PL78375B1

PL78375B1 -

Info

Publication number: PL78375B1
Application number: PL14289570A
Authority: PL
Priority date: 1970-08-26
Filing date: 1970-08-26
Publication date: 1975-06-30

Description

Sposób wytwarzania pochodnych 1-hydroksyalkilobenzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 1-hydroksyalkilobenzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 oznacza¬ ja atomy wodoru lub chlorowca, rodniki alkilo¬ we o 1—4 atomach wegla, grupy trójfluoromety- lowe lub nitrowe, a n oznacza liczbe calkowita 1—4, jak równiez soli tych pochodnych. Zwiazki te maja wlasciwosci lecznicza W zwiazkach o wzorze 1 symbole Ri i R2 ja¬ ko atomy chlorowca oznaczaja atomy chloru, bro¬ mu, jodu i fluoru, a jako rodniki alkilowe ozna¬ czaja np. rodniki metylowe, etylowe, n-propy- l.cwe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe i III- -rzed. butylowe. Rodnik -CnH2n moze miec lan¬ cuch prosty lub rozgaleziony o 1—4 atomach we¬ gla, np. taki jak rodnik metylenowy, etylenowy, metyloetylenowy, trójmetylenowy, etyloetylenowy itp.Zwiazki o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci lecznicze jako srodki uspokajajace, powodujace rozluznienie miesni, srodki przeciwskurczowe i przeciwdrgawkowe oraz nasenne.Znanych jest kilka sposobów wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, np. wiadomo, ze pochodne 1,4- benzodwuazepinonu-2 wytwarza sie na drodze syn¬ tezy nie podstawionego w pozycji 1 1,3-dwuwodo- ro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2, który nastepnie przeprowadza sie w pochodna ii-sodowa i te al¬ kiluje za pomoca halogenku hydroksyalkilowego £J.!V. Earley i inni J. Med. chem. 11, 744-777 10 15 (1968) i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 391 138 (1968)].Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 1,4- benzodwuazepinonu-2 o wzorze 1, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie w sposób znacznie prostszy i z wy¬ soka wydajnoscia oraz o duzej czystosci, jezeli pochodna 2-aminometyloindolu o ogólnym wzorze 2, w którym Rt, R2 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, albo sól zwiazku o wzorze 2, poddaje sie dzialaniu srodka utleniajacego.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i o- trzymuje sie je latwo na drodze redukcji pod¬ stawionych w pozycji 1 pochodnych nitrylu kwa¬ su indolokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 3, w którym Rlf R2 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, a R3 oznacza grupe alkoksyfearboksylowa * 0 1—4 atomach wegla, grupe karboksylowa, gru¬ pe hydroksymetylowa lub grupe alkanoiloksyme- 20 tylowa, w której rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla. Zwiazki o wzorze 3 sa równiez nowe i otrzymuje sie je z wysoka wydajnoscia przez kondensacje nie podstawionych w pozycji 1 pochodnych nitrylu kwasu indolokarboksylowe- 25 go-2 o wzorze ogólnym 4, w którym Rt i R2 ma wyzej podane znaczenie, ze zdolnymi do reakcji estrami o wzorze ogólnym 5, w którym R, i n maja wyzej podane znaczenie.Proces wedlug wynalazku przebiega wedlug so schematu podanego na rysunku i polega na roz- 78 3753 budowaniu pierscienia inolowego w pierscien ben- zodwuazepinowy.Zgodnie z wynalazkiem jako sole pochodnych 2-aminometyloindolu stosuje sie na przyklad chlo¬ rowodorki, bromowodorki, siarczany lub fosforany, a jiako srodek utlenilajacy stosuje sie np. ozon, nadtlenek wodoru, kwasy nadtlenowe, takie jak kwas nadmrówkowy, nadoctowy i nadbenzoesowy, kwas chromowy, nadjodan sodowy, nadmanganian potasowy i dwutlenek manganu, przy czym szcze¬ gólnie korzystnie jest stosowac kwas chromowy lub ozon. Reakcje prowadzi sie przewaznie w tem¬ peraturze pokojowej, ale w zaleznosci od zasto¬ sowanego srodka utleniajacego, w celu utrzyma¬ nia wlasciwej predkosci reakcji, mozna prowadzic proces utleniania w temperaturze nizszej lub wyz¬ szej od temperatury pokojowej.Korzystnie jest stosowac rozpuszczalnik lub mie¬ szanine rozpuszczalników, takich jak woda, ace¬ ton; czterochlorek wegla, kwas octowy, kwas siar¬ kowy i inne, przy czym rodzaj rozpuszczalnika zalezy od rodzaju zastosowanego srodka utlenia¬ jacego. Srodek utleniajacy stosuje sie w ilosci stechiometrycznej lub wiekszej.Jezeli utlenianie prowadzi sie za pomoca kwa¬ su chromowego w srodowisku kwasu octowego, wówczas korzystnie jest stosowac kwas chromo¬ wy w ilosci 2—3 razy wiekszej od ilosci rówro¬ niolowej i prowadzic proces w temperaturze po¬ kojowej. Pochodna 2-aminometyloindolu rozpusz¬ cza sie w rozpuszczalniku lub wytwarza zawiesi¬ ne i mieszajac dodaje srodek utleniajacy. Reakcja dobiega zwykle konca w ciagu okolo 24 godzin.Jezeli jako srodek utleniajacy stosuje sie ozon, wówczas do roztworu lub zawiesiny pochodnej "2-aminometyloindolu w rozpuszczalniku takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy lub czterochlorek wegla itp., wprowadza sie przez belkotke ozoni- zowany tlen, korzystnie mieszajac w temperaturze poikojowej.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci su¬ rowej wyosabnia sie z mieszaniny reakcyjnej na drodze ekstrakcji, ewentualnie po uprzednim zo¬ bojetnieniu, po czym wyciag odparowuje sie do sucha i produkt oczyszcza ewentualnie w znany sposób przez rekrystalizacje z odpowiedniego roz¬ puszczalnika, takiego jak etanol, izopropanol itp.Otrzymana pochodna l,4-benzodwuazepinonu-2 mozna tez wyosabniac w postaci jej soli addy- cyjnej z 'kwasem, takim jak kwas solny, siarko¬ wy, octowy, fosforowy, chromowy, maleinowy, fu¬ marowy, bursztynowy itp.W celu otrzymania produktów wyjsciowych o wzorze 2, nie podstawiona w pozycji 1 pochodna nitrylu kwasu indolokarboksylowego-2 o wzorze 4 kondensuje sie z estrem o wzorze 5, przy czym otrzymuje sie podstawione w pozycji i pochodne nitrylu kwasu indolokarboksylowego-2 o wzorze 3.Jako zdolne do reakcji estry o wzorze 5 stosuje sie estry chlorowcokwasów, takie jak chlorki, brom¬ ki i jodki, estry kwasów sulfonowych, np. kwasu metanosulfonowego, p-toluenosulfonowego, /7-Tiaf- talenosulfonowego i trójchlorometanosulfonowego.Reakcje zwiazków o wzorze 4 z estrami o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w obecnosci srodka alkalicz- 4 nego lub zwiazek o wzorze 4 poddaje sie dzia¬ laniu srodka alkalicznego i otrzymana sól meta¬ liczna poddaje nastepnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5. Jako srodki alkaliczne stosuje sie wo- 5 dorki metali alkalicznych, np. wodorek sodowy lub litowy, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek potasowy, amidki metali alkalicz¬ nych, np. amidek sodowy, potasowy lub litowy, zwiazki alkilowe metali alkalicznych, takie jak 10 butylolit, zwiazki arylowe metali alkalicznych, ta¬ kie jak fenylolit, alkoholany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, III-rzed. butanolan sodu itp. Reakcje prowadzi sie zwykle w organicznym rozpuszczalniku lub w mieszani- 15 nie rozpuszczalników, takich jak benzen, toluen, ksylen, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetylo- acetamid, eter dwufenylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, sulfotlenek dwumetylu, ke¬ ton metyloetyIowy, N-metylopirolidon itp. Reakcje/ 20 prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub wyz¬ szej, np. w temperaturze wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika.Zwiazki o wzorze 3, w którym Rs, oznacza gru¬ pe karboksylowa, mozna takze wytwarzac na dro- 25 dze hydrolizy odpowiednich zwiazków o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe alkoksykarbonylowa.W celu otrzymania produktu wyjsciowego o wzo¬ rze 2, zwiazek o wzorze 3 poddaje sie redukcji, np. redukcji elektrolitycznej, redukcji za pomoca al- 30. kalicznego metalu w srodowisku alkoholu, reduk¬ cji katalitycznej przy uzyciu katalizatorów palla¬ dowych, niklowych lub platynowych, albo reduk¬ cji za pomoca kompleksów wodorków metali, ta¬ kich jak glinowodorek litowy, wodorek boru i ich 35 mieszaniny z kwasem, takim jak chlorek glinowy, chlorek zelazowy, trójfluorek boru, chlorowodór itp. Szczególnie korzystnie jest stosowac glinowo- dorek litowy, ewentualnie jego mieszanine z chlor¬ kiem glinowym, mieszanine borowodorku sodowe- 40 go z chlorkiem glinowym lub mieszanine boro¬ wodorku sodowego z trójfluorkiem boru, gdyz dzialaja one selektywnie i sa proste w uzyciu.Nowe pochodne 2-aminometyloindolu o wzorze 2 tworza sole z kwasami nieorganicznymi i or- 45 ganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodo¬ rowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, eta- nosulfonowy, ./?-hydroksyetanosulfonowy, octowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoe- 50 sowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i pi- krynowy.Sposobem wyzej opisanym wytwarza sie np. 1- -///-ihydroksyetylo/-2-aminometylo-3-/o-fluorofeny- lo/-5-chloroindol, który jest zwiazkiem o ogólnym 55 wzorze 2.Ponizej podano niektóre sposoby otrzymywania zwiazków o ogólnym wzorze 3.A. Roztwór 6 g 2-cyjano-3-/o-fluorofenylo/-3- -chloroindolu w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu 6D dodaje sie do zawiesiny 1 g 63% wodorku sodo¬ wego w oleju mineralnym w 20 ml N,N-dwume- tyiloformamidu i mieszanine ogrzewa w tempera¬ turze 50—60^C w ciagu 1,5 godziny, po czym chlo¬ dzi i utrzymujac temperature 10—15qC wkrapla 35 roztwór 7 ml octanu 2-bromoetylu. Otrzymana78 375 mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperatu¬ rze 125—130°C w ciagu 27 godzin, nastepnie chlo¬ dzi, wlewa do wody z lodem i ekstrahuje eterem.Polaczone wyciagf eterowe plucze sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nadsiarczan nem sodowym i odparowuje do sucha. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 5,7 g l-/i/?-acetoksy-etylo/-2-cyjano-3- -/o-fluorofenylo/-5-chloroindolu w postaci bezbarw¬ nego oleju, który w widmie absorpcyjnym w pod¬ czerwieni wykazuje przy dlugosci fali 1740 cm-1 pasma charakterystyczne dla grupy karbonylowej i przy dlugosci fali 2220 cm"1 pasma nitrylowe.B. Roztwór 1 g 2-cyjano-3-/o-f luorofenylo/-5- -chloroindolu w 10 ml N,N-dwumetyloformamidu 'dodaje sie do zawiesiny 0,2 g 63% wodorku so¬ dowego w oleju mineralnym w 10 ml N,N-dwu- metyloformamidu i mieszanine ogrzewa w tem¬ peraturze 50—60°C w ciagu 90 minut, po czym chlodzi i wkrapla roztwór 3 ml estru etylowego kwasu chlorooctowego w 10 ml N,N-dwumetylo- formamidu. Mieszanine miesza sie w ciagu 45 go¬ dzin w temperaturze 20—i25°C i nastepnie poste¬ pujac dalej w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje l-/etoksykarbonylometylo/-2-cyjano-3-/o- -fluorofenylo/-5-chloroindol w postaci oleju o bar¬ wie jasnozóltej. Widmo adsorpcyjne produktu w podczerwieni wykazuje pasma przy dlugosci fali 1740 cm-1 (grupa karbonylowa) i 2220 cm-1 (grupa nitrylowa).Otrzymany produkt traktuje sie 10% roztworem wodorotlenku potasowego w metanolu i pozosta¬ wia w temperaturze pokojowej na okres 2 dni, po czym rozciencza woda i przemywa eterem.Warstwe wodna zakwasza sie 10% kwasem sol¬ nym, odsacza wydzielony osad, przemywa go wo¬ da i suszy, otrzymujac l-/karboksymetylo/-2-cyja- no-3-/o-fluorofenylo/-5-chloroindol, który po prze- krystalizowaniu z benzenu ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 174—176°C.C. Postepujac w wyzej opisany sposób, lecz sto¬ sujac zamiast estru etylowego kwasu chloroocto¬ wego ester metylowy tego kwasu, otrzymuje sie l-/metoksykarbonylometylo/-2-cyjano-3-/o-fluoro- fenylo/-5-chloroindol w postaci oleju o barwie zól¬ tej. W widmie w podczerwieni produkt wykazuje pasma adsorpcyjne przy dlugosci fali 2220 cm-1 D. 2-cyjano-3-/o-fluorofenylo/-5-chloroiindiolu w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu i zawiesine 1,2 g 63% wodorku sodowego w oleju mineralnym w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu poddaje sie reak¬ cji w sposób opisany w przykladzie I i otrzymana mieszanine chlodzi i wkrapla do niej roztwór 5 g bromku 2-hydroksyetylowego w 10 ml N,N-dwu- metyloformamidu, miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 1 godziny i ogrzewa w temperaturze 80—90QC w ciagu 15 godzin. Mieszanine poreakcyj¬ na traktuje sie analogicznie jak w sposobie A, lecz stosuje sie chloroform zamiast eteru. Otrzymuje sie l-/iv-hydroksyetylo/-2-cyjano-3-/o-fluorofenylo/- -5-chloroindol w postaci bezbarwnych graniasto- slupów o temperaturze topnienia 102—104°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac na¬ stepujacymi sposobami: E. Do roztworu 0,8 g l-/yffacetoksyetylo/-2-cyjano- -3-/o-fluorofenylo/-5-chloroindolu w 50 ml bezwod¬ nego eteru dodaje sie 1 g glinowodorku liftu i mie¬ szanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagli 5 12 godzin, po czym chlodzi i dodaje kroplami wode. Warstwe eterowa oddziela sie fcrzez de- kantacje; i pozostalosc ekstrahuje eterem. Pola¬ czone wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i steza do sucha. Pozostalosc rozpusz- io cza sie w bezwodnym- eterze i traktuje roztwo¬ rem chlorowodoru w etanolu, otrzymujac chloro¬ wodorek l-/^-hy?drok^^iyio/-^aininometylo-3-/o- fluorofenylo/-5^chloroindolu; Produkt przekrystali- zowany z mieszaniny metanolu z acetonem ma 15 postac bezbarwnych plytek, które 'topnieja z roz¬ kladem w temperaturze 240—24r^G. \- .F. Postepujac analogicznie jak w sposobie E, lecz stosujac zamiast 0,8 g l-/yff-acetoksyetyloA2- cyjano-3-/o-fluorofenylo/-5-chloroindolu 1: g W 20 metoksykarbonylometylo/-2-cyjano-3-/o-fIuorofeny- lo/-5-chloroindolu, otrzymuje sie chlorowodorek 1-Aft-hydroksyetylo/-2-aminometylo-3-/o-fluorofeny- lo/-5-chloroindolu identyczny z produktem otrzy¬ manym wedlug sposobu E. 25 G. Postepujac analogicznie, jak wt sposobie- E, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy l-/karboksy- metylo/-2-cyjano-3-/o-fluorofenylo/-5-chloroindol, otrzymuje sie równiez chlorowodorek l-(^-hydro- ksyetylo/-!2-aminometylo-3-/o-fluorofenylo/-5-chlo- 30 roindolu identyczny z produktem otrzymanym we¬ dlug sposobu E.H. Postepujac analogicznie, jak w sposobie E, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy Wetoksy- karbonylometylo/-2-cyjano-3-/o-fluorofenylo/-5- 35 -chloroindol, otrzymuje sie takze chlorowodorek l-/^-hydroksyetylo/-2-aminometylo-3-/o-fluorofeny- lo/-5-chloroindolu, identyczny z produktem otrzy¬ manym wedlug sposobu E.I. Postepujac analogicznie, jak w sposobie H, lecz 40 stosujac jako produkt wyjsciowy l-/^-hydroksy- etylo/-2-cyjano-3-/o-f luorofenylo/-5-chloroindol, o- trzymuje sie równiez chlorowodorek l-/^-hydro- ksyetylo/-2-aminometylo-3-/o-fluorofenylo/-5-chlo- roindolu, identyczny z produktem otrzymanym we- 45 dlug sposobu E.Wynalazek jest dokladniej wyjasniony w nizej podanych przykladach: Przyklad I. Przez roztwór 1,2 g chlorowo¬ dorku l-/^-hydroksyetylo/-2-aminometylo-3-/o-flu- 50 orofenylo/-5-chloroindolu w 40 ml kwasu octowego przepuszcza sie mieszajac w temperaturze 15—19°C w ciagu 40 minut ozon. Mieszanine reakcyjna wle¬ wa sie do wody z lodem, alkalizuje wodorotlen¬ kiem amonowym i ekstrahuje chloroformem. Wy- 55 ciag chloroformowy suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc.Produkt ten traktuje sie eterowym roztworem chlo¬ rowodoru, otrzymujac chlorowodorek l-/^-hydro- 60 ksyetylo/- 5-/o^fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodo- ro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny metanolu z eterem otrzymuje sie krystaliczny produkt, który topnieje z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 194—196°C. 65 Otrzymany chlorowodorek rozpuszcza sie w wo-78 3f5 formem, Wyciag chloroformowy suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje chlo¬ roform, otrzymujac wolna zasade w postaci oleis¬ tego produktu. Po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny etanolu z eterem izopropylowym otrzymuje sie bezbarwny produkt krystaliczny o temperaturze topnienia U4^-U6°C, Przyklad II. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast l-/^hyd^ok^ty)o/-2-aminometyJo-3*/o- -fluorofenylo/-5Hchlopoindolu l-/^-hydroksyetylo/-2- -aminotiwitarlo-S^fenylo-S-nitroindol* otrzymuje sie l,/^-hydrofesyetyloA5-fenylo-7-nitro-l,3-dwuwodQ- ro-2H-l,4-benzodwuazepinon*2, który po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny etanolu z chloroformem ma postac bezbarwnych krysztalów o temperatu¬ ra© topnienia 235—2a6°C.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac jako produkt wyjs¬ ciowy chlorowodorek l^/^-hydroksyetylo/-2-amino- metylo-3-fenylo-5-chloroindolu, otrzymuje sie 1/-/?- hydroksyetylo/-5-fenylo-7-chIoroJl,3-dwuwodoro- -2H-i,4-beTizodwuazepfnon-2, który po przekrystali¬ zowaniu z etanolu ma postac bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 130—16(FC.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepuja¬ ce zwiazki: l-/^-hydroksyetylo/-5-/o-chlorofenylo/-7-chloro-l,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o tempera¬ turze topnienia X15—i 1(TC. l-/^hydrcksyetylo/-5-/o-tolilo/-7-chloro-l,3-dwu- wodoro^2H-M-benzodwuazepinon-2, który ma po¬ stac lepkiego oleju. W widmie w podczerwieni, w cieklej parafinie, Xmax=3250, 1685 cm-1. l-/Y-hydroksypropylo/-5-fenylo-7-chloro-lf3-dwu- wodoro-2H-14-b^zc*iwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 156—158°C. l-/Y^hydroksypropylo/-5-/o-fluorofenylo/-7-chloro- -l3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2, który ma postac lepkiego oleju. W widmie w podczer¬ wieni, w cieklej parafinie X max=3280, .1680 cm-1. l-/^-hydroksyetylo/-5-fenylo-7-trójfluorometylo-l,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o tempe¬ raturze (topnienia 115—116°C. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-hydroksy- alkUobenzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru lub chlo¬ rowca, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy trójfluorometylowe lub nitrowe, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, jak równiez soli tych pochodnych, znamienny tym, ze pochodna 2-ami- nometyloindolu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, albo sól tej pochodnej, poddaje sie reakcji ze srod¬ kiem utleniajacym i otrzymana pochodna 1-hydro- ksyalkilobenzodwuazepany o wzorze 1 poddaje ewentualnie dzialaniu kwasu, otrzymujac addy¬ cyjna sól tej pochodnej z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,„ ze jako srodek utleniajacy stosuje sie ozon, nad¬ tlenek Wodoru, kwas nadmrówkowy, kwas nad¬ octowy, kwas nadbenzoesowy, kwas chromowy, 5 nadjodan sodowy, nadmanganian potasowy lub* dwutlenek manganu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tynv ze reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego- rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. 10

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna 2-aminometyloindolu poddaje sie re¬ akcji z co najmniej stechiometryczna iloscia kwa¬ su chromowego lub ozonu w obecnosci obojetne¬ go rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalni- 15 ków, w temperaturze pokojowej.

5. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 1 pochodna nitrylu kwa¬ su indolokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i n maja znaczenie podane w 20 zastrz. 1, a R» oznacza grupe alkoksykarbonylo- wa o 1—4 atomach wegla, grupe karboksylowa, hydroksymetylowa Jub alkanoiloksymetylowa, w której rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów we¬ gla, poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego < 25 i na otrzymana pochodna 2-aminometyloindolu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, albo na sól tej pochod¬ nej, dziala sie srodkiem utleniajacym- i otrzymana pochodna 1-hydroksyalkiIobenzodwuazepiny o ogól- 30 nym wzorze 1, w którym Ri, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie na drodze reakcji z kwasem w sól addycyjna.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie glinowodo- 35 rek litu.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie podstawiona w pozycji 1 pochod¬ na mtrylu kwasu indolokarboksylowego-2 otrzy¬ mana przez reakcje pochodnej kwasu indolokar- 40 boksylowego-2 o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, ze zdol¬ nym do reakcji estrem zwiazku o ogólnym wzo- rz3 5, w którym n i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 5.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako zdolny do reakcji ester stosuje sie ester kwasu chlorowcowodorowego lub kwasu sulfono¬ wego.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, 50 ze reakcje pochodnej o wzorze 4 z estrem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w obecnosci srodka alkalicz¬ nego lub przez reakcje pochodna nitrylu kwasu indolokarboksylowego-2 przeprowadza sie w jej sól z metalem alkalicznym. 55

10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 1 pochodna nitrylu kwa¬ su indolokarboksylowego-2 o wzorze 3, w którym Ri, R2 i n maja znaczenie podane w zastrz. 5, a Ra oznacza grupe alkoksykarbonylowa, poddaje sie 60 hydrolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym Ri, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, ^ a R3 oznacza grupe karboksylowa, poddaje sie = reakcji ze srodkiem redukujacym.KI. 1^10/01 -7J8 875 MKP »GOTd 63/86 R.- C=N N-C CH, I ^0 CnH2n OH Wzór 1 N CH9NH9 I L l CnH2n OH Wzór 2 Cn-lH2(n-l) Wzór 3 Wzór 4 HO-Cn-iH^n-^-Rs Wzór 5KI. 12p,10/01 78375 MKP C074 53/06 Wór 4 T"CH2NH2 I CnH2n OH Wzór 2 Schemat Wzór 1 Zaklady Typograficzne Lódz, zam. 234/75 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL