KR20150016535A

KR20150016535A - 파킨슨 병의 치료에 사용하기 위한 lrrk2 조절제로서의 피라졸 아미노피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20150016535A
Application number: KR1020147033856A
Authority: KR
Inventors: 찰스 베이커-글렌; 브라이언 케이 챈; 제네이퍼 도트슨; 앤쏘니 에스트라다; 티모씨 헤프론; 조셉 리씨카토스; 자카리 케빈 스위니
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2013-04-30
Publication date: 2015-02-12
Also published as: HK1200819A1; US9212186B2; RU2637948C2; CA2871375A1; CA2871375C; MX2014012804A; BR112014027117B1; RU2014147382A; BR112014027117A8; JP2015519325A; CN104271578A; EP2844658A1; JP6211061B2; CN104271578B; US20150051201A1; KR102091895B1; MX358172B; WO2013164323A1; CN106279202A; EP2844658B1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서, X, R¹, R², R³ 및 A는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 상기 화합물의 제조 방법, 및 LRRK2 수용체와 연관된 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료를 위한 화합물의 이용 방법을 기술한다.

Description

파킨슨 병의 치료에 사용하기 위한 LRRK2 조절제로서의 피라졸 아미노피리딘 유도체{PYRAZOLE AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS FOR USE IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE}

본 발명은, LRRK2 기능을 조절하고, LRRK2-매개된 질환 및 증상, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.

신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체(Lewy body) 치매 및 헌팅턴병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 1000명당 약 1명 꼴로 앓고 있고, 이때 유전성 파킨슨병은 전체 환자의 5 내지 10%를 차지하는 만성, 진행성 운동계 장애이다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임에 관여하고 제어하는 능력이 손상된다. 주요 파킨슨병 징후로는 떨림, 경직, 움직임이 느려짐 및 균형감 손상이 있다. 또한, 많은 파킨슨병 환자들은 다른 징후, 예컨대 감정 변화, 기억 손실, 언어 능력 장애 및 수면 장애를 경험한다.

류신-풍부 반복 키나아제 2 단백질(LRRK2)을 코딩하는 유전자가 유전성 파킨슨병에 관계되는 것으로 확인되었다(문헌[Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607]). 시험관 내 연구는, 야생형과 비교 시에 파킨슨병-연관 돌연변이가 증가된 LRRK2 키나아제 활성 및 감소된 GTP 가수분해 속도를 초래함을 보여준다(문헌[Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670]). 항-LRRK2 항체는 파킨슨병과 관련된 뇌간 루이체 및 루이체 치매와 관련된 피질 항체를 표지하기 위해 사용되어 왔고, 이는 LRRK2가 루이체 형성 및 이들 질환과 관련된 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제시한다(문헌[Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17]). 또한, LRRK2는 크론병 및 나병에 대한 증가된 감수성과 잠재적으로 관련된 유전자로서 규명되었다(문헌[Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361(2009) pp.2609-2618]).

또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전가(WO 2007/149789); L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증(문헌[Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177]); 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애(문헌[Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25]); 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병(WO2011/038572); 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종(웹사이트[Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108]); 다발성 골수종(문헌[Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472]); 근위축성 측삭 경화증(문헌[Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7]); 류마티스 관절염(문헌[Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183]); 및 강직 척추염(문헌[Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5])과 관련되었다.

따라서, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 및 루이체 치매; CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 L-도파 유도된 운동이상증; 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 및 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종; 및 염증성 질환, 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 및 강직 척추염의 치료 효과를 제공할 수 있다. 특히, 다른 키나아제, 예컨대 JAK2에 비해 LRRK2에 선택적인 LRRK2 친화성을 가지며 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료에 효과적인 약물을 제공할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

X는 -NR^a-(이때 R^a는 수소 또는 C_1-6알킬임); 또는 -O-이고;

R¹은 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알켄일; C₂ _- ₆알킨일; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 C_1-6알킬로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 1회 이상 치환됨); 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨); 또는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이거나,

또는 X 및 R¹이 함께, C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)을 형성하거나,

또는 R¹ 및 R^a가, 이들이 부착되는 원자와 함께, 임의적으로 R⁷로 1회 이상 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;

R²는 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 시아노; C₂ _- ₆알킨일; C₂ _- ₆알켄일; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); -OR^b(이때, R^b는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)임); 또는 -C(O)-R^c(이때, R^c는, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 또는 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)임)이고;

R³는 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로; 시아노; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알켄일; C₂ _- ₆알킨일; C_1-6알콕시; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); 또는 -Y-C(O)-R^d이고;

Y는 C₂ _- ₆알킬렌 또는 결합이고;

R^d는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬-아미노, 다이-C₁ _- ₆알킬-아미노, 할로-C₁ _- ₆알킬-아미노, 다이-할로-C₁ _- ₆알킬-아미노, 할로-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, 시아노-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설폰일C₁ _- ₆알킬, 아미노-C₁ _-6알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨), 또는 헤테로사이클일-C₁ _-6알킬(이때, 헤테로사이클일 부분은 임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 옥소; 시아노; 할로; 또는 Y-C(O)-R^d이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로; 옥소; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬설폰일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 시아노; -Y-C(O)-R^d; 헤테로사이클일; 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬설폰일이고;

A는, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있고 R⁶로 1회 이상 치환될 수 있는, 5- 내지 6- 원 불포화 또는 포화 카보사이클릭 고리이고;

각각의 R⁶는 독립적으로 옥소; C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알콕시-C_1-6알킬; 시아노; 시아노-C₁ _- ₆알킬; -Y-C(O)-R^d; C₃ _- ₆사이클로알킬, 헤테로사이클일; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 이용 방법, 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

정의

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯하여 본 출원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한 복수의 의미를 포함한다.

"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 즉 C₁ _- ₆알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 즉 C₂ _- ₆알켄일을 의미하며, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등이 있다.

"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 즉 C₂ _- ₆알킨일을 의미하며, 예컨대, 에틴일, 프로핀일 등이 있다.

"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.

"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"알콕시알킬"은 화학식 R^a-O-R^b-(이때, R^a는 본원에 정의된 알킬이고, R^b는 본원에 정의된 알킬렌 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬 기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.

"알콕시알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.

"알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.

"알킬카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.

"알콕시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.

"하이드록시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.

"알킬아미노카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"알킬설포닐"은 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬을 의미한다)의 잔기를 의미한다.

"알킬설포닐알킬"은 화학식 -R'-SO₂-R"(이때, R'은 본원에 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"알킬설포닐알콕시"는 화학식 -O-R-SO₂-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"아미노"는 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R' 중 하나가 알킬이고 다른 것은 수소이다) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'은 모두 알킬이다)를 포함한다.

"아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노이다)의 기를 의미한다.

"알콕시아미노"은 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"알킬설파닐"은 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"아미노알킬"은 -R-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등이다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는 -OR-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.

"알킬설포닐아미도"는 화학식 -NR'SO₂-R(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"아미노카보닐옥시알킬" 또는 "카바밀알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R', R"은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.

"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킨일이다)의 기를 의미한다.

"아릴"은 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등(이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하며, 각각 임의적으로 치환됨)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 라디칼-R^aR^b(이때, R^a는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, R^b는 본원에 정의된 아릴 기이다)를 의미하고, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.

"아릴설포닐"은 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴이다)의 기를 의미한다.

"아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 본원에 정의된 아릴이다)의 기를 의미한다.

"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 아릴이다)의 기를 의미한다.

"카복시" 또는 "하이드록시카보닐"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.

"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬"은 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 이들의 부분 불포화(사이클로알켄일) 유도체를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 사이클로알킬이다)의 기를 의미한다.

"헤테로알킬"은, 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c, 및 -S(O)_nR^d(이때 n이 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체되는, 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되고, 이때 R^a가 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c가 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, R^d가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R^d가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하되, 이로 한정되지 않는다.

"헤테로아릴"은, N, O, 또는 S으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 임의적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등(이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하며 각각 임의적으로 치환됨)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴설포닐"은 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.

"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.

용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.

"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클일 잔기의 예는, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아디아졸일리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸일 리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"은 화학식 -NR-R'(이때, R은 본원에 정의된 수소 또는 알킬 및 R'은 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)을 의미한다.

"하이드록시카보닐알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬옥시카보닐알킬" 또는 "하이드록시알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, 각 R은 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있다)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬"은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미하되, 단 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는다. 대표적 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3 하이드록시프로필을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 예를 들면, 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.

"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR''R'''(이때, R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.

"카바메이트"는 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.

"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.

"설폰아미도"는 화학식 -SO₂-NR'R"(이때, R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.

"임의적으로 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클일"과 조합하여 사용될 경우, 독립적으로 1 내지 4개의 치환체, 예컨대 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO₂R(이때, R이 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")_n-COOR(이때, n이 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b(이때, n이 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R^a 및 R^b가, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환된, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클일"에 대한 특정한 임의의 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설폰일을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 치환체는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄설폰일이다.

"이탈기"는 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉, 치환반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.

"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제(interaction)에는 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.

"임의적" 또는 "임의적으로"는 후술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요가 있지는 않으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.

"질환(disease)" 및 "질환 상태(disease state)"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 징조(indication)를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등이 포함된다. 구체적으로 반대로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로는 안정하고 비독성이며, 생물학적이며 달리 말하여 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학 뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리작용을 가진 염을 의미한다.

약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조물은, 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다핵형, polymorph)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.

"보호적 기" 또는 "보호기"는, 통상 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하는 것으로 생각되는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기에는 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 기술분야의 전문가들은 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.

"용매화물(solvate)"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H₂O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"파킨슨병"은 운동 기능, 언어 능력 및/또는 인지 기능이 손상된 중추 신경계의 퇴행성 장애를 의미한다. 파킨슨병의 징후는, 예를 들면 근육 경직, 떨림, 신체 이동의 느려짐(운동완만증) 및 신체 이동의 결손(운동불능증)을 포함할 수 있다.

"루이체병"(또한 "루이체 치매", "광범위 루이체병", 또는 "피질 루이체병"로 불림)은 뇌의 루이체의 존재를 해부학적 특징으로 하는 신경발생적(neurogenerative) 장애를 의미한다.

"개체(subject)"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물; 등을 포함한 특정의 포유류를 의미하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 비-포유동물의 예로는 새 등이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. "개체"란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.

"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위한 개체에 투여하였을 때 그러한 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 환자의 나이 및 건강상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.

"상기에서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 변수를 지칭하는 경우 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 경우에 따라서는 바람직하고, 보다 바람직하고, 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.

질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음의 것들을 포함한다: 질환 상태를 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 발달을 정지시킴; 및/또는 질환 상태를 경감, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 일시적이거나 영구적인 경감을 유발시킴.

용어 "치료(treating)", "접촉(contacting)" 및 "반응(reacting)"은 화학 반응에 지칭되는 경우 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건하에서 2가지 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 2가지 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없으며, 즉, 하나 이상의 중간체가 궁극적으로 지적되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물중에서 생성될 수 있음을 이해하여야 한다.

명명법 및 구조

일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토넘(AUTONOM^TM v.4.0)에 기초한 것이다. 본원에 기술된 화학 구조는 ISIS^® 버전 2.2를 사용하여 제조된다. 달리 기재되지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에서 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에서 개방 원자가를 가지며 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이런 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심이 구조내에 존재하는 경우, 상기 각각의 키랄 중심과 연관된 모든 입체이성체가 그 구조에 포함된다. 본원에 기재된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이런 모든 호변이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 제공된 원자는 이런 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 기재된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소원자는 C¹³ 및 C¹⁴ 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물

상기 식에서,

X는 -NR^a-(이때 R^a는 수소 또는 C_1-6알킬임); 또는 -O-이고;

R²는 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 시아노; C₂ _- ₆알킨일; C₂ _- ₆알켄일; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); -OR^b(이때, R^b는 C_1-6알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)임); 또는 -C(O)-R^c(이때, R^c는, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 또는 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)임)이고;

R³는 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로; 시아노; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알켄일; C₂ _- ₆알킨일; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); 또는 -Y-C(O)-R^d이고;

Y는 C₂ _- ₆알킬렌 또는 결합이고;

R^d는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬-아미노, 다이-C₁ _- ₆알킬-아미노, 할로-C₁ _-6알킬-아미노, 다이-할로-C₁ _- ₆알킬-아미노, 할로-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, 시아노-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설폰일C₁ _- ₆알킬, 아미노-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨), 또는 헤테로사이클일-C₁ _-6알킬(이때, 헤테로사이클일 부분은 임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이고;

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 이때 X는 NH이고, R¹은 메틸이고, R²는 CF₃이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 이때, X는 NH이고, R¹은 에틸이고, R²는 CF₃이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 이때, X는 NH이고, R¹은 사이클로프로필이고, R²는 CF₃이다.

특정 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 하기 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

;

상기 식에서, X, R¹, R², R³ 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIA의 화합물이다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIB의 화합물이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X는 -NR^a- 또는 -O-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X는 -NR^a-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X는 -NH- 또는 -O-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X는 -NH-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^a는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬; C_2-6알켄일; C₂ _- ₆알킨일; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C_1-6알킬로 1회 이상 치환됨); 헤테로사이클일; 또는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬; C_3-6사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨); 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C_1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; 또는 C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬 또는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 아미노-C_1-6알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이고, 이때 C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R¹은 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이고, 이러한 헤테로사이클일은 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일 또는 옥세탄일일 수 있고, 각각 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R¹은 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이고, 이러한 헤테로사이클일은 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일 또는 옥세탄일일 수 있고, 각각 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 테트라하이드로퓨란일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 테트라하이드로피란일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 테트라하이드로퓨란일-C₁ _- ₆알킬 또는 옥세탄일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 테트라하이드로퓨란일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 옥세탄일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 옥세탄-C_1-6알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로프로필에틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 테트라하이드로피란일; 2,2-다이플루오로에틸; 또는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로프로필에틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 테트라하이드로피란일; 2,2-다이플루오로에틸; 또는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸메틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 테트라하이드로피란일; 또는 테트라하이드로퓨란일메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 2,2-다이플루오로에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 또는 이소부틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸 또는 에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 또는 사이클로프로필에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 또는 사이클로펜틸메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹은 사이클로프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹ 및 R^a는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹ 및 R^a는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-원 헤테로 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹ 및 R^a는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 4-원 헤테로 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹ 및 R^a는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 5-원 헤테로 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R¹ 및 R^a는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 6-원 헤테로 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X 및 R¹은 함께, C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨); 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)을 형성한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X 및 R¹은 함께, C₁ _- ₆알킬을 형성한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X 및 R¹은 함께, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)을 형성한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, X 및 R¹은 함께, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)을 형성한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 시아노; C₂ _- ₆알킨일; C₂ _- ₆알켄일; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; C_3-6사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨); C_3-6사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨); -OR^b(이때, R^b는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)임); 또는 -C(O)-R^c이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로; C₁ _-6알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; C₃ _-6사이클로알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨); 테트라하이드로퓨란일; 테트라하이드로퓨란일-C₁ _- ₆알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로; C₁ _-6알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 시아노; C₂ _- ₆알킨일; C₂ _- ₆알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로; C₁ _-6알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 시아노; C₃ _- ₆사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로; C₁ _-6알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로; 할로-C₁ _- ₆알킬 또는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 플루오로; 브로모; 클로로; 요오도; 트라이플루오로메틸; 또는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 클로로; 트라이플루오로메틸; 또는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로; 또는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로-C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 테트라하이드로퓨란일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 테트라하이드로퓨란일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 옥세탄일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 옥세탄-C_1-6알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 클로로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 플루오로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 브로모이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 요오도이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 트라이플루오로메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 메톡시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₂ _- ₆알킨일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 C₂ _- ₆알켄일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R²는 -OR^b(이때, R^b는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨), 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 -C(O)-R^c(이때, R^c는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 또는 헤테로사이클일임)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소; C₁ _-6알킬; 할로; 시아노; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알켄일; C₂ _- ₆알킨일; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소; C₁ _-6알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소; C₁ _-6알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소; C₁ _-6알킬; 할로; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 C_1-6알킬로 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소 또는 메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 -C(O)-R^c(이때, R^c 는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 또는 헤테로사이클일임)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 -C(O)-R^c(이때, R^c는 헤테로사이클일임)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R^c는 헤테로사이클일이고, 이러한 헤테로사이클일이 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모폴린일일 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R^c는 헤테로사이클일이고, 이러한 헤테로사이클일 피페리딘일, 피페라진일 모폴린일일 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소; 메틸; 이소프로필; 사이클로프로필; 클로로; 또는 모폴린-4-일-카본일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 수소; 메틸; 이소프로필; 사이클로프로필; 또는 클로로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 이소프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 사이클로프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 클로로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 모폴린-4-일-카본일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 2-플루오로-에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 또는 1회 또는 2회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C_3-6사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁶로 1회 이상 또는 1회 또는 2회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R³는 -Y-C(O)-R^d이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 결합이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 C₂ _- ₆알킬렌이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 이소프로필리덴이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 메틸렌이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 에틸렌이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 -C(CH₃)₂-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 -CH₂-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 -CH(CH₃)-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 -CH₂-C(CH₃)₂-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, Y는 -C(CH₃)₂-CH₂-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시, 아미노, 또는 헤테로사이클일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 아미노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 시아노-C_1-6알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬설폰일C_1- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 아미노-C_1-6알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬(이때, 헤테로사이클일 부분은 임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 1-메틸-사이클로프로필; 메틸아미노; 다이메틸아미노; 피롤리딘-1-일; 메톡시; 사이클로프로필-메틸; 에틸; 2,2,2-트라이플루오로-에틸; 3급-부틸; 또는 이소프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 1-메틸-사이클로프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 메틸아미노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 다이메틸아미노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 피롤리딘-1-이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 메톡시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 사이클로프로필-메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 2,2,2-트라이플루오로-에틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 3급-부틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R^d는 이소프로필이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R^d는 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이고, 이러한 헤테로사이클일은 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일 또는 옥세탄일일 수 있고, 각각 임의적으로 본원에 정의된 R⁵로 1회 이상, 또는 1회 또는 2회 이상 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R^d는 헤테로사이클일이고, 이러한 헤테로사이클일 잔기는 피페리딘일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일, [1,3]다이옥소란일 또는 테트라하이드로티오피란일일 수 있고, 각각 비치환되거나 또는 R⁵로 1회 이상 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R^d는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이고, 이러한 헤테로사이클일 잔기는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일, [1,3]다이옥소란일 또는 테트라하이드로티오피란일일 수 있고, 각각 비치환되거나 또는 R⁵로 1회 이상 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 또는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 또는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 Y-C(O)-R^d이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁴는 옥소이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알킬설폰일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 시아노; 헤테로사이클일; 또는 C₃ _-6사이클로알킬설폰일(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁶로 1회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 또는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알킬설폰일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 -Y-C(O)-R^d이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₃ _-6사이클로알킬설폰일(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁶로 1회 이상 치환됨)이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 옥소이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클일이고, 이러한 헤테로사이클일 잔기는 피페리딘일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일, [1,3]다이옥소란일 또는 테트라하이드로티오피란일일 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이고, 이러한 헤테로사이클일 잔기는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일, [1,3]다이옥소란일 또는 테트라하이드로티오피란일일 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 5-원 고리이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 6-원 고리이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 포화된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 불포화된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 카보사이클릭이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 헤테로원자 O를 포함한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 헤테로원자 N을 포함한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 헤테로원자 S를 포함한다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 기 R⁶로 1회 이상 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 기 R⁶로 1회, 2회 또는 3회 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, 고리 A는 기 R⁶로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 옥소이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 메틸이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 할로이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 C₁ _- ₆알킬-설폰일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 시아노이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 시아노-C_1-6알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 -Y-C(O)-R^d이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 특정 실시양태에서, R⁶는 헤테로사이클일이다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁶는 헤테로사이클일이고, 이러한 헤테로사이클일 잔기는 피페리딘일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일, [1,3]다이옥소란일 또는 테트라하이드로티오피란일일 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁶는 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이러한 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일은, (a) 고리 A의 원자에 단일 결합에 의해; (b) 같은 자리 관계에서, 고리 A의 동일한 탄소 원자에 2개의 결합에 의해(즉, 고리 A 및 이에 부착되는 헤테로사이클일 또는 C_3-6사이클로알킬은 "스피로" 바이사이클릭을 형성함); 또는 (c) 근접 관계에서, 고리 A의 인접한 탄소 원자에 각각 연결된 2개의 결합에 의해(즉, 고리 A 및 이에 부착되는 헤테로사이클일 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬은 "융합됨") 고리 A에 결합될 수 있다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁶는 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이러한 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일은 단일 결합으로 고리 A의 원자에 연결됨으로써 고리 A에 연결된다.

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁶는 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이러한 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일은, 같은 자리 관계에서, 고리 A의 동일한 탄소 원자에 2개의 결합으로 고리 A에 결합된다(즉, 고리 A 및 이에 부착되는 헤테로사이클일 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬은 "스피로" 바이사이클릭을 형성함).

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁶는 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이러한 C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 헤테로사이클일은, 근접 관계에서, 고리 A의 인접한 탄소 원자에 2개의 결합이 각각 연결되어 고리 A에 결합된다(즉, 고리 A 및 이에 부착되는 헤테로사이클일 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬은 "융합됨").

화학식 I, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 실시양태에서, R⁶는 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬이고, 이러한 헤테로사이클일 잔기는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일, [1,3]다이옥소란일 또는 테트라하이드로티오피란일일 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

Z¹ 및 Z² 중 하나는 -O- 또는 -NR⁷-이고, 또 다른 하나가 -C(R⁷)₂-이거나;

Z¹ 및 Z² 둘 모두가 -C(R⁷)₂-이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 수소; 또는 C₁ _- ₆알킬이거나;

2개의 R⁷은, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 카보사이클릭이거나 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7 원 불포화 고리를 형성할 수 있고;

R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, Z¹은 -O-이고, Z²는 -C(R⁷)₂이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, Z¹은 -NR⁷-이고, Z²는 -C(R⁷)₂이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, Z²는 -O-이고, Z¹은 -C(R⁷)₂이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, Z²는 -NR⁷ 이고, Z¹은 -C(R⁷)₂이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, Z¹ 및 Z²는 -C(R⁷)₂이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, 1개 이상의 R⁷은 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, 1개 또는 2개의 R⁷은 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 R⁷은 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, 2개의 R⁷은, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 카보사이클릭이거나 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7 원 불포화 고리를 형성한다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, 2개의 R⁷은, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 4 내지 7 원 불포화 카보사이클릭 고리를 형성한다.

화학식 III의 특정 실시양태에서, 2개의 R⁷은, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7 원 불포화 고리를 형성한다.

화학식 III의 실시양태에서, 2개의 R⁷은 고리를 형성하고, 이러한 R⁷ 기는: (a) 같은 자리 관계에서, 고리 A의 동일한 탄소 원자에 부착되거나(즉, 고리 A 및 이에 부착된 R⁷ 기에 의해 형성된 고리는 "스피로" 바이사이클릭을 형성함); (b) 근접 관계에서 고리 A의 인접한 탄소 원자에 결합되거나(즉, 고리 A 및 이에 부착된 R⁷ 기에 의해 형성된 고리는 "융합됨"임); 또는 (c) 고리 A의 별도의 비-인접한 원자에 결합된다.

화학식 III의 실시양태에서, 2개의 R⁷은 고리를 형성하고, 이러한 R⁷ 기는 같은 자리 관계에서 고리 A의 동일한 탄소 원자에 결합된다(즉, 고리 A 및 이에 부착된 R⁷ 기에 의해 형성된 고리는 "스피로" 바이사이클릭을 형성함).

화학식 III의 실시양태에서, 2개의 R⁷은 고리를 형성하고, 이러한 R⁷ 기는 근접 관계에서 고리 A의 인접한 탄소 원자에 결합된다(즉, 고리 A 및 이에 부착된 R⁷ 기에 의해 형성된 고리는 "융합됨"임).

화학식 III의 실시양태에서, 2개의 R⁷은 고리를 형성하고, 이러한 R⁷은 고리 A의 별도의 비-인접한 원자에 결합된다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, LRRK2 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 관련되는 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.

상기 질환은 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 루이체 치매일 수 있다.

상기 질환은 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 L-도파 유도된 운동이상증일 수 있다.

상기 질환은 암 또는 증식성 장애 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 또는 폐암, 급성 골수성 백혈병, 또는 다발성 골수종일 수 있다.

상기 질환은 염증성 질환 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 또는 강직 척추염일 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 기억의 증진 방법을 제공한다.

실시양태에서, 본 발명은 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물을 제공한다.

실시양태에서, 본 발명은 파킨슨 병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위해 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물을 제공한다.

실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 파킨슨 병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서의 용도를 제공한다.

본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물은 하기 실험 실시예에 기재되어 있다.

합성

본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 또는 문헌[참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 본 기술분야의 전문가에게 알려져 있는 방법으로 제조한다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것으로, 본 기술분야의 전문가들은 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상의 기법을 이용하여 단리하여 정제할 수 있지만, 그러한 방법들로 국한되는 것은 아니다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상의 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.

별도의 언급이 없는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃ 범위의 온도, 가장 바람직하고 편리하게는 실온(주변온도)에서, 예를 들면 약 20℃의 온도에서 실시한다.

하기 반응식 A는 화학식 I(이때, X, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다)의 특정 화합물을 제조하기 위해 사용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.

[반응식 A]

반응식 A의 단계 1에서, 다이클로로피리미딘 화합물 a는 시약 b와 반응하여 피리미딘 화합물 c를 제공한다. 단계 1의 반응은 극성 용매 조건 하에 일어날 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, X는 -O-(즉, 시약 b는 알콜임)이고, 단계 1의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

단계 1 후에, 단계 2a, 또는 2b 중 하나가 수행된다. 단계 2a에서는, 피리미딘 화합물 c가 4-아미노-피라졸 화합물 d1과 반응하여 화학식 IIa의 아미노피리미딘 화합물을 제공한다. 단계 2b에서, 피리미딘 화합물 c는 5-아미노-피라졸 화합물 d2와 반응하여 화학식 IIb의 아미노피리미딘 화합물을 제공한다. 단계 2a 및 2b의 반응은 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서 극성 양자성 용매에서 발생할 수 있다.

반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이는 그 자체로 당업자에게 제공될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 하기 실시예에 기재되어 있다.

투여 및 약학 조성물

본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 개개의 이성체, 라세미체 또는 이성체의 비-라세미성 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의는 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 충족시키는 약제에 대한 특정의 허용가능한 투여 양식으로 치료효과량이 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 환자의 나이 및 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여 방향에 대한 지시, 및 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로는 1 내지 500 ㎎/일, 예를 들어 1 내지 100 ㎎/일, 몇몇 실시양태에서 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료적 효과량을 확정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 (구강투여 및 설하투여를 포함한) 경구투여, 직장투여, 비강투여, 국소투여, 폐투여, 질투여, 또는 (근육내투여, 동맥내투여, 경막내투여, 피하투여 및 정맥내투여를 포함한) 비경구투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로는 중증도에 따라 조정될 수 있는 통상의 1일 용량 요법을 이용하는 경구투여 방식이다.

본 발명의 화합물은 한가지 이상의 종래의 애주번트(adjuvant), 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량의 형태내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량형은 부수적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량형은 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 특정의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 정제 또는 충진 캡슐과 같은 고체, 반고체, 분제, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭서 또는 충진 캡슐제와 같은 액체; 또는 직장내투여 또는 질내투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구투여용의 멸균 주사용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량형은 정제당 약 1㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구투여 용량형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 사쉐(cachet), 좌제 및 현탁가능한 과립제가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질이다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로는 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적하는 형상 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. "제제(preparation)"란 용어는 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 간주되지만, 단 담체를 갖거나 갖지 않은 캡슐은 담체로 둘러 쌓여 그와 회합된다. 이와 유사하게, 사쉐 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.

경구투여에 적합한 다른 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수성 용액, 수성 현탁액을 비롯한 액형 제제 또는 액형 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조할 수 있거나, 또는 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물중에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 및 다른 공지의 현탁제를 사용하여 물중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 고형 제제는 액제, 현탁제 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일회(bolus) 주사 또는 연속 주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화할 수 있으며, 앰플, 예비-충전 시린지, 소 부피 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기중의 단위 용량형으로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 비히클중의 현탁제, 액제 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 액제와 같은 형태를 취할 수 있다. 오일상 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 멸균 고체를 무균 단리하거나 용액으로부터 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피투여용 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있으며, 또한 일반적으로는 한가지 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내로 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로는 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 클라이세린 또는 수크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 제형화할 수 있다. 일차적으로, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 이어서 활성 성분을, 예를 들면, 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드내에 쏟아 부은 다음 냉각하여 고화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내투여용으로 제형화할 수 있다. 활성 성분이외에도 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 본 기술분야에 적절히 알려져 있다.

본 발명 화합물은 비강내투여용으로 제형화할 수 있다. 액제 또는 현탁제를 통상의 수단, 예를 들면, 점적기구(dropper), 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일용량형 또는 다중용량형으로 제공될 수 있다. 후자, 즉 점적기구 또는 피펫의 경우에는, 이는 적정하게 예측된 부피의 액제 또는 현탁제를 끈기있게 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무의 경우에는, 이는 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화할 수 있다. 화합물은 일반적으로는 작은 입경, 예를 들면 5 미크론 이하의 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 본 기술분야에 알려져 있는 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 락토오즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 전분 유도체 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기재내에 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 활성 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말상 담체는 비강내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴 팩 또는 발포제 팩으로된 캡슐 또는 카트리지내에 단위 용량형으로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.

경우에 따라, 활성 성분의 서방 투여에 적합한 장용 코팅(enteric coating)을 가진 제형을 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방 특성이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 수용상태가 중요한 경우에 유리하다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합할 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하층내에 피하적으로 삽입시킨다. 피하 이식은 지질 가용성 멤브레인, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플중의 분말과 같은 분리량의 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 그 자체로 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 포장된 형태일 수 있다.

다른 적합한 약학적 담체 및 그들의 제형이 문헌[참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Boston, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형을 이하에서 기술한다.

유용성

본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 치료 및 증진이 필요한 개체에서 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체 치매 및 헌팅턴병을 비롯한 LRRK2-매개된 질환 또는 증상의 치료, 및 인지 기억 증진에 유용하다.

실시예

하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)를 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 필수적으로 직접 생성하지 않을 수 있으며, 즉 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 제공하는, 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 이해할 것이다. 하기 약어가 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.

약어

AcOH 아세트산

AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)

Atm 대기압

(BOC)₂O 다이-3급-부틸 다이카보네이트

dba 트리스(다이벤질리덴아세톤)

DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드

DIAD 다이이소프로필 아조다이카복실레이트

DIPEA 다이이소프로필에틸아민

DMAP 4-다이메틸아미노피리딘

DME 1,2-다이메톡시에탄

DMF N,N-다이메틸포름아마이드

DMSO 다이메틸 설폭사이드

DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센

Et₂O 다이에틸 에터

EtOH 에탄올/에틸 알콜

EtOAc 에틸 아세테이트

HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메타나미늄

HBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

RP HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피

i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알콜

LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광기

MeOH 메탄올/메틸 알콜

MW 마이크로파

NBS N-브로모석신이미드

NMP 1-메틸-2-피롤리딘온

PSI 제곱 인치 당 파운드

RT 실온

SFC 초임계 액체 크로마토그래피

TBDMS 3급-부틸다이메틸실릴

TFA 트라이플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

Xphos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐

액체 크로마토그래피-질량 분석 방법 A

8.5분 내에 3-95% 아세토나이트릴/물(각각의 유동 상에서 0.05% 트라이플루오로아세트산으로)의 선형 구배로 하고 2.5분 동안 95%로 유지하면서, 애질런트(Agilent) SD-C18 컬럼(1.8 μm, 2.1 x 30 mm)을 사용하여, 애질런트 6140 사중극자(quadrupole) 질량 분석기에 연결된 애질런트 1200 시리즈 LC 상에서 LC-MS를 수행하였다.

액체 크로마토그래피-질량 분석 방법 B

3.5분 내에 5-95% 아세토나이트릴/물(각각의 유동 상에서 0.1% 포름산으로)의 선형 구배로 하고 2.0분 동안 95%로 유지하면서, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 컬럼(5 μm, 100 x 4.6mm 플러스 가드 카트리지)을 사용하여, 마이크로매스 ZQ, 단일 사중극자 질량 분석기에 연결된 워터스(Waters) 2996 다이오드 어레이 검출기를 갖는 워터스 2795 얼라이언스 HT HPLC 상에서 LC-MS를 수행하였다.

액체 크로마토그래피-질량 분석 방법 C

먼저 0.5분 동안 5% 아세토나이트릴/물(수성 유동 상에서 10mM 암모늄 바이카보네이트로)로 유지하고, 이어서 3.5분 동안 5-95%의 선형 구배로, 이어서 1.5분 동안 95%로 유지하면서, 워터스 엑스테라(Xterra) MS C18 컬럼(5 μm, 100 x 4.6mm 플러스 가드 카트리지)을 사용하여, 마이크로매스 ZQ, 단일 사중극자 질량 분석기에 연결된 워터스 2996 다이오드 어레이 검출기를 갖는 워터스 2795 얼라이언스 HT HPLC 상에서 LC-MS를 수행하였다.

분석 방법

달리 언급되지 않는 한 실온 부근에서 상술된 용매를 사용하고, 400 또는 500 MHz에서 작동되는 브루커(Bruker) 장치를 사용하여 ¹H 핵 자기 공명(NMR) 분석을 수행하였다. 모든 경우, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치한다. 특성적 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 지정을 위해 종래의 약어를 사용하여 ppm으로 주어진다: 예컨대 s, 단일항(singlet); d, 이중항(doublet); t, 삼중항(triplet); q, 사중항(quartet); dd, 이중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; br, 광범위. 박막 크로마토그래피(TLC)가 사용되는 경우, 이는 실리카 겔 MK6F 60 플레이트를 사용하는 실리카 겔 TLC를 나타내고, R_f는 TLC 플레이트 상에서 용매에 의해 이동된 거리에 의해 나누어진 화합물에 의해 이동된 거리이다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 크로마토그래피를 의미하고, SP4 또는 이소랄라(Isolara) 4 MPLC 시스템(바이오타지에 의해 제조됨); 예비-포장된 실리카 겔 카트리지(바이오타지에 의해 공급됨)를 사용하거나; 또는 종래의 유리 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행된다.

화합물 제조

출발 물질의 제조가 기술되지 않을 경우, 이는 문헌에 공지된 바와 같이 상업적으로 이용가능하거나, 또는 표준 절차를 이용하여 당업계에 숙련자에게 용이하게 수득가능하다. 화합물이 이전의 실시예 또는 중간체와 유사하게 제조된다고 기술되는 경우, 이는, 반응 시간, 반응물 당량의 수 및 온도가 각각의 구체적인 반응에 따라 변경될 수 있고 상이한 후처리 또는 정제 기술을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것이 당업계 숙련자들에게 이해될 것이다. 반응이 마이크로파 조사를 사용하여 수행되는 경우, 사용된 마이크로파는 바이오타지에 의해 공급된 개시제(Initiator) 60이다. 일정한 온도를 유지하기 위해, 공급된 실제 파워는 반응의 과정 동안 변한다.

하기 실시예에서 제조된 화합물은 하기 표에 요약되어 있으며, 하기 표는 대표적인 화합물의 LRRK2에 대한 친화도 값(Ki, 마이크로몰)과 함께 LCMS 방법(M), LC 보유 시간(RT)(분), 및 질량 분석 m/z 값(분자량)을 보여준다.

중간체 1: 2- 클로로 -N- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-아민

메탄올(100 mL) 중의 2,4-다이클로로-5-트라이플루오로메틸피리미딘(20 g, 0.089 mol)의 냉각된(-10 ℃) 용액에 트라이에틸아민(12.5 mL, 0.089 mol) 및 메탄올 중의 메틸아민의 2 M 용액(45 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 이어서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 5-25% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(8.6 g, 45%)을 수득하였다. ¹H-NMR(DMSO): δ 8.37(s, 1H), 7.90(s, 1H), 2.90(s, 3H).

상기 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조된 추가의 중간체가 하기 표 1에 나열되어있다:

표 1

중간체 5: 6,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -3-아민

단계 1 - 1-( 벤질옥시 )-2- 메틸프로판 -2-올

톨루엔(40 mL) 중의 2,2-다이메틸옥시란(15.0 mL, 168 mmol) 및 페닐메탄올(4.8 mL)의 용액에 50% 수성 NaOH(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 30시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(5/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.36 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.38(m, 5H), 4.58(s, 2H), 3.31(s, 2H), 2.05(s, 1H), 1.23(s, 6H).

단계 2 -((2- 메틸 -2-( 프로프 -2- 인일옥시 ) 프로폭시 ) 메틸 )벤젠

THF(50 mL) 중의 NaH(5.0 g)의 혼합물에 0 ℃에서 1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-올(9.36 g, 51.9 mmol)을 적가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 3-브로모프로프-1-인(12.4 g, 104 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이어서 밤새 환류 하에서 교반시켰다. 반응물을 포화 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.72 g, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 7.34 - 7.35(m, 5H), 4.56(s, 2H), 4.18(d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 2.34(t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.25(s, 6H).

단계 3 - 3-((1-( 벤질옥시 )-2- 메틸프로판 -2- 일옥시 ) 메틸 )-1H- 피라졸

((2-메틸-2-(프로프-2-인일옥시)프로폭시)메틸)벤젠(1.00 g, 4.58 mmol) 및 (다이아조메틸)트라이메틸실란(2.29 mL)의 혼합물을 135 ℃에서 마이크로파 조사 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물(1.19 g, 80%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 261.2(M+H)⁺.

단계 4 - 2-((1H- 피라졸 -3-일) 메톡시 )-2- 메틸프로판 -1-올

EtOH(100 mL) 중의 3-((1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일옥시)메틸)-1H-피라졸(5.5 g, 21 mmol) 및 10% Pd(OH)₂/C(2.2 g)의 혼합물을 100 ℃에서 H₂(4 atm) 하에서 12시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과해내고, 여액을 농축시켜서 표제 화합물(3.0 g, 83%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 171.1(M+H)⁺.

단계 5 - 2-((4- 브로모 -1H- 피라졸 -3-일) 메톡시 )-2- 메틸프로판 -1-올

아세토나이트릴(30 mL) 중의 2-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-2-메틸프로판-1-올(3.00 g, 17.6 mmol)의 용액에 NBS(3.45g, 19.4 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 역상 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 41%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 249.1(M+H)⁺.

단계 6 - 2- 메틸 -2-((4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일) 메톡시 )프로필 나이트로

2-((4-브로모-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2-메틸프로판-1-올(300 mg, 1.2 mmol)을 갖는 냉각(0 ℃) 플라스크에 발연 질산(3.0 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 반응물을 얼음으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(260 mg, 52%, 69% 순도)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 261.2(M+H)⁺.

단계 7 - 6,6- 다이메틸 -3-나이트로-6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진

DMF(15 mL) 중의 2-메틸-2-((4-나이트로-1H-피라졸-5-일)메톡시)-프로필 나이트로(580 mg, 1.12 mmol)의 냉각(0 ℃) 용액에 NaH(89.0 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(20/1 내지 5/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(43.5 mg, 20%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 198.3(M+H)⁺.

단계 8 - 6,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -3-아민

THF/MeOH(3 mL/3 mL) 중의 6,6-다이메틸-3-나이트로-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(35.0 mg, 0.177 mmol)의 냉각(0 ℃) 용액에 라니(Raney) Ni(100 mg) 및 하이드라진 하이드레이트(1 mL)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반시킨 후, 불용성 물질을 여과해냈다. 여액을 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(26 mg, 89%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 168.1(M+H)⁺.

중간체 6: 4,5- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -3-아민

단계 1 - 4-나이트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸

DCM(50 mL) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(5650 mg, 50.00 mmol) 및 PTSA(860 mg, 5.00 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DCM(10 mL) 중의 DHP(5040 mg, 60.00 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(5/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.5 g, 86%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 198(M+H)⁺.

단계 2 - 5- 클로로 -4-나이트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸

THF(100 mL) 중의 4-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(7880 mg, 40.00 mmol)의 용액에 -70 ℃에서 LHMDS(THF 중의 1 N, 44 mL)를 N₂ 하에서 40분 동안 첨가하였다. -30 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 -70 ℃로 다시 냉각시켰다. THF(60 mL) 중의 C₂Cl₆(10.5 g, 44.0 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H₂O(2 mL)로 켄칭하였다. 냉각시킨 후, 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(8/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.5 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 232(M+H)⁺.

단계 3 - 5-(1- 에톡시비닐 )-4-나이트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-피라졸

다이옥산(100 mL) 중의 5-클로로-4-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(6.93 g, 30.0 mmol), 트라이부틸-(1-에톡시비닐)스탄난(11.9 g, 33.0 mmol), 및 Pd(PPh₃)₄(1.74 g, 1.50 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에서 20시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, KF(1.0 g)를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.5 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 268(M+H)⁺.

단계 4 - 1-(4-나이트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -5-일)에탄온

메탄올(20 mL) 중의 5-(1-에톡시비닐)-4-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(2.67 g, 10.0 mmol)의 용액에 2 N HCl/메탄올(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 잔사를 페트롤늄 에터/에틸 아세테이트(5/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 63%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 240(M+H)⁺.

단계 5 - 2-(메틸(1-(4-나이트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -5-일)에틸)아미노)에탄올

메탄올(20 mL) 중의 1-(4-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)에탄온(1.2 g, 5.0 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올(450 mg, 6.00 mmol), NaBH₃CN(630 mg, 10.0 mmol), 및 ZnCl₂(68 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 역상 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물(820 mg, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 299(M+H)⁺.

단계 6 - 2-(메틸(1-(4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일)에틸)아미노)에탄올

톨루엔(10 mL) 중의 2-(메틸(1-(4-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)에틸)아미노)에탄올(750 mg, 2.50 mmol) 및 SOBr₂(1.04 g, 5.00 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 잔사를 역상 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 215(M+H)⁺.

단계 7 - 4,5- 다이메틸 -3-나이트로-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진

THF(10 mL) 중의 2-(메틸(1-(4-나이트로-1H-피라졸-5-일)에틸)아미노)에탄올(430 mg, 2.00 mmol) 및 PPh₃(786 mg, 3.00 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIAD(606 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 역상 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 197(M+H)⁺.

단계 8 - 4,5- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -3-아민

메탄올(5 mL) 중의 4,5-다이메틸-3-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(260 mg, 1.30 mmol)의 용액에 라니 Ni(50 mg) 및 하이드라진 하이드레이트(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과해내고, 여액을 농축시켜서 표제 화합물(200 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 167(M+H)⁺.

중간체 7: (6R)-4,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사 진-3-아민

단계 1 -(((2R)-2-( 부트 -3-인-2- 일옥시 ) 프로폭시 ) 메틸 )벤젠

0 ℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 나트륨 하이드라이드의 현탁액(미네랄 오일 중 60 wt%의 현탁액)(1380 mg, 34.6 mmol)에 (2R)-1-벤질옥시프로판-2-올(5.00 g, 30.1 mmol)을 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 1-메틸프로프-2-인일 메탄설폰에이트(4780 mg, 32.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조질 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-20 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.36 g, 36%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.

단계 2 - 5-(1-(((R)-1-( 벤질옥시 )프로판-2-일) 옥시 )에틸)-1H- 피라졸

[(2R)-2-(1-메틸프로프-2-인옥시)프로폭시]메틸벤젠(1000 mg, 4.58 mmol)을 포함하는 마이크로파 바이알에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(헥산 중의 2.0 mol/L)(2.9 mL, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 135 ℃에서 마이크로파 내에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.04 g, 87%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 261.2(M+H)⁺.

단계 3 -(2R)-2-(1-(1H- 피라졸 -5-일) 에톡시 )프로판-1-올

5-[1-[(1R)-2-벤질옥시-1-메틸-에톡시]에틸]-1H-피라졸(1040 mg, 4.00 mmol)을 함유하는 환류 응축기가 장착된 환저 플라스크에 에탄올(35 mL), 이어서 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(20 wt%)(281 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 각각 5분 동안, 먼저 질소를 용액을 통해 버블링시키고, 이어서 수소를 버블링시켰다. 용액을 이어서 밤새 가열하여 환류시켰다(80 ℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이클로로메탄으로 용리시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(674 mg, 99%, 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 171.1(M+H)⁺.

단계 4 -(2R)-2-(1-(4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일) 에톡시 )프로필 나이트로

0 ℃로 냉각된 황산(15.0 mL, 276 mmol) 중의 (2R)-2-[1-(1H-피라졸-5-일)에톡시]프로판-1-올(674 mg, 3.96 mmol)의 용액에 발연 질산(15.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반시키고, 실온으로 밤새 천천히 가온시켰다. 100 mL의 얼음물에 부어 켄칭하고, 고체 나트륨 카보네이트를 모든 산이 켄칭될 때까지 천천히 적가하였다(주의: 격렬한 반응!). 반응 혼합물을 별도의 펀넬에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물을 어두운 오렌지색 오일(952 mg, 92%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.

단계 5 -(6R)-4,6- 다이메틸 -3-나이트로-6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1- c][1,4]옥사진

0 ℃로 냉각된 N,N-다이메틸포름아미드(30 mL, 387 mmol) 중의 [(2R)-2-[1-(4-나이트로-1H-피라졸-5-일)에톡시]프로필] 나이트로(952 mg, 3.66 mmol)의 용액에 오일 중의 60% 나트륨 하이드라이드(176 mg, 4.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 물 내에 부어 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc)로 표제 화합물(408 mg, 57%, 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 198.0(M+H)⁺.

단계 6 -(6R)-4,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사 진-3-아민

환저 플라스크에 (6R)-4,6-다이메틸-3-나이트로-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(408 mg, 2.07 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 에탄올(35 mL, 575 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄소 상의 10% 팔라듐(220 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 수소 벌룬을 첨가하고, 수소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 용리시키는 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 중에 농축시켜서 표제 화합물(344 mg, 99%, 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z = 168.1(M+H)⁺.

중간체 8: (6S)-4,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥 사진-3-아민

(6R)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-아민과 유사한 방법으로, (2S)-1-벤질옥시프로판-2-올로부터 출발하여, (6S)-4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-아민을 제조하였다.

중간체 9: 5,6- 다이하이드로 -4 H - 피롤로[1,2- b ]피라졸 -3-아민

단계 1 - 5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사다이아졸 -7-륨-3- 올 레이트

0 ℃로 냉각된 L-프롤린(1000 mg, 8.69 mmol) 및 나트륨 나이트라이트(845 mg, 물 2.00 mL 중 12.2 mmol)의 용액에 농축된 염산(1.0 mL, 11.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 물로 희석시키고, MTBE로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 잔사를 이어서 톨루엔(4.00 mL) 중에서 취하고, 0 ℃로 가열하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(1.81 mL, 13.0 mmol)을 이어서 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.807 g, 74%)로서 수득하였다 ¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.86(m, 2H), 2.85 - 2.73(m, 2H). LC-MS(ESI): m/z = 127.0(M+H)⁺.

단계 2 - 에틸 5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3- 카복실레이트

응축기가 장착된 환저 플라스크 내의 자일렌(10 mL) 중의 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-c]옥사다이아졸-7-륨-3-올레이트(355.4 mg, 2.82 mmol) 및 에틸 프로피올레이트(0.87 mL, 8.46 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(161 mg, 32%, 더욱 극성인 위치이성질체)로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1H), 4.27(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.60(m, 2H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS(ESI): m/z = 181.1(M+H)⁺.

단계 3 - 5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3- 카복실산

에틸 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트(171 mg, 0.95 mmol)를 함유하는 바이알에 물(5 mL)을 첨가하고, 이어서 칼륨 하이드록사이드(266.20 mg, 4.74 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-라인의 마개로 막고, 80 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성물을 농축 HCl로 산성화하고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 잔사를 EtOAc 중에 취하고, 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(89 mg, 62%). ¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.18(s, 1H), 4.05(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.75(m, 2H), 2.70(s, 2H), 2.63 - 2.49(m, 2H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.06(s, 1H), 7.75(s, 1H), 4.12 - 4.06(m, 2H), 3.00 - 2.92(m, 2H), 2.61 - 2.52(m, 2H). LC-MS(ESI): m/z = 153.0(M+H)⁺.

단계 4 - 벤질(5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3-일)카바메이트

다이옥산(2.0 mL) 및 벤질 알코올(0.0333 mL, 0.318 mmol) 중의 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산(24.2 mg, 0.159 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.0834 mL, 0.477 mmol) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(0.0354 mL, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이어서 110 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 미확인된 부생성물과 함께 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.

단계 5 - 5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -3-아민

에탄올(5 mL, 82.2 mmol) 중의 벤질 N-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)카바메이트(42.8 mg, 0.166 mmol)의 용액에 활성 탄소 상의 팔라듐(10 wt%)(17.7 mg, 0.0166 mmol)을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시키고, 이어서 수소를 용액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 반응물을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(7.8 mg, 2 단계에 걸쳐 39%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18(s, 1H), 4.05(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.75(m, 2H), 2.70(s, 2H), 2.63 - 2.49(m, 2H).

중간체 10: 5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -3-아민

단계 1 : 2-(메틸((4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일) 메틸 )아미노)에탄올

건조 DCM(30 mL) 중의 (4-나이트로-1H-피라졸-5-일)메탄올(550 mg, 3.85 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드(1.40 g, 4.23 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DCM(10 mL) 중의 트라이페닐포스핀(1.12 g, 4.23 mmol)을 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, N-메틸에탄올아민(0.34 mL, 4.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.85 mL, 4.81 mmol)를 첨가하였다. 얼음 물 배스 내에서(~10 ℃) 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM/10% MeOH/NH₃(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 호박색 오일(0.79 g, 100%)로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.14(s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.80(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49(s, 1H), 2.70(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.46(s, 3H). LC-MS(ESCI): m/z = 201(M+H)⁺.

단계 2 : 5- 메틸 -3-나이트로-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진

건조 THF(25 mL) 중의 2-(메틸((4-나이트로-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)에탄올(0.79 g, 3.95 mmol) 및 트라이페닐포스핀(3.1 g, 11.85 mmol)의 용액에 0 ℃에서 다이에틸 아조다이카복실레이트(1.86 mL, 11.85 mmol)를 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 교반시키고, 실온으로 72시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 세척하였다. 수성 2 M HCl을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 상을 수성 2 M 나트륨 하이드록사이드로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 메탄올로 용리하는 SCX 카트리지 상에 정제하고, 7N NH₃/MeOH 표제 화합물로 정제하여 황백색 고체(122 mg, 17%)를 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.08(s, 1H), 4.24(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 2.94(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57(s, 3H). LC-MS: m/z = 183(M+H)⁺.

단계 3: 5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -3-아민

에탄올(10 mL) 중의 5-메틸-3-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(122 mg, 0.67 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(25 mg, 10 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소 분위기 하에서(40 psi) 3시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜서 표제 화합물을 어두운 녹색 검(120 mg, 당량)으로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.16(s, 1H), 4.13(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 3.48(s, 2H), 2.86(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52(s, 3H): LC-MS(ESCI): m/z = 153(M+H)⁺.

중간체 11: 1-(2-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )에틸)-4-나이트로-1H- 피라졸

DMF(10 mL) 중의 4-나이트로피라졸(904 mg, 8 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.3 g, 24 mmol)의 혼합물에 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(0.6 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 추가로(2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(1.4 mL, 6.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL) 및 물(10 mL)로 분배하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 이소-헥산/에틸 아세테이트(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(2.15 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.20(s, 1H), 8.08(s, 1H), 4.24(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.95(t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.84(s, 9H), -0.04(s, 6H). LC-MS(ESCI): m/z = 272(M+H)⁺.

중간체 12: 6',7'-다이하이드로스피로[ 옥세탄 -3,4'- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥 사진]-3'-아민

단계 1 - 3-(1-(2-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )에틸)-4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일) 옥세탄 -3-올

THF(2 mL) 중의 1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(542 mg, 2 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(8 mL, 1 M, THF 중에서, 8 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 25분 동안 교반시키고, 이어서 천천히 -45 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 이어서 -78 ℃로 재냉각시키고, THF(2.5 mL) 중의 옥세탄-3-온(187 mg, 2.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 이소-헥산/에틸 아세테이트(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(338 mg, 49%)을 황백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.16(s, 1H), 5.18-5.15(m, 2H), 4.93-4.90(m, 2H), 4.35(s, 1H), 4.03(s, 4H), 0.83(s, 9H), 0.04(s, 6H). LC-MS(ESCI): m/z = 344(M+H)⁺.

단계 2 - 3-(1-(2-하이드록시에틸)-4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일) 옥세탄 -3-올

THF(6 mL) 중의 3-(1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(338 mg, 0.98 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3 mL, THF 중의 1 M, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 잔사를 DCM 중의 이소-헥산/에틸 아세테이트/10% MeOH(100/0/0 내지 0/100/0 내지 0/0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(171 mg, 76%)을 황백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.14(s, 1H), 5.14-5.11(m, 2H), 4.92-4.89(m, 2H), 4.11-4.03(m, 4H), 3.49(s, 1H). LC-MS(ESCI): m/z = 230(M+H)⁺.

단계 3 - 3'-나이트로-6',7'-다이하이드로스피로[ 옥세탄 -3,4'- 피라졸로[5,1- c][1,4]옥사진]

DCM(7 mL) 중의 3-(1-(2-하이드록시에틸)-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(160 mg, 0.7 mmol)의 용액에 DMAP(1 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM(1 mL) 중의 토실 클로라이드(153 mg, 0.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트라이에틸아민(0.44 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 THF(5 mL) 중에 재용해시키고, 나트륨 하이드라이드(28 mg, 오일 중 60%, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL) 및 DCM(50 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 이소-헥산/에틸 아세테이트(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(86 mg, 58%)을 황백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.18(s, 1H), 5.31(d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73(d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25(app dd, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H), 4.14(app dd, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H). LC-MS(ESCI): m/z = 212(M+H)⁺.

단계 4 - 6',7'-다이하이드로스피로[ 옥세탄 -3,4'- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사 진]-3'-아민

에탄올(10 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)의 혼합물 중의 3'-나이트로-6',7'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진](86 mg, 0.41 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(25 mg, 10 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소 분위기 하에서(30 psi) 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 표제 화합물(73 mg, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ7.20(s, 1H), 4.98-4.91(m, 4H), 4.10-4.06(m, 2H), 4.01-3.97(m, 2H), 3.33(br s, 2H). LC-MS(ESCI): m/z = 182(M+H)⁺.

중간체 13: 4,4- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -3-아민

단계 1 - 2-(1-(2-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )에틸)-4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일)프로판-2-올

THF(4 mL) 중의 1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(1 g, 3.68 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(14.7 mL, THF 중의 1 M, 14.7 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 25분 동안 교반시키고, 이어서 천천히 -45 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 이어서 -78 ℃로 재냉각시키고, THF(5 mL) 중의 아세톤(0.35 mL, 4.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 이소-헥산/에틸 아세테이트(100/0 내지 0/100)로 용리하고 이어서 다시 이소-헥산/다이에틸 에터(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(LC-MS(ESCI): m/z = 330(M+H)⁺)을 1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸과의 혼합물로서 수득하였다.

단계 2 - 2-(1-(2-하이드록시에틸)-4-나이트로-1H- 피라졸 -5-일)프로판-2-올

단계 1로부터의 생성 혼합물을 THF(20 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(10 mL, THF 중의 1 M, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 가온시켰다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 잔사를 DCM 중의 DCM/10% MeOH(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(MS(ESCI): m/z = 216(M+H)⁺)을 2-(4-나이트로-1H-피라졸-1-일)에탄올과의 혼합물로서 수득하였다.

단계 3 - 4,4- 다이메틸 -3-나이트로-6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진

DCM(35 mL)에 용해된 단계 2로부터의 생성 혼합물에 DMAP(6 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM(5 mL) 중의 토실 클로라이드(801 mg, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트라이에틸아민(2.6 mL, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 물(50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 THF(200 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드(147 mg, 오일 중 60%, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물(200 mL) 및 DCM(200 mL)을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 이소-헥산/에틸 아세테이트(100/0 내지 0/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(52 mg, 3 단계에 걸쳐 7%)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.13(s, 1H), 4.21-4.17(m, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 1.75(s, 6H). LC-MS(ESCI): m/z = 198(M+H)⁺.

단계 4 - 4,4- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -3-아민

에탄올(10 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)의 혼합물 중의 4,4-다이메틸-3-나이트로-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진(52 mg, 0.26 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(25 mg, 10 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소 분위기 하에서(30 psi) 18시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 표제 화합물(44 mg, 당량)을 황백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.13(s, 1H), 4.06(s, 4H), 2.62(br s, 2H), 1.57(s, 6H). LC-MS(ESCI): m/z = 168(M+H)⁺.

중간체 13: 6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민

WO 2011/112995에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 14: 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민

WO 2012/020008에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 15: 1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-아민

단계 1 - 7-나이트로-2,3- 다이하이드로 -1 H - 이미다조[1,2- b ]피라졸

WO2004/039814에 기술된 절차에 따라 7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸을 제조하였다.

단계 2 - 1- 메틸 -7-나이트로-2,3- 다이하이드로 -1 H - 이미다조[1,2- b ]피라졸

THF(10 mL) 중의 7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸(140 mg, 0.91 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(110 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 아이오도메탄(0.125 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반시키고, 이어서 물(10 mL)로 켄칭하였다. THF를 감압 하에서 제거하고, 이어서 잔사를 DCM 중에 취하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 DCM(×3)으로 세척하였다. 합친 유기 분획을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(150 mg, 99%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 4.19(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H).

단계 3 - 1- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 이미다조[1,2- b ]피라졸 -7-아민

에탄올(15 mL) 중의 1-메틸-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸(150 mg, 0.89 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(20 mg, 10 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소 분위기 하에서(1 atm) 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 표제 화합물(120 mg, 98%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(s, 1H), 4.05(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.22(br s, 2H).

실시예 1: N ² -(6,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사 진-3-일)- N ⁴ - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민

마그네틱 교반기로 장착된 마이크로파 바이알을 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-아민(13 mg, 0.078 mmol), 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(20 mg, 0.095 mmol), 및 t-BuOH(0.5 mL)로 충전하였다. 혼합물을 100 ℃에서 마이크로파 조사 하에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 잔사를 프렙-HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.5 mg, 36%)을 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 8.09(s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.83(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.00(d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.63(s, 6H). LC-MS(방법 B): m/z = 343.3(M+H)⁺, 4.77 분, 98.2% 순도.

실시예 2: N ⁴ - 메틸 - N ² -(1- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[1,2-b]피라졸 -7-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민

1,4-다이옥산(1.5 mL) 중의 1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,5-a]이미다조l-7-아민(91 mg, 0.66 mmol), 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(90 mg, 0.44 mmol), 세슘 카보네이트(287 mg, 0.88 mmol), 팔라듐 아세테이트(2 mg, 0.009) 및 브레트포스(Brettphos)(7 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 반응 튜브를 밀폐시키고, 혼합물을 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석시키고, 물(2 × 5 mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 합치고, EtOAc(5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 소수성 프릿을 통해 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 14%)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.64^†(br s, 1H), 8.32^*(br s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.30^†(br s, 1H), 7.11^*(br s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.06(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.69(s, 3H) (^†및 ^*은 상이한 회전이성질체를 나타낸다(임의로 지정됨)). LC-MS(방법 C): m/z = 314(M+H)⁺, 2.78 분, 98.7% 순도.

상기 절차를 사용하여 제조된 화합물과 함께 하기 기술된 분석으로부터 결정된 선택된 화합물에 대한 저분리능 질량 분석(M+H), 양성자 NMR, 및 LRRK2 K_i(마이크로몰) 수치를 하기 표 2에 요약하였다.

표 2

실시예 31: 시험관 내 LRRK2 란타스크린 ( Lanthascreen ) 결합 분석

본 분석은, Ki_app, IC₅₀ 또는 % 억제값을 결정함으로써 LRRK2의 활성을 억제하는데 있어서의 화합물의 효능을 결정하는데 사용되었다. 384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰 플레이트에서, LRRK2, Eu-항-GST-항체, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)(상품명) 키나아제 트레이서 236 및 시험 화합물을 함께 배양하였다.

알렉사 플루오르® "트레이서"의 키나아제에 대한 결합을, Eu-표지된 항-GST 항체의 첨가에 의해 검출하였다. 트레이서와 항체의 키나아제에 대한 결합은 고도의 FRET를 생성하는 반면, 트레이서의 키나아제 억제제로의 대체는 FRET의 손실을 초래한다.

사용된 분석 조건 및 재료는 하기와 같다:

최종 분석 조건:

GST-LRRK2 G2019S 10 nM

Eu-항-GST-항체 2nM

키나아제 트레이서 236 8.5 nM

키나아제 반응 시간: 1 시간

온도: 주변 온도

총 부피: 15 μl

DMSO 1%

물질:

384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰: 퍼킨 엘머 카탈로그 번호 6008260

키나아제: LRRK2 G2019S 인비트로젠 카탈로그 번호 PV4882(LOT 567054A).

Eu-표지된 항-GST 항체: 인비트로젠 카탈로그 번호 PV5594

알렉사 플루오르® 키나아제 트레이서 236: 인비트로젠 카탈로그 번호PV5592

TRIS- HCl: 시그마 카탈로그 번호 T3253

EGTA: 시그마 카탈로그 번호 E3889

Brij-35: 시그마 카탈로그 번호 B4184(30% w/v)

DMSO: 시그마 카탈로그 번호 D8418

MgCl₂: 시그마 카탈로그 번호 M9272

반응 완충제: H₂O/50 mM 트리스, pH 7.4/10mM MgCl₂/1 mM EGTA/0.01% Brij 35.

화합물 플레이트 제조:

시험 화합물(10mM 스톡)을 100% DMSO 중에서 1:3.16(20μl + 43.2μl)로 계대 희석하였다. 12 포인트 곡선. 각 농축물을 반응 완충제 중에 1:33.3(3μl +97μl)로 희석하였다. 분석 플레이트에 5μl 스탬핑하였다. 최종 상위 시험 농도 100μM.

토탈 ( total ) 및 블랭크( blank ) 제조:

반응 완충제에서, 5μl의 DMSO(3%)를 토탈 및 블랭크 웰에 첨가하고, 5μl의 Eu-표지된 항-GST 항체(6nM)를 블랭크 웰에 첨가하였다. 5ul LRRK2(30nM)/ Eu-라벨된 항-GST 항체(6nM) 믹스를 화합물 및 토탈 웰에 첨가하였다.

분석 절차:

5μl 키나아제 트레이서(25.5nM)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기(약하게 진탕) 상에서 항온처리하였다. 퍼킨 엘머 인비전(EnVision) 리더 HTRF 프로토콜 상에서 판독하였다.

데이터 취급:

(665/620)*10000의 비를 계산하였다. 모든 데이터 포인트에서 평균 배경 (background) 값을 뺐다. 각 시험 값에 대해 대조군의 %를 계산하였다. 대조군 대 화합물 농도의 %를 플로팅하였다. Ki 값을 계산한다(xlfit 곡선 피팅-모리슨 식). 결과는 Ki(μM)로서 표시하였다. Ki에 대한 식:

Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))

상기 식에서,

Et = 4nM

kd(트레이서) = 8.5nM

트레이서 농도(S) = 8.5nM.

실시예 32: 시험관 내 LRRK2 분석

상기 분석을 사용하여 Ki_app, IC₅₀, 또는 퍼센트 억제 값을 결정함으로써 LRRK2의 활성을 억제하는 화합물의 능력을 결정하였다. 폴리프로필렌 플레이트에서, LRRK2, 형광 표지된 펩타이드 기질, ATP 및 시험 화합물을 함께 항온처리하였다. 랩칩 3000(캘리퍼 라이프 사이언시스)을 사용하여, 반응 후 기질을 모세관 전기영동에 의해 2개의 집단, 즉 인산화된 것 및 인산화되지 않은 것으로 분리하였다. 각각의 상대적 양을 형광 강도에 의해 정량화하였다. LRRK2 Ki는 하기 식에 따라 결정되었다:

Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et))).

본원의 다른 부분에서의 Ki 값은 μM로 기재된다.

사용된 분석 조건 및 물질은 하기와 같다:

최종 분석 조건:

5 mM MgCl₂ 중 LRRK2 G2019S: 5.2 nM(인비트로젠 로트 번호 567054A)

1 mM MnCl2 중 LRRK2 G2019S: 11 nM(인비트로젠 로트 번호 567054A)

5 mM MgCl₂ 중 LRRK2 야생형: 15 nM(인비트로젠 로트 번호 500607F)

5 mM MgCl₂ 중 LRRK2 I2020T: 25 nM(인비트로젠 로트 번호 43594)

기질 1 μM

ATP: 130 μM

키나아제 반응 시간: 2 시간

온도: 주변온도

총 부피: 20 μl

ATP ^app Kms:

5 mM MgCl₂ 중 G2019S: 130 μM

1 mM MnCl2 중 G2019S: 1 μM

5 mM MgCl₂ 중 야생형: 80 μM

5 mM MgCl₂ 중 I2020T: 14 μM

물질:

고체 지지체: 흑색 50 μL 부피 폴리프로필렌 384 웰 플레이트(매트리칼(MatriCal) 카탈로그 번호 MP101-1-PP)

키나아제: LRRK2 G2019S(인비트로젠 카탈로그 번호 PV4882).

LRRK2 야생형(인비트로젠 카탈로그 번호 PV4874).

기질: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH₂

비-결합 플레이트: 384 웰 투명 V-바닥형 폴리프로필렌 플레이트(그라이너(Greiner) 카탈로그 번호 781280).

ATP: 10 mM ATP(셀 시그널링(Cell Signaling) 카탈로그 번호 9804).

트리톤 X-100: 트리톤 X-100.

Brij-35: Brij-35(피어스(Pierce) 카탈로그 번호 20150).

코팅 시약 #3: 코팅 시약 #3(캘리퍼).

DMSO: DMSO(시그마 카탈로그 번호 34869-100ML).

완전 반응 완충제: H₂O/25 mM 트리스, pH 8.0/5 mM MgCl₂/2 mM DTT/0.01% 트리톤 X-100.

정지 용액: H₂O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.2% 코팅 시약 #3/20 mM EDTA.

분리 완충제: H₂O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.1% 코팅 시약 #3/1:200 코팅 시약 #8/10 mM EDTA/5% DMSO.

화합물 플레이트 제조:

계대 희석(serial dilution)을 위해, 34.6 μl DMSO를 3열 내지 24열에 가했다. 분석 대조군의 경우, 37.5 μl DMSO를 A 및 P 줄(row)의 1열 및 2열에 첨가하고, 50 μl의 25 μM G-028831(스타우로스포린(Staurosporine))을 1열 및 2열의 B 줄에 첨가하였다. 샘플의 경우, 100 μM에서 출발하기 위하여, 37.5 μl DMSO를 1열 및 2열에 첨가한 후 12.5 μl 10 mM 화합물을 첨가하고; 10 μM에서 출발하기 위하여, 78 μl DMSO를 1열 및 2열에 첨가한 후 2 μl 10 mM 화합물을 첨가하고; 1 μM에서 출발하기 위하여, 25 μM 화합물(2 μl 10 mM 화합물 + 798 μl DMSO)을 빈 1열 및 2열에 첨가하였다. 정밀 기기를 사용하여 1:3.16 계대 희석("PLK_BM_시리얼(serial)_하프로그(halflog)")을 수행하였다.

ATP 제조:

ATP를 완전 키나아제 완충제에서 282.1 μM로 희석하였다(최종 농도 130 μM).

토탈 ( total ) 및 블랭크( blank ) 제조:

완전 반응 완충제에서, 기질을 4 μM로 희석하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 4 μM 기질을 합쳐 블랭크를 수득하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 4 μM 기질을 합치고, 합친 용액에 2X 최종 LRRK2 농축물을 첨가하였다.

분석 절차:

50 μl 폴리프로필렌 플레이트에, 블랭크 웰에 5 μl/웰 완충제/기질을 손으로 첨가하였다. 바이오메크(Biomek) FX를 사용하여, 키나아제 반응을 개시("PLK SAR 23 ATP")하였다. 하기의 것들을 적절한 웰에 첨가하였다:

2 μl 화합물 + 23 μl ATP;

분석 플레이트 중 5 μl/웰 화합물/ATP;

분석 플레이트 중 5 μl/웰 키나아제/기질.

상기 플레이트를 암실에서 2시간 동안 항온처리하였다. 바이오메크 FX를 사용하여 키나아제 반응을 정지("PLK 정지")시키고, 10 μl/웰 정지 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 결과를 랩칩 3000 상에서 판독하였다.

랩칩 3000 프로토콜:

하기 작업 설정치로 작업 "LRRK2 IC50"을 이용하여 랩칩 3000 프로토콜을 수행하였다:

압력: -1.4 psi

하류 전압: -500 V

상류 전압: -2350 V

후 샘플 완충제 흡수(sip) 시간: 75초

후 염료 완충제 흡수 시간: 75초

최종 지연 시간: 200초

실시예 33: 파킨슨병 마우스 모델

선조체 도파민(DA) 신경 말단 마커의 손실을 초래하는 선택적 흑질선조체(nigrostriatal) 도파민성 신경독인 1-메틸-4-페닐 테트라하이드로피리딘(MPTP)의 투여에 의해 마우스 및 영장류에서 파킨슨병을 유발시켰다. 본 발명의 화합물은, 일반적으로 문헌[Saporito et al., J. Pharmacology(1999) Vol. 288, pp. 421-427]에 기재된 프로토콜을 따라서 MPTP 유도된 신경퇴행을 이용한 파킨슨병의 치료에서의 효과에 대해 평가될 수 있다.

요약하면, MPTP를 2 내지 4 mg/ml의 농도로 PBS에 용해시키고, 마우스(수컷 C57, 무게 20-25 g)에게 20 내지 40 mg/kg을 피하 주사로 제공하였다. 본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시스테아레이트로 가용화시키고, PBS에 용해시켰다. MPTP 투여 4 내지 6시간 전에 피하 주사로 10 ml/kg의 화합물 용액을 마우스에 투여한 후, 7일 동안 매일 투여하였다. 마지막 주사를 제공한 날에, 마우스를 희생시키고, 중뇌를 블로킹하고, 파라포름알데하이드에 후고정시켰다. 선조체(striata)를 절제해 내고, 칭량하고, -70℃에서 보관하였다.

이와 같이 수집된 선조체를 문헌[Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther.(1987) Vol. 242, pp. 850-857]에 기재된 전기화학적 검출을 이용한 HPLC에 의해 도파민, 및 그의 대사산물인 다이하이드록시페닐아세트산 및 호모바닐산의 함량에 대해 평가하였다. 또한, 선조체를, 문헌[Okunu et al., Anal Biochem(1987) Vol. 129, pp. 405-411]의 티로신 하이드록실라제 분석을 이용하여 표지된 티로신의 L-도파로의 티로신 하이드록실라제-매개된 전환과 관련된 ¹⁴CO₂ 방출을 측정하여 평가할 수 있다. 상기 선조체는, 문헌[White et al., Life Sci.(1984), Vol. 35, pp. 827-833]에 기재된 모노아민 옥시다제-B 분석을 이용하고 문헌[Saporito et al., (1992) Vol. 260, pp. 1400-1409]에 기재된 도파민 흡수를 모니터링함에 의해 추가로 평가될 수 있다.

본 발명이 이의 특정 실시양태를 참고하여 기재되었지만, 많은 변화가 가해질 수 있고 균등물이 본 발명의 진의 및 범위로부터 벗어남이 없이 치환될 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 객관적 진의 및 범위에 맞게 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 개조하기 위해 많은 변형이 가해질 수 있다. 이럼 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
X는 -NR^a-(이때 R^a는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임); 또는 -O-이고;
R¹은 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알켄일; C₂ _- ₆알킨일; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 C₁ _- ₆알킬로 1회 이상 치환됨); 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨); 또는 헤테로사이클일-C₁ _-6알킬(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이거나,
또는 X 및 R¹이 함께, C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)을 형성하거나,
또는 R¹ 및 R^a가, 이들이 부착되는 원자와 함께, 임의적으로 R⁷로 1회 이상 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R²는 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 시아노; C₂ _- ₆알킨일; C₂ _- ₆알켄일; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); -OR^b(이때, R^b는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨)임); 또는 -C(O)-R^c(이때, R^c는, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 또는 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)임)이고;
R³는 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로; 시아노; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알켄일; C₂ _- ₆알킨일; C_1-6알콕시; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨); 또는 -Y-C(O)-R^d이고;
Y는 C₂ _- ₆알킬렌 또는 결합이고;
R^d는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬-아미노, 다이-C₁ _- ₆알킬-아미노, 할로-C₁ _- ₆알킬-아미노, 다이-할로-C₁ _- ₆알킬-아미노, 할로-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, 시아노-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설폰일C₁ _- ₆알킬, 아미노-C₁ _-6알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬(임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬(이때, C₃ _- ₆사이클로알킬 부분은 임의적으로 R⁴로 1회 이상 치환됨), 헤테로사이클일(임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨), 또는 헤테로사이클일-C₁ _-6알킬(이때, 헤테로사이클일 부분은 임의적으로 R⁵로 1회 이상 치환됨)이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 옥소; 시아노; 할로; 또는 Y-C(O)-R^d이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로; 옥소; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬설폰일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬; 시아노; -Y-C(O)-R^d; 헤테로사이클일; 헤테로사이클일-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬설폰일이고;
A는, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있고 R⁶로 1회 이상 치환될 수 있는, 5- 내지 6- 원 불포화 또는 포화 카보사이클릭 고리이고;
각각의 R⁶는 독립적으로 옥소; C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알콕시-C_1-6알킬; 시아노; 시아노-C₁ _- ₆알킬; -Y-C(O)-R^d; C₃ _- ₆사이클로알킬, 헤테로사이클일; 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.
제 1 항에 있어서,
X가 -NH-인, 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹이 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 할로; 할로-C₁ _- ₆알킬 또는 시아노인, 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³가 수소 또는 C₁ _- ₆알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 또는 할로인, 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가 C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 또는 할로인, 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 5-원 고리인, 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 6-원 고리인, 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 포화된, 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 카보사이클릭인, 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는, 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 기 R⁶로 1회 이상 치환된, 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶가 C₁ _- ₆알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 하기 화학식 IIA 또는 하기 화학식 IIB를 갖는, 화합물:

;
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 하기 화학식 III를 갖는, 화합물:

상기 식에서,
Z¹ 및 Z² 중 하나는 -O- 또는 -NR⁷-이고, 또 다른 하나가 -C(R⁷)₂-이거나;
Z¹ 및 Z² 둘 모두가 -C(R⁷)₂-이고;
각각의 R⁷은 독립적으로 수소; 또는 C₁ _- ₆알킬이거나;
2개의 R⁷이, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 카보사이클릭이거나 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7 원 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R¹, R² 및 R³은 제 1 항에 언급된 바와 같다.
제 15 항에 있어서,
R⁷ 중 하나 이상이 C₁ _- ₆알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
N⁴-메틸-N²-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-N⁴-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
(S)-N²-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
(R)-N²-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
(S)-N²-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N⁴-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
(R)-N²-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-N⁴-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
(S)-N⁴-사이클로프로필-N²-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
(R)-N⁴-사이클로프로필-N²-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-N²-(4,7,7-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리미딘-2,4-다이아민;
N⁴-에틸-N²-(4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N⁴-메틸-N²-(4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(4,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N⁴-메틸-N²-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-메틸-N⁴-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(6',7'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진]-3'-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N²-(4,4-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민;
N⁴-메틸-N²-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민; 및
N²-(6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-N⁴-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민.
(a) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
(b) 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물
을 포함하는 조성물.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 이를 필요로 하는 개체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 병의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
파킨슨 병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
파킨슨 병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
본원에 전술된 발명.