WO2007117009A1 - ２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法 - Google Patents

２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007117009A1
WO2007117009A1 PCT/JP2007/057875 JP2007057875W WO2007117009A1 WO 2007117009 A1 WO2007117009 A1 WO 2007117009A1 JP 2007057875 W JP2007057875 W JP 2007057875W WO 2007117009 A1 WO2007117009 A1 WO 2007117009A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
substituted
reaction
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/057875
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Isao Inoue
Masahiro Kyuhara
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority to JP2008509905A priority Critical patent/JPWO2007117009A1/ja
Publication of WO2007117009A1 publication Critical patent/WO2007117009A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom

Definitions

  • the present invention relates to an industrially advantageous method for producing a 2,2-dialkoxyethylamine compound useful as a raw material compound or an intermediate for pharmaceuticals and the like.
  • 2,2-Dialkoxyethylamine compounds are used as raw materials or intermediates for the production of pharmaceuticals such as imidazole compounds, oxazoline compounds or pyrazine compounds. It is a useful compound (Non-Patent Documents 1 to 3), and also useful as an intermediate of a P38 MAP kinase inhibitor used as a therapeutic agent for inflammatory diseases (Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Document 1 2- (alkylthiopyrimidine-4-yl) -2,2-dimethoxyethylamine is produced using a never rearrangement reaction. There was a problem that column purification was required for separation. Then, when the reason why the yield was not high was examined, it was found that a large amount of by-products were formed.
  • Non-Patent Document 1 Synthesis, 1980, 329-330
  • Non-Patent Document 2 J. Heterocyclic Chem., 20, 533-538, 1983
  • Non-Patent Document 3 J. Med. Chem., 1995, 38, 3342-3350
  • Non-Patent Document 4 Chemical Reviews, 64 (2), 81-89, 1964
  • Patent Document 1 WO03 / 035638
  • Patent Document 2 WO2004Z094404 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing a 2,2-dialkoxyethylamine compound.
  • the present inventors have conducted intensive research, and after reacting an ethanone oxime compound with a secondary alcohol in the presence of a base, the reaction with an alcohol in the presence of an acid results in: By suppressing the production of by-products, the target product can be obtained in high yield, and by using a specific salt, the target product can be isolated as crystals that are easy to handle and easy to handle.
  • the headline and the present invention were completed.
  • the present invention is as follows.
  • a compound of formula (1) is reacted with a secondary alcohol: R 3 OH in the presence of a base and then reacted with an alcohol: R 4 CH OH in the presence of an acid.
  • ring X represents an optionally substituted aromatic ring
  • R 1 may be substituted, aryl, or substituted, and may represent alkinores norehoninole,
  • R 2 represents a hydrogen atom, substituted, optionally alkyl, or optionally substituted
  • R 3 represents secondary alkyl
  • R 4 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • Ring X is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring, and the benzene ring and the aromatic heterocyclic ring may be substituted with a halogen atom or alkylthio. Production method.
  • R 2 represents a hydrogen atom, substituted, optionally alkyl, or optionally substituted
  • R 3 represents secondary alkyl
  • R 4 represents a hydrogen atom or alkyl
  • ring X represents a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle
  • R 5 represents a halogen atom or alkylthio
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and each represents CH or N, R 2a represents a hydrogen atom or alkyl, and R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
  • Alkyl includes, for example, linear or branched c-c alkyl
  • alkyl includes c to c alkyl.
  • alkal examples include linear or branched c to c alkal.
  • alkyl examples include linear or branched c to c alkyl.
  • C to C alkyl is used.
  • alkoxy examples include linear or branched c to c alkoxy.
  • alkoxy is c to c alco
  • alkanoyl examples include linear or branched c to c alkanoyl.
  • c to c alkanoyl is used.
  • aryl examples include, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic c to c aryl, C to c aryl, specifically, ferrule, naphthyl, phenanthryl.
  • Cycloalkyl includes, for example, c-C cycloalkyl, preferably
  • cycloalkane examples include c to C cycloalkane, preferably
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • aromatic ring represented by ring X
  • aromatic hydrocarbons and aromatic heterocycles.
  • ring X is an aromatic heterocycle, it is bonded to an oxime carbon atom through a carbon atom among the ring constituent atoms.
  • aromatic hydrocarbons examples include c to
  • Examples include 6 c 14 aromatic hydrocarbons, such as benzene, naphthalene, anthracene, and phenanthrene. Of these, benzene is preferred.
  • aromatic heterocycle for example, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms in which, in addition to carbon atoms, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear atom are also selected as ring constituent atoms.
  • Ring a heterocycle in which the monocyclic aromatic heterocycle is fused with benzene, a heterocycle in which two identical or different heterocycles of the monocyclic aromatic heterocycle are fused, and the like.
  • the heteroatoms may be the same or different.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, furazane, thiadiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
  • 5- and 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, indole, isoindanol, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazone, 1, 2 --Benzoisoxazoneole, benzothiazonole, benzopyran, 1,2-benzoisothiazole, 1H-benzotriazonole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthy Jin, purine, pteridine, carbazole, carboline, 13 Carboline, gamma carboline, atalidine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxatine, thianthrene, phenatridine, phenathrolin, indolizine, pyroguchi [1, 2-b]
  • substituted aromatic ring X is not particularly limited as long as it is a substituent, and examples thereof include the substituents exemplified below. Any one of these substituents may be substituted at a substitutable position, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • each of Ra ⁇ Ra 2 is independently (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted alkyl, (c) an optionally substituted alkyl, (d) a substituted It represents an optionally substituted alkyl, (e) an optionally substituted cycloalkyl, (f) an optionally substituted aryl, or (g) an optionally substituted heteroaryl. Further, when a plurality of these substituents are selected, the substituents may be the same or different.
  • Ra 2 represented by “substituted !, may! /, Alkyl”, “substituted !, may! /, Alkyl”, “substituted, may, alkyl-
  • the substituents in ⁇ L '', ⁇ Substituted may be cycloalkyl '', ⁇ Substituted, may, aryl '' and ⁇ Substituted, heteroaryl ''
  • the exemplified substituents (1) to (16) and the like can be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 8, preferably 1 to 5, at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • (1) halogen atoms and (13) alkylthio are preferred.
  • Examples of the substituent of "optionally substituted arylsulfonyl" in R 1 include the substituents (1) to (16) exemplified above, among which (1) a halogen atom, (2) alkyl and (9) alkoxy are preferred. When the number of substituents that may have 1 to 3 substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Specific examples of the substituted arylsulfol include p-toluenesulfol and the like.
  • substituents of “substituted or alkylsulfonyl” in R 1 include the substituents (1) to (16) exemplified above, among which (1) a halogen atom, (2) alkyl and (9) alkoxy are preferred. When the number of substituents that may have 1 to 3 substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Specific examples of the substituted alkyl sulfo include, for example, trifluoromethyl sulfol.
  • substituents of “substituted or alkyl” and “substituted or aryl” in R 2 are not particularly limited as long as they are substituents.
  • substituents exemplified above ( 1)-(16) etc. are mentioned.
  • These optional substituents may be preferably substituted by 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, alkyl or the like, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the secondary alkyl in R 3 include C to C, preferably C to C secondary alkyl.
  • isopropyl sec-butyl, 1-methylbutyl, 1-methylpentyl, 1-methylhexyl, 1-ethylhexyl and the like. Of these, isopropyl is preferred.
  • R 4 preferably includes a hydrogen atom, alkyl such as methyl and ethyl, and the like, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a halogen atom or alkylthio, and particularly preferably methylthio.
  • the compound (1) is reacted with a secondary alcohol: R 3 OH in the presence of a base.
  • a secondary alcohol R 3 OH
  • the free form of compound (2) can be obtained by carrying out the step (reaction 3) in which the salt of compound (2) produced in reaction 2 is freed to make the free form. Furthermore, a salt of compound (2) can be formed by carrying out a step (reaction 4) of treating the free form of compound (2) produced in reaction 2 or reaction 3 with an acid.
  • Reaction 1 of this production method can be carried out as follows.
  • Examples of the base used in Reaction 1 include organic bases (for example, sodium methylate, sodium ethylate, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, sodium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, sodium hydride, etc. ) Or inorganic bases (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
  • a preferred base is sodium t-butoxy.
  • the base is used in an amount of 1 to 3 molar equivalents relative to compound (1), preferably 1 to 1.5 molar equivalents, and particularly preferably 1 to 1.1 molar equivalents.
  • Reaction 1 can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran (THF), jetyl ether, dioxane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), and t-butyl methyl ether.
  • THF tetrahydrofuran
  • jetyl ether dioxane
  • dimethylformamide DMF
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMA dimethylacetamide
  • the secondary alcohol R 3 OH used in Reaction 1 can be used in the range of 1 to 3 molar equivalents relative to the compound (1). When the secondary alcohol R 3 OH is used as a solvent, an excess is used. A quantity of secondary alcohol R 3 OH can be used.
  • This reaction can usually be carried out from ⁇ 20 ° C. to warming, preferably in the range of ⁇ 5 ° C. to 100 ° C., particularly preferably room temperature.
  • the product produced in Reaction 1 may be isolated and used in Reaction 2, or Reaction 2 can be carried out continuously without isolation. In the case of isolation, it can be isolated according to a conventional method (for example, recrystallization, column chromatography, distillation, etc.). Reaction 1 smell It is preferable to carry out reaction 1 and reaction 2 in succession without isolating the resulting product.
  • Reaction 2 can be carried out as follows.
  • Acids used in Reaction 2 include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, citrate, methanesulfonic acid, benzenesulfone, etc.) Acid, p-toluenesulfonic acid, maleic acid, benzoic acid, etc.), preferably fumaric acid.
  • the acid can be used in the range of 1 to 3 molar equivalents relative to compound (1), preferably 1 to 1.5 molar equivalents, and particularly preferably 1 to 1.1 molar equivalents. .
  • Reaction 2 can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used in the reaction include THF, jetyl ether, dioxane, DMF, DMSO, DMA, and t-butyl methyl ether. Note that this reaction is preferably carried out in the absence of a solvent, and in this case, the alcohol R 4 CH OH to be reacted is used as the solvent.
  • Alcohol R 4 CH OH used in Reaction 2 is 1 to 3 molar equivalents relative to compound (1)
  • CH OH can be used.
  • This reaction can usually be carried out from ⁇ 20 ° C. to warming, preferably in the range of ⁇ 5 ° C. to 100 ° C., particularly preferably room temperature.
  • the compound (2) produced by this reaction 2 can also be isolated as a salt with the acid used.
  • Reaction 1 when the reaction 2 is carried out continuously without isolating the product, it is necessary to use a larger amount of acid than the amount that neutralizes the remaining base in the reaction 1.
  • the compound (2) or a salt thereof obtained in the present invention can be isolated and purified by a conventional method (for example, recrystallization, column chromatography, distillation, etc.).
  • a conventional method for example, recrystallization, column chromatography, distillation, etc.
  • acid salts can be crystallized, they can be isolated and purified as crystals by recrystallization.
  • reaction 3 can be performed after reaction 2.
  • the salt of compound (2) produced by reaction 2 can be isolated and purified and used in reaction 3, or the salt of compound (2) produced by reaction 2 can be isolated. Do reaction 3 in succession.
  • reaction 3 and the reaction 4 performed as necessary can be performed by a conventional method in the field of synthetic organic chemistry, and can be performed, for example, as follows.
  • Reaction 3 is freed by converting the salt of compound (2) obtained in Reaction 2 to an inorganic base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) ) Or an organic base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.).
  • an inorganic base sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • organic base triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • the salt of compound (2) can be formed by treating the free form of compound (2) produced in reaction 2 or reaction 3 with an acid.
  • the free form obtained by freezing can be formed with the different acid according to a conventional method.
  • Salts produced by this Reaction 4 include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, etc.) or organic acid salts (eg, acetate, fumarate, oxalic acid). Salt, citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, benzoate, etc., preferably fumarate.
  • Reaction 3 and reaction 4 can be carried out after isolating and purifying each target product obtained in reaction 2 and reaction 3, respectively.
  • reaction 3 and Z or reaction 4 can be carried out continuously without isolating each target product.
  • any method may be used, but when performing up to reaction 3, it is preferable to carry out reaction 1, reaction 2 and reaction 3 sequentially without isolating the target product. When performing up to 4, it is preferable to carry out reaction 1, reaction 2, reaction 3 and reaction 4 successively without isolating the target product.
  • the starting compound (1) of the present invention is a known compound or can be produced according to a known method.
  • a corresponding ketone is reacted with a hydroxylamine to form an oxime, followed by the corresponding sulfol halide. It can be produced by reacting.
  • compound (lb) in which R 2 in compound (1) is hydrogen and ring X is 2-methylthiopyrimidine-4-yl can also be produced by the following method.
  • R 7 represents trifluoromethyl, tetrahydrobiral, tetrahydrofuran, silyl (trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyljetyl) And other symbols are as defined above.
  • the reaction for producing the compound (6) from the compound (5) comprises reacting the compound (5) and thiourea in a solvent. It can be carried out by reacting in the presence of a base and then reacting with an alkylating agent.
  • a solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. Examples thereof include methanol, THF, dioxane and the like.
  • the base include sodium methylate, sodium hydroxide, t-butoxypotassium and the like.
  • the alkylating agent include methyl iodide and dimethyl sulfate. This reaction suitably proceeds at 0 to: LOO ° C, particularly 30 to 70 ° C.
  • the obtained compound (6) is deprotected by a method commonly used in the field of synthetic organic chemistry to obtain a compound (7), which is then substituted!
  • the compound (lb) can be produced by reacting with an sulfonyl chloride or substituted alkyl halide.
  • the sulfoniru ⁇ can be carried out in the same manner as in Reference Example 5 (2) of Patent Document 1, but specifically, it can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. Examples thereof include methyl chloride, chloroform, THF, toluene, acetone and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like. This reaction suitably proceeds at -20 to 80 ° C, particularly 0 to 30 ° C.
  • compound (7) can be produced continuously from compound (3) without isolating compounds (4), (5) and (6).
  • ring A represents a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocycle
  • the benzene ring and the monocyclic aromatic heterocycle are a halogen atom, nitro, an optionally substituted alkyl, a substituted
  • the group power consisting of optionally alkoxy, optionally substituted amino, optionally substituted rubamoyl and cyano may also be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected.
  • W is a single bond or C to C alkyl optionally substituted by 1 or 2 alkyls
  • ⁇ 0, 1, 2, 3 or ⁇ 4.
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted, a phenyl or a substituted, a heterocyclic group.
  • R 2A represents a hydrogen atom or alkyl.
  • Z 2 represents CH or N.
  • R 9 represents NRUR 12 or 1 OR 13 .
  • R U to R 13 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an alkyl, an alkyl, a hydroxyl group, an alkoxy, an optionally substituted amide-substituted alkanoyl.
  • An optionally substituted cycloalkyl-substituted carbonyl, a substituted, a phenyl-substituted carbon or a substituted carbonyl represents a heterocyclic group-substituted carbonyl.
  • Z 3 represents an oxygen atom or N (R 14 ).
  • R 14 represents a hydrogen atom, alkyl or alkanoyl.
  • Ring B represents a cycloalkane or a monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle.
  • Y 1 represents a single bond, SO or CO.
  • Ring C represents an aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring.
  • R 1G represents a hydrogen atom, a halogen atom, nitro, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, a hydroxyl group or a cyano.
  • p represents 1 or 2. However, when p is 2, two R 1 "s may be the same or different.
  • the "heterocyclic group” includes, for example, a monocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be partially or wholly saturated. , Bicyclic or tricyclic heterocyclic groups. When there are two or more heteroatoms, the heteroatoms may be the same or different.
  • a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group can be mentioned, and specifically, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl, chenyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, Pyrrolyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, imidazolidyl, virazolidyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, triazyl, piberidyl, pyrazolyl, piperazil, morpholinyl, imidazolyl, triazolyl Imidazolyl, vilazolinyl and the like.
  • the "monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle” includes, for example, a monocyclic or bicyclic compound containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear power plant. Examples thereof include cyclic aromatic complex rings. Examples of the “monocyclic aromatic heterocycle” include monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle may be mentioned. When there are two or more heteroatoms, the heteroatoms may be the same or different.
  • monocyclic and bicyclic aromatic heterocycles include thiophene, furan, furazane, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazol, oxadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, Examples include pyrazine, triazine, quinazoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinazoline, quinoline, chromene, indolizine, isoindole, indole, purine, benzofuran, and benzothiophene.
  • Preferred monocyclic aromatic heterocycles include thiophene and furan.
  • the “monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle” for example, it contains 1 to 2 nitrogen atoms, further contains 1 to 2 oxygen atoms or sulfur atoms, and may be a 4 to 7-membered ring. Examples include monocyclic saturated complex rings, and specific examples include pyrrolidine, piperidine, and homopiperidine.
  • substituent on ring A is "may be substituted !, alkyl"
  • examples of the substituent on the alkyl include a halogen atom, a hydroxyl group, and amino.
  • the alkyl may have 1 to 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Specific examples of the substituted alkyl include hydroxymethyl, trifluoromethyl, aminomethyl, chloroethyl and the like.
  • substituent on ring A is “may be substituted !, alkoxy”
  • examples of the substituent on alkoxy include a hydroxyl group and an amino group.
  • the alkoxy may have 1 to 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • the substituent on the amino is, for example, alkyl (the alkyl is also selected from the group consisting of alkoxy, amino and carboxy) And may be substituted with the same or different 1 to 3 groups), alkanoyl and the like.
  • the amino may have, for example, one or two of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • substituent on ring A is “may be substituted !, rubamoyl”
  • substituent on the carbamoyl include alkyl and the like.
  • the carbamoyl may have one or two substituents, and when the number of substituents is two, each substituent may be the same or different.
  • the substituent on the ring A is preferably a halogen atom, nitro, substituted, alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted amino and cyano. Particularly preferably, a halogen atom, C-C alkyl, C-C alkoxy and the like are mentioned,
  • alkyl examples of the substituent on the alkyl include alkyl, silane-containing alkoxy, hydroxyl, and amino (the amino is alkyl, alkyl, Optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a noyl and an alkylsulfol group, carboxy, alkoxycarbol, strength rubamoyl (the carbamoyl is substituted with 1 or 2 alkyls). May be used), naphthyl and the like.
  • the alkyl has, for example, 1 to 3 of the above substituents, and the number of substituents is 2 or more. In some cases, each substituent may be the same or different.
  • Preferable substituents include silane-containing alkoxy, hydroxyl group, amino, carboxy, alkyl-substituted rubamoyl, phenyl and the like.
  • examples of the substituent on the cycloalkyl include (1) hydroxyl group, (2) alkoxy (the alkoxy is 1 to 3 (3) amino (the amino may be substituted with the same or different 1 or 2 groups, which are also selected from the group forces consisting of the following (i) to (v)): : (0 alkyl, (ii) alkanoyl, ( ⁇ i) alkoxy carbole, (i v ) force rubamoyl (the carbamoyl may be substituted with 1 or 2 alkyls), and (V) alkyl (Sulfonyl), (4) carboxy, (5) alkyl (the alkyl may be substituted with a group selected from the group consisting of hydroxyl, alkoxy and amino), (6) alkyl-substituted !, Or rubamoyl, etc.
  • the cycloalkyl is, for example, When the number of substituents which may have
  • Examples of the substituent on the phenyl include (1) a halogen atom, (2) -tro, (3) alkyl.
  • the alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino-substituted carboxy, and a phenolsulfol), (4) (5) Siano, (6) hydroxyl group, (7) alkoxy (the alkoxy is the same selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, alkoxy carbo yl, rubamoyl, phenol and morpho carbonyl) Or may be substituted with 1 to 3 different groups), (8) amino (the amino group is the same or different 1 or 2 groups with the group power consisting of (i) to Gv) May be substituted: (0 alkyl, (ii) alkanoyl, (iii) force rubamoy
  • R 1 is substituted but is a phenyl
  • the vinyl has, for example, 1 to 3 of the above-mentioned substituents.
  • the groups may be the same or different.
  • Preferred substituents include (1) a halogen atom, (2) alkyl (the alkyl is the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amide-containing carboxy group, and a phenolsulfol.
  • alkoxy is a group consisting of a halogen atom, a force alkoxy, an alkoxycarbonyl, a force rubermoyl, a phenyl and a morpholinyl carb
  • substitution position of the substituent any position that can be substituted is particularly preferable! /, And the position is 2-position.
  • heterocyclic group examples include the heterocyclic groups described above, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic nitrogen-containing nitrogen.
  • An aliphatic heterocyclic group is mentioned. Specific examples include pyrrolidyl, piperidyl, piperazil, morpholinyl and the like.
  • heterocyclic group examples include the above-mentioned heterocyclic groups, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle. And cyclic groups. Specific examples include furyl, tetrahydrofuryl, chenyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazyl, piberidinyl, pyrrolidyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrahydrobiral, and the like, particularly preferably -L, tetrahydroviranyl and the like.
  • substituent on the heterocyclic group examples include a halogen atom, nitro, and alkyl (the alkyl is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, and an alkyl group !, may! /, Rubamoyl, and carboxy).
  • a group selected from the group a sialylated hydroxyl group, an aminoylated alkanoyl, a carboxy, an alkoxy carboxyl, a rubamoyl (the carbamoyl may be substituted with 1 or 2 alkyls) Good), alkylsulfol, fuller and the like.
  • the substituents may be the same or different.
  • n and R 8 in compound (8) and compound (9) U, for example, (1) n is 0 and R 8 is an optionally substituted alkyl (2) n is 1 and R 8 is an optionally substituted cycloalkyl, (3) n is 1 and R 8 is an optionally substituted file things, (4) n is 1, those wherein R 8 is optionally substituted heterocyclic group, (5) n is 0, may be R 8 is optionally substituted cycloalkyl Le And (6) n is 0, and R 8 is an optionally substituted heterocyclic group.
  • (l) n is 0 and R 8 is an optionally substituted alkyl; (2) n is 1 and R 8 is optionally substituted (3) n is 0 and R 8 is an optionally substituted cycloalkyl, and (4) n is 0 and R 8 is substituted,
  • (l) n force ⁇ , and R 8 may be substituted with a hydroxyl group C to C
  • n is 1, and R 8 is a phenyl (the group is substituted with a group selected from the group consisting of a fluorinated fluorine atom, a chlorine atom and methyl). , May,)), (3) 11 is 0, Gaga to C cycloalkyl, and (4) n is 0
  • R 8 is tetrahydrobiral.
  • R U to R 13 are "substituted !, may! /, Alkyl"
  • substituent on the alkyl include (1) hydroxyl group, (2) alkoxy, (3) amino (the amino may be substituted with one or two groups selected from the same or different groups selected from the group consisting of alkyl, alkanol and alkylsulfol), (4) alkoxycarbol, (5) Cycloalkyl [wherein the cycloalkyl is a hydroxyl group, an alkyl-substituted alkanoylamino-substituted alkylsulfonylamidoalkyl (the alkyl may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, or an alkyl group) Group force consisting of rubamoyl, substituted with selected groups,), carboxy and alkyl substituted, or group force consisting of rubamoyl, selected same or different 1-3 (6) phenyl (the cycloalkyl
  • R U to R 13 are “alkyl substituted with a heterocyclic group”
  • examples of the heterocyclic group include the heterocyclic groups described above, and preferably a 5- or 6-membered single ring.
  • cyclic heterocyclic groups include pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, piperidyl, pyrrolidyl, morpholinyl, chael, furyl and the like.
  • R U to R 13 are “substituted and may be amino”
  • substituent on the amino group include alkyl (the alkyl is a hydroxyl group, an alkoxy group, and a heterocyclic group).
  • Group power also may be substituted with the same or different selected 1 to 3 groups), cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), heterocyclic group Etc.
  • the amino may have, for example, one or two of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • R U to R 13 are “amino substituted with a heterocyclic group-substituted alkyl” or “amino substituted with a heterocyclic group”
  • the heterocyclic group includes the heterocyclic group described above.
  • a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group is used. Specific examples include pyridyl, piperidyl, pyrrolidyl, morpholinyl and the like.
  • R U to R 13 are "substituted !, may! /, Alkanoyl
  • substituent on the alkanoyl include, for example, a hydroxyl group, alkoxy, and amino (the amino is alkyl and Group power consisting of alkanoyl, which may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected), alkoxycarbo ls and the like.
  • the alkanol may have, for example, 1 to 3 of the above substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • 1 to! ⁇ 13 is "substituted !, may!
  • Examples of the substituent on the carbamoyl include alkyl, cycloalkyl, heterocyclic group and the like. Can be mentioned. For example, when the number of substituents may be one or two, the substituents may be the same or different.
  • the heterocyclic group includes the above-mentioned heterocyclic group, preferably a 5- or 6-membered ring. And monocyclic heterocyclic groups. Specific examples include pyridyl, pyrimidyl, piperidyl and the like.
  • R U to R 13 are "substituted !, may! /, Cycloalkyl"
  • substituent on the cycloalkyl include a halogen atom and alkyl (the alkyl is a hydroxyl group).
  • the cycloalkyl may have 1 to 3 substituents, for example, when the number of substituents is 2 or more,
  • the groups may be the same or different.
  • heterocyclic group examples include the above-described heterocyclic groups, preferably 5 or A 6-membered monocyclic heterocyclic group may be mentioned. Specific examples include pyridyl, pyrimidyl, piperidyl and the like.
  • R U to R 13 are "substituted !, may! /, A file"
  • substituent on the file include alkyl, hydroxyl group, alkoxy, Halogen atoms, amino (the amino may be substituted with 1 or 2 alkyls), and the like.
  • the number of substituents that may have 1 to 3 of the above-mentioned substituents is 2 or more, the filed May be the same or different.
  • R U to R 13 are "substituted and may be a heterocyclic group"
  • examples of the heterocyclic group include the heterocyclic groups described above, and preferably 5 or 6 And monocyclic heterocyclic groups having a member ring. Specific examples include piperazinyl, piperidyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrahydrobiral and the like.
  • the substituent on the heterocyclic group may be, for example, alkyl (the alkyl may be substituted with a phenyl, hydroxyl, alkoxy, amino or alkyl group, but may be selected from group forces consisting of rubamoyl). And may be substituted with 1 to 3 groups), carboxy, alkoxycarbonyl, alkanoyl, alkylsulfonyl, oxo and the like.
  • the heterocyclic group may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R U to R 13 are "substituted !, may! /, A cycloalkyl-substituted carbocycle
  • substituent on the cycloalkyl include a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group ( The amino may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from the group force consisting of alkyl and alkanoyl), alkoxycarbo ls and the like.
  • the number of substituents may be 1 to 3 and the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R U to R 13 are "substituted !, may! /, A phenyl substituted carbocycle"
  • substituent on the phenyl include a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Alkoxy, amino the amino may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of alkyl and alkanoyl), and the like.
  • the number of the substituents may be 1 to 3 or 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • R U to R 13 are "substituted and may be a heterocyclic group-substituted carbonyl"
  • examples of the heterocyclic group include the heterocyclic groups described above, preferably Examples include 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic groups. Specific examples include piperidyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, morpholinyl and the like.
  • Examples of the substituent on the heterocyclic group include a halogen atom, alkyl, hydroxyl group, and amino (the amino is one or two alkyl groups). Alkanoyl, oxo and the like.
  • the number of substituents may be 13 or more and the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • compound (8) can be produced by the following method.
  • P represents an amino-protecting group such as t-butoxycarbol or benzyloxycarbol.
  • Y z represents a halogen atom, a hydroxyl group or dihydroxyboral.
  • R 5a is halo It represents a gen atom, an optionally substituted arylsulfinyl, an optionally substituted arylsulfonyl, an optionally substituted alkylsulfier, or an optionally substituted alkylsulfonyl. Other symbols are as defined above.
  • the reaction for producing the compound (11) can be carried out as follows.
  • Y 2 in compound (10-a) is a halogen atom
  • this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base group.
  • Solvent that does not adversely affect the reaction For example, DMF, DMSO, 1-methylpyrrolidone, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone and the like can be mentioned.
  • the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, butynole lithium, lithium diisopropylamide and the like.
  • This reaction suitably proceeds at 20 to 100 ° C, particularly 0 to 30 ° C.
  • examples of the halogen atom in Y include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among these, a bromine atom and an iodine atom are particularly preferable.
  • Any solvent that does not adversely influence the reaction may be used.
  • examples thereof include methylene chloride, THF, dioxane, and chloroform.
  • examples of the additive include triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine and the like.
  • Examples of the activator include jetyl azodicarboxylate, dimethyl azodicarboxylate, 1,1-azobis (N, N-dimethylformamide), 1,1 (azodicarbol) dipiperidine, and the like. This reaction suitably proceeds at 30 to 100 ° C, particularly 0 to 50 ° C.
  • Compound (11) can be produced by reacting compound (2c) with compound (10-b) or compound (10-c) and a reducing agent in a solvent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like, and among these, sodium triacetoxyborohydride is preferable.
  • the solvent include water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and t-butyl.
  • Examples include alcohol, THF, dioxane, jetyl ether, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, DMF, and DMSO. This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 to 100 ° C., particularly at room temperature.
  • This reaction can be carried out in the same manner as in steps A (1) to (3) above.
  • This reaction can be carried out in a solvent (Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858 (1966)).
  • a solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. Examples thereof include THF, chloroform, methylene chloride, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate, jetyl ether, toluene and the like.
  • This reaction proceeds suitably at 20 to 80 ° C, particularly at 0 to 30 ° C.
  • This reaction can be carried out by treatment with an acid.
  • the acid in the acid treatment include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like, with hydrochloric acid being preferred.
  • This reaction may be carried out in a solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction may be used.For example, alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t -Butanol etc.).
  • R 5 is alkylthio
  • this reaction can be carried out using an oxidizing agent in a solvent.
  • the solvent any solvent that does not adversely affect the reaction may be used. Examples thereof include water, methanol, THF, dioxane, chloroform, methylene chloride, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • the oxidizing agent include oxone (trade name, manufactured by DuPont), 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, and the like. Among these, sodium hypochlorite is preferred. When using sodium hypochlorite, it can be carried out in the presence of an acid (such as acetic acid) as necessary. This reaction suitably proceeds at 20 to 60 ° C, particularly at -10 to 30 ° C.
  • R 5 is a halogen atom
  • the next reaction is carried out without carrying out the oxidation reaction. It can be done.
  • the reaction with compound (19) can be carried out in a solvent.
  • a solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. Examples thereof include dioxane, THF, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly 50 to 100 ° C.
  • the reaction with compound (20) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. Examples thereof include THF, dioxane, DMF, DMSO, and the like.
  • the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, butyl lithium and the like. This reaction suitably proceeds at ⁇ 30 to 100 ° C., particularly 0 to 30 ° C.
  • the reaction when having a functional group such as an amino, the reaction can be carried out while protecting the functional group, if necessary, by a conventional method in the field of organic synthetic chemistry.
  • the desired product can be obtained by deprotecting the protecting group.
  • the steps that require protection and deprotection of the amino group include, for example, a step of obtaining the compound (15) and the compound (21), and a step of performing the reaction using the compound (15) as the starting material compound.
  • a and process B are examples.
  • examples of the protecting group for an amino group include protecting groups for an amino group that are usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specific examples include self-protecting groups such as Theodora W.
  • Examples include methyl carbamates. , Ethyl carbamates, substituted ethyl carbamates (t butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), urea type derivatives, amides (formyl, acetyl, etc.), cyclic imides (phthaloyl, etc.), alkyls (benzyl etc.) , Imine derivatives, enamine derivatives, sulfurs, sulfols and the like, and carnomates are preferred.
  • Step A and Step B which are preferably carried out in the order of Compound A (2c) and Step A and Step B, can also be carried out continuously.
  • Step C, Step D, and Step E can be performed with the order changed, and in particular, Step C, Step D, and Step E and Step D, Step C, and Step E should be performed in this order. Is preferred.
  • compound (18) is a benzene ring in which ring A may be substituted, W is a single bond, and Z 1 is N.
  • Compound (9) can also be produced using a known method described in 3 etc.
  • reaction of compound (18-a) and compound (30) can be carried out in a solvent.
  • a solvent any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. Examples thereof include dioxane, THF, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly 50 to 100 ° C.
  • the corresponding compound (9) can be produced by reacting the compound (18-a) with the corresponding raw material compound.
  • HPLC analysis was performed under the same measurement conditions as in Example 1.
  • the main compositions in the reaction mixture are shown in Table 2 — /.
  • the production of by-products is suppressed as compared with the conventional method, and the target product can be produced in a high yield.
  • the target product obtained by this production method can be obtained as crystals that are easy to handle, this method is an industrially advantageous production method.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
2, 2—ジアルコキシェチルァミン化合物およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬等の原料ィ匕合物または中間体として有用な 2, 2—ジアルコキシェ チルァミンィ匕合物の工業的に有利な製造方法に関する。
背景技術
[0002] 2, 2—ジアルコキシェチルァミン化合物は、医薬、例えば、イミダゾール化合物、ォ キサゾ一ルイ匕合物またはピラジンィ匕合物等を製造するための原料ィ匕合物または中間 体として有用な化合物であり（非特許文献 1〜3)、また、炎症性疾患治療薬等として 用いられる P38MAPキナーゼ阻害剤の中間体として有用である（特許文献 1〜3)。
[0003] 2, 2—ジアルコキシェチルアミンィ匕合物を製造する方法としては、対応するエタノン ォキシムトシレートをネバー (Neber)転位反応に付すことにより製造する方法が知ら れている（非特許文献 1、 4)。また、特許文献 1ではネバー転位反応を用いて、 2- ( アルキルチオピリミジン一 4—ィル） - 2, 2—ジメトキシェチルァミンを製造しているが 、収率が高くなぐ目的物の単離にカラム精製が必要であるという問題があった。そこ で、収率が高くない理由を検討したところ、副生成物が多量に生成していることを見 出した。また、工業的な製造を行うために塩にすることで結晶化できないかを種々検 討したところ、塩酸塩は結晶となるものの吸湿性があり、作業性が悪ぐ結晶化による 精製に適した塩は存在しないと思われた。そこで、副生成物の生成を抑制して高収 率で目的物を得ることができ、再結晶法など簡便な精製方法によって取り扱いが容 易な結晶として目的物を取得できる工業的に有利な製造方法が切望されていた。
[0004] 非特許文献 1 : Synthesis, 1980, 329-330
非特許文献 2 : J. Heterocyclic Chem., 20, 533-538, 1983
非特許文献 3 : J. Med. Chem., 1995, 38, 3342-3350
非特許文献 4 : Chemical Reviews, 64(2), 81-89, 1964
特許文献 1： WO03/035638
特許文献 2： WO2004Z094404 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、 2, 2—ジアルコキシェチルアミンィ匕合物の工業的に有利な製造 方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、エタノンォキシム化合 物を塩基の存在下、 2級アルコールと反応させた後、酸の存在下、アルコールと反応 させることにより、副生成物の生成を抑制して高収率で目的物を得ることができ、さら に、特定の塩にすることで作業性がよく取り扱いが容易な結晶として目的物を単離で きることを見出し、本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、以下の通りである。
1.式（1)の化合物を、塩基の存在下、 2級アルコール: R3OHと反応させた後、酸の 存在下、アルコール: R4CH OHと反応させることを特徴とする、式（2)の化合物また
2
はその塩の製造方法。
Figure imgf000004_0001
式中、環 Xは置換されていてもよい芳香環を表し、
R1は置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルまたは置換されて 、てもよ 、アルキ ノレスノレホニノレを表し、
R2は水素原子、置換されて 、てもよ 、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、ァリー ルを表し、
R3は 2級アルキルを表し、
R4は水素原子またはアルキルを表す。
2.式（2)の化合物の塩をフリー化して遊離体とする工程をさらに含む前記 1に記載 の製造方法。
3.式（2)の化合物を酸で処理して塩を形成する工程をさらに含む前記 1または 2に 記載の製造方法。
4. R2が水 原子またはアルキルである前記 1 3のいずれかに記載の製造方法。
5. R3がイソプロピルである前記 1 4の 、ずれかに記載の製造方法。
6. R4が水素原子である前記 1 5のいずれかに記載の製造方法。
7.環 Xがベンゼン環または 6員の芳香族複素環であり、当該ベンゼン環および芳香 族複素環はハロゲン原子またはアルキルチオで置換されて 、てもよ 、前記 1 6の ヽ ずれかに記載の製造方法。
8.式（2) :
Figure imgf000005_0001
式中、環 Xは置換されていてもよい芳香環を表し、
R2は水素原子、置換されて 、てもよ 、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、ァリー ルを表し、
R3は 2級アルキルを表し、
R4は水素原子またはアルキルを表す、
で表される化合物またはその塩。
9.式（2a)：
Figure imgf000005_0002
式中、環 X，はベンゼン環または 6員の芳香族複素環を表し、 R5はハロゲン原子ま たはアルキルチオを表し、他の記号は前記と同義である、
で表される前記 8に記載の化合物またはその塩。
10.式（2b)：
Figure imgf000006_0001
式中、 Z1および Z2は同一または異なって、それぞれ CHまたは Nを表し、 R2aは水素 原子またはアルキルを表し、 R3、 R4および R5は前記と同義である、
で表される前記 8に記載の化合物またはその塩。
11. R2aが水素原子であり、 R3力イソプロピルであり、 R4が水素原子である前記 10に 記載の化合物またはその塩。
12.前記塩がフマル酸塩である前記 11に記載の化合物またはその塩。
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分岐鎖の c〜cアルキルが挙げられ、具
1 6
体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、へ キシル等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、 c〜cアルキルが挙げられる。
1 4
「ァルケ-ル」としては、例えば直鎖または分岐鎖の c〜cァルケ-ルが挙げられ
2 7
、具体的にはビュル、ァリル、 3—ブテュル、 2—ペンテ-ル、 3—へキセ -ル等が挙 げられる。好ましくは C〜Cァルケ-ルが挙げられる。
2 5
「アルキ -ル」としては、例えば直鎖または分岐鎖の c〜cアルキ-ルが挙げられ
2 7
、具体的にはェチュル、プロパルギル、 3—ブチュル、 2—ペンチ-ル、 3—へキシュ ル等が挙げられる。好ましくは C〜Cアルキ-ルが挙げられる。
2 5
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分岐鎖の c〜cアルコキシが挙げられ
1 6
、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 ペントキシ、へキソキシ等が挙げられる。好ましいアルコキシとしては、 c〜cアルコ
1 4 キシが挙げられる。
「アルカノィル」としては、例えば直鎖または分岐鎖の c〜cアルカノィルが挙げら
2 7
れ、具体的にはァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、へキ サノィル等が挙げられる。好ましくは c〜cアルカノィルが挙げられる。
2 5
「ァリール」としては、例えば単環式、二環式または三環式の c〜c ァリール、好ま しくは c〜c ァリールがあげられ、具体的には、フエ-ル、ナフチル、フエナントリル
6 10
、アンスリルなどがあげられ、特にフエ-ル、ナフチルが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えば c〜Cシクロアルキルが挙げられ、好ましくは
3 8 C 3
〜cシクロアルキルが挙げられる。
6
「シクロアルカン」としては、例えば c〜Cシクロアルカンが挙げられ、好ましくは
3 8 C 5
〜cシクロアルカンが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げ られ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
環 Xで示される「芳香環」としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が 挙げられる。なお、環 Xが芳香族複素環である場合は、その環構成原子のうち炭素 原子でォキシム炭素原子と結合する。
芳香族炭化水素としては、例えば c〜
6 c 14芳香族炭化水素があげられ、具体的に は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナントレン等があげられる。なかでもベン ゼンが好ましい。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸 素原子および硫黄原子力も選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5ないし 6員 の単環式芳香族複素環、該単環式芳香族複素環がベンゼンと縮合した複素環およ び該単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環など が挙げられる。ヘテロ原子が 2個以上の場合、当該へテロ原子は同一であっても異な つていてもよい。該芳香族複素環としては、例えばフラン、チォフェン、ピロール、ォ キサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾー ル、ォキサジァゾール、フラザン、チアジアゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピリジ ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリァジン等の 5ないし 6員の単環式芳香族複素 環、およびべンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インドール、イソィ ンドーノレ、 1H—インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾォキサゾーノレ、 1, 2—べ ンゾイソ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾピラン、 1, 2—べンゾイソチアゾー ノレ、 1H—べンゾトリァゾーノレ、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリ ン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、 カルボリン、 13 カルボリン、 γ カルボリン、アタリジン、フエノキサジン、フエノチアジン、フエナジ ン、フエノキサチン、チアントレン、フエナトリジン、フエナトロリン、インドリジン、ピロ口〔 1 , 2— b〕ピリダジン、ピラゾ口〔1 , 5— a〕ピリジン、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリジン、イミダゾ 〔1 , 5— a〕ピリジン、イミダゾ〔1 , 2— b〕ピリダジン、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリミジン、 1 , 2 , 4 トリァゾロ〔4, 3— a〕ピリジン、 1 , 2, 4 トリァゾロ〔4, 3— b〕ピリダジン等の 10 〜12員の縮合芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、 6員の単環式芳香族複素 環が好ましぐとりわけピリジン、ピリミジンが好ましい。
環 Xで表される「置換されて ヽてもよ ヽ芳香環」における「置換基」は、置換基であれ ば特に限定されず、例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。これら任意の置 換基は置換可能な位置に 1〜10個、好ましくは 1〜5個、より好ましくは 1〜3個置換 していてもよい。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なってい てもよい。
<置換基 >
( 1)ハロゲン原子、（2)アルキル、（3)シァノ、（4)ニトロ、（5)トリフルォロメチル、 (6) トリフルォロメトキシ、（7)ォキソ、（8)チォキソ、（9)— ORa1 ( 10) -NRa , ( 11
Figure imgf000008_0001
〔基中、 Ra^ Ra2はそれぞれ独立して、（a)水素原子、（b)置換されていてもよいアル キル、（c)置換されていてもよいァルケ-ル、（d)置換されていてもよいアルキ-ル、（ e)置換されていてもよいシクロアルキル、（f)置換されていてもよいァリール、または（ g)置換されていてもよいへテロアリールを表す。また、これら置換基が複数選択され る場合には、当該置換基は同一または異なっていてもよい。〕
Ra2で表される「置換されて!、てもよ!/、アルキル」、「置換されて!、てもよ!/、アル ケ -ル」、「置換されて 、てもよ 、アルキ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル 」、「置換されて 、てもよ 、ァリール」および「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール」に おける置換基としては、例えば、前述に例示した置換基（1)〜（16)等が挙げられ、こ れら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜 5個置換して 、てもよ い。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 これらの芳香環の置換基のうち、（1)ハロゲン原子、（13)アルキルチオが好ましい
[0012] R1における「置換されていてもよいァリールスルホ -ル」の置換基としては、例えば 前述に例示した置換基（1)〜（16)等が挙げられ、なかでも（1)ハロゲン原子、（2)ァ ルキル、（9)アルコキシが好ましい。当該置換基を 1〜3個有していてもよぐ置換基 数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換ァリールスル ホ-ルの具体例としては、例えば、 p—トルエンスルホ-ルなどがあげられる。
R1における「置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル」の置換基としては、例えば 前述に例示した置換基（1)〜（16)等が挙げられ、なかでも（1)ハロゲン原子、（2)ァ ルキル、（9)アルコキシが好ましい。当該置換基を 1〜3個有していてもよぐ置換基 数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルス ルホ -ルの具体例としては、例えば、トリフルォロメチルスルホ-ルなどがあげられる
R2における「置換されて 、てもよ 、アルキル」および「置換されて 、てもよ 、ァリール 」の置換基としては、置換基であれば特に限定されず、例えば前述に例示した置換 基（1)〜（16)等が挙げられる。これら任意の置換基は好ましくは 1〜3個置換してい てもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ い。
R2として好ましくは、水素原子、アルキル等が挙げられ、特に水素原子が好ましい。 R3における 2級アルキルとしては、例えば C〜C 、好ましくは C〜Cの 2級アルキ
3 10 3 6
ルが挙げられ、具体的にはイソプロピル、 sec—ブチル、 1ーメチルブチル、 1ーメチ ルペンチル、 1—メチルへキシル、 1—ェチルへキシル等が挙げられる。なかでも、ィ ソプロピルが好ましい。
R4として好ましくは、水素原子、メチルおよびェチル等のアルキル等が挙げられ、 特に水素原子が好ましい。
R5として好ましくは、ハロゲン原子またはアルキルチオが挙げられ、特にメチルチオ が好ましい。
[0013] 本発明の製造方法では、化合物（1)を、塩基の存在下、 2級アルコール: R3OHと 反応させる工程 (反応 1)を行い、反応 1で生成した生成物を、酸の存在下、アルコー ル: R4CH OHと反応させる工程 (反応 2)を行うことにより、化合物（2)またはその塩
2
を得ることができる。必要に応じて、反応 2で生成した化合物（2)の塩をフリー化して 遊離体とする工程 (反応 3)を行うことにより、化合物（2)の遊離体を得ることができる。 さらに、反応 2または反応 3で生成した化合物（2)の遊離体を酸で処理する工程 (反 応 4)を行うことにより、化合物（2)の塩を形成させることができる。
本製造方法の反応 1は、以下のようにして実施することができる。
反応 1において用いられる塩基としては、有機塩基 (例えば、ナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラート、 t—ブトキシナトリウム、 t—ブトキシカリウム、ナトリウムへキサメチ ルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムなど）または無機塩 基 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなど）が挙げられる。好ましい塩基とし ては、 t—ブトキシナトリウムが挙げられる。当該塩基は、化合物（1)に対して 1〜3モ ル当量の範囲で使用する力 好ましくは 1〜1. 5モル当量であり、特に好ましくは 1〜 1. 1モル当量を使用する。
反応 1は、溶媒の存在下または非存在下で実施することができる。反応に用いられ る溶媒としては、テトラヒドロフラン (THF)、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメチル ホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ジメチルァセトアミド（DMA) 、 t—ブチルメチルエーテルなどがあげられる。なお、本反応では、溶媒の非存在下 で実施するのが好ましぐその場合、反応させる 2級アルコールを溶媒として使用する のが好ましい。
反応 1で用いられる 2級アルコール R3OHは、化合物（1)に対して 1〜3モル当量の 範囲で使用することができ、 2級アルコール R3OHを溶媒として使用する場合は、過 剰量の 2級アルコール R3OHを使用することができる。
本反応は通常、—20°Cから加温下で実施することができ、好ましくは— 5°Cから 10 0°Cの範囲であり、特に室温が好ましい。
反応 1において生成した生成物は、単離して反応 2に使用してもよいし、または、単 離せずに連続して反応 2を実施することもできる。単離する場合、常法 (例えば、再結 晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等）に従って単離することができる。反応 1におい て生成した生成物を単離せずに反応 1および反応 2を連続して実施することが好まし い。
[0015] 反応 2は、以下のようにして実施することができる。
反応 2に用いられる酸としては、無機酸 (例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸 など）または有機酸 (例えば、酢酸、フマル酸、シユウ酸、クェン酸、メタンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸など）があげら れ、好ましくはフマル酸があげられる。当該酸は、化合物（1)に対して 1〜3モル当量 の範囲で使用することができる力 好ましくは 1〜1. 5モル当量であり、特に好ましく は 1〜1. 1モル当量を使用する。
反応 2は、溶媒の存在下または非存在下で実施することができる。反応に用いられ る溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジォキサン、 DMF、 DMSO、 DMA, t —プチルメチルエーテルなどがあげられる。なお、本反応では、溶媒の非存在下で 実施するのが好ましぐその場合、反応させるアルコール R4CH OHを溶媒として使
2
用するのが好ましい。
反応 2で用いられるアルコール R4CH OHは、化合物（1)に対して 1〜3モル当量
2
の範囲で使用することができ、 R4CH OHを溶媒として使用する場合は、過剰量の R4
2
CH OHを使用することができる。
2
本反応は通常、—20°Cから加温下で実施することができ、好ましくは— 5°Cから 10 0°Cの範囲であり、特に室温が好ましい。
[0016] この反応 2によって生成した化合物（2)を、用いた酸との塩として単離することもでき る。
なお、反応 1において、生成物を単離せずに連続して反応 2を実施する場合は、反 応 1で残存する塩基を中和する量より多い量の酸を使用する必要がある。
本発明で得られた化合物（2)またはその塩は、慣用の方法 (例えば、再結晶、カラ ムクロマトグラフィー、蒸留等）により単離、精製することができる。特に、 Z1ならびに Z2 が共に Nであり、 R2aが水素原子であり、 R3がイソプロピルであり、 R4が水素原子であ り、および R5カ チルチオである化合物（2b)のフマル酸塩は結晶化することができる ため、再結晶法により結晶として単離 ·精製することができる。 必要に応じて、反応 2の後に反応 3を実施することができる。その場合、反応 2によ つて生成した化合物（2)の塩を、単離精製して反応 3に使用することもできるし、また は、反応 2によって生成した化合物（2)の塩を単離せずに連続して反応 3を実施する ことちでさる。
[0017] 必要に応じてなされる反応 3および反応 4は、有機合成化学の分野における慣用の 方法により行うことができ、例えば、以下のようにして実施することができる。
反応 3のフリー化は、反応 2で得られた化合物（2)の塩を無機塩基 (水酸化ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥムなど)または有機塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンな ど）で処理すること〖こより行うことができる。
[0018] また、反応 4では、反応 2または反応 3で生成した化合物（2)の遊離体を酸で処理 することにより、化合物（2)の塩を形成させることができる。反応 2で用いる酸と異なる 酸の塩を形成させるには、常法に従い、フリー化で得られた遊離体を当該異なる酸 で処理することで塩を形成させることができる。本反応 4によって製造される塩として は、無機酸塩 (例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩など)または有機 酸塩（例えば、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩など） があげられ、好ましくはフマル酸塩があげられる。
[0019] 反応 3および反応 4は、それぞれ反応 2および反応 3で得られる各目的物を単離精 製した後、実施することができる。また、反応 2および反応 3の反応後、各目的物を単 離せずに連続して反応 3および Zまたは反応 4を実施することもできる。本発明にお いては、いずれの方法で行ってもよいが、反応 3まで行う場合、目的物を単離せずに 反応 1、反応 2および反応 3を連続して実施することが好ましぐ反応 4まで行う場合、 目的物を単離せずに反応 1、反応 2、反応 3および反応 4を連続して実施することが 好ましい。
[0020] 本発明の原料化合物（1)は、公知化合物であるか、公知方法に準じて製造するこ とができる。例えば、特許文献 1の参考例 5 (1)および（2)に従って、対応するケトン にヒドロシキルアミンを反応させてォキシムとし、続 、て対応するスルホ-ルハライドを 反応させることで製造することができる。
化合物（1)における R1が p—トルエンスルホ-ルであり、 R2が水素であり、環 Xが 2 ーメチルチオピリミジンー4ーィルである化合物（la)は、特許文献 1に記載の公知方 法に準じて製造することができる。
また、化合物（1)における R2が水素であり、環 Xが 2—メチルチオピリミジンー4ーィ ルである化合物（lb)は、以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000013_0001
( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 6 )
Figure imgf000013_0002
( 7 ) ( 1 b ) 式中、 R7はトリフエ-ルメチル、テトラヒドロビラ-ル、テトラヒドロフラ -ル、シリル（トリ メチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフヱニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル 、 tert—ブチルジェチルシリルなど）などの水酸基の保護基を示し、他の記号は前記 と同義である。
[0021] 化合物（3)を有機合成化学の分野における慣用の方法により水酸基を保護して化 合物（4)とした後、 N, N—ジメチルホルムアミドのァセタール体（ジメチルァセタール 、ジェチルァセタール、ジプロピルァセタール、ジイソプロピルァセタール、ジブチル ァセタール、ジー tーブチルァセタール、ジベンジルァセタール、エチレンァセタール など）と、好ましくは還流下で反応させることにより、化合物（5)を製造することができ る。化合物 (4)から化合物（5)を製造する反応は、溶媒中または無溶媒で実施するこ とができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ト ルェン、キシレン、 THF、ジォキサン、 DMF、 DMSO等が挙げられる。本反応は、 5 0〜 150oC、とりわけ 80〜 120oCで好適に進行する。
[0022] 化合物（5)から化合物 (6)を製造する反応は、溶媒中、化合物（5)とチォ尿素とを 塩基存在下で反応させた後、アルキル化剤を反応させることにより実施することがで きる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、メタノー ル、 THF、ジォキサン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、 水酸化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム等が挙げられる。アルキル化剤としては、例え ば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等が挙げられる。本反応は、 0〜： LOO°C、とりわけ 30 〜70°Cで好適に進行する。
[0023] 得られた化合物 (6)を有機合成化学の分野における慣用の方法により水酸基の保 護基を脱保護して化合物（7)を得た後、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ-ルノヽ ライドまたは置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ-ルハライドと反応させることにより 、化合物（lb)を製造することができる。スルホ二ルイ匕は、特許文献 1の参考例 5 (2)と 同様にして実施できるが、具体的には、溶媒中、塩基の存在下で実施することができ る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、塩化メチレ ン、クロ口ホルム、 THF、トルエン、アセトン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、 - 20〜80°C、とりわけ 0〜30°Cで好適に進行する。
なお、上記製造方法では、化合物 (4)、 （5)および (6)を単離することなぐ化合物（ 3)から化合物（7)を連続して製造することができる。
[0024] このようにして製造された化合物（2)を原料ィ匕合物として、特許文献 1〜3等に記載 された公知方法を用いて、医薬、特に関節炎などの炎症性疾患の予防または治療 薬として用いられる P38MAPキナーゼ阻害剤として有用な化合物（8)または化合物 (9)を製造することができる。
Figure imgf000014_0001
式中、環 Aはベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および 該単環性芳香族複素環は、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよい 力ルバモイルおよびシァノより成る群力も選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で 置換されてもよい。
Wは単結合、または 1もしくは 2個のアルキルで置換されていてもよい C〜Cアル
1 4 キレンを表す。
ηίま 0、 1、 2、 3また ίま 4を表す。
R8は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されて 、てもよ 、フエニルまたは置換されて 、てもよ 、複素環式基を表す。
R2Aは水素原子またはアルキルを表す。
Z2は CHまたは Nを表す。
R9は、 NRUR12または一 OR13を表す。
RU〜R13は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ァルケ -ル、アルキ -ル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入置換されてい てもよいアルカノィル、置換されていてもよい力ルバモイル、アルコキシォキサリル、ァ ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフエ -ル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換 カルボニル、置換されて 、てもよ 、フエ-ル置換カルボ-ルまたは置換されて ヽても ょ 、複素環式基置換カルボニルを表す。
Z3は酸素原子または N (R14) を表す。
R14は、水素原子、アルキルまたはアルカノィルを表す。
環 Bはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を表す。
Y1は単結合、 SOまたは COを表す。
2
環 Cは芳香族炭素環または置換されて ヽてもよ ヽ複素環を表す。
R1Gは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイ ル、水酸基またはシァノを表す。 pは 1または 2を表す。ただし、 pが 2の時、 2つの R1"は同一または異なっていてもよ い。
[0025] 「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子 、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜3個の異項原子を含む、単環性、二環 性または三環性の複素環式基が挙げられる。異項原子が 2個以上の場合、当該異 項原子は同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、 5または 6員環の単環性の 複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニル 、チェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァ ゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、ビラゾリジ- ル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、トリアジ-ル、ピベリジ-ル、ピ ラゾリル、ピぺラジュル、モルホリニル、イミダゾリル、トリァゾリル、イミダゾリ-ル、ビラ ゾリニル等が挙げられる。
[0026] 「単環性または二環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力ゝら選ばれる 1〜3個の異項原子を含む単環性または二環性芳香族複 素環が挙げられる。また、「単環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1〜3個の異項原子を含む単環性芳香族複素環 が挙げられ、例えば、 5または 6員の単環性芳香族複素環が挙げられる。異項原子が 2個以上の場合、当該異項原子は同一であっても異なっていてもよい。単環性およ び二環性芳香族複素環の具体例としては、チォフェン、フラン、フラザン、ピロール、 イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ォキサゾール、イソキサゾ一 ル、ォキサジァゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キナゾリ ン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、キノリン、クロメン、インドリジン 、イソインドール、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン等が挙げられる 。好ましい単環性芳香族複素環としては、チオフ ン、フランが挙げられる。
「単環性飽和含窒素複素環」としては、例えば、窒素原子を 1〜2個含有し、さらに 酸素原子または硫黄原子を 1〜2個含有して 、てもよ 、4〜7員環の単環性飽和複 素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン等が挙げられ る。 [0027] 環 A上の置換基が「置換されてもよ!、アルキル」である場合、該アルキル上の置換 基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ァミノ等が挙げられる。該アルキルは、 上記置換基を 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同 一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリ フルォロメチル、アミノメチル、クロ口ェチル等が挙げられる。
[0028] 環 A上の置換基が「置換されてもよ!、アルコキシ」である場合、該アルコキシ上の置 換基としては、例えば、水酸基、ァミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基 を 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異 なっていてもよい。
[0029] 環 A上の置換基が「置換されてもょ ヽァミノ」である場合、該ァミノ上の置換基として は、例えば、アルキル (該アルキルは、アルコキシ、ァミノおよびカルボキシより成る群 力も選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換されてもよい）、アルカノィル等が 挙げられる。該ァミノは、例えば上記置換基を、 1または 2個有していてもよぐ置換基 数が 2個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
環 A上の置換基が「置換されてもよ!、力ルバモイル」である場合、該カルバモイル上 の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、上記置換 基を 1または 2個有していてもよぐ置換基数が 2個の場合、各置換基は同一または 異なっていてもよい。
[0030] 環 A上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもょ 、アル キル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいァミノおよびシァノが挙げられる 。特に好ましくはハロゲン原子、 C〜Cアルキル、 C〜Cアルコキシ等が挙げられ、
1 4 1 4
その具体例としては、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ等が挙げられる。
[0031] が「置換されてもよ!、アルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例 えば、アルキ -ル、シァ入アルコキシ、水酸基、ァミノ（該ァミノは、アルキル、アル力 ノィルおよびアルキルスルホ -ルょり成る群から選ばれる 1または 2個の基で置換され てもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル（該カルバモイルは、 1 または 2個のアルキルで置換されてもよい）、フエ-ル、ナフチル等が挙げられる。該 アルキルは、例えば上記置換基を、 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の 場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シァ入 アルコキシ、水酸基、ァミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよい力ルバモイル、フ ニル等が挙げられる。
[0032] が「置換されてもよ!、シクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基 としては、例えば、（1)水酸基、（2)アルコキシ (該アルコキシは、 1〜3個のアルコキ シで置換されてもよい）、（3)ァミノ〔該ァミノは、次の (i)〜(v)より成る群力も選ばれる同 一または異なる 1または 2個の基で置換されてもよい：(0アルキル、（ii)アルカノィル、 (ϋ i)アルコキシカルボ-ル、（iv)力ルバモイル（該カルバモイルは、 1または 2個のアルキ ルで置換されてもよい）、および (V)アルキルスルホ二ル〕、（4)カルボキシ、（5)アルキ ル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびァミノより成る群力 選ばれる基で置換 されてもょ 、〕、 (6)アルキル置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル等が挙げられる。該 シクロアルキルは、例えば上記置換基を 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以 上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
[0033] が「置換されてもよ!、フエ-ル」である場合、該フエ-ル上の置換基としては、例 えば、（1)ハロゲン原子、（2) -トロ、（3)アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水 酸基、アミ入カルボキシおよびフエ-ルスルホ-ルより成る群から選ばれる同一また は異なる 1〜3個の基で置換されてもよい）、（4)ァルケ-ル、（5)シァノ、（6)水酸基 、（7)アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル 、力ルバモイル、フエ-ルおよびモルホリ -ルカルボ-ルより成る群から選ばれる同一 または異なる 1〜3個の基で置換されてもよい）、（8)ァミノ〔該ァミノは、次の (i)〜Gv)よ り成る群力も選ばれる同一または異なる 1または 2個の基で置換されてもよい：(0アル キル、（ii)アルカノィル、（iii)力ルバモイル（該カルバモイルは、アルキルおよびシクロア ルキルより成る群力 選ばれる同一または異なる 1または 2個の基で置換されてもよい )、および (iv)アルキルスルホ二ル〕、（9)アルカノィル、（10)カルボキシ、（11)アルコ キシカルボ-ル、（12)力ルバモイル〔該カルバモイルは、次の (0および GOより成る群 力も選ばれる同一または異なる 1または 2個の基で置換されてもょ ヽ： (0アルキル (該 アルキルは、 1〜3個の水酸基で置換されてもよい）、および (ii)シクロアルキル〕、 (13 )アルキルチォ、（14)アルキルスルフィエル、（15)アルキルスルホ -ル、（16)フエ- ル、（17)テトラゾリル、（18)複素環式基置換カルボニル (該複素環式基は、アルキ ルぉよびアルコキシカルボ-ルょり成る群から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の 基で置換されてもょ ヽ)等が挙げられる。 R1が置換されてもょ ヽフエ-ルである場合、 該フエ二ルは、例えば上記置換基を、 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上 の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、（1) ハロゲン原子、（2)アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミ入カルボキ シおよびフエ-ルスルホ-ルより成る群から選ばれる同一または異なる 1〜3個の基 で置換されてもよい）、（3)シァノ、（4)アルコキシ (該アルコキシは、ハロゲン原子、力 ルボキシ、アルコキシカルボニル、力ルバモイル、フエニルおよびモルホリニルカルボ -ルより成る群力 選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換されてもよい）等が 挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよぐ特 に好まし!/、位置としては 2位が挙げられる。
が「複素環式基置換カルボニルで置換されたフエニル」である場合、該複素環式 基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5または 6員環の単環性含窒 素脂肪族複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピぺ ラジュル、モルホリニル等が挙げられる。
が「置換されて 、てもよ 、複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記 の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5または 6員環の単環性の複素環式基が挙げ られる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チェニル、チアゾリル、イソォキサ ゾリル、ォキサジァゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジュル、ピベリジニル、ピロリジ -ル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロビラ-ル等が挙げられ、特に好ましくは、ピ ベリジ-ル、テトラヒドロビラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基とし ては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル (該アルキルは、水酸基、アルコキシ、 アルキル置換されて!、てもよ!/、力ルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれ る基で置換されていてもよい）、シァ入水酸基、アミ入アルカノィル、カルボキシ、ァ ルコキシカルボ-ル、力ルバモイル（該カルバモイルは、 1または 2個のアルキルで置 換されていてもよい）、アルキルスルホ -ル、フ -ル等が挙げられる。該複素環式基 は、例えば上記置換基を 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各 置換基は同一または異なって ヽてもよ ヽ。
[0035] 化合物（8)および化合物（9)における nと R8の好ま U、組合せとしては、例えば、（1 ) nが 0であって、 R8が置換されていてもよいアルキルであるもの、（2) nが 1であって、 R8が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、（3) nが 1であって、 R8が置換 されていてもよいフエ-ルであるもの、（4) nが 1であって、 R8が置換されていてもよい 複素環式基であるもの、（5) nが 0であって、 R8が置換されていてもよいシクロアルキ ルであるもの、および（6) nが 0であって、 R8が置換されていてもよい複素環式基であ るもの等が挙げられる。特に好ましくは、（l) nが 0であって、 R8が置換されていてもよ いアルキルであるもの、（2) nが 1であって、 R8が置換されていてもよいフエ-ルである もの、（3) nが 0であって、 R8が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、およ び (4) nが 0であって、 R8が置換されて 、てもよ 、複素環式基であるもの等が挙げら れる。さらに好ましくは、（l) n力^であって、 R8が水酸基で置換されてもよい C〜C
1 4 アルキルであるもの、（2) nが 1であって、 R8がフエ-ル (該フエ-ルは、シァ入フッ素 原子、塩素原子およびメチルより成る群力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、）で あるもの、（3) 11が0でぁり、 がじ〜Cシクロアルキルであるもの、および (4) nが 0で
3 4
あり、 R8がテトラヒドロビラ-ルであるもの等が挙げられる。
[0036] RU〜R13が「置換されて!、てもよ!/、アルキル」である場合、該アルキル上の置換基と しては、例えば、（1)水酸基、（2)アルコキシ、（3)ァミノ (該ァミノは、アルキル、アル カノィルおよびアルキルスルホ-ルより成る群力 選ばれる同一または異なる 1または 2個の基で置換されていてもよい）、（4)アルコキシカルボ-ル、（5)シクロアルキル〔 該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミ入アルカノィルアミ 入アルキルスルホ-ルアミ入アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、ァミノ およびアルキル置換されて 、てもよ 、力ルバモイルより成る群力 選ばれる基で置換 されて 、てもよ 、）、カルボキシおよびアルキル置換されて 、てもよ 、力ルバモイルょ り成る群力 選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換されていてもよい〕、 (6) フエニル〔該フエニルは、次の (i)〜(vi)より成る群力も選ばれる同一または異なる 1〜3 個の基で置換されていてもよい：(0ハロゲン原子、（ii)アルコキシ、（iii)ァミノ (該ァミノは 、アルキルおよびアルコキシカルボ-ルより成る群力 選ばれる同一または異なる 1ま たは 2個の基で置換されていてもよい）、（iv)アルコキシカルボ-ル、（V)力ルバモイル、 および (vi)モルホリニルカルボ二ル〕、（7)複素環式基〔該複素環式基は、次の (i)〜(v) より成る群力も選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換されて 、てもよ 、： (0ァ ルキル (該アルキルは 1〜3個の水酸基で置換されていてもよい）、 GO水酸基、（m)アミ 入（iv)アルコキシカルボ-ル、および (V)力ルバモイル〕等が挙げられる。 R4〜R6が置 換されていてもよいアルキルである場合、該アルキルは、例えば上記置換基を 1〜3 個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なってい てもよい。
なお、 RU〜R13が「複素環式基で置換されたアルキル」である場合、該複素環式基 としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5または 6員環の単環性の複素 環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジ -ル、ピラジニル、ピベリジ ル、ピロリジ -ル、モルホリニル、チェ-ル、フリル等が挙げられる。
[0037] RU〜R13が「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である場合、該ァミノ基上の置換基として は、例えば、アルキル (該アルキルは、水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る 群力も選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換されていてもよい）、シクロアル キル (該シクロアルキルは 1〜3個の水酸基で置換されていてもよい）、複素環式基等 が挙げられる。該ァミノは、例えば上記置換基を 1または 2個有していてもよぐ置換 基数が 2個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、 RU〜R13が「複素環式基置換アルキルで置換されたァミノ」または「複素環式 基で置換されたァミノ」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げ られ、好ましくは、 5または 6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例として は、ピリジル、ピペリジル、ピロリジ -ル、モルホリニル等が挙げられる。
[0038] RU〜R13が「置換されて!、てもよ!/、アルカノィル」である場合、該アルカノィル上の 置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、ァミノ (該ァミノは、アルキルおよびァ ルカノィルより成る群力 選ばれる同一または異なる 1または 2個の基で置換されてい てもよい）、アルコキシカルボ-ル等が挙げられる。該アルカノィルは、例えば上記置 換基を、 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一ま たは異なっていてもよい。 [0039] 1〜!^13が「置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル」である場合、該カルバモイル上の 置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環式基等が挙げられる。該 力ルバモイルは、例えば上記置換基を、 1または 2個有していてもよぐ置換基数が 2 個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、 RU〜R13が「複素環式基で置換された力ルバモイル」である場合、該複素環 式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5または 6員環の単環性の 複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジ -ル、ピペリジル等が挙 げられる。
[0040] RU〜R13が「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル」である場合、該シクロアルキル 上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル (該アルキルは、水酸基、アル コキシ、ァミノおよびアルキル置換されて 、てもよ 、力ルバモイルより成る群力 選ば れた 1〜3個の基で置換されていてもよい）、水酸基、アルコキシ、ァミノ (該ァミノは、 アルキル、アルカノィル、アルコキシカルボ-ルおよびアルキルスルホ-ルより成る群 力も選ばれる同一または異なる 1または 2個の基で置換されていてもよい）、カルボキ シ、アルカノィルォキシ、アルコキシカルボニル、力ルバモイル（該カルバモイルは、 アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群力 選ばれる同一または異な る 1または 2個の基で置換されて 、てもよ 、)等が挙げられる。 RU〜R13が置換されて いてもよいシクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、例えば上記置換基を 1 〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なつ ていてもよい。
なお、 RU〜R13が「複素環式基置換力ルバモイルで置換されたシクロアルキル」で ある場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5また は 6員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジ- ル、ピペリジル等が挙げられる。
[0041] RU〜R13が「置換されて!、てもよ!/、フエ-ル」である場合、該フエ-ル上の置換基と しては、例えば、アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、ァミノ (該ァミノは、 1 または 2個のアルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。該フエ-ルは、例え ば上記置換基を、 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基 は同一または異なって 、てもよ 、。
[0042] RU〜R13が「置換されて 、てもよ 、複素環式基」である場合、該複素環式基として は前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5または 6員環の単環性の複素環式 基が挙げられる。具体例としては、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジ -ル、 ピラジュル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラ ヒドロビラ-ル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ァ ルキル（該アルキルは、フエ-ル、水酸基、アルコキシ、ァミノおよびアルキル置換さ れて 、てもよ 、力ルバモイルより成る群力 選ばれる 1〜3個の基で置換されて!ヽても よい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノィル、アルキルスルホニル、ォキ ソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を 1〜3個有していてもよぐ 置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
[0043] RU〜R13が「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル置換カルボ-ル」である場合、該 シクロアルキル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、ァミノ (該ァミノは 、アルキルおよびアルカノィルより成る群力も選ばれる同一または異なる 1または 2個 の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボ-ル等が挙げられる。該シクロアル キルは、例えば上記置換基を 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合 、各置換基は同一または異なっていてもよい。
[0044] RU〜R13が「置換されて!、てもよ!/、フエ-ル置換カルボ-ル」である場合、該フエ- ル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、ァミノ (該ァミノ は、アルキルおよびアルカノィルより成る群力 選ばれる同一または異なる 1または 2 個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。該フ ニルは、例えば上記置換基 を 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異 なっていてもよい。
[0045] RU〜R13が「置換されて 、てもよ 、複素環式基置換カルボニル」である場合、該複 素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、 5または 6員環の単環 性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、 ピリミジニル、モルホリニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては 、例えば、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、ァミノ (該ァミノは、 1または 2個のアルキ ルで置換されていてもよい）、アルカノィル、ォキソ等が挙げられる。該複素環式基は 、例えば上記置換基を、 1 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置 換基は同一または異なって ヽてもよ ヽ。
例えば、化合物（2b)における Z1が Nである化合物（2c)を用いて、化合物（8)は以 下の方法により製造することができる。
スキーム 1
HNR11R12(19)
HO-R13 (20)
Figure imgf000024_0001
工程 E
(2c) (15) (21 )
Y2-(CH2)n— R8
( 10-a )
OHC— (CH2)n— fR8 I工程 A 工程 A 工程 A ( 10-b )
( 10-c )
R30 OCH R4 工程 D
Figure imgf000024_0002
-工程
(11) (16) (22)
( Aト W—NCO
工程 B 工程 B 工程 B
(12)
Figure imgf000024_0003
( 13) (23) 環化 1工程 C 工程 c 工程 c
Figure imgf000024_0004
Pは t—ブトキシカルボ-ル、ベンジルォキシカルボ-ル等のアミノ基の保護 基を表す。 Yzはハロゲン原子、水酸基またはジヒドロキシボラ-ルを表す。 R5aはハロ ゲン原子、置換されていてもよいァリールスルフィニル、置換されていてもよいァリー ルスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、または置換されていても ょレ、アルキルスルホニルを表す。他の記号は前記と同義である。
[0047] スキーム 2
Figure imgf000025_0001
Y2-(CH2)-R8 工程 工程 程 10-a) A' A' 工 A'
Figure imgf000025_0002
( 14 ) ( 18 ) ( 8 ) 式中、各記号は前記と同義である。
[0048] ィヒ合物（10— a)、化合物（10— b)または化合物（10— c)との反応
化合物（2c)力 化合物（11)を製造する反応は、以下の通り、行うことができる。 (1)化合物（10— a)における Y2がハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩 基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒 であればよぐ例えば、 DMF、 DMSO、 1—メチルピロリドン、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナ トリウム、カリウム t ブトキシド、ブチノレリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙 げられる。本反応は、 20〜100°C、とりわけ 0〜30°Cで好適に進行する。また、 Y におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、こ のうち、臭素原子、ヨウ素原子がとりわけ好ましい。
(2)化合物（10— a)における Y2が水酸基である場合、本反応は、溶媒中、添加剤お よび活性化剤の存在下で実施することができる（Synthesis, 1 (1981))。溶媒としては
、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、塩化メチレン、 THF、ジォ キサン、クロ口ホルム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフエ-ルホスフィン 、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられる。活性化剤としては、例え ば、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジメチル、 1, 1ーァゾビス（N, N ージメチルホルムアミド）、 1 , 1 （ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン等が挙げられる。 本反応は、 30〜100°C、とりわけ 0〜50°Cで好適に進行する。
(3)化合物（10— a)における Y2がジヒドロキシボラニルである場合、本反応は、溶媒 中、触媒および塩基の存在下で実施することができる（Tetrahedron Letters, 39, 293 3(1998)) o溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、塩 ィ匕メチレン、クロ口ホルム、 DMF等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸銅 (II) 等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 4ーメチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、 - 10〜100°C、とりわ け 20〜60°Cで好適に進行する。
(4)化合物（10— b)または化合物（10— c)の場合、本反応は、通常の還元的アルキ ル化反応により実施することができ（Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996))、 化合物（2c)を溶媒中、化合物（10— b)または化合物（10— c)および還元剤と反応 させることによりィ匕合物（11)を製造することができる。還元剤としては、例えば、水素 化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム等があげられ、なかでもトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。溶媒とし ては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 t—ブチル アルコール、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、アセトン、酢酸ェチル、酢酸イソ プロピル、 DMF、 DMSO等があげられる。本反応は、 - 20〜100°C、とりわけ室温 で好適に進行する。
[0049] 化合物（10— a)との反応
本反応は、上記工程 Aの（1)〜（3)と同様に実施することができる。
[0050] i^S:化合物（12)との反応
本反応は、溶媒中で実施することができる（Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858( 1966))。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、 THF 、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジォキサン、酢酸ェチル、酢酸イソピロピル、ジェチル エーテル、トルエン等が挙げられる。本反応は、 20〜80°C、とりわけ 0〜30°Cで好 適に進行する。
[0051] H :環化反応
本反応は、酸で処理することにより実施することができる。酸処理における酸として は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げ られ、なかでも塩酸が好ましい。本反応は溶媒中で実施してもよぐそのような溶媒と しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、アルコール溶媒 (メタ ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tーブタノールなど )などがあげられる。
[0052] 酸化反応
R5がアルキルチオである場合、本反応は、溶媒中、酸化剤を用いて実施することが できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、水、メ タノール、 THF、ジォキサン、クロ口ホルム、塩化メチレン、アセトン、メチルェチルケト ン等が挙げられる。酸化剤としては、ォキソン (商品名、 DuPont社製）、 3—クロ口過 安息香酸、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ、なかでも次亜塩素酸 ナトリウムが好ま 、。次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合には必要に応じて酸 (酢酸 など）の存在下で実施することができる。本反応は、 20〜60°C、とりわけ— 10〜3 0°Cで好適に進行する。
なお、 R5がハロゲン原子である場合、酸化反応を行わずに次工程の反応を実施す ることがでさる。
[0053] ^Ε:ィ匕合物（19)または化合物（20)との反応
化合物（19)との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ジォキサン、 THF、 DMF、 DMSO等 が挙げられる。本反応は、 0〜150°C、とりわけ 50〜100°Cで好適に進行する。
化合物（20)との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒とし ては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、 THF、ジォキサン、 D MF、 DMSO等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナト リウム、カリウム tーブトキシド、ブチルリチウム等が挙げられる。本反応は、ー30〜10 0°C、とりわけ 0〜30°Cで好適に進行する。
[0054] 上記工程にぉ ヽて、ァミノ等の官能基を有する場合には、必要に応じて、有機合成 化学の分野における慣用の方法により、官能基を保護して反応を行うことができ、反 応後、保護基を脱保護して目的物を得ることができる。ァミノ基の保護、脱保護反応 が必要な工程は、例えば、化合物（15)およびィ匕合物（21)を得る工程、ならびに化 合物（15)を原料ィ匕合物として反応を行う工程 Aおよび工程 Bなどがあげられる。 ここで、ァミノ基の保護基としては、有機合成化学の分野で通常使用されるァミノ基 の保護基が挙げられる。具体的には、 Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Pro tective Groups in Organic Synthesis Jrd.ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に己載 の保護基が挙げられ、例えば、メチルカーバメート類、ェチルカーバメート類、置換ェ チルカーバメート類 (t ブチルカーバメート、ベンジルカーバメート等）、ウレァ型誘 導体類、アミド類 (ホルミル、ァセチル等）、環状イミド類 (フタロイル等）、アルキル類（ ベンジル等）、ィミン誘導体類、ェナミン誘導体類、スルフヱ-ル類、スルホ -ル類等 が挙げられ、なかでもカーノメート類が好まし ヽ。
[0055] 上記スキームのうち、化合物（2c)から工程 Aおよび工程 Bの順に実施することが好 ましぐ工程 Aおよび工程 Bは連続して実施することもできる。
工程 C、工程 Dおよび工程 Eは、相互に順序を変更して実施することができ、なかで も工程 C、工程 D、および工程 Eならびに工程 D、工程 Cおよび工程 Eの順に実施す ることが好ましい。 また、化合物（18)における環 Aが置換されていてもよいベンゼン環であり、 Wが単 結合であり、 Z1が Nである化合物（18— a)を原料ィ匕合物として、特許文献 3等に記載 の公知方法を用いて、化合物（9)を製造することもできる。
Figure imgf000029_0001
( 9 )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（18— a)と化合物（30)との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒と しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ジォキサン、 THF、 DMF、 DMSO等が挙げられる。本反応は、 0〜150°C、とりわけ 50〜100°Cで好適 に進行する。
また、特許文献 3に記載の B法または C法に準じて、化合物（18— a)と対応する原 料化合物を反応させることにより、対応する化合物（9)を製造することもできる。
実施例
以下、実施例、比較例および参考例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
Figure imgf000029_0002
( 1 ) ( 2 )
t—ブトキシナトリウム（6.3g)をイソプロパノール（100ml)に懸濁させた後、化合物（1 ) (20.0g)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。不溶物をろ別し、イソプロパノール (40ml )で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、メタノール（100ml)とフマル酸 (6.9g)をカ卩えて、室 温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン（100ml)を加えて 、 80〜90°Cで 30分撹拌した。冷却後、結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、乾燥して、 化合物（2) (17.7g)を結晶として得た。収率 80. 0%
融点： 105 °C (dec.)
IR (ATR): 2976, 2530, 1705, 1631, 1547, 1384, 1336, 1064 cm—1
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ): 8.69 (d, J=5.0, 1H), 7.42 (d, J=5.0, 1H), 6.50 (s, 2H
6
), 3.73 (sept, J=6.1, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (q, J=12.7, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J =6.1, 3H) and 0.87 (d, J=6.1, 3H)
HPLC条件
次の測定条件で HPLC分析を行った。反応混合物中の主な組成を表 1に示す。 検出波長（UV) : 254nm
カラム： L COLUMN ODS 4. 6mm X 150mm
温度： 40°C
移動相 A: 0. 05%トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル混液 (95： 5)
移動相 B：ァセトニトリル Z水混液 (95： 5)
グラジェント（B%) : 0%→15分→100%
Figure imgf000030_0002
化合物 A： 1—（ 2—メチルチオピリミジン 4 ィル）エタノンォキシム
HPLC分析の結果から、副生成物である化合物 Aがわずかに認められる力 比較 例 1と比較して、化合物 Aの副生が大幅に抑制され、化合物（2)を高収率で製造でき ることが判明した。
比較例 1
Figure imgf000030_0001
( 1 ) ( 3 ) 化合物（1) (5.0g)をメタノール (25ml)に懸濁させた後、 28%ナトリウムメチラート (3. lg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物にトルエン (25ml)を加 え、 30分攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液にフマル酸（1.7g)を加え、室温にて 1時間 攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン (25ml)を加えて、 60°Cで 45分 攪拌した。冷却後、結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、乾燥して、化合物 (3) (3.2g)を 結晶として得た。収率 62. 5%
HPLC条件
実施例 1と同じ測定条件で HPLC分析を行った。反応混合物中の主な組成を表 2 — / .
に示す。
Figure imgf000031_0002
化合物 A： 1—（ 2—メチルチオピリミジン 4 ィル）エタノンォキシム
化合物 B:4— (1— (メトキシィミノ)ェチル）—2—メチルチオピリミジン
HPLC分析の結果から、実施例 1と比較して化合物 Aが多く副生して 、るだけでな ぐ化合物 Bの副生成物も認められた。
参考例 1 原料化合物（1)の調製
NOTHR,
NOH NOTHP NOTHP
- Me2N、
0 0 O
SMe
( 4 ) ( 5 ) ( 6 )
Figure imgf000031_0001
( 7 )
(1) 2, 3 ブタンジオン モノォキシム（1300.0g)と p—トルエンスルホン酸一水和物 (24.5g)をトルエン（3900ml)に加え、 2, 3 ジヒドロ一 2H ピラン（1189.7g)を滴下 後、室温で 3時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に 洗浄し、減圧濃縮して、化合物 (4)を得た。続いて、化合物 (4)に N, N—ジメチルホ ルムアミドジメチルァセタール (3064. lg)をカ卩え、 23時間加熱還流した。冷却後、反 応液を減圧濃縮し、化合物（5)を得た。続いて、化合物（5)にチォ尿素（1468.0g)、 2 8%ナトリウムメチラート（2728.6g)およびメタノール (3090ml)を加え、 2時間加熱還流し た。冷却後、硫酸ジメチル (2756.9g)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液にトル ェンとトリエチルァミンを加え、水と飽和食塩水の順に洗浄後、減圧濃縮し、化合物（ 6)を得た。続 、て、化合物（6)にメタノール (6875ml)と 35%塩酸（1676.0g)を加え、 1 時間加熱還流した。冷却後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出晶を含水 メタノールと水の順に洗浄し、乾燥後、化合物（7) (1435.3g)を得た。なお、得られた 化合物（7)の融点は特許文献 1に記載のものと一致した。
(2)アセトン（7077ml)に化合物（7) (1415.3g)と p-トルエンスルホユルクロリド（1619. 9g)を加え、トリェチルァミン (937.9g)を滴下後、室温にて 6時間撹拌した。反応混合 物に水（7077ml)を滴下した後、析出晶をろ取し、含水アセトンで洗浄後、乾燥し、化 合物（1) (2472.6g)を結晶として得た。なお、得られた化合物（1)の融点は特許文献 1に記載のものと一致した。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法は、従来法よりも副生成物の生成が抑制され、高い収率で目的 物を製造することができる。また、本製造方法により得られる目的物は取り扱いが容 易な結晶として取得することができるため、本方法は工業的に有利な製造方法であ る。

Claims

請求の範囲
式（1)の化合物を塩基の存在下、 2級アルコール: R3OHと反応させた後、酸の存 在下、アルコール: R4CH OHと反応させることを特徴とする、式（2)の化合物または
2
その塩の製造方法。
Figure imgf000033_0001
式中、環 Xは置換されていてもよい芳香環を表し、
R1は置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルまたは置換されて 、てもよ 、アルキ ノレスノレホニノレを表し、
R2は水素原子、置換されて 、てもよ 、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、ァリー ルを表し、
R3は 2級アルキルを表し、
R4は水素原子またはアルキルを表す。
[2] 式 (2)の化合物の塩をフリー化して遊離体とする工程をさらに含む請求項 1に記載 の製造方法。
[3] 式（2)の化合物を酸で処理して塩を形成する工程をさらに含む請求項 1または 2に 記載の製造方法。
[4] R2が水素原子またはアルキルである請求項 1〜3の 、ずれかに記載の製造方法。
[5] R3力イソプロピルである請求項 1〜4の 、ずれかに記載の製造方法。
[6] R4が水素原子である請求項 1〜5のいずれかに記載の製造方法。
[7] 環 Xがベンゼン環または 6員の芳香族複素環であり、当該ベンゼン環および芳香族 複素環はハロゲン原子またはアルキルチオ基で置換されて 、てもよ 、請求項 1〜6 の！、ずれかに記載の製造方法。
[8] 式 (2) :
Figure imgf000034_0001
式中、環 Xは置換されていてもよい芳香環を表し、
R2は水素原子、置換されて 、てもよ 、アルキルまたは置換されて 、てもよ ヽァリ ルを表し、
R3は 2級アルキルを表し、
R4は水素原子またはアルキルを表す、
で表される化合物またはその塩。
式（2a)：
Figure imgf000034_0002
式中、環 X，はベンゼン環または 6員の芳香族複素環を表し、 R5はハロゲン原子ま たはアルキルチオを表し、他の記号は請求項 8における意義と同義である、 で表される請求項 8に記載の化合物またはその塩。
式（2b)：
Figure imgf000034_0003
式中、 Z1および ΖΊま同一または異なって、それぞれ CHまたは Nを表し、 R2aは水素 原子またはアルキルを表し、 R3および R4は請求項 8における意義と同義であり、 R5は 請求項 9における意義と同義である、
で表される請求項 8に記載の化合物またはその塩。
R2aが水素原子であり、 R3がイソプロピルであり、 R4が水素原子である請求項 10に 記載の化合物またはその塩。 [12] 前記塩カ^マル酸塩である請求項 11に記載の化合物またはその塩。
PCT/JP2007/057875 2006-04-11 2007-04-10 ２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法 WO2007117009A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008509905A JPWO2007117009A1 (ja) 2006-04-11 2007-04-10 ２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006108215A JP2006316049A (ja) 2006-04-11 2006-04-11 ２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法
JP2006-108215 2006-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007117009A1 true WO2007117009A1 (ja) 2007-10-18

Family

ID=37537029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/057875 WO2007117009A1 (ja) 2006-04-11 2007-04-10 ２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (2) JP2006316049A (ja)
WO (1) WO2007117009A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2315748A (en) * 1996-07-22 1998-02-11 Merck & Co Inc N-Boc-N-(R)-2-[(3-Pyridyl)-2-hyroxyethyl-N-2-(4-aminophenyl)ethylamine and 2-(4-aminophenyl)-N-2-R--Hydroxy-2-pyridine-3-yl-ethyl)acetamide
JP2002520325A (ja) * 1998-07-09 2002-07-09 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム ４−（３−ピリジニル）−１ｈ−イミダゾールの製造方法及び使用される中間体
JP2003514910A (ja) * 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
JP2004339210A (ja) * 2003-04-21 2004-12-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2315748A (en) * 1996-07-22 1998-02-11 Merck & Co Inc N-Boc-N-(R)-2-[(3-Pyridyl)-2-hyroxyethyl-N-2-(4-aminophenyl)ethylamine and 2-(4-aminophenyl)-N-2-R--Hydroxy-2-pyridine-3-yl-ethyl)acetamide
JP2002520325A (ja) * 1998-07-09 2002-07-09 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム ４−（３−ピリジニル）−１ｈ−イミダゾールの製造方法及び使用される中間体
JP2003514910A (ja) * 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
JP2004339210A (ja) * 2003-04-21 2004-12-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUNG J.Y.L. ET AL.: "Practical Chemoenzymatic Synthesis of a 3-Pyridylethanolamino Beta 3 Adrenergic Receptor Agonist", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 40, no. 37, 10 September 1999 (1999-09-10), pages 6739 - 6743, XP004174918 *
GANELLIN C.R. ET AL.: "Design of Potent Non-Thiourea H3-Histamine Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 38, no. 17, 18 August 1995 (1995-08-18), pages 3342 - 3350, XP002074789 *
LAMATTINA J.L. ET AL.: "Use of the Neber rearrangement for the Synthesis of Alfa-Amino Acetals", SYNTHESIS, no. 4, April 1980 (1980-04-01), pages 329 - 330, XP002095693 *
LAMATTINA J.L.: "The Synthesis of 2-Amino-4-(4-imidazolyl)-pyridines", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20, no. 3, May 1983 (1983-05-01) - June 1983 (1983-06-01), pages 533 - 538, XP003018182 *
THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN: "Alcohol Amine. 4th edition", 6 July 1992, MARUZEN CO., LTD., article "Jikken Kagaku Koza 20 Yuki Gosei II", XP003018183 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2007117009A1 (ja) 2009-08-20
JP2006316049A (ja) 2006-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2641897T3 (en) A process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxy-quinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
AU2015341788B2 (en) Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
TWI697494B (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
JP5265562B2 (ja) イマチニブおよびその中間体の調製方法
EP3658552B1 (en) Process for preparing n-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide by reacting the corresponding amine with a 3-halo-propionyl chloride
IL278754B1 (en) A process for the preparation of anthranilic diamides
US10858353B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
WO2010098496A1 (en) Process for producing tetrahydrotriazolopyridine derivative
CN108191849B (zh) 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用
EP2496560B1 (en) Process for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds
KR20160027536A (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
WO2007117009A1 (ja) ２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法
WO2021242806A1 (en) Intermediates and methods for preparing a glp-1 receptor agonist
US20210188823A1 (en) Method for Producing Diarylpyridine Derivatives
WO2016071382A1 (en) Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
KR20200092945A (ko) 레날리도마이드의 결정형
JP6341939B2 (ja) 置換された（ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸（変種）及びそのエステル、調製のための方法並びに使用
US11524957B2 (en) Process for the synthesis of 2-[(2S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one
JPWO2018212162A1 (ja) ジアミノベンゼン化合物の製造方法
WO2015075482A1 (en) Process for the preparation of 8-(4-aminophenoxy)-4h-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-one derivatives
JP4611026B2 (ja) イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法
JP2013510112A (ja) アミナールの調製方法及び１，３−二置換ピラゾール化合物を調製するためのその使用
KR20240033027A (ko) 치환된 아미독심의 제조
EP3823953A1 (en) A novel process for the preparation of anthranilic diamides
EA041485B1 (ru) Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07741311

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008509905

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07741311

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1