CN117503777A - 化合物在抗病毒中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物在抗病毒中的应用，具体地，本发明涉及或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备抗病毒药物中的用途。

Description

化合物在抗病毒中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及化合物在抗病毒中的应用。
背景技术
冠状病毒(Coronaviruses)是一种有包膜的RNA病毒，是感染人类和脊椎动物的重要病原体。冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)、冠状病毒科(Coronaviridae)、冠状病毒属(Coronavirus)。它们通过空气飞沫传播，可以感染人类、牲畜、鸟类、蝙蝠、老鼠和许多其他野生动物的呼吸道、胃肠道、肝脏和中枢神经系统。新型冠状病毒的零星出现和爆发提醒我们，冠状病毒严重威胁全球健康。由于气候和生态的变化以及人与动物之间的互动增加，未来新的冠状病毒爆发很可能是不可避免的。因此，迫切需要开发针对冠状病毒的有效疗法和疫苗。
新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus2，SARS-CoV-2)是2019年在人体中发现的冠状病毒新毒株，是目前已知的可以感染人的第7种冠状病毒，该病毒具有潜伏时间长、高度传染性、变异频率高和难以防控等特点。人类感染新型冠状病毒后，其临床表现为发热、乏力、干咳、逐渐出现呼吸困难，严重者表现为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍，严重影响了国民经济和人类的健康。因此开发可预防或者治疗新型冠状病毒的有效药物已刻不容缓，该类药物的研发也引起了世界各国广大研究者的注意。
流行性感冒病毒(Influenza virus，IV)，简称流感病毒。该病毒是一种单股、负链、分节段的RNA囊膜病毒，属正粘病毒科，其结构主要包括包膜蛋白、基质蛋白及核蛋白三部分。根据流感病毒自然宿主的不同，可以将其分为人类流感病毒及动物流感病毒(猪流感病毒、马流感病毒及禽流感病毒等)，通过其核蛋白的抗原性又可以分为甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)四种型别。根据病毒囊膜表面抗原血凝素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)的基序及基因特性不同，又可将甲型流感病毒分为18个H亚型(H1～H18)和11个N亚型(N1～N11)。该病毒具有变异频率高、传播范围广、致病性高和难以防控的特点。人类感染流感病毒后，通常导致严重的呼吸道疾病，包括：出现高热、咳嗽、流涕等症状，且随着病情不断发展，容易引起病毒性肺炎等，对社会经济和公共卫生安全造成了巨大的影响。目前用于抗流感病毒的防控措施主要包括疫苗注射和药物治疗，临床上用于预防和治疗流感的化学药物主要有2类：一类是神经氨酸酶抑制剂(NAI)，如扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)等，另一类是M2离子通道抑制剂，如金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)等。但是耐药性和毒副作用仍是临床应用中的难题，因此寻找针对流感病毒的多种亚型，开发一类具有普遍适用性的药物具有重要的意义。
寨卡病毒(ZIKV)属于黄病毒科，黄病毒属，单股正链RNA病毒，是一种节肢动物传播病毒(虫媒病毒)。ZIKV通常通过受感染的蚊子叮咬传播。寨卡热的临床表现无特异性，可误诊为其他传染病，尤其是登革热和基孔肯雅热等虫媒病毒引起的传染病。在2013年和2014年法属波利尼西亚大爆发之前，ZIKV感染仅与轻度疾病相关，当时报告了严重的神经系统并发症，并且巴西出现了疑似与ZIKV相关的严重先天畸形(小头畸形)的急剧增加。寨卡热的实验室诊断依赖于病毒分离或ZIKV特异性RNA的检测。黄病毒属成员之间的交叉反应使血清学诊断变得复杂。目前对于ZIKV，没有疫苗和特异性治疗方法。寨卡病毒的流行病特征、潜在的防控措施、与其他虫媒病毒的相互作用、开发特异性实验室诊断检测工具等仍是需解决的问题。
滔罗胺(英文名为Taurultam,简称TLA，化学名为1,2,4-噻二嗪1,1-二氧化物，分子式为C3H8N2O2S，PubChem CID：71945)，该化合物具有抗菌和抗肿瘤活性。到目前为止，对滔罗胺国内外研究报道较少，且多数研究集中在滔罗胺对肿瘤相关信号通路作用方面的探索，而在抗病毒活性方面的应用未见有研究报道。
发明内容
本发明发现滔罗胺具有抗病毒活性，特别是对新型冠状病毒、流感病毒和寨开病毒具有显著抑制作用，因此，本发明提供滔罗胺在抗病毒中的应用。
具体地，在第一个方面，本发明提供滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备抗病毒药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备抑制病毒在细胞中复制和/或繁殖的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备预防和/或治疗病毒引起的疾病或感染的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供一种抗病毒方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物的步骤。
在另一个方面，本发明提供一种抑制病毒在细胞中复制和/或繁殖的方法，其包括将细胞与有效量的滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物接触的步骤。
在另一个方面，本发明提供一种预防和/或治疗病毒引起的疾病或感染的方法，其包括向由此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物的步骤。
在本文中，前述细胞为哺乳动物细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物选自牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物和灵长类动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人、猫、鸡、猪或狗。在一些实施方案中，所述细胞为来自人的细胞或者鸡胚细胞。
在本文中，前述病毒为RNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒为冠状病毒、流感病毒或寨卡病毒。在一些实施方案中，所述冠状病毒为SARS-CoV-2。在一些实施方案中，所述流感病毒为甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒或丁型流感病毒，例如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7或H9N2。
在本文中，前述疾病或感染选自流感、单纯性感染、肺炎包括重症肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克和新型冠状病毒感染。在一些实施方案中，所述单纯性感染为发热、咳嗽或咽痛。在一些实施方案中，所述疾病或感染为COVID-19。
在一些实施方案中，所述组合物中进一步含有抗生素，如红霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素等。在一些实施方案中，所述抗生素不为万古霉素。在一些实施方案中，所述抗生素与滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或组合物同时、分别或相继施用。
在一些实施方案中，所述组合物中含有药学上可接受的载体，例如稀释剂、吸收剂、湿润剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂及其任意组合。在一些实施方案中，所述组合物为注射剂、输液剂、片剂、胶囊剂、喷剂、气雾剂或冲洗剂。在一些实施方案中，所述组合物以单位剂量形式存。在一些实施方案中，所述组合物含1-1000mg(例如，1-800mg，1-500mg，1-200mg，1-100mg，1-50mg，1-20mg，或1-10mg)滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
术语定义
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。
在本文中，所用术语“药学上可接受的盐”包括滔罗胺的无机或有机酸盐，以及无机或有机碱盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐，氢澳酸盐，氢腆酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐等。
在本文中，滔罗胺分子式为C3H8N2O2S，分子量为：136.17，形状为白色或类白色结晶性粉末，其化学结构式如下：
在本文中，“滔罗胺衍生物”是指对滔罗胺分子的两个硫氧基团进行简单的替换或增减-NH-和-CH2-所形成的具有与滔罗胺类似结构化合物。
在本文中，“滔罗胺前药”是指根据滔罗胺化学结构加以改造获得的具有新的物理、化学和生物学性质的衍生物，其本身不显示原药(即滔罗胺)的药理作用，在体内转化为原药而发挥作用。
滔罗胺可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其包含作滔罗胺晶体的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。应理解的是，在治疗本申请所述的疾病或感染中使用的滔罗胺的任何溶剂合物尽管可能提供不同的性质(包括药代动力学性质)，但是一旦吸收至受试者中，会得到滔罗胺，使得滔罗胺的使用分别涵盖滔罗胺的任何溶剂合物的使用。
在本文中，术语“治疗有效量”或“预防有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外，针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，药物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。
发明的有益效果
本发明对滔罗胺在体外对SARS-CoV-2、流感病毒和寨卡病毒三种病毒的抑制活性进行了评价，均可看到非常积极的抑制作用，为制备预防和治疗新型冠状病毒、流感病毒和寨卡病毒等相关药物的开发提供了理论基础和新的研究方向。体外实验选取Huh7、VeroE6、MDCK、BHK作为细胞模型，根据细胞病变状态收获病毒液，并测定滔罗胺对病毒的抑制效果。动物实验用BALB/c构建病毒感染模型小鼠，评价灌胃口服和腹腔注射两种给药方式，并使用阳性药物瑞德西韦作为对照。本发明发现了滔罗胺具有抗病毒活性，拓展了滔罗胺的功效范围。
附图说明
图1显示滔罗胺对SARS-CoV-2/BJ01毒株感染力的抑制作用。
图2显示滔罗胺对SARS-CoV-2模型小鼠预后的影响。
图3显示滔罗胺对SARS-CoV-2模型小鼠肺组织病理性损伤的影响。
图4显示滔罗胺对SARS-CoV-2模型小鼠肺组织的NP蛋白表达的影响。
图5显示滔罗胺对流感病毒H1N1-UI182毒株感染力的抑制作用。
图6显示滔罗胺对流感病毒H1N1模型小鼠预后的影响。
图7显示滔罗胺对流感病毒H1N1模型小鼠肺组织病理性损伤的影响。
图8显示滔罗胺对寨卡病毒ZIKV/GZ01毒株感染力的抑制作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明采用的BALB/c小鼠、A129小鼠、Huh7、Vero E6、MDCK、BHK细胞均为市售产品，滔罗胺由军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所提供，Vero-E6、Huh7、MDCK、SARS-CoV-2、流感病毒和寨卡病毒来源于军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所，SARS-CoV-2病毒来源于北京分离株，保存于军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所。
实施例1滔罗胺对SARS-CoV-2/BJ01毒株感染力的抑制作用
293T、Huh 7、Vero-E6细胞于液氮中储存，取出并将其复苏，连续传三代，待细胞长势良好后用于实验研究。将293T、Huh 7、Vero-E6细胞分别接种于96孔板，每孔细胞数量为1×105，于37℃，5％CO2恒温细胞孵育箱中培养过夜。将保存于-80℃的SARS-CoV-2/BJ01毒株放置于冰上缓慢融化，待细胞密度在60-70％时将MOI＝0.1的病毒稀释液接种细胞，在病毒感染6小时后，加入含不同浓度的滔罗胺(78μg/ml、156μg/ml、312μg/ml、625μg/ml、1250μg/ml、2500μg/ml)的2％FBS DMEM维持液100μL/孔，每个浓度测4个复孔。另设立空白细胞对照和PBS对照，进行4个重复，继续培养，每天显微镜下观察细胞状态。加药第2天，收取细胞样品提取RNA，检测各组别SARS-CoV-2病毒拷贝数。
检测结果见图1，可以发现滔罗胺可抑制SARS-CoV-2在293T细胞(A)，Huh7细胞(B)Vero-E6细胞(C)中的复制，病毒滴度呈现下降的趋势。
实施例2滔罗胺对SARS-CoV-2模型鼠预后的影响
BALB/c小鼠购于维通利华实验动物技术有限公司，将小鼠分为空白对照组、病毒对照组、滔罗胺(灌胃口服)组、滔罗胺(腹腔注射)组和瑞德西韦(腹腔注射)组。将保存于-80℃的SARS-CoV-2/C57BM14毒株放置于冰上缓慢融化，滴鼻接种于除空白对照组之外组别的小鼠。每天对各个组别的小鼠进行体重监测并且观察生存状态。并分别在病毒接种后第三天和第五天取小鼠肺组织，观察滔罗胺对SARS-CoV-2模型鼠肺指数的影响。
肺指数计算公式为：
肺指数＝(小鼠肺组织的重量÷小鼠体重)×100％
观察结果见图2。可以发现，SARS-CoV-2感染小鼠后会引发肺炎，肺部肿胀、出血(图2A)，肺重增加，肺指数相应增加(图2B)，检测结果表明化合物滔罗胺腹腔注射处理后感染小鼠的病理性损伤得以缓解，与阳性药物瑞德西韦组无显著差异。该结果提示滔罗胺能够缓解SARS-CoV-2对宿主肺部造成的损伤。
实施例3滔罗胺对SARS-CoV-2模型小鼠肺组织病理性损伤的影响
实验方法与实施例2相似，将保存于-80℃的SARS-CoV-2/C57BM14毒株滴鼻接种于病毒对照组、滔罗胺(灌胃口服)组、滔罗胺(腹腔注射)组、和瑞德西韦(腹腔注射)组的小鼠。并分别在接毒后第三天和第五天随机剖取小鼠肺组织并用4％多聚甲醛进行固定，然后经脱水、包埋后制成石蜡切片。石蜡切片脱蜡至水、苏木素染细胞核、伊红染细胞质、脱水封片几步骤后进行显微镜(NIKON ECLIPSE CI)镜检，最后图像采集分析。根据HE结果分析滔罗胺对新冠病毒感染小鼠肺组织病理性损伤的影响。结果见图3。
肺组织HE染色结果显示，病毒组肺泡壁上有散在的淋巴细胞与中性粒细胞浸润，局部肺泡壁增厚，可见多处出血(图3A)。与空白组对比，滔罗胺灌胃口服和腹腔注射治疗后，仍可见少量的淋巴细胞浸润，但肺泡腔较完整，未见大量细胞碎片。病理评分结果表明，滔罗胺经腹腔注射治疗后可显著降低SARS-CoV-2感染后的总体病理评分，其效果优于瑞德西韦(图3B)。
实施例4滔罗胺对SARS-CoV-2模型小鼠肺组织的NP蛋白表达的影响
与实施例3相似，用福尔马林将小鼠的肺组织在室温(20～30℃)进行固定72h，通过免疫组织化学染色检测每组小鼠肺组织中的SARS-CoV-2病毒核蛋白vNP的表达，同时分析病毒在肺组织中的感染强度。首先，将固定的小鼠肺组织进行石蜡包埋以制备超薄切片。随后，通过抗原修复、阻断内源性过氧化物酶和血清封闭，并加入一抗进行孵育(4℃过夜)。然后，在DAB显色和复染细胞核之前加入二抗进行孵育(室温2～3h)。最后，使用电子显微镜(Nikon)镜检并进行图像采集分析，苏木素染细胞核为蓝色，DAB显出的阳性表达为棕黄色。结果表明，病毒对照组小鼠NP蛋白表达量升高，说明病毒在体内进行了复制，然而，滔罗胺治疗(灌胃组和腹腔注射组)的小鼠NP蛋白表达量有所下降，且腹腔注射组优于灌胃口服组(图4A)，说明滔罗胺可抑制病毒在SARS-CoV-2模型鼠肺组织中的复制，且抑制作用优于瑞德西韦组治疗组，并通过此途径对流感病毒进行防控。阳性率的计算公式如下：
阳性率＝(阳性细胞数÷细胞总数)×100％
阳性细胞的数量在滔罗胺治疗后有一定程度的下降，并且腹腔注射组优于灌胃口服组(图4B)。
实施例5滔罗胺对流感病毒H1N1-UI182毒株感染力的抑制作用MDCK和A549细胞于液氮中储存，取出并将其复苏，连续传三代，待细胞长势良好后用于实验研究。将MDCK和A549细胞分别接种与96孔板，每孔细胞数量为1×105，于37℃，5％CO2恒温细胞孵育箱中培养过夜。将保存于-80℃的H1N1-UI182毒株放置于冰上缓慢融化，待细胞密度在60-70％时将MOI＝0.1的病毒稀释液接种细胞，在病毒感染6小时后，分别加入含不同浓度的滔罗胺(78μg/ml、156μg/ml、312μg/ml、625μg/ml、1250μg/ml、2500μg/ml)的2％FBS DMEM维持液100μL/孔，每个浓度测4个复孔。另设立空白细胞对照和PBS对照，进行4个重复，继续培养，每天显微镜下观察细胞状态。加药第2天，检测各组别CPE复孔，并分析病毒滴度。
检测结果见图5，可以发现滔罗胺可抑制H1N1-UI182在MDCK细胞(A)，A549细胞(B)中的复制，病毒滴度呈现下降的趋势。
实施例6滔罗胺对流感病毒H1N1-UI182模型鼠预后的影响
BALB/c小鼠购于维通利华实验动物技术有限公司，将小鼠分为空白对照组、病毒对照组、滔罗胺(腹腔注射)组和奥司他韦(口服灌胃)组。将保存于-80℃的流感病毒小鼠适应性毒株H1N1-UI182放置于冰上缓慢融化，滴鼻接种于除空白对照组之外组别的小鼠。每天对各个组别的小鼠进行体重监测并且观察生存状态。
观察结果见图6，图中dpi指感染后的天数。与空白对照组相比，流感病毒接种的小鼠体重明显下降。滔罗胺处理可抑制感染小鼠体重的降低(图6A)，并延长感染小鼠的生存时间(图6B)。检测结果表明化合物滔罗胺能延长流感病毒对小鼠的生存时间，可用于流感病毒的预防和治疗。
实施例7滔罗胺对流感病毒H1N1-UI182模型小鼠肺组织病理性损伤的影响
实验方法与实施例2相似，将保存于-80℃的流感病毒小鼠适应性毒株H1N1-UI182滴鼻接种于病毒对照组、滔罗胺(腹腔注射)组和奥司他韦(口服灌胃)组的小鼠。并分别在病毒接种后第三天和第五天取小鼠肺组织，观察滔罗胺对流感病毒H1N1-UI182模型鼠肺指数的影响。
肺指数计算公式为：
肺指数＝(小鼠肺组织的重量÷小鼠体重)×100％。
在接毒后第五天随机剖取小鼠肺组织并用4％多聚甲醛进行固定，然后经脱水、包埋后制成石蜡切片。石蜡切片脱蜡至水、苏木素染细胞核、伊红染细胞质、脱水封片几步骤后进行显微镜(NIKON ECLIPSE CI)镜检，最后图像采集分析。根据H&E结果分析滔罗胺对流感病毒感染小鼠肺组织病理性损伤的影响。
观察结果见图7。可以发现，流感病毒H1N1-UI182感染小鼠后会引发肺炎，肺部肿胀、出血(图7A)，肺重增加，肺指数相应增加(图7B，7C)，检测结果表明化合物滔罗胺腹腔注射处理后感染小鼠的病理性损伤得以缓解，与阳性药物奥司他韦组无显著差异。该结果提示滔罗胺能够缓解流感病毒对宿主肺部造成的损伤。
肺组织HE染色结果显示，病毒组肺泡壁上有散在的淋巴细胞与中性粒细胞浸润，局部肺泡壁增厚，可见多处出血(图7A)。与空白组对比，滔罗胺灌胃口服和腹腔注射治疗后，仍可见少量的淋巴细胞浸润，但肺泡腔较完整，未见大量细胞碎片，与阳性药物奥司他韦组无显著差异。
实施例8滔罗胺对寨卡病毒感染力的抑制作用
BHK和Vero细胞于液氮中储存，取出并将其复苏，连续传三代，待细胞长势良好后用于实验研究。将BHK和Vero细胞分别接种与96孔板，每孔细胞数量为1×105，于37℃，5％CO2恒温细胞孵育箱中培养过夜。将保存于-80℃的寨卡病毒毒株ZIKV/GZ01放置于冰上缓慢融化，待细胞密度在60-70％时将MOI＝0.1的病毒稀释液接种细胞，在病毒感染6小时后，分别加入含不同浓度的滔罗胺(78μg/ml、156μg/ml、312μg/ml、625μg/ml、1250μg/ml、2500μg/ml)的2％FBS DMEM维持液100μL/孔，每个浓度测4个复孔。另设立空白细胞对照和PBS对照，进行4个重复，继续培养，每天显微镜下观察细胞状态。加药第2天，收取细胞样品提取RNA，检测各组别寨卡病毒E基因的mRNA表达水平。
检测结果见图8，可以发现滔罗胺可抑制寨卡病毒ZIKV/GZ01毒株在BHK细胞(图8A)和Vero细胞(图8B)中的复制，病毒E基因mRNA表达呈现下降的趋势。
综合以上结果，表明滔罗胺能显著抑制新型冠状病毒、流感病毒和寨卡病毒，并且滔罗胺还能改善SARS-CoV-2和流感病毒感染对小鼠肺部的致病作用。
这些结果提示，滔罗胺对新型冠状病毒、流感病毒和寨卡病毒或该类RNA病毒具有非常有效的抑制作用，可用于该类病毒的预防和相关治疗药物的研发。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备抗病毒药物中的用途。
2.滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备抑制病毒在细胞中复制和/或繁殖的药物中的用途；
优选地，所述细胞为哺乳动物细胞；优选地，所述哺乳动物选自牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物和灵长类动物；优选地，所述哺乳动物为人、猫、鸡、猪或狗；
优选地，所述细胞为来自人的细胞或者鸡胚细胞。
3.滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐、或含有滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物在制备预防和/或治疗病毒引起的疾病或感染的药物中的用途。
4.权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述病毒为RNA病毒。
5.权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述病毒为冠状病毒、流感病毒或寨卡病毒。
6.权利要求5所述的用途，其中，所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
7.权利要求5所述的用途，其中，所述流感病毒为甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒或丁型流感病毒，例如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7或H9N2。
8.权利要求3所述的用途，其中所述疾病或感染选自流感、单纯性感染、肺炎包括重症肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克和新型冠状病毒感染；
优选地，所述单纯性感染为发热、咳嗽或咽痛；
优选地，所述疾病或感染为COVID-19。
9.权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述组合物中含有药学上可接受的载体，例如稀释剂、吸收剂、湿润剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂及其任意组合。
10.权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述组合物为注射剂、输液剂、片剂、胶囊剂、喷剂、气雾剂或冲洗剂；
优选地，所述组合物以单位剂量形式存在，优选地，所述组合物含1-1000mg(例如，1-800mg，1-500mg，1-200mg，1-100mg，1-50mg，1-20mg，或1-10mg)滔罗胺或其衍生物、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
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