CN111936463A - 法索拉西坦结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及R‑法索拉西坦的结晶形式及其混合物。这样的结晶形式包括II型R‑法索拉西坦一水合物和R‑法索拉西坦的无水形式。本公开还包括无水形式的R‑法索拉西坦与I型R‑法索拉西坦一水合物和II型R‑法索拉西坦一水合物中的一种或多种的混合物。

Description

法索拉西坦结晶形式
本申请要求于2018年1月18日提交的美国临时申请号62/619,031；2018年5月7日提交的美国临时申请号62/668,108；以及2018年6月11日提交的美国临时申请号62/683,419的优先权；所有这些都通过引用整体并入。
最近，完成了一项基于精准医学的临床试验，报告了成功治疗在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一种遗传变异的受试者的注意力缺陷多动障碍(ADHD)。在该研究中，用法索拉西坦(NFC-1)成功治疗了在mGluR网络基因中具有遗传变异的受试者，在体外显示，法索拉西坦是所有类别的mGluR的非选择性激活剂(参见Hirouchi M,等人(2000)European Journal of Pharmacology 387:9–17；还参见WO2017/044491)。法索拉西坦也已成功治疗患有ADHD和22q11.2缺失综合症的患者(参见，例如，WO2017/044491)、患有焦虑症的患者(参见，例如，WO2017/044503)、患有行为障碍的患者(参见，例如，WO2017/044502)、患有Tourette's综合征的患者(参见例如WO2017/044497)，并建议用于治疗厌食症(参见例如PCT/US2017/050228)。法索拉西坦可以口服使用，并且迄今为止通常以一水合物的形式制备。法索拉西坦具有一个手性中心，已经以I型R-法索拉西坦一水合物的形式临床开发了R-对映异构体。我们确定了稳定的水合物形式(水合物I)，以及水合物的第二多晶型形式(水合物II)。使用特定条件，也可以分离出无水形式。
本文公开的所有参考文献通过引用整体并入本文。
本文公开了法索拉西坦的固体形式。可以使用各种光谱学和晶体学技术来表征化合物的固体形式，例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或无水物。这些技术包括XRPD、单晶X射线、拉曼光谱、红外光谱和固态NMR光谱等。相同化合物的不同固体形式通常还表现出明显的热性能。可以通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术来分析热性能。这些技术可用于鉴定和表征这种固体形式。
技术数据可以以多种方式来表征固体形式。例如，从衍射仪输出的整个XRPD图可以用于表征这种固体形式，例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或无水物。如果化合物具有两种或多种晶体结构，且每种晶体结构均为该化合物的多晶型物，则该化合物是多晶型的。但是，此类数据的较小子集也可能并且通常适用于此类表征。例如，可以这样使用来自这种图的一个或多个峰的集合。实际上，通常甚至单个XRPD峰也可以用于这种表征。当本文的固体形式或本文的固体形式的混合物由XRPD图的“一个或多个峰”表征并且列出了此类峰时，意味着所列出的峰的任何组合均可用于表征该固体形式例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或无水物或其混合物。此外，实际上，XRPD图中还存在其他峰，这不会否定或限制表征。
类似地，其他技术的光谱子集可以单独使用，也可以与其他分析数据结合使用以进行表征。也可以使用DSC测量进行这种表征。
XRPD图是x-y图，x轴为°2θ(衍射角)，y轴为强度。图包含可用于表征固体形式的峰。通常用峰在x轴上的位置而不是y轴上的强度来表示和引用峰，因为峰强度可能对样品角度特别敏感(请参见Pharmaceutical Analysis,Lee&Web,pp.255-257(2003))。因此，药学领域的技术人员通常不使用强度来表征固体形式。
与任何数据测量一样，X射线粉末衍射也存在变异性。除了峰强度的变异性外，x轴上的峰位置也有变异性。但是，在报告峰的位置以进行表征时，通常可以考虑这种变异性。沿x轴的峰位置的这种变异性来自多种来源。一种来自样品制备。在不同条件下制备的相同结晶材料的样品可能会产生略有不同的衍射图。诸如粒径、水分含量、溶剂含量和方向之类的因素都可能影响样品衍射X射线的方式。变异性的另一个来源来自仪器参数。不同的X射线仪器使用不同的参数进行操作，这些参数可能导致相同结晶材料的衍射图略有不同。同样，不同的软件包对X射线数据的处理方式也不同，这也导致变异性。这些和其他变异性来源是制药领域普通技术人员已知的。
由于这种变异性来源，通常在单位为°2θ的峰值之前使用单词“约”来列举X射线衍射峰，这视情况而定，将数据显示在所述峰值的0.1或0.2°2θ之内。本文引用的所有X射线粉末衍射峰均以约0.2度°2θ的变异性报道，并且无论本文中是否显示“约”字样，均旨在以这种变异性进行报道。
在热测量(例如DSC)中也存在变异性，并且也可能指示样品纯度。熔点、DSC和热显微镜，单独使用或与诸如X射线粉末衍射、拉曼光谱、红外光谱或其某种组合的技术结合使用，可以用于表征共晶。对于DSC，典型的测量变异性为约1℃。然而，关于法索拉西坦，由于低熔融性能和与水的相互作用，对于含法索拉西坦的材料，本文报道的DSC测量在3℃以内。
发明内容
在本公开的一方面，提供了II型R-法索拉西坦一水合物。
在本公开的另一方面，提供了无水R-法索拉西坦。
在本公开的另一方面，提供了R-法索拉西坦形式的混合物。
定义
除非另有说明，否则本文所用的“法索拉西坦”是指R-法索拉西坦：
Figure BDA0002687818480000031
“R-法索拉西坦形式混合物(R-Fasoracetam Forms Mixture)”是指I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物。例如，可以根据实施例2制备法索拉西坦形式的混合物。
“I型”是指I型R-法索拉西坦一水合物。
“II型”是指II型R-法索拉西坦一水合物。
“无水形式”是指R-法索拉西坦的无水形式。
“匹配”是指对于本领域普通技术人员而言，两个分析响应(通常为XRPD图)在正常预期变异性(variability)内是相同的。关于匹配分析，由于晶体的优选定向和粒子统计，XRPD图中的x轴对齐比y轴对齐重要得多。
附图说明
图1是I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。
图2是I型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
图3是在比环境条件更干燥的条件下储存的I型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
图4是II型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。
图5是II型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
图6是以下XRPD图的叠加图：(1)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(2)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(3)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(4)I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物的XRPD图。
图7是无水R-法索拉西坦的XRPD图。
图8是I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物的DSC热分析图。
图9是以下XRPD图的叠加图：(1)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(2)II型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。
图10是II型R-法索拉西坦一水合物的ORTEP图。
图11是II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图。
图12是无水R-法索拉西坦的ORTEP图。
图13是无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图。
图14是以下XRPD图的叠加图：(1)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(2)无水R-法索拉西坦的XRPD图。
图15是I型R-法索拉西坦一水合物的ORTEP图。
图16是I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图。
图17是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图。
图18是无水物的氢键图。
图19是I型的氢键图。
图20是II型的氢键图。
图21是TGA测量的叠加图。
图22是DSC测量的叠加图。
图23是I型法索拉西坦水合物的热载台显微镜照片。
图24是II型法索拉西坦水合物的热载台显微镜照片。
图25是以10℃/分钟测量的无水R-法索拉西坦的DSC热分析图。
描述
在本公开的各种实施方案中，提供了II型R-法索拉西坦一水合物。该II型是I型R-法索拉西坦一水合物的多晶型物，它具有相同的化学组成，但是晶体结构不同。图4是II型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图，图1是I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。图6是XRPD叠加图，显示了I型、II型、无水形式的R-法索拉西坦及其混合物的XRPD图的叠加图。从这些图中可以看出，II型明显区别于I型和无水物。这被证实是因为这三种固体形式均具有不同的单晶结构。
II型R-法索拉西坦一水合物可以由约5.7°2θ、约11.3°2θ和约19.4°2θ处的一个或多个XRPD峰表征。在I型的XRD图中，在这样的角度下(在预期的变异性内)没有峰。另外，上述一个或多个峰可以与约16.7°2θ和约23.3°2θ处的一个或多个峰一起表征。
II型R-法索拉西坦一水合物的特征还在于起始熔点温度为约49℃，具有或不具有约5.7°2θ、约11.3°2θ和约19.4°2θ处的一个或多个XRPD峰。其他峰，例如约16.7°2θ和约23.3°2θ处的峰可用于表征II型。可以通过与图11基本上相同的衍射图和/或与图5基本上相同的DSC热分析图来表征II型。
在本公开的其他实施方案中，提供了无水R-法索拉西坦。该无水物与I型和II型R-法索拉西坦一水合物的不同之处在于，它缺乏结晶水，如图12的其ORTEP单晶表征所示。结晶水的缺乏是无水R-法索拉西坦相对于I型或II型的特征。图13是无水物的XRPD图，可以使用该XRPD图中的任何一个或多个峰来表征无水物。因此，可以使用约8.9°2θ、约13.1°2θ、约15.2°2θ、约17.8°2θ、约18.7°2θ、约20.3°2θ和约22.7°2θ处的一个或多个峰来表征R-法索拉西坦的无水形式。该无水物的起始熔融温度为约94℃。因此，在另一个实施方案中，可以使用约94℃的起始熔点，与约8.9°2θ、约13.1°2θ、约15.2°2θ、约17.8°2θ、约18.7°2θ、约20.3°2θ和约22.7°2θ处的一个或多个峰一起来表征无水R-法索拉西坦。无水R-法索拉西坦的特征还在于其衍射图与图13基本上相同。无水R-法索拉西坦的DSC热分析图示于图25中。温度变化(ramp)速率为每分钟10℃。R-法索拉西坦无水合物具有吸湿性，图25中的样品是通过将I型R-法索拉西坦一水合物在65℃的温度下长时间保持在真空下而获得的。
在其他实施方案中，提供了I型、II型和无水R-法索拉西坦的混合物。例如，在实施例2中制备了法索拉西坦形式的混合物。该混合物可以例如通过将I型熔融，然后通过冷却重结晶来制备。该混合物包含R-法索拉西坦I型、II型和无水形式，图6显示了该混合物的XRPD图，相较于组成部分的模拟图。使用单晶X射线溶液，还可以使用本领域众所周知的技术来计算所谓的“模拟”X射线粉末衍射(“XRPD”)图。
混合物的XRPD图是纯模拟图的线性组合(强度有所变化)，确实可以确认存在混合物。例如，就混合物衍射图的前7个峰而言，这些峰分别对应一个模拟图中的峰。约5.7°2θ和约11.3°2θ处的峰对应于II型。约7.2°2θ处的峰对应于I型，约8.9°2θ、约12.3°2θ和约13.1°2θ处的峰对应于无水物。约12.9°2θ处的峰对应于I型，但也接近无水物中的13.1°2θ。然而，I型和无水物解释了约12.9°2θ和约13.1°2θ之间的这两个峰。还值得注意的是，在低于约14°2θ的角度处，I型峰的总体强度远弱于II型和无水形式。模拟XRPD图可见于图16(I型R-法索拉西坦)、11(II型R-法索拉西坦)和13(无水R-法索拉西坦)。因此，例如，法索拉西坦形式混合物可以由约5.7°2θ、约7.2°2θ和约12.9°2θ处的峰表征。这些形式还可以由约5.72°2θ处的峰或约11.3°2θ处的峰或两者，和约7.2°2θ处的峰，以及一个或多个约8.9°2θ、约12.3°2θ和约13.1°2θ处的峰来表征。
R-法索拉西坦形式混合物还可以由起始熔融温度表征，例如约93.5℃，可能对应于所存在的无水物的熔融。约54.5℃的吸热熔融可能对应于I型。除形式混合物外，还按照实施例2的一般方法制备了无水R-法索拉西坦与I型R-法索拉西坦或II型R-法索拉西坦的混合物。因此，可以制备仅具有R-法索拉西坦的一水合物多晶型形式之一和无水物的混合物。
法索拉西坦形式混合物可以作为起始原料递送法索拉西坦，例如在结晶实验中以制备共晶，其中需要限制所用水的量。虽然纯的无水法索拉西坦比混合物更干燥，但如果没有至少一些转化为一水合物，则很难制备和保持纯水合法索拉西坦。
本公开还涉及药物组合物，其包含如本文所公开的法索拉西坦的固体形式或结晶化合物。这样的药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和本公开的固体形式或结晶材料。这样的药物组合物可以口服施用或配制为以任何有效的常规剂量单位形式递送，包括立即、缓慢和定时释放的口服制剂、肠胃外、局部、鼻、眼、光学(optically)、舌下、直肠、阴道等。
本公开还包括用有效量的本公开的法索拉西坦的共晶、结晶化合物和/或包含所述共晶和/或结晶化合物的药物组合物来治疗人类疾病例如ADHD、22q11.2缺失综合症、焦虑症、行为障碍、Tourette’s综合症和厌食症的方法和用途。在一些实施方案中，患有ADHD、22q11.2缺失综合症、焦虑症、行为障碍、Tourette’s综合症或厌食症的受试者在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一个拷贝数变异(CNV)(参见，例如，WO2017/044491的图1-3)。在一些实施方案中，mGluR网络基因选自GRM5、GRM8、GRM7、GRM1、NEGR1、SGTB/NLN、USP24、CNTN4、CTNNA2、LARP7、MC4R、SNCA、CA8。
以下编号的实施方案是预期的并且是非限制性的：
项目1、I型、II型和无水R-法索拉西坦的混合物。
项目2、无水R-法索拉西坦和I型或II型R-法索拉西坦的混合物。
项目3、根据项目1所述的混合物，其通过使I型R-法索拉西坦熔融并重结晶而制备。
项目4、根据项目3所述的混合物，其中熔融是在部分真空下进行的。
项目5、根据项目1或3-4中任一项所述的混合物，其中所述混合物的X射线粉末衍射图包括从约5.7°2θ、约7.2°2θ和约12.9°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。
项目6、根据项目1或3-4中任一项所述的混合物，其中所述混合物的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.72°2θ处的峰或约11.3°2θ处的峰或两者，和约7.2°2θ处的峰，以及一个或多个约8.9°2θ、约12.3°2θ和约13.1°2θ处的峰。
项目7、根据项目1-6中任一项所述的混合物，其具有至少两次熔融事件。
项目8、根据项目7所述的混合物，其中一个起始熔融温度为约93.5℃。
项目9、根据项目7或8所述的混合物，其中熔融是通过DSC测量的。
项目10、II型R-法索拉西坦一水合物。
项目11、根据项目10所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括从约5.7°2θ、约11.3°2θ和约19.4°2θ处的峰中选择的一个或多个XRPD峰。
项目12、根据项目11所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括约5.7°2θ处的峰。
项目13、根据项目11所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括约11.3°2θ处的峰。
项目14、根据项目11所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括约19.4°2θ处的峰。
项目15、根据项目11-14中任一项所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图还包括从约16.7°2θ和约23.3°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。
项目16、根据项目10-15中任一项所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的起始熔融温度为约49℃。
项目17、II型一水合物，其具有与图11基本相同的X射线粉末衍射图。
项目18、II型一水合物，其具有与图5基本相同的DSC热分析图。
项目19、无水R-法索拉西坦。
项目20、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括从约8.9°2θ、约13.1°2θ、约15.2°2θ、约17.8°2θ、约18.7°2θ、约20.3°2θ和约22.7°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。
项目21、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约8.9°2θ处的峰。
项目22、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约13.1°2θ处的峰。
项目23、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约15.2°2θ处的峰。
项目24、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约17.8°2θ处的峰。
项目25、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约18.7°2θ处的峰。
项目26、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约20.3°2θ处的峰。
项目27、根据项目19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约22.7°2θ处的峰。
项目28、根据项目19-27中任一项所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的起始熔融温度为约94℃。
项目29、无水R-法索拉西坦，其具有与图13基本相同的X射线粉末衍射图。
实施例
材料和方法
法索拉西坦购自济南昊华实业有限公司，并按原样使用。通过X射线粉末衍射鉴定了它是水合物的最稳定形式(水合物I)。
使用的所有溶剂均获自VWR International S.A.S.，无需进一步纯化即可使用。
仪器设定
使用两个X射线粉末衍射(XRPD)设备来分析本文报告的样品。使用Siemens D5000衍射仪测量了一些样品，该Siemens D5000衍射仪配备有在40kV和40mA下运行的Cu X射线源和允许选择Cu的Kα辐射
Figure BDA0002687818480000101
的二次单色仪。2θ值的扫描范围从2°到50°。
其他样品用PANalytical Bragg-Brentano-几何衍射仪，使用Ni滤波的Cu Kα辐射
Figure BDA0002687818480000102
在40kV和40mA下用X’Celerator检测器进行分析。在该仪器上，在4至50°2θ之间分析了样品。
使用称为“FullProf Suite”的市售晶体学工具软件中提供的WinPLOTR工具进行峰的选择。大多数峰的选择使用自动峰搜索选项及其预定义的默认值进行，而一些峰则是手动选择的。
DSC测量在连续氮气流下在DSC 821 METTLER TOLEDO上进行。使用多孔铝坩埚进行分析。通过手动构建峰的切线和基线的延长线来确定起始温度。通过在积分的初始温度和最终温度之间进行线性插值法，通过手动峰积分来计算总焓。为了获得归一化的焓，将总焓除以总样品质量。温度变化(ramp)速率通常以5℃/分钟进行。
TGA测量在METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851e上进行。将样品置于开放的氧化铝坩埚中。所有实验均在氮气流下进行。
在Bruker-300上记录1H-NMR光谱。报告了相对于(CD3)2SO(2.5ppm)或CD3OD(3.3ppm)的1H-NMR化学位移。
使用Rigaku UltraX 18发生器产生的单色Mo Kα辐射
Figure BDA0002687818480000103
(Xenocs Fox3D镜)在MAR345检测器上进行单晶X射线衍射。数据图像由CrysAlisPRO集成，并应用了已实施的多次扫描吸收。在某些情况下，还应用了分析数值吸收校正。用SHELXT解析结构，然后使用SHELXL-2014/7或SHELXL-2018/1在|F2|上进行精修。对非氢原子进行各向异性精修。氢原子通常以跨骑模式(riding mode)放置，各向同性温度系数固定为母体原子的U(eq)的1.2倍(甲基为1.5倍)。使用Mercury 3.3程序由单晶结构计算模拟XRPD图。对于无水物结构，发现哌啶环是无序的，次要部分＜10％。次要部分被限制为与主要部分相似(键和角度)。
通过不同方法生长用于进行SC-XRD分析的单晶。最初，使用溶剂蒸发法从水中重结晶法索拉西坦(原样，I型水合物)。第二种水合物(II型)稳定性较差，是通过甲醇蒸发法获得的，提供了足够大的单晶。无水形式不能从任何使用的溶剂中结晶。为了获得该形式，在真空中从熔体中重结晶，将其在60℃下保持1周。这些条件使得能够从熔体中除去水。经过1周的时间后，在保持真空条件的同时降低了温度，从而生成了另一种固体形式，即无水物，晶体适合进行SC-XRD分析。从水合物I和II开始，都使用上述方法转化为相同的无水形式。
实施例1–II型R-法索拉西坦一水合物的制备
通过向50.69mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自Aevi Genomics)中添加水，直至完全溶解，来获得II型R-法索拉西坦一水合物。然后将溶液在室温下蒸发21天，之后获得结晶粉末，其粉末图如图4所示，其含有II型R-法索拉西坦一水合物和少量的I型。图5是II型R-法索拉西坦一水合物(含有少量I型)的DSC热分析图。
实施例2–R-法索拉西坦形式混合物和无水物的制备
从济南昊华实业有限公司购得I型R-法索拉西坦一水合物，将其置于圆底烧瓶中，并在65℃旋转蒸发30分钟。此过程进行多次。在某些情况下，在65℃下观察到熔融，然后重结晶，其中重结晶的物质是无水R-法索拉西坦。在另一些情况下，在65℃下没有重结晶，仅在温度降低时才发生重结晶。在那些情况下，当在低于那些形式的熔点下发生熔融时，形式I和/或形式II也可能结晶。所得固体的X射线粉末衍射图通常显示I型和II型两者以及R-法索拉西坦的无水形式的法索拉西坦形式混合物。图6显示了来自R-法索拉西坦形式组成的单晶溶液的模拟图的衍射图与法索拉西坦形式混合物的实验衍射图的叠加图。
为了测量无水R-法索拉西坦的X射线粉末衍射图，将混合物置于80℃。在该温度下，仅保留无水物的图，如图7所示。图8是I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物的DSC热分析图。热分析图显示起始温度为约93.5℃，可能对应于存在的无水物的熔融。在约46℃以肩形开始的吸热可能是由于存在I型R-法索拉西坦一水合物和/或II型R-法索拉西坦一水合物。
实施例3–II型R-法索拉西坦一水合物的单晶制备
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物溶于甲醇。然后将溶液在室温下放置缓慢蒸发以得到结晶物质。从单晶数据溶液制得了模拟X射线粉末图，并将其与实施例1的实验获得的粉末图(图4)进行比较，如图9所示。ORTEP图可见于图10，表1是单晶数据参数的列表。图11是模拟XRPD图。
表1–II型R-法索拉西坦一水合物的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002687818480000121
Figure BDA0002687818480000131
实施例4–单晶法索拉西坦无水物
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物置于60℃的真空下，观察到熔融。一周后，降低温度，保持真空条件。出现结晶物质，发现是无水R-法索拉西坦。ORTEP图可见于图12，表2是单晶数据参数的列表。图13是模拟XRPD图，图14是模拟图与无水R-法索拉西坦的图的叠加图。
表2–法索拉西坦无水物的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002687818480000141
Figure BDA0002687818480000151
实施例5–I型R-法索拉西坦一水合物的单晶
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物溶于水中。然后将溶液在室温下放置缓慢蒸发，得到结晶物质，进行分析，发现其为I型R-法索拉西坦一水合物。ORTEP图可见于图15，表3是单晶数据参数的列表。图16是模拟XRPD图，图17是模拟图与I型R-法索拉西坦一水合物的图的叠加图，表明相匹配。
表3–I型R-法索拉西坦一水合物的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002687818480000152
Figure BDA0002687818480000161
实施例6–R-法索拉西坦筛分
在R-法索拉西坦的筛分中发现了三种固体形式：I型、II型和无水物。最初，基于溶剂蒸发原理进行了第一筛分。将购买的化合物溶解在所研究的溶剂中，并将溶液完全蒸发。一旦溶液完全蒸发，则使用XRPD直接分析从溶剂筛分获得的粉末，并确认它们是本文所述的I型和II型。所得结果示于表4。
表4针对法索拉西坦的基于溶剂的固体形式筛分
Figure BDA0002687818480000162
Figure BDA0002687818480000171
溶剂蒸发未导致无水R-法索拉西坦的形成。从每种溶剂获得的水合物形式(I型或II型)似乎是无规的，因为未发现蒸发速率、吸湿性和极性之间的相关性。发现通过水和甲醇蒸发获得的晶体适用于SC-XRD分析，在两种情况下均显示化学计量为1：1的水合物形式(I型和II型)。
图18显示了无水物相的氢键图。此键合网络对应于
Figure BDA0002687818480000172
合成子(Etter图集表示法)，由以下构成：第一个分子的吡咯烷酮环的N-H基团，其与第二个分子的吡咯烷酮羰基形成氢键。第二个氢键将第一个分子的桥连羰基连接至第二个分子的吡咯烷酮环中的N-H基团。该氢键图是晶体结构中存在的唯一模式。
法索拉西坦的I型水合物(图19)是化学计量水合物，每个法索拉西坦分子有一个水分子。存在大量的氢供体和受体形成了复杂的氢键网络。水分子充当法索拉西坦分子之间的桥梁，两个氢都与2个不同的吡咯烷酮环的羰基形成键。从第一个吡咯烷酮环上的N-H基团到第二个上的羰基的第二个氢键导致形成闭环
Figure BDA0002687818480000181
模式，如图19的中央底部所示。
如图19所示，重要的是要注意，起双重供体作用的水分子与法索拉西坦分子的两个吡咯烷酮部分均平放在平面上。如上所述，这种相互作用产生了水和法索拉西坦分子的环状排列，所有这些都在同一平面内，如球和棒表征所强调的那样。有趣的是，在环排列中充当双重氢供体的水分子还充当第二个水分子的受体，第二个水分子的质子垂直于上述平面。从延伸的角度来看，该氢键以阶梯状的模式连接不同的环状排列。此处描述的氢键可以描述为
Figure BDA0002687818480000182
因此，水分子也可以看作是连接不同平面的分子。
在图20中，显示了II型水合物的氢键图。该水合物形式与先前的水合物形式之间的主要区别在于水分子的位置。所有氢键均位于同一平面内，形成薄片。与I型水合物相反，平面外没有氢键，将薄片连接在一起。另外，在I型中，法索拉西坦分子彼此直接形成氢键，而在II型水合物中未观察到此现象，所有氢键均通过水分子形成。因此，薄片通过氢键以外的相互作用保持在一起，这很可能解释了为什么这种水合物形式更不稳定，如后所述。每个水分子都充当双重氢供体，与2个不同的法索拉西坦分子的吡咯烷酮羰基形成氢键。同时，相同的水分子还充当受体，与第三个法索拉西坦分子的吡咯烷酮N-H基团形成氢键。这些相互作用将整个薄片连接在一起，可以描述为
Figure BDA0002687818480000183
晶体结构数据表在下面的表5中进一步列出(表1、2和3中已经存在一些数据)。
表5所有法索拉西坦形式的晶体结构数据
Figure BDA0002687818480000184
Figure BDA0002687818480000191
Figure BDA0002687818480000201
如该表所示，将水合物II的Z值调整为1个化学式单位时，其体积为
Figure BDA0002687818480000202
Figure BDA0002687818480000203
这略大于I型水合物的体积
Figure BDA0002687818480000204
似乎水合物I中一个水分子的重新取向导致了整体上稍微更紧凑的结构，由于分子之间的距离更近，这可能产生更强(更短)的氢键或形成新的氢键。但是，由于数据是在不同温度下收集的(对于II型为150K，对于I型为297K)，因此差异可能微不足道。当比较两种水合物形式的氢键的数目和组成时，I型的稳定性增加变得明显。II型共有5个独特的氢键，所有这些键均具有水分子。更稳定的I型具有10个独特的氢键，这些氢键包含与II型一样由水分子形成的氢键，但也存在法索拉西坦分子之间直接形成的氢键。独特氢键的数量增加以及不同的氢键类型是I型更高稳定性的可能原因。
对所有形式进行热分析，以表征法索拉西坦形式，并鉴定不同形式的稳定性。TGA测量(图21)清楚地标记了水合形式和无水形式之间的差异。直至在260℃左右发生降解，该无水物显然始终没有显示出特别的重量减轻。另一方面，I型(蓝线)显示在41℃第一次发生重量减轻。重量减轻持续到185℃。当温度进一步升高时，会发生降解，从260℃左右开始。初始减轻相当于1.1当量的水，如1：1化学计量的水合物所预期的。与理想化学计量相比的轻微偏差可能归因于结晶条件(主体材料是从水溶液中获得的，残留在晶体表面或截留在晶体之间的水很可能引起所观察到的偏差)。II型也显示在41℃第一次发生重量减轻，并且持续到183℃。与I型相似，降解开始于268℃左右。此处观察到的失水为0.9当量，这是化学计量水合物的预期值。
DSC测量(图22)显示了所有形式的清晰单次熔融事件，如尖的吸热峰所示。就II型法索拉西坦而言，熔点的起点确定为47.8℃。对于I型法索拉西坦，熔点的起点确定为57.2℃。这说明，从41℃开始的预期质量减轻(TGA测量)可能是由于表面的水引起的。在样品熔融时持续发生质量减轻。熔融后持续的能量输入(在熔融峰之后延伸的肩部)表明水正在蒸发。这一发现得到了另一种水合物II型的支持，它表现出相同的行为。蒸发持续到185℃左右，这与从TGA获得的数据一致。I型和II型的熔点在失水之前发生。这表明水在熔融后流失，并且不会应对水合物的脱水以生成无定形或其他无水晶体形式。当将样品加热至60℃时，这还可以通过目视确认。如所预期的，无水形式显示出单一熔点，起始于92.6℃。2种水合形式之间的熔点差异相对较小，可能表明可能发生了固-固相转换。考虑到结构数据，它很可能包括从二维片状氢键网络(II型)转换为三维连接片氢键网络。水合物与无水形式之间的熔点差异很大，表明在环境条件下水合物不太可能转化为无水物。对无水物的研究表明，在环境条件下经过1周的时间，转化为稳定的水合物(每天通过XRPD跟踪转化率)。
对于两种水合形式都使用Burger融合热定律(表6)，它们应该是单向相关的。由于两种水合物均来自不同的溶剂(对于I型和II分别为水和甲醇)，因此进行了制浆实验，其中将两个小瓶均用相反的水合物接种，并在这些条件下放置1周。用XRPD分析两个小瓶后，结果发现两者均包含I型，表明完全溶液介导的从I型向I型的多晶型转变。因此，我们可以得出结论，II型是较不稳定的水合物。
表6法索拉西坦形式的融合焓
Figure BDA0002687818480000211
对于晶体形式的含有溶剂的有机分子而言，在熔融之前或之后可能发生脱水或去溶剂化。在法索拉西坦的特定情况下，熔融发生在脱水之前。为了证实这一点，将两种水合形式都放在热载台显微镜下，并拍摄了照片，证明在测定的熔点发生熔融。I和II型的图片分别见于图23和24中。这些图像的唯一目的是确认发生了熔融(如通过DSC所示)并且没有发生其他相转换。

Claims (29)

1.I型、II型和无水R-法索拉西坦的混合物。
2.无水R-法索拉西坦和I型或II型R-法索拉西坦的混合物。
3.根据权利要求1所述的混合物，其通过使I型R-法索拉西坦熔融并重结晶而制备。
4.根据权利要求3所述的混合物，其中熔融是在部分真空下进行的。
5.根据权利要求1或3-4中任一项所述的混合物，其中所述混合物的X射线粉末衍射图包括从约5.7°2θ、约7.2°2θ和约12.9°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。
6.根据权利要求1或3-4中任一项所述的混合物，其中所述混合物的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.72°2θ处的峰或约11.3°2θ处的峰或两者，和约7.2°2θ处的峰，以及一个或多个约8.9°2θ、约12.3°2θ和约13.1°2θ处的峰。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的混合物，其具有至少两次熔融事件。
8.根据权利要求7所述的混合物，其中一个起始熔融温度为约93.5℃。
9.根据权利要求7或8所述的混合物，其中熔融是通过DSC测量的。
10.II型R-法索拉西坦一水合物。
11.根据权利要求10所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括从约5.7°2θ、约11.3°2θ和约19.4°2θ处的峰中选择的一个或多个XRPD峰。
12.根据权利要求11所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括约5.7°2θ处的峰。
13.根据权利要求11所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括约11.3°2θ处的峰。
14.根据权利要求11所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图包括约19.4°2θ处的峰。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的X射线粉末衍射图还包括从约16.7°2θ和约23.3°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的II型R-法索拉西坦一水合物，其中II型的起始熔融温度为约49℃。
17.II型一水合物，其具有与图11基本相同的X射线粉末衍射图。
18.II型一水合物，其具有与图5基本相同的DSC热分析图。
19.无水R-法索拉西坦。
20.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括从约8.9°2θ、约13.1°2θ、约15.2°2θ、约17.8°2θ、约18.7°2θ、约20.3°2θ和约22.7°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。
21.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约8.9°2θ处的峰。
22.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约13.1°2θ处的峰。
23.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约15.2°2θ处的峰。
24.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约17.8°2θ处的峰。
25.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约18.7°2θ处的峰。
26.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约20.3°2θ处的峰。
27.根据权利要求19所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的X射线粉末衍射图包括约22.7°2θ处的峰。
28.根据权利要求19-27中任一项所述的无水R-法索拉西坦，其中无水物的起始熔融温度为约94℃。
29.无水R-法索拉西坦，其具有与图13基本相同的X射线粉末衍射图。
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