KR20220113695A - 7h-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산 유도체의 결정질 형태 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 약 9.5; 11.8; 14.1; 14.6; 17.7 및 18.5에서 °2-세타 각도로 표현된 분말 X-선 디프랙토그램(diffractogram)을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 2인 무수물로서의 화학식 1의 화합물 및 그의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 그의 제조 방법, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약제 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 의약품으로 사용하기 위한, 보다 구체적으로는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산 유도체의 결정질 형태
본원은 결정질 형태 2인 무수물로서의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산(이하 화학식 1의 화합물로 표기함)을 제공한다. 또한 그의 제조 방법, 및 의약으로서 특히 암을 치료하는 데 사용하기 위한 이 무수물 결정질 형태 2를 제공한다.
하기에 도시된 화학식 1의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항체 특성을 가지며 에스트로겐 수용체의 프로테아좀 분해를 가속화하는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. 선택적 에스트로겐 수용체 분해제는 특히 항암제로 사용될 수 있다. 비정질 형태의 이 화합물은 특허 공개 번호 제 WO2017/140669호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
그의 약제학적 효능 외에도, 약제학적 활성제는 다양한 추가 요구 사항을 준수해야 한다. 예를 들어, 다양한 환경 조건에서의 안정성, 약제학적 제제의 생산 중 안정성, 또는 최종 의약 조성물에서의 안정성이다. 또한, 약제학적 활성제를 사용하여 약제학적 조성물을 제조할 때, 약제학적 활성제는 가능한 순수해야 하고 다양한 환경 조건 하에서 장기간 보관 시 안정성이 보장되어야 한다. 예를 들어, 이는 의약 내 활성 물질 함량이 명시된 것보다 적을 위험을 줄이거나 방지한다.
전형적으로, 비정질 형태의 화학식 1의 화합물은 시간이 지남에 따라 그의 안정성을 유지하기 위해 냉장 조건 하에서 보관해야 하므로 산업적 규모로 취급하기에 최적이 아니다.
따라서, 화학식 1의 화합물을 적어도 주위 온도 및 압력 조건 하에서 가장 열역학적으로 안정하고 산업적 규모로 그의 사용 및 보관을 허용하는 형태로 제공할 필요가 있다.
또한, 약제학적 활성제는 단지 약간만 흡습성이어야 한다. 실제로, 수분의 흡수는 물의 흡수로 인한 증가된 중량의 결과로서 약제학적 활성제의 양을 감소시킨다. 일반적으로, 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 예를 들어 적절한 건조제를 첨가하거나 약제학적 조성물이 수분으로부터 보호되는 환경에 약물을 저장함으로써 저장 동안 수분으로부터 보호되어야 한다.
또한 낮은 흡습성을 나타내고 건조제를 첨가하거나 보관을 위해 극단적인 조건을 부가할 필요가 없는 형태로 화학식 1의 화합물을 제공할 필요가 있다.
추가로, 잘 정의된 결정질 형태의 가용성은 재결정화에 의한 약물 물질의 정제를 가능하게 한다.
본 개시내용은 중요한 상기 언급된 특징을 충족시키는 화학식 1의 화합물의 안정한 결정질 형태에 관한 것이다.
본원은 약 9.5; 11.8; 14.1; 14.6; 17.7 및 18.5(각 경우에 ± 0.2)에서 °2-세타(Theta) 각도로 표현되는 피크를 표시하는 분말-X-선 디프랙토그램(diffractogram)을 갖는 것을 특징으로 하며, 임의로 °2-세타 각도로 표현된 다음의 피크: 약 15.5; 15.9; 16.6 및 22.2(각 경우에 ± 0.2)를 추가로 나타내고, 임의로 도 1에 실질적으로 도시된 바와 같은 분말 X-선 디프랙토그램을 추가의 특징으로 하는, 결정형 형태 2인 무수물로서 신규 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산을 제공한다.
본원은 또한 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2인 고체 형태를 제공한다.
본원은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본원은 또한 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 포함하는 약제, 및 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물에서, 상기 무수물 결정질 형태 2는 실질적으로 순수하며 실질적으로 대체 형태를 포함하지 않는다.
다른 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물에서, 상기 무수물 결정질 형태 2는 모든 형태의 적어도 90 중량%이다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 결정질 형태가 표시된 결정질 형태의 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 97 중량%, 가장 바람직하게는 99 중량%을 함유하는 것을 의미한다. 대안적으로, "실질적으로 순수한"은 결정질 형태가 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만의, 다른 다형, 용매화 또는 비정질 형태를 포함한 불순물을 함유함을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원은 의약품으로 사용하기 위한, 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한, 그리고 에스트로겐 수용체가 수반되는 다양한 질환, 보다 구체적으로는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2가 추가로 개시한다.
본원은 에스트로겐 수용체의 억제 및 분해를 수반하는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 용도를 추가로 개시한다.
본원은 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 용도를 추가로 개시한다.
본원은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체의 억제 및 분해를 수반하는 질환을 치료하는 방법을 추가로 개시한다.
본원은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 추가로 개시한다.
본원에서 사용되는 용어 "주변 온도" 또는 "실온"은 달리 명시되지 않는 한 18℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 지칭한다.
도 1 은 실온에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 안정한 무수물 결정질 형태 2의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 2 는 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 안정한 무수물 결정질 형태 2의 써모그램이다.
도 3 은 25℃에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 안정한 무수물 결정질 형태 2의 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption, DVS) 등온선 플롯(흡착 단계)이다.
도 4 는 실온에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 1의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 5 는 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 1의 써모그램이다.
도 6 은 25℃에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 1의 동적 증기 흡착(DVS) 등온선 플롯(흡착 단계)이다.
도 7 은 실온에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 3의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 8 은 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 3의 써모그램이다.
도 9 는 25℃에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 3의 동적 증기 흡착(DVS) 등온선 플롯(흡착 단계)이다.
도 10 은 실온에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 4의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 11 은 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 4의 써모그램이다.
도 12 는 25℃에서 측정한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 4의 동적 증기 흡착(DVS) 등온선 플롯(흡착 단계)이다.
도 13a 는 실온에서 측정한, 에탄올 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 에탄올 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 13b 는 아래에서 위로 각각 (a) 에탄올 증기 하에서(실선), (b) 40℃에서(점선), 및 (c) 실온에서 측정한, 습도에 노출된 후(굵은 선), 화학식 1의 화합물의 에탄올 용매화물의 3개의 X-선 분말 다이어그램을 포함하는 X-선 분말 다이어그램이다.
도 14a 는 실온에서 측정한 아세톤 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 아세톤 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 14b 는 아래에서 위로 각각 (a) 아세톤 증기 하에서(실선), 및 (b) 실온에서 측정한, 질소에 노출된 후(굵은 선), 화학식 1의 화합물의 아세톤 용매화물의 2개의 X-선 분말 다이어그램을 포함하는 X-선 분말 다이어그램이다.
도 15a 는 실온에서 측정한 부탄올 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 부탄올 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 15b 는 아래에서 위로 각각 (a) 부탄올 증기 하에서(실선), 및 (b) 실온에서 측정한, 주변 조건에 노출된 후(굵은 선), 화학식 1의 화합물의 부탄올 용매화물의 2개의 X-선 분말 다이어그램을 포함하는 X-선 분말 다이어그램이다.
도 16 은 실온에서 측정한 DCM 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 DCM 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 17 은 실온에서 측정한 THF 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 THF 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 18 은 실온에서 측정한 화학식 1의 화합물의 2-프로판올 용매화물의 HR(고해상도) X-선 분말 다이어그램이다.
도 19 는 실온에서 측정한 화학식 1의 화합물의 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 20a 는 실온에서 측정한 화학식 1의 화합물의 1,4-디옥산 용매화물의 X-선 분말 다이어그램이다.
도 20b 는 아래에서 위로 각각 실온에서 측정한(실선) 실온에서 1주일 후에 측정한(굵은 선) 화학식 1의 화합물의 1,4-디옥산 용매화물의 2개의 X-선 분말 다이어그램을 포함하는 X-선 분말 다이어그램이다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2 및 화학식 1의 화합물의 비교 무수물 형태 및 용매화물
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2
상기 설명한 바와 같이, 본원은 약 9.5; 11.8; 14.1; 14.6; 17.7 및 18.5에서 °2-세타 각도로 표현된 피크를 표시하는 분말-X선 디프랙토그램을 갖는 것을 특징으로 하며, 임의로 °2-세타 각도로 표현된 다음의 피크: 약 15.5; 15.9; 16.6 및 22.2(각 경우에 ± 0.2)를 추가로 나타내고, 임의로 도 1에 실질적으로 도시한 바와 같은 분말 X-선 디프랙토그램을 추가의 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 형태 2인 무수물 결정질 형태를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00002
.
일 구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 약 9.5에서 2-세타 각도의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 실질적으로 도 1에 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 I에 요약되어 있다:
[표 I]
Figure pct00003
일 구현예에서, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 약 204℃ 온셋(± 2℃)에서 용융 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계(DSC)를 가지며, 임의로 추가로 도 2에 실질적으로 예시된 바와 같은 써모그램을 특징으로 한다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 이 융점 온도는 상대적으로 높은 융해 엔탈피 △Hf(거의 70 J/g)와 관련이 있다.
더욱이, 유리하게는, 온도 변화에 대한 노출은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 용융 전에 결정 구조를 변경하지 않는다.
다른 구현예에서, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 약 25℃(± 0.2℃)의 온도에서 0% 내지 95% 상대 습도 범위에서 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption, DVS)에 의해 결정된 바와 같이 결정질 형태 2 무수물의 중량을 기준으로 0.2 중량% 미만, 특히 0.1 중량% 미만의 중량 증가를 특징으로 하며, 임의로 추가로 도 3에 실질적으로 도시된 DVS 등온선 플롯을 특징으로 한다.
도 3에 실질적으로 상응하는 특성 데이터는 다음의 표 II에 요약되어 있다:
[표 II]
Figure pct00004
이들 결과는 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2가 흡습성을 나타내지 않음을 입증한다(도 3에 실질적으로 도시된 바와 같이 95% 상대 습도에서 0.06%의 수분 흡수).
따라서, 본 개시내용의 의미 및 유럽 약전에 따르면, 본원에서 사용되는 용어 "흡습성이 없음"은 약 25℃(± 0.2℃)에서 0 내지 95%의 상대 습도 범위에서 측정할 때 화합물의 중량을 기준으로 0.2 중량% 미만의 중량 증가를 나타내는 화합물을 지칭한다.
또한, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2가 수분에 노출된 후 다른 결정질 형태로 전환되지 않는다는 것을 관찰하였다. 더욱이, 온도 변화에 대한 노출은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 용융 전에 결정 구조를 변경하지 않는다.
이러한 모든 요소는 무수물 형태 2의 안정성을 입증한다.
실험 부분에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 또한 화학식 1의 화합물의 다형체(무수물 형태 및 보다 구체적으로 무수물 결정질 형태 1, 3 및 4) 및 유사-다형체(용매화물 및 보다 구체적으로 에탄올, 아세톤, 부탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 2-프로판올, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 1,4 디옥산 용매화물)을 형성할 가능성에 대해 깊이 조사하였다.
다형성은 단일 화합물이 하나 이상의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 능력이다. 다른 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체를 나타내지만, 각 다형체는 별개의 물리적 특성을 가질 수 있다. 단일 화합물은 다양한 다형 형태를 생성할 수 있으며, 여기서 각 형태는 상이한 용해도 프로파일, 상이한 열역학적 안정성, 상이한 결정화 거동, 상이한 여과성, 상이한 융점 온도 및/또는 상이한 X-선 회절 피크와 같이 상이하고 별개의 물리적 특성을 가질 수 있다. 다른 다형 형태의 물리적 특성의 차이는 고체에서 인접한 분자의 다른 방향 및 분자간 상호작용으로 인해 발생한다. 화합물의 다형 형태는 X-선 회절에 의해 구별될 수 있다.
≪용매화물≫은 하나 이상의 용매 분자 및 화학식 1의 화합물의 결합체 또는 복합체를 지칭한다.
≪화합물의 비정질상≫은 결정의 특징인 장거리 질서가 결여된 고체이다. 결과적으로, 비정질상의 X-선 회절 패턴은 회절 피크를 나타내지 않는다.
용어 ≪결정질≫은 비정질 고체 물질과 대조적으로 다소 가파른 피크를 갖는 독특한 XRPD 패턴을 제공하는 3차원 질서를 나타내는 모든 고체 물질을 지칭한다.
용어 ≪무수물≫은 그의 구조에 물이 없는 물질의 결정 형태를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "무수물"은 보통 그의 구조에 물 및/또는 용매가 없는 물질의 결정 형태를 지칭한다.
용어 ≪헤테로용매화물≫은 격자에 포함된 하나 이상의 용매 유형을 갖는 결정질 형태를 지칭한다.
이러한 비교 무수물 형태 1, 3 및 4 및 용매화물의 특성화(XRPD, DSC 및 DVS) 및 일부 특성은 하기에서 상세히 설명된다.
하기에 설명되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 본원 이후에 상세히 설명되고 실시예에 예시된 바와 같은 여러 이유로 인해 3개의 다른 확인된 무수물 결정질 형태 및 용매화물에 비해 특히 유리하다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 1의 제조는 하기 비교예 6에서 상세히 설명된다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 1은 XRPD, DSC 및 DVS을 특징으로 하며 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 1의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 실질적으로 도 4에 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 III에 요약되어 있다:
[표 III]
Figure pct00005
도 5에 실질적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 1은 약 132℃ 온셋(± 2℃)에서 용융 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계를 갖는다. 이 융점 온도는 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 것보다 약한 융해 엔탈피 △Hf(거의 21 J/g)와 관련이 있다.
또한, 도 6에 실질적으로 예시되고 다음의 표에 명시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 1은 약 25℃(± 0.2℃)의 온도에서 95% 상대 습도에서 동적 증기 흡착에 의해 결정된 바와 같이 결정질 형태 1 무수물의 중량을 기준으로 4.07 중량%의 체중 증가를 나타내는 것을 특징으로 한다.
실질적으로 도 6에 상응하는 특성 데이터는 다음의 표 IV에 요약되어 있다:
[표 IV]
Figure pct00006
DSC 및 DVS의 결과로부터, 무수물 결정질 형태 2는 유리하게는 무수물 결정질 형태 1 보다 더 높은 융점을 가지며 덜 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 실제로, 상기 언급한 바와 같이 무수물 결정질 형태 2는 흡습성이 없다. 무수물 결정질 형태 2는 안정한 반면 무수물 결정질 형태 1은 준안정적이며, 이는 무수물 결정질 형태 1이 그의 환경 변화에 따라 시간이 지날수록 형태 2로 전환될 것으로 예상된다는 것을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 3
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 3의 제조는 하기 비교예 7에서 상세히 설명된다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 3은 XRPD, DSC 및 DVS를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 3의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 실질적으로 도 7에 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 V에 요약되어 있다:
[표 V]
Figure pct00007
도 8에 실질적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 3은 약 149℃ 온셋(± 2℃)에서 용융 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계를 갖는다. 이 융점 온도는 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 것보다 약한 융합 엔탈피 △Hf(거의 40 J/g)와 관련이 있다.
또한, 도 9에 실질적으로 예시되고 다음의 표에 명시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 3은 약 25℃(± 0.2℃)의 온도에서 95% 상대 습도에서 동적 증기 흡착에 의해 결정된 바와 같이 결정질 형태 3 무수물의 중량을 기준으로 2.92 중량%의 중량 증가를 나타내는 것을 특징으로 한다.
실질적으로 도 9에 상응하는 특성 데이터는 다음의 표 VI에 요약되어 있다:
[표 VI]
Figure pct00008
DSC 및 DVS의 결과로부터, 무수물 결정질 형태 2는 유리하게는 무수물 결정질 형태 3보다 더 높은 융점을 갖고 덜 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 실제로, 위에서 언급한 바와 같이, 무수물 결정질 형태 2는 흡습성이 없다. 무수물 결정질 형태 2는 안정한 반면 무수물 결정질 형태 3은 준안정적이며, 이는 무수물 결정질 형태 3이 그의 환경 변화에 따라 시간이 지날수록 형태 2로 전환될 것으로 예상된다는 것을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 4
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 4의 제조는 하기 비교예 8에서 상세히 설명된다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 4는 XRPD, DSC 및 DVS를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 4의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 실질적으로 도 10에 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 VII에 요약되어 있다:
[표 VII]
Figure pct00009
도 11에 실질적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 4는 약 130℃ 온셋(± 2℃)에서 용융 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계를 갖는다. 이 융점 온도는 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 것보다 약한 융해 엔탈피 △Hf(거의 22 J/g)와 관련이 있다.
또한, 도 12에 실질적으로 예시되고 다음의 표 VIII에 명시되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 4는 약 25℃(± 0.2℃)의 온도에서 90% 상대 습도에서 동적 증기 흡착에 의해 결정된 바와 같이 결정질 형태 4 무수물의 중량을 기준으로 0.75 중량%의 중량 증가를 나타내는 것을 특징으로 한다.
도 12에 실질적으로 상응하는 특성 데이터는 다음의 표 VIII에 요약되어 있다:
[표 VIII]
Figure pct00010
DSC 및 DVS로부터, 무수물 결정질 형태 2가 무수물 결정질 형태 4보다 더 높은 융점을 가지며 덜 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 실제로, 위에서 언급한 바와 같이, 무수물 결정질 형태 2는 흡습성이 없다. 무수물 결정질 형태 2는 안정한 반면 무수물 결정질 형태 4는 준안정적이며, 이는 무수물 결정질 형태 4가 그의 환경 변화에 따라 시간이 지날수록 형태 2로 전환될 것으로 예상된다는 것을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 에탄올 용매화물
이 에탄올 용매화물의 제조는 하기 비교예 9에서 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 에탄올 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 이 에탄올 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 실질적으로 도 13a에 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 IX에 요약되어 있다:
[표 IX]
Figure pct00011
본 발명자들은 도 13b에 실질적으로 도시된 바와 같이 이 에탄올 용매화물의 열(예를 들어 40℃) 및/또는 수분에 대한 노출이 무수물 형태 1의 형성을 초래한다는 것을 관찰하였다. 또한, 부분적으로 탈용매화된 샘플 상의 에탄올 증기는 초기 에탄올 용매화물을 초래한다.
따라서, 이 에탄올 용매화물은 불안정하다.
화학식 1의 화합물의 아세톤 용매화물
이 아세톤 용매화물의 제조는 하기 비교예 10에서 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 아세톤 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 이 아세톤 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 실질적으로 도 14a에 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 X에 요약되어 있다:
[표 X]
Figure pct00012
본 발명자들은 이 아세톤 용매화물이 물리적으로 불안정하며 도 14b에 실질적으로 도시된 바와 같이 주변 조건 또는 건조 질소에 노출 시 일반적으로 저결정질 물질로 전환된다는 것을 관찰하였다.
화학식 1의 화합물의 부탄올 용매화물
이 부탄올 용매화물의 제조는 하기 비교예 11에서 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 부탄올 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 이 부탄올 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 표 15a에 실질적으로 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 XI에 요약되어 있다:
[표 XI]
Figure pct00013
본 발명자들은 이 부탄올 용매화물이 물리적으로 불안정하며 도 15b에 실질적으로 도시된 바와 같이 주변 조건 또는 건조 질소에 노출 시 비정질 형태로 전환되는 헤테로용매화물(1:2:1 물:부탄올:활성 약제학적 성분)로 간주되어야 함을 관찰하였다.
화학식 1의 화합물의 디클로로메탄(DCM) 용매화물
이 DCM 용매화물의 제조는 하기 비교예 12에서 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 DCM 증기 하에서 화학식 1의 이 DCM 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 도 16에 실질적으로 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 XII에 요약되어 있다:
[표 XII]
Figure pct00014
본 발명자들은 이 DCM 용매화물의 열 및/또는 수분에 대한 노출이 일반적으로 무수물 형태 1의 형성을 초래한다는 것을 관찰하였다. 본 발명자들은 이 DCM 용매화물의 열 및/또는 N2에 대한 노출이 일반적으로 무수물 형태 4의 형성을 초래한다는 것을 관찰하였다. 따라서, 이 DCM 용매화물은 불안정하다.
화학식 1의 화합물의 테트라하이드로푸란(THF) 용매화물
이 THF 용매화물의 제조는 하기 비교예 13에서 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 THF 증기 하에서 화학식 1의 화합물의 이 THF 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 도 17에 실질적으로 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 XIII에 요약되어 있다:
[표 XIII]
Figure pct00015
본 발명자들은 이 THF 용매화물의 열 및/또는 수분에 대한 노출이 무수물 형태 1의 형성을 초래한다는 것을 관찰하였다. 따라서, 이 THF는 불안정하다.
화학식 1의 화합물의 2-프로판올 용매화물
이 2-프로판올 용매화물의 제조가 하기 비교예 14에 상세히 설명된다. 이 용매화물은 HR XRPD를 특징으로 하며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 화학식 1의 화합물의 이 2-프로판올 용매화물의 특성 HR X-선 분말 디프랙토그램은 도 18에 실질적으로 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 XIV에 요약되어 있다:
[표 XIV]
Figure pct00016
본 발명자들은 가열 시, 이 2-프로판올이 그 자체가 무수물 형태 2로 일반적으로 변형되는 무수물 형태 3으로 일반적으로 변형되는 것을 관찰하였다.
화학식 1의 화합물의 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 용매화물
이 MTBE 용매화물의 제조는 비교예 15에서 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD에 의해 특징지어졌으며 그 결과는 하기에 상세히 설명된다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 화학식 1의 화합물의 이 MTBE 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 도 19에 실질적으로 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 XV에 요약되어 있다:
[표 XV]
Figure pct00017
XRPD 분석에 따르면, 이 MTBE 용매화물은 다른 개시된 용매화물 중에서 결정화가 가장 어렵다.
본 발명자들은 또한 이 MTBE 용매화물이 가열 시 거의 10 J/g의 융해 엔탈피 △Hf와 관련된 80℃에서 일반적으로 녹는다는 것을 관찰하였다.
화학식 1의 1,4-디옥산 용매화물
이 1,4-디옥산 용매화물의 제조는 하기 비교예 16에 상세히 설명된다. 이 용매화물은 XRPD에 의해 특징지어졌으며 그 결과는 하기에 상세히 설명되어 있다.
보다 구체적으로, 실온에서 측정한 화학식 1의 화합물의 이 1,4-디옥산 용매화물의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 도 20a에 실질적으로 제공될 수 있고 그의 특성 신호는 다음의 표 XVI에 요약되어 있다:
[표 XVI]
Figure pct00018
본 발명자들은 이 1,4-디옥산 용매화물이 물리적으로 불안정하며 일반적으로 실온에서 미지의 잘 결정화되지 않는 고체 형태로 전환된다는 것을 관찰하였다. 실온에서 1주일 후 1,4-디옥산의 불안정성은 실질적으로 도 20b에 예시되어 있다.
결론
상기 제공된 결과의 관점에서, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2가 특히 적어도 주변 온도 및 압력 조건 하에서의 안정성, 습도 조건(흡습성) 하에서의 안정성, 융점 값 등의 측면에서 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 1,3 및 4 및 화학식 1의 화합물의 용매화물(에탄올, 아세톤, 부탄올, THF, DCM, 2-프로판올, MTBE 및 1,4-디옥산 용매화물)보다 더 유리한 특성을 갖는 것으로 입증되었다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 산업적 규모에서 사용 및 보관하기에 가장 적합한 생성물인 것으로 보인다. 실제로, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 상기에 나타낸 바와 같이 흡습성이 없으며 안정하다(융점 값, 융해 엔탈피 값 등).
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법
위에서 나타낸 바와 같이, 본원은 또한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 증발에 의한 결정화, 냉각에 의한 결정화, 또는 물 또는 헵탄과 같은 비-용매의 첨가에 의한 결정화와 같은, 당업자에게 공지된 통상적인 결정화 기술에 의해 얻을 수 있다.
선택적으로, 이후에 본원에 기술되는 바와 같이 방법의 단계 1은 또한 시딩을 실시함으로써, 즉 이전에 얻은 무수물 형태 2의 시드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 실시예 5는 시딩을 사용한 합성 경로를 예시한다.
본 개시내용의 의미에서, "설정 온도"는 해당 단계 동안 동일하게 유지되는 온도를 의미한다.
본 개시내용의 맥락에서, 용매의 "거의 완전히 증발"이라는 표현은 증발이 완전히 수행되지 않은 것을 의미하며, 즉 증발되는 용매의 양이 감소하지만 그럼에도 불구하고 여전히 매우 낮은 함량으로 존재하는 것을 말한다. 다시 말해서, 증발이 건조를 수행해서는 안된다.
증발에 의한 결정화
일 구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
1) 18℃ 내지 80℃ 범위의 설정 온도에서 임의로 물과 혼합된, 알코올, 케톤, 아세테이트, 에테르 및 아세토니트릴로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하는 단계;
2) 단계 1)에서 얻은 용액을 단계 1)에서 설정한 것과 동일한 온도에서 거의 완전한 증발을 위해 방치하는 단계;
3) 단계 2)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
특정 구현예에서, 단계 1)의 용매는 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 에탄올, 에탄올/물 혼합물, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-프로판올/물 혼합물, 1-부탄올, 1-부탄올/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 2-부탄온(메틸 에틸 케톤 또는MEK라고도 함), 2-부탄온/물 혼합물, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK라고도 함), 메틸 이소부틸 케톤/물 혼합물, 메틸 아세테이트, 메틸 아세테이트/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트/물 혼합물, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트/물 혼합물, 아세토니트릴, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE라고도 함)로부터 선택된다.
보다 특정한 구현예에서, 단계 1)의 용매는 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 에탄올, 에탄올/물 혼합물, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-프로판올/물 혼합물, 1-부탄올/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 2-부탄온, 2-부탄온/물 혼합물, 메틸 이소부틸 케톤/물 혼합물, 메틸 아세테이트, 메틸 아세테이트/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 이소프로필 아세테이트/물 혼합물, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트/물 혼합물, 및 아세토니트릴로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 단계 1)의 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올/물 혼합물, 에탄올/물 혼합물, 1-프로판올/물 혼합물, 1-부탄올/물 혼합물, 2-부탄온/물 혼합물, 메틸 이소부틸 케톤/물 혼합물, 메틸 아세테이트/물 혼합물, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 이소프로필 아세테이트/물 혼합물, 이소부틸 아세테이트/물 혼합물, 및 메틸 이소부틸 케톤/물 혼합물로부터 선택된다.
단계 1의 용매가 물과 혼합될 때, 용매/물 부피비는 전형적으로 99/1이다.
다른 구현예에 따르면, 단계 1) 및 단계 2)의 설정 온도는 20℃ 내지 80℃, 또는 심지어 25℃ 내지 80℃의 온도 범위로부터 선택된다.
냉각에 의한 결정화
다른 구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
1) 실온인 설정 온도에서 알코올, 케톤, 아세테이트, 에테르 및 아세토니트릴로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
2) 임의로, 단계 1)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 60℃ 내지　80℃ 범위의 설정 온도에서 가열하고 용액 또는 현탁액을 교반하고 여과함으로써 이를 정제하는 단계;
3) 60℃ 내지 80℃ 범위의 설정 온도에서 단계 1) 또는 단계 2)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 가열하는 단계;
4) -20℃ 내지 25℃ 범위의 설정 온도까지 단계 2)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 냉각시키는 단계;
5) 단계 4에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
임의 단계 2)는 유리하게는 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있는 불순물 또는 세균의 제거를 허용한다.
특정 구현예에서, 단계 1의 용매는 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 2-부탄온(메틸 에틸 케톤 또는 MEK라고도 함), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK라고도 함), 이소펜틸 메틸 케톤(MIAK라고도 함), 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE라고도 함)로부터 선택된다.
구현예에서, 단계 1)의 용매는 아세톤이다.
한 변형에 따르면, 단계 1)의 설정 온도는 단계 4의 설정 온도와 동일하다.
다른 변형에 따르면, 단계 1)의 설정 온도는 단계 4의 설정 온도와 동일하고 단계 2)의 설정 온도는 단계 3의 설정 온도와 동일하다.
비-용매로서 물의 첨가에 의한 결정화.
다른 구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
1) 실온인 설정 온도에서 알코올, 케톤, 아세테이트, 및 디에틸-에테르로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
2) 단계 1)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 임의로 여과하는 단계;
3) 비-용매로서 물을 첨가하는 단계;
4) 단계 3)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
여과의 임의 단계 2)는 유리하게는 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있는 불군뮬 또는 세균을 제거하는 것을 허용한다.
특정 구현예에서, 단계 1)의 용매는 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 이소펜틸 메틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 디에틸 에테르로부터 선택된다.
선택적으로, 단계 3) 후 용매는 증발되도록 방치되었다.
비-용매로서 헵탄의 첨가에 의한 결정화.
다른 구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
1) 실온인 설정 온도에서 알코올, 케톤, 및 아세테이트로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
2) 단계 1)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 임의로 여과하는 단계;
3) 비-용매로서 헵탄을 첨가하는 단계;
4) 단계 3)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
여과의 임의 단계 2)는 유리하게는 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있는 불순물 또는 세균의 제거를 허용한다.
특정 구현예에서, 단계 1)의 용매는 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 이소펜틸 메틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트로부터 선택된다.
시딩에 의한 결정화.
다른 구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2는 시딩 프로세스, 즉 이전에 얻은 무수물 결정질 형태 2의 시드를 사용하여 얻을 수 있다. 시딩은 당업계에 잘 알려진 결정화 기술이다. 이러한 시딩 프로세스는 예를 들어 하기 단계를 포함할 수 있다:
1) 2-메틸 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하는 단계;
2) 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 시드를 첨가하는 단계.
구현예에서, 시딩 프로세스는 실온과 마일드 가열(mild heating) 사이의 온도, 예를 들어 약 28℃(± 3℃)에서 수행된다. 시딩 프로세스는 아세톤과 같은 비-용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 용매 교환의 단계 3)을 포함한다. 이어서 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 결정을 반응 매질의 여과 및 건조에 의해 회수한다.
실시예
재료 및 방법
I. 시차 주사 열량계(DSC)
Q1000 분석기(TA Instruments)를 사용하여 DSC 분석을 수행하였다. 몇 mg의 샘플 질량을 밀봉되지 않은 알루미늄 팬에 증착시키고 대기를 일정한 질소 흐름에 의해 조절하였다. 5℃/분의 스캔 속도로 분석을 수행하였다.
II. X-선 분말 회절(XRPD)
실온에서 Bragg-Brentano 파라포커싱 기하학을 사용하여 Brucker D4 Endeavor 기기에서 분석을 수행하였다. 밀봉된 구리 양극 X선 튜브를 사용하였다(λCuKα 평균 = 1.54178Å). LynxEye 선형 검출기의 설정을 완료하였다. 각 샘플의 분석을 위해 2θ에서 0.016° 단계 크기로 몇 개의 2-세타°에서 수십 개의 2-세타°까지의 각도 범위에서 단계 당 몇 초의 계수 시간을 사용하였다.
각 실험에서, 샘플 홀더의 표면 상에 분말을 증착시켰다.
III. 동적 증기 흡착(DVS)를 사용한 수분 흡착 등온선
DVS 자동 중량 증기 흡착 분석기(Surface Measurement Systems Ltd., London, UK)에서 실험을 수행하였다. 샘플에 의한 수분 흡수 및 손실은 ± 0.1 μg 의 질량 분해능을 갖는 초미세 저울을 사용하여 중량 측정식으로 측정하였다. 다른 비율의 건조 및 물 포화된 캐리어 가스 스트림을 혼합함으로써 제어된 상대 습도를 생성하였다. 전체 시스템을 온도 제어 인큐베이터에 넣어 온도를 25.0 ± 0.2℃에서 일정하게 유지하였다. 5 내지 20 mg의 샘플 크기를 사용하였다. 수증기에 노출되기 전에 샘플을 0% 상대 습도(RH)에서 건조시켜 존재하는 대부분의 표면 수분을 제거하고 건조 기준 질량을 설정하였다. 다음으로, 샘플을 0 내지 95% RH까지 5% RH씩 증가된 상대 습도에 노출시켰다.
IV. 고해상도 X-선 분말 회절(HR-XRPD)
고해상도 다이어그램은 X'Celerator 검출기와 결합된 Bragg-Brentano(수직 θ-2θ 구성) 파라포커싱 기하학을 사용하여 PANanalytical X'Pert Pro MPD 분말 회절계의 주변 조건에서 기록되었다. 밀봉된 구리 양극 X-선 튜브를 사용하였다. 입사빔 모노크로메이터는 순수한 Cu Kα1 방사선(λ = 1.5406Å)을 생성하였다. 각도 범위는 2θ에서 0.017° 단계 크기를 사용하여 몇 개의 2-세타 각도에서 수십 개의 2-세타 각도로 확장되었다.
실시예 1: 증발에 의한 재결정화를 통한 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 2의 제조.
프로토콜 1: 10 mg/mL의 화학식 1의 비정질 화합물(5 mL의 용매 중 50 mg의 비정질 고체, 20 mL의 바이알)의 용액을 실온에서 제조하였다. 용액/현탁액을 거의 완전한 증발을 위해 선택된 온도에서 방치하였다(20 mL 바이알 개봉).
프로토콜 1에 따르면, 약 20℃, 40℃ 또는 80℃(각 경우에 ± 2℃)에서 메탄올, 약 20℃(± 2℃)에서 에탄올/H2O (99/1), 약 20℃, 40℃ 또는 80℃(각 경우에 ± 2℃)에서 2-부탄온, 약 20℃, 40℃ 또는 80℃(각 경우에 ± 2℃)에서 에틸 아세테이트, 또는 약 20℃, 40℃ 또는 80℃(각 경우에 ± 2℃)에서 아세토니트릴을 용매로서 각각 사용하였다.
실시예 2: 냉각에 의한 재결정화를 통한 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 2의 제조.
프로토콜 2: 화학식 1의 비정질 화합물의 100 mg/mL 용액/현탁액(사용되는 용매에 따라 다름)(2 mL의 용매 중 100 mg의 비정질 고체, 4 mL의 바이알)을 실온에서 제조하였다. 이어서 용액/현탁액을 80℃까지 가열하였다. 이어서 용액을 실온, 5℃ 또는 -20℃까지 냉각시켰다.
프로토콜 2에 따르면, 약 -20℃, 5℃ 또는 20℃(각 경우에 ± 2℃)의 온도의 냉각 단계에서 아세톤을, 또는 약 5℃ 또는 20℃(각 경우에 ± 2℃)의 온도의 냉각 단계에서 메틸 아세테이트를 용매로서 각각 사용하였다.
실시예 3: 비-용매로서 물을 첨가함으로써 재결정화를 통한 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 2의 제조.
프로토콜 3: 화학식 1의 비정질 화합물의 50 mg/mL 용액/현탁액(사용되는 용매에 따라 다름)(1 mL의 용매 중 50 mg의 비정질 고체, 4 mL의 바이알)을 실온에서 제조하였다. 비-용매(여기에서는, 물)를 첨가하기 위해 용액/현탁액을 실온에서 유지하였다.
프로토콜 3에 따르면, 약 20℃(± 2℃)에서 MIBK 또는 약 20℃(± 2℃)에서 이소부틸 아세테이트를 용매로서 각각 사용하였다.
실시예 4: 비-용매로서 헵탄을 첨가함으로써 재결정화를 통한 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 2의 제조.
프로토콜 4: 화학식 1의 비정질 화합물의 200 mg/mL 용액/현탁액(사용되는 용매에 따라 다름)(250 μL의 용매 중 50 mg의 비정질 고체, 4 mL의 바이알)을 실온에서 제조하였다. 비-용매(여기에서는, 헵탄)를 첨가하기 위해 용액/현탁액을 실온에서 유지하였다.
프로토콜 4에 따르면, 약 20℃(± 2℃)에서 1-부탄올, 약 20℃(± 2℃)에서 아세톤 또는 약 20℃(± 2℃)에서 이소프로필 아세테이트를 용매로서 각각 사용하였다.
결정질 무수물 형태 2의 특징화
화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 2는 도 1에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD, 도 2에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC, 및 도 3에 실질적으로 나타낸 DVS를 특징으로 한다.
실시예 5: 시딩에 의한 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 2의 제조.
특허 공개 번호 제 WO 2020/049153호에 기재된 바와 같이 1 kg의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-[1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐)-8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵텐-2-카르복실산 메틸 에스테르 옥살레이트 염으로부터 출발하여, MeTHF(2-메틸테트라하이드로푸란이라고도 함)에 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 유리 염기를 얻었다. 이어서, MeTHF 중의 용액 중의 유리 염기를 당업계에 널리 공지된 조건 하에서 MeOH의 존재 하에 NaOH를 사용하여 비누화하였다. pH를 5.0 내지 6.6의 범위로 유지하면서 수성 매질에서 여러 번 세척한 후 최대 55℃의 재킷 온도에서 진공 하 증류에 의해 유기상(MeTHF로 구성됨)을 탈수하였다. 화학식 1의 화합물의 무수물 형태 2의 시드를 출발 물질(상기 기술된 옥살레이트 염)에 대한 반응 매질(MeTHF)의 5 V의 부피비로 28℃ ± 3℃에서 도입하고 반응 매질을 교반 하에 적어도 1시간 동안 28℃ ± 3℃에서 유지하였다.
이어서, MeTHF 용매를 일정한 부피로 진공 하에 최대 55℃의 온도에서 아세톤으로 교환하였다. 이 용매 교환 동안, 반응 매질이 탁해져 결정화가 시작되었음을 나타낸다. MeTHF 함량이 2.0% 이하가 될 때까지 증류를 계속하였다.
40℃ 내지 45℃까지 반응 매질을 가열하고, 정제수를 출발 물질(상기 기술한 바와 같은 옥살레이트 염)의 kg 당 1.3V의 정제수의 비율로 첨가하였다. 반응 매질을 교반 하에 적어도 4시간 동안 0℃ ± 3℃까지 냉각시켰다. 이렇게 하여 얻어진 화학식 1의 화합물의 무수물 형태 2를 아세톤과 물로 세척하고, 여과한 다음 건조시켜 0.77 kg의 화학식 1의 화합물의 무수물 형태 2를 얻었다.
다른 구현예에서, 이 시딩 프로세스는 또한 화학식 1의 화합물의 건조 비정질 형태에 대해 실시되었다. 이 비정질 형태를 완전히 용해될 때까지 약 55℃까지 가열된 7.1V의 MeTHF에 용해시켰다. 매질을 최대 55℃의 재킷 온도에서 진공 하에 농축시켰고, 시딩을 상기 기술한 바와 같이 실시하였다. 수율은 95% 이상이었다.
비교예 6: 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 1
에탄올 용매화물의 탈용매화에 의해 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 1을 얻었다.
실온에서 에탄올 용액을 천천히 증발시켜 에탄올 용매화물 형태를 얻었다. 이어서, 이렇게 하여 얻어진 에탄올 용매화물을 40℃에서 진공 하에 두었다. 그리고나서, 결정질 무수물 형태 1가 에탄올 용매의 탈용매화에 의해 생성되었다.
화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 1은 도 4에 실질적으로 나타낸 XRPD, 도 5에 실질적으로 나타낸 DSC, 및 도 6에 실질적으로 나타낸 DVS를 특징으로 한다.
비교예 7: 화학식 1의 결정질 무수물 형태 3.
실온에서, 40 중량%의 물을 아세톤 중 화학식 1의 화합물의 50 mg/ml 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 더 많은 시간을 보낸 후에 무수물 형태 3의 결정이 나타났다.
화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 3은 도 7에 실질적으로 나타낸 XRPD, 도 7에 실질적으로 나타낸 DSC, 및 도 9에 실질적으로 나타낸 DVS를 특징으로 한다.
비교예 8: 화학식 1의 결정질 무수물 형태 4.
DCM 용매화물의 동적 증기 흡착(DVS)를 사용하여 물 흡착 등온선을 수행하여 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 4를 얻었다. 25℃에서 질소 흐름(분당 200 cm3) 하에 몇 시간 후, 0% 내지 95% 상대 습도에서 25℃에서 물의 연속적인 2번의 흡착/탈착 사이클 후, 화학식 1의 화합물의 무수물 형태 4를 얻었다.
비교예 9: 화학식 1의 에탄올 용매화물.
40℃(50 mg/mL)에서 에탄올에 용해시키고 약 20℃(± 2℃)에서 냉각시켜 에탄올 용매화물을 얻었다. 에탄올 용매화물 화학양론은 화학식 1의 화합물의 1분자 당 1분자의 용매이다.
에탄올 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도13a 및 도 13b에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 10: 화학식 1의 화합물의 아세톤 용매화물.
약 20℃(± 2℃)에서 포화된 용액을 천천히 증발시켜 아세톤 용매화물을 얻었다. 그의 화학양론은 1 분자의 화학식 1의 화합물에 대해 1.5 분자의 용매이다.
아세톤 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 14a 및 도 14b에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 11: 화학식 1의 화합물의 부탄올 용매화물.
-20℃까지 20 mg/mL 용액을 냉각시켜 부탄올 용매화물을 얻었다. 부탄올 용매화물은 헤테로용매화물(1:2:1 물:부탄올:화학식 1의 화합물)이다.
부탄올 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 15a 및 도 15b에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 12: 화학식 1의 화합물의 DCM 용매화물.
2.5 vol의 화학식 1의 화합물의 용액을 실온에서 DCM에서 제조하였다. 이어서 용액을 5℃에서 천천히 증발시켰다.
DCM 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 16에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 13: 화학식 1의 화합물의 THF 용매화물.
400 mg/ml의 화학식 1의 화합물의 용액을 40℃에서 THF에서 제조하였다. 이어서, 용액을 자기 교반 하에 실온에서 냉각시켰다.
THF 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 17에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 14: 화학식 1의 화합물의 2-프로판올 용매화물.
약 20℃(± 2℃)에서 혼합 용매 2-프로판올/물(99/1)을 증발시켜 2-프로판올 용매화물을 얻었다. 2-프로판올 용매화물 화학양론은 화학식 1의 화합물의 1분자 당 1분자의 용매이다.
2-프로판올 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 18에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 15: 화학식 1의 화합물의 MTBE 용매화물.
약 20℃(± 2℃)에서 증기상 확산에 의해 50 mg/mL 용액에서 물을 천천히 방출하여 MTBE 용매화물을 얻었다.
MTBE 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 19에 실질적으로 제시되어 있다.
비교예 16: 화학식 1의 화합물의 1,4-디옥산 용매화물.
-20℃까지 100 mg/mL 용액을 냉각하여 1,4-디옥산 용매화물을 얻었다.
1,4 디옥산 용매화물의 XRPD 다이어그램은 도 20a 및 도 20b에 실질적으로 제시되어 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 형태 2가 실온 및 주위 압력 하에서 상기 다양한 확인된 형태에 비해 열역학적으로 더 안정하다는 것을 입증하였다.
무수물 형태 2는 흡습성이 없고 수분에 노출된 후 다른 결정질 형태로 전환되지 않는다는 이점을 추가로 나타낸다. 더욱이, 온도 변화에 대한 노출은 그의 용융 전에 결정 구조를 변경하지 않는다. 추가로, 일단 무수물 형태 2가 얻어지면, 시드 결정을 첨가함으로써 무수물 형태 1을 재결정화하는 것이 불가능하여 무수물 형태 2 결정의 안정성을 나타낸다는 점을 유의해야 한다.
용매화물에 관한 한, 주변 조건의 온도 및 압력 하에서 모든 용매화물은 불안정하다.

Claims (23)

  1. 약 9.5; 11.8; 14.1; 14.6; 17.7 및 18.5에서 °2-세타 각도로 표현된 피크를 표시하는 분말-X선 디프랙토그램(diffractogram)을 갖는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 형태 2인 무수물 결정질 형태:
    [화학식 1]
    Figure pct00019
    .
  2. 제1항에 있어서, 약 9.5에서 °2-세타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말-X-선 디프랙토그램을 갖는, 화학식 1의 형태 2인 무수물 결정질 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 15.5; 15.9; 16.6 및 22.2에서 °2-세타 각도로 표현된 피크를 추가로 나타내며, 임의로 도 1에 실질적으로 도시된 바와 같은 분말 X-선 디프랙토그램을 추가의 특징으로 하는, 화학식 1의 형태 2인 무수물 결정질 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량계 DSC는 약 204℃ 온셋에서 용융 흡열을 타나내며, 임의로 도 2에 실질적으로 도시된 바와 같은 써모그램을 추가의 특징으로 하는, 화학식 1의 형태 2인 무수물 결정질 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃의 온도에서 0 내지 95%의 상대 습도 범위에서 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption, DVS)에 의해 측정된 바와 같이 결정질 형태 2 무수물의 중량에 기초하여 0.2 중량% 미만, 특히 0.1 중량% 미만의 중량 증가를 나타내는 것을 특징으로 하며, 임의로 도 3에 실질적으로 도시된 바와 같은 DVS 등온선 플롯을 추가의 특징으로 하는, 화학식 1의 형태 2인 무수물 결정질 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2인 고체 형태.
  7. 적어도 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법:
    1) 18℃ 내지 80℃ 범위의 설정 온도에서 임의로 물과 혼합된, 알코올, 케톤, 아세테이트, 에테르 및 아세토니트릴로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하는 단계;
    2) 단계 1)에서 얻은 용액을 단계 1)에서 설정한 것과 동일한 온도에서 거의 완전한 증발을 위해 방치하는 단계;
    3) 단계 2)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
  8. 제7항에 있어서, 용매는 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 에탄올, 에탄올/물 혼합물, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-프로판올/물 혼합물, 1-부탄올, 1-부탄올/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 2-부탄온, 2-부탄온/물 혼합물, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤/물 혼합물, 메틸 아세테이트, 메틸 아세테이트/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트/물 혼합물, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트/물 혼합물, 아세토니트릴, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는, 제조 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 1) 및 단계 2)의 설정 온도는 20℃ 내지 80℃, 또는 심지어 25℃ 또는 80℃의 온도 범위로부터 선택되는, 제조 방법.
  10. 적어도 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법:
    1) 실온인 설정 온도에서, 알코올, 케톤, 아세테이트, 에테르 및 아세토니트릴로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
    2) 임의로, 단계 1)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 60℃ 내지　80℃ 범위의 설정 온도로 가열하고 용액 또는 현탁액을 교반 및 여과함으로써 이를 정제하는 단계;
    3) 60℃ 내지 80℃ 범위의 설정 온도에서 단계 1) 또는 단계 2)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 가열하는 단계;
    4) -20℃ 내지 25℃ 범위의 설정 온도까지 단계 2)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 냉각시키는 단계;
    5) 단계 4)에서 형성된 화학식 1의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 용매는 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 이소펜틸 메틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는, 제조 방법.
  12. 적어도 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법:
    1) 실온인 설정 온도에서, 알코올, 케톤, 아세테이트, 및 디에틸-에테르로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
    2) 임의로, 단계 1)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 여과하는 단계;
    3) 비-용매로서 물을 첨가하는 단계;
    4) 단계 3)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
  13. 제12항에 있어서, 용매는 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 이소펜틸 메틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 디에틸 에테르로부터 선택되는, 제조 방법.
  14. 적어도 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법:
    1) 실온인 설정 온도에서, 알코올, 케톤, 및 아세테이트로부터 선택된 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
    2) 임의로, 단계 1)에서 얻은 용액 또는 현탁액을 여과하는 단계;
    3) 비-용매로서 헵탄을 첨가하는 단계;
    4) 단계 3)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 분리하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 용매는 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 이소펜틸 메틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트로부터 선택되는, 제조 방법.
  16. 적어도 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 제조 방법:
    1) 유기 용매에 비정질 형태의 화학식 1의 화합물을 가용화하거나 현탁시키는 단계;
    2) 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2의 시드를 첨가하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 단계 1) 및 단계 2) 다음에 비-용매를 첨가한 후 증류를 수행한 다음 냉각 및 건조시키는 단계가 이어지는, 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 무수물 결정질 형태 2는 실질적으로 순수하며 실질적으로 대체 형태를 포함하지 않는, 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 무수물 결정질 형태 2는 모든 형태의 적어도 90 중량%인, 약제학적 조성물.
  22. 의약품으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2.
  23. 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 무수물 결정질 형태 2.
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HUE059362T2 (hu) 2018-09-07 2022-11-28 Sanofi Sa Metil-6-(2,4-diklórfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluorpropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9 -dihidro-7H-benzo[7]annulén-2-karboxilát sói és azok elõállítási eljárásai

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