TW201325592A

TW201325592A - 用於治療癌症之磷脂醯肌醇－３激酶抑制劑

Info

Publication number: TW201325592A
Application number: TW101133789A
Authority: TW
Inventors: Arthur Decillis; Joanne Lager; Gary Thomas Emmons; Soto Rodrigo Ruiz
Original assignee: Exelixis Inc; Sanofi Sa
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2013-07-01
Also published as: UY34339A; BR112014005858A2; IL231448A0; WO2013040337A1; EP2755654A1; IN2014CN02671A; CA2848724A1; AU2012308414A1; WO2013040337A9; KR20140077911A

Abstract

本發明提供一種用於治療子宮內膜癌之方法，其包括投與式I或式II之化合物。□□亦提供一種用於治療乳癌之方法，其包括投與來曲唑與式I或式II之化合物組合。

Description

用於治療癌症之磷脂醯肌醇-3激酶抑制劑

【相關申請案之交叉參照】

本申請案主張2011年9月14日申請之美國臨時申請案第61/534,836號、2011年10月5日申請之美國臨時申請案第61/543,529號及2011年11月22日申請之美國臨時申請案第61/562,670號之優先權益，該等臨時申請案係全部以引用的方式併入本文中。

本發明係關於用於治療癌症之磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑。

子宮內膜癌(EC)及乳癌每年影響美國及全世界數千名患者。子宮內膜癌為當前美國最常見之婦科惡性腫瘤且為女性中之第四大最常見之癌症。美國癌症學會(American Cancer Society)估計在2009年將有42,160例新增子宮癌病例及7,780例相關死亡。百分之九十的病例發生在年齡大於50歲之女性中，且診斷之中值年齡為62歲。子宮內膜癌在白人女性中比在黑人女性中更常見，但後者之死亡率較高。在過去20年期間，美國之總年死亡率已增加100%以上且當前每年每100,000名女性中有4例死亡(美國癌症學會2008)。

EC為一種異質疾病，其已基於不同臨床病理學及分子特徵而分成兩種次型。第I型具有雌激素依賴性且佔單發性病例之約80%。此次型經充分區分(1或2級子宮內膜樣組織學)且具有良好預後。已在第I型EC中主要鑑別出染色體10上之磷酸酶及張力蛋白(tensin)同源物(PTEN)缺失(32-83%)及KRAS突變(10-30%)(Oda等人2005；Doll等人2008；Gadducci等人2008)。第II型未經充分區分(3級子宮內膜樣，透明細胞，及乳頭狀漿液癌)且不與循環雌激素增加相關。此次型具有侵襲性臨床病程及不良預後。在第II型EC中，p53常常突變(Doll等人.2008)。有證據表明在第I型EC與第II型EC兩者中PIK3CA路徑可藉由不同機制活化(Salvesen 2009)。

用於新診斷患者之標準療法包括手術、輻射、激素療法及化學療法。在美國或在歐洲尚無任何治療被核准用於輔助治療晚期或復發性EC。順鉑(Cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及阿黴素(doxorubicin)已以單一藥劑或組合形式加以研究來用於治療原發性晚期及復發性疾病。組合研究中之總反應率高於單一藥劑研究。基於有利毒性概況及相對治療便利性，太平洋紫杉醇與卡鉑組合日益被用作晚期及難治EC之較佳方案(Akram等人2005；Scudder等人2005)。然而，在EC之治療領域中，與化學療法相關之毒性仍有疑問且具有挑戰性。

臨床研究已表明在復發性及晚期疾病中對EC之化學療法的反應在17%至78%之間變化且與組織次型不相關。一般而言，對化學療法之較高反應率與EC中之提高的存活受益並不相關聯。然而，一項比較向阿黴素及順鉑中添加太平洋紫杉醇與阿黴素及順鉑之隨機化對照試驗已證明提高的存活受益(中值存活期為15.3個月對12.3個月)與提高的反應率(57%對34%)相關。已在比較晚期或復發性EC之化學療法方案的多個臨床研究中報導關於無進展存活期(PFS)及總存活期之資料。中值總存活期在7至15個月之間變化，且中值PFS在2.5至8個月之間變化(Carey等人2006；Humber等人2007；McMeekin等人2007)。

約三分之二之乳癌展現主要涉及雌激素之激素依賴性生長，且抑制雌激素活性為用於雌激素受體陽性(ER+)乳癌患者之一種重要治療策略(Clemons等人2001)。用阻斷ER活化之他莫昔芬(tamoxifen)進行輔助療法5年已成為初級治療之後的標準療法。芳香酶抑制劑經由抑制雌激素生物合成而非藉由阻斷ER活化來阻止雌激素介導之乳癌刺激且在絕經期之後有效降低總雌激素合成(Geisler等人2002)。兩種高度選擇性非類固醇芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex^®)及來曲唑(letrozole)(Femara^®)及類固醇芳香酶抑制劑依西美坦(exemestane)(Aromasin^®)被核准用於絕經後女性之早期乳癌與晚期乳癌兩者中。

來曲唑藉由競爭性可逆結合芳香酶之細胞色素P450次單元之原血紅素(heme)來特異性阻斷雌激素產生。來曲唑已顯示可在新輔助及輔助環境中比他莫昔芬更有效地治療轉移性乳癌(Ellis等人2001；Mouridsen等人2003；The Breast International Group[BIG]1-98 Collaborative Group 2005)。指示來曲唑用於輔助治療患有激素受體陽性(HR+)早期乳癌之絕經後女性，用於延長輔助治療已接受5年輔助他莫昔芬療法之絕經後女性之早期乳癌，用於第一線治療患有激素受體陽性或激素受體未知局部晚期或轉移性乳癌之絕經後女性，及用於治療在抗雌激素療法之後疾病進展之絕經後女性之晚期乳癌。諸如來曲唑之芳香酶抑制劑可有效治療激素受體陽性乳癌；然而，許多腫瘤會變得對芳香酶抑制劑具有抗性。因此，仍然需要新穎治療選項來治療為非類固醇芳香酶抑制劑所難治之乳癌，特定言之激素受體陽性(ER+及/或孕酮(progesterone)受體陽性(PGR+))或HER2陰性(HER2-)乳癌。

因此，儘管早期EC之預後通常良好，但在患有晚期或復發性疾病之患者中，對毒性較小且更有效的療法仍然存有未滿足之醫學需要。亦需要新穎治療選項來治療為非類固醇芳香酶抑制劑所難治之乳癌，特定言之激素受體陽性(ER+及/或孕酮受體陽性(PGR+))或HER2陰性(HER2-)乳癌。

因此，提供治療子宮內膜癌之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物或式II化合物或其單一異構物或視情況其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物：其中式I化合物為

其中：W¹、W²、W³及W⁴為-C(R¹)=；或W¹、W²、W³及W⁴中之一或兩者獨立地為-N=且其餘為-C(R¹)=；且其中各R¹獨立地為氫、烷基、鹵烷基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；R⁵¹為氫或烷基；R⁵²為氫或鹵基；R⁵⁰、R⁵³及R⁵⁴獨立地為氫、烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基、鹵烷氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-N(R⁵⁵)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^55a)R^55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫基、-S(O)₂NR⁵⁵R^55a或烷基羰基胺基，且其中R⁵⁵及R^55b獨立地為氫、烷基或烯基且R^55a為氫、烷基、烯基、羥基或烷氧基；或R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成5或6員雜芳基或5或6員雜環烷基；B為經R^3a取代之苯基且視情況進一步經一個、兩個或三個R³取代；或B為視情況經一個、兩個或三個R³取代之雜芳基；R^3a為氰基；羥基胺基；羧基；烷氧基羰基；烷基胺基；二烷基胺基；烷基羰基；鹵烷氧基；烷基磺醯基；胺基烷基氧基；烷基胺基烷基氧基；二烷基胺基烷基氧基；或a)-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷為氫、烷基或烯基且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、烯基、羥基烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷基氧基，且其中R^7a及R^7b中之芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基環(單獨或作為芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜芳基烷基之一部分)獨立地視情況經1、2或3個獨立地選自烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、鹵基、烷氧基、烷基硫基及側氧基之基團取代；b)-C(O)NR⁸R^8a，其中R⁸為氫、羥基、烷氧基、烷基、烯基、鹵烷基或鹵烷氧基，且R^8a為氫、烷基、烯基、羥基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R^8a中之芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基環(單獨或作為芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜芳基烷基之一部分)獨立地視情況經1、2或3個獨立地選自烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥基烷基、側氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷氧基羰基及-C(O)H之基團取代；c)-NR⁹C(O)R^9a，其中R⁹為氫、羥基、烷氧基、烷基、烯基、鹵烷基或鹵烷氧基，且R^9a為氫、C₂-C₆烷基、烯基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R^9a中之芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基環(單獨或作為芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜芳基烷基之一部分)獨立地視情況經1、2或3個獨立地選自烷基、烯基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(視情況經1或2個鹵基取代)、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基、環烷基烷基及環烷基羰基之基團取代；d)-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b，其中R^10a為氫、羥基、烷氧基、烷基、烯基、鹵烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或羥基烷基，且R¹⁰及R^10b獨立地為氫、烷基、烯基、鹵烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或羥基烷基；e)-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a為氫、烷基、烯基、羥基或烷氧基，且R¹¹及R^11b獨立地為氫、烷基、烯基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基；f)-C(O)R¹²，其中R¹²為視情況經1、2或3個選自烷基、側氧基、胺基、烷基胺基及雜環烷基烷基之基團取代的雜環烷基；g)-NR¹³C(O)OR^13a，其中R¹³為氫、烷基或烯基，且R^13a為胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、芳基或芳基烷基；h)-C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)，其中R¹⁴、R^14a及R^14b獨立地為氫、烷基或烯基；i)-S(O)₂N(R¹⁵)-C₁-C₆伸烷基-N(R^15a)R^15b，其中R¹⁵、R^15a及R^15b獨立地為氫、烷基或烯基；j)-C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆伸烷基-C(O)OR^16a，其中R¹⁶為氫、烷基或烯基，且R^16a為烷基或烯基； k)視情況經1或2個胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基取代之雜芳基；l)-N(R¹⁷)-C(=N(R^17b)(R^17a))(NR^17cR^17d)，其中R¹⁷、R^17a、R^17b、R^17c及R^17d獨立地為氫、烷基或烯基；m)-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a，其中R^18a為氫、烷基、烯基或烷氧基，且R¹⁸及R^18b獨立地為氫、烷基或烯基；n)-C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^19a，其中R¹⁹為氫、烷基或烯基，且R^19a為胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環烷基；o)-N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a，其中R²⁰為氫、烷基或烯基，且R^20a為環烷基或雜環烷基；p)-NR²¹S(O)₂-C₁-C₆伸烷基-N(R^21b)R^21a，其中R²¹為氫、烷基或烯基，且R^21a及R^21b獨立地為氫、烷基或烯基；q)-N(R²²)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)，其中R²²、R^22a及R^22b獨立地為氫、烷基或烯基；r)-C₀-C₆伸烷基-N(R²³)-C₁-C₆伸烷基-N(R^23b)R^23a，其中R²³、R^23a及R^23b獨立地為氫、烷基或烯基；或s)-NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a，其中R²⁴為氫、烷基或烯基，且R^24a為視情況經1或2個鹵基或烷基取代之烷氧基烷基或芳基；且其中R^3a中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代；且各R³(當R³存在時)獨立地為烷基；烯基；炔基；鹵基；羥基；側氧基；烷氧基；氰基；羥基胺基；羧基；烷氧基羰基；胺基；烷基胺基；二烷基胺基；烷基羰基；鹵烷氧基；烷基磺醯基；胺基烷基氧基；烷基胺基烷基氧基；二烷基胺基烷基氧基；或a)-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷為氫、烷基或烯基，且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、烯基、羥基烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷基氧基，且其中R^7a及R^7b中之芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基環(單獨或作為芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜芳基烷基之一部分)獨立地視情況經1、2或3個獨立地選自烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、鹵基、烷氧基、烷基硫基及側氧基之基團取代；b)-C(O)NR⁸R^8a，其中R⁸為氫、羥基、烷氧基、烷基、烯基、鹵烷基或鹵烷氧基且R^8a為氫、烷基、烯基、羥基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R^8a中之芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基環(單獨或作為芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜芳基烷基之一部分)獨立地視情況經1、2或3個獨立地選自烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥基烷基、側氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷氧基羰基及-C(O)H之基團取代；c)-NR⁹C(O)R^9a，其中R⁹為氫、羥基、烷氧基、烷基、烯基、鹵烷基或鹵烷氧基且R^9a為氫、C₂-C₆烷基、烯基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R^9a中之芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基環(單獨或作為芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜芳基烷基之一部分)獨立地視情況經1、2或3個獨立地選自烷基、烯基、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(視情況經1或2個鹵基取代)、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基、環烷基烷基及環烷基羰基之基團取代；d)-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b，其中R^10a為氫、羥基、烷氧基、烷基、烯基、鹵烷基或羥基烷基，且R¹⁰及R^10b獨立地為氫、烷基、烯基、鹵烷基或羥基烷基；e)-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a為氫、烷基、烯基、羥基或烷氧基，且R¹¹及R^11b獨立地為氫、烷基、烯基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基；f)-C(O)R¹²，其中R¹²為視情況經1、2或3個選自烷基、側氧基、胺基、烷基胺基及雜環烷基烷基之基團取代之雜環烷基；g)-NR¹³C(O)OR^13a，其中R¹³為氫、烷基或烯基且R^13a為胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、芳基或芳基烷基；h)-C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)，其中R¹⁴、R^14a及R^14b獨立地為氫、烷基或烯基；i)-S(O)₂N(R¹⁵)-C₁-C₆伸烷基-N(R^15a)R^15b，其中R¹⁵、R^15a及R^15b獨立地為氫、烷基或烯基；j)-C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆伸烷基-C(O)OR^16a，其中R¹⁶為氫、烷基或烯基，且R^16a為烷基或烯基； k)視情況經1或2個胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基取代之雜芳基；l)-N(R¹⁷)-C(=N(R^17b)(R^17a))(NR^17cR^17d)，其中R¹⁷、R^17a、R^17b、R^17c及R^17d獨立地為氫、烷基或烯基；m)-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a，其中R^18a為氫、烷基、烯基或烷氧基，且R¹⁸及R^18b獨立地為氫、烷基或烯基；n)-C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^19a，其中R¹⁹為氫、烷基或烯基，且R^19a為胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環烷基；o)-N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a，其中R²⁰為氫、烷基或烯基，且R^20a為環烷基或雜環烷基；p)-NR²¹S(O)₂-C₁-C₆伸烷基-N(R^21b)R^21a，其中R²¹為氫、烷基或烯基，且R^21a及R^21b獨立地為氫、烷基或烯基；q)-N(R²²)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)，其中R²²、^R22a及R^22b獨立地為氫、烷基或烯基；r)-C₀-C₆伸烷基-N(R²³)-C₁-C₆伸烷基-N(R^23b)R^23a，其中R²³、^R23a及R^23b獨立地為氫、烷基或烯基；或s)-NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a，其中R²⁴為氫、烷基或烯基，且R^24a為視情況經1或2個鹵基或烷基取代之烷氧基烷基或芳基；其中R³中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代；且其限制條件為當R⁵⁰及R⁵²為氫，R⁵¹為氫或甲基，R⁵³為氫或甲氧基，且R⁵⁴為氫或甲氧基時，B不為2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、噻吩-2-基或經一個R³取代之噻吩-2-基，其中R³為鹵基；其中式II化合物為其中：R¹為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基烷基；R²為氫或烷基，其中該烷基視情況經1、2、3、4或5個R⁸基團取代；X為-NR³-；R³為氫；R⁴為視情況經取代之烷基； R⁵為氫；且R⁶為苯基、醯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代；各R⁸在存在時獨立地為羥基、鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基烷基或烷氧基烷基胺基；且各R⁹在存在時獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜環烷基或雜芳基，且其中各自單獨或作為R⁹內之另一基團之一部分的環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經1、2、3或4個選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代。

在一個實施例中，式I化合物為式Ia化合物

或其單一立體異構物或立體異構物之混合物且視情況呈其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物形式，其中： R⁵⁰為氫；R⁵¹為甲基；R⁵²為氫；R⁵³為氫或烷氧基；且R⁵⁴為氫、烷基、烷氧基或鹵基；或R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成6員雜芳基；且R³為鹵基或甲基；且R^3a為-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷為氫且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基。

在一個實施例中，式I化合物及式Ia化合物為化合物A：

或其互變異構物、兩性離子或醫藥學上的鹽。

化合物A憑藉其化學名稱N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺為吾人所知。

在一個實施例中，式II化合物為式IIA化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R²為氫或烷基；R⁴為烷基；R⁵為氫；R⁶為苯基、醯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代；且各R⁹在存在時獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜環烷基或雜芳基，且其中各自單獨或作為R⁹內之另一基團之一部分的環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經1、2、3或4個選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代。

在另一實施例中，式II化合物為化合物B

化合物B憑藉其名稱2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮為吾人所知。化合物B揭示於WO 07/044813中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，癌症為第I型或第II型子宮內膜癌。

在另一實施例中，癌症為晚期或復發性子宮內膜癌。

在另一實施例中，式I或式II化合物係以錠劑或膠囊醫藥組成物形式投與。

在另一實施例中，式I或式II化合物係以錠劑醫藥組成物形式投與。

在另一實施例中，式I或式II化合物係以有效量投與，其中該有效量產生至少一種選自由以下組成之群的治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率，或病理完全反應。

在另一態樣中，本文中提供治療乳癌之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之來曲唑與如本文所述之式I、式Ia化合物或化合物A組合；或來曲唑與如本文所述之化合物II、IIA或化合物B組合。

在一個實施例中，式I或式II化合物係以錠劑或膠囊醫藥組成物形式經口投與。

在另一實施例中，式I或式II化合物係以有效量投與，其中該有效量產生至少一種選自由以下組成之群的治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率、或病理完全反應。

詳細說明 縮寫及定義

下列縮寫及術語在整篇中具有所指示含義：

符號「-」意謂單鍵，「=」意謂雙鍵，「≡」意謂參鍵，「」意謂單鍵或雙鍵。符號「」係指雙鍵上之佔據在該符號所連接之雙鍵之末端上的任一位置之基團；亦即雙鍵之幾何結構E-或Z-不明確。當描述基團自其母式移除時，「~」或「」符號將用在鍵之理論上經分裂之末端，以使該基團自其母結構式分離。

當描述或敘述化學結構時，除非另外明確陳述，否則所有碳皆假定具有氫取代以符合4價原子價。舉例而言，在以下示意圖之左手側之結構中，暗示存在9個氫。該9個氫描述在右手結構中。有時結構中之特定原子在本文式中敘述成具有一或多個氫作為取代(明確規定之氫)，例如-CH₂CH₂-。一般技藝人士應瞭解以上提及之敘述性技術在化學技術中對於否則複雜之結構提供扼要及簡單描述而言為常見的。

若基團「R」描述成在環系統上「浮動」，如例如在下式中：

則除非另外規定，否則取代基「R」可存在於環系統之任何原子上，假定置換所描述、所暗示或明確規定之來自一個環原子之氫，只要形成穩定結構即可。

若基團「R」描述成在稠環系統上「浮動」，如例如在下式中：

則除非另外規定，否則取代基「R」可存在於稠環系統之任何原子上，假定置換來自一個環原子之所描述之氫(例如上式中之-NH-)、所暗示之氫(例如如在上式中，其中氫未展示但理解成存在)或明確規定之氫(例如在上式情況下，「Z」相當於=CH-)，只要形成穩定結構即可。在所述實例中，「R」基團可存在於稠環系統之5員或6員環上。在上述式中，當y例如為2時，則兩個「R」可存在於環系統之任何兩個原子上，再次假定各自置換環上之所描述、所暗示或明確規定之氫。

當基團「R」描述成存在於含有飽和碳之環系統上時，如例如在下式中：

其中在此實例中，「y」可大於1，假定各自置換環上之當前所描述、所暗示或明確規定之氫；則除非另外規定，否則當所得結構穩定時，兩個「R」可存在於同一碳上。一簡單實例為當R為甲基時，所述環之碳(「環」碳)上可存在孿位二甲基。在另一實例中，包括彼碳之同一碳上之兩個R可形成環，因此產生具有如例如下式中之所述環之螺環(「螺環基」)結構：

「醯基」意謂-C(O)R基團，其中R為如本文定義之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基，例如乙醯基、三氟甲基羰基或2-甲氧基乙基羰基及其類似基團。

「醯基胺基」意謂-NRR’基團，其中R為氫、羥基、烷基或烷氧基，且R’為如本文定義之醯基。

「醯基氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之醯基，例如氰基甲基羰基氧基及其類似基團。

關於本發明化合物之「投與」及其變化形式(例如「投與」化合物)意謂將化合物或化合物之前藥引入需要治療之動物之系統中。當本發明化合物或其前藥與一或多種其他活性藥劑組合提供時，「投與」及其變化形式應各自理解成包括同時及依序引入化合物或其前藥及其他藥劑。

「烯基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，該基團含有至少1個雙鍵，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基及1-戊-3-烯基及其類似基團。

「烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及其類似基團。

「烷氧基烷基」意謂經至少1個、較佳1、2或3個如本文定義之烷氧基取代的如本文定義之烷基。代表性實例包括甲氧基甲基及其類似基團。

「烷氧基烷基胺基」意謂-NRR’基團，其中R為氫、烷基或烷氧基烷基且R’為如本文定義之烷氧基烷基。

「烷氧基烷基胺基烷基」意謂經至少1個、詳言之1或2個如本文定義之烷氧基烷基胺基取代之烷基。

「烷氧基羰基」意謂-C(O)R基團，其中R為如本文定義之烷氧基。

「烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)或戊基(包括所有異構形式)及其類似基團。

「烷基胺基」意謂-NHR基團，其中R為如本文定義之烷基。

「烷基胺基烷基」意謂經1或2個如本文定義之烷基胺基取代之烷基。

「烷基胺基烷基氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之烷基胺基烷基。

「烷基羰基」意謂-C(O)R基團，其中R為如本文定義之烷基。

「炔基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，該基團含有至少1個參鍵，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基及其類似基團。

「胺基」意謂-NH₂。

「胺基烷基」意謂經至少1個，詳言之1、2或3個胺基取代之烷基。

「胺基烷基氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之胺基烷基。

「芳基」意謂單價6至14員單碳環或雙碳環，其中單環為芳族環且雙環中之至少1個環為芳族環。除非另外陳述，否則基團之原子價可位於基團內之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。代表性實例包括苯基、萘基及茚滿基及其類似基團。

「芳基烷基」意謂經1或2個如本文定義之芳基取代的如本文定義之烷基，例如苄基及苯乙基及其類似基團。

「芳基氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之芳基。

「羧基烷基」意謂經至少1個，詳言之1或2個-C(O)OH基團取代的如本文定義之烷基。

「環烷基」意謂具有3至10個碳環原子之單環或稠合雙環飽和或部分不飽和(但不為芳族)單價烴基。稠合雙環烴基包括橋接環系統。除非另外陳述，否則基團之原子價可位於基團內之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。1或2個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。更詳言之，術語環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基或環己-3-烯基及其類似基團。

「環烷基烷基」意謂經至少1個，詳言之1或2個如本文定義之環烷基取代之烷基。

「二烷基胺基」意謂-NRR’基團，其中R及R’為如本文定義之烷基或其N-氧化物衍生物或經保護衍生物，例如二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-甲基丙基胺基或N,N-甲基乙基胺基及其類似基團。

「二烷基胺基烷基」意謂經1或2個如本文定義之二烷基胺基取代之烷基。

「二烷基胺基烷基氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之二烷基胺基烷基。代表性實例包括2-(N,N-二乙基胺基)-乙基氧基及其類似基團。

「稠合多環」或「稠環系統」意謂含有橋接環或稠環之多環系統；亦即其中兩個環在其環結構中具有1個以上共有原子。在本申請案中，稠合多環及稠環系統未必皆為芳族環系統。通常但並非必定，稠合多環共有一組鄰近原子，例如萘或1,2,3,4-四氫-萘。根據此定義，螺環系統不為稠合多環，但本發明之稠合多環系統本身可具有經由稠合多環之單一環原子連接之螺環。在一些實例中，如一般技藝人士所瞭解，芳族系統上之兩個鄰近基團可稠合在一起以形成環結構。稠環結構可含有雜原子且可視情況經一或多個基團取代。應另外注意此等稠合基團之飽和碳(亦即飽和環結構)可含有兩個取代基團。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。

「鹵烷氧基」意謂-OR’基團，其中R’為如本文定義之鹵烷基，例如三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基及其類似基團。

「鹵烷基」意謂經一或多個鹵素，詳言之1至5個鹵基原子取代之烷基，例如三氟甲基、2-氯乙基及2,2-二氟乙基及其類似基團。

「雜芳基」意謂具有5至14個環原子之單環、稠合雙環或稠合三環單價基團，其含有一或多個、詳言之1、2、3或4個獨立地選自-O-、-S(O)_N-(n為0、1或2)、-N-、-N(R^x)-之環雜原子，且其餘環原子為碳，其中包含單環基團之環為芳族環且其中至少一個包含雙環或三環基團之稠環為芳族環。包含雙環或三環基團之任何非芳族環之1或2個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。R^x為氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基。稠合雙環基團包括橋接環系統。除非另外陳述，否則原子價可位於雜芳基之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。當原子價點位於氮上時，R^x不存在。更詳言之，術語雜芳基包括(但不限於)1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、苯鄰二甲醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基及其類似基團)、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環戊烯-4-基、苯并呋喃基、啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基及其類似基團)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基及其類似基團)、苯并哌喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物或其N-氧化物或經保護衍生物。

「雜芳基烷基」意謂經至少1個、詳言之1或2個如本文定義之雜芳基取代的如本文定義之烷基。「雜原子」係指O、S、N或P。

「雜環烷基」意謂具有3至8個環原子之飽和或部分不飽和(但不為芳族)單價單環基團或具有5至12個環原子之飽和或部分不飽和(但不為芳族)單價稠合雙環基團，其中一或多個、詳言之1、2、3或4個環雜原子獨立地選自O、S(O)_n(n為0、1或2)N、N(R^y) (其中R^y為氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基)，其餘環原子為碳。1或2個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋接環系統。除非另外陳述，否則基團之原子價可位於基團內之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。當原子價點位於氮原子上時，R^y不存在。更詳言之，術語雜環烷基包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、四氫哌喃基、2-側氧基哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、全氫氮雜環庚烯基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、啶基、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基及其衍生物及其N-氧化物或經保護衍生物。

「雜環烷基烷基」意謂經1或2個如本文定義之雜環烷基取代的如本文定義之烷基，例如嗎啉基甲基、N-吡咯啶基乙基及3-(N-氮雜環丁烷基)丙基及其類似基團。

「雜環烷基烷基氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之雜環烷基烷基。

「飽和橋接環系統」係指非芳族雙環或多環系統。該系統可在其核心結構中含有孤立或共軛之不飽和度，但不含有芳族或雜芳族環(但其上可具有芳族取代)。舉例而言，六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷及1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫-萘皆包括在「飽和橋接環系統」類別中。

「螺環基」或「螺環」係指起源於另一環之特定環碳之環。舉例而言，如下所述，飽和橋接環系統(環B及B’)之環原子而非橋頭原子可為飽和橋接環系統與其所連接之螺環基(環A)之間的共有原子。螺環基可為碳環或雜脂環。

「視情況選用」或「視情況」意謂隨後所述事件或境況可能發生或可能不發生，且敘述包括該事件或境況發生之情況及其不發生之情況。一般技藝人士將瞭解關於敘述成含有一或多個視情況選用之取代基之任何分子，僅意欲包括在空間上切實可行及/或在合成上可行之化合物。「視情況經取代」係指某一術語中之所有隨後修飾物。因此，舉例而言，在術語「視情況經取代之芳基C_1-8烷基」中，視情況選用之取代可能發生在可能經取代或可能未經取代之分子之「C_1-8烷基」部分與「芳基」部分兩者上。例示性視情況選用之取代之清單呈現於以下「經取代」之定義中。

「視情況經取代之烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文定義之視情況經取代之烷基。

「視情況經取代之烷基」意謂視情況經一或多個基團、詳言之1、2、3、4或5個基團取代之如本文定義之烷基，該等基團獨立地選自烷基羰基、烯基羰基、環烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、氰基、氰基烷基胺基羰基、烷氧基、烯基氧基、羥基、羥基烷氧基、鹵基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)_0-2-、烯基-S(O)_0-2-、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基-NR^c-(其中R^c為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基或氰基烷基)、烷基胺基羰基氧基、二烷基胺基羰基氧基、烷基胺基烷基氧基、二烷基胺基烷基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、二烷基胺基羰基胺基、烷氧基烷基氧基及-C(O)NR^aR^b(其中R^a及R^b獨立地為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基或氰基烷基)。

「視情況經取代之烯基」意謂視情況經一或多個基團、詳言之1、2、3、4或5個基團取代之如本文定義之烷基，該等基團獨立地選自烷基羰基、烯基羰基、環烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、氰基、氰基烷基胺基羰基、烷氧基、烯基氧基、羥基、羥基烷氧基、鹵基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)_0-2-、烯基-S(O)_0-2-、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基-NR^c-(其中R^c為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基或氰基烷基)、烷基胺基羰基氧基、二烷基胺基羰基氧基、烷基胺基烷基氧基、二烷基胺基烷基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、二烷基胺基羰基胺基、烷氧基烷基氧基及-C(O)NR^aR^b(其中R^a及R^b獨立地為氫、烷基、視情況經取代之烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基或氰基烷基)。

「視情況經取代之胺基」係指基團-N(H)R或-N(R)R，其中各R獨立地選自以下之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、醯基、羧基、烷氧基羰基、-S(O)₂-(視情況經取代之烷基)、-S(O)₂-(視情況經取代之芳基)、-S(O)₂-(視情況經取代之雜環烷基)、-S(O)₂-(視情況經取代之雜芳基)及-S(O)₂-(視情況經取代之雜芳基)。舉例而言，「視情況經取代之胺基」包括二乙基胺基、甲基磺醯基胺基及呋喃基-氧基-磺胺基。

「視情況經取代之胺基烷基」意謂經至少1個、詳言之1或2個如本文定義之視情況經取代之胺基取代的如本文定義之烷基。

「視情況經取代之芳基」意謂視情況經1、2或3 個獨立地選自以下之取代基取代的如本文定義之芳基：醯基、醯基胺基、醯基氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯基氧基、鹵基、羥基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硝基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基烷氧基，或芳基為五氟苯基。在「芳基」上之視情況選用之取代基內，單獨或作為另一基團之一部分之烷基及烯基(包括例如烷氧基羰基中之烷基)獨立地視情況經1、2、3、4或5個鹵基取代。

「視情況經取代之芳基烷基」意謂經如本文定義之視情況經取代之芳基取代的如本文定義之烷基。

「視情況經取代之環烷基」意謂經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代的如本文定義之環烷基：醯基、醯基氧基、醯基胺基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、鹵基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、硝基、烷氧基烷基氧基、胺基烷氧基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、羧基及氰基。在「環烷基」上之以上視情況選用之取代基內，單獨或作為環烷基環上之另一取代基之一部分的烷基及烯基獨立地視情況經1、2、3、4或5個鹵基取代，例如鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烯基氧基或鹵烷基磺醯基。

「視情況經取代之環烷基烷基」意謂經至少1個、詳言之1或2個如本文定義之視情況經取代之環烷基取代的烷基。

「視情況經取代之雜芳基」意謂視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：醯基、醯基胺基、醯基氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯基氧基、鹵基、羥基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硝基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基烷氧基、烷基胺基烷氧基及二烷基胺基烷氧基。在「雜芳基」上之視情況選用之取代基內，單獨或作為另一基團之一部分之烷基及烯基(包括例如烷氧基羰基中之烷基)獨立地視情況經1、2、3、4或5個鹵基取代。

「視情況經取代之雜芳基烷基」意謂經至少1個、詳言之1或2個如本文定義之視情況經取代之雜芳基取代的如本文定義之烷基。

「視情況經取代之雜環烷基」意謂視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的如本文定義之雜環烷基：醯基、醯基胺基、醯基氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、烷氧基、烯基氧基、鹵基、羥基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硝基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、羧基、氰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基烷氧基，或芳基為五氟苯基。在「雜環烷基」上之視情況選用之取代基內，單獨或作為另一基團之一部分之烷基及烯基(包括例如烷氧基羰基中之烷基)獨立地視情況經1、2、3、4或5個鹵基取代。

「視情況經取代之雜環烷基烷基」意謂經至少1個、詳言之1或2個如本文定義之視情況經取代之雜環烷基取代的如本文定義之烷基。

「醫藥組成物」包含1)式I化合物或其單一異構物，其中化合物視情況呈醫藥學上可接受之鹽形式，且另外視情況呈其水合物形式，且另外視情況呈其溶劑合物形式；及2)醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。

如本文所用，為式I化合物及式Ia化合物之「化合物A」具有以下結構。化合物A憑藉其化學名稱N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺為吾人所知。如下文更詳細論述，該化合物可以數種互變異構形式存在。因此，如本文所用，術語「化合物A」及「N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺」涵蓋化合物之所有可能的互變異構及兩性離子形式。

如本文所用，「化合物B」意謂式II化合物及式IIa 化合物，具有結構。化合物B憑藉其名稱2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮為吾人所知。化合物B揭示於WO 07/044813中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。

本文所述之各反應之「產率」表示為理論產量之百分比。

出於本發明之目的，「患者」包括人類及其他動物，特定言之哺乳動物，及其他生物體。因此，該等方法可適用於人類療法與獸醫學應用兩者。在一較佳實施例中，患者為哺乳動物，且在一最佳實施例中，患者為人類。

術語「有效量」或「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指足以提供所要生物、治療及/或防治結果之藥劑的量。彼結果可為減輕、改善、緩和、減少、延遲及/或減緩疾病之一或多種徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他所要改變。就癌症而言，有效量包含足以引起腫瘤萎縮及/或使腫瘤之生長速率(諸如抑制腫瘤生長)降低或阻止或延遲其他不當細胞增殖的量。在一些實施例中，有效量為足以延遲進展之量。在一些實施例中，有效量為足以防止或延遲復發之量。有效量可以一或多次投藥投與。藥物或組合物之有效量可：(i)降低癌細胞數目；(ii)減小腫瘤尺寸；(iii)在某種程度上抑制、減慢、減緩且較佳終止癌細胞浸潤入周邊器官中；(iv)抑制(亦即在某種程度上減緩且較佳終止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)預防或延遲腫瘤出現及/或復發；及/或(vii)在某種程度上減輕與癌症相關之一或多種症狀。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為化合物A或其代謝物、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或包含化合物A或其代謝物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物提供EC進展臨床顯著降低所需的量。

在一些實施例中，獲得至少一種治療效應。治療效應可為如藉由腫瘤尺寸降低、轉移降低、完全緩解、部分緩解、病理完全反應、總反應率增加或穩定疾病量度之EC進展降低。在一些實施例中，相較於用抗腫瘤藥劑進行之治療，藉由投與化合物A或其代謝物或醫藥學上可接受之鹽獲得類似臨床受益率(CBR=CR+PR+SD6個月)。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或80%以上。

化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性之鹽。應瞭解醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於適合的醫藥學上可接受之鹽之其他資訊可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985(其係以引用的方式併入本文中)或S.M.Berge，等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.,1977；66：1-19中，其兩者均以引用的方式併入本文中。

醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括用以下酸形成之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；以及有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、對甲苯磺酸及水楊酸及其類似物。

醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子置換時所形成之鹽，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及其類似物。較佳鹽為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。由醫藥學上可接受之有機無毒鹼獲得之鹽包括(但不限於)以下各物之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼(caffeine)、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、緩血酸胺(tromethamine)、N-甲基還原葡糖胺、聚胺樹脂及其類似物。例示性有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。

「前藥」係指例如藉由在血液中水解而在活體內轉化(通常快速)以產生上式的母體化合物之化合物。常見實例包括(但不限於)具有攜帶羧酸部分之活性形式之化合物的酯及醯胺形式。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯的實例包括(但不限於)烷基酯(例如具有約1個與約6個之間的碳)，其中烷基為直鏈或支鏈。可接受之酯亦包括環烷基酯及芳基烷基酯，諸如(但不限於)苄酯。本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺的實例包括(但不限於)一級醯胺及二級及三級烷基醯胺(例如具有約1個與約6個之間的碳)。可根據習知方法製備本發明化合物之醯胺及酯。對前藥之透徹論述提供於T.Higuchi及V.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series之第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B編.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其兩者均出於所有目的以引用的方式併入本文中。

「代謝物」係指藉由在動物或人體中進行化合物或其鹽之代謝或生物轉化所產生之分解產物或終產物；例如諸如藉由氧化、還原或水解而生物轉化成極性更大之分子或生物轉化成結合物(關於生物轉化之論述，參見Goodman及Gilman,「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第8版，Pergamon Press,Gilman等人(編)，1990)。如本文所用，本發明化合物或其鹽之代謝物可為體內化合物之生物活性形式。在一個實例中，可使用前藥以使得在活體內釋放生物活性形式，即代謝物。在另一實例中，偶然發現生物活性代謝物，亦即本身未進行前藥設計。用於本發明化合物之代謝物之活性的分析為熟習此項技術者根據本揭示案所知。

除非另外指示，否則如本文所用之「治療」疾病、病症或症候群意謂抑制疾病、病症或症候群，亦即遏止其發展；及減輕疾病、病症或症候群，亦即使疾病、病症或症候群退行。如此項技術中所知，在治療情形下，可能必須針對全身傳遞相對於局部傳遞、年齡、體重、一般性健康狀況、性別、膳食、投藥時間、藥物相互作用及病狀嚴重性進行調整，且該等調整將可由一般技藝人士用常規實驗確定。

「預防」意謂防止疾病、病症或症候群在人類中發生，亦即使疾病、病症或症候群之臨床症狀不在可易暴露或傾向於患有疾病、病症或症候群，但尚未經歷或顯示疾病、病症或症候群之症狀的動物中發展。

具體實施例

下列段落呈現可用於實施本發明之許多實施例。在各情況下，實施例包括所述化合物以及個別異構物與異構物之混合物。此外，在各情況下，實施例包括所述化合物及其任何個別異構物或異構物之混合物的醫藥學上可接受之鹽、水合物及/或溶劑合物。

在一個實施例中，提供治療癌症之方法，該方法包括向患者投與有效量之式I或式Ia化合物或包含式I或式Ia化合物之醫藥組成物。

在另一實施例中，提供治療癌症之方法，該方法包括向患者投與有效量之式I化合物或包含式I化合物之醫藥組成物，其中癌症為EC。在一些實施例中，癌症為第I型EC。在其他實施例中，癌症為第II型EC。

包括下述代表性化合物之任何下列實施例皆可用於實施本文揭示之任何方法。

式I化合物

式I化合物係選自任何下列實施例，包括選自表1中之代表性化合物。

式I化合物之一個實施例(A)為其中W¹、W²、W³及W⁴為-C(R¹)=；或W¹、W²、W³及W⁴之一或兩者獨立地為-N=且其餘為-C(R¹)=；其中各R¹獨立地為氫、烷基、鹵烷基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，W¹、W²、W³及W⁴為-C(R¹)=且各R¹獨立地為氫或烷基；或W¹及W⁴之一為-N=且另一者為-C(H)=。在另一實施例中，W¹、W²、W³及W⁴為-C(R¹)=，其中各R¹獨立地為氫或烷基。在另一實施例中，R¹為氫。

式I化合物之另一實施例(B)為其中R⁵⁰為氫、烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基、鹵烷氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-N(R⁵⁵)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^55a)R^55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫基、-S(O)₂NR⁵⁵R^55a或烷基羰基胺基；其中R⁵⁵及R^55b獨立地為氫、烷基或烯基且R^55a為氫、烷基、烯基、羥基或烷氧基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵⁰為氫。

式I化合物之另一實施例(C)為其中R⁵¹為氫或烷基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵¹為烷基。在另一實施例中，R⁵¹為甲基。

式I化合物之另一實施例(D)為其中R⁵²為氫或鹵基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵²為氫或氟。在另一實施例中，R⁵²為氫。

式I化合物之另一實施例(E)為其中R⁵³為氫、烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基、鹵烷氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-N(R⁵⁵)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^55a)R^55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫基、-S(O)₂NR⁵⁵R^55a或烷基羰基胺基；其中R⁵⁵及R^55b獨立地為氫、烷基或烯基且R^55a為氫、烷基、烯基、羥基或烷氧基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵³為氫、烷氧基、硝基、胺基或-N(R⁵⁵)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^55a)R^55b。在另一實施例中，R⁵³為氫、甲氧基、硝基、胺基或-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂。在另一實施例中，R⁵³為氫或甲氧基。

式I化合物之另一實施例(F)為其中R⁵⁴為氫、烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基、鹵烷氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-N(R⁵⁵)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^55a)R^55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫基、-S(O)₂NR⁵⁵R^55a或烷基羰基胺基；其中R⁵⁵及R^55b獨立地為氫、烷基或烯基且R^55a為氫、烷基、烯基、羥基或烷氧基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵⁴為氫、烷基、烷氧基或鹵基。在另一實施例中，R⁵⁴為氫、甲基、甲氧基、溴或氯。在另一實施例中，R⁵⁴為氫、甲氧基或氯。

另一實施例(G)係有關式I化合物，其中R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫且R⁵⁴為鹵基或烷氧基；R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫且R⁵³為烷氧基；或R⁵⁰及R⁵²為氫且R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成6員雜芳基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫且R⁵⁴為氯或甲氧基；R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫且R⁵³為甲氧基；或R⁵⁰及R⁵²為氫且R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成吡啶基。甚至更詳言之，R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫且R⁵⁴為氯或甲氧基；或R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫且R⁵³為甲氧基。

實施例G之另一實施例(G1)為式I化合物，其中R⁵¹為甲基。

在另一實施例(J)中，B為視情況經1、2或3個R³取代之雜芳基。在另一實施例中，B為噻吩-3-基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其各自視情況經1 或2個R³取代。在另一實施例中，B為噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、咪唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，其各自視情況經1或2個R³取代。在另一實施例中，B為噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、異噁唑-4-基或吡唑-4-基，其各自視情況經1或2個R³取代。在另一實施例中，B為吡啶-3-基、2-羥基-吡啶-5-基、異噁唑-4-基或吡唑-4-基，其各自視情況經1或2個R³取代。

在另一實施例(K)中，R^3a為氰基；羥基胺基；羧基；烷基磺醯基；胺基烷基氧基；烷基胺基烷基氧基；二烷基胺基烷基氧基；-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁹C(O)R^9a；-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b；-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a；-C(O)R¹²；-NR¹³C(O)OR^13a；-C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)；-S(O)₂N(R¹⁵)-C₁-C₆伸烷基-N(R^15a)R^15b；-C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆伸烷基-C(O)OR^16a；視情況經1或2個胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基取代之雜芳基；-N(R¹⁷)-C(=N(R^17b)(R^17a))(NR^17cR^17d)；-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a；-C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^19a；-N(R²²)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)；-C₀-C₆伸烷基-N(R²³)-C₁-C₆伸烷基-N(R^23b)R^23a；或 -NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a；其中R^3a中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。

在另一實施例中，R^3a為：-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)、-NHC(O)CH₂NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)CH₂(氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯啶-2-基)、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂OH、-NHC(O)(氮雜環丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH₃)₂NH(CH₃)、-NH₂、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂CH₂NH₂、-NHOH、-NHC(O)(哌啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH₂)(CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH(OH)(CH₃))、-NHC(O)CH₂NHCH₂CH₂F、-NHC(O)CH₂NH(OCH₂CH(CH₃)₂)、-NHC(O)(1-胺基環丙-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂環丙基)、-NHC(O)CH₂(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)、 -NHC(O)(哌啶-2-基)、-NHC(O)(嗎啉-4-基)、-NHC(O)CH₂(吡咯啶-1-基)、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂(咪唑-5-基)、-NHC(O)(1-胺基環戊-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH(CH₃)₂)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NHC(O)(N-(咪唑-4-基甲基)-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)、-NHCH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(N-甲基-吡咯啶-3-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH₂N(CH₃)₂)、-NHC(O)CH₂(3-羥基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)(1-胺基-環丁-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂)₃CH₃、-NHC(O)CH₂(3-哌啶-1-基氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)(1-羥基環丙基)、-NHC(O)CH₂NHN(CH₃)₂、-NHC(O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂OH、-NHC(O)(噠嗪-4-基)、-NHC(O)(N-甲基-哌啶-4-基)、-NHC(O)CH₂NHCH(CH₃)₃、-NHC(O)CH₂(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NHC(O)(1-環丙基甲基-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₃)₃、-NHC(O)(咪唑-2-基)、-NHC(O)(咪唑-4-基)、-NHC(O)(1,2-噁唑-5-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂CF₃、-NHC(O)CH₂CH₂(哌啶-1-基)、-NHC(O)(3-側氧基-環戊-1-基)、-NHC(O)(2-羥基- 吡啶-6-基)、-NHC(O)CH₂NH(3-氟-4-羥基苯基)、-NHC(O)(CH₂)₃N(CH₃)₂、-NHC(O)(1-(呋喃-2-基甲基)-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)(嘧啶-5-基)、-NHC(O)(吡咯-2-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)₂、-NHC(O)CH₂(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-羥基苯基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯-2-基)、-NHC(O)(2-胺基-四氫哌喃-2-基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基胺基-哌啶-1-基)、-NHC(O)(哌啶-1-基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯啶-2-基)、-NHC(O)(噻吩-3-基)、-NHC(O)(N-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(N-苄基氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)(2-氯-吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH=CH₂)、-NHC(O)CH₂NH(苄基)、-NHC(O)CH₂OCH₃、-NHC(O)[1-(C(O)CH₂CH₃)-氮雜環丁烷-3-基]、-NHC(O)(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)(1-[C(O)CH₃]哌啶-4-基)、-NHC(O)CH₂(2-甲基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)(呋喃-3-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)(2-氯-吡啶-5-基)、-NHC(O)(2-氯苯基)、-NHC(O)CH₂(吡啶-2-基)、-NHC(O)CH₂(3-二甲基胺基-氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)CH₂(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(2-氯苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)CH₂CH₂OH、-NHC(O)CH₂(2-苄基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)(呋喃-2-基)、-NHC(O)(2-氯-吡啶-4-基)、-NHC(O)CH₂NHC(O)CH₃、-NHC(O)CH₂CH₂CH₃、-NHC(O)(4-氯苯基)、-NHC(O)(4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH₂NHC(O)O(CH₃)₃、-NHC(O)(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)、-NHC(O)CH₂NHOCH₂(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH₂[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]、-NHC(O)CH₂CH₂(吡啶-3-基)、-NHC(O)(四氫呋喃-3-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂(3-氟苯基)、-NHC(O)CH₂C(CH₃)₂苯基、-NHC(O)(2-甲基-環丙-1-基)、-NHC(O)(2-甲基-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)(2-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-乙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(噻吩-2-基)、-NHC(O)(3-氟-2-甲基苯基)、-NHC(O)(2-溴-噻吩-3-基)、-NHC(O)(4-氟苯基)、-NHC(O)CH₂(3-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH(CH₃)₂、-NHC(O)(CH₂)₃CH₃、-NHC(O)CH₂OCH₂CH₃、-NHC(O)CH₂NH(2-氟苯基)、-NHC(O)(3-二甲基胺基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(2-正丙基苯基)、-NHC(O)苯基、-NHC(O)(吡嗪-2-基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)C(CH₃)₂CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂O(4-氟苯基)、-NHC(O)(1-甲基羰基-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)CH₂NH(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂NH(苯基)、-NHC(O)CH₂(4-烯丙基-哌嗪-1-基)、-NHC(O)(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)(3-甲基-呋喃-2-基)、-NHC(O)C(CH₃)₃、-NHC(O)CH₂NHO苄基、-NHC(O)CH₂NH(3-氯苯基)、-NHC(O)環丁基、-NHC(O)CH₂(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)(1-甲基環丙-1-基)、-NHC(O)(3-氟苯基)、-NHC(O)(4-二甲基胺基苯基)、-NHC(O)(3,4-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(2-甲基苯硫基)、-NHC(O)CH₂(2-氟苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂、-NHC(O)(噻唑-4-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)苄基、-NHC(O)CH₂NHCH₂(噻吩-2-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(吡啶-2-基)、-NHC(O)(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-氯-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂(4-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂O(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(環己基)、-NHC(O)(2-苯基-環丙-1-基)、-NHC(O)(3-氯苯基)、-NHC(O)CH₂(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂NH(2-氟-4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-氟-苯基)、-NHC(O)CH₂(4-甲氧基-苯基)、-NHC(O)苄基、-NHC(O)(2,4-二氯苯基)、-NHC(O)(3-側氧基-環己-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(3-氟苯基)、-NHC(O)CH₂(3-氯苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂CH(CH₃)苯基、-NHC(O)CH₂NHCH₂(2,4-二甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(2-甲基-哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(2-甲氧基苯基)、 -NHC(O)CH₂(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)、-NHC(O)CH₂CH₂CH=CH₂、-NHC(O)CH₂NH(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-側氧基-哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-氟苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH(CH₃)苯基、-NHC(O)(2-氟-6-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂NH(2-異丙基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂(2-苯基-嗎啉-4-基)、-NHC(O)CH₂CH₂(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂N(烯丙基)環戊基、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)CH₂CH₂C(O)環丙基、NHC(O)CH₂NH(3-第三丁基苯基)、-NHC(O)CH₂N(正丙基)(環丙基甲基)、-NHC(O)CH₂(2-側氧基-環戊基)、-NHC(O)CH₂NH(4-氯苯基)、-NHC(O)CH₂(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂(4-環戊基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH₂(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂C(CH₃)₃、-NHC(O)CH₂NH(2-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)(4-氟-3-甲基苯基)、-NHC(O)(2,3-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂O苯基、-NHC(O)CH₂NH(2,3-二甲基苯基)、-NHC(O)(2-氟-5-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂NHOCH₂(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-異丙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH₂(4-氟苯基)、-NHC(O)CH₂CH(CH₃)₂、-NHC(O)(2-甲氧基-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-正丙基哌啶-1-基)、 -NHC(O)CH₂O(3-甲基苯基)、-NHC(O)(四氫呋喃-2-基)、-NHC(O)CH₂(3-羥基甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)(1-第三丁氧基羰基哌啶-2-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)苯基、-NHC(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)CH₂CH₂(環戊基)、-NHC(O)(2,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基羰基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(5-氟-2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)環己基、-NHC(O)(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)、-NHC(O)(3-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(2-甲氧基吡啶-3-基)、-NHC(O)(3,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂(噻唑啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(4-[C(O)H]-哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH₂(2-吡啶-4-基哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂(4-[C(O)H]-高哌嗪-1-基)、-NHC(O)(1-苯基環丙-1-基)、-NHC(O)CH₂(2,6-二甲基嗎啉-4-基)、NHC(O)CH₂(2-苯基吡咯啶-1-基)、-NHC(O)CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)NHCH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NH(吡咯啶-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂(吡咯啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂NH₂、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂(哌啶-2-基)、-C(O)NH(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、-C(O)NH(1-甲基哌啶-3- 基)、-C(O)NH(哌啶-3-基)、-C(O)NHCH₂(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂N(CH₂CH₂OH)₂、-C(O)NH(1-乙基哌啶-3-基)、-C(O)NH₂、-C(O)(3-胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)(3-甲基胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)OH、-C(O)NHCH₂CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)NHCH₂(1-乙基吡咯啶-2-基)、-C(O)(4-胺基-3-側氧基-吡唑啶-1-基)、-C(O)NHCH₃、-C(O)(3-胺基環丁-1-基)、-C(O)NHCH₂(吡啶-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂OH、-C(O)NH(3-側氧基-吡唑啶-4-基)、-NHCH₂CH₂(咪唑-4-基)、-C(O)(3-二甲基胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)NHCH₂(吡啶-4-基)、-C(O)N(CH₃)(1-甲基-吡咯啶-3-基)、-C(O)(3-二乙基胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)NH(吡咯-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(吡咯啶-1-基)、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂CN、-C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、-C(O)N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CN、-C(O)(3-胺基哌啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NH(嗎啉-4-基)、-C(O)NHN(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(咪唑-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CN、-C(O)NHCH₂CH₂C(O)OCH₃、-C(O)NHCH₂CH₂SCH₃、-(O)NHCH₂CH₂SCH₂CH₃、-C(O)N(CH₂CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(2-側氧基-吡咯啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂(吡啶-4-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₂CH₃、 -C(O)NHCH₂CH₂CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₃、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃、-C(O)NHCH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、-C(O)NHC(CH₃)₂CH₂(哌啶-1-基)、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-C(O)NH(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH(CH₃)CH₂OCH₃、-C(O)NHC(CH₃)₂CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)(2-二甲基胺基甲基哌啶-1-基)、-C(O)NH(CH₂)₃O(CH₂)₃CH₃、-C(O)NHCH(CH₃)(CH₂)₃N(CH₂CH₃)₂、-C(O)NHC(CH₃)₂C(O)(哌啶-1-基)、-C(O)(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(O)(2-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)、氰基、-NHCH₃、-CH(CH₃)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)CH₃、-S(O)₂NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-S(O)₂NH(CH₂)₃N(CH₃)₂、5-(N,N-二甲基胺基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、-NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-OCH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC[N(CH₃)₂][=N(CH₃)₂]、-OCHF₂、-S(O)₂CH₃、-OCF₃或-NHC(O)CH₂(4-二甲基胺基哌啶-1-基)。

在另一實施例(L)中，R^3a為羥基胺基、-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁹C(O)R^9a、-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b、-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b、-N(R²²)C(O)-C₁-C₆伸烷基 -N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)、-NR¹³C(O)OR^13a、-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a、-NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a或-N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a；其中R^3a中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基及胺基之基團取代；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R^3a為-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH₂(氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯啶-2-基)、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂OH、-NHC(O)(氮雜環丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH₃)₂NH(CH₃)、-NH₂、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂CH₂NH₂、-NHOH或-NHC(O)(哌啶-3-基)。

在另一實施例(M)中，R^3a為-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)；且R⁷為氫或烷基且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R^3a為-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、 -NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂或-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)。

實施例(N)提供一種式I化合物，其中各R³獨立地為鹵基；氰基；烷基；烯基；烷氧基；羥基胺基；羧基；烷基磺醯基；胺基烷基氧基；烷基胺基烷基氧基；二烷基胺基烷基氧基；-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁹C(O)R^9a；-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b；-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a；-C(O)R¹²；-NR¹³C(O)OR^13a；-C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)；-S(O)₂N(R¹⁵)-C₁-C₆伸烷基-N(R^15a)R^15b；-C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆伸烷基-C(O)OR^16a；視情況經1或2個胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基取代之雜芳基；-N(R¹⁷)-C(=N(R^17b)(R^17a))(NR^17cR^17d)；-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a；-C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^19a；-N(R²²)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)；-C₀-C₆伸烷基-N(R²³)-C₁-C₆伸烷基-N(R^23b)R^23a；或-NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a；其中R³中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。

在另一實施例中，各R³獨立地為甲基、溴、氯、氟、-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)、-NHC(O)CH₂NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)CH₂(氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯啶-2-基)、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂OH、-NHC(O)(氮雜環丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH₃)₂NH(CH₃)、-NH₂、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂CH₂NH₂、-NHOH、-NHC(O)(哌啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH₂)(CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH(OH)(CH₃))、-NHC(O)CH₂NHCH₂CH₂F、-NHC(O)CH₂NH(OCH₂CH(CH₃)₂)、-NHC(O)(1-胺基環丙-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂環丙基)、-NHC(O)CH₂(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)(哌啶-2-基)、-NHC(O)(嗎啉-4-基)、-NHC(O)CH₂(吡咯啶-1-基)、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂(咪唑-5- 基)、-NHC(O)(1-胺基環戊-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH(CH₃)₂)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NHC(O)(N-(咪唑-4-基甲基)-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)、-NHCH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(N-甲基-吡咯啶-3-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH₂N(CH₃)₂)、-NHC(O)CH₂(3-羥基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)(1-胺基-環丁-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂)₃CH₃、-NHC(O)CH₂(3-哌啶-1-基氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)(1-羥基環丙基)、-NHC(O)CH₂NHN(CH₃)₂、-NHC(O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂OH、-NHC(O)(噠嗪-4-基)、-NHC(O)(N-甲基-哌啶-4-基)、-NHC(O)CH₂NHCH(CH₃)₃、-NHC(O)CH₂(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NHC(O)(1-環丙基甲基-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)CH₂NH(CH₃)₃、-NHC(O)(咪唑-2-基)、-NHC(O)(咪唑-4-基)、-NHC(O)(1,2-噁唑-5-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂CF₃、-NHC(O)CH₂CH₂(哌啶-1-基)、-NHC(O)(3-側氧基-環戊-1-基)、-NHC(O)(2-羥基-吡啶-6-基)、-NHC(O)CH₂NH(3-氟-4-羥基苯基)、-NHC(O)(CH₂)₃N(CH₃)₂、-NHC(O)(1-(呋喃-2-基甲基)-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)(嘧啶-5-基)、-NHC(O)(吡咯-2-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂、 -NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)₂、-NHC(O)CH₂(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-羥基苯基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯-2-基)、-NHC(O)(2-胺基-四氫哌喃-2-基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基胺基-哌啶-1-基)、-NHC(O)(哌啶-1-基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯啶-2-基)、-NHC(O)(噻吩-3-基)、-NHC(O)(N-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(N-苄基氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)(2-氯-吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)(CH₂CH=CH₂)、-NHC(O)CH₂NH(苄基)、-NHC(O)CH₂OCH₃、-NHC(O)[1-(C(O)CH₂CH₃)-氮雜環丁烷-3-基]、-NHC(O)(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)(1-[C(O)CH₃]哌啶-4-基)、-NHC(O)CH₂(2-甲基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)(呋喃-3-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)(2-氯-吡啶-5-基)、-NHC(O)(2-氯苯基)、-NHC(O)CH₂(吡啶-2-基)、-NHC(O)CH₂(3-二甲基胺基-氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)CH₂(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(2-氯苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)CH₂CH₂OH、-NHC(O)CH₂(2-苄基-吡咯啶-1-基)、-NHC(O)(呋喃-2-基)、-NHC(O)(2-氯-吡啶-4-基)、-NHC(O)CH₂NHC(O)CH₃、-NHC(O)CH₂CH₂CH₃、-NHC(O)(4-氯苯基)、-NHC(O)(4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH₂NHC(O)O(CH₃)₃、-NHC(O)(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)、-NHC(O)CH₂NHOCH₂(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH₂[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]、-NHC(O)CH₂CH₂(吡啶-3-基)、-NHC(O)(四氫呋喃-3-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂(3-氟苯基)、-NHC(O)CH₂C(CH₃)₂苯基、-NHC(O)(2-甲基-環丙-1-基)、-NHC(O)(2-甲基-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)(2-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-乙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(噻吩-2-基)、-NHC(O)(3-氟-2-甲基苯基)、-NHC(O)(2-溴-噻吩-3-基)、-NHC(O)(4-氟苯基)、-NHC(O)CH₂(3-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH(CH₃)₂、-NHC(O)(CH₂)₃CH₃、-NHC(O)CH₂OCH₂CH₃、-NHC(O)CH₂NH(2-氟苯基)、-NHC(O)(3-二甲基胺基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(2-正丙基苯基)、-NHC(O)苯基、-NHC(O)(吡嗪-2-基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)C(CH₃)₂CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂O(4-氟苯基)、-NHC(O)(1-甲基羰基-氮雜環丁烷-3-基)、-NHC(O)CH₂NH(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂NH(苯基)、-NHC(O)CH₂(4-烯丙基-哌嗪-1-基)、-NHC(O)(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)(3-甲基-呋喃-2-基)、-NHC(O)C(CH₃)₃、-NHC(O)CH₂NHO苄基、-NHC(O)CH₂NH(3-氯苯基)、-NHC(O)環丁基、-NHC(O)CH₂(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)(1-甲基環丙-1- 基)、-NHC(O)(3-氟苯基)、-NHC(O)(4-二甲基胺基苯基)、-NHC(O)(3,4-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(2-甲基苯硫基)、-NHC(O)CH₂(2-氟苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂、-NHC(O)(噻唑-4-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)苄基、-NHC(O)CH₂NHCH₂(噻吩-2-基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(吡啶-2-基)、-NHC(O)(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-氯-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂(4-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂O(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(環己基)、-NHC(O)(2-苯基-環丙-1-基)、-NHC(O)(3-氯苯基)、-NHC(O)CH₂(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂NH(2-氟-4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-氟-苯基)、-NHC(O)CH₂(4-甲氧基-苯基)、-NHC(O)苄基、-NHC(O)(2,4-二氯苯基)、-NHC(O)(3-側氧基-環己-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(3-氟苯基)、-NHC(O)CH₂(3-氯苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂CH(CH₃)苯基、-NHC(O)CH₂NHCH₂(2,4-二甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(2-甲基-哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂NH(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)、-NHC(O)CH₂CH₂CH=CH₂、-NHC(O)CH₂NH(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-側氧基-哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-氟苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH(CH₃)苯基、-NHC(O)(2- 氟-6-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂NH(2-異丙基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂(2-苯基-嗎啉-4-基)、-NHC(O)CH₂CH₂(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂N(烯丙基)環戊基、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)CH₂CH₂C(O)環丙基、-NHC(O)CH₂NH(3-第三丁基苯基)、-NHC(O)CH₂N(正丙基)(環丙基甲基)、-NHC(O)CH₂(2-側氧基-環戊基)、-NHC(O)CH₂NH(4-氯苯基)、-NHC(O)CH₂(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂(4-環戊基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH₂(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂NHCH₂(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂C(CH₃)₃、-NHC(O)CH₂NH(2-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)(4-氟-3-甲基苯基)、-NHC(O)(2,3-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂O苯基、-NHC(O)CH₂NH(2,3-二甲基苯基)、-NHC(O)(2-氟-5-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂NHOCH₂(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-異丙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH₂(4-氟苯基)、-NHC(O)CH₂CH(CH₃)₂、-NHC(O)(2-甲氧基-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH₂(4-正丙基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH₂O(3-甲基苯基)、-NHC(O)(四氫呋喃-2-基)、-NHC(O)CH₂(3-羥基甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)(1-第三丁氧基羰基哌啶-2-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)苯基、 -NHC(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-NHC(O)CH₂CH₂(環戊基)、-NHC(O)(2,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂(4-甲基羰基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(5-氟-2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₂CH₃)環己基、-NHC(O)(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)、-NHC(O)(3-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(2-甲氧基吡啶-3-基)、-NHC(O)(3,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH₂(噻唑啶-3-基)、-NHC(O)CH₂(4-[C(O)H]-哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH₂(2-吡啶-4-基哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂(4-[C(O)H]-高哌嗪-1-基)、-NHC(O)(1-苯基環丙-1-基)、-NHC(O)CH₂(2,6-二甲基嗎啉-4-基)、NHC(O)CH₂(2-苯基吡咯啶-1-基)、-NHC(O)CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)NHCH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NH(吡咯啶-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂(吡咯啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂NH₂、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂(哌啶-2-基)、-C(O)NH(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、-C(O)NH(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NH(哌啶-3-基)、-C(O)NHCH₂(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂N(CH₂CH₂OH)₂、-C(O)NH(1-乙基哌啶-3-基)、-C(O)NH₂、-C(O)(3-胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)(3-甲基胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)OH、 -C(O)NHCH₂CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)NHCH₂(1-乙基吡咯啶-2-基)、-C(O)(4-胺基-3-側氧基-吡唑啶-1-基)、-C(O)NHCH₃、-C(O)(3-胺基環丁-1-基)、-C(O)NHCH₂(吡啶-3-基)、-C(O)NHCH₂CH₂OH、-C(O)NH(3-側氧基-吡唑啶-4-基)、-NHCH₂CH₂(咪唑-4-基)、-C(O)(3-二甲基胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)NHCH₂(吡啶-4-基)、-C(O)N(CH₃)(1-甲基-吡咯啶-3-基)、-C(O)(3-二乙基胺基吡咯啶-1-基)、-C(O)NH(吡咯-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(吡咯啶-1-基)、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂CN、-C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、-C(O)N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CN、-C(O)(3-胺基哌啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NH(嗎啉-4-基)、-C(O)NHN(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(咪唑-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CN、-C(O)NHCH₂CH₂C(O)OCH₃、-C(O)NHCH₂CH₂SCH₃、-C(O)NHCH₂CH₂SCH₂CH₃、-C(O)N(CH₂CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(2-側氧基-吡咯啶-1-基)、-C(O)NHCH₂CH₂(吡啶-4-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₂CH₃、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₃、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃、 -C(O)NHCH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃、-C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、-C(O)NHC(CH₃)₂CH₂(哌啶-1-基)、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-C(O)NH(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH(CH₃)CH₂OCH₃、-C(O)NHC(CH₃)₂CH₂(嗎啉-4-基)、-C(O)(2-二甲基胺基甲基哌啶-1-基)、-C(O)NH(CH₂)₃O(CH₂)₃CH₃、-C(O)NHCH(CH₃)(CH₂)₃N(CH₂CH₃)₂、-C(O)NHC(CH₃)₂C(O)(哌啶-1-基)、-C(O)(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(O)(2-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)、氰基、-NHCH₃、-CH(CH₃)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-C(O)CH₃、-S(O)₂NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-S(O)₂NH(CH₂)₃N(CH₃)₂、5-(N,N-二甲基胺基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、-NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-OCH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC[N(CH₃)₂][=N(CH₃)₂]、-OCHF₂、-CF₃、-S(O)₂CH₃、-OCF₃、-NHC(O)CH₂(4-二甲基胺基哌啶-1-基)或甲氧基。

在另一實施例(P)中，R³獨立地為鹵基、烷基、羥基胺基、-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁹C(O)R^9a、-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b、-N(R²²)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)、-NR¹³C(O)OR^13a、-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a、-NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a或-N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a；其中R³中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基及胺基之基團取代；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，各R³獨立地為甲基、氯、-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH₂(氮雜環丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯啶-2-基)、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂OH、-NHC(O)(氮雜環丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH₃)₂NH(CH₃)、-NH₂、-NHC(O)CH₂NH(CH₂CH₂CH₃)、-NHC(O)CH₂CH₂NH₂、-NHOH或-NHC(O)(哌啶-3-基)。

在另一實施例(Q)中，R³為烷基或-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)；且R⁷為氫或烷基且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，各R³獨立地為甲基、-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)-CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、 -NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂或-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)。

在另一實施例(R)中，B為苯基，R³不存在或R³為鹵基、烷基或烷氧基；R^3a為-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁹C(O)R^9a、-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)或-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b，其中R^3a中之各伸烷基獨立地視情況進一步經1、2、3、4或5個選自鹵基、羥基及胺基之基團取代；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。

在實施例R之另一實施例(R1)中，R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫且R⁵⁴為鹵基或烷氧基；R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫且R⁵³為烷氧基；或R⁵⁰及R⁵²為氫且R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成6員雜芳基；且所有其他基團皆如發明內容中所定義。在另一實施例中，R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫且R⁵⁴為鹵基或烷氧基；或R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫且R⁵³為烷氧基。

在實施例R之另一實施例(R2)中，R⁵¹為甲基。

式Ia化合物

在另一實施例中，式I化合物為式Ia化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物，其中：R⁵⁰為氫；R⁵¹為甲基；R⁵²為氫；R⁵³為氫或烷氧基；且R⁵⁴為氫、烷基、烷氧基或鹵基；或R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成6員雜芳基；且R³為鹵基或甲基；且R^3a為-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷為氫且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基。

在式Ia化合物之一個實施例中，R⁵¹為甲基；且R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫且R⁵⁴為鹵基或烷氧基，或R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫且R⁵³為烷氧基；或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。

在另一實施例中，R^3a為-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)-CH1N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂或-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)。

在另一實施例中，式Ia化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，式I化合物及式Ia化合物為化合物A：

或其醫藥學上的鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物。

式II化合物

在一個實施例中，式II化合物中之R¹為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基烷基。詳言之，R¹為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基烷基或視情況經取代之雜環烷基烷基。更詳言之，R¹為氫、烷基、經1或2個羥基取代之烷基、經烷氧基取代之烷基、環烷基、芳基烷基或雜環烷基烷基。甚至更詳言之，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苄基或2-哌啶-1-基乙基。甚至更詳言之，R¹為乙基、異丙基、環戊基或環己基。甚至更詳言之，R¹為乙基。

在另一實施例中，R²為氫或烷基，其中該烷基視情況經1、2、3、4或5個R⁸基團取代。詳言之，R²為氫或烷基，其中該烷基視情況經1、2或3個R⁸基團取代。更詳言之，R²為氫或烷基，其中該烷基視情況經1、2或3個R⁸基團取代；且各R⁸在存在時獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基及鹵基。甚至更詳言之，R²為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、3-胺基丙基、3-(N-甲基胺基)-丙基、3-(N,N-二甲基胺基)-丙基、2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基。甚至更詳言之，R²為氫或乙基。甚至更佳地，R²為乙基。

在另一實施例中，R²為氫。

在另一實施例中，R⁴為視情況經取代之烷基。詳言之，R⁴為甲基或乙基。更詳言之，R⁴為甲基。

在另一實施例中，R⁶為醯基。更詳言之，R⁶為烷基羰基。甚至更詳言之，R⁶為乙醯基。

在另一實施例中，R⁶為視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代之苯基。詳言之，R⁶為視情況經1或2個R⁹基團取代之苯基；且各R⁹在存在時獨立地選自芳基、鹵基、烷氧基、芳基氧基及鹵烷基。更詳言之，R⁶為視情況經1或2個R⁹基團取代之苯基；且各R⁹在存在時獨立地選自苯基、氟、氯、甲氧基、苯基氧基及三氟甲基。甚至更詳言之，R⁶為苯基、經苯基取代之苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、經氯及氟取代之苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯基氧基苯基或三氟甲基苯基。甚至更詳言之，R⁶為苯基、2-苯基-苯基、3-苯基-苯基、4-苯基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-苯基氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。

在另一實施例中，R⁶為視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代之雜芳基。

在另一實施例中，R⁶為視情況經1或2個R⁹取代之6員雜芳基。更詳言之，R⁶為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為鹵基。甚至更詳言之，R⁶為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-3-基或噠嗪-4-基，其各自視情況經1或2個R⁹取代。

在另一實施例中，R⁶為吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為鹵基。甚至更詳言之，R⁶為吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-3-基或噠嗪-4-基。

在另一實施例中，R⁶為視情況經1或2個R⁹取代之5員雜芳基。詳言之，R⁶為吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基，其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或鹵基。更詳言之，R⁶為吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-1-基、三唑-4-基、三唑-5-基、四唑-1-基或四唑-5-基；其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為甲基、苄基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基或氯。甚至更詳言之，R⁶為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為甲基、苄基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基或氯。

在另一實施例中，R⁶為噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為甲基、苄基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基或氯。詳言之，R⁶為噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基、四唑-5-基，其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為甲基、苄基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基或氯。更詳言之，R⁶為噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氰基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-氯-噻吩-5-基、5-苯基-噻吩-2-基、吡咯-2-基、N-第三丁氧基羰基-吡咯-2-基、N-甲基-吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、N-苄基-吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基或四唑-5-基。

在另一實施例中，R⁶為噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基或四唑-5-基，其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為甲基、苄基、氰基、苯基、N-第三丁氧基羰基或氯。

在另一實施例中，R⁶為吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并異噁唑基，其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代。詳言之，R⁶為吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-7-基、苯并異噁唑-3-基、苯并異噁唑-4-基、苯并異噁唑-5-基、苯并異噁唑-6-基或苯并異噁唑-7-基；其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代。更詳言之，R⁶為吲哚-6-基。

在另一實施例中，R¹為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基或視情況經取代之芳基烷基；X為-NH-；R²為氫或烷基，其中該烷基視情況經1或2個R⁸基團取代；R⁴為烷基；R⁵為氫；R⁶為苯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經1、2或3個R⁹基團取代；各R⁸在存在時獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基或鹵基；且各R⁹在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或鹵基。

在另一實施例中，R⁶為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代。

在另一實施例中，R¹為烷基或環烷基；R⁴為甲基；且R⁶為視情況經1或2個R⁹基團取代之雜芳基。詳言之，各R⁹在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或鹵基。詳言之，R⁶為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；其各自視情況經1個R⁹取代，其中R⁹在存在時為甲基、苄基、氰基、苯基或N-第三丁氧基羰基。

在另一實施例中，R²為氫。

在另一實施例中，R²為甲基或乙基。

在另一實施例中，R¹為烷基或環烷基；R⁴為甲基；且R⁶為視情況經1或2個R⁹基團取代之苯基。詳言之，各R⁹在存在時獨立地為鹵基、烷氧基或鹵烷基。

在另一實施例中，R¹為烷基或環烷基；R⁴為甲基；且R²為氫。

在另一實施例中，R¹為烷基或環烷基；R⁴為甲基；且R²為視情況經取代之烷基。

式IIA化合物

在另一實施例中，式I化合物為式IIA化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R²為氫或烷基；R⁴為烷基；R⁵為氫；R⁶為苯基、醯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團取代；且各R⁹在存在時獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜環烷基或雜芳基且其中各自單獨或作為R⁹內之另一基團之一部分的環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經1、2、3或4個選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團取代。

在一個實施例中，R¹為烷基、環烷基、雜環烷基烷基或芳基烷基；R²為氫或烷基；R⁴為烷基；R⁵為氫；R⁶為苯基或雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經1、2或3個R⁹基團取代。

在另一實施例中，R⁴為甲基。

在另一實施例中，R¹為烷基、環烷基或雜環烷基。

在另一實施例中，R¹為烷基。

在另一實施例中，R⁶為視情況經1、2或3個R⁹基團取代之雜芳基。

在另一實施例中，各R⁹在存在時獨立地為烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或鹵基。

在另一實施例中，R⁶為吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基；其各自視情況經1、2或3個R⁹基團取代。

在另一實施例中，R⁶為吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑 -4-基、異噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；其各自視情況經1、2或3個R⁹基團取代。

在另一實施例中，R⁶為吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其各自視情況經1、2或3個R⁹基團取代且R⁴為甲基。

在另一實施例中，R²為氫，R⁴為甲基，R¹為視情況經取代之烷基、環烷基或雜環烷基，且R⁶為視情況經1、2或3個R⁹基團取代之雜芳基。

在另一實施例中，式IIa化合物係選自：

在另一實施例中，式IIA化合物為化合物B，其為2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物B)或其醫藥學上可接受之鹽。

其他具體實施例 治療子宮內膜癌

在一個實施例中，本發明提供一種治療患者之子宮內膜癌之方法，其包括向該患者投與有效量之化合物A或化合物B。

在另一實施例中，化合物A或B係以膠囊或錠劑醫藥組成物形式投與。

在另一實施例中，錠劑或膠囊調配物中之化合物A或B之量在每日投與一次時足以產生吸收飽和。

在另一實施例中，約100 mg至約800 mg化合物A係以膠囊組合物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約200 mg至約700 mg化合物A或B係以膠囊組合物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約500 mg至約700 mg化合物A或B係以膠囊組合物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約100 mg至約800 mg化合物A 或B係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約200 mg至約700 mg化合物A或B係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約300 mg至約500 mg化合物A或B係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約400 mg化合物A或B係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，子宮內膜癌為晚期或復發性子宮內膜癌。

在另一實施例中，化合物A或B係以由僅用藥物物質填充之0號膠囊組成之膠囊形式投與。不存在除膠囊明膠及著色劑以外之其他賦形劑。硬質明膠膠囊殼之組成及顏色劃分呈現於下表中。

明膠膠囊組成 FDA，食品及藥物管理局；qsp，足量至100%。

在另一實施例中，化合物A或B係以100、150或200 mg錠劑形式投與。錠劑濃度將可根據形狀及/或尺寸區分。錠劑調配物含有化合物A、矽化微晶纖維素、部分預凝膠化玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羥丙基甲基纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸及硬脂酸鎂。所有三種錠劑濃度皆由共同摻合下表中所列之組成製造。

100、150及200 mg化合物錠劑之組成 ^a在製造期間基本上被移除。

在另一實施例中，在方法中投與之化合物A或B之有效量產生至少一種選自由以下組成之群之治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率、或病理完全反應。

在另一實施例中，相較於其他治療，有效量產生根據等式CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月的提高之臨床受益率(CBR)。

在另一實施例中，臨床受益率提高約20%或20%以上。

在另一實施例中，治療效應為總反應率增加。

在另一實施例中，總反應率增加約10%或10%以上。

在另一實施例中，用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽獲得根據等式CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個給藥循環的類似臨床受益率(CBR)。

在另一實施例中，臨床受益率提高至少約20%或20%以上。

在另一實施例中，用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之治療獲得類似臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月)。

在另一實施例中，臨床受益率提高至少約20%或20%以上。

治療乳癌

在另一實施例中，本發明提供一種治療需要此治療之患者之乳癌的方法，其包括向該患者投與有效量之(A)來曲唑與

或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物組合；或(B)來曲唑與

或其醫藥學上可接受之鹽組合；其中該方法包括至少一個循環，其中該循環為4週之時期，其中對於(A)中之各循環，來曲唑係以每日劑量約2.5 mg投與且化合物A係以錠劑形式以每日劑量400 mg投與；且其中對於(B)中之各循環，來曲唑係以每日劑量約2.5 mg投與且化合物B係以錠劑形式以劑量50 mg每日投與兩次。

在一個實施例中，乳癌為非類固醇芳香酶抑制劑所難治的激素受體陽性(ER+及/或PGR+)、HER2陰性(HER2-)乳癌。

在另一實施例中，乳癌為非類固醇芳香酶抑制劑所難治的激素受體陽性(ER+及/或PGR+)、HER2陰性(HER2-)乳癌且有效量包含來曲唑與化合物A組合。

在另一實施例中，乳癌為非類固醇芳香酶抑制劑所難治的激素受體陽性(ER+及/或PGR+)、HER2陰性(HER2-)乳癌且有效量包含來曲唑與化合物B組合。

在此等及其他實施例中，有效量產生至少一種選自由以下組成之群之治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率、及病理完全反應。

或者，在此等及其他實施例中，相較於其他治療，有效量產生根據等式CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月的提高之臨床受益率(CBR)。在此實施例中，臨床受益率提高為以下之一或全部：(i)約20%或20%以上；(ii)治療效應為總反應率增加；(iii)總反應率增加約10%或10%以上。

在另一實施例中，本發明提供一種用於治療人類患者之乳癌之組合物，該組合物包含臨床上證明安全且有效量之來曲唑及化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，或化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，來曲唑經調配成每日劑量2.5 mg。

在另一實施例中，來曲唑經調配成每日劑量2.5 mg且化合物A經調配成錠劑形式每日劑量400 mg。

在另一實施例中，來曲唑經調配成每日劑量2.5 mg且化合物B經調配成錠劑形式每日兩次50 mg劑量。

在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含一定劑量之(A)來曲唑及一定劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，或化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在此及其他實施例中，套組包含在如本文揭示之方法中使用來曲唑以及化合物A或化合物B之說明書。

來曲唑與化合物A

在一個實施例中，本發明提供一種治療需要此治療之患者之乳癌的方法，其包括向該患者投與有效量之來曲唑與化合物A組合。

在另一實施例中，化合物A係以膠囊或錠劑醫藥組成物形式投與。

在另一實施例中，化合物A之量在每日投與一次時足以產生吸收飽和。

在另一實施例中，約200 mg至約700 mg化合物A係以膠囊組合物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約500 mg至約700 mg化合物A係以膠囊組合物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約100 mg至約800 mg化合物A係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約200 mg至約700 mg化合物A係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約300 mg至約500 mg化合物A係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，約400 mg化合物A係以錠劑組成物形式每日投與一次。

在另一實施例中，化合物A係以由僅用藥物物質填充之0號膠囊組成之膠囊形式投與。不存在除膠囊明膠及著色劑以外之其他賦形劑。硬質明膠膠囊殼之組成及顏色劃分呈現於下表中。

明膠膠囊組成 FDA，食品及藥物管理局；qsp，足量至100%。

在另一實施例中，化合物A係以100、150或200 mg錠劑形式投與。錠劑濃度將可根據形狀及/或尺寸區分。錠劑調配物含有化合物A、矽化微晶纖維素、部分預凝膠化玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羥丙基甲基纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸及硬脂酸鎂。所有三種錠劑濃度皆由共同摻合下表中所列之組成製造。

來曲唑與化合物B

在一個實施例中，本發明提供一種治療需要此治療之患者之乳癌的方法，其包括向該患者投與有效量之來曲唑與化合物B組合。

在另一實施例中，化合物B呈膠囊或錠劑醫藥組成物形式。

在另一實施例中，錠劑或膠囊調配物中之化合物B之量在每日投與一次時足以產生吸收飽和。

在另一實施例中，錠劑或膠囊調配物中之化合物B之量在每日投與兩次時足以產生吸收飽和。

在另一實施例中，約10 mg至約100 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約10 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約20 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約30 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約40 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約50 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約60 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約70 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約80 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約90 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，約100 mg化合物B係以膠囊組合物形式每日投與兩次。

在另一實施例中，化合物A係以由僅用10、30或40 mg藥物物質填充之0號膠囊組成之膠囊形式投與。不存在除膠囊明膠及著色劑以外之其他賦形劑。硬質明膠膠囊殼之組成及顏色劃分呈現於下表中。

化合物B之明膠膠囊組成

一般性投藥

在一個態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含式I或式II之PI3K抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在某些其他特定實施例中，藉由經口途徑來投藥。可經由任何接受之投藥模式來進行呈純淨形式或呈適當醫藥組成物形式之式I或式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或起類似效用之藥劑的投藥。因此，式I或式II化合物可於相同或獨立媒劑中投與。投藥可例如以固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型形式，諸如錠劑、栓劑、丸劑、軟質彈性及硬質明膠膠囊、粉末、溶液、懸浮液或氣霧劑或其類似物，詳言之以適於簡單投與精確劑量的單位劑型經口、經鼻、非經腸(靜脈內、肌肉內或皮下)、表面、經皮、陰道內、膀胱內、腦池內或經直腸達成。

組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為活性藥劑之式I或式II化合物。

佐劑包括防腐劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保。亦可能需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。延長可注射醫藥形式之吸收可藉由使用延遲吸收之試劑，例如單硬脂酸鋁及明膠實現。

需要時，本發明之醫藥組成物亦可含有少量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH值緩衝劑、抗氧化劑及其類似物，諸如檸檬酸、單月桂酸去水山梨醇酯、油酸三乙醇胺、丁基化羥基甲苯等。

對調配物之選擇取決於各種因素，諸如藥物投與模式(例如對於經口投藥，調配物呈錠劑、丸劑或膠囊形式)及藥物物質之生物可用性。近來，已基於生物可用性可藉由增加表面積，亦即降低粒度來增加之原理開發尤其用於展示不良生物可用性之藥物之醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4,107,288號敘述一種具有尺寸在10至1,000 nm之範圍內之粒子的醫藥調配物，其中活性材料被支撐在交聯大分子基質上。美國專利第5,145,684號敘述產生一種醫藥調配物，其中在表面調節劑存在下將藥物物質粉碎成奈米粒子(平均粒度400 nm)且接著使其分散於液體介質中以得到一種展現顯著較高生物可用性的醫藥調配物。

適於非經腸注射之組成物可包含生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂(lecithin))、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑加以維持。

一種特定投藥途徑為使用可根據欲治療之疾病-病況之嚴重程度調整的便利每日劑量方案經口達成。

用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性慣用賦形劑(或載劑)混合，該慣用賦形劑(或載劑)諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣或(a)填充劑或增量劑，如例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，如例如纖維素衍生物、澱粉、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)濕潤劑，如例如甘油；(d)崩解劑，如例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、複合矽酸鹽及碳酸鈉；(e)溶解阻滯劑，如例如石蠟；(f)吸收加速劑，如例如四級銨化合物；(g)濕潤劑，如例如十六醇及甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂及其類似物；(h)吸附劑，如例如高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite)；及(i)潤滑劑，如例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；或其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

如上所述之固體劑型可經製備具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及此項技術中熟知之其他包衣及外殼。其可含有鎮靜劑，且亦可具有使其以延遲方式在腸道之某一部分中釋放一或多種活性化合物之組成。可使用之包埋組合物之實例為聚合物質及蠟。活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時，連同一或多種以上提及之賦形劑一起呈微囊封形式。

用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此等劑型係例如藉由將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散等在載劑，諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物；增溶劑及乳化劑，如例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，特定言之棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油，甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯；或此等物質之混合物及其類似物中以藉此形成溶液或懸浮液來製備。

除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠，或此等物質之混合物及其類似物。

用於經直腸投藥之組成物為例如可藉由混合本發明化合物與例如適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)製備之栓劑，其在常溫下為固體但在體溫下為液體，且因此當在適合體腔中時熔融且在其中釋放活性組分。

用於表面投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、粉末、噴霧劑及吸入劑。活性組分在無菌條件下與生理學上可接受之載劑及(需要時)任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。經眼調配物、眼用軟膏、粉末及溶液亦涵蓋在本發明之範疇內。

壓縮氣體可用於使本發明化合物分散呈氣霧劑形式。適於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。

一般而言，視預定投藥模式而定，醫藥學上可接受之組成物將含有約1重量%至約99重量%之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及99重量%至1重量%之適合醫藥賦形劑。在一個實例中，組合物將包含約5重量%與約75重量%之間的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其餘為適合醫藥賦形劑。

製備此等劑型之實際方法為熟習此項技術者所知或將顯而易見；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情況下，欲投與之組合物將含有有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以根據本發明之教示治療疾病-病況。

在本文揭示之醫藥組成物中，式I或式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以將視多種因素而變化之有效量投與，該等因素包括所用特定化合物之活性、化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定疾病-病況之嚴重性及經受療法之宿主。式I或式II化合物可在每天約0.1至約1,000 mg之範圍內，或每天100 mg至800 mg之範圍內，或每天200至700 mg之範圍內，或每天300 mg至600 mg之範圍內的劑量下向患者投與。

對於體重約70公斤之正常人類成人，在每天每公斤體重約0.01至約100 mg之範圍內的劑量為一實例。然而，所用特定劑量可變化。舉例而言，劑量可取決於許多因素，包括患者之要求、所治療病狀之嚴重性及所用化合物之藥理學活性。用於特定患者之最佳劑量之確定為一般技藝人士所熟知。若調配成固定劑量，則此等組合產品採用在上述劑量範圍內之本發明化合物及在核准劑量範圍內之其他醫藥活性藥劑。或者，當組合調配物不適當時，式I或式II化合物可與已知醫藥學上可接受之藥劑依序使用。

在一些實施例中，有效量產生至少一種選自由以下組成之群之治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率或病理完全反應。在一些實施例中，有效量產生提高之臨床受益率 (CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月)。在一些實施例中，臨床受益率提高約20%或20%以上。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或80%以上。在一些實施例中，治療效應為總反應率增加。在一些實施例中，總反應率增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或80%以上。

在一些實施例中，用a)化合物A或B或其醫藥學上可接受之鹽之治療獲得類似臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個循環)。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約20%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約30%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約40%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約50%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約60%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約70%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約80%。

在一些實施例中，用a)化合物A或B或其醫藥學上可接受之鹽之治療獲得類似臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月)。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約20%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約30%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約40%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約50%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約60%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約70%。在一些實施例中，臨床受益率提高至少約80%。

一般性合成 合成式I化合物

用於製備此等化合物之起始材料及試劑可自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bache(Torrance,Calif.)獲得，或遵循參考文獻中闡述之程序藉由熟習此項技術者已知之方法製備，該等參考文獻諸如Fisher and Fisher’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rod’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larch’s Comprehensive Organic Transformations(VICHY Publishers Inc.,1989)。此等流程僅說明可合成本發明化合物之一些方法，且可對此等流程作各種修改且該等修改將為已參閱本發明之熟習此項技術者可想到的。必要時可使用習知技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離且純化反應之起始材料及中間物。可使用習知手段，包括物理常數及光譜資料表徵此等材料。

除非作相反規定，否則本文所述之反應在大氣壓下且歷經約-78℃至約150℃之溫度範圍，在另一實施例中約0℃至約125℃之溫度範圍，且最詳言之在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃)下進行。除非另外陳述(如在氫化之情況下)，否則所有反應皆在氮氣氛圍下進行。

前藥可藉由熟習此項技術者已知之技術製備。此等技術通常改質既定化合物中之適當官能基。此等經改質官能基藉由常規操作或在活體內使原始官能基再生。可根據習知方法製備本發明化合物之醯胺及酯。對前藥之透徹論述提供於T.Higuchi及V.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series之第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B編.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其兩者均出於所有目的以引用的方式併入本文中。

本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有不對稱碳原子或四級銨化氮原子。可經由本文所述之合成法製備之式I化合物可以單一立體異構物、外消旋物及對映異構物與非對映異構物之混合物形式存在。化合物亦可以幾何異構物形式存在。所有此等單一立體異構物、其外消旋物及混合物及幾何異構物皆意欲在本發明之範疇內。

一些本發明化合物可以互變異構物形式存在。舉例而言，當存在酮或醛時，分子可以烯醇形式存在；當存在醯胺時，分子可以亞胺酸形式存在；且當存在烯胺時，分子可以亞胺形式存在。所有此等互變異構物皆在本發明之範疇內，且就使用一種結構來描述化合物的程度而言，其包括所有此等互變異構形式。

因此，式I化合物

可以互變異構物形式存在。特定言之，式I或式B化合物中之環B可為2-羥基-吡啶基，亦敘述成其結構：

2-羥基-吡啶基與以上結構14兩者均包括且等效於吡啶-2(1H)-酮及其結構15：

無論使用哪種結構或哪種術語，各互變異構物皆包括在本發明之範疇內。

舉例而言，化合物A之一種互變異構物為化合物A-1：

化合物A之另一互變異構物為化合物A-2：

化合物A-2命名為N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)胺基]亞喹喏啉-2(1H)-基]磺醯胺基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺。

如熟練從業者所瞭解，互變異構形式可相互轉化。

此外，視B環上之取代及反應條件而定，產生式I化合物之中間物以及式I化合物本身可以不帶電荷或兩性離子分子、或陽離子鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)形式回收。所有此等兩性離子形式皆在本發明之範疇內，且就使用一種結構來描述兩性離子化合物的程度而言，其包括所有此等兩性離子形式。

舉例而言，化合物A之一種兩性離子形式為化合物A-3

化合物A之另一兩性離子描述方式為化合物A-4。

化合物A之另一兩性離子描述方式為化合物A-5。

如熟練從業者所瞭解，互變異構形式可相互轉化。

此外，相互轉化亦可存在於不帶電荷互變異構形式與兩性離子形式之間。

無論使用哪種結構或哪種術語，各互變異構物或兩性離子皆包括在本發明之範疇內。因此，如本文所用，結構

及相關術語「化合物A」及「N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺」涵蓋化合物之所有可能之互變異構及兩性離子形式。

本發明亦包括式I化合物之N-氧化物衍生物及經保護衍生物。舉例而言，當式I化合物含有可氧化氮原子時，該氮原子可藉由此項技術中熟知之方法轉化成N-氧化物。當式I化合物含有諸如羥基、羧基、硫醇之基團或任何含有氮原子之基團時，此等基團可用適合「保護基(protecting group/protective group)」保護。適合保護基之全面清單可見於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1991中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。式I化合物之經保護衍生物可藉由此項技術中熟知之方法製備。

製備單一立體異構物及/或自立體異構物之外消旋混合物或非外消旋混合物分離(separation及isolation)單一立體異構物之方法在此項技術中為熟知的。舉例而言，可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術離析光學活性(R)-及(S)-異構物。對映異構物(R-及S-異構物)可藉由一般技藝人士已知之方法離析，例如藉由：形成可例如藉由結晶分離之非對映異構鹽或複合物；經由形成非對映異構衍生物，其可例如藉由結晶，使一種對映異構物與對映異構物特異性試劑選擇性反應，例如酶促氧化或還原，隨後分離經改質及未經改質對映異構物來分離；或在對掌性環境中進行氣-液層析或液相層析，例如在結合有對掌性配體之對掌性支撐物(諸如二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下層析。應瞭解當所要對映異構物藉由一種上述分離程序轉化成另一化學實體時，可能需要另一步驟來釋放所要對映異構形式。或者，可使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑藉由不對稱合成或藉由不對稱轉化使一種對映異構物轉化成另一對映異構物來合成特定對映異構物。對於富含某一特定對映異構物之對映異構物混合物，主要組分對映異構物可藉由再結晶進一步增濃(伴隨產率損失)。

此外，本發明化合物可以未溶合形式以及以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶合形式存在。出於本發明之目的，一般而言，溶合形式視為等效於未溶合形式。

在後繼實例中，除非另外規定，否則在不存在已確定另外情況之分析技術下，化合物之最終形式假定為不帶電荷的分子。可使用一般技術者已知之方法或自如以下流程1中所述之式1化合物起始來製備式I化合物。可自化合物1起始藉由在180℃下在諸如K₂CO₃之鹼存在下稠合適當試劑來製備式I化合物且已知金屬銅會提供式1中間物(參見S.H.Dandegaonker及C.K.Mesta,J.Med.Chem. 1965,8,884)。

再次參照流程1，式3中間物可藉由在諸如DMF或DMSO之溶劑中短暫加熱經適當取代之喹喏啉(例如市售2,3-二氯喹喏啉)及經適當取代之式2磺醯胺 (其可購得或可藉由一般技藝人士製備)、諸如K₂CO₃之鹼來製備。在完成(約2小時)後，反應混合物接著依次傾入水及2 N HCl中。產物接著萃取入諸如乙酸乙酯之溶劑中且用水及鹽水洗滌。合併有機層且經諸如硫酸鈉之乾燥劑乾燥，過濾，且在真空下濃縮以提供式3化合物。

式3中間物接著在回流溫度下用式4中間物在諸如DMF或對二甲苯之溶劑中處理。在反應完成(約16小時或16小時以下)後，使反應冷卻，萃取入DCM中，用2 N HCl及鹽水洗滌，經諸如硫酸鈉或硫酸鎂之乾燥劑乾燥，過濾，且濃縮以得到式I化合物。

或者，製備喹喏啉衍生物之其他方法為熟習此項技術者所知且包括(但不限於)S.V.Litvinenko,V.I.Savich,D.D.Bobrovnik,Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl),1994,30,340及W.C.Lumma,R.D.Hartman,J.Med.Chem. 1981,24,93。

可根據流程2製備式I化合物，其中B為經R^3a取代之苯基，其中R^3a為烷基胺基或二烷基胺基或B為經R³取代之雜芳基，其中R³為胺基、烷基胺基或二烷基胺基，且所有其他基團皆如發明內容中所定義。

在流程2中，LG為離去基團，諸如氯。使化合物5與NHR^aR^b或HO-C₁-C₆伸烷基-NHR^aR^b反應，其中R^a及R^b獨立地為氫或烷基。反應在諸如KHCO₃之鹼存在下在諸如DMF之溶劑中進行。

可根據流程3製備式I化合物，其中B為經R^3a取代之苯基，其中R^3a為胺基烷基氧基、烷基胺基烷基氧基或二烷基胺基烷基氧基或B為經R³取代之雜芳基，其中R³為胺基烷基氧基、烷基胺基烷基氧基或二烷基胺基烷基氧基，且所有其他基團皆如發明內容中所定義。

反應在諸如NaH之鹼存在下在諸如DMF之溶劑中進行。

式I化合物，其中B為經R^3a取代之苯基或B為經R³取代之雜芳基，其中R^3a及R³為：i. -N(R⁷)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷、R^7a及R^7b如發明內容中所定義；ii. -NR⁹C(O)R^9a，其中R⁹如發明內容中所定義；iii. -NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a、R^11a及R^11b如發明內容中所定義；iv. -NR¹³C(O)OR^13a，其中R¹³及R^13a如發明內容中所定義；v. -N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a，其中R¹⁸、R^18a及R^18b如發明內容中所定義；vi. -N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a，其中R²⁰及R^20a如發明內容中所定義；vii. -NR²¹S(O)₂-C₁-C₆伸烷基-N(R^21b)R^21a，其中 R²¹、R^21a及R^21b如發明內容中所定義；viii. -N(R²²)C(O)-C₀-C₆伸烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)，其中R²²、R^22a及R^22b如發明內容中所定義；ix. -NR²⁴C(O)-C₁-C₆伸烷基-OR^24a，其中R²⁴及R^24a如發明內容中所定義；且其中R³及R^3a中之伸烷基獨立地視情況如發明內容中所述般經取代，可根據流程4，藉由與式9(a)、9(b)、9(c)、9(d)、9(e)、9(f)或9(g)中間物反應製備：9(a) HOC(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R^a為R^7a或N-保護基，諸如Boc或Fmoc；9(b) HOC(O)R^9a；9(c) HOC(O)NR^11aR^11b；9(d) HOC(O)OR^13a；9(e) HOC(O)-C₁-C₆伸烷基-N(R^18b)C(O)R^18a；9(f) HOC(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a；9(g) LG-S(O)₂-C₁-C₆伸烷基-N(R^21b)R^a，其中R^a為R^21a或N-保護基，諸如Boc或Fmoc。

在流程4中，流程4中之R¹⁰⁰為-C(O)R^9a、-C(O)NR^11aR^11b、-C(O)OR^13a、-C(O)-C₁-C₆伸烷基-N(^R18b)C(O)R^18a、-C(O)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^20a或-S(O)₂-C₁-C₆伸烷基-N(R^21b)R^a。反應在一般技藝人士已知之標準醯胺偶合條件下進行。特定言之，反應在諸如HATU之偶合劑、諸如DIEA之鹼存在下，且在諸如DMF之溶劑中進行。適用時，接著使用一般技藝人士已知之程序，諸如當PG為Boc時用酸處理來移除N-保護基。

如流程4所述般進行，必要時可藉由交換起始材料製備本發明化合物，其中B為經R^3a取代之苯基或B為經R³取代之雜芳基，其中R^3a及R³為i. -C(O)NR⁸R^8a；ii. -C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆伸烷基-N(R^10a)R^10b；iii. -C(O)R¹²，其中R¹²為N-取代之雜環烷基；iv. -C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)；v. -C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆伸烷基-C(O)OR^16a；或vi. -C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆伸烷基-C(O)R^19a。

特定言之，使用式11中間物：而非8。

可根據流程5製備式I化合物，其中B為經R^3a取代之苯基或B為經R³取代之雜芳基，其中R^3a及R³為-NHC(O)CH₂NR^7aR^7b，其中R^7a及R^7b如發明內容中所定義。

LG為離去基團，諸如溴或氯。在諸如DIEA之鹼存在下，在諸如ACN之溶劑中使12與NH(R^7b)R^7a反應。可根據流程6製備式I化合物。

流程6中之LG為離去基團，諸如氯。反應可藉由在諸如DMA之溶劑中照射來進行。或者，反應可在乙酸存在下在諸如DMA之溶劑中且藉由加熱來進行。

一般性烷基化程序1

向2打蘭(dram)小瓶中置放使用與實例171中之程序類似之程序製備的2-溴-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基胺基)喹喏啉-2-基)磺醯胺基)苯基)乙醯胺(86 mg，0.15 mmol)以及2 mL乙腈。添加8當量(1.2 mmol)所要胺、苯胺、肼或烷氧基胺，隨後添加許尼希氏鹼(Hunig’s Base)(41 μL，0.25 mmol)。接著在50℃下攪拌反應1小時(對於苯胺試劑而言隔夜)。製備型逆相HPLC用於直接自粗反應混合物分離所要產物。配備有Waters SunFire Prep C18，OCD 5 μM，30×70 mm管柱且用含25 mM乙酸銨之水/乙腈之二元溶劑系統操作5-100%梯度的Waters Fractionlynx製備型逆相HPLC用於進行純化。

一般性庫醯基化程序1

向2打蘭小瓶中添加使用與實例15中所述之程序類似之程序製備的3-胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基胺基)喹喏啉-2-基)苯磺醯胺(54 mg，0.12 mmol)、DMA (2 mL)及所要羧酸(0.17 mmol)。依次添加DIEA(70 μL，0.4 mmol)及HATU(53 mg，0.14 mmol)至小瓶中且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。製備型逆相HPLC用於直接自粗反應混合物分離所要產物。配備有Waters SunFire Prep C18，OCD 5 μM，30×70 mm管柱且用含25 mM乙酸銨之水/乙腈之二元溶劑系統操作5-100%梯度的Waters Fractionlynx製備型逆相HPLC用於進行純化。

一般性胺化程序1a

將使用與實例374中所述之程序類似之程序製備的N-(3-(N-(3-氯喹喏啉-2-基)磺醯胺基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺(30 mg，0.071 mmol)、所要苯胺(16 mg，0.14 mmol，2當量)及0.5 mL二甲基乙醯胺饋入CEM微波反應容器。密封容器且反應混合物於CEM Discover微波儀器中在微波輻射下在140℃下加熱70分鐘。接著藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由用溶離劑25 mM NH₄OAc水溶液/ACN進行製備型逆相HPLC來完成最終產物之純化，以得到所要產物。

一般性胺化程序1b

將使用與實例374中之程序類似之程序製備的N-(3-(N-(3-氯喹喏啉-2-基)磺醯胺基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺(62 mg，0.147 mmol)、所要苯胺(0.567 mmol，4當量)及1.0 mL甲苯饋入CEM微波反應容器。密封容器且反應混合物於CEM Discover微波儀器中在微波輻射下在180℃下加熱60分鐘。在旋轉蒸發器上移除溶劑。藉由用NH₄OAc/ACN作為溶離劑進行製備型HPLC來對最終產物進行純化以產生所要產物。

一般性醯基化程序2

將使用與實例372中所述之程序類似之程序製備的N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基胺基)喹喏啉-2-基)-磺醯胺基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(125 mg，0.23 mmol)溶解入於10 mL圓底燒瓶中之5 mL DCE中。接著在攪拌下依次添加DIEA(1.17 mmol，5.0當量)及酸氯化物(0.47 mmol，2.0當量)。接著在室溫下攪拌反應1小時或直至如藉由LCMS指示完成。隨後在旋轉蒸發器上在減壓下移除溶劑。接著將粗材料再溶解於甲醇中。藉由用溶離劑25 mM NH₄OAc水溶液/CAN進行製備型逆相HPLC來完成最終產物之純化。配備有Waters SunFire Prep C18，OCD 5 μM，30×70 mm管柱且用含25 mM乙酸銨之水/乙腈之二元溶劑系統操作5-100%梯度的Waters Fractionlynx製備型逆相HPLC用於進行純化。

一般性還原性胺化程序1

向使用與實例372中所述之程序類似之程序製備的N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基胺基)喹喏啉-2-基)磺醯胺基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(110 mg，0.19 mmol)於3 mL DCE及200 μL DMF中之溶液中緩慢添加醛(0.77 mmol，4.0當量)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化四甲基銨(1.16 mmol，6.0當量)。反應在室溫下攪拌隔夜。LC/MS指示反應完成。隨後在旋轉蒸發器上在減壓下移除溶劑。接著將粗材料再溶解於甲醇中。藉由用溶離劑25 mM NH₄OAc水溶液/CAN進行製備型逆相HPLC來完成最終產物之純化。配備有Waters SunFire Prep C18，OCD 5 μM，30×70 mm管柱且用含25 mM乙酸銨之水/乙腈之二元溶劑系統操作5-100%梯度的Waters Fractionlynx製備型逆相HPLC用於進行純化。

一般性醯胺形成程序1a

向較小1打蘭小瓶中添加使用實例100所述之程序製備之3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基胺基)-喹喏啉-2-基)磺醯胺基)苯甲酸(61 mg，0.13 mmol，1.1當量)。將酸溶解於DMA(1 mL)中且添加DIEA(42 μL，0.24 mmol，2當量)，接著添加至溶液中。在攪拌下依次添加胺試劑(1 mL 0.12 M於DMA中之溶液)及HATU(64 mg，0.17 mMol，1.4當量)至溶液中。反應在室溫下攪拌隔夜。在如藉由LCMS分析指示完成後，添加2 mL甲醇至溶液中。製備型逆相HPLC用於分離所要產物。配備有Waters SunFire Prep C18，OCD 5 μM，30×70 mm管柱且用含25 mM乙酸銨之水/乙腈之二元溶劑系統操作5-100%梯度的Waters Fractionlynx製備型逆相HPLC用於進行純化。

一般性醯胺形成程序1b

一般性醯胺形成程序1a中概述之程序用於併入含有以胺基甲酸第三丁酯形式保護之第二胺基的許多胺(亦即其中NHR’R”內之R’含有Boc保護之胺基)。在HPLC純化Boc保護之前體之後進行脫除保護。

向較小1打蘭小瓶中添加3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基胺基)喹喏啉-2-基)磺醯胺基)苯甲酸(61 mg，0.13 mmol，1.1當量)。將酸溶解於1 mL DMA中且添加DIEA(42 μL，0.24 mmol，2當量)，接著添加至溶液中。在攪拌下依次添加單Boc保護之二胺試劑(1 mL 0.12 M於DMA中之溶液，1當量)及HATU(64 mg，0.17 mMol，1.4當量)至溶液中。反應在室溫下攪拌隔夜。在如藉由LCMS分析指示完成後，添加2 mL甲醇至溶液中。製備型逆相HPLC用於直接自此粗反應溶液分離所要產物。配備有Waters SunFire Prep C18，OCD 5 μM，30×70 mm管柱且用含25 mM乙酸銨之水/乙腈之二元溶劑系統操作5-100%梯度的Waters Fractionlynx製備型逆相HPLC用於進行純化。合併產物溶離份且在減壓下藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。添加4 N HCl於二噁烷中之溶液(2 mL)。接著在室溫下攪拌溶液直至無起始材料被偵測到。脫除保護之產物以HCl鹽形式沈澱析出溶液且藉由過濾收集，用乙醚洗滌且在真空下乾燥。

合成化合物A

可如下所述且如以下在流程7中所述製備粗化合物A。

合成(N-(3-氯喹喏啉-2-基)-3-硝基苯磺醯胺)：

將1 kg 2,3-二氯喹喏啉及1 kg 3-硝基苯磺醯胺混合於5體積之乙腈中。加熱反應混合物至回流。添加2.3 kg DBU及1體積之乙腈。在反應完成之後，在5℃下冷卻混合物。添加12體積之甲醇及1.53 kg HCl，且過濾反應混合物。濾餅用6體積之甲醇洗滌且在真空下乾燥。

合成(N-(3-((2-氯-5-甲氧基苯基)胺基)喹喏啉-2-基)-3-硝基苯磺醯胺)：

用0.585 kg 2-氯-5-甲氧基苯胺-HCl、3.5體積之乙腈及0.46 kg DBU製備溶液(溶液A)。單獨地，組合1 kg N-(3-氯喹喏啉-2-基)-3-硝基苯磺醯胺與5.5體積之乙腈且加熱至回流。接著添加溶液A及1體積之乙腈至反應混合物中，且在回流下加熱所得混合物。在反應完成之後，在20℃下冷卻混合物，用10體積之甲醇稀釋且過濾。所得濾餅用5體積之甲醇洗滌3次且接著在真空下乾燥。

合成3-胺基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)胺基]喹喏啉-2-基}苯磺醯胺鹽酸鹽：

向1 kg N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)胺基]喹喏啉-2-基}-3-硝基苯磺醯胺中添加催化量之硫化鉑/碳(Pt(S)C)、6體積之THF、0.16體積之水及2體積之乙醇。攪拌所得反應混合物且加熱至回流。添加甲酸鉀水溶液(1.4體積之水+0.69 kg甲酸鉀)。在回流下攪拌反應混合物直至反應完成且接著在50℃下冷卻。在添加10體積之甲醇並攪拌1小時之後，濾出催化劑且用3.4倍體積之甲醇洗滌。在20℃下冷卻經過濾溶液且添加0.62 kg HCl。在20℃下攪拌反應混合物，冷卻至5℃且過濾。濾餅用甲醇(6體積)洗滌且在真空下乾燥。

合成N-[3-({3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)胺基]喹喏啉-2-基}磺醯胺基)苯基]-2-甲基丙胺醯胺(粗)：

合成2-甲基丙胺醯氯鹽酸鹽 ：向0.42 kg 2-胺基-2-甲基丙酸中添加3.7體積之乙腈、0.04體積之二甲基甲醯胺及0.62 kg乙二醯氯。在20℃下攪拌反應混合物直至反應完成。接著過濾混合物，且濾餅用1體積之乙腈洗滌兩次且在真空下乾燥。

在5℃下向1 kg 3-胺基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)胺基]喹喏啉-2-基}苯磺醯胺鹽酸鹽中添加8體積之二甲基甲醯胺及0.385 kg 2-甲基丙胺醯氯鹽酸鹽。在反應完成之後，加熱混合物至50℃且添加K₂HPO₄(1.4 kg)、水(16.5體積)及乙醇(7.1體積)之溶液。冷卻混合物至10℃，在10℃下攪拌2小時，且接著過濾。濾餅用10體積之水洗滌3次且在真空下乾燥。

合成式II化合物

可藉由下述合成程序製備式II化合物。用於製備此等化合物之起始材料及試劑可自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)獲得，或遵循參考文獻中闡述之程序藉由熟習此項技術者已知之方法製備，該等參考文獻諸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。此等流程僅說明可合成本發明化合物之一些方法，且可對此等流程作各種修改且該等修改為已參閱本發明之熟習此項技術者可想到的。必要時可使用習知技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離及純化反應之起始材料及中間物。可使用習知手段，包括物理常數及光譜資料表徵此等材料。

除非作相反規定，否則本文所述之反應在大氣壓下且歷經約-78℃至約150℃之溫度範圍，更詳言之約0℃至約125℃之溫度範圍，且更詳言之在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃)下進行。除非另外陳述(如在氫化之情況下)，否則所有反應皆在氮氣氛圍下進行。

本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有不對稱碳原子或四級銨化氮原子。可經由本文所述之合成法製備之式I化合物可以單一立體異構物、外消旋物及對映異構物與非對映異構物之混合物形式存在。化合物亦可以幾何異構物形式存在。所有此等單一立體異構物、其外消旋物及混合物及幾何異構物皆意欲在本發明之範疇內。一些本發明化合物可以互變異構物形式存在。舉例而言，當存在酮或醛時，分子可以烯醇形式存在；當存在醯胺時，分子可以亞胺酸形式存在；且當存在烯胺時，分子可以亞胺形式存在。所有此等互變異構物皆在本發明之範疇內。特定言之，咪唑-5-基及吡唑-5-基各自亦可以其各別互變異構形式咪唑-4-基及吡唑-3-基存在。無論使用哪種結構或哪種術語，各互變異構物皆包括在本發明之範疇內。

本發明亦包括式II化合物之N-氧化物衍生物及經保護衍生物。舉例而言，當式I化合物含有可氧化氮原子時，該氮原子可藉由此項技術中熟知之方法轉化成N-氧化物。當式I化合物含有諸如羥基、羧基、硫醇之基團或任何含有氮原子之基團時，此等基團可用適合「保護基」保護。適合保護基之全面清單可見於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1991中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。式I化合物之經保護衍生物可藉由此項技術中熟知之方法製備。

製備單一立體異構物及/或自立體異構物之外消旋混合物或非外消旋混合物分離單一立體異構物之方法在此項技術中為熟知的。舉例而言，可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術離析光學活性(R)-及(S)-異構物。對映異構物(R-及S-異構物)可藉由一般技藝人士已知之方法離析，例如藉由：形成可例如藉由結晶分離之非對映異構鹽或複合物；經由形成非對映異構衍生物，其可例如藉由結晶，使一種對映異構物與對映異構物特異性試劑選擇性反應，例如酶促氧化或還原，隨後分離經改質及未經改質對映異構物來分離；或在對掌性環境中進行氣-液層析或液相層析，例如在結合有對掌性配體之對掌性支撐物(諸如二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下層析。應瞭解當所要對映異構物藉由一種上述分離程序轉化成另一化學實體時，可能需要另一步驟來釋放所要對映異構形式。或者，可使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑藉由不對稱合成或藉由不對稱轉化使一種對映異構物轉化成另一對映異構物來合成特定對映異構物。對於富含某一特定對映異構物之對映異構物混合物，主要組分對映異構物可藉由再結晶進一步增濃(伴隨產率損失)。

製備本發明化合物之化學法為熟習此項技術者所知。實際上，可能存在一種以上方法來製備本發明化合物。對於特定實例，參見M.Barvian等人，J.Med.Chem.2000,43,4606-4616；S.N.VanderWei等人，J.Med.Chem.2005,48,2371-2387；P.L.Toogood等人，J.Med.Chem.2005,48,2388-2406；J.Kasparec等人，Tetrahedron Letters 2003,44,4567-4570；及其中引用之參考文獻。亦參見以引用的方式併入本文中之美國預授予公開案US2004/0009993 A1(M.Angiolini等人)及其中引用之參考文獻。下列實例說明但不限制本發明。本文中引用之所有參考文獻皆以全文引用的方式併入本文中。

可根據流程8製備本發明化合物，其中R¹為視情況經取代之烷基，R²為氫或視情況經取代之烷基，R⁴為甲基或乙基，R⁶為苯基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團(如發明內容中所定義)取代，且R²為氫。

在室溫下向市售2-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽於諸如水之溶劑中之溶液中添加諸如碳酸鈉之鹼及式10中間物。反應混合物攪拌隔夜或較短時間。在中和之後，經由過濾收集11且隨後在真空下乾燥。11接著用POCl₃處理且加熱反應至回流持續約2小時且接著在真空下濃縮至乾燥。1可不經進一步純化即直接用於下一反應中。

藉由使式1中間物與一級胺R¹NH₂在諸如水之溶劑中且在加熱下反應來製備式2中間物。2接著在約0℃下用單氯化碘在諸如甲醇之溶劑中處理且在反應進行至完成需要時，使其反應近乎隔夜或較短時間以形成3。在完成之後，以丙酮濕磨殘餘物。接著使中間物3與丙烯酸乙酯在諸如三乙胺之鹼存在下且在諸如Pd(OAc)₂之催化劑及(+)BINAP存在下，在諸如DMA之溶劑中反應。加熱反應至約100℃且在反應進行至完成需要時，使其反應近乎隔夜或較短時間以形成4。4接著視情況藉由管柱層析純化。

藉由在室溫下在諸如DIPEA之鹼存在下用DBU處理4來製備5。接著加熱反應混合物至回流且使其反應約15小時。在蒸發溶劑之後，以丙酮濕磨殘餘物且藉由過濾收集以產生5。

藉由在室溫下使5與諸如Br₂之溴化劑在諸如DCM之溶劑中反應來製備6。反應混合物接著攪拌近乎隔夜。過濾所得產物且接著懸浮於諸如DCM之溶劑中且用諸如三乙胺之鹼處理。混合物接著用水洗滌且經諸如Na₂SO₄之乾燥劑乾燥以產生6。

接著在室溫下使用6及式R⁶B(OH)₂之硼酸(或酯)在諸如Pd(dpppf)之催化劑及諸如三乙胺之鹼存在下在諸如DME-H₂O混合物之溶劑中進行鈴木偶合(Suzuki coupling)。加熱反應混合物至回流持續約4小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水及乙酸乙酯分配。在分離之後，有機層經諸如Na₂SO₄之乾燥劑乾燥以產生7。

7之甲硫基接著在室溫下，在攪拌下用m-CPBA在諸如DCM之溶劑中氧化約4小時。在減壓下移除溶劑之後，產物用式R²NH₂之胺在諸如二噁烷之溶劑中處理且在室溫下攪拌近乎隔夜以產生式I化合物。

或者，可根據流程9製備式I化合物，其中R¹為視情況經取代之烷基，R⁴為甲基或乙基，R⁶為苯基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團(如發明內容中所定義)取代，且R²為氫。

藉由使式8中間物與純POCl₃反應並加熱來製備式9中間物。9接著在0℃下用一級胺R¹NH₂在諸如水或THF及三乙胺之溶劑中處理以形成10。在減壓下移除溶劑之後，接著在0℃下使中間物10與氫化鋁鋰在諸如THF之溶劑中反應。在淬滅及水性處理之後，溶劑移除提供不經進一步純化之結晶11。在室溫下用二氧化錳(II)在諸如二氯甲烷或氯仿之溶劑中處理11在過濾及溶劑移除後提供醛12。醛12與(乙氧羰基亞甲基)三苯基膦在回流THF中之維蒂希反應(Wittig reaction) 可用於提供常見中間物4。4可接著用於使用流程1中所述之程序製備式I化合物。

可根據流程10製備本發明化合物，其中R¹為視情況經取代之烷基，R⁴為甲基或乙基，R⁶為苯基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團(如發明內容中所定義)取代，且R²為氫。

藉由使式13中間物與一級胺R¹NH₂在諸如水之溶劑中且在加熱下反應來製備式14中間物。14接著在約0℃下用單氯化碘在諸如甲醇之溶劑中處理且在反應進行至完成需要時，使其反應近乎隔夜或較短時間以形成15。在完成之後，以丙酮濕磨殘餘物。接著使中間物15與丙烯酸乙酯在諸如三乙胺之鹼存在下且在諸如Pd(OAc)₂之催化劑及(+)BINAP存在下，在諸如DMA之溶劑中反應。加熱反應至約100℃且在反應進行至完成需要時，使其反應近乎隔夜或較短時間以形成16。16接著視情況藉由管柱層析純化。可接著藉由使用與流程1中所述相同之反應條件(在由4製備5處開始)自16製備式I化合物。

可或者根據流程11製備本發明化合物，其中R¹為視情況經取代之烷基，R⁴為甲基或乙基，R⁶為苯基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個R⁹基團(如發明內容中所定義)取代，且R²為氫。

藉由使式19中間物與純POCl₃反應並加熱來製備式20中間物。20接著在0℃下用一級胺R¹NH₂在諸如水或THF及三乙胺之溶劑中處理以形成21。在減壓下移除溶劑之後，接著在0℃下使中間物21與氫化鋁鋰在諸如THF之溶劑中反應。在淬滅及水性處理之後，溶劑移除提供不經進一步純化之結晶22。在室溫下用二氧化錳(II)在諸如二氯甲烷或氯仿之溶劑中處理22在過濾及溶劑移除後提供醛23。用23及芳基乙腈在諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼存在下在質子性溶劑中進行何諾瓦諾格型縮合(Knovenegal-type condensation)提供環化亞胺24。需要用乙酸酐使亞胺乙醯化，隨後在酸水溶液存在及加熱下進行水解以得到25。隨後，25可在室溫下用m-CPBA氧化成相應碸且用銨置換以提供I。

特定化合物之合成敘述於WO2007 0444813中，其據此以全文引用的方式併入本文中。

實例 實例1 用化合物A或化合物B治療子宮內膜癌

進行兩階段2期研究以評估化合物A在患有子宮內膜癌之受檢者中之安全性及功效。階段1中使用之調配物為膠囊調配物。階段2將使用錠劑調配物。400 mg錠劑選作2期劑量，此係基於在此劑量水準下之暴露量類似於在600 mg下之膠囊之MTD的觀測結果。

研究目標

此研究之主要目標在於評估接受化合物A之受檢者中針對晚期或復發性EC的以下共同主要功效終點：(1)客觀腫瘤反應率(ORR)(確認完全反應[CR]或確認部分反應(PR))；及2)6個月(183天)無進展存活(PFS6)率及評估化合物在此群體中之安全性及耐受性。此研究之次要目標在於評估反應之持續時間及PFS6及進一步表徵化合物A之藥物代謝動力學(PK)及藥效學概況。此研究之探索性目標在於評估PI3K/PTEN路徑組分/調節子之預先存在狀態(例如PIK3CA突變/擴增、PTEN缺失)與用化合物A治療之受檢者之臨床結果的相關性；以及(i)評估在治療時對KRAS、PIK3CA、BRAF突變之循環腫瘤DNA的評價結果及伴隨臨床結果一起在循環中偵測之突變的影響；(ii)鑒別與化合物A之臨床活性相關之替代生物標記；及(iii)若在此研究中規定某一徵象，則估計腫瘤具有與化合物A之臨床活性相關之生物標記「徵象」的受檢者中之ORR及PFS。

研究設計

研究初始設計成兩階段2期研究以用共同主要功效終點ORR及PFS6評估化合物A之安全性及功效。在原始研究設計(部分1)中，欲招募約80名受檢者以便根據方案獲得71名可評估受檢者。階段1招募37名可評估受檢者。若至少4名受檢者已達成客觀反應(確認PR或確認CR)或至少7名受檢者活著且無進展至少6個月，則研究將繼續至階段2直至已招募71名可評估受檢者(包括兩個階段)。

截至修正3(部分2)，將招募約45名額外患者以便根據方案可獲得總計約75名可評估患者(包括部分1中所招募者)。部分2主要關注的是估計滿足修正3包括/排除標準之所有患者的ORR及PFS6。

在研究之過程期間，將分析受檢者之腫瘤樣品(檔案庫及/或來自新生檢體)之可預示反應頻率增加或疾病穩定化延長的生物標記。若在研究之過程期間獲得之分子概況分析資料表明某一標記對反應或疾病穩定化具有預示性，則將招募多達15名具有此腫瘤生物標記「徵象」之額外受檢者。

各受檢者之過程由下列3個時期組成：

治療前時期：受檢者同意且適於進行研究。資格篩檢評價必須在首次投與研究藥物之前21天內進行；若在初始給藥之前4天內進行，則篩檢評價之子組亦可視為治療前第1天研究評估。

治療時期：治療受檢者且根據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)第1.1版(Eisenhauer等人2009)監測安全性(包括實驗室評估)、毒性跡象、進行性疾病(PD)及反應。受檢者將提供樣品用於PK及藥效學分析。化合物A將每日投與一次。在根據RECIST第1.1版不存在放射照相PD及不可接受之毒性下，受檢者可根據研究者之判斷繼續接受研究治療多達1年及在研究者及資助人同意之情況下超過1年。

各受檢者之臨床就診將為前8週內每2週1次及此後每4週1次。

各受檢者之腫瘤評估就診將為第一劑研究藥物之後第8週、第16週及第26週後及此後每10週1次。在第9週及超過第9週期間，受檢者必須返回至研究地點進行可不符合所要求臨床就診之腫瘤評估就診。

治療後時期：在末劑研究藥物之後30天與37天之間，受檢者返回至研究地點進行治療後就診。在提供放射照相PD之文件證明之前中斷研究治療之受檢者將繼續經受定期腫瘤評價直至放射照相PD初期、死亡或開始隨後抗癌療法。

預期將招募約80名受檢者以根據方案獲得約75名可評估受檢者。若在研究之過程期間獲得之分子概況分析資料表明某一標記對客觀反應或穩定疾病具有預示性，則可招募額外15名腫瘤展現此生物標記徵象之受檢者。

目標群體

如藉由在以下頁面上之如下之包括及排除標準所規定，受檢者將為招募合格的。

包括標準

1.受檢者患有組織學確診之晚期(亦即持久性、局部晚期)或復發性且標準療法不可治癒之EC(任何等級之子宮內膜樣、漿液、透明細胞腺癌、腺鱗癌或混合組織學)，且已接受一種用於EC之鉑基化學療法方案。

2.受檢者至少18歲。

3.受檢者之東部合作腫瘤學組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表現狀態為0或1。

4.受檢者具有至少一個可由研究者根據RECIST第1.1版確定之用電腦化斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描量測的病變。 a)若已存在經證明之病變進展且藉由以下文件證明，則先前輻射場內之病變僅視為可量測：○在輻射完成之後進行之至少兩個連續CT或MRI掃描，或○在輻射療法完成之後90天之持久性疾病之組織病理學證據

5.受檢者之腫瘤之至少125微米厚[175微米較佳]、橫截面積至少20 mm×20 mm且腫瘤細胞核含量至少25%的組織樣品；來自檔案庫或新鮮組織之無蓋玻片切片；或來自檔案庫或新鮮組織之組織塊；或受檢者之腫瘤之組織塊應經鑒別，為參與地點/機構所具有，並經指定運送至資助人或由資助人指定之實驗室。

6.受檢者具有如下器官及骨髓功能：a)絕對嗜中性粒細胞計數1500/mm³ b)血小板100,000/mm³ c)血色素9 g/dL d)膽紅素1.5×正常值上限(ULN)e)血清肌酸酐1.5×ULN，計算肌酸酐廓清率60 mL/min，或腎小球濾過率40 mL/min f)丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶(AST)2.5×ULN

7.受檢者能夠理解知情同意書且遵守方案並已在進行任何研究特定篩檢程序或評估之前簽署知情同意文件。

8.性活躍受檢者必須同意在研究之過程期間且在中斷研究治療之後持續3個月使用醫學上接受之阻隔避孕法(亦即男性避孕套或女性避孕套)。對於具有分娩可能之受檢者，必須使用阻隔避孕法及第二避孕法。激素避孕藥令人灰心，因為歸因於可能之藥物-藥物相互作用而有可能降低有效性。

9.具有分娩可能之受檢者在篩檢時必須具有陰性妊娠測試。具有分娩可能之受檢者定義為能夠受孕之絕經前受檢者(亦即在過去12個月中已具有任何月經證據之受檢者，進行先前子宮切除術、卵巢切除術或手術絕育者除外)。然而，若停經可能由於先前化學療法、抗雌激素、卵巢抑制、或除絕經以外之任何原因，則已停經12個月或12個月以上之受檢者仍然視為具有分娩可能。

排除標準

1.受檢者先前已用PI3K抑制劑、mTOR抑制劑或AKT抑制劑治療。

2.受檢者具有子宮肉瘤(平滑肌肉瘤)、混合苗勒(Mullerian)腫瘤、子宮鱗狀癌及/或子宮腺肉瘤。

3.關於先前抗癌治療之下列限制適用：a)在第一劑化合物之前4週內之細胞毒性化學療法(包括研究性細胞毒性劑)或生物劑(抗體、免疫調節劑、細胞因子)，或6週內之亞硝基脲或絲裂黴素C(mitomycin C)；b)在第一劑化合物A之前2週、或藥物或活性代謝物之5個半衰期(無論哪個更長久)內之小分子激酶抑制劑(包括研究性小分子激酶抑制劑)；c)在第一劑化合物A之前4週內之任何其他研究性療法；d)在第一劑化合物A之前2週內之先前激素療法e)在第一劑化合物A之前2週內之先前全骨盆輻射療法或緩和性輻射；及f)在第一劑化合物A之前4週內之先前大手術或若受檢者尚未自手術恢復或穩定。

4.受檢者尚未自歸因於先前療法之毒性恢復至等級1(排除脫髮及周邊神經病)或療法前基線。與先前療法相關之2級周邊神經病或2級脫髮將不影響受檢者之合格性。

5.受檢者具有已知原發性腦腫瘤或腦轉移。

6.受檢者在此研究之篩檢之前2年內具有任何其他惡性腫瘤診斷或惡性腫瘤證據(非黑素瘤(melanoma)皮膚癌或原位子宮頸癌除外)。

7.受檢者具有不受控制之糖尿病診斷(糖基化血色素A1C8%)或具有禁食血漿葡萄糖>160 mg/dL。

8.受檢者當前正接受用治療劑量之華法林(warfarin)(允許每天1 mg之低劑量華法林)進行之抗凝作用。

9.受檢者在篩檢時之凝血酶原時間(PT)/國際正規化比率(INR)或部分凝血質時間(PTT)測試結果大於1.3×實驗室ULN。

10.受檢者患有不受控制之顯著間發病，包括(但不限於)：a)需要全身性治療之進行中感染或主動感染b)有症狀之充血性心臟衰竭c)不受控制之高血壓(持續血壓讀數>140 mmHg(收縮壓)，或>90 mmHg(舒張壓))d)在進入研究之前3個月內之不穩定型心絞痛、心肌梗塞或中風e)臨床顯著心律不整

11.受檢者具有基線校正QT間隔470 ms

12.已知受檢者為人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性。(注意：不需要基線HIV篩檢。)

13.受檢者在懷孕或母乳哺育期。

14.受檢者已先前鑒別出對研究治療調配物之組分過敏。

估計研究日期

24個月用於研究患者積累及治療。

化合物A劑量/途徑方案

化合物A將以100 mg膠囊或100、150及200 mg錠劑形式供應。化合物A將在每日一次600 mg劑量(膠囊)或每日一次400 mg劑量(錠劑)下投與。

功效

腫瘤評價將在第一劑研究藥物之前28天內及在第一劑研究藥物之後第8週、第16週及第26週之後且此後每10週1次進行，直至提供放射照相PD之文件證明之早期、死亡或開始隨後抗癌療法。將根據RECIST第1.1版確定反應及進展。反應將藉由應在滿足反應標準之後28-35天進行之重複評價確認。

基線疾病之評估將包括身體檢查、篩檢胸部x射線及/或胸部CT掃描、腹部-骨盆CT或MRI掃描及腫瘤標記CA125評價。在研究期間之各次評估時，所有腫瘤病變皆必須藉由CT或MRI掃描及身體檢查(適用時)評估。

腫瘤評價將由負責受檢者管理之研究者評估。獨立評述委員會(Independent Review Committee，IRC)可用於對研究終點進行主要分析。IRC遵循之程序將在IRC章程中加以規定。

安全性

安全性將藉由評價不利事件(AE)、生命跡象、心電圖、實驗室測試及伴隨藥物加以評估。不利事件嚴重性、嚴重性等級及與研究治療之關係將由研究者評價。嚴重性等級將根據國家癌症學會關於不利事件之通用術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)第3.0版(CTCAE)來確定。

藥物代謝動力學

將在預定時間點獲得血液樣品以進行化合物A血漿濃度評價。

此外，若有可能，則亦將在治療後時期期間之30天就診時及在受檢者具有研究藥物相關SAE(例如皮疹)及/或退出研究之任何時候收集PK樣品。

樣品製備及運送之詳細說明將提供於單獨藥物代謝動力學實驗室手冊中。

藥效學

在整個研究中將根據確定時程自同意之受檢者獲得血液、腫瘤組織及非腫瘤組織(在與腫瘤組織同時收集)以分析多種已確定及探索性藥效學標記。可能時，藥效學樣品收集將符合預定PK時間點。

藥效學樣品製備及運送之詳細說明將於單獨藥效學實驗室手冊中向研究地點提供。

藥效學研究可包括研究預先存在於受檢者之腫瘤中之目標突變(PI3K催化及/或調控次單元)對反應、路徑相關蛋白質(例如血管內皮生長因子A[VEGF-A]、葡萄糖及胰島素)之血漿含量之波動、信號轉導蛋白質及脂質(例如pEGFR、pAKT、pERK、pGSK及PIP3)之藥物誘導之磷酸化變化的影響，以及評價目標調節子(例如PTEN、KRAS、c-MET、HER2及LKB-1)中之補充遺傳變化對功效之作用。

統計方法

共同主要功效終點為：1)ORR，定義為最佳反應為確認CR或確認PR之受檢者之比例，及2)PFS6，定義為在第一劑研究藥物之日期之後存活且無進展至少183天之受檢者之比例。反應及進展之確定將基於根據RECIST第1.1版進行之評估。

在修正3(部分1)之前，研究經設計以測試下列假設：

H₀：ORR5%且就PFS6而言之比例15%

H_A：ORR20%或就PFS6而言之比例30%

可根據方案評估之71名受檢者之樣本大小估計值係基於Sill及Yothers(2008)之單一組別兩階段設計，其中標稱α為0.07且檢驗力為90%。

基於原始方案(2階段設計)中確定之停止規則，對於全體研究群體而言，研究滿足無效標準。截至修正3(部分2)，主要分析群體變成對於晚期/復發性子宮內膜癌僅具有1個先前治療線及ECOG為0至1之患者之子組，且主要相關分析將為以相應90%信賴區間估計共同主要終點(ORR及PFS6)。

若在以上受檢者中獲得之分子概況分析資料表明某一標記對客觀反應或穩定疾病具有預示性，則可招募額外15名腫瘤表現此生物標記徵象之受檢者。樣本大小15確保若真實反應率為20%或20%以上，則觀測到無反應之概率小於4%。

將估計次要功效終點反應持續時間及中值PFS。時間-事件分析(包括諸如PFS6之界標性估計值)將使用卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)方法。將使用精確方法構建比例之信賴區間。

對於評價安全性，AE將根據藥事管理醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)系統器官類別及較佳術語來列表。將關於自基線之變化來評估實驗室測試結果。

結果

初步結果描述於第3-6圖中。在圖中，「PD」意謂進展性疾病且「AE」意謂不利事件。

實例2 用來曲唑與化合物A或化合物B組合治療乳癌

此為在患有為非類固醇芳香酶抑制劑所難治之激素受體陽性及HER2陰性乳癌之受檢者中進行的化合物A或化合物B與來曲唑組合之1/2期劑量逐步升高研究。研究由兩個組別組成。在組別1中，化合物A與來曲唑組合加以測試。在組別2中，化合物B與來曲唑一起加以測試。各組別將獨立評估；未計劃在組別之間進行正式比較。研究之各組別將由1期組成部分及2期組成部分組成。2期組成部分具有兩個階段。

研究目標

將在患有復發性、局部晚期或轉移性激素受體陽性(ER+及/或PGR+)乳癌之受檢者中評估如下所述之主要及次要目標，該等受檢者在用非類固醇芳香酶抑制劑治療期間具有疾病進展或復發且招募在組別1(化合物 A與來曲唑)及組別2(化合物B與來曲唑)中。

主要目標為：

●確定化合物A與來曲唑組合及化合物B與來曲唑組合之最大耐受劑量(MTD)(1期)。

●評估各組別中之共同主要功效終點：1)客觀腫瘤反應率(ORR)(確認完全反應[CR]或確認部分反應[PR])及2)6個月(24週)無進展存活(PFS6)率(2期)。

●評估化合物A與來曲唑組合及化合物B與來曲唑組合之安全性及耐受性(1期及2期)。

次要目標為：

●估計PFS及反應持續時間(2期)。

●估計臨床受益率(CBR)，定義為當受檢者在進行研究治療時在任何時間具有確認CR或確認PR或在6個月(24週)時具有穩定疾病(SD)之受檢者的比例(2期)。

●評估化合物A、化合物B及來曲唑之藥效學及血漿藥物代謝動力學(PK)(1期及2期)。

探索性目標為：

●基於腫瘤組織之分子概況分析確定對PI3K(組別1)或PI3K/mTOR抑制劑(組別2)與來曲唑組起反應及/或具有抗性的預示性標記(1期及2期)。

●評估用化合物A與來曲唑組合或化合物B與來曲唑組合治療之受檢者中預先存在之PIK3CA突變及PI3K/PTEN路徑組分/調節子之其他改變與臨床結果的相關性(1期及2期)。

●鑒別與化合物A與來曲唑組合及化合物B與來曲唑組合之臨床活性相關之替代生物標記(1期及2期)。

研究設計

此為在患有激素受體陽性(ER+及/或PGR+)、HER2陰性(HER2-)乳癌(疾病為非類固醇芳香酶抑制劑所難治)之受檢者中進行的化合物A與來曲唑組合(組別1)及化合物B與來曲唑(組別2)組合的多中心1/2期開放標簽研究。在接受用於局部晚期或轉移性乳癌之非類固醇芳香酶抑制劑時具有疾病進展或在接受用非類固醇芳香酶抑制劑進行之輔助治療時具有疾病復發的受檢者將如下用化合物A或化合物B與來曲唑組合治療。

治療組別1受檢者將接受：

●化合物A錠劑，每日一次(qd)經口投與；及●來曲唑錠劑，在化合物A之後30分鐘，qd經口投與。

●治療組別2受檢者將接受： ●化合物B膠囊，每日兩次(bid)經口投與，其中第一劑在早晨投與且第二劑在第一(早晨)劑之後10-12小時投與。

●來曲唑錠劑，在第一(早晨)劑化合物B之後30分鐘，qd經口投與。

1期

受檢者將交替分配至組別1及組別2。『3+3』劑量逐步升高設計將用於確定化合物A錠劑調配物與來曲唑組合及化合物B膠囊調配物與來曲唑組合之MTD。受檢者將接受qd標準劑量2.5 mg來曲唑(亦即來曲唑之劑量將不逐步升高)。各組別中之受檢者群組將遭受增加劑量之合物A與來曲唑組合(組別1)或化合物B與來曲唑組合(組別2)，直至在研究治療的前28天中有1/3以上的受檢者或3至6名(或6名以上)受檢者中33%的受檢者在某一劑量水準下經歷劑量限制性毒性(DLT)。組別2中之劑量逐步升高將不會繼續超過50 mg bid化合物B劑量(單一藥劑1期研究化合物B-001之MTD)。尚未確定化合物A錠劑調配物之單一藥劑MTD。

若1/3以上的受檢者或3至6名(或6名以上)受檢者中33%的受檢者在某一劑量下在研究治療的前28天中經歷DLT，則此劑量將視為治療組合在DLT產生時之最大投與劑量(MAD)。將接著探究低於MAD之劑量之安全性及耐受性。將基於6名受檢者確定各組別中之MTD。當當前群組中之所有受檢者已有機會完成至少28天研究治療時，將由研究委員會作出在各治療組別內逐步升高劑量之決定。所有可用安全性及PK資料將在決定逐步升高劑量、逐步降低劑量或擴大當前群組時加以考慮。

2期

在1期中確定MTD後，將在2期中招募隨後受檢者。截至修正3，2期之劑量為400 mg qd化合物A(組別1)及50 mg bid化合物B，兩者均與2.5 mg qd來曲唑組合。

在組別1中，化合物A之初始劑量為200 mg與2.5 mg來曲唑組合，治療6名受檢者，無DLT報導。逐步升高劑量至400 mg qd化合物A與2.5 mg來曲唑組合，治療4名患者且在至少66.6%之在此劑量下治療之受檢者中無DLT報導；給藥資料將截至2011年8月完成。初步PK資料尚未顯示化合物A與來曲唑之間有任何相互作用。MTD將確定為400 mg化合物A與2.5 mg來曲唑組合。用此劑量水準治療之6名受檢者之安全性資料完成後，組別1之2期部分將開放。

在組別2中，化合物B之初始劑量為30 mg bid與2.5 mg來曲唑組合，治療3名受檢者，無DLT報導。逐步升高劑量至50 mg bid。1/6受檢者在此劑量水準(與2.5 mg來曲唑組合)下經歷DLT(3級皮疹)。初步PK資料尚未顯示化合物B與來曲唑之間有任何相互作用。MTD確定為50 mg bid化合物B與2.5 mg來曲唑組合。研究之組別2之2期部分正開放招募。

對於2期之各組別，兩階段設計將用於評估共同主要終點ORR及PFS6。在各組別中，將招募約50名受檢者以根據方案獲得48名可評估受檢者。階段1將在各組別中招募24名可評估受檢者。若至少2名受檢者達成客觀反應(確認PR或確認CR)或至少4名受檢者活著且無進展至少6個月，則彼組別將繼續至階段2直至已招募48名可評估受檢者(包括兩個階段)。各組別將獨立評估；未計劃在組別之間進行正式比較。

在各組別中，可增加多達10名腫瘤具有文件證明之PIK3CA突變或分子徵象之受檢者以估計腫瘤具有此分子改變之受檢者中之ORR。

各受檢者之研究過程將由下列時期組成。

治療前時期

受檢者同意且適於進行研究。資格篩檢評價必須在研究第1天初始治療之前28天內進行。

治療時期

受檢者分配至組別1或組別2且將在整個研究期間保持在其治療組別中。治療受檢者且監測安全性(包括實驗室評價)、毒性跡象，且評估PD及反應(根據實體腫瘤反應評估標準[R乳癌IST]第1.1版)。受檢者將提供樣品用於PK及藥效學分析。研究分析之截止日期為當每個受檢者已完成最少28週研究治療或在28週之前已永久中斷研究治療時之日期。根據R乳癌IST第1.1版無放射照相PD且無不可接受之毒性的受檢者可根據研究者之判斷接受研究治療多達1年及在研究者及資助人同意之情況下超過1年。若要求受檢者中斷來曲唑，則該受檢者可繼續接受化合物A或化合物B治療。當受檢者已中斷化合物A或化合物B治療時，其將進入治療後時期。

治療後時期

在末劑研究治療(亦即其末劑化合物A或化合物B)之後30-37天，受檢者返回至研究地點進行治療結束就診。在放射照相PD之文件證明之前中斷研究治療之受檢者將繼續進行腫瘤評價直至疾病進展(根據R乳癌IST第1.1版)、開始隨後抗癌療法或死亡。

受檢者數目

此研究將招募約124名受檢者。約24名受檢者(組別1及2各12名受檢者)可在1期中招募。約100名可評估(根據方案群體)受檢者將在2期中招募。

目標群體

包括標準

1)受檢者患有組織學確認之ER+及/或PGR+乳癌。注意：合格性係基於對原發性乳癌或復發性或轉移性疾病之ER及PGR病況的最新近評估。最新近腫瘤樣品(原發性乳癌或轉移)為ER-及PGR-之受檢者不合格，即使來自早期腫瘤樣品之組織為ER+及/或PGR+。

2)受檢者之乳癌根據IHC為HER2過度表現陰性(定義為IHC計分1+)或根據螢光原位雜交(FISH) 或等效方法為HER2基因擴增陰性(定義為HER2：CEP17<2.0及每個細胞之HER2複本數<4個複本)。若兩種方法之測試結果可用且不一致，則基因擴增測試結果將用於評價受檢者包括。注意：合格性係基於對原發性乳癌或復發性或轉移性疾病之HER2過度表現/基因擴增的最新近評價。

3)受檢者患有為非類固醇芳香酶抑制劑所難治之復發性或轉移性乳癌，其定義為當受檢者用非類固醇芳香酶抑制劑治療時出現下列任一者：●局部晚期或轉移性乳癌之疾病進展；或●早期乳癌之疾病復發(亦即當接受用非類固醇芳香酶抑制劑進行之輔助治療時復發)。注意：在開始研究療法之前不存在非類固醇芳香酶抑制劑之清除時期(washout period)。

4)先前用來曲唑治療之受檢者必須能夠耐受來曲唑之核准劑量及時程。

5)對於在2期中招募之受檢者(兩個治療組別)：●至少十五(15)個4-10微米腫瘤組織切片(15個未染色載片，較佳20個無蓋玻片)或受檢者之腫瘤之組織塊必須經鑒別，為參與地點/機構所具有，並經指定運送至資助人。檔案庫組織不可用或少於十五(15)個4-10微米腫瘤組織切片(15個未染色載片)可用之受檢者必須進行新核心腫瘤生檢程序，且新鮮組織必須經指定運送至資助人或由資助人指定之實驗室。注意：在群組評述委員會核准下，在招募結束時在各2期組別中可增加多達10名腫瘤具有文件證明之PIK3CA突變或分子徵象之額外受檢者。

6)2期中之所有受檢者必須患有可量測疾病，其定義為具有至少一個可由研究者使用R乳癌IST第1.1版確定之用電腦化斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描精確量測的可量測病變。若至少一個不可量測病變位於骨、皮膚或胸壁中，則1期中之受檢者可患有不可量測疾病。注意：若軟組織組分滿足根據R乳癌IST第1.1版之可量測性之定義，則具有可藉由諸如CT或MRI之截面成像技術評估之可鑒別軟組織組分的溶解或混合溶解急性骨病變可視為可量測。

7)受檢者為絕經後女性，其定義為以下性成熟女性：●已停經12個月或12個月以上且停經不可歸因於諸如化學療法或激素療法之其他原因。注意：若在提出之研究治療第1天之前，卵巢抑制已連續12個月或12個月以上之受檢者直至其進行研究治療之時間始終持續卵巢抑制，則其可為合格的。若受檢者之絕經狀態不確定，則必須顯示其根據當地實驗室範圍具有卵巢切除含量之卵泡刺激激素(FSH)及雌二醇，以便於合格；或●已經受雙側卵巢切除術。

8)受檢者18歲。

9)若受檢者當前接受雙磷酸鹽，則受檢者在開始研究治療之前必須已接受雙磷酸鹽至少1個月。

10)受檢者之東部合作腫瘤學組織(乳癌OG)表現狀態為1。

11)受檢者具有如下器官及骨髓功能：●絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)1500/mm³●血小板100,000/mm³●血色素9 g/dL●膽紅素1.5×正常值上限●血清肌酸酐1.5×正常值上限或計算肌酸酐廓清率60 mL/min●丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶(AST)2.5×正常值上限(亦即根據不利事件之通用術語標準[CTCAE]第3.0版等級1)

12)受檢者在此研究篩檢之前2年不具有其他惡性腫瘤診斷或其他惡性腫瘤證據(非黑素瘤皮膚癌或原位子宮頸癌除外)。

13)受檢者能夠理解及遵守方案要求且已簽署知情同意文件。

排除標準

1)受檢者已接受用PI3K、AKT及/或mTOR抑制劑(研究性或核准藥劑)之先前治療。

2)關於先前抗癌療法之下列限制適用：●在第一劑研究治療之前2週或化合物或活性代謝物之5個半衰期(無論哪個更長久)內之小分子靶向(非細胞毒性)抑制劑(包括研究性激酶抑制劑)。●在第一劑研究治療之前2週內之輻射療法。●在第一劑研究治療之前2週內之激素療法(除非類固醇芳香酶抑制劑以外)。●在第一劑研究治療之前3週內之細胞毒性化學療法(包括研究性細胞毒性化學療法)或6週內之亞硝基脲或絲裂黴素C。●在第一劑研究治療之前4週內之生物療法(包括抗體、免疫調節劑劑、細胞因子)。●在第一劑研究治療之前4週內之任何其他類型之研究性藥劑。●在第一劑研究治療之前4週內之大手術，或未自大手術恢復。

3)1期中之受檢者必須已接受至多5個用於轉移性乳癌之先前細胞毒性化學治療方案。2期中之受檢者必須已接受至多2個用於轉移性乳癌之先前細胞毒性化學治療方案。注意：相同方案之連續再治療計為一個方案。

4)受檢者尚未自歸因於先前療法之毒性恢復至等級1或療法前基線。患有與先前療法相關之2級周邊神經病或2級脫髮之受檢者為合格的。

5)受檢者患有未治療、有症狀或進行性腦轉移。患有腦轉移之受檢者在完成局部療法之後必須不具有腦進展之放射照相跡象或其他跡象1個月。在第一研究治療之前針對腦轉移之任何皮質類固醇使用必須已中斷而隨後不出現症狀4週，以便於合格。

6)受檢者歸因於涉及主要器官之快速PD而必須開始細胞毒性化學療法。

7)受檢者在篩檢時之凝血酶原時間/國際正規化比率(PT/INR)或部分凝血質時間(PTT)測試結果大於1.3×實驗室正常值上限。

8)受檢者當前正接受用治療劑量之華法林(warfarin)(允許每天1 mg之低劑量華法林)進行之抗凝作用。

9)受檢者在3個月內患有不受控制之間發病，包括(但不限於)進行中感染或主動感染、臨床顯著心律不整、高血壓或下列任一者：●有症狀之充血性心臟衰竭●不穩定型心絞痛●中風●心肌梗塞 ●受檢者之基線校正QT間隔(QTc)>470 ms(使用巴澤特(Bazett)或弗里德里恰(Fridericia)公式)。 ●受檢者診斷患有不受控制之糖尿病(糖基化血色素A1c[HbA1c]8%，此不歸因於另一暫時預先存在之條件，諸如先前用皮質類固醇治療腦轉移)或禁食血漿葡萄糖(FPG)>160 mg/dL。 ●受檢者在開始研究治療之14天內已接受激素替代療法或可能需要在研究期間起始激素替代療法。 ●已知受檢者為人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性。 ●受檢者先前已鑒別出對研究治療調配物之組分過敏。 ●受檢者不能或不願意遵守研究方案或不能或不願意與研究者或指定者充分合作。

估計研究日期

研究之總持續時間為約24個月。

研究性方案：劑量/途徑/持續時間

化合物A將以100、150及200 mg錠劑形式供應且將qd經口投與。化合物A之起始劑量將為200 mg。

化合物B將以10、30、40及50 mg膠囊形式供應且將bid經口投與。第一劑將在早晨投與，且第二劑將在早晨劑量之後10-12小時投與。化合物B之起始劑量將為30 mg。化合物A將以100 mg膠囊或100、150及200 mg錠劑形式供應。化合物A將在每日一次600 mg劑量(膠囊)或每日一次400 mg劑量(錠劑)下投與。

組合藥物

來曲唑可以2.5 mg錠劑形式購得。一錠2.5 mg來曲唑將在化合物A劑量或化合物B早晨劑量之後30分鐘qd經口投與。

安全性

安全性將藉由評估不利事件(AE)、生命跡象、心電圖(乳癌G)、實驗室測試及伴隨藥物加以評價。不利事件嚴重性、嚴重性等級及與研究治療之關係將由研究者評價。嚴重性等級將根據國家癌症學會CTCAE第3.0版確定。

腫瘤評估

將使用R乳癌IST第1.1版(Eisenhauer等人2009)在1期及2期中評價腫瘤反應。將使用MRI或CT掃描在篩檢時、在第一劑研究治療之後8週(第9週第1天)及此後每8週1次評價受檢者直至文件證明之放射照相進展、起始其他抗癌療法或死亡。將藉由在滿足反應標準之後重複評估至少4週來確認反應。

在此研究中不需要評估腫瘤標記。若受檢者具有所追蹤且已展示可指示疾病進展或反應之腫瘤標記，則在各次腫瘤評估時(在篩檢時及在研究期間)應進行文件證明。然而，腫瘤標記之變化將不用於腫瘤反應分析。

藥物代謝動力學

當以組合形式給與時，將在研究期間之各時間點獲得血液樣品以評價化合物A、化合物B與來曲唑血漿濃度。

此外，若可能，則每當受檢者具有研究治療相關之嚴重不利事件(SAE)時及當QTc間隔之增加導致受檢者管理變化時將收集PK樣品。

藥效學

在整個研究中將根據確定時程自同意之受檢者獲得血液及腫瘤組織樣品(及(若可用)在與先前腫瘤生檢體相同之時間獲得之非腫瘤組織)以分析多種已確定及探索性藥效學標記。

在第1週第1天之前，將收集血液樣品以進行生物標記分析。在第1週第1天，在第一化合物A劑量或化合物B早晨劑量之前，將收集兩個血液樣品，一個用於血漿DNA基因型分析及一個用於SNP分析。此外，將在研究期間之各時間點收集用於藥效學分析之血液樣品。

可在研究期間之各時間點獲取視情況選用之腫瘤生檢體(總取樣限制為至多3個腫瘤生檢體時間點)。用於腫瘤及非腫瘤組織生檢體之程序可易於為熟練從業者所用。

統計方法

各組別將獨立評估；未計劃在組別之間進行正式比較。

在1期中，未計劃正式統計學檢驗。可計算所選安全性及探索性變數之信賴區間。

對於2期，各組別之共同主要功效終點為：1)ORR，定義為最佳反應為確認CR或確認PR之受檢者之比例，及2)PFS6，定義為在第一劑研究藥物之日期之後存活且無進展至少24週之受檢者之比例。反應及進展之確定將基於根據R乳癌IST第1.1版進行之評估。研究經設計以測試各組別之下列假設： ●H0：ORR5%且就PFS6而言之比例10%

●HA：ORR20%或就PFS6而言之比例30%

各組別中可根據方案評估之48名受檢者之樣本大小估計值係基於Sill及Yothers(2008)之兩階段設計，其中標稱α為0.07且檢驗力為90%。

對於階段1中各組別24名可評估受檢者，若至少兩者達成客觀反應或若在6個月(24週)時至少四者活著且無進展，則研究將繼續至階段2。在總計48名可評估受檢者中，若至少6名受檢者達成客觀反應或在6個月時至少9名受檢者活著且無進展，則將拒絕虛無假設，且將推斷真實ORR>5%或PFS6>10%。假定約95%之招募受檢者將可評估，將招募約50名受檢者以確保48名受檢者可評估。

在各組別中，可增加多達10名腫瘤具有文件證明之PIK3CA突變或分子徵象之受檢者以估計腫瘤具有此分子改變之受檢者中之ORR。樣本大小10確保若真實反應率為20%或20%以上，則觀測到無反應之概率小於12%。將估計次要功效終點反應持續時間，中值PFS及CBR。

反應持續時間定義為自第一文件證明確認之客觀反應至疾病進展或死亡之時間且將使用卡普蘭-邁耶方法分析具有客觀反應之受檢者之反應持續時間。中值PFS(包括諸如PFS6之界標性估計值)將使用卡普蘭-邁耶方法。CBR定義為在受檢者進行研究治療時之任何時間之確認CR或確認PR；或SD持續24週。CBR將使用頻率計數及百分比加以概述。可計算CBR之雙側精確(Casella 1986)90%信賴區間。

將進行探索性分析以鑑別化合物之活性最大化之受檢者群體。

不利事件術語將使用藥事管理醫學詞典(MedDRA)加以標準化且根據系統器官類別及較佳術語來列表。將關於自基線之變化來呈現實驗室參數。

結果

以下呈現對來自1期研究部分之基於1期中招募之21名患者中之20者的資訊之初步資料的分析。所招募者之基線特徵概述於下表中。

基線特徵表1

基線特徵表2

組別1(化合物A)及組別2(化合物B)劑量逐步升高資料概述於下表中。2期之推薦劑量確定為400 mg化合物A QD與2.5 mg來曲唑QD組合。2期之推薦劑量確定為400 mg化合物B QD與2.5 mg來曲唑QD組合。

組別1(化合物A)劑量逐步升高概述

組別1(化合物B)劑量逐步升高概述

安全性資料概述於下表中。5名受檢者經歷至少一個SAE。總計有6個SAE，2個評估為與IP相關。在組別1(化合物A)中，3名受檢者呈現有SAE(3級發熱性嗜中性粒細胞減少症(febrile neutropenia)，在同一患者中2例2級氣胸及5級肺炎)。在組別2(化合物B)中，2名患者呈現有SAE(4級轉胺酶增加及 4級背痛)。

在組別1中治療 10%之患者之緊急不利事件的概述

在組別2中治療 10%之患者之緊急不利事件的概述

組別1及2之患者安排及狀態概述於下表中。在任一組別中皆未觀測到客觀反應。5名受檢者進行治療24 週以上(組別1中3名患者及組別2中2名)。

患者安排及狀態

各組別之PK資料概述於下表中。在組別1中，當與來曲唑組合給與時，化合物A之血漿濃度類似於單獨給與時。當相較於來曲唑單藥療法之文獻資料時，化合物A對來曲唑PK無主要相互作用。類似地，在組別2中，當與來曲唑組合給與時，化合物2之血漿濃度類似於單獨給與時。同樣，當相較於來曲唑單藥療法之文獻資料時，化合物B投藥對來曲唑PK無主要相互作用。

組別1中化合物A與來曲唑之間的PK相互作用

(在每日經口劑量之後化合物A PK參數之平均CV%)

組別2中化合物B與來曲唑之間的PK相互作用

(在每日兩次給與經口劑量之後化合物B PK參數之平均CV%)

總而言之，1期已完成組別1與組別2兩者且結果概述於第3-6圖中。2期之推薦劑量為：

●組別1：400 mg化合物A QD+2.5 mg來曲唑QD

●組別2：50 mg化合物B BID+2.5 mg來曲唑QD

化合物A或化合物B與來曲唑之間無主要PK相互作用，且迄今為止尚未觀測到客觀反應。兩個組別之2期當前正在進行中。

上述發明已出於明確及理解之目的藉由說明及舉例方式較詳細地加以敘述。本發明已參考各種特定實施例及技術加以敘述。然而，應瞭解可在本發明之精神及範疇內作許多變化及修改。熟習此項技術者將顯而易見：變化及修改可在隨附申請專利範圍之範疇內實施。因此，應瞭解以上敘述意欲具有說明性而非限制性。因此，本發明之範疇不應在參考以上敘述之情況下確定，而相反應參考下列隨附申請專利範圍以及此等申請專利範圍所有權保障之等效物的完全範疇來確定。本申請案中引用之所有專利、專利申請案及公開案皆據此出於所有目的以全文引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已個別地表示將各個別專利、專利申請案或公開案以全文引用的方式併入本文中一般。

第1圖展示第1組別中相較於化合物A之歷史資料(TED11433及ARD11439)，在200及400 mg錠劑之劑量後，化合物A AUC(0-24)，ss之個別值及平均值/SD(粗體，具有誤差條之水平線)的圖。

第2圖展示第2組別中相較於化合物B(上文)之歷史資料(TED11440)，在30及50 mg膠囊BID之劑量後，化合物B AUC(0-12)，ss之個別值及平均值/SD(粗體，具有誤差條之水平線)的圖。

第3圖描述來自乳癌臨床試驗之I期結果之初步結果。

第4圖描述來自乳癌臨床試驗之I期結果之初步結果。

第5圖描述來自乳癌臨床試驗之I期結果之初步結果。

第6圖描述來自乳癌臨床試驗之I期結果之初步結果。

Claims

一種治療患者之子宮內膜癌的方法，其包括向該患者投與有效量之(a)式Ia化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物，其中：R⁵⁰為氫；R⁵¹為甲基；R⁵²為氫；R⁵³為氫或烷氧基；且R⁵⁴為氫、烷基、烷氧基或鹵基；或R⁵³及R⁵⁴連同其所連接之碳一起形成六員雜芳基；且R³為鹵基或甲基；且R^3a為-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆-伸烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷為氫，且R^7a及R^7b獨立地為氫、烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基。
如申請專利範圍第1項之方法，其中R⁵¹為甲基；且R⁵⁰、R⁵²及R⁵³為氫，且R⁵⁴在該式Ia化合物中為鹵基或烷氧基，或R⁵⁰、R⁵²及R⁵⁴為氫，且R⁵³為烷氧基；或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。
如申請專利範圍第1項之方法，其中該式Ia化合物中之R^3a為-NHC(O)CH₂NH(CH₃)、-NHC(O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(O)C(CH₃)₂NH₂、-NHC(O)-CH1N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃、-NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂或-NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)。
如申請專利範圍第1項之方法，其中該式Ia化合物為：或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物。
如申請專利範圍第1項之方法，其中該式Ia化合物為：或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物。
如申請專利範圍第1至5項之方法，其中該癌症為第I型或第II型子宮內膜癌。
如申請專利範圍第1至5項之方法，其中該式Ia化合物係以膠囊或醫藥劑型形式投與。
一種治療人類患者之子宮內膜癌的方法，其包括向該患者投與有效量之N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物。
如申請專利範圍第8項之方法，其中N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以膠囊或錠劑醫藥組成物形式投與。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約100 mg至約800 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以膠囊組成物形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約200 mg至約700 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以膠囊組成物形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約500 mg至約700 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以膠囊組成物形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約100 mg至約800 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以錠劑組成物形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約200 mg至約700 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以錠劑組成物形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約300 mg至約500 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以錠劑組成物形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中約400 mg N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以錠劑組成物的形式每日投與一次。
如申請專利範圍第9項之方法，其中該子宮內膜癌為晚期或復發性子宮內膜癌。
如申請專利範圍第1至17項之方法，其中該有效量之式Ia化合物產生至少一種選自由以下組成之群的治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率，或病理完全反應。
如申請專利範圍第1至17項中任一項之方法，其中相較於其他治療，該有效量產生根據等式CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月的提高之臨床受益率(CBR)。
如申請專利範圍第19項之方法，其中該臨床受益率提高為約20%或20%以上。
如申請專利範圍第20項之方法，其中該治療效應為總反應率增加。
如申請專利範圍第20項之方法，其中該總反應率增加為約10%或10%以上。
如申請專利範圍第19項之方法，其中用N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺治療獲得根據等式CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個給藥循環的類似臨床受益率(CBR)。
如申請專利範圍第23項之方法，其中該臨床受益率提高為至少約20%。
如申請專利範圍第23項之方法，其中用N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺治療獲得類似臨床受益率(CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月。
如申請專利範圍第23項之方法，其中該臨床受益率提高為至少約20%。
一種用於治療需要此治療的患者之乳癌的方法，其包括向該患者投與有效量之來曲唑(letrozole)與：或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物組合；或與或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該方法包括至少一個循環，其中該循環為4週之時期，其中對於各循環，來曲唑係以每日劑量約2.5mg投與，且N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2- 基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物係以錠劑形式以每日劑量400 mg投與，且2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮係以錠劑形式以劑量50 mg每日投與兩次。
如申請專利範圍第27項之方法，其中該乳癌為非類固醇芳香酶抑制劑所難治的激素受體陽性(ER+及/或PGR+)、HER2-陰性(HER2-)乳癌。
如申請專利範圍第27或28項之方法，其中該有效量包含來曲唑與N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物組合。
如申請專利範圍第27或28項之方法，其中該有效量包含來曲唑與2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮組合。
如申請專利範圍第27至30項中任一項之方法，其中該有效量產生至少一種選自由以下組成之群的治療效應：減小腫瘤尺寸、降低轉移、完全緩解、部分緩解、穩定疾病、增加總反應率、及病理完全反應。
如申請專利範圍第27至30項中任一項之方法，其中相較於其他療法，該有效量產生根據等式 CBR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(穩定疾病)6個月的提高之臨床受益率(CBR)。
如申請專利範圍第32項之方法，其中該臨床受益率提高為約20%或20%以上。
如申請專利範圍第33項之方法，其中該治療效應為總反應率增加。
如申請專利範圍第34項之方法，其中該總反應率增加為約10%或10%以上。
如申請專利範圍第27至30項之方法，其中該有效量在降低該患者之腫瘤體積上達成協同效應。
如申請專利範圍第27至30項之方法，其中該有效量達成該患者之腫瘤停滯。
一種用於治療人類患者之乳癌的組成物，該組成物包含臨床上證明安全且有效量之來曲唑及N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物，或2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第38項之組成物，其中來曲唑經調配成每日劑量2.5 mg。
如申請專利範圍第38項之組成物，其中N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物經調配成錠劑形式每日劑量400 mg。
如申請專利範圍第38項之組成物，其中2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮經調配成錠劑形式每日兩次50 mg劑量。
一種套組，其包含一劑量之來曲唑及一劑量之N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、水合物或溶劑合物，或2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第42項之套組，其中該套組包含使用來曲唑、如申請專利範圍1之方法中的N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]胺基}喹喏啉-2-基)胺基]磺醯基}苯基)-2-甲基丙胺醯胺或2-胺基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮之說明書。