CN115768418A - 病毒抑制 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及至少大环内酯(例如依维菌素或莫昔克丁)抑制个体的冠状病毒的用途，以治疗、预防或降低冠状病毒感染的风险。
Description
技术领域
本技术涉及大环内酯抑制冠状病毒的用途。具体地，本技术涉及大环内酯(例如依维菌素和/或莫昔克丁)抑制冠状病毒的用途，或在有此需要的个体中预防或治疗冠状病毒感染的用途。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月13日提交的澳大利亚临时专利申请(申请号2020900778)以及2020年5月14日提交的澳大利亚临时专利申请(申请号2020901549)的优先权。这些申请通过交叉引用整体并入本文。
背景技术
截至2020年2月14日，全世界64000多人感染了严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。截至2021年3月初，世界卫生组织的“COVID-19每周流行病学更新”报告称，全球累计SARS-CoV-2感染人数超过110,000,000。SARS-CoV-2是2019年爆发的冠状病毒病(COVID-19)的病原体，其死亡率约为2.4-5％。COVID-19引发前所未有的全球公共卫生反应。由于没有批准的抗病毒药物或可用疫苗，反应仅限于对症治疗、监测和遏制/隔离感染患者。
依维菌素是美国食品和药物管理局(FDA)批准的大环内酯，是一种广谱抗寄生虫药物，近年来已证明对广泛的病毒具有强大的抗病毒活性。依维菌素最初被认为是人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)整合酶蛋白(IN)与负责IN核输入的输入蛋白(IMP)α/β1异质二聚体之间相互作用的抑制剂，此后已被证实抑制IN核输入和HIV-1复制。依维菌素的其他作用已被报道，但伊维菌酶已被证明抑制宿主和病毒蛋白的核输入，包括猴病毒SV40大肿瘤抗原(T-ag)和登革热病毒非结构蛋白5(DENV NS5)。依维菌素被证明可以限制DENV、委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)和流感等病毒的感染，其机制被认为是由于RNA病毒在感染期间依赖IMPα/β1。
莫昔克丁是大环内酯的另一个例子。莫昔克丁是FDA批准的治疗人类盘尾丝虫病的药物。它还作为一种抗寄生虫药物用于动物身上，用于预防、治疗或控制蠕虫、外寄生虫、昆虫、螨虫和线虫感染和侵扰。它对控制牛和羊身上的虱子和蠕虫等寄生虫特别有用。莫昔克丁可通过多种方式施用于牲畜和其他动物，包括作为局部用药或“浸液”、皮下注射或口服药丸或片剂。莫昔克丁已被证明可以限制H9流感等病毒的感染。
许多冠状病毒的核衣壳蛋白位于宿主细胞的细胞核内，人们认为IMPα/β1在该蛋白的核输入中起作用。然而，SARS-CoV的核衣壳蛋白(本质上与SARS-CoV-2的核衣壳蛋白相同)几乎完全位于细胞质中。此外，SARS-CoV的ORF6蛋白结合IMPα/β1并将其隔离在细胞质中，并通过STAT1转录因子阻止感染的宿主细胞产生抗病毒反应，所述抗病毒反应需要IMPα/β1进入细胞核。因此，IMPα/β1抑制剂(如依维菌素)有望从ORF6释放IMPα/β1，但这也会抑制STAT1诱导的抗病毒反应，从而加剧感染。
与预期效果相反，发明人已确定依维菌素和莫昔克丁可抑制SARS-CoV-2，因此这些大环内酯可用于治疗和预防SARS-CoV-2和冠状病毒科(Coronaviridae)(冠状病毒)家族所有成员的感染。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种制剂，其包含至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其用作个体中的冠状病毒的抑制剂。
在第二方面，本发明一种提供抑制个体中的冠状病毒的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在第三方面，本发明提供一种治疗感染冠状病毒的个体的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在第四方面，本发明提供一种预防个体冠状病毒感染的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在第五方面，本发明提供一种降低个体感染冠状病毒的风险的方法，所述方法包括向个体给药至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在第六方面，本发明提供一种预防个体中的抗体依赖性增强型(ADE)冠状病毒感染的方法，其包括向个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在第二至第六方面的一个实施方案中，所述个体中的可检测冠状病毒的水平降低至少50％。例如，所述个体中的可检测冠状病毒的水平可降低至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。
在给药所述大环内酯后1、2、3天或更长时间以后，可检测冠状病毒的水平可以降低。
在一个实施方案中，以约0.1mg/kg至约1.0mg/kg个体体重的剂量给药所述至少一种大环内酯。
在第七方面，本发明提供至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体在制备用于预防或治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
在第八方面，本发明提供至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体在制备用于降低获得冠状病毒感染的风险的药物中的用途。
在第九方面，提供至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体在制备用于预防个体中的ADE冠状病毒感染的药物中的用途。
所述至少一种大环内酯可以是阿维菌素或米尔贝霉素。例如，所述阿维菌素可以选自阿巴美丁(abamectin)、地马待克丁(dimadectin)、多拉克丁(doramectin)、甲氨基阿维菌素(emamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、依维菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)及司拉克丁(selamectin)。
在一个实施方案中，所述阿维菌素是依维菌素。
所述米尔贝霉素可以选自弥拜菌素(milbemectin)、米尔贝霉素D(milbemycinD)、米尔贝霉素肟(milbemycin oxime)、莫昔克丁(moxidectin)以及奈马克丁(nemadectin)。
在一个实施方案中，所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
在另一个实施方案中，所述阿维菌素是依维菌素，并且所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
在一个实施方案中，所述个体是人。
所述冠状病毒可以是冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2或SARS-CoV-2变体。优选地，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或SARS-CoV-2变体。
术语定义
在本说明书中，除非上下文另有明确要求，否则“包含”一词或其变体(例如“包括”“含有”)将被理解为包含所述元素、整数或步骤，或一组元素、整数或者步骤，但不排除任何其他元素、整数、步骤，或元素、整数和步骤组。
在本说明书中，术语“由...组成”表示仅由...组成。
术语“基本上由...组成”是指包括所述元素、整数或步骤，但也可以包括不会实质性改变或有助于本发明工作的其他元素、整数或者步骤。因此，在本发明的上下文中，“基本上由”具体的大环内酯组成的组合物是指特定的大环内酯是活性剂，并且所述组合物不包含其他(不特定的)具有治疗作用的活性剂。然而，本领域技术人员将理解，可能有微量的其他化合物(例如其他大环内酯)存在，例如，其作为杂质二存在。所述组合物可包括惰性成分，例如赋形剂、稀释剂等，即使这些成分未明确标识。
本说明书中所包括的任何对文献、法案、材料、装置、论文等的讨论仅仅是为了给本发明提供前后联系。这并非是承认其中某些或全部事物构成此专利的部分现有技术的基础，也并非承认它们是本申请各项权利要求的优先权日之前已存在于澳大利亚的与本发明相关的领域的公知常识。
除非上下文另有要求或有相反的具体规定，否则本文作为单数整数、步骤或元素引用的本技术的整数、步骤、或元素明确包含引用的整数、步骤或元素的单数和复数形式。
在本说明书的上下文中，术语“一个”以及“一种”用于指文章的一个或多个(即至少一个)语法对象。例如，对“一个元素”的是指一个元素或多于一个个元素。
在本说明书的上下文中，术语“约”是指对数字或值的引用不应被视为绝对数字或数值，而是包括符合本领域技术人员的理解的数字或数值高于或低于该范围边界的数字或数值，包括典型的误差范围或仪器限制内。也就是说，术语“约”的使用被理解为是指本领域技术人员在实现相同功能或结果的情况下认为等同于所述值的范围或近似值。
本文所用的术语“治疗”是指治疗性疗法、预防性疗法、姑息疗法和预防疗法。因此，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括治疗、改善或缓和冠状病毒感染或其一个或多个相关症状的严重程度。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指大环内酯的量，其足以在治疗个体中产生期望的治疗或药理作用。这些术语是同义的，旨在限定每种大环内酯的含量，以实现改善疾病严重程度和/或每种大循环内酯单独治疗的发病率的目标，同时最好避免或最小化不良副作用，包括通常与其他治疗相关的副作用。本领域技术人员可以使用本领域已知的信息和常规方法来确定有效剂量。
更具体地，术语“有效量”或“治疗有效水平”及类似术语是指大环内酯的量，其(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的出现，(iv)预防或延迟特定疾病、病症或障碍的进展，或(v)在一定程度上逆转治疗前造成的损害。逆转不一定是绝对的。给药量可能高于体内达到治疗效果所需的量，但要考虑到大环内酯的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)情况、给药途径和给药频率。
在替代实施方案中，可通过向个体给药治疗有效量的大环内酯来降低与冠状病毒感染相关的症状的严重程度。减轻症状严重程度是指一个或多个症状被减轻、改善或消除，或者一个或更多症状的出现被预防或延迟。
“药物载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何生理缓冲(即pH值约为7.0至7.4)介质，其包含合适的水溶性有机载体、常规溶剂、分散介质、填料、固体载体、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗以及吸收延迟剂。合适的水溶性有机载体包括但不限于盐水、葡萄糖、玉米油、二甲基亚砜以及明胶胶囊。其他常规添加剂包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、粘合剂(例如微晶纤维素)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)、阿拉伯胶、明胶、粉碎剂(例如羧甲基纤维素钠)以及润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)。
“个体”包括任何人类或非人类哺乳动物。因此，除了对人类治疗有用外，本发明化合物还可用于哺乳动物的兽医治疗，包括伴侣动物和农场动物，例如但不限于狗、猫、马、牛、羊、骆驼、鸡和猪。在优选的实施方案中，所述个体是人。
在本说明书的上下文中，术语“给药”及其变体，包括通过任何适当方式接触、施用、递送或向个体提供本发明的化合物或组合物。
本文中使用的与冠状病毒相关术语“抑制”是指冠状病毒编码的蛋白质与细胞靶点结合的减少、疾病症状或严重程度的降低或病毒载量的减少。
本领域技术人员将理解，本文所述技术容易受到除具体描述的技术以外的变化和修改。应当理解，本技术包括所有此类变化和修改。为免生疑问，本技术还包括本说明书中单独或共同地提及或指出的所有步骤、特征和化合物，以及任何两个或多个所述步骤、特征或化合物的任何和所有组合。
附图说明
图1表示与(A)感染SARS-CoV-2分离株的Vero/hSLAM细胞相关的或(B)在用5μM依维菌素治疗前和治疗后1、2和3天的细胞上清液中的病毒RNA的相对数量。(C，D)根据对E基因的检测，在用5μM依维菌素处理的样本的上清液和细胞团块中，于48小时均观察到病毒RNA减少>5000。(E，F)使用SARS-CoV-2RdRp基因特异性引物获得了几乎相同的结果。
图2表示依维菌素和莫昔克丁强烈抑制SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020的复制。(A)依维菌素和莫昔克丁减少感染SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020的Vero/hSLAM细胞培养上清液中的病毒RNA。(B-D)依维菌素和莫昔克丁减少(在添加载体(DMSO)、依维菌素(实心方块)或莫昔克丁(空心方块)之前)感染SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020的Vero/hSLAM细胞培养上清液中的病毒RNA。在24小时(B)、48小时(C)或72小时(D)对上清液进行SARS-CoV-2E基因分析。
图3表示依维菌素降低感染SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020的CALU-3(人肺)细胞的病毒载量。
图4表示与单次治疗相比，多剂量依维菌素或莫昔克丁治疗增强SARS-CoV-2抗病毒活性。在添加指定浓度的载体(DMSO)、依维菌素(A/B)或莫昔克丁(C/D)之前，Vero/hSLAM(A/C)或CALU-3(B/D)细胞感染SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020。
图5表示依维菌素和莫昔克丁对Vero/hSLAM细胞中的SARS-CoV-2具有预防性抗病毒活性。在DMSO或药物存在的情况下，Vero/hSLAM细胞感染SARS-CoV-2(MOI＝0.01)2小时之前，以指定浓度的DMSO、依维菌素或莫昔克丁预处理Vero/hSLAM细胞2小时。
图6表示依维菌素和莫昔克丁是季节性冠状病毒229E的有效抗病毒抑制剂。在添加指定浓度的载体(DMSO)、依维菌素(A)或莫昔克丁(B)之前，用229E感染Huh-7细胞。使用GraphPad prism拟合三参数剂量响应曲线，以确定IC50值。(C)为了评估预防潜力，在存在DMSO或依维菌素的情况下感染229E之前，以指定的浓度DMSO和依维菌素预处理Huh-7细胞。吸附后清洗样品，并在含有DMSO或依维菌素的新鲜介质中培育48小时，然后定量病毒载量。
具体实施方式
本发明人已确定，大环内酯依维菌素和莫昔克丁可用于抑制SARS-CoV-2。特别地，依维菌素和莫昔克丁降低SARS-CoV-2病毒载量，因此可用于治疗、减少或预防感染。
因此，本发明提供至少一种大环内酯抑制个体中的冠状病毒的用途。所述大环内酯可用于治疗和/或预防冠状病毒感染，这需要以下一种或多种情况：
i)降低感染冠状病毒的个体的病毒载量，包括但不限于SARS、MERS、SARS-CoV-2，特别是感染SARS-CoV-2的任何分离株或菌株的个体。
ii)降低或改善个体感染冠状病毒的风险，包括但不限于SARS、MERS、SARS-CoV-2，特别是SARS-CoV-2的任何分离株或菌株的感染风险。
iii)缓解个体(感染或怀疑冠状病毒，包括但不限于SARS、MERS、SARS-CoV-2，特别是SARS-CoV-2的任何分离株或菌株感染)的冠状病毒感染的症状。
iv)降低或改善曾经感染或怀疑曾经感染冠状病毒的个体患ADE冠状病毒的风险。
或者，患者也可以接受其他治疗，使得在辅助治疗中给药大环内酯或其组合物。其他疗法可以是治疗伴随症状的疗法，包括但不限于缓解疼痛，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、可待因和非甾体抗炎药(NSAIDS)。在这方面，本发明提供一种治疗冠状病毒感染的方法，或降低患有或怀疑患有冠状病毒感染的患者的症状严重程度的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种大环内酯以及另一种治疗药物，其中所述给药的大环内酯在个体中达到治疗有效水平。
本文所述的方法和用途包括向暴露于冠状病毒、感染冠状病毒或怀疑暴露于冠脉病毒的个体给药至少一种大环内酯或包含至少一种大环内酯的制剂。
向个体给药大环内酯可抑制个体体内的冠状病毒。这种抑制具有许多有益作用，例如降低病毒载量，预防或减少冠状病毒与细胞靶点(如IMPα/β1)的相互作用，进而预防或减少冠病毒对细胞的感染。这些病毒抑制作用有助于预防或治疗(例如减轻严重程度)冠状病毒感染。
如上所述，大环内酯对冠状病毒的抑制可以预防或减少冠状病毒与细胞靶点(如IMPα/β1)的相互作用，进而减少或预防冠状病毒对细胞的感染，因此，向个体给药大环内酯可以降低冠状病毒感染的风险。
可作为预防措施，向例如医护人员、护理人员或有暴露于冠状病毒风险的人给药大环内酯。
虽然一种冠状病毒血清型或菌株的感染可能对同一血清型或菌株的再次感染具有保护作用，但其他血清型或菌株的感染对个体可能没有保护作用。连续感染不同血清型被认为会导致抗体依赖性增强(ADE)的感染。因此，在本发明的一些实施方案中，个体曾经感染冠状病毒，例如感染不同的冠状病毒血清型或菌株。这些个体感染ADE冠状病毒的风险较高。本发明的方法也适用于治疗、预防或降低ADE冠状病毒感染的风险。
当先前感染不同冠状病毒血清型的循环抗体导致病毒载量增加时，就会发生ADE，这是由交叉反应但非中和抗体引起的。已知ADE与SARS-CoV和MERS-CoV一起发生。ADE还导致例如编码细胞因子白细胞介素(IL)8和肿瘤坏死因子(TNF)α的基因的表达增加，这与更严重症状的感染的发展有关。
因此，在本发明的进一步的实施方案中，本发明提供一种预防或降低ADE冠状病毒感染严重程度的方法，其包括给药有效量的大环内酯。
本发明还提供有效量的大环内酯在制备用于在有此需要的个体中预防ADE冠状病毒感染的药物中的用途。
在一些实施方案中，向感染冠状病毒的个体给药至少一种大环内酯，可检测冠状病毒(细胞相关或游离病毒)的量减少至少50％。例如，所述可检测冠状病毒的量可降低至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。
在1、2、3天或更长时间内，可检测冠状病毒的水平可降低。
大环内酯的IC50是响应(可检测冠状病毒的减少)减少一半的大环内酯浓度。在一些实施方案中，大环内酯IC50小于约10μM的。例如，IC50可以小于10μM、9μM、8μM，7μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2μM或小于约1μM。
作为包含药学有效量的大环内酯的制剂，所述大环内酯可与一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括载体(carriers)、载体(vehicles)和稀释剂联合给药。本文中的术语“赋形剂”是指用作稀释剂、佐剂或载体的任何物质，其本身不是治疗剂，用于将治疗剂输送给个体，或添加到药物组合物中，以改善其处理或存储性质，或允许或促进形成固体剂型，例如片剂、胶囊或用于口服，肠外、皮内、皮下或外用的溶液或悬浮液。通过举例而非限制的方式，赋形剂可以包括稀释剂、崩解剂、粘合剂(binding agents)、粘附剂(adhesives)、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、稳定剂，以及添加的用于掩盖或抵消不愉快味道或气味的物质、香料、颜料、芳香剂和添加的用于改善组合物外观的物质。可接受的辅料包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、碳酸镁、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、果胶、糊精、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶和纤维素材料，例如烷酸纤维素酯和纤维素烷基酯，低熔点蜡、可可脂或可可粉、聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇，以及其他药学上可接受的材料。赋形剂的示例及其使用在Remington的《药学科学》第20版(Pharmaceutical Sciences,20th Edition,Lippincott Williams&Wilkins，2000)中进行了描述。赋形剂的选择将在很大程度上取决于各种因素，如特殊给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
可配制本发明的大环内酯和药物组合物，以用于口服、注射、直肠、鼻、肠外、皮下、静脉注射、外用或肌肉内递送。特定制剂类型的非限制性示例包括片剂、胶囊、囊片、粉末、颗粒剂、注射剂、安瓿、小瓶、即用溶液或悬浮液、冻干材料、乳霜、洗剂、软膏、滴剂、栓剂和埋植剂。诸如片剂或胶囊之类的固体制剂可含有任何数量的上述合适的药学上可接受的赋形剂或载体。本发明化合物也可以配制用于持续递送。
在一个或多个优选实施方案中，用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式，并且可以包含常规的赋形剂，例如粘合剂，如阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据正常制药实践中众所周知的方法进行包衣。
口服液制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂等形式，或者可以是在使用前用水或其他合适的载体进行复原的干燥产品的形式。此类液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、山梨醇单油酸酯或金合欢(acacia)；非水性载体(可能包括食用油)，例如杏仁油、油性酯，如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可以使用传统的调味剂或着色剂。
对于肠外给药，包括静脉、肌肉内、皮下或腹腔给药，通过结合化合物和无菌载体，可制备液体单位剂型，所述无菌载体(vehicle)通常是优选与受体血液等渗的无菌水溶液。根据所用载体和浓度，所述化合物可以悬浮或溶解在载体或其他合适的溶剂中。在制备溶液时，可将化合物溶解于注射用水中，并在填充至合适的小瓶或安瓿并密封之前过滤消毒。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的药剂可以溶解在载体中。为了提高稳定性，组合物可在装入小瓶后冷冻，并在真空下除去水。然后，可将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并可提供一小瓶注射用水或其他合适的液体，以在使用前复原液体。以基本相同的方法制备肠外混悬液，不同的是，化合物悬浮在载体中而不是溶解，并且不能通过过滤进行灭菌。所述化合物可在悬浮于无菌载体之前通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。组合物中可包括表面活性剂或润湿剂，以促进化合物的均匀分布。
冻干制剂优选用主要由水(例如USP WFI或注射用水)或抑菌水(例如，含有0.9％苯甲醇的USP WF1)组成的溶液进行复原。或者，可以使用包含缓冲液和/或赋形剂和/或一种或多种药学上可接受的载体(carrier)的溶液。将要进行冷冻干燥或冻干的液体优选地包含最终复原液体配方中所需的所有成分。
在一些实施方案中，本发明的组合物以缓释制剂或贮存剂配制。示例性缓释制剂或贮存剂包括微球；基质(matrix)；乳剂；脂基(lipid-based)；聚合物基；纳米颗粒；胶束；纳米囊泡，例如脂质体、类脂质体(noisome)、传递体(transfersome)、歧化体(discome)、药质体(drugsome)、乳质体(emulsome)或裂化体(spanlastic)，特别是脂质体；微粒；纳米颗粒，例如由例如脂质、蛋白质、天然或合成聚合物(例如白蛋白、海藻酸钠、壳聚糖、PLGA、PLA和/或聚己内酯)组成的纳米胶囊或纳米球；或原位凝胶，如原位水凝胶药物输送系统。
给药治疗有效量的大环内酯和使用本发明的化合物和/或药物组合物用于治疗疾病的给药方案取决于多种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径和频率，所使用的特定化合物，以及治疗个体的药代动力学特性(例如吸收、分布、代谢、排泄)，因此可能会有很大差异。此类治疗可根据需要经常进行，并在治疗医生认为必要的时间段内进行。本领域技术人员将理解，可能需要针对每个个体优化待给药化合物的剂量方案或治疗有效量。例如，药物组合物可包含约0.1mg至2000mg范围内的活性成分，例如，通常在约0.5mg至500mg、约1mg至200mg、约1mg至100mg范围内，且更通常在约1mg到50mg之间。
根据给药途径和给药频率，约0.01mg/kg至100mg/kg体重，或者约0.1mg/kg至约50mg/kg体重之间，或者约0.1mg/kg至约25mg/kg体重之间，或者约0.1mg/kg至约10mg/kg体重之间，或者约0.1mg/kg至约1mg/kg体重之间的剂量可以是合适的。
在一个实施方案中，大环内酯的剂量为约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg或约1mg/kg体重。
在一些实施方案中，给药大环内酯的量足以实现约0.1μM至约100μM、0.1μM至约80μM、0.1μM至约60μM、0.1μM至约40μM、0.1μM至约20μM、0.1μM至约10μM或0.1μM至约5μM的血浆浓度。
在一些实施方案中，给药大环内酯的量足以实现约1ng/ml至约500ng/ml、1ng/ml至约400ng/ml、1ng/ml至约300ng/ml、1ng/ml至约200ng/ml、约1ng/ml至约175ng/ml、约5ng/ml至约150ng/ml、约5ng/ml至约125ng/ml、约5ng/ml至约100ng/ml、约5ng/ml至约75ng/ml，或约5ng/ml至约50ng/ml的血浆浓度。
本发明化合物可与如上所述的药物载体、稀释剂或赋形剂一起给药。或者，或除此之外，化合物可以与其他药物(例如，其他抗病毒药物和/或适合缓解症状的药物，例如止痛药或祛痰剂)联合给药。
在定义本发明化合物和一种或多种其他药物制剂的用途时，术语“联合治疗”或“辅助治疗”旨在包括在将提供药物组合有益效果的方案中，以顺序方式给药每种制剂，并且还旨在包括以基本上同时的方式共同给药这些制剂，例如以单个制剂给药这些制剂，所述单个制剂具有这些活性制剂的固定比例，或以每种制剂的多个单独制剂给药这些制剂。
根据各种实施方案，一种或多种大环内酯可与一种或更多其他治疗剂组合配制或给药。因此，根据本发明的各种实施方案，一种或多种大环内酯可与其他已知治疗或治疗剂和/或佐剂或预防剂包括在联合治疗方案中。
许多药物可用于商业用途、临床评估(如氨氯地平和氯沙坦)和临床前开发，可以选择其疗冠状病毒感染，包括抗病毒药物，如蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、进入抑制剂。其他抗病毒药物包括奥司他韦
扎那米韦
利巴韦林、瑞德西韦、喷昔洛韦、法维拉韦(faviparvir)、萘莫司他、硝唑尼特、甲磺酸卡莫司他、干扰素α(如干扰素αB2)、利托那韦、洛匹那韦、ASC09、阿兹夫定(azvudine)、巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil)、达芦那韦(daerunavir)、科比司他(cobistat)和氯喹。
适合用于联合治疗的其他药剂是免疫疗法，包括恢复期血浆或单克隆抗体，如巴尼韦单抗(bamlanivimab)、etesevimab、卡斯瑞韦单抗(casirivimab)和imdevimab(抗SARS-CoV-2刺突蛋白单克隆抗体)或其组合。
本领域技术人员将认识到可用于联合治疗的其他合适药剂(例如非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、可待因、皮质类固醇(例如地塞米松)、干扰素等)。例如，在默克索引《化学品、药物和生物百科全书》(An Encyclopaedia of Chemicals,Drugs and Biologicals)(1996年第12版)及其后续版本中列出了合适的药物，其全部内容通过引用并入本文。
联合方案可以涉及在各种情况下，将活性药物一起给药、顺序给药或间隔给药(视情况而定)。包括本发明化合物的活性剂的组合可以是协同的。
根据给药方案或时间表，大环内酯与另一种活性剂的单位剂量相同，或大环内酯与一种或多种其他活性剂可以单独和离散的单位剂量同时给药，或在相似的时间，或在不同的时间给药，可影响大环内酯的共同给药。顺序给药可以按要求的任何顺序进行，并且在给药第二种或以后的化合物时，可需要当前的第一种或最初化合物的持续生理效应，特别是在需要累积或协同效应的情况下。
根据给药方案或时间表，化合物与另一种活性剂的单位剂量相同，或化合物与一种或多种其他活性剂可以单独和离散的单位剂量同时给药，或在相似的时间，或在不同的时间给药，可影响大环内酯的共同给药。顺序给药可以按要求的任何顺序进行，并且在给药第二种或以后的化合物时，可需要当前的第一种或最初化合物的持续生理效应，特别是在需要累积或协同效应的情况下。
冠状病毒
如本文所述，至少一种大环内酯可用于抑制个体中的冠状病毒。此外，大环内酯可用于治疗和/或预防冠状病毒感染。
所述方法和用途适用于冠状病毒科(Coronaviridae)(冠状病毒)家族的所有成员。
例如，冠状病毒可以是α冠状病毒，例如冠状病毒229E、冠状病毒NL63、猪流行性腹泻冠状病毒(PEDV)或猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)。
在一个实施方案中，所述α冠状病毒是冠状病毒229E或冠状病毒NL63。
在一些实施方案中，所述冠状病毒可以是β冠状病毒，例如小鼠冠状病毒。在其他实施方案中，所述冠状病毒是β冠状病毒1，例如冠状病毒HKU1、小鼠冠状病毒、SARS(严重急性呼吸综合征)-冠状病毒(SARS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、MERS(中东呼吸综合征)冠状病毒、中东呼吸综合征相关冠状病毒或冠状病毒OC43。
在一些实施方案中，冠状病毒是冠状病毒OC43、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。在一个实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，提及的SARS-CoV-2的包括任何提及的SARS-CoV-2分离株、SARS-CoV/2变体、SARS-CoV-2兴趣变体(VOI)或SARS-CoV-2关注变体(VOC)。
因此，在一些实施方案中，提及的SARS-CoV-2包括提及的已知变体，例如“UK变体”(称为20I/501Y.V1、VOC 202012/01或B.1.1.7)、“南非变体”(称为20H/501Y.V2或B.1.351)和“巴西变体”(称为P.1)。
“UK变体”的特征是501位刺突蛋白受体结合域(RBD)中的N501Y突变。所述变体还具有其他几个突变，包括furin切割位点附近的P681H和可能导致刺突蛋白构象变化的69/70缺失。
“南非变体”的特征是刺突蛋白发生多重突变，包括K417N、E484K、N501Y。所述变体不包含69/70缺失。
“巴西变体”的特征是刺突蛋白受体结合域有三个突变：K417T、E484K和N501Y。
其他变体包括刺突蛋白中具有D614G突变的变体和“簇5”变体，也即丹麦发现的“ΔFVI-spike”变体，其特征是突变包括69-70deltaHV(刺突蛋白第69和70位的组氨酸和缬氨酸残基缺失)、Y453F、I692V和S1147L。
已对150多个分离株的SARS-CoV-2基因组进行了测序。一个参考序列是GenBankNC 045512(Wang,C.et al.(2020)“The Establishment Of Reference Sequence forSARS-CoV-2and variation analysis,”J.Med.Virol.2020Jun；92(6):667-674(2020年3月13日在线发表)。对多个病毒分离株(MN988668和NC 045512，以及MN938384.1、MN975262.1、MM985325.1、MN988713.1、MN994467.1、MN994468.1和MN997409.1)的序列进行比较，发现其同一性大于95％。因此，本文所述方法适用于与SARS-CoV-2分离株具有95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的SARS-CoV-2变体。.
在其他实施方案中，所述冠状病毒是诸如传染性支气管炎病毒的γ(gamma)冠状病毒，或诸如球状冠状病毒HKU11或猪冠状病毒的δ(delta)冠状病毒。
大环内酯
任何大环内酯或大环内酯的组合适用于本文所述的方法和制剂。合适的大环内酯是已知的，并且可以很容易地从商业上或通过本领域已知的合成技术获得。
通常，大环内酯是阿维菌素、米尔贝霉素或其组合。阿维菌素和米尔贝霉素含有一个常见的大环内酯(ML)环。主要结构差异是阿维菌素在大环C13处有糖基，而米尔贝霉素在C13处质子化。莫昔克丁(一种米尔贝霉素)还有其他区别，包括C23的甲肟。
阿维菌素是一组具有五环16元的内酯化合物。阿巴美丁(Abamectin)是阿维菌素B1a(>90％)和阿维菌素B1b(<10％)的混合物。A系列化合物在5位甲氧基化，而B系列化合物在该位有一个未衍生化的羟基。1-子集化合物在C22和C23之间具有烯键；由于双键的水合作用，2-子集化合物在23位具有羟基。它们被认为具有非常相似的生物活性和毒理学特性。在其他大环内酯中，阿维菌素总体的特征是13位存在糖取代基，25位存在仲丁基或异丙基。
依维菌素是阿巴美丁的一种化学还原的22,23-二氢衍生物，是22,23-二氢阿维菌素B1a(>90％)和22,23-二氢阿维菌素B1b(<10％)的混合物，其不同于阿巴美丁，阿巴美丁在26位有一个亚甲基的成分。
依立诺克丁(Eprinomectin)是一种氨基阿维菌素，由阿维菌素B1衍生而来，具有修饰的末端夹竹桃糖(oleandrose)部分，称为400-epiacetylamino-400-deoxy-avermectin B1。多拉菌素(Doramectin)是通过突变生物合成制备的，其与阿维菌素的结构相似性比与依维菌素更接近。在25位有一个不同的取代基，在22–23位没有二氢修饰。其不同于依维菌素，其在阿维菌素环的C25位置有一个环己基。司拉克丁(Selamectin)是多拉菌素的半合成单糖肟衍生物。就化学结构及其单糖而言，它是二糖阿维菌素和米尔贝霉素的中间产物。
米尔贝霉素肟是一种从吸水链霉菌(S.Hygroscopicus)中分离出来的天然化合物，含有米尔贝霉素的16元大环内酯结构。尼马替丁(Nematicidin)是天然存在的，可以从米尔贝霉素中提取。通过在C-23处添加甲肟部分，莫昔克丁可以从尼马替丁中化学衍生而来。
米尔贝霉素在结构上与阿维菌素相似，但未糖基化，在13位缺少bisoleandrosyl部分。米尔贝霉素与阿维菌素的区别不仅在于13位处缺乏糖基，其还与阿维菌素苷元不同，因为其在这个位置被质子化，而阿维菌素苷元在这个位置羟基化。其也有25位的乙基或甲基。可以通过在5位和25位的取代基来区分米尔贝霉素。莫昔克丁在25位有取代的烯烃侧链，在23位有甲肟基，这两个特征都是该药物特有的，在其他商业米尔贝霉素或阿维菌素中没有发现。
合适的阿维菌素在本领域是众所周知的，例如，阿维菌素-依维菌素和阿巴美丁可在M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell合著的1989年由Springer Verlag出版的“Ivermectin and Abamectin”中找到，或Albers-Schonberg et al.(1981),“AvermectinsStructure Determination”,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221中找到。关于多拉菌素(doramectin)，“Veterinary Parasitology”,vol.49,No.1,July 1993,5-15可作为参考。关于米尔贝霉素，请参考Davies H.G.et al.,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.et al.,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336。
大环内酯是天然产物或其半合成衍生物，在本领域是众所周知的。例如，除了“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”,WHODrug Information,vol.17,no.4,pp.263-286,(2003)，还可以通过"The Merck Index"12.sup.th ed.,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,N.J.(1996)引用的参考文献找到合适的大环内酯。
在一些实施方案中，阿维菌素是阿巴美丁、地马待克丁(dimadectin)、多拉克丁、甲氨基阿维菌素(emamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、依维菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁或其组合。在一个实施方案中，所述阿维菌素是依维菌素。
在一些实施方案中，米尔贝霉素是弥拜菌素、米尔贝霉素D、米尔贝霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁。在一个实施方案中，米尔贝霉素是莫昔克丁。
在一个实施方案中，所述阿维菌素是依维菌素的组合，并且所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
在一个实施方案中，至少一个大环内酯是至少一种阿维菌素和至少一种米尔贝霉素的组合。例如，阿维菌素选自阿巴美丁、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素和司拉克丁中的任何一种或多种；所述米尔贝霉素选自弥拜菌素、米尔贝霉菌素D、米尔贝霉素肟、莫昔克丁和奈马克丁的任一种或多种。
在一个实施方案中，至少一种大环内酯是依维菌素和莫昔克丁的组合。
此外，如果大环内酯是以名称来表示的，则在适用的情况下，它旨在涵盖溶剂化和未溶剂化的化合物形式。因此，每个大环内酯(例如依维菌素或莫昔克丁)包括水合或溶剂化形式，以及非水合和非溶剂化形式。本文所用术语“溶剂化物”来描述包含本发明化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，使用术语“水合物”。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的盐。药物上可接受的盐在本领域是众所周知的。S、M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。有关合适盐的综述，请参阅Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection(Wiley-VCH,2002)。本领域技术人员已知制备本发明化合物药物上可接受的盐的方法。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过自由碱与合适的有机酸反应单独制备。本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。此类无机酸的示例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其示例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、富马酸、马来酸、丙酮酸、烷基磺酸、芳基磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、mesylic、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、阿波酮酸(ambonic)、帕莫酸(pamoic)、泛酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic)、环己氨基磺酸、硬脂酸、algenic、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。本发明化合物的适当药学上可接受的碱加成盐包括由锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制成的金属盐，以及由胆碱、二乙醇胺、吗啉等有机碱制成的有机盐。或者，本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺类、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、普鲁卡因，铵盐、季铵盐(例如四甲基铵盐)制成的有机盐，氨基酸加成盐，如含甘氨酸和精氨酸的盐。在固体化合物的情况下，本领域技术人员将理解，本发明化合物、试剂和盐可以以不同的结晶或多晶形式存在，所有这些都旨在属于本发明的范围和指定的大环内酯。
本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同分子结构且仅在空间原子团的三维排列上不同的任何两个或更多异构体。立体异构体可以是非立体异构体或对映体。应当认识到，本文所述化合物可能具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心的实质上纯异构形式的化合物，例如大于约90％ee(对映体过量)，例如约95％或97％ee或大于99％ee，以及其混合物，包括外消旋混合物。此类异构体可以是天然存在的，也可以通过不对称合成(例如使用手性中间体)或手性拆分制备。
在某些实施方案中，所述大环内酯可以是互变异构体。如本文所用，术语“互变异构体”是一种异构体，其包括两种或两种以上由氢原子的至少一次正式迁移和至少一次价态变化(例如，单键到双键，三键到单键，反之亦然)产生的可相互转化的化合物。“互变异构”包括转移或质子位移互变异构，这被认为是酸碱化学的一个子集。“质子转移互变异构”或“质子位移互变异构化”涉及质子迁移并伴有键序变化。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。如果可以互变异构(例如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化(即提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化，也可以在没有外部试剂作用或存在的情况下发生。
对于本领域技术人员来说，显而易见的是，除非另有明确说明，一般提及的“大环内酯”或以名称提及的大环内酯(例如依维菌素或莫昔克丁)是指化合物和盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体。
为了更清楚地理解本技术，将参考以下实施例和附图描述优选实施方案。
实施例
实施例1:细胞培养、病毒感染和药物治疗
在37℃，5％CO2条件下，Vero/hSLAM细胞保存在含有7％胎牛血清(FBS)(BovogenBiologicals，Keilor East，AUS)、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、1500mg/L碳酸氢钠、15mMHEPES和0.4mg/ml遗传霉素的Earle最低基础培养基(Earle’s Minimum EssentialMedium,EMEM)中。在感染SARS-CoV-2(Australia/VIC01/2020分离株)前24小时，以0.1的MOI将细胞接种到12孔组织培养板中(以每维持培养基计算，但仅含2％胎牛血清)，持续2小时。移除含有接种物的培养基，替换为1mL含有指示浓度的依维菌素或仅含有DMSO的新鲜培养基(2％FBS)，并按指示培育0-3天。在适当的时间点，收集细胞上清液，并在6000g下旋转10分钟，以清除碎片，并将上清液转移到新鲜收集管中。通过刮取收集细胞单层并重新悬浮到1mL新鲜培养基(2％FBS)中。在对未感染细胞进行的每次实验中，都平行设置毒性对照。
实施例2:SARS-CoV-2cDNA的制备
使用QIAamp 96Virus QIAcube HT试剂盒(Qiagen,Hilden,Germany)，从200μL等分样本上清液或细胞悬浮液中提取RNA，并用60μL洗脱。使用BioLine SensiFAST cDNA试剂盒(Bioline,London,United Kingdom)进行逆转录，总反应混合物(20μl)，包含10μlRNA提取物、4μl 5x TransAmp缓冲液、1μl逆转录酶和5μl无核酸酶水。反应在25℃培育10分钟，42℃培育15分钟，85℃培育5分钟。
实施例3:使用TaqMan Real-time RT-PCR试验检测SARS-CoV-2。
TaqMan RT-PCR试验使用2.5μl cDNA，10μl Primer Design PrecisonPLUS qPCRMaster Mix 1μM Forward(5'-AAA TTC TAT GGT TGG CAC AAC ATG TT-3')，靶向BetaCoVRdRp(RNA依赖RNA聚合酶)基因或Forward(5'-ACA GGT ACG TTA ATA GTT AAT AGC GT-3’)的1μM反向(5'-TAG GCA TAG CTC TRT CAC AYT T-3')引物和0.2μM探针(5'-FAM-TGG GTTGGG ATT ATC-MGBNFQ-3’)，靶向BetaCoV E基因的1μM反向(5'-ATA TTG CAG CAG TAC GCACAC A-3')引物和0.2μM探针(5'-FAM-ACA CTA GCC ATC CTT ACT GCG CTT CG-286NFQ-3')。在Applied Biosystems ABI 7500Fast Real-time PCR机器(Applied biosystem，Foster City，CA，USA)上进行实时RT-PCR分试验，循环条件为95℃ 2分钟，95℃ 5秒，60℃24秒。SARS-CoV-2cDNA(Ct～28)作为阳性对照。使用ΔCt法将计算出的Ct值转换为与对照组相比处理样品的减少倍数(病毒RNA的变化倍数＝2^ΔCt)，并表示为单独DMSO样品的百分比。使用GraphPad Prism中的3个参数剂量响应曲线拟合IC50值。
实施例3:依维菌素和莫昔克丁的作用
为了测试依维菌素对SARS-CoV-2的抗病毒活性，用SARS-CoV-2分离株Australia/VIC01/2020以0.1的MOI感染Vero/hSLAM细胞2小时，然后添加5μM依维菌素。第0-3天采集上清液和细胞团块，并通过RT-PCR分析SARS-CoV-2RNA的复制(图1A/B)。在24小时时，与载体DMSO相比，用依维菌素处理的样本上清液中的病毒RNA(指示释放的病毒粒子)减少93％。类似地，观察到依维菌素治疗的细胞相关病毒RNA(指示未释放和未包装的病毒粒子)减少99.8％。在48小时时，与对照样品相比，依维菌素治疗的这种效果增加到病毒RNA减少99.98/99.99％，表明依维菌素治疗导致48小时内几乎所有病毒物质的有效损失。与此想法一致，在72小时内未观察到病毒RNA的进一步减少。在测试的任何时间点均未在样品孔或单独平行药物样品中观察到依维菌素的毒性。
为了进一步确定依维菌素的有效性，感染SARS-CoV-2的细胞在感染后2h进行一系列依维菌素稀释，并在48h收集上清液和细胞团块进行RT-PCR(图1C/D)。如上所述，在48小时时用5μM依维菌素处理的样品的上清液和细胞团块中，观察到病毒RNA减少>5000，相当于这些样品中病毒RNA减少99.98％。同样，在任何依维菌素测试浓度下均未观察到毒性。依维菌素处理的IC50测定为2.8μM(图1C)和2.4μM(图1D)。强调该分析确实特异性检测到SARS-CoV-2，使用病毒RdRp基因(图1E/F)而非E基因(上述)的特异性引物重复RT-PCR实验，对于释放的(上清液)和细胞相关的病毒观察到几乎相同的结果。特别地，依维菌素处理的IC50测定为2.5μM(图1E)和2.2μM(图1F)。
为了测试莫昔克丁对SARS-CoV-2的抗病毒活性，并将其与依维菌素的活性进行比较，用SARS-CoV 2分离株Australia/VIC01/2020以0.1的MOI感染Vero/hSLAM细胞2小时，然后添加5μM依维菌素或5μM莫昔克丁。48小时时采集上清液和细胞团块(n＝3，生物复制品)，使用SARS-CoV-2E基因探针，通过实时PCR定量病毒载量。结果代表平均SEM(n＝3)。p值通过带有Welch校正的t检验确定(图2A)。
受感染的Vero/hSLAM细胞被SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020(MOI＝0.01)感染2小时，然后以指定浓度添加载体(DMSO)、依维菌素(实心方块)或莫昔克丁(空心方块)。如上所述，在24小时(图2B)、48小时(图2C)或72小时(图2D)对上清液进行SARS-CoV-2E基因分析。结果代表平均SEM(n＝3)。图2B中计算出的依维菌素IC50值为1.4μM，莫昔克丁为1.3μM。图2C中计算出的依维菌素IC50值为2.2μM，莫昔克丁为1.3μM。图2D中计算出的依维菌素IC50值为3.1μM，莫昔克丁为2.4μM。也就是说，与载体DMSO相比，在48小时时，用依维菌素处理的样品上清液中的病毒RNA(指示释放的病毒粒子)减少了99.5％，用莫昔克丁处理的样品的上清液里的病毒RNA减少了99.9％。在测试的任何时间点，无论是在样品孔还是在平行单独药物样品中，均未观察到莫昔克丁的毒性。
综上所述，这些结果证实，单剂量的依维菌素和莫昔克丁是有效的抗病毒药物，能够抑制SARS-CoV-2临床分离株，二者都能在24至48小时内控制病毒复制，可以是通过影响IMPα/β1介导的病毒蛋白核转运。依维菌素和莫昔克丁已建立了人类使用的安全性标准，并已获得FDA批准可用于治疗人类寄生虫感染，这使得使其与其他大环内酯用作广谱抗病毒药物具有诱人的可能性。
实施例4:依维菌素SARS-CoV-2在人肺细胞中的抗病毒活性增强
用SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020(MOI＝0.01)感染CALU-3(人肺)细胞2小时，然后以图3所示浓度添加载体(DMSO)或依维菌素。感染后24小时采集样本，使用上清液的实时PCR定量病毒载量。图3所示的结果代表与单独DMSO相关的平均值±SD(n＝6)。使用GraphPad prism拟合三参数剂量响应曲线，以确定IC50值为0.42μM。
表1显示在相同条件下检测的CALU-3细胞相比Vero/hSLAM细胞的平均IC50值，这表明人肺细胞中的依维菌素SARS-CoV-2抗病毒活性增强。
表1:与Vero/hSLAM细胞相比，CALU-3细胞的IC50值。
| 细胞系 | IC<sub>50</sub>+/-SEM(n*) |
| Vero/hSLAM | 2.37+/-0.23(7) |
| CALU-3 | 0.41+/-0.15(4) |
*n＝独立实验次数
实施例5:多剂量依维菌素或莫昔克丁增强SARS-CoV-2抗病毒活性
Vero/hSLAM细胞(图4A/C)或CALU-3(图4B/D)细胞用SARS-CoV-2临床分离株Australia/VIC01/2020(MOI＝0.01)感染2小时，然后添加浓度如图4所示的载体(DMSO)、依维菌素(A/B)或莫昔克丁(C/D)。在8、24、32和48小时采集上清液，并用含有相同浓度药物或DMSO的新鲜培养基替换。使用实时PCR定量样本的病毒载量。结果表示在相同条件下，相对于单独DMSO的平均值±SD(n＝6)。使用GraphPad prism拟合三参数剂量响应曲线。图4所示的数据是来自一系列两个类似实验的单个典型图。
实施例6:依维菌素和莫昔克丁对SARS-CoV-2具有预防性抗病毒活性。
在DMSO或药物存在的情况下感染SARS-CoV-2(MOI＝0.01)2小时之前，以指定浓度的DMSO、依维菌素或莫昔克丁预处理Vero/hSLAM细胞2小时。吸附后清洗样品，并在含有DMSO或药物的新鲜介质中培育48小时，然后使用上清液的实时PCR定量病毒载量。图5所示的结果代表相对于单独DMSO的平均值±SD(n＝6)。使用GraphPad prism拟合了三参数的剂量反应曲线，以确定依维菌素的IC50值为1.6μM，莫昔克丁为1.8μM。显示与Vero/hSLAM细胞试验相比在相同条件下的CALU-3细胞的平均IC50值(右表，n＝独立实验)。
表2与莫昔克丁相比，用依维菌素预防性治疗的Vero/hSLAM细胞的IC50值。
| 药物 | IC50+/-SEM(n*) |
| 依维菌素 | 1.73+/-0.29(3) |
| 莫昔克丁 | 1.66+/-0.23(3) |
*n＝独立实验次数
实施例7:依维菌素和莫昔克丁是季节性冠状病毒229E的有效抗病毒抑制剂
在添加指定浓度的载体(DMSO)、依维菌素(图6A)或莫昔克丁(图6B)之前，用229E(MOI＝0.01)感染Huh-7细胞2小时。感染后48小时采集样本，使用上清液的实时PCR定量病毒载量。结果表示相对于单独DMSO的平均值±SD(n＝6)。使用GraphPad prism拟合了三参数的剂量反应曲线，以确定依维菌素的IC50值为0.18μM，莫昔克丁为0.24μM。
为了评估预防潜力，在存在DMSO或依维菌素的情况下感染229E(MOI＝0.01)之前，以指定浓度的DMSO或者依维菌素预处理Huh-7细胞2小时(图6C)。在吸附后清洗样品(n＝5)，并在含有DMSO或依维菌素的新鲜培养基中培育48小时，然后按上述方法定量病毒载量。使用GraphPad prism拟合三参数剂量响应曲线，以确定依维菌素的IC50值为2.06μM。
本领域技术人员将理解，如具体实施例中所示，可以对本发明进行多种变化和/或修改，而不偏离广泛描述的本发明的精神或范围。因此，本实施例在所有方面都应被视为说明性的而非限制性的。
Claims (30)
1.一种制剂，其包含至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，用作个体中的冠状病毒的抑制剂。
2.权利要求1所述的制剂，其中
所述至少一种大环内酯是阿维菌素、米尔贝霉素或两者都是。
3.权利要求2所述的制剂，其中
所述阿维菌素选自阿巴美丁(amamectin)、地马待克丁(dimadectin)、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)及司拉克丁。
4.权利要求3所述的制剂，其中
所述阿维菌素是依维菌素。
5.权利要求2所述的制剂，其中
所述米尔贝霉素选自弥拜菌素、米尔贝霉素D、米尔贝霉素肟、莫昔克丁以及奈马克丁。
6.权利要求5所述的制剂，其中
所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
7.权利要求2所述的制剂，其中
所述阿维菌素是依维菌素，并且所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
8.权利要求1-7中任一项所述的制剂，其中
所述个体是人。
9.权利要求8所述的制剂，其中
所述冠状病毒是冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2或其变体。
10.权利要求9所述的制剂，其中
所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其变体。
11.权利要求1-7中任一项所述的制剂，其中
所述个体是狗、猫、马、牛、羊、骆驼、鸡或猪。
12.一种抑制个体中冠状病毒或治疗感染冠状病毒的个体的方法，所述方法包括
向所述个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
13.一种预防或降低个体冠状病毒感染风险的方法，所述方法包括
向所述个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
14.一种预防个体中的抗体依赖性增强型(ADE)冠状病毒感染的方法，其包括
向所述个体给药治疗有效量的至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
15.权利要求12-14中任一项所述的方法，其中
所述个体中的可检测冠状病毒的水平降低至少50％。
16.权利要求15所述的方法，其中
所述个体中的可检测冠状病毒的水平降低至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。
17.权利要求15或16所述的方法，其中
在给药所述大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体后1天、2天、3天或更长时间，可检测冠状病毒的水平降低。
18.权利要求12-17中任一项所述的方法，其中
所述至少一种大环内酯是阿维菌素或米尔贝霉素。
19.权利要求18所述的方法，其中
所述阿维菌素选自阿巴美丁、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、雷皮菌素或司拉克丁。
20.权利要求19所述的方法，其中
所述阿维菌素是依维菌素。
21.权利要求18所述的方法，其中
所述米尔贝霉素选自米尔贝霉素D、米尔贝霉素肟、莫昔克丁以及奈马克丁。
22.权利要求23所述的方法，其中
所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
23.权利要求20所述的方法，其中
所述阿维菌素是依维菌素，并且所述米尔贝霉素是莫昔克丁。
24.权利要求12-23中任一项所述的方法，其中
所述个体是人。
25.权利要求24所述的方法，其中
所述冠状病毒是冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2或其变体。
26.权利要求25所述的方法，其中
所述冠状病毒是SARS-CoV-2或SARS-CoV-2变体。
27.权利要求12-26中任一项所述的方法，其中
以约0.1mg/kg至约1.0mg/kg个体体重的剂量给药所述至少一种大环内酯。
28.至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体在制备用于预防或治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
29.至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体在制备用于降低罹患冠状病毒感染的风险的药物中的用途。
30.至少一种大环内酯或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体在制备用于预防个体中的抗体依赖性增强型(ADE)冠状病毒感染的药物中的用途。
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