TW201402560A - 新穎雙環噻吩醯胺化合物 - Google Patents

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Simona M Ceccarelli
Holger Kuehne
Bernd Kuhn
Werner Neidhart
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Hans Richter
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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、E及n如本文所述，包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎雙環噻吩醯胺化合物
本發明係關於適用於哺乳動物中之治療或預防之有機化合物，且詳言之係關於脂肪酸結合蛋白質(FABP)4及/或5抑制劑，更特定言之係關於用於治療或預防例如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、慢性腎病、非酒精性脂肪變性肝炎及癌症之雙重FABP 4/5抑制劑。
本發明提供新穎式(I)化合物
R1與R2一起形成-CR14=CR15-CR16=CR17-、-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-、-O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-、-CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-、-CR14R15-CR20R21-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-；R3為經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代；R4為H或烷基； R5及R6係獨立地選自H、烷基及環烷基；R7為H、烷基或環烷基；A為NR8或CR9R10；E為NR11或CR12R13；R8及R11係獨立地選自H、烷基或環烷基；R9、R10、R12及R13係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基；或R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R6及R13不存在；或R8及R12與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R8及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R13不存在；或R9及R11與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R11與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R10不存在；或R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R10及R13不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代 芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R29取代且可進一步經R30及/或R31取代，其中在R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R9及R12不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及R31係獨立地選自H、側氧基(oxo)、羥基、鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基或羧基；或R16及R17與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基；或R14及R20與其所連接之碳原子一起形成-CH2-或-CH2-CH2-；R22為H、烷基、環烷基或烷氧基羰基；m為0或1；n為0或1；p為0、1或2；或醫藥學上可接受之鹽。
FABP4(aP2)及FABP5(mal1)為脂肪酸結合蛋白質家族之成員。FABP為14-15 KDa蛋白質，其在水性胞溶質環境中充當脂肪酸之伴隨蛋白(chaperone)且有助於該等脂肪酸在細胞區室之間移動。迄今為止已鑑別此家族之至少九個成員，其具有組織特異性表現模式。FABP4主要表現於脂肪及巨噬細胞中，但亦在其他細胞類型中表現，而FABP5表現於多種組織及器官中。FABP負責將脂肪酸轉移至不同細胞區室且因此牽涉於關鍵細胞功能中，諸如脂肪細胞中之脂質儲存、粒線體中之脂肪酸氧化、ER信號傳導、脂肪酸依賴性基因表現、胞溶質酶活性調控、發炎反應調節及白三烯合成。血漿FABP4係由小鼠中之脂肪組織分泌且在肥胖症中分泌失調，且由抗體活體內阻斷血漿FABP4會改良胰島素敏感性。
人類中之若干遺傳證據支持FABP4及FABP5在代謝疾病中之作用。FABP4啟動子(SNP T-87C)中之導致基因表現減少50%之突變與心血管疾病(CVD)及2型糖尿病(T2D)風險降低及血漿三酸甘油酯(TG)減少相關聯。FABP5基因中之兩種突變，一種在5'UTR(rs454550)中、一種在啟動子(nSNP)中，分別與T2D風險增加(OR 4.24)及風險降低(OR 0.48)相關聯。另外，已顯示動脈粥樣硬化斑塊巨噬細胞中之FABP4蛋白質及mRNA含量與斑塊不穩定及CV死亡相關聯。最後，大量公開案報導FABP4及FABP5血漿含量與代謝疾病嚴重度之間的關聯。FABP4血漿含量升高與致動脈粥樣化血脂異常、內皮功能下降、內膜-中膜(IM)厚度增大、代謝症候群、肥胖症及胰島素抗性IR相關聯。FABP5血漿含量升高與代謝症候群相關聯。
小鼠中之遺傳學及藥理學研究很大程度上確認人類證據。已證實，FABP4及FABP5之功能損失改良胰島素敏感性，降低葡萄糖，且防止動脈粥樣硬化。供應高脂肪膳食之FABP4基因剔除小鼠顯示代謝改良，其係由脂肪中FABP5之補償性上調來調和。供應高脂肪(HF)膳食之FABP5基因缺失之小鼠顯示體重減輕以及葡萄糖及胰島素耐受性改良。FABP4/FABP5雙重基因剔除小鼠受到極大保護而免於發生高血糖症、胰島素抗性及肝脂肪變性。另外，在ApoE缺乏背景下，FABP4及FABP5缺失具有高度保護作用以免發展動脈粥樣硬化且延長壽命。特異性FABP4抑制劑(BMS309403)在ob/ob小鼠中之鉗夾研究中顯示肝臟葡萄糖產生減少、肌肉及脂肪中之葡萄糖吸收增加以及肝脂肪變性減少，但體重及能量消耗無變化。又，顯示ApoE KO小鼠中動脈粥樣硬化斑塊之形成減少。Journal of Lipid Research 2011,52,646中所述之雙重FABP4/5抑制劑化合物3顯示供應HF膳食之小鼠中血漿三酸甘油酯及游離脂肪酸減少，但胰島素及葡萄糖耐受性未有改良。
本發明之目的為式(I)化合物及其前述鹽及酯以及其作為治療學 上之活性物質之用途；製造該等化合物、中間物、醫藥組合物之方法；含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥劑；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病，尤其治療或預防以下疾病之用途：2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病(諸如非酒精性脂肪性肝病，尤其非酒精性脂肪變性肝炎)、肥胖症、脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮細胞增殖及血管生成支持之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病變)、肺病(諸如哮喘、支氣管與肺發育不良及慢性阻塞性肺病)、類肉瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局部區段性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、狼瘡腎炎、多囊腎病及藥物或毒素誘發之慢性小管間質性腎炎)、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群；及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防以下疾病之藥劑的用途：2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病(諸如非酒精性脂肪性肝病，尤其非酒精性脂肪變性肝炎)、肥胖症、脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮細胞增殖及血管生成支持之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病變)、肺病(諸如哮喘、支氣管與肺發育不良及慢性阻塞性肺病)、類肉瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局部區段性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、狼瘡腎炎、多囊腎病及藥物或毒素誘發之慢性小管間質性腎炎)、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群。
本發明化合物為FABP 4及/或5抑制劑，更特定言之為雙重FABP 4及5抑制劑。本發明之一些特定式(I)化合物相較於FABP 3及/或1亦為選擇性FABP 4及/或5抑制劑。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基 及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。更特定烷氧基為甲氧基。
術語「烷氧基烷基」表示如下烷基：其中該烷基之至少一個氫原子已經烷氧基置換。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基及甲氧基乙基。更特定烷氧基烷基為甲氧基乙基。
術語「烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為烷氧基。烷氧基羰基之實例包括其中R'為甲氧基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基之基團。特定烷氧基羰基包括其中R'為甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基之基團。更特定烷氧基羰基為其中R'為第三丁氧基之基團。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子、尤其1至7個碳原子、更特定言之1至4個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。特定烷基包括甲基、異丙基及第三丁基。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環系統。芳基部分之實例包括苯基及萘基。特定芳基為苯基。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「羧基」表示-C(O)OH基團。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基，尤其為具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由具有兩個共用碳原子之兩個飽和或部分飽和碳環組成。特定環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烯基、雙環[2.2.2]庚基、雙環[2.2.2]辛基、環己烯基、經取代雙環[2.2.2]庚基及經取代雙環[2.2.2]辛烯基。
術語「鹵烷基」表示如下烷基：其中該烷基之至少一個氫原子已 經相同或不同鹵素原子置換。術語「全鹵烷基」表示如下烷基：其中該烷基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。更特定鹵素為氟。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。特定雜芳基為噁二唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。雙環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，亦即，隔開兩個環之橋為單鍵或具有一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例為4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環 [3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基之更特定實例為4,5-二氫-噁唑基及吡咯啶基。
術語「側氧基」表示=O基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽，其在生物學上或其他方面合乎需要。該等鹽係由以下酸形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加成至游離酸來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，經取代胺(包括天然產生之經取代胺)，環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺(polyimine)樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲基硫甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，類似於代謝上不穩定之酯，能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物均處於本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應性 位點以使化學反應可選擇性地在另一未經保護之反應性位點處進行的基團，其含義常規上與合成化學中之含義相關。保護基可在適當點處加以移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心，且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可呈「R」或「S」組態。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其為如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之為如本文所述之式(I)化合物。
本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14=CR15-CR16=CR17-、-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-、-O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-、-CR14R18-S(O)2-CR16R17-CR18R19-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-；R3為經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代；R4為H或烷基；R5及R6係獨立地選自H、烷基及環烷基；R7為H、烷基或環烷基； A為NR8或CR9R10；E為NR11或CR12R13；R8及R11係獨立地選自H、烷基或環烷基；R9、R10、R12及R13係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基；或R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R6及R13不存在；或R8及R12與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R8及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R13不存在；或R9及R11與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R11與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R10不存在；或R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R10及R13不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R29取代且可進一步經R30 及/或R31取代，其中在R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R9及R12不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及R31係獨立地選自H、側氧基、鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基或羧基；或R16及R17與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基；或R14及R20與其所連接之碳原子一起形成-CH2-或-CH2-CH2-；R22為H、烷基、環烷基或烷氧基羰基；m為0或1；n為0或1；p為0、1或2；或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-且其具有式(III)。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-且其具有式(IV)。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經取代苯基、經取代4,5-二氫-噁唑基、吡咯啶基、經取代[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代[1,2,4]-噻二唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中經取代苯基、經取代4,5-二氫-噁唑基、經取代[1,2,4]-噻二唑基及經取代[1,2,4]-噁二唑基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經取代苯基、經取代4,5-二氫-噁唑基、吡咯啶基、經取代[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、噻唑基或嘧啶基，其中經取代苯基、經取代4,5-二氫-噁唑基及經取代[1,2,4]-噁二唑基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經取代[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代[1,2,4]-噻二唑基或噻唑基，其中經取代[1,2,4]-噁二唑基及經取代[1,2,4]-噻二唑基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經取代[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、噻唑基或嘧啶基，其中經取代[1,2,4]-噁二唑基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R4為H。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R5及R6為H。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H或烷基。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A為NR8。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R8為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A為CR9R10。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中E為NR11。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R11為H。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中E為CR12R13。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中在 A為NR8之情況下，則E為CR12R13。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R9、R10、R12及R13係獨立地選自H、鹵素或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9為H或鹵素。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R10為H或鹵素。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12為H、鹵素或烷基。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R13為H、鹵素或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R10及R13與其所連接之碳原子一起形成雙鍵。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之雜芳基，且R6及R13不存在。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代吡啶基或經取代吡唑基，其中經取代吡啶基及經取代吡唑基經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，且R6及R13不存在。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R8及R12與其所連接之氮及碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之雜環烷基。
又，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R8及R12與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代氮雜環丁烷基、經取代吡咯啶基或經取代哌啶基，其中經取代氮雜環丁烷基、經取代吡咯啶基及經取代哌啶基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代。
又，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R11與其所連接之氮及碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之雜環烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R11與其所連接之氮及碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之吡咯啶基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R10及R13不存在。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基或經取代雜環烷基，其中經取代環烷基及經取代雜環烷基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之環烷基。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環丙基、經取代環丁基、經取代環戊基、經取代環己基、經取代環庚烯基、經取代雙環[2.2.2]庚基、經取代雙環[2.2.2]辛基、經取代環己烯基、經取代雙環[2.2.2]庚基或經取代環[2.2.2]辛烯基，其中經取代環丙基、經取代環丁基、經取代環戊基、經取代環己基、經取代環庚烯基、經取代雙環[2.2.2]庚基、經取代雙環[2.2.2]辛基、經取代環己烯基、經取代雙環[2.2.2]庚基及經取代雙環[2.2.2]辛烯基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環戊基、經取代環己基或經取代雙環[2.2.2]辛基，其中經取代環戊基、經取代環己基或經取代雙環[2.2.2]辛基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之環己基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基，其中經取代芳基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，且R10及R13不存在。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代苯基、經取代吡啶基、經取代吡唑基或經取代吡嗪基，其中經取代苯基、經取代吡啶基、經取代吡唑基及經取代吡嗪基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，且R10及R13不存在。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代苯基或經取代吡嗪基，其中經取代苯基或經取代吡嗪基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，且R10及R13不存在。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經R29取代且可進一步經R30及/或R31取代之環丙基。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及R31係獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、 烷氧基或烷氧基烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14、R15、R18、R19、R20及R21係獨立地選自H及烷基。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14、R15、R18、R19、R20及R21為H。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14及R20與其所連接之碳原子一起形成-CH2-。
又，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16為H、鹵素、烷基、鹵烷基或烷氧基。
又，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16為H、鹵素或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R17為H、鹵素或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R17為H或鹵素。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16及R17為鹵素。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16及R17與其所連接之碳原子一起形成環丙基或氧雜環丁烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R23為H、烷基、環烷基、鹵烷基或烷氧基烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R23為烷基、環烷基或鹵烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R23為烷基。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R24 為烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R26、R27、R28、R29、R30及R31為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R22為烷氧基羰基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為0。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為1。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中m為1。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自：2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(Z)-3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-丙烯酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊烷甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸； 3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡嗪-2-甲酸；(1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環丙烷甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環己-1-烯甲酸；3-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-吡嗪-2-甲酸；(1RS,6SR)-6-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；3-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2,2,3,3-四氟-N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-丁二醯胺酸； (R)-1-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；3-[3-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-(5,5-二甲基-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-[5,5-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(1RS,6SR)-6-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；2-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；{1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-基}-乙酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-哌啶-2-甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-氮雜環丁烷-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸； 3-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-鄰胺甲醯苯甲酸；(1RS,6SR)-6-[6-甲氧基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸；2-[3-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；N-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-鄰胺甲醯苯甲酸；2-{3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-脲基}-菸鹼酸；4-{3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-脲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；(1RS,6SR)-6-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；3-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸； (1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6-甲氧基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-{[3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-螺[1-苯并噻吩-6，1'-環丙]-2-基]胺甲醯基}環己烷甲酸；(S)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯； 2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(RS)-{2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-1-基}-乙酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸；3-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸； 2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2,2-二甲基-N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-丁二醯胺酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸； 3-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(RS)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(RS)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(RS)-3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3,3-二甲基-4-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-丁酸； 2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(-)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-環己-1-烯甲酸；3-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯； (1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-硫雜-三環[5.2.1.02,6]癸-2(6),4-二烯-4-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸； 2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸； 2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸； 3-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸； 及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自：(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸； 3-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸； 2-[(R)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸； 2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；2-[4-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-硫雜-雙環[3.2.0]庚-1(5),3-二烯-3-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(2R,4S)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸；(2R,4R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸； 2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4,4-二甲基-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-吡啶-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；(1S,5R)-5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸； 2-[3-(6-氯-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸； 2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-{2-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-基}-噻唑-4-甲酸乙酯；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；4-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；5-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸； (2R)-1-[[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2S)-1-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之更特定實例係選自：2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸； 2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
又，如本文所述之式(I)化合物之更特定實例係選自：2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸； 2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；5-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之製造方法為本發明之一個目的。
本發明之式(I)化合物之製備可依連續或彙集合成途程進行。本發明之合成展示於以下通用流程中。進行反應及純化所得產物所需之技 術為熟習此項技術者所知。在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物的情況下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟習此項技術者已知之方法分離，例如對掌性層析或結晶。在起始物質或式(I)化合物之一含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或起反應之官能基的情況下，可在關鍵步驟之前應用此項技術中熟知之方法引入適當保護基。該等保護基可在稍後合成階段使用文獻中所述之標準方法移除。以下方法描述中所用之取代基及指數具有本文所給出之意義。
在本發明正文中使用以下縮寫：
AcCl=乙醯氯，tert-BuOH=第三丁醇，CDI=N,N'-羰基二咪唑，CHCl3=氯仿，CH2Cl2=二氯甲烷，CH3CN=乙腈，CsCO3=碳酸銫，DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，DIPEA=二異丙基乙胺(休格氏鹼(Huenig's base))，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，DMA=N,N-二甲基乙醯胺，DME=1,2-二甲氧基乙烷，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，DMSO=二甲亞碸，EDCI=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，ESI=電噴霧電離，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，Et2O=乙醚，h=小時，HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基，HCl=鹽酸，H2O=水，HOBt=1-羥基-1,2,3-苯并三唑，HPLC=高效液相層析，K2CO3=碳酸鉀，KF=氟化鉀，KHCO3=碳酸氫鉀，LiOH=氫氧化鋰，MeOH=甲醇，MgSO4=硫酸鎂，min.=分鐘，MPLC=中壓液相層析，MS=質譜，向山試劑(Mukaiyama reagent)=碘化2-氯-1-甲基吡錠或碘化2-溴-1-甲基吡錠，Na2SO4=硫酸鈉，NaClO2=亞氯酸鈉，NaH=氫化鈉，NaHCO3=碳酸氫鈉，NaH2PO4=磷酸二氫鈉，NaOH=氫氧化鈉，NaOMe=甲醇鈉，NEt3=三乙胺，NH4Cl=氯化銨，NH4OAc=乙酸銨，Pd(Ph3P)4=肆(三苯基膦)鈀(0)，RT=室 溫，TBAF=氟化四丁基銨，TBTU=四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基，THF=四氫呋喃，TBME=第三丁基甲基醚，TFA=三氟乙酸，TLC=薄層層析。
舉例而言，可如流程1所概述來製備通式IA化合物，其中R4為H，R7為烷基或環烷基，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0；通式IB化合物，其中R4為烷基，R7為烷基或環烷基，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0；通式IC化合物，其中R4及R7為H，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0；及通式ID化合物，其中R4為烷基，R7為H，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0。
用可購得或根據文獻程序製備之二羧酸單酯1使2-胺基噻吩II(可購得或根據文獻程序或如流程4-6所述而製備)醯化，分別得到化合物IA及IB(步驟a)。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中且可藉由使用諸如CDI、DCC、HATU、HOBT、TBTU或向山試劑之偶合試劑，於例如DMF、DMA、CH2Cl2或二噁烷之適合溶劑中，視情況在鹼(例如NEt3、DIPEA(休格氏鹼)或DMAP)存在下完成。或者，可藉由用例如純形式或視情況於諸如CH2Cl2之溶劑中之亞硫醯氯處理而使羧酸1轉化成其酸氯化物。酸氯化物與2-胺基噻吩II在諸如CH2Cl2或DMF之適當溶劑及例如NEt3、休格氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之鹼中，於0℃至溶劑或溶劑混合物回流溫度之範圍內的溫度下反應，分別得到化合物IA及IB(步驟a)。
或者，可藉由使用適合鹼，在適當溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中，於0℃與溶劑沸點溫度之間的溫度下，用R4X型化合物使化合物IA烷基化來製備化合物IB(步驟b)，在R4X中X為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
在適當溶劑(例如Et2O、THF、二噁烷、DMF或CH3CN)中用羧酸酐2(可購得或可藉由此項技術中已知之方法獲得)使2-胺基噻吩II醯化，得到化合物IC及ID。反應可在諸如NEt3、休格氏鹼、DMAP、DBU或雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之適合鹼存在下進行(步驟c)。
對於式IA化合物中之取代基R7為可裂解烷基之彼等情況，亦可自化合物IA製備化合物IC(步驟d)。在鹼性條件下(例如在諸如甲醇、H2O或THF之極性溶劑或該等溶劑之混合物中用氫氧化鋰或氫氧化鈉使甲酯或乙酯裂解)或在酸性條件下(例如在諸如醇(如異丙醇)之適當溶劑中使用含濃鹽酸之四氫呋喃或甲酸使第三丁酯裂解)，使IA中之酯官能基裂解，得到化合物IC(步驟d)。其他酯包括(但不限於)例如可藉由熟習此項技術中已知之方法裂解之烯丙酯或苄酯。
亦可藉由使用適合鹼，在適當溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中，於0℃與溶劑沸點溫度之間的溫度下，用化合物R7X使ID烷基化而自化合物ID製備化合物IB(步驟e)，在R7X中X為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
亦可藉由應用文獻(例如L.Aurelio等人，J.Med.Chem. 2010,53(18),6550-6559)中所述之程序，例如藉由使用適合鹼及溶劑(諸如含NaOH之THF或H2O及EtOH)使醯亞胺裂解而自中間物3製備化合物IC(步驟g)。
對於式IB化合物中之取代基R7為可裂解烷基之彼等情況，亦可使用先前所述之方法自化合物IB製備化合物ID(步驟h)。
繼而可藉由在上文所述之條件下用羧酸酐2醯化而使R4為氫之2-胺基噻吩II醯化來獲得中間物3(步驟f)。
流程1
化合物IA-ID之替代性合成展示於流程2中。熟習此項技術者應瞭解，轉化僅適用於帶有取代基、尤其R7之彼等化合物，該等取代基在所應用之反應條件下穩定且不起反應。
在諸如嗎啉之鹼存在下，於如EtOH之適合溶劑中，使用Ra為諸如甲基、乙基或第三丁基之可裂解烷基的α-氰基酯4、環酮5及單質硫進行格瓦德反應(Gewald reaction)，得到噻吩中間物6(步驟a)。
用諸如乙醯基之適合保護基保護胺官能基且隨後應用此項技術中已知且如文獻(例如Y.Huang等人Chem Biol.Drug Des. 2010,76,116-129)中所述之方法使酯裂解，得到酸中間物7(步驟b、c)。
可根據文獻程序(例如K.Gewald等人，Z.Chem. 1967,7(5), 186-187；H.Luetjens等人，J.Med.Chem. 2003,46(10),1870-1877；S.Takada,J.Med.Chem. 1988,31(9),1738-1745；WO2005044008)，例如在高溫下使用銅及喹啉使中間物7脫羧，得到中間物8(步驟d)。
應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之方法移除8中之保護基，得到2-胺基噻吩9(步驟e)。
使用流程1下所概述之條件，用可購得或根據文獻程序製備之二羧酸單酯1使中間物9醯化，得到中間物10(步驟f)。
使用文獻程序(例如WO2005/044008)，例如使用含碘之THF或含一氯化碘之乙酸使中間物10碘化，得到中間物11(步驟g)。
11與(例如)有機硼、有機錫或有機鋅試劑R3M進行交叉偶合反應，得到化合物IA(步驟h)。此類型之反應廣泛描述於文獻中(例如N.Miyaura(編)，「Cross-coupling reactions：A practical guide」,Curr.Topics Chem.219)。舉例而言，使用適合催化劑(例如二氯[1,1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)與三苯基膦)，在適當溶劑(例如二噁烷、DME、H2O、甲苯、DMF或其混合物)及適合鹼(例如Na2CO3、NaHCO3、KF、碳酸鉀或NEt3)中，於室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，使11與(經取代)芳基或雜芳基酸R3-B(OH)2或酸酯R3-B(OR')2(例如頻哪醇酯或丙二醇酯，可購得或如例如「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」,Dennis G.Hall(編)第1版，2005,John Wiley & Sons,New York中所述之文獻程序製備)反應，得到化合物IA(步驟h)。此類型之鈴木反應(Suzuki reaction)廣泛描述於文獻中(例如A.Suzuki,N.Miyaura,Chem.Rev. 1979,95,2457-2483；A.Suzuki,J.Organomet.Chem. 1999,576,147-168；V.Polshettiwar等人，Chem.Sus.Chem. 2010,3,502-522)且為熟習此項技術者所熟知。或者，可應用諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂 鐵]鈀(II)CH2Cl2加合物之鈀催化劑，在諸如碳酸銫或磷酸鉀之適合鹼存在下，於諸如甲苯、THF、二噁烷、H2O或其混合物之溶劑中，在室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，於交叉偶合反應中使用芳基或雜芳基三氟硼酸鹽R3BF3K。
亦可藉由在適合催化劑(例如肆(三苯基膦)-鈀(0)、氯化苄基雙(三苯基-膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2加合物)存在下，於適當溶劑(例如THF、二噁烷、DMF或HMPA或其混合物)中，在室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，視情況在氯化鋰存在下，使11與(經取代)芳基或雜芳基錫試劑R3-SnR3(R=例如Me或n-Bu；可購得或根據文獻程序製備)反應來合成化合物IA。此類型之斯蒂爾偶合(Stille coupling)廣泛描述於文獻中(例如J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1986,25,508-524)且為熟習此項技術者所熟知(步驟h)。
或者，可使用鎳催化劑(例如肆(三苯基膦)鎳(0))或鈀催化劑(例如肆(三苯基-膦)鈀(0))，在諸如THF或DMA之適當溶劑中，於室溫與溶劑沸點之間的溫度範圍內，使11與(經取代)芳基或雜芳基鹵化鋅R3-ZnX(X=Cl、Br或I)(可購得或藉由文獻中所述之方法合成)反應來合成化合物IA。此類型之根岸偶合(Negishi coupling)廣泛描述於文獻中(例如「Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction」,Li,J.J.,Corey,E.J.編；Wiley & Sons,Hoboken,NJ,2009,70-99；G.Organ,Eur.J.Org.Chem. 2010,4343-4354)且為熟習此項技術者所熟知(步驟h)。
接著可如流程1下所述使化合物IA進一步轉化成化合物IB-ID(步驟i、j、k)。
亦可藉由使用上文所述之偶合條件使中間物12與有機硼、有機錫或有機鋅試劑R3M進行交叉偶合反應來製備化合物IB(步驟m)。
可例如藉由使用例如氫化鈉之適合鹼，在諸如THF或DMF之適當溶劑中，用烷基化劑R4-X使中間物11烷基化來獲得中間物12(步驟1)，在R4-X中X表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
自中間物9合成化合物IC之替代性合成展示於流程3中。
在適當溶劑(例如Et2O、THF、二噁烷、DMF或CH3CN)中用羧酸 酐2(可購得或可藉由參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中已知之方法獲得)使如流程2下所述而製備之2-胺基噻吩中間物9醯化，得到中間物13。反應可在諸如NEt3、休格氏鹼、DMAP、DBU或雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之適合鹼存在下進行(步驟a)。
根據文獻程序(例如WO2005/044008)，例如使用含碘之THF或含一氯化碘之乙酸使中間物13碘化，得到中間物14(步驟b)。
使用流程2下所述之偶合條件使中間物14與有機硼、有機錫或有機鋅試劑R3M進行交叉偶合反應，得到中間物3(步驟c)，可使用流程1下所述之反應條件使中間物3進一步轉化成化合物IC。
用於構建2-胺基噻吩IIa(其中R4為H)、IIb(其中R4為甲基)及IIc(其中R4為烷基或環烷基)的一個實例展示於流程4中。
經取代2-胺基噻吩IIa之合成廣泛描述於文獻中。詳言之，α-亞甲基羰基化合物(環狀或非環狀酮或醛)、單質硫、鹼(例如NEt3、嗎啉)及α-活化腈(例如α-氰基酯得到R3為酯基之化合物，丙二腈得到R3為氰 基之化合物，或芳基乙腈或雜芳基乙腈得到R3為芳基或雜芳基之化合物)之間的格瓦德反應(一鍋式多組分縮合)常常應用於合成經多取代之2-胺基-噻吩(例如K.Gewald等人，Angew.Chem. 1961,73(3),114-114；K.Gewald等人，Chem.Ber. 1965,98,3571-3577；K.Gewald等人，Monatsh.Chem. 1988,119,985-992；H.Zhang等人，Synthesis 2004,18,3055-3059；M.Sridhar等人，Tetrahedron Lett., 2007,48(18),3171-3172；Z.Puterová等人，Arkivoc 2010(i),209-246；T.Wang等人，Synlett 2010,1351-1354；DE2627935；WO2005/044008；WO2009/033581)。
在諸如嗎啉之鹼存在下使用可購得且經適當取代之乙腈16、環酮5及單質硫進行如上文所述之格瓦德反應，得到2-胺基噻吩IIa(步驟a)。
在乙腈衍生物16不可購得之情況下，其可自化合物15，藉由在諸如DMSO或DMF之適當溶劑中，於0℃與溶劑沸點溫度之間的溫度下用氰化鈉或氰化鉀進行親核取代來製備(步驟f)，在化合物15中X為適合脫離基，諸如氯、溴、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。此類型之反應為熟習此項技術者所知且已描述於文獻中(例如M.Katkevics；Synlett 2011,17,2525-2528；R.Gomez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21(24),7344-7350；F.Fache等人，Eur.J.Org.Chem. 2011,30,6039-6055；US2012/0015999)。在R3為在3位帶有例如烷基、環烷基、氯烷基或視情況經取代芳基取代基(Rb)之1,2,4-噁二唑環的情況下，乙腈衍生物16可自醯胺肟17(可購得或例如藉由類似於例如WO2005/082859、WO2005/0076347、WO2008/093960之文獻程序使烷基腈、環烷基腈、氯烷基腈或芳基腈與羥胺反應來製備)及可購得之1-氰基乙醯基-3,5-二甲基吡唑18，根據文獻程序(例如I.O.Zhuravel等人，Synthetic Commun. 2008,38(21),3778-3784；A.V.Borisov等人，J.Comb.Chem. 2009,11(6),1023-1029)來製備(步驟g)。
使用諸如碳酸鉀(視情況在碘化鉀存在下)之適合鹼及溶劑，在含CH3CN或CsCO3之DMF中用碘代甲烷或硫酸二甲酯使2-胺基噻吩IIa烷基化，得到R4為甲基之化合物IIb(步驟b)。可應用微波照射以加速反應。或者，可藉由使IIa與原甲酸三乙酯反應且隨後在諸如EtOH之適當溶劑中用諸如NaBH4之適合還原劑還原所得乙氧基亞甲基胺基-噻吩而使化合物IIa轉化成化合物IIb。兩種類型之反應均描述於文獻中(例如WO2008/154221；WO2011/100838；I.C.Gonzalez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004,14(15),4037-4043)且為熟習此項技術者所知(步驟b)。
2-胺基噻吩IIb及IIc可自IIa，例如藉由首先以此項技術中已知且如文獻中所述之方法用諸如乙醯基或第三丁氧基羰基(Boc)之適合保護基保護IIa中之胺官能基以得到中間物19(步驟c)來製備。
使用例如氫化鈉之適合鹼，在諸如THF或DMF之適當溶劑中，用烷基化劑R4-X使中間物19烷基化，得到中間物20(步驟d)，在R4-X中X表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之方法移除中間物20中之保護基，分別得到2-胺基噻吩IIb及IIc。此類型之反應亦已公開於文獻中(例如WO2005/044008；P.J.Scammels等人，Org.Biomol.Chem. 2011,9(13),4886-4902)(步驟e)。
流程4
或者，2-胺基噻吩IIa-IIc亦可根據流程5自中間物8製備。
根據文獻程序(例如WO2005/044008)，例如使用含碘之THF或含一氯化碘之乙酸使中間物8碘化，得到中間物21(步驟a)。
使用流程2下所述之偶合條件使中間物21與有機硼、有機錫或有機鋅試劑R3M進行交叉偶合反應，得到中間物19(步驟b)。
應用熟習此項技術者已知之方法移除19中之保護基，得到2-胺基噻吩IIa(步驟c)，可根據流程4下所述之程序使其進一步轉化成化合物IIb(步驟d)。
可藉由使用例如氫化鈉之適合鹼，在諸如THF或DMF之適當溶劑中，使中間物19與烷基化劑R4-X反應而將中間物19轉變成中間物20(步驟e)，在R4-X中X表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例 如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之方法移除中間物20中之保護基，分別得到2-胺基噻吩IIb及IIc。
可自芳基羧酸前驅物形成之2-胺基噻吩(其中R3為雜環烷基或雜芳基)亦可自噻吩羧酸中間物，諸如7製備，7又可例如藉由流程2下所述之方法合成。自羧酸合成雜環系統廣泛描述於文獻中且為熟習此項技術者所熟知。R3為3-取代之1,2,4-噁二唑環之一個實例展示於流程6中。
應用標準偶合條件，使用例如EDCI以及HOBT或HATU，在諸如DMF之適合溶劑中使7與經取代N-羥基甲脒22(可購得或例如藉由類 似於例如WO2005/082859、WO2005/0076347、WO2008/093960之文獻程序使R23CN型腈與羥胺反應來製備)反應(步驟a)，且使用例如含TBAF之THF使所得中間物23環化，得到中間物24(步驟b)。
使用熟習此項技術者已知之文獻方法使中間物24中之保護基裂解，得到中間物25(步驟c)。
藉由使用例如氫化鈉之適合鹼，在諸如THF或DMF之適當溶劑中，使中間物24與烷基化劑R4-X反應而使中間物24烷基化，得到中間物26(步驟d)，在R4-X中X表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
中間物27可自中間物26，藉由使用文獻程序移除保護基而製備(步驟f)。或者，使用例如流程4下所述之方法使中間物25烷基化，得到中間物27(步驟e)。
流程6
可例如根據流程7製備如下通式I化合物，其中A為NR8，E為CR12R13且n為0或1。特定言之，式IE化合物，其中R4為H且R7為烷基或環烷基；式IF化合物，其中R4及R7為H；式IG化合物，其中R4為H，R7為烷基或環烷基且R8為H；式IH化合物，其中R4為烷基，R7為烷基或環烷基且R8為H；式IJ化合物，其中R4、R7及R8為H；式IK化合物，其中R4為烷基且R7為R8為H；式IL化合物，其中R4為H或烷基，R7為烷基或環烷基且R8為烷基；及式IM化合物，其中R4及R7為H且R8為烷基。
可例如藉由在諸如THF或CH2Cl2之適當溶劑中，視情況在諸如吡啶或NEt3之鹼存在下使R4為H之2-胺基噻吩IIa與光氣或其替代物(例如氯甲酸三氯甲酯(「二光氣」)或碳酸雙(三氯甲基)酯(「三光氣」))反應而使IIa中之胺基轉化成異氰酸酯基官能基，得到中間物28(步驟a)。此類型之轉化在此項技術中為熟知的且廣泛描述於文獻中(例如G. N.Anilkumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21(18),5336-5341；DE3529247；WO2011/140527；WO2011/123937)。
在諸如甲苯、DMF或CH2Cl2之適當溶劑中，視情況在諸如NEt3或休格氏鹼之適合鹼存在下使異氰酸酯28與經適當取代之α-胺基或β-胺基酸(R7為H)或酯(R7為烷基或環烷基)29(n為0及1，可購得或藉由此項技術中已知之方法合成)反應，分別得到化合物IE及IF(步驟b)。一級胺或二級胺與異氰酸酯之加成描述於文獻中(例如W.J.McClellan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21(18),5620-5624；J.Regan等人，J.Med.Chem. 2002,45(14),2994-3008；US4314842；WO2006/067385)且為熟習此項技術者所熟知。
或者，對於式IE化合物中之取代基R7為可裂解烷基之彼等情況，可使用流程1下所述之方法自化合物IE合成化合物IF(步驟c)。
可在諸如甲苯、DMF或CH2Cl2之適當溶劑中，視情況在諸如NEt3或休格氏鹼之適合鹼存在下使2-胺基噻吩II與異氰酸酯30(可購得或藉由此項技術中已知之方法合成)反應，分別得到化合物IG及IH(步驟d)。
在化合物IG及IH中之R7為可裂解酯基之情況下，可應用此項技術中已知且已公開之程序使該酯基裂解，分別得到化合物IJ及IK(步驟e)。
可藉由使用適合鹼，在適當溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中，於0℃與溶劑沸點溫度之間的溫度下，用R8X型化合物使化合物IH烷基化來合成化合物IL(步驟f)，在R8X中X為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))。
在化合物IL中之R7為可裂解酯基之情況下，可應用熟習此項技術 者已知且如文獻中所述之程序使該酯基裂解，得到化合物IM(步驟g)。
舉例而言，可如流程8中所展示來製備化合物IN，其中A為CR8R9，E為NR11，n為1且R7為烷基或環烷基；及化合物IO，其中A為CR8R9，E為NR11，n為1且R7為H。
可例如藉由使用文獻程序及流程1下所述之方法，用經適當取代之(烷氧基羰基甲基-胺基)-乙酸或(環烷氧基羰基甲基-胺基)-乙酸衍生物31(可購得或藉由此項技術中已知之方法合成)使2-胺基噻吩II醯化來合成化合物IN。
若化合物IN中之R7為可裂解酯基，則可應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之程序使該酯基裂解，得到化合物IO(步驟b)。
又，本發明之一個實施例為一種製備如上文所定義之式(I)化合物之方法，其包含以下反應：
a)在式(V)化合物存在下式(II)化合物之反應；
b)在式(VI)化合物存在下式(II)化合物之反應；
c)在式(VIII)化合物存在下式(VII)化合物之反應；
或d)在式(IX)化合物存在下式(II)化合物之反應；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所定義且其中在步驟a)中R7為烷基或環烷基且A為CR9R10，在步驟b)中A為CR9R10，E為CR12R13且n 為0，在步驟c)及d)中R4為H，A為NR8。
又，本發明之另一較佳實施例為一種製備如上文所定義之式(I)化合物之方法，其包含在式(VI)化合物存在下式(II)化合物之反應。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n如上文所定義且其中A為CR9R10且E為CR12R13。詳言之，在溶劑、尤其乙腈、THF或Et2O存在下，在存在或不存在鹼之情況下，尤其在DMAP、DIEPA或DBU存在下，於0℃與回流之間、尤其室溫與回流之間所包含之溫度下。
又，本發明之一個目的為如本文所述之式(I)化合物，其係用作治療學上之活性物質。
同樣地，本發明之一個目的為一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)化合物及治療學上之惰性載劑。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群。
特定肝病為涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病，諸如非酒精性脂肪性肝病，更特定言之非酒精性脂肪變性肝炎。
特定脂質營養不良為遺傳性及醫原性脂質營養不良。
特定眼病為由內皮細胞增殖及血管生成支持之眼病，尤其黃斑變性及視網膜病變。
特定肺病為哮喘、支氣管與肺發育不良及慢性阻塞性肺病。
特定慢性腎病為血管炎、局部區段性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、狼瘡腎炎、多囊腎病及藥物或毒素誘發之慢性小管間質性腎炎。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群。
本發明尤其係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎。
又，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎 病、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群之藥劑。
本發明尤其係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。
又，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。
又，本發明之一個目的為一種治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎性疾病及自體免疫發炎性疾病、先兆子癇及多囊卵巢症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之另一目的為一種治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個實施例為一種治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個實施例為一種治療或預防脂質營養不良之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係根據所述方法中之任一者製造。
分析程序
在鋱(Tb)時差式螢光能量轉移(TR-FRET)分析中，監測經氟硼螢(Bodipy)標記之脂肪酸與結合至經鋱標記之抗His6標記抗體的經His6標記之FABP蛋白質(huFABP4自身表現於大腸桿菌中且經純化，huFABP5購自Cayman Chemical Co.，目錄號10010364)之直接結合，來 描述化合物針對人類FABP4(huFABP4)及/或人類FABP5(huFABP5)之活性。分析讀出結果反映在配位體結合至FABP蛋白質時，自鋱供體分子至受體氟硼螢部分之能量轉移。最終配位體濃度(125nM)約為各蛋白質之Kd。
用100% DMSO將化合物之儲備DMSO溶液(1.8mM)3倍連續稀釋成十種濃度(50μM至0.003μM最終化合物濃度)。將含1μl此等化合物稀釋液及1μl經氟硼螢標記之脂肪酸(4.5μM)之100% DMSO(氟硼螢FL C11，目錄號D3862，Invitrogen)連續吸移至384孔黑色聚丙烯盤(Thermo Matrix目錄號4344)之孔中。接著添加FABP4或FABP5蛋白質(28μl含64nM蛋白質之25mM Tris(pH 7.5)、0.4mg/ml γ-球蛋白、1mM DTT、0.012% NP40，最終蛋白質濃度：50nM)。分析空白含有配位體，但不含蛋白質。中性對照含有配位體，但不含化合物。添加偵測試劑(Tb抗His6抗體，Columbia Biosciences，TB-110，6μl含24nM Ab溶液之25mM Tris(pH 7.5)、0.4mg/ml γ-球蛋白，最終Tb抗His6 Ab濃度：4nM)之後，使盤以1000rpm旋轉一分鐘。在室溫下於震盪下培育30分鐘之後，使用Envision讀取器(Perkin Elmer，消光波長：340nm，發射：490nm及520nm，時間延遲：100μs；時間窗：200μs，50次閃爍)讀取盤。
最終分析條件為：50nM FABP蛋白質、125nM經氟硼螢標記之脂肪酸、0.009%(體積/體積)NP40、5.5%(體積/體積)DMSO，最終總分析體積36μl。一式三份進行分析。
相對螢光單位(RFU)比率(520nm*10000/488nm)用於計算抑制百分比：100-(化合物RFU比率-空白)/中性對照-空白)*100。接著使用4參數邏輯斯蒂模型(4 parameter logistic model)(希爾S型劑量反應模型(Hill sigmoidal dose-response model))將此等抑制百分比值擬合至劑量反應曲線。IC50反映與中性對照相比，與蛋白質活性抑制50%相關之化 合物濃度。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯的IC50(FABP4抑制)值介於0.000001μM與1000μM之間，特定化合物之IC50值介於0.000005μM與500μM之間，更特定化合物之IC50值介於0.00005 μM與5μM之間。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯的IC50(FABP5抑制)值介於0.000001μM與1000μM之間，特定化合物之IC50值介於0.000005μM與500μM之間，更特定化合物之IC50值介於0.00005μM與50μM之間。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以藥劑形式(例如醫藥製劑之形式)使用。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如以鼻用噴霧之形式)或經直腸(例如以栓劑之形式)。然而，投藥亦可以非經腸方式實現，諸如肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液之形式)。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性之無機或有機佐劑處理以製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為該等用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。
用於軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於製備溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適合佐劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增加黏度之物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學上有價值之 物質。
劑量可在廣泛限度內變化且當然將適於各種特定情況下之個別需求。一般而言，在經口投藥之情況下，每公斤體重約0.1mg至20mg、較佳每公斤體重約0.5mg至4mg(例如每人約300mg)，分成較佳1-3個可由例如相同量組成之個別劑量的日劑量應為適當的。然而，顯然當顯示需要時，可超過本文所給出之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病相關之微血管併發症(諸如(但不限於)糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及糖尿病性腎病變)、冠狀動脈病、肥胖症及潛在發炎性疾病、慢性發炎性疾病及自體免疫/發炎性疾病。
本發明在下文中由不具有限制性特徵之實例來說明。
在製備實例以對映異構體之混合物形式獲得之情況下，可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)來分離純對映異構體。
若未另外規定，則所有實例及中間物均在氬氣氛圍下製備。
實例1
2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸
將3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基胺(17mg，75.5μmol)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(20.8mg，0.15mmol)溶解於THF(1mL)中，且在室溫下攪拌黃色溶液隔夜。加熱反應混合物至60℃，維持4小時，接著添加另一批 1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(5.2mg，0.038mmol)。在60℃下攪拌2小時後，將粗反應混合物於冰箱中保持66小時。蒸發溶劑後，在Et2O中濕磨殘餘物且濾出，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5mg，18%)。MS(ESI)：m/z=362.3[M-H]-。
中間物
a)3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基胺
將(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(30mg，92.2μmol)及含4M HCl之二噁烷(500μL，2.0mmol)與二噁烷(500μL)組合。攪拌黃色溶液隔夜。過濾所形成之沈澱物，用二噁烷洗滌且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(17mg，82%)。LC-MS(ESI)：m/z=226.0[M+H]+。
b)(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
將3-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(72.6mg，285μmol)、NEt3(28.9mg，39.7μL，285μmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(80.1mg，62.8μL，291μmol，CAS RN 26386-88-9)溶解於tert-BuOH(1mL)中。在85℃下攪拌反應混合物5小時，且最後在室溫下攪拌隔夜。過濾懸浮液，且用少量tert-BuOH洗滌固體兩次。用EtOAc稀釋濾液，用H2O洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(含0%至10% EtOAc之正庚烷)純化粗殘餘物，得到呈黃 色固體狀之標題化合物(30mg，32%)。MS(ESI)：m/z=326.3[M+H]+。
c)3-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸
在CH3CN(6.8mL)中稀釋3-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲醛(0.312g，1.31mmol)，且冷卻溶液至10℃。向溶液中添加H2O(0.536mL)、NaH2PO4(47mg，0.392mmol)及過氧化氫(636mg，561μL，6.55mmol，35重量%溶液，於H2O中)。接著經5分鐘逐滴添加NaClO2(0.166g，1.83mmol)於H2O(1.89mL)中之溶液，且在10℃下劇烈攪拌兩相系統。4.5小時後，添加另一批含NaH2PO4(23.6mg，0.197mmol)之H2O(0.268mL)，繼而添加另一批含NaClO2(83mg，0.918mmol)之H2O(0.945mL)。攪拌反應物2小時，接著藉由添加Na2SO3淬滅。最後，將反應混合物滴加至Na2SO3水溶液中。藉由添加一些H2O使兩相變成溶液。用2M HCl酸化至pH 1之後，濾出固體且用H2O洗滌。在高真空下乾燥固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.289g，87%)。MS(ESI)：m/z=253.1[M-H]-。
d)3-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲醛
將3-溴苯并噻吩-2-甲醛(1.0g，3.94mmol，CAS RN 10135-00-9)溶解於DME(180mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣淨化三次。添加Pd(Ph3P)4(137mg，118μmol)，接著添加2M Na2CO3水溶液(3.94mL，7.88mmol)及苯基酸(0.528g，4.33mmol)。加熱反應混合物至80℃且攪拌隔夜。蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於Et2O及H2O中，且分離各 層。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且蒸發。將粗殘餘物溶解於CHCl3/Et2O/正庚烷中且過濾。保留濾液且藉由矽膠急驟層析(含EtOAc之正庚烷梯度，0%至8%)純化。藉由製備型HPLC進一步純化含產物之溶離份，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.372g，40%)。MS(ESI)：m/z=239.1[M+H]+。
實例2
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
在室溫下、於氬氣下將3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(92mg)溶解於CH3CN(5mL)中，用DMAP(52.5mg)及環戊烯-1,2-二甲酸酐(66.8mg)處理，接著在60℃下加熱12小時。接著冷卻混合物至室溫，接著分配於EtOAc與HCl水溶液之間。分離各層，經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至40%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要化合物(37mg)。MS(ESI)：m/z=374.1[M+H]+。
中間物
a)3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
在室溫下、於氬氣下將N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7- 四氫苯并[b]噻吩-2-基)乙醯胺(1.4g)懸浮於EtOH(45mL)中，用NaOMe於MeOH中之溶液(5.4M，1.87mL)處理，且在回流下加熱3小時。冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與NaHCO3水溶液之間。分離各層，且乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至40%)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之所要化合物(564mg)。MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]+。
b)N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)乙醯胺
在氬氣氛圍下，在室溫下用N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮乙醛(15.8g)處理2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-甲醯胺(7g，CAS RN 4815-28-5)，接著在120℃下加熱1.5小時。冷卻反應混合物至室溫，在真空中濃縮，用含羥胺鹽酸鹽(2.23g)之1N NaOH水溶液(53.5mL)處理，接著依序用二噁烷(49mL)、乙酸(70mL)稀釋。在室溫下攪拌30分鐘後，在90℃下加熱混合物1小時。接著冷卻反應物至室溫，在真空中濃縮，用H2O及Na2CO3水溶液稀釋。用CH2Cl2萃取後，在真空中濃縮經乾燥之有機層，且藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至40%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之所要N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)乙醯胺(5.8g)。MS(ESI)：m/z=278.09[M+H]+。
實例3
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
在室溫下、於氬氣下，將含2-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(50mg)之THF(2mL)與1M NaOH(271μL)之混合物攪拌2.5小時。接著用H2O稀釋反應物且用EtOAc萃取。用2M KHCO3洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。用正庚烷洗滌殘餘物且在高真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=388.1[M+H]+。
中間物
a)2-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在氬氣下用DIPEA(84.8mg)及3,4,5,6-四氫鄰苯二甲酸酐(95.5mg)處理含3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(100mg，實例2，中間物a)之CH3CN(5mL)，且加熱混合物至回流，維持17小時。再添加3,4,5,6-四氫鄰苯二甲酸酐(95.5mg)，且加熱混合物至回流，再維持19小時。接著冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與稀HCl水溶液(pH 1)之間。分離各層，經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至20%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之所要化合物(63mg)。MS(EI)：m/z= 369[M]+。
實例4
(Z)-3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-丙烯酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及順丁烯二酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=334.08[M+H]+。
實例5
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
為在偶合之前使第三丁氧基羰基裂解，在室溫下、於氬氣下用TFA(946mg，639μL)處理含3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯(30mg)之CH2Cl2(830μl)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在真空中濃縮，得到粗胺鹽。為進行後續偶合，在室溫下、於氬氣下將粗鹽溶解於CH3CN(4mL)中，用DMAP(18.9mg，152μmol)及環戊烯-1,2-二甲酸酐(13.0mg，91.3μmol)處理。 接著在60℃下加熱反應溶液18.5小時，且在80℃下再加熱1.5小時。接著冷卻反應物至室溫，且分配於EtOAc與HCl水溶液(pH 1)之間。分離各層，且經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至60%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要化合物(4.3mg)。MS(EI)：m/z=400.2[M+H]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下、於氬氣下將{3-[({[環丙基(亞胺基)甲基]胺基}氧基)羰基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲酸第三丁酯(793mg)溶解於THF(20.9mL)中，添加含TBAF之THF(20.9mL，1M溶液)，接著加熱反應溶液至回流，維持1小時，直至TLC(正庚烷/EtOAc：1/1)指示反應完成。用H2O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用2M KHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至10%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要化合物(614mg)。MS(ESI)：m/z=362.1[M+H]+。
b){3-[({[環丙基(亞胺基)甲基]胺基}氧基)羰基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲酸第三丁酯
在室溫下、於氬氣下，將2-第三丁氧基羰基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-甲酸(1g；根據Y.Huang等人，Chem.Biol.Drug Des. 2010,76,116-129製備)溶解於DMF(33.6mL)中。接著添加HATU(1.29g)、DIPEA(443mg)及(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒(374mg)，且在室溫下攪拌反應溶液16小時，直至TLC(正庚烷/EtOAc：1/1 v/v)指示反應完成。用H2O稀釋反應混合物，且用EtOAc萃取。用2M KHCO3洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至25%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之所要化合物(1.28g)。MS(ESI)：m/z=380.1[M+H]+。
實例6
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例5，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈棕色固體狀之標題化合物。MS(EI)：m/z=395[M]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯
類似於實例5中間物a，自3-((胺基(環丙基)亞甲基胺基氧基)羰基)苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯與含TBAF之THF製備標題化合物。淡棕色固體。MS(ESI)：m/z=356.1[M-H]-。
b)3-((胺基(環丙基)亞甲基胺基氧基)羰基)苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯
類似於實例5中間物b，自2-(第三丁氧基羰基胺基)苯并[b]噻吩-3-甲酸(類似於M.Kamata,WO2007013691製備)及(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒製備標題化合物。淡棕色固體。MS(ESI)：m/z=376.1[M+H]+。
實例7
(1RS,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊烷甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及順-1,2-環戊烷二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=376.3[M+H]+。
實例8
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：m/z=389.09[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
向2-亞環己基-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈(218mg)於EtOH(12mL)中之溶液中添加DBU(331mg，324μL)及硫(32mg)，且在65℃下加熱反應混合物2小時。冷卻反應溶液至室溫，接著分配於EtOAc與半飽和NH4Cl水溶液之間。分離各層，用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至5%)純化殘餘物，得到呈暗棕色黏性油狀之所要化合物(165mg)。MS(ESI)：m/z=251.06[M+H]+。
b)2-亞環己基-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈
將環己酮(0.981g)、2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈(1.38g)及NH4OAc(1.54g)於甲苯(30mL)中之懸浮液在回流下加熱4.5小時，直至根據TLC指示反應完成。冷卻反應混合物至室溫，且分配於2M KHCO3水溶液與EtOAc之間。分離各層，用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至15%)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之所要化合物(1.92g)。MS(ESI)：m/z=219.09[M+H]+。
實例9
3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡嗪-2-甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及2,3-噠嗪二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=386.09[M+H]+。
實例10
(1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環丙烷甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及碳酸酐獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=376.1[M+H]+。
實例11
3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=414.1[M+H]+。
實例12
(1RS,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)獲得標題化合物。淡棕色固體。MS(ESI)：m/z=390.1[M+H]+。
實例13
2-[3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例5，自3-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=389.1[M+H]+。
中間物
a)3-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下將3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯(180mg)及伯吉斯試劑(Burgess reagent)(120mg)溶解於THF(4.88mL)中，且在室溫下攪拌1小時，直至TLC(正庚烷/EtOAc：1/1 v/v)指示反應完成。用H2O稀釋反應混合 物，且用EtOAc萃取。用2M KHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至25%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物3-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯。MS(ESI)：m/z=351.1[M+H]+。
b)3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下、於氬氣下，將2-第三丁氧基羰基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-甲酸(200mg，根據Y.Huang等人，Chem.Biol.Drug Des. 2010,76,116-129製備)溶解於DMF(5mL)中。接著添加HATU(264mg)、DIPEA(88.7mg)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(63.1mg)，且在室溫下攪拌反應溶液4小時，直至TLC(正庚烷/EtOAc：1/1)指示反應完成。用H2O稀釋反應混合物，且用EtOAc萃取。用2M KHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至25%)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之所要化合物(197mg)。MS(ESI)：m/z=369.1[M+H]+。
實例14
2-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得標題化合物。黃色固體。MS(ESI)：m/z=370.1[M+H]+。
中間物
3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
在室溫下、於氬氣下，用2-(嘧啶-2-基)乙腈(596mg)、嗎啉(1.09g)、硫(176mg)處理溶解於乙醇(15mL)中之環己酮(491mg)，接著在65℃下加熱混合物16小時，直至TLC指示反應完成。冷卻反應混合物至室溫，且分配於半飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之間。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，接著在真空中蒸發。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至20%)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之所要化合物(512mg)。MS(ESI)：m/z=232.09[M+H]+。
實例15
2-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=360.1[M+H]+。
中間物
a)3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物a，自環己酮及2-(1,2,4-噁二唑-3-基)乙腈獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=222.06[M+H]+。
b)2-(1,2,4-噁二唑-3-基)乙腈
在室溫下、於氬氣下將3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.46g)溶解於DMSO(40mL)中，用氟化鈉(755mg)處理，且在室溫下攪拌反應混合物4.5小時。接著將反應混合物分配於H2O與EtOAc之間，用EtOAc萃取有機層，經Na2SO4乾燥經合併之有機層，接著在真空中蒸發，得到呈黃色液體狀之所要化合物(0.949g)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS(EI)：m/z=109[M]+。
實例16
2-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環己-1-烯甲酸
類似於實例3，自2-(3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮及氫氧化鈉獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=384.1[M+H]+。
中間物
2-(3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
類似於實例3，自3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例14，中間物)及3,4,5,6-四氫鄰苯二甲酸酐獲得呈棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=366.1[M+H]+。
實例17
3-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-吡嗪-2-甲酸
類似於實例2，自3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例14，中間物)及2,3-噠嗪二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS(ESI)：m/z=382.09[M+H]+。
實例18
(1RS,6SR)-6-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及順-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=388.1[M+H]+。
實例19
3-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例14，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=410.1[M+H]+。
實例20
3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例15，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=400.1[M+H]+。
實例21
2,2,3,3-四氟-N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-丁二醯胺酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及四氟丁二酸酐獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=406.0[M-H]-。
實例22
(R)-1-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
在室溫下、於氬氣下將5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(111mg)懸浮於CH2Cl2(4mL)中，添加NEt3(43mg，58.9μL)，繼而添加(R)-吡咯啶-2-甲酸(48.9mg)，且在室溫下攪拌混合物22小時。接著將反應混合物分配於3M HCl水溶液與CH2Cl2之間，分離各層，且用CH2Cl2萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，接著在真空中濃縮。藉由急驟層析(MeOH/CH2Cl2，梯度自0%至5%)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之所要化合物(84mg)。MS(ESI)：m/z=377.1[M+H]+。
中間物
5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
在室溫下、於氬氣下將3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a；100mg)溶解於THF(4mL)中，接著用碳酸雙(三氯甲基)酯(101mg)處理。接著在70℃下加熱懸浮液2小時，直至TLC指示反應完成。接著冷卻混合物至室溫，且在真空中移除溶劑，得到呈淡棕色固體狀之所要化合物。MS(ESI)：m/z=262.1[M+H]+。
實例23
3-[3-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=456.19[M+H]+。
中間物
a)3-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物a，自環己酮及2-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙腈獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=278.3[M+H]+。
b)2-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙腈
類似於實例15中間物b，自5-第三丁基-3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑及氰化鈉獲得呈無色液體狀之標題化合物。MS(EI)：m/z=165[M]+。
實例24
2-[3-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自3-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例23，中間物a)及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=416.1[MH]+。
實例25
2-(5,5-二甲基-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自5,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=398.1[M+H]+。
中間物
5,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物，自3,3-二甲基環己酮及2-(嘧啶-2-基)乙腈及硫獲得呈黏性油狀之標題化合物。MS(EI)：m/z=259[M]+。
實例26
2-[5,5-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自5,5-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=417.1[MH]+。
中間物
5,5-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物，自3,3-二甲基環己酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈及硫獲得呈橙色黏性油狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=279.1[M+H+]。
實例27
(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
在室溫下、於氬氣下將3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(101mg)懸浮於CH2Cl2(3.52mL)中，添加NEt3(35.6mg，48.7μl)，繼而添加(R)-吡咯啶-2-甲酸(40.5mg，352μmol)，接著在室溫下攪拌混合物16小時。接著將反應混合物分配於3M HCl水溶液與CH2Cl2之間，分離各層，且用CH2Cl2萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，接著在真空中濃縮。藉由急驟層析(MeOH/CH2Cl2，梯度自0%至5%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(68mg)。MS(ESI)：m/z=403.1[M+H]+。
中間物
a)3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑
在室溫下、於氬氣下將3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(294mg)溶解於THF(11.2mL)中，接著用碳酸雙(三氯甲基)酯(267mg，900μmol)處理。接著在回流下加熱懸浮液90分鐘，直至TLC指示反應完成。接著冷卻混合物至室溫，且在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之所要化合物。MS(ESI)：m/z=288.1[M+H]+。
b)3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
在室溫下、於氬氣下將3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯(459mg，實例5，中間物a)溶解於CH2Cl2(10mL)中，用TFA(14.5g，9.78mL)處理，接著在室溫下攪拌溶液40分鐘，直至TLC指示反應完成(正庚烷/EtOAc 1/1 v/v)。接著在真空中濃縮反應物，將殘餘物溶解於EtOAc中，接著將其用2M KHCO3溶液洗滌且經Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，且藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷，梯度自0%至10%)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(300mg)。MS(ESI)：m/z=262.1[M+H]+。
實例28
(1RS,6SR)-6-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸
類似於實例2，自6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及順-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=431.1[M+H]+。
中間物
6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物，自4,4-二甲基環己酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈及硫獲得呈黏性橙色油狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=279.09 [M+H]+。
實例29
2-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例28，中間物)及環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=417.1[M+H]+。
實例30
{1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-基}-乙酸
在室溫下、於氬氣下用3M NaOH(840μl)處理含{1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-基}-乙酸乙酯(280mg，630μmol)之EtOH(9mL)，且在70℃下加熱反應混合物16小時，直至TLC指示反應完成。接著冷卻反應混合物至室溫，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於稀HCl水溶液(pH 1)與CH2Cl2 之間。分離各層，用CH2Cl2萃取有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，接著在真空中濃縮。藉由急驟層析(MeOH/CH2Cl2，梯度自0%至5%)純化殘餘物，得到呈非晶形棕色固體狀之所要化合物(178mg)。MS(ESI)：m/z=417.3[M+H]+。
中間物
a){1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-基}-乙酸乙酯
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及吡咯啶-2-基乙酸乙酯鹽酸鹽獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=445.41[M+H]+。
實例31
(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-哌啶-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b] 噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及(R)-哌啶-2-甲酸獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=417.3[M+H]+。
實例32
(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-氮雜環丁烷-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及(R)-氮雜環丁烷-2-甲酸獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=389.2[M+H]+。
實例33
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例27，中間物b)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=440.3[M+H]+。
實例34
(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻 吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例27，中間物b)及順-1,2-環己烷二甲酸酐獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=416.3[M+H]+。
實例35
3-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸
類似於實例2，自6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例28，中間物b)及內-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=457.1[M+H]+。
實例36
(1SR,2SR)-2-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例28，中間物)及反1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=433.1[M+H]+。
實例37
(1SR,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及反1,2-環己烷二甲酸酐獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=390.1[M+H+]。
實例38
N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-鄰胺甲醯苯甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及鄰苯二甲酸酐獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=384.1[M+H]+。
實例39
6-[6-甲氧基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸
類似於實例2，自6-甲氧基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及順-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=433.1[M+H]+。
中間物
6-甲氧基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物，自4-甲氧基環己酮、2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈及硫獲得呈黏性棕色油狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=281.2[M+H]+。
實例40
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=403.1[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例8中間物a，自2-亞環庚基-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈及硫獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=265.1[M+H]+。
b)2-亞環庚基-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈
類似於實例8中間物b，自環庚酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈獲得呈黏性油狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=233.1[M+H]+。
實例41
(3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例2，中間物a)及內-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=412.2[M-H]-。
實例42
2-[3-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例2，自3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=388.1[M+H]+。
中間物
a)3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例14中間物，自環己酮、2-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈及硫獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=250.1[M+H]+。
b)2-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈
類似於實例15中間物b，自5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑及氰化鈉獲得呈橙色液體狀之標題化合物。MS(EI)：m/z=137[M]+。
實例43
N-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-鄰胺甲醯苯甲酸
類似於實例2，自6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例28，中間物)及鄰苯二甲酸酐獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=427.1[M+H]+。
實例44
2-{3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-脲基}-菸鹼酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及2-胺基菸鹼酸獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=426.1[M+H]+。
實例45
4-{3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-脲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=429.1[M+H]+。
實例46
(1RS,6SR)-6-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺(實例40，中間物a)及順-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐獲得呈暗棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=417.1[M+H]+。
實例47
3-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自6,6-二甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例28，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=457.1[M+H]+。
實例48
(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例8，中間物a)及反-1,2-環己烷二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=405.1[M+H]+。
實例49
3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例8，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=429.1[M+H+]。
實例50
2-[6-甲氧基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自6-甲氧基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例39，中間物)及反-1,2-環己烷二甲酸酐獲得呈棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=435.1[M+H+]。
實例51
3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺(實例40，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=443.3[M+H]+。
實例52
(1SR,2SR)-2-{[3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-螺[1-苯并噻吩 -6,1'-環丙]-2-基]胺甲醯基}環己烷甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-環丙]-2-胺及反1,2-環己烷二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=431.3[M+H]+。
中間物
a)2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(螺[2.5]辛-6-亞基)乙腈
類似於實例8中間物b，自螺[2.5]辛-6-酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=245.2[M+H]+。
b)3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,1'-環丙]-2-胺
類似於實例8中間物a，自2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(螺[2.5]辛-6-亞基)乙腈及硫獲得呈暗棕色膠狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=277.0[M+H]+。
實例53
(S)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及(S)-脯胺酸獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=403.1[M+H]+。
實例54
(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例2，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺(實例40，中間物a)及反-1,2-環己烷二甲酸酐獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(ESI)：m/z=417.1[M+H]+。
實例55
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(0.1g，380μmol)於CH3CN(8mL)中之溶液中添加DBU(116mg，114μL，760μmol)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(57.7mg，418μmol，CAS RN 3205-94-5)，且在65℃下攪拌黃色溶液2.75小時。將反應混合物傾倒於1M HCl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。黃色固體(0.09g，59%)。MS(ESI)：m/z=402.11[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
向(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(1g，6.7mmol，Princeton BioMolecular Research,Inc.)於EtOH(33mL)中之溶液中添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(671mg，6.7mmol，CAS RN 23462-75-1)及硫(215mg，6.7mmol)，且在50℃下攪拌淡黃色懸浮液30分鐘。經10分鐘向此混合物中逐滴添加嗎啉(39.2g，39.2mL，450mmol)，得到棕色溶液，在 50℃下將其攪拌50分鐘。將反應混合物傾倒於H2O(250mL)及EtOAc(200mL)上，且分離各層。用EtOAc(3×100mL)萃取水層三次，且用鹽水(150mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至40：60)溶離來純化化合物。黃色固體(1.42g，80%)。MS(ESI)：m/z=264.1[M+H]+。
實例56
3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
向3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(0.1g，396μmol)於Et2O(5mL)中之溶液中添加雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(77.7mg，436μmol)，且在室溫下攪拌反應混合物26小時。過濾懸浮液且用Et2O洗滌。棕色固體(0.1g，58%)。MS(ESI)：m/z=431.11[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
向2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)乙腈(329mg，1.49mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中添加DBU(568mg，558 μL，3.73mmol)及硫(47.8mg，1.49mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。將暗色溶液傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。黃色固體(294mg，78%)。MS(ESI)：m/z=253.046[M+H]+。
b)(4-甲基-噻唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈
向四氫-4H-哌喃-4-酮(200mg，2.0mmol，CAS RN 143562-54-3)於甲苯(8mL)中之溶液中添加2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈(276mg，2.0mmol，CAS RN 19785-39-8)及NH4OAc(308mg，4.0mmol)。在100℃下攪拌反應混合物18小時，傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至40：60)溶離來純化化合物。淡黃色固體(351mg，79.8%)。MS(ESI)：m/z=221.074[M+H]+。
實例57
2-[3-(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
向3-(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(72mg，288μmol)於Et2O(3mL)中之溶液中添加1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(43.7mg，316μmol，CAS RN 3205-94-5)及DMAP(1.76mg，14.4μmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著在真空下濃縮。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，以MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化剩餘黃色殘餘物。黃色固體(58mg，52%)。MS(ESI)：m/z=389.117[M+H]+。
中間物
a)3-(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈且使用正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(60%)。MS(ESI)：m/z=251.086[M+H]+。
b)(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮及(4,5-二甲基- 噁唑-2-基)-乙腈且使用正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)用於層析純化來製備標題化合物。淡黃色固體(55%)。MS(ESI)：m/z=219.113[M+H]+。
c)(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-乙腈
向氰化鈉(404mg，8.24mmol)於CH3CN(4.8mL)中之懸浮液中添加15-冠-5(908mg，816μL，4.12mmol，CAS RN 33100-27-5)，且在室溫下攪拌懸浮液45分鐘。經30分鐘，向此混合物中逐滴添加2-(氯甲基)-4,5-二甲基噁唑(300mg，2.06mmol，Enamine Ltd.)於CH3CN(2.4mL)中之溶液。在室溫下攪拌淡黃色懸浮液18小時。將反應混合物傾倒於30mL H2O及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)溶離來純化化合物。淡棕色液體(156mg，56%)。MS(ESI)：m/z=137.071[M+H]+。
實例58
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
向2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基]-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[c]吡咯-1,3-二酮(0.06g，141μmol)於THF(1mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(423μL，423μmol)，且在室溫下攪拌黃色混合物1.75小時。向反應混合物中添加TBME(10mL)及H2O(3mL)，且逐滴添加1M鹽酸(423μL，423μmol)。分離各層，且用TBME(10mL)萃取水層兩次。用鹽水(5mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於TBME中，且過濾所得懸浮液，得到呈黃色固體狀之所要化合物(0.04g，64%)。MS(ESI)：m/z=444.16[M+H]+。
中間物
a)2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基]-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[c]吡咯-1,3-二酮
向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫噻吩并[3,2-c]呋喃-2-胺(0.08g，262μmol)於Et2O(6mL)中之溶液中添加1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(39.8mg，288μmol)及DMAP(1.6mg，13.1μmol)，且在室溫下攪拌反應混合物51小時，繼而在回流下加熱2.5小時。向反應混合物中添加Et2O(4mL)、1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(43.4mg，314μmol)及DMAP(16.0mg，131μmol)，且在回流下攪拌反應混合物隔夜。蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於CH3CN(6.00mL)中，用DBU(79.8mg，79.0μL，524μmol)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(39.8mg，288μmol)處理，且在65℃下攪拌1.25小時。將反應混合物傾倒於1M HCl 水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至75：25)溶離來純化化合物。彙集含產物之溶離份，蒸發且藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化殘餘物。淡黃色泡沫狀物(0.068g，61%)。MS(ESI)：m/z=426.15[M+H]+。
b)3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫噻吩并[3,2-c]呋喃-2-胺
向N-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基]-乙醯胺(0.122g，351μmol)於MeOH(3mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(5.4M溶液，於MeOH中，81.3μL，439μmol)。在室溫下攪拌所得淡黃色溶液7小時，接著傾倒於飽和NaHCO3水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。無色固體(0.083g，77%)。MS(ESI)：m/z=306.4[M+H]+。
c)N-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基]-乙醯胺
向(Z)-N-(3-((胺基(環丙基)亞甲基胺基氧基)羰基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫噻吩并[3,2-c]呋喃-2-基)乙醯胺(0.197g，539μmol)於THF(4mL)中之溶液中添加TBAF(1M溶液，於THF中，4.31mL，4.31mmol)，且在回流下攪拌淡棕色溶液2.75小時。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO3水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。無色固體(0.126g，67%)。MS(ESI)：m/z=348.14[M+H]+。
d)(Z)-N-(3-((胺基(環丙基)亞甲基胺基氧基)羰基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫噻吩并[3,2-c]呋喃-2-基)乙醯胺
向2-乙醯基胺基-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-3-甲酸(0.193g，681μmol)於DMF(3.00mL)中之溶液中添加HATU(259mg，681μmol)及DIPEA(88.0mg，119μL，681μmol)，繼而添加(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒(68.2mg，681μmol，CAS RN 51285-13-3)，且在室溫下攪拌黃色溶液16.75小時。將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用H2O洗滌有機層兩 次且用鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡棕色固體(0.2g，82%)。MS(ESI)：m/z=366.15[M+H]+。
e)2-乙醯基胺基-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-3-甲酸
向2-乙醯基胺基-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-3-甲酸乙酯(0.52g，1.67mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加H2O(3mL)。用單水合氫氧化鋰(105mg，2.5mmol)處理所得淡黃色懸浮液，且在室溫下攪拌45分鐘。安裝加熱裝置，且在60℃下持續攪拌2小時。蒸發有機溶劑，用EtOAc及H2O稀釋剩餘水性懸浮液，且分離各層。用EtOAc洗滌水層兩次且合併，接著使用1M HCl水溶液將pH值調整至約2，且用EtOAc萃取三次。經MgSO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈淡棕色固體狀之所要化合物(0.197g，41%)。MS(ESI)：m/z=282.01[M-H]-。
f)2-乙醯基胺基-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
向2-胺基-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-3-甲酸乙酯(0.61g，2.26mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加DMAP(415mg，3.4mmol)。經10分鐘向淡紅色溶液中逐滴添加AcCl(213mg，193μL，2.72mmol)，且在室溫下持續攪拌2.5小時。將淡棕色懸浮液傾倒於飽 和NH4Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。經MgSO4乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：TBME梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。淡棕色固體(0.444g，63%)。MS(ESI)：m/z=312.2[M+H]+。
g)2-胺基-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
類似於實例56中間物a，自氰基-[2,2,5,5-四甲基-二氫-呋喃-(3Z)-亞基]-乙酸乙酯且使用正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)用於層析純化來製備標題化合物。淡棕色固體(24%)。MS(ESI)：m/z=270.116[M+H]+。
h)氰基-[2,2,5,5-四甲基-二氫-呋喃-(3Z)-亞基]-乙酸乙酯
類似於實例56中間物b，自2,2,5,5-四甲基-二氫-呋喃-3-酮(CAS RN 5455-94-7)及氰基-乙酸乙酯且使用正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)用於層析純化來製備標題化合物。無色油狀物(29%)。MS(ESI)：m/z=236.13[M+H]+。
實例59
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例56，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例56，中間物a)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備化合物。棕色固體(56%)。MS(ESI)：m/z=391.08[M+H]+。
實例60
2-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯
類似於實例55，自2-胺基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在65℃下持續18小時來製備化合物。淡棕色固體(6%)。MS(ESI)：m/z=490.146[M+H]+。
中間物
a)2-胺基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯
類似於實例56中間物a，自4-[氰基-(4-甲基-噻唑-2-基)-亞甲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯製備化合物。黃色泡沫狀物(75%)。MS(ESI)：m/z=352.115[M+H]+。
b)4-[氰基-(4-甲基-噻唑-2-基)-亞甲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
類似於實例56中間物b，自4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈製備化合物。黃色油狀物(71%)。MS(ESI)：m/z=320.143[M+H]+。
實例61
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備化合物，且藉由矽膠層析，使用MPLC系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)溶離來純化。黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=428.09[M+H]+。
中間物
a)3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例56中間物a，自亞環己基-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈，使用正庚烷：EtOAc梯度(100：0至85：15)用於層析純化來製備化合物。淡黃色固體(73%)。MS(EI)：m/z=289[M]。
b)亞環己基-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自環己酮及2-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(CAS RN 1308384-47-5)製備化合物。黃色油狀物(61%)。MS(EI)：m/z=257[M]。
實例62
3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例55，自3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例61，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在65℃下持續4小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0 至40：60)溶離來純化化合物。黃色固體(77%)。MS(ESI)：m/z=468.12[M+H]+。
實例63
{2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-1-基}-乙酸
向2-(2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(0.022g，47.7μmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加TFA(109mg，73.4μL，953μmol)及苯甲醚(5.67mg，5.73μL，52.4μmol)，且在室溫下攪拌棕色溶液2.75小時，隨後添加另一批TFA(109mg，73.4μL，953μmol)。總共攪拌7小時後，用甲苯(1mL)處理反應混合物且蒸發。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。淡棕色固體(0.014g，72%)。MS(ESI)：m/z=406.13[M+H]+。
中間物
a)2-(2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯
向3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(0.1g，399μmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中添加1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸鋰(104mg，399μmol)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠(120mg，439μmol)及DIPEA(103mg，140μL，799μmol)，且在室溫下攪拌棕色溶液19小時。將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液及CH2Cl2上，且分離各層。用CH2Cl2萃取水層三次。經MgSO4乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。淡棕色固體(0.024g，13%)。MS(ESI)：m/z=462.19[M+H]+。
b)3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例56中間物a，自亞環己基-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈，在65℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)溶離來純化化合物。淡棕色油狀物(68%)。MS(ESI)：m/z=251.067[M+H]+。
c)亞環己基-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自環己酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈，在100℃下持續18小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至75：35)溶離來純化化合物。黃色固體(67%)。MS(ESI)：m/z=219.095[M+H]+。
d)1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸鋰
用單水合氫氧化鋰(25.9mg，617μmol)處理1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.15g，617μmol)於二噁烷(1.5mL)及H2O(1.5mL)中之混濁溶液，且在室溫下攪拌2.75小時。蒸發反應混合物且在室溫下於高真空下乾燥。無色固體(0.131g，90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
e)1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
向吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.5g，3.02mmol)於DMF(3mL)中之冰冷懸浮液中添加NaH(290mg，6.64mmol)。在室溫下攪拌無色懸浮液30分鐘，隨後添加2-溴乙酸第三丁酯(648mg，491μL，3.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用H2O洗滌有機層兩次且用鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。無色油狀物(0.561g，76%)。MS(ESI)：m/z=244.15[M+H]+。
實例64
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例55，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例55，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在65℃下持續2.75小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：TBME梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物。黃色固體(82%)。MS(ESI)：m/z=442.14[M+H]+。
實例65
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續64小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至90：10)溶離來純化化合物。棕色固體(21%)。MS(ESI)：m/z=439.09[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺
類似於實例55，自(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-硫代哌喃-4-亞基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈，在65℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。紅色固體(27%)。MS(ESI)：m/z=301.014[M+H]+。
b)(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-硫代哌喃-4-亞基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自1,1-二側氧基-四氫-硫代哌喃-4-酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈，在100℃下持續25小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。棕色固體(19%)。MS(ESI)：m/z=269.041[M+H]+。
實例66
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例56，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例56，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，在室溫下持續22小時之反應時間後製備標題化合物。過濾黃色懸浮液且用Et2O洗滌。淡黃色固體(28%)。MS(ESI)：m/z=405.09[M+H]+。
實例67
2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例56，自3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續20小時之反應時間後製備標題化合物。過濾黃色懸浮液且用少量Et2O洗滌。黃色固體(3%)。MS(ESI)：m/z=402.15[M+H]+。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化母液，得到第二批標題化合物。黃色固體(80%)。MS(ESI)：m/z=402.15[M+H]+。
中間物
a)3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例55中間物，自2-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈及環己酮，在50℃下持續2.5小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。灰白色固體(57%)。MS(ESI)：m/z=264.12[M+H]+。
實例68
3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例56，自3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例67，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在室溫下持續20小時之反應時間後製備標題化合物。過濾淡黃色懸浮液且用少量Et2O洗滌。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化母液。黃色膠狀物(50%)。MS(ESI)：m/z=442.18[M+H]+。
實例69
2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例56，自3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續22.5小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。黃色固體(76%)。MS(ESI)：m/z=404.13[M+H]+。
中間物
3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺
類似於實例55中間物，自2-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮，在50℃下持續3小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。灰白色固體(63%)。MS(ESI)：m/z=266.10[M+H]+。
實例70
3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例56，自3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例69，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在室溫下持續22.5小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化化合物。黃色固體(8%)。MS(ESI)：m/z=444.16[M+H]+。
實例71
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例56，自3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續69小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化化合物。淡棕色固體(2%)。MS(ESI)：m/z=428.05[M-H]-。
中間物
a)3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺
類似於實例56中間物a，自2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)-2-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈，在65℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統(Flashmaster)，以正庚烷：TBME梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。橙色固體(22%)。MS(ESI)：290.02[M-H]-。
b)2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)-2-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈
類似於實例56中間物b，自二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮及2-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈，在100℃下持續17小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統(Flashmaster)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。棕色油狀物(62%)。MS(EI)：m/z=259[M]。
實例72
2-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續28小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。黃色固體(26%)。MS(ESI)：m/z=416.13[M+H]+。
中間物
a)3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-胺
類似於實例55中間物，自2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮及2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(CAS RN 1239771-67-5)，在50℃下持續2.5小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡棕色固體(75%)。MS(ESI)：m/z=278.10[M+H]+。
b)2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮
將2,8,11-三氧雜-二螺[3.2.4.2]十三烷(0.5g，2.71mmol)於80%乙酸(10mL)中之溶液加熱至65℃，維持6小時。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物。無色固體(0.36g，94%)。MS(EI)：m/z=140[M]。
c)2,8,11-三氧雜-二螺[3.2.4.2]十三烷
經8分鐘，向冷卻降溫至-75℃之1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇(2.2g，10.9mmol)於THF(50mL)中之懸浮液中逐滴添加正丁基鋰(6.8mL，10.9mmol，1.6M溶液，於己烷中)，同時維持溫度低於-70℃。在-75℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後經15分鐘逐滴添加2-甲基苯-1-磺醯氯(2.07g，10.9mmol，77%)於THF(10mL)中之溶液。使反應混 合物升溫至室溫隔夜。使澄清淺黃色溶液冷卻降溫至-75℃，且經約10分鐘逐滴添加正丁基鋰(6.8mL，10.9mmol，1.6M溶液，於己烷中)。在室溫下持續攪拌6小時。接著將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。經MgSO4乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物。無色固體(0.52g，25%)。MS(ESI)：m/z=185.12[M+H]+。
d)1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇
向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯(5.29g，18.5mmol)於THF(60mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(24.6mL，24.6mmol，1M溶液，於THF中)。在0℃下攪拌反應混合物約1小時，接著在室溫下攪拌20小時。在0℃下，向灰色懸浮液中連續添加H2O(1mL)及1M氫氧化鈉水溶液(1mL)。攪拌懸浮液約1小時，接著經代卡利特矽藻土(dicalite)過濾且用THF(約50mL)洗滌。向濾液中添加EtOAc(100mL)，且蒸發溶劑直至形成懸浮液，將其過濾。用EtOAc洗滌固體且在高真空下乾燥。無色固體(1.89g，50%)。MS(EI)：m/z=202[M]。
e)1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯
在低於-70℃下，向二異丙胺(2.83g，3.99mL，28.0mmol)於THF (80mL)中之溶液中添加含正丁基鋰之己烷(11.2mL，28.0mmol，1.6M溶液，於己烷中)。在-75℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在低於-70℃下經5分鐘添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(5g，23.3mmol；類似於M.Malacria等人，Synthesis 1998,4,436-443製備)於THF(5mL)中之溶液。在-75℃下攪拌反應混合物1小時。在低於-68℃下經10分鐘添加氯甲酸乙酯(2.53g，2.24mL，23.3mmol)。在-75℃下攪拌後，使反應混合物升溫至室溫，接著傾倒於飽和NH4Cl水溶液(200mL)及EtOAc(200mL)上，且分離各層。用EtOAc(50mL)萃取水層兩次。經MgSO4乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。無色油狀物(5.29g，79%)。
實例73
3-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-胺(實例72，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在室溫下持續28小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化化合物。淡棕色固體(2%)。MS(ESI)：m/z=454.12[M+H]+。
實例74
2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸
類似於實例56，自3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。蒸發混濁黃色溶液，且將殘餘物溶解於DMSO(5mL)中。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化一小部分此溶液(約10%)，得到第一批化合物(黃色固體)(2mg)。過濾在靜置時自DMSO溶液形成之懸浮液，用DMSO(約2mL)及H2O(10mL)洗滌且乾燥，得到第二批化合物。黃色固體(0.062g，60%)。MS(ESI)：m/z=431.11[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-胺
類似於實例56中間物a，自2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-亞基)，在65℃下持續2.33小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡黃色固體(71%)。MS(ESI)：m/z=293.08 [M+H]+。
b)2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-亞基)
類似於實例56中間物b，自2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮及2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈(CAS RN 19785-39-8)，在100℃下持續4小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。橙色固體(71%)。MS(ESI)：m/z=261.11[M+H]+。
實例75
(1SR,2SR)-2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例56，自3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例69，中間物a)及反-1,2-環己烷二甲酸酐，在室溫下持續68小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化化合物。無色固體(33%)。MS(ESI)：m/z=420.16[M+H]+。
實例76
(1RS,2SR)-2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并 [2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例56，自3-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例69，中間物a)及順-1,2-環己烷二甲酸酐，在室溫下持續92小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至90：10)溶離來二次純化化合物，得到呈無色泡沫狀之所要化合物(63%)。MS(ESI)：m/z=420.16[M+H]+。
實例77
2-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在65℃下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(54%)。MS(ESI)：m/z=388.13[M+H]+。
中間物
a)4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例56中間物a，自2-(2,2-二甲基亞環戊基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物。橙色粉末(91%)。MS(ESI)：m/z=250[M+H]+。
b)2-(2,2-二甲基亞環戊基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈
類似於實例56中間物b，自2,2-二甲基環戊酮(CAS RN：4541-32-6)及2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：TBME梯度(100：0至40：60)溶離來純化化合物。淡黃色固體(22%)。MS(EI)：m/z=217[M]+。
實例78
2-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(38%)。MS(ESI)：m/z=373.087[M-H]-。
中間物
a)3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(4-甲基-噁唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈製備標題化合物。淡黃色固體(84%)。MS(ESI)：m/z=237.070[M+H]+。
b)(4-甲基-噁唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自四氫-哌喃-4-酮及(4-甲基-噁唑-2-基)-乙腈製備標題化合物。淡黃色固體(59%)。MS(ESI)：m/z=205.097[M+H]+。
c)(4-甲基-噁唑-2-基)-乙腈
類似於實例56中間物c，自2-(氯甲基)-4-甲基噁唑(CAS RN：1196157-12-6)製備標題化合物。淡棕色液體(35%)。MS(ESI)：m/z=123.055[M+H]+。
實例79
3-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯 基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例78，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐製備標題化合物。MS(ESI)：m/z=415.133[M+H]+。
實例80
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例55，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(82%)。MS(ESI)：m/z=436.13[M+H]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺
向[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-胺基甲酸第三丁酯(0.929g，2.6mmol)於CH2Cl2(6mL)中之冰冷溶液中添加TFA(5.93g，4.00mL，52.0mmol)，且在室溫下攪拌溶液2.75小時。蒸發反應混合物。將殘餘物傾倒於飽和NaHCO3水溶液及CH2Cl2上，且分離各層。用CH2Cl2萃取水層三次。經MgSO4乾燥有機層，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物兩次。無色固體(0.324g，48%)。MS(ESI)：m/z=258.07[M+H]+。
b)[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-胺基甲酸第三丁酯
類似於實例58中間物c，自(Z)-3-((胺基(環丙基)亞甲基胺基氧基)羰基)苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯，在回流下持續23小時來製備標題化合物。無色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=358.3[M+H]+。
c)(Z)-3-((胺基(環丙基)亞甲基胺基氧基)羰基)苯并[b]噻吩-2-基胺基甲酸第三丁酯
類似於實例58中間物d，自2-第三丁氧基羰基胺基-苯并[b]噻吩-3- 甲酸及N-羥基-環丙烷甲脒製備標題化合物。藉由矽膠層析，在MPLC系統上，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物。無色固體(73%)。MS(ESI)：m/z=376.4[M+H]+。
d)2-第三丁氧基羰基胺基-苯并[b]噻吩-3-甲酸
類似於實例58中間物e，自2-第三丁氧基羰基胺基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物。灰白色固體(46%)。MS(ESI)：m/z=292.066[M+H]+。
e)2-第三丁氧基羰基胺基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
向2-胺基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(2.0g，9.04mmol，CAS RN 7311-95-7)於THF(36mL)中之溶液中添加DMAP(101mg，904μmol)。接著，逐滴添加含二碳酸二第三丁酯(2.37g，10.8mmol)之THF(8mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc二次萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。無色固體(2.4g，83%)。MS(EI)：m/z=321[M]+。
實例81
2-[6,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自6,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(20%)。MS(ESI)：m/z=476.02[M-H]-。
中間物
6,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺
類似於實例55中間物，自2-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(CAS RN 1308384-47-5)及1,1-二側氧基-四氫-1λ6-硫代哌喃-4-酮(CAS RN 17396-35-9)製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至0：100)溶離來純化化合物兩次。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。淡棕色固體(6%)。MS(ESI)：m/z=337.989[M-H]-。
實例82
2,2-二甲基-N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-丁二醯胺酸
類似於實例56，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及3,3-二甲基-二氫-呋喃-2,5-二酮(CAS RN 17347-61-4)，在室溫下持續115小時之反應時間後製備標題化合物。蒸發反應物，且藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化殘餘物。無色固體(35%)。MS(ESI)：m/z=364.13[M+H]+。
中間物
3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及環己酮製備標題化合物。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡黃色粉末(93%)。MS(ESI)：m/z=236.2[M+H]+。
實例83
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(64%)。MS(ESI)：m/z=430.142[M+H]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-[2,2-二甲基-四氫-亞哌喃基]-乙腈製備標題化合物。黃色固體(76%)。MS(ESI)：m/z=292.115[M+H]+。
b)(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-[2,2-二甲基-四氫-亞哌喃基]-乙腈
類似於實例56中間物b，自2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-酮(CAS RN 1194-16-7)及(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)，在100℃下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。淡黃色油狀物(86%)。MS(EI)：m/z=259[M]+。
實例84
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例83，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。淡黃色固體(18%)。MS(ESI)：m/z=444.157[M+H]+。
實例85
2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續48小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(12%)。MS(ESI)：m/z=443.07[M+H]+。
中間物
a)3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例56中間物a，自亞環己基-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙腈製備標題化合物。淡棕色固體(71%)。MS(ESI)：m/z=305.04[M+H]+。
b)亞環己基-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙腈(UkrOrgSynthesis Ltd.)及環己酮，在100℃下持續1.75小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷溶離來純化化合物。淡棕色油狀物(77%)。MS(ESI)：m/z=271.05[M+H]+。
實例86
2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例85，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，在室溫下持續48小時之反應時間後製備標題化合物。淡棕色固體(62%)。MS(ESI)：m/z=457.09[M+H]+。
實例87
3-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例85，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在室溫下持續48小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(67%)。MS(ESI)：m/z=483.10[M+H]+。
實例88
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續42小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(65%)。MS(ESI)：m/z=414.15[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自4-甲基-環己酮(CAS RN 589-92-4)及(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)製備標題化合物。淡棕色固體(86%)。MS(ESI)：m/z=276.2[M+H]+。
實例89
2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在室溫下持續42小時之反應時間後製備標題化合物。使化合物自DMSO中沈澱。黃色固體(28%)。MS(ESI)：m/z=445.05[M+H]+。
中間物
a)3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(四氫-哌喃-4-亞基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙腈製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：TBME梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。淡棕色固體(66%)。MS(ESI)：m/z=307.02[M+H]+。
b)(四氫-哌喃-4-亞基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙腈(UkrOrgSynthesis Ltd.)及四氫-哌喃-4-酮，在100℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。淡棕色固體(68%)。MS(ESI)：m/z=273.03[M-H]-。
實例90
2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并 [2,3-c]哌喃-2-基胺(實例89，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，在室溫下持續42小時之反應時間後製備標題化合物。淡黃色固體(75%)。MS(ESI)：m/z=459.07[M+H]+。
實例91
3-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例89，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在室溫下持續42小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=485.08[M+H]+。
實例92
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例88，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，在室溫下持續42小時之反應時間後製備 標題化合物。淡黃色固體(82%)。MS(ESI)：m/z=428.16[M+H]+。
實例93
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例88，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在室溫下持續42小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(71%)。MS(ESI)：m/z=454.18[M+H]+。
實例94
2-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例55，自4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例77，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，在65℃下持續5.5小時之反應時間後製備標題化合物。淡棕色固體(50%)。MS(ESI)：m/z=402.15[M+H]+。
實例95
3-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例55，自4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例77，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在65℃下持續5.5小時之反應時間後製備標題化合物。淡棕色固體(64%)。MS(ESI)：m/z=428.16[M+H]+。
實例96
2-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(51%)。MS(ESI)：m/z=417.093[M+H]+。
中間物
a)3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(4-環丙基-噻唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈，在65℃下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。淡棕色固體(63%)。MS(ESI)：m/z=279.062[M+H]+。
b)(4-環丙基-噻唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自四氫-哌喃-4-酮及(4-環丙基-噻唑-2-基)-乙腈(類似於S.M.Hussain等人，Tetrahedron 1988,44(1)241-246製備)，在6小時之反應時間後製備標題化合物。淡黃色油狀物(68%)。MS(ESI)：m/z=247.090[M+H]+。
實例97
3-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例96，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(73%)。MS(ESI)：m/z=457.125[M+H]+。
實例98
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例83，中間物a)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(73%)。MS(ESI)：m/z=470.175[M+H]+。
實例99
3,3-二甲基-4-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-丁酸
向3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例82，中間物)(100mg，425μmol)於TBME(6.0mL)中之溶液中添加4,4-二甲基-二氫-哌喃-2,6-二酮(66.5mg，467μmol，CAS RN 4160-82-1)及DMAP(2.6mg，21.2μmol)，且在回流下攪拌溶液68小時。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。無色固體(0.024g，15%)。MS (ESI)：m/z=378.15[M+H]+。
實例100
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，於Et2O：CH2Cl2(3：1 v/v)之混合物中製備標題化合物。灰白色固體(32%)。MS(ESI)：m/z=390.11[M+H]+。
中間物
3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例55中間物，自四氫-哌喃-4-酮及(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)製備標題化合物。淡棕色固體(78%)。MS(ESI)：m/z=238.06[M+H]+。
實例101
2-[3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。使化合物自DMSO中沈澱。黃色固體(69%)。MS(ESI)：m/z=405.095[M+H]+。
中間物
a)3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈，在65℃下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(51%)。MS(ESI)：m/z=267.063[M+H]+。
b)(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(四氫-哌喃-4-亞基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自四氫-哌喃-4-酮及(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-乙腈(類似於S.M.Hussain等人，Tetrahedron 1988,44(1)241-246製備)，在110℃下持續6小時之反應時間後製備標題化合物。淡黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=235.091[M+H]+。
實例102
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，在65℃下持續6小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(40%)。MS(ESI)：m/z=428.165[M+H]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-[2,2-二甲基-亞環己基]-乙腈，在65℃下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。淡黃色固體(69%)。MS(ESI)：m/z=290.132[M+H]+。
b)(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-[2,2-二甲基-亞環己基]-乙腈
類似於實例56中間物b，自2,2-二甲基-環己酮及(3-環丙基-[1,2,4] 噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)，在110℃下持續6小時之反應時間後製備標題化合物。淡黃色油狀物(21%)。MS(EI)：m/z=257[M]+。
實例103
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例55，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例103，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，在65℃下持續6小時之反應時間後製備標題化合物。黃色固體(39%)。MS(ESI)：m/z=468.195[M+H]+。
實例104
3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例100，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，於Et2O：CH2Cl2(3：1)之混合物中製備標題化合物。黃色固體 (27%)。MS(ESI)：m/z=416.13[M+H]+。
實例105
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例100，中間物)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。淡黃色固體(60%)。MS(ESI)：m/z=376.10[M+H]+。
實例106
(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例56，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例71，中間物a)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)，於TBME中，在回流下持續21小時之反應時間來製備標題化合物。蒸發反應物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。無色固體(58%)。MS(ESI)：m/z=446.10[M+H]+。
實例107
2-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環己烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以CH2Cl2：CH3OH梯度(100：0至80：20)溶離來二次純化產物。淡黃色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=431.109[M+H]+。
實例108及109
(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸，及(-)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
藉由使用Chiralpak-AD-H管柱及正庚烷：EtOH(+0.5% HCOOH)(60：40)之等位溶劑混合物作為溶離劑對掌性分離2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯 基]-環己-1-烯甲酸(0.11g，實例92)來獲得標題化合物，其中(+)-對映異構體首先溶離。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)進一步純化產物。
(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸：淡棕色固體(0.038g，34%)。MS(ESI)：m/z=428.16[M+H]+。
(-)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸：淡棕色固體(0.035g，31%)。MS(ESI)：m/z=428.16[M+H]+。
實例110
2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，於Et2O：CH2Cl2(1：1)之混合物中，在168小時之反應時間後製備標題化合物。無色固體(14%)。MS(ESI)：m/z=434.14[M+H]+。
中間物
3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺
類似於實例55中間物，自四氫-哌喃-4-酮及[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)製備標題化合物。淡棕色固體(79%)。MS(ESI)：m/z=282.09[M+H]+。
實例111
3-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例110，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐，於Et2O：CH2Cl2(1：1 v/v)之混合物中，在168小時之反應時間後製備標題化合物。淡棕色固體(14%)。MS(ESI)：m/z=460.16[M+H]+。
實例112
(1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯
向雙環[3.1.0]己烷-1,5-二甲酸單甲酯(78.3mg，425μmol，類似於R.R.Reitz等人，J.Org.Chem. 1970,35(8),2666-2669製備)中添加DMF(3.11mg，3.3μL，42.5μmol)及亞硫醯氯(1.01g，620μL，8.5mmol)，且加熱溶液至回流，維持30分鐘。在真空下濃縮反應混合物，且用甲苯稀釋殘餘物三次，繼而蒸發以完全移除亞硫醯氯。將殘餘物溶解於CH2Cl2(2mL)中。將此溶液添加至3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(100mg，425μmol，實例82，中間物)及N-乙基二異丙胺(110mg，148μl，850μmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌淡棕色溶液18小時。將反應混合物傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至75：25)溶離來純化化合物。無色泡沫狀物(114mg，67%)。MS(ESI)：m/z=402.148[M+H]+。
實例113
(1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸
向(1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(105mg，262μmol，實例112)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加H2O(3mL)及單水合氫氧化鋰(13.7mg，327μmol)，且在室溫下攪拌所得澄清溶液8小時。將 反應混合物傾倒於30mL 1M HCl水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至85：15)溶離來純化化合物。無色固體(83mg，82%)。MS(ESI)：m/z=388.132[M+H]+。
實例114及115
(1R,2R)-2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸及(1S,2S)-2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例55，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例71，中間物a)及1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)且隨後在Chiralpak-AD管柱上使用正庚烷：EtOH(+0.5% HCOOH)(60：40)之等位溶劑混合物對掌性分離外消旋混合物來製備標題化合物。
第一溶離對映異構體：無色固體(10%)。MS(ESI)：m/z=444.09[M-H]-。
第二溶離對映異構體：無色固體(13%)。MS(ESI)：m/z=444.09[M-H]-。
實例116及117
(1R,2S)-2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃 -2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸及(1S,2R)-2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例55，自3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例71，中間物a)及1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)且隨後在Chiralpak-AD管柱上使用正庚烷：EtOH(+0.5% HCOOH)(60：40)之等位溶劑混合物對掌性分離外消旋混合物來製備標題化合物。
第三溶離對映異構體：無色固體(2.7%)。MS(ESI)：m/z=444.09[M-H]-。
第四溶離對映異構體：無色固體(3.8%)。MS(ESI)：m/z=444.09[M-H]-。
實例118
2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-硫雜-三環[5.2.1.0*2,6*]癸-2(6),4-二烯-4-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-硫雜-三環 [5.2.1.0*2,6*]癸-2(6),4-二烯-4-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐製備標題化合物。黃色固體(33%)。MS(ESI)：m/z=412.13[M+H]+。
中間物
5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-硫雜-三環[5.2.1.0*2,6*]癸-2(6),4-二烯-4-基胺
向(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(0.4g，2.68mmol，Princeton BioMolecular Research,Inc.)於EtOH(10mL)中之溶液中添加雙環[2.2.1]庚-2-酮(295mg，2.68mmol，CAS RN 497-38-1)及硫(86.0mg，2.68mmol)，且在50℃下攪拌淡黃色懸浮液20分鐘。經5分鐘向此混合物中逐滴添加嗎啉(9.35g，9.35mL，107mmol)，得到棕色溶液，在50℃下將其攪拌2.5小時。將反應混合物傾倒於H2O(100mL)及EtOAc(100mL)上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：TBME梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。將粗中間物2-(雙環[2.2.1]庚-2-亞基)-2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈溶解於EtOH(5mL)中，添加硫(45.2mg，1.41mmol)及DBU(536mg，531μL，3.52mmol)，且在65℃下攪拌暗棕色溶液2小時，繼而在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於H2O及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：TBME梯度(100：0至35：65)溶離來純化化合物。藉由矽膠層析，在10g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正 庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化粗產物。淡棕色膠狀物(0.03g，7.7%)。MS(EI)：m/z=273[M]。
實例119
2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺(實例110，中間物)製備標題化合物。黃色固體(59%)。MS(ESI)：m/z=420.12[M+H]+。
實例120
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
向3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(150mg，0.602mmol)於10mL CH3CN中之溶液中添加DMAP(146mg，1.20mmol，CAS RN 1122-58-3)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(139mg，0.782mmol，CAS RN 3205-94-5)，且在60℃下攪拌反應混合物12小時。藉由製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)純化產物。黃色固體(18mg，8%)。MS(ESI)：m/z=388.3[M+H]+。
中間物
3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺
向(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(560mg，4.54mmol，Princeton BioMolecular Research,Inc.)於5mL EtOH中之溶液中添加環庚酮(0.388mL，4.54mmol，CAS RN 502-42-1)及硫(145mg，4.54mmol，CAS RN 7704-34-9)，且加熱反應混合物至50℃，維持30分鐘。接著將6mL嗎啉逐滴添加至反應混合物中，且在50℃下再持續攪拌3小時。藉由管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(80：20)溶離來純化產物。淡黃色固體(1g，88%)。MS(ESI)：m/z=250.2[M+H]+。
實例121
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
向3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基-胺(100mg，0.401mmol，實例120，中間物)於4mL無水THF中之溶液中添加1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)(79mg，0.521mmol，CAS RN 2426-02-0)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。藉由管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(75：35至70：30)溶離來純化產物。 棕色固體(40mg，25%)。MS(ESI)：m/z=402.0[M+H]+。
實例122
3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例121，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(實例120，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)且使用正己烷：EtOAc梯度(50：50至30：70)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(23%)。MS(ESI)：m/z=428.4[M+H]+。
實例123
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)且使用正己烷：EtOAc梯度(80：20至70：40)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(50%)。MS(ESI)：m/z=414.0[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)、環庚酮(CAS RN 502-41-1)及硫製備標題化合物。黃色固體(94%)。MS(ESI)：m/z=276.2[M+H]+。
實例124
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(實例123，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。棕色固體(45%)。MS(ESI)：m/z=428.0[M+H]+。
實例125
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(實例123，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。黃色固體(44%)。MS(ESI)：m/z=454.0[M+H]+。
實例126
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。黃色固體(34%)。MS(ESI)：m/z=442.0[M+H]+。
中間物
3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(CAS RN 1308384-47-5)、環庚酮(CAS RN 502-42-1)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。淡黃色固體(88%)。MS(ESI)：m/z=304.0[M+H]+。
實例127
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
在-78℃下，向3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(60mg，0.198mmol，實例126，中間物)於10mL THF中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(0.39mL，0.39mmol，1M溶液，於THF中；CAS RN 4039-32-1)，且在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著在-78℃下將含1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0，39mg，0.257mmol)之1mL THF添加至反應混合物中，且在25℃下攪拌反應混合物12小時。用5mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物，且用2×15mL EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且蒸發。藉由管柱層析，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)溶離來純化殘餘物。黃色固體(25mg，28%)。MS(ESI)：m/z=454.2[M-H]-。
實例128
3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例126，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。黃色固體(44%)。MS(ESI)：m/z=482.0[M+H]+。
實例129
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。黃色固體(11%)。MS(ESI)：m/z=360.0[M+H]+。
中間物
3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)、環戊酮(CAS RN 120-92-3)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。淡黃色固體(78%)。MS(ESI)：m/z=222.0[M+H]+。
實例130
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺(實例129，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)且使用正己烷：EtOAc梯度(50：50至30：70)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(12%)。MS(ESI)：m/z=374.2[M+H]+。
實例131
3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例121，自3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺(實例129，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5，105mg，0.587mmol)且使用正己烷：EtOAc(50：50至30：70)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(23%)。MS(ESI)：m/z=400.2[M+H]+。
實例132
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5，78mg，0.566mmol)且使用正己烷：EtOAc梯度(80：20至50：50)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(65mg，42%)。MS(ESI)：m/z=384.2[M-H]-。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺
類似於實例120中間物，自(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)、環戊酮(CAS RN 120-92-3)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。黃色固體(48%)。MS(ESI)：m/z=248.2[M+H]+。
實例133
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺(實例132，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)且使用正己烷：EtOAc梯度(70：30至40：60)用於層析純化來製備標題化合物。棕色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=400.0[M+H]+。
實例134
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例132，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)且使用正己烷：EtOAc梯度(75：25至25：75)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(16%)。MS(ESI)：m/z=424.4[M-H]-。
實例135
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。棕色固體(58%)。MS(ESI)：m/z=414.0[M+H]+。
中間物
3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(CAS RN 1308384-47-5)、環戊酮(CAS RN 120-92-3)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。黃色固體(90%)。
MS(ESI)：m/z=274[M-H]-。
實例136
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例120，自含3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例135，中間物)之無水Et2O與1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)及DMAP(CAS RN 1122-58-3)，在25℃下持續40小時來製備標題化合物。蒸發反應混合物，且藉由管柱層析，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)溶離來純化所得粗產物。黃色固體(18%)。MS(ESI)：m/z=428.2[M+H]+。
實例137
3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例135，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。棕色固體(30%)。MS(ESI)：m/z=454.0[M+H]+。
實例138
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例120，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺、1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)及DMAP(CAS RN 1122-58-3)，於無水Et2O中，在25℃下持續40小時來製備標題化合物。蒸發出反應混合物，且藉由管柱層析，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)溶離，繼而自CH2Cl2/正己烷中再結晶來純化所得粗產物。黃色固體(11%)。MS(ESI)：m/z=375.0[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺
向亞環戊基-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(630mg，3.084mmol)於50mL EtOH中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(CAS RN 6674-22-2，1.15mL，7.71mmol)及硫(CAS RN 7704-34-9，99mg，3.084mmol)，且在65℃下攪拌反應混合物2小時。將暗色溶液傾倒於50mL 10% NaHCO3水溶液及50mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用40mL鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)純化所得粗產物。棕色固體(370mg，51%)。MS(ESI)：m/z=237.0[M+H]+。
b)亞環戊基-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈
向(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(500mg，3.618mmol，CAS RN 19785-39-8)於5mL甲苯中之溶液中添加環戊酮(0.32mL，3.62mmol，CAS RN 120-92-3)及NH4OAc(558mg，7.24mmol，CAS RN 631-61-8)。在100℃下攪拌反應混合物18小時，接著傾倒於50mL 10% NaHCO3水溶液與50mL EtOAc之混合物上，且分離各層。用25mL EtOAc萃取水層。用40mL鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)純化。棕色固體(635mg，86%)。MS(ESI)：m/z=205.0[M+H]+。
實例139
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例120，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺(實例138，中間物a)、1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)及DMAP(CAS RN 1122-58-3)，於無水Et2O中，在25℃下持續40小時來製備標題化合物。蒸發出反應混合物，且藉由管柱層析，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)溶離，繼而自CH2Cl2/正己烷中再結晶來純化所得粗產物。黃色固體(11%)。MS(ESI)：m/z=389.2[M+H]+。
實例140
3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例138，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。棕色固體(26%)。MS(ESI)：m/z=413.2[M-H]-。
實例141
2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩 -2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。黃色固體(37%)。MS(ESI)：m/z=410.2[M+H]+。
中間物
6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)、4,4-二氟-環己酮(CAS RN 22515-18-0)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。淡黃色固體(86%)。MS(ESI)：m/z=272.0[M+H]+。
實例142
2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例141，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。淡黃色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=424.2[M+H]+。
實例143
3-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例141，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(85mg，CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。黃色固體(42%)。MS(ESI)：m/z=448.2[M-H]-。
實例144
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。另外，藉由自CH2Cl2/正己烷中再結晶來純化產物。黃色固體(20%)。MS(ESI)：m/z=436.0[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)、4,4-二氟環己酮(CAS RN 22515-18-0)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。黃色固體(92%)。MS(ESI)：m/z=298.4[M+H]+。
實例145
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺(實例144，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。棕色固體(18%)。MS(ESI)：m/z=450.2[M+H]+。
實例146
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例144，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。黃色固體(75%)。MS(ESI)：m/z=474.0[M-H]-。
實例147
2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)用於純化來製備標題化合物。黃色固體(32%)。MS(ESI)：m/z=462.0[M-H]-。
中間物
6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例120中間物，自(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(CAS RN 1308384-47-5)、4,4-二氟-環己酮(CAS RN 22515-18-0)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。黃色固體(87%)。MS(ESI)：m/z=324.2[M-H]-。
實例148
2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例147，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。棕色固體(62%)。MS(ESI)：m/z=478.0[M+H]+。
實例149
3-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例147，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。黃色固體(19%)。MS(ESI)：m/z=504.2[M+H]+。
實例150
2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例120，自6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺、DMAP(CAS RN 1122-58-3)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5，80mg，0.576mmol)，於CH3CN中製備標題化合物。藉由管柱層析，使用CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)純化產物。黃色固體(40%)。MS(ESI)：m/z=423.4[M-H]-。
中間物
a)6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例138中間物a，自(4,4-二氟-亞環己基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈、1,8-二氮雜-雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(CAS RN 6674-22-2)及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。棕色固體(82%)。MS(ESI)：m/z=287.2[M+H]+。
b)(4,4-二氟-亞環己基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈
類似於實例138中間物b，自4,4-二氟-環己酮(CAS RN 22515-18-0)及(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(CAS RN 19785-39-8)製備標題化合物。淡黃色固體(69%)。MS(ESI)：m/z=255.2[M+H]+。
實例151
2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例120，自6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例150，中間物)、1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)及DMAP(6mg，0.052mmol，CAS RN 1122-58-3)，於Et2O中，在25℃下持續40小時來製備標題化合物。藉由管柱層析，使用CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至95：5)，且另外使用自CH2Cl2/正己烷中再結晶來純化產物。黃色固體(14%)。MS(ESI)：m/z=439.0[M+H]+。
實例152
3-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
向6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(50mg，0.175mmol，實例150，中間物)於4mL無水THF中之溶液中添加雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(40mg，0.22mmol，CAS RN 151813-29-5)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。蒸發溶劑，且藉由管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(75：35至70：30)溶離來純化所得粗物 質。黃色固體(40%)。MS(ESI)：m/z=465.0[M+H]+。
實例153
(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例144，中間物)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)純化產物。灰白色固體(26%)。MS(ESI)：m/z=452.4[M+H]+。
實例154
(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺(實例144，中間物)及反-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)製備標題化合物。灰白色固體(15%)。 MS(ESI)：m/z=453.0[M+H]+。
實例155
(1RS,2SR)-2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例150，中間物)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)製備標題化合物。灰白色固體(65%)。MS(ESI)：m/z=441.2[M+H]+。
實例156
(1SR,2SR)-2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例150，中間物)及反-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)製備標題化合物。灰白色固體(46%)。MS(ESI)：m/z=441.0[M+H]+。
實例157
(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚 三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例123，中間物)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)製備標題化合物。灰白色固體(47%)。MS(ESI)：m/z=430.2[M+H]+。
實例158
(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例123，中間物)、反-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)純化產物。灰白色固體(38%)。MS(ESI)：m/z=430.2[M+H]+。
實例159
(1RS,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)純化產物。灰白色固體(13%)。MS(ESI)：m/z=418.8[M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例138中間物a，自亞環庚基-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈及硫(CAS RN 7704-34-9)製備標題化合物。黃色液體(46%)。MS(ESI)：m/z=264.8[M+H]+。
b)亞環庚基-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈
類似於實例138中間物b，自環庚酮(CAS RN 502-42-1)及(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(CAS RN 19785-39-8)製備標題化合物。黃色液體(96%)。MS(ESI)：m/z=233.2[M+H]+。
實例160
(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻 吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(實例159，中間物a)及反-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)製備標題化合物。灰白色固體(51%)。MS(ESI)：m/z=419.0[M+H]+。
實例161
(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊二烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例132，中間物)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)純化產物。灰白色固體(62%)。MS(ESI)：m/z=402.2[M+H]+。
實例162
(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊二烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例132，中間物)及反-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)製備標題化合物。灰白色固體(62%)。MS(ESI)：m/z=402.2[M+H]+。
實例163
(1RS,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例138，中間物a)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)製備標題化合物。藉由層析純化，使用CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至97：3)純化產物。黃色固體(35%)。MS(ESI)：m/z=391.2[M+H]+。
實例164
(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基-胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例152，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例138，中間物a)及反-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 14166-21-3)製備標題化合物。棕色固體(39%)。MS(ESI)：m/z=389.2[M-H]-。
實例165
(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
類似於實例121，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(實例123，中間物)及順-1,2-環己烷二甲酸酐(CAS RN 13149-00-3)且使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至30：70)用於層析純化來製備標題化合物。灰白色固體(47%)。MS(ESI)：m/z=430.2[M+H]+。
實例166
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(35%)。MS(ESI)：m/z=428.2[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自4-乙基環己酮、(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及硫粉末且使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。黃色固體(97%)。MS(ESI)：m/z=290.2[M+H]+。
實例167及168
2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸及2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.5% TFA)作為溶離劑對掌性分離2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸(實例166)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=428.2[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=428.2[M+H]+。
實例169
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例184，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化來製備標題化合物。棕色固體(29%)。MS(ESI)：m/z=468.2[M+H]+。
實例170及171
3-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸及3-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.5% TFA)作為溶離劑對掌性分離3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸(實例169)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=468.0[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=468.0[M+H]+。
實例172
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基 -4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(42%)。MS(ESI)：m/z=468.2[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺
類似於實例55，自4-(三氟甲基)環己-1-酮(CAS RN 75091-99-5)、(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及硫粉末，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。無色固體(82%)。MS(ESI)：m/z=330.2[M+H]+。
實例173及174
2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸及2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.1% DEA)作為溶離劑對掌性分離2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸(實例172)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=468.2[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=468.2[M+H]+。
實例175
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例172，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(34%)。MS(ESI)：m/z=482.4[M+H]+。
實例176
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例172，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2- 烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)且使用CH2Cl2梯度(99：1至98：2)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(35%)。MS(ESI)：m/z=508.4[M+H]+。
實例177及178
3-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸及3-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.5% TFA)作為溶離劑對掌性分離3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸(實例176)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=508.2[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=508.2[M+H]+。
實例179
3-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自6-乙基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(13%)。MS(ESI)：m/z=457.0[M+H]+。
中間物
a)6-乙基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例56中間物a，自2-(4-乙基亞環己基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈及單質硫且使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)合成標題化合物。黃色液體(62%)。MS(ESI)：m/z=278.8[M+H]+。
b)2-(4-乙基亞環己基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙腈
類似於實例56中間物b，自4-乙基-環己酮及(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(CAS RN 19785-39-8)且使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。棕色液體(56%)。MS(ESI)：m/z=247.2[M+H]+。
實例180及181
3-[(S)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸及3-[(R)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.5% TFA)作為溶離劑對掌性分離3-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸(實例179)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=457.0[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=457.6[M+H]+。
實例182
2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例179，中間物a)及環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(57%)。MS(ESI)：m/z=417.0[M+H]+。
實例183及184
2-[(S)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺 甲醯基]-環戊-1-烯甲酸及2-[(R)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.5% TFA)作為溶離劑對掌性分離2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸(實例182)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=417.0[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=417.6[M+H]+。
實例185
3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(26%)。MS(ESI)：m/z=497.0 [M+H]+。
中間物
a)3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例56中間物a，自(4-甲基-噻唑-2-基)-(4-三氟甲基-亞環己基)-乙腈及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。黃色固體(56%)。MS(ESI)：m/z=318.8[M+H]+。
b)(4-甲基-噻唑-2-基)-(4-三氟甲基-亞環己基)-乙腈
類似於實例56中間物b，自4-三氟甲基-環己酮(CAS RN 75091-99-5)及(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(CAS RN 19785-39-8)，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。棕色固體(77%)。MS(ESI)：m/z=287.0[M+H]+。
實例186及187
3-[(S)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸及3-[(R)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.1% DEA)作為溶離劑對掌性分離3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸(實例185)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=497.0[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=497.6[M+H]+。
實例188
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例185，中間物a)及環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(42%)。MS(ESI)：m/z=457.0[M+H]+。
實例189及190
2-[(S)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸及2-[(R)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
藉由使用Chiral Pak IC(20×250mm)管柱及EtOH(+0.1% DEA)作為溶離劑對掌性分離2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸(實例188)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=457.0[M+H]+。
第二溶離對映異構體：黃色固體。MS(ESI)：m/z=457.6[M+H]+。
實例191
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例185，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(32%)。MS(ESI)：m/z=471.0[M+H]+。
實例192
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例166，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。棕色固體(38%)。MS(ESI)：m/z=442.2[M+H]+。
實例193
2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例179，中間物a)、1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。淡綠色固體(26%)。MS(ESI)：m/z=431.0[M+H]+。
實例194
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸
在25℃下向3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸甲酯(50mg，0.117mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加H2O(2mL)及LiOH(6mg，0.234mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物30分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於5mL H2O中並用15mL EtOAc洗滌。接著用2M HCl水溶液酸化水層，且用20mL EtOAc萃取三次。用10mL鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)純化所得粗產物。灰白色固體(30mg，62%)。MS(ESI)：m/z=413.2[M+H]+。
中間物
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸甲酯
向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例55，中間物)(150mg，0.57mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加吡啶-3,4-二甲酸4-甲酯(CAS RN 24202-74-2)(155mg，0.854mmol)、DIPEA(0.471mL，2.848mmol)及丙基膦酸酐(50% w/v溶液，於EtOAc中)(1.8mL，2.85mmol)。在密封管中於150℃下加熱反應混合物8小時。冷卻反應混合物，用30mL EtOAc稀釋，且用20mL H2O及30mL鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(CH3CN/甲酸)純化所得粗物質。淡綠色固體(53mg，22%)。MS(ESI)：m/z=427.4(M+H)+。
實例195
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸
類似於實例194，自3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸甲酯且使用製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(19%)。MS(ESI)：m/z=411.0[M+H]+。
中間物
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸甲酯
類似於實例194中間物，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例27，中間物b)及吡啶-3,4-二甲酸4-甲酯(CAS 24202-74-2)，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來製備標題化合物。淡綠色固體(45%)。MS(ESI)：m/z=425.4[M+H]+。
實例196
2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(22%)。MS(ESI)：m/z=424.2[M-H]-。
中間物
a)6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自4,4-二氟-環己酮(CAS RN 22515-18-0)、(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙腈及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。黃色固體(68%)。MS(ESI)：m/z=286.2[M-H]-。
b)(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙腈
向5-氯-3-甲基-[1,2,4]噻二唑(800mg，5.94mmol；CAS RN 21734-85-0)於無水THF(15mL)中之溶液中添加無水CH3CN(0.625mL，11.89mmol)。冷卻反應混合物至0℃，且在相同溫度下逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於THF中)(11.89mL，11.89mmol)。在25℃下攪拌反應混合物5小時。在0℃下用5mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc(3×30mL)萃取。用60mL鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)溶離來純化粗產物 (740mg，89%)。
實例197
2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例196，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=438.4[M-H]-。
實例198
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而 自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(38%)。MS(ESI)：m/z=452.2[M+H]+。
中間物
a)6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自4,4-二氟-環己酮(CAS RN 22515-18-0)、(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙腈及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。黃色固體(64%)。MS(ESI)：m/z=314.2[M+H]+。
b)(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙腈
類似於實例196中間物b，自5-氯-3-環丙基-[1,2,4]噻二唑(EvoBlocks,Ltd.)及乙腈且使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。棕色固體(75%)。
實例199
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例198，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固 體(19%)。MS(ESI)：m/z=466.2[M+H]+。
實例200
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(21%)。MS(ESI)：m/z=418.4[M+H]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自4-氟-環己酮(102)、(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)來合成標題化合物。黃色固體(36%)。MS(ESI)：m/z=280.0[M+H]+。
b)4-氟-環己酮
向4-氟-環己醇(140mg，1.18mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加氯鉻酸吡錠(PCC；411mg，1.90mmol)及MgSO4(1g)，且在25℃下攪拌反應混合物2小時。經矽膠襯墊過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。淡黃色黏性固體(44%)。
c)4-氟-環己醇
向(4-氟-環己氧基甲基)-苯(1.2g，5.39mmol)於THF/MeOH混合物(20mL，1：1 v/v)中之溶液中添加LiOH.H2O(8mL，1.2M，於H2O中)，且在25℃下攪拌反應混合物5小時。用H2O稀釋反應混合物，且用20mL MeOH：CH2Cl2(10：90)萃取5次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且濃縮。黃色油狀物(78%)。MS(ESI)：m/z=118.0[M]+。
d)(4-氟-環己氧基甲基)-苯
在-78℃下，向4-苄氧基-環己醇(13.5g，61.29mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(DAST；8.03mL，61.29mmol)，且在此溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著在0℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌2小時。用20mL CH2Cl2稀釋反應混合物，用20mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(95：5至90：10)溶離來純化粗產物。無色液體(9%)。
e)4-苄氧基-環己醇
在25℃下、於氬氣氛圍下，向環己烷-1,4-二醇(10g，86.08mmol)於CHCl3(100mL)中之溶液中緩慢添加吡啶(10.53mL，129.13mmol)及苄醯氯(13.11mL，111.91mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時。用80mL CH2Cl2稀釋反應混合物，且用200mL H2O洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且蒸發。藉由矽膠管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(80：20至70：30)溶離來純化粗產物。無色液體(58%)。
實例201
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(32%)。MS(ESI)：m/z=390.2[M+H]+。
中間物
3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自環己酮、(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙腈(實例196，中間物b)及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=252.0[M+H]+。
實例202
2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯 并[b]噻吩-2-基胺(實例201，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(25%)。MS(ESI)：m/z=404.4[M+H]+。
實例203
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例200，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(18%)。MS(ESI)：m/z=432.4[M+H]+。
實例204
3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例201，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(36%)。MS(ESI)：m/z=428.2[M-H]-。
實例205
3-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例196，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(17%)。MS(ESI)：m/z=466.0[M+H]+。
實例206
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫- 苯并[b]噻吩-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(39%)。MS(ESI)：m/z=416.0[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺
類似於實例55中間物，自環己酮、(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙腈(實例198，中間物b)及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。黃色固體(84%)。MS(ESI)：m/z=278.2[M+H]+。
實例207
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例206，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=430.0[M+H]+。
實例208
(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(6,6-二氟-2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,4]噁二唑及D-脯胺酸製備標題化合物。藉由矽膠管柱層析，以MeOH：CH2Cl2梯度(2：98至5：95)溶離來純化產物。灰白色固體(44%)。MS(ESI)：m/z=439.2(M+H)+。
中間物
3-環丙基-5-(6,6-二氟-2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,4]噁二唑
類似於實例27中間物a，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例144，中間物)，在25℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。無色固體(98%)，其未經純化即用於下一步驟中。
實例209
(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,4]噁二唑及D-脯胺酸且使用CH2Cl2：MeOH梯度 (98：2至95：5)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。白色固體(6%)。MS(ESI)：m/z=389.2[M+H]+。
中間物
3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,4]噁二唑
類似於實例27中間物a，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺(實例132，中間物)製備標題化合物。無色固體(98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例210
2-[4-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-硫雜-雙環[3.2.0]庚-1(5),3-二烯-3-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自4-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-硫雜-雙環[3.2.0]庚-1(5),3-二烯-3-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)且使用製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(4%)。MS(ESI)：m/z=372.0[M+H]+。
中間物
2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-硫雜雙環[3.2.0]庚-1(5),2-二烯-3-胺
類似於實例55中間物，自環丁酮、(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及單質硫，使用製備型HPLC(NH4OAc/CH3CN)用於層析純化來合成標題化合物。棕色固體(6%)。MS(ESI)：m/z=234.4[M+H]+。
實例211
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例206，中間物)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(22%)。MS(ESI)：m/z=456.0[M+H]+。
實例212
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例198，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。淡黃色固體(17%)。MS(ESI)：m/z=492.2[M+H]+。
實例213
(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
類似於實例57，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,4]噁二唑及D-脯胺酸且使用CH2Cl2：MeOH梯度(98：2至95：5)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(29%)。MS(ESI)：m/z=417.0[M+H]+。
中間物
3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,4]噁二唑
類似於實例27中間物a，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺(實例123，中間物)合成標題化合物。蒸發溶劑，且所得化合物未經進一步純化即用於下一步驟。無色固體(97%)。
實例214
(2R,4S)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及(2R,4S)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸(CAS RN 3398-22-9)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(98：2至95：5)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(12%)。MS(ESI)：m/z=419.4[M+H]+。
實例215
(2R,4R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自3-環丙基-5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑(實例27，中間物a)及(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸(CAS RN 2584-71-6)且使用CH2Cl2：MeOH梯度(98：2至95：5)用以層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(8%)。MS(ESI)：m/z=417.4[M-H]-。
實例216
2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(12%)。MS(ESI)：m/z=416.2[M+H]+。
中間物
5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺
類似於實例55中間物，自二氫-哌喃-3-酮(CAS RN 23462-75-1)、(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及單質硫，使用正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)用於層析純化來合成標題化合物。淡黃色固體(45%)。MS(ESI)：m/z=264.2[M+H]+。
實例217
2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺(實例234，中間物)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(24%)。MS(ESI)：m/z=400.2[M-H]-。
實例218
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4,4-二甲基-環戊-1-烯甲酸
類似於實例113，自2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4,4-二甲基-環戊-1-烯甲酸甲酯且使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=428.4[M+H]+。
中間物
a)2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基 胺甲醯基]-4,4-二甲基-環戊-1-烯甲酸甲酯
向4,4-二甲基-環戊-1-烯-1,2-二甲酸單甲酯(152mg，0.765mmol)於亞硫醯氯(5mL)中之溶液中添加DMF(0.1mL)，且加熱反應混合物至回流，維持2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且用10mL甲苯稀釋殘餘物並蒸發以移除過量亞硫醯氯。將粗酸氯化物溶解於CH2Cl2(5mL)中，且在25℃下逐滴添加至3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺(200mg，0.765mmol)及DIPEA(0.253mL，1.531mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物12小時，用20mL CH2Cl2稀釋且用20mL H2O洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(90：10至80：20)溶離來純化粗產物。棕色固體(175mg，52%)。MS(ESI)：m/z=442.2(M+H)+。
b)4,4-二甲基-環戊-1-烯-1,2-二甲酸單甲酯
在25℃下，將乙酸酐(0.435mL，4.632mmol)、DIPEA(0.765mL，4.632mmol)及甲酸鈉(472mg，6.947mmol)之混合物攪拌1小時。向無色溶液中添加溶解於DMF(10mL)中之4,4-二甲基-2-三氟甲烷磺醯氧基-環戊-1-烯甲酸甲酯(700mg，2.316mmol)，繼而添加Pd(OAc)2(26mg，0.116mmol)及LiCl(295mg，6.947mmol)。在25℃下攪拌所得暗棕色反應混合物12小時。將反應混合物傾倒於20mL 2M HCl溶液中，且用20mL EtOAc萃取兩次。用50mL H2O及20mL鹽水洗滌經合併之有機部分，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，以CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)溶離來純化殘餘物。棕色液體(402mg，88%)。
c)4,4-二甲基-2-三氟甲烷磺醯氧基-環戊-1-烯甲酸甲酯
在-78℃下，向4,4-二甲基-2-側氧基-環戊烷甲酸甲酯(500mg，2.93mmol；CAS RN 60585-44-6)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加DIPEA (2.379mL，14.39mmol)。在-78℃下攪拌10分鐘後，在-78℃下逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.585mL，3.525mmol)，且在-78℃下攪拌反應混合物12小時。使反應混合物升溫至25℃，且傾倒於50mL H2O中。分離各層，且用50mL 10%檸檬酸水溶液洗滌有機相，乾燥且蒸發。藉由矽膠管柱層析，以正己烷：EtOAc梯度(98：2至95：5)溶離來純化所得粗產物。棕色液體(710mg，80%)。
實例219
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。黃色固體(24%)。MS(ESI)：m/z=400.2[M-H]+。
中間物
3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺
類似於實例55中間物，自二氫-哌喃-3-酮(CAS RN 23462-75-1)、(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及硫粉末，使用正己烷：EtOAc梯度(95：5至90：10)用於層析純化來 合成標題化合物。淡黃色固體(6%)。MS(ESI)：m/z=262.2[M-H]+。
實例220
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例57，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺(實例219，中間物)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)，使用CH2Cl2：MeOH梯度(99：1至98：2)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。淡黃色固體(71%)。MS(ESI)：m/z=416.2[M+H]+。
實例221
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在室溫下，將3-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯(0.02g，42.4μmol)於甲酸(781mg，651μl，17.0mmol)中之懸浮液攪拌3.5 小時。將懸浮液傾倒於1M HCl水溶液及EtOAC上，且分離各層。用EtOAC萃取水層兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。淡棕色固體(0.017g，96%)。MS(ESI)：m/z=414.09[M-H]-。
中間物
a)3-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯
向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(0.084g，319μmol；實例55，中間物)及4-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(72.2mg，319μmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中添加四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠(105mg，383μmol；CAS RN 878-23-9)及DIPEA(82.5mg，111μL，638μmol)，且在室溫下攪拌黃色溶液67小時。蒸發反應混合物，且藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。淡棕色固體(0.02g，13%)。MS(ESI)：m/z=472.16[M+H]+。
b)4-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
向2-乙醯基-3-胺基順丁烯二酸4-苄酯1-第三丁酯(0.5g，1.57mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加水合肼(78.4mg，76.1μL，1.57mmol)，且加熱澄清無色溶液至回流，維持1.5小時。用矽膠處理反應混合物且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。無色固體(0.085g，24%)。MS(ESI)：m/z=225.09[M-H]-。
c)2-乙醯基-3-胺基順丁烯二酸4-苄酯1-第三丁酯
向3-側氧基丁酸第三丁酯(3.3g，3.46mL，20.9mmol，CAS RN 1694-31-1)及氰基甲酸苄酯(3.36g，2.99mL，20.9mmol，CAS RN 5532-86-5)於CH2Cl2(10.0mL)中之溶液中添加乙醯基丙酮酸鋅(II) (275mg，1.04mmol，CAS RN 108503-47-5)，且在室溫下攪拌所得淡黃色反應混合物2小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於Et2O(60mL)中，且經代卡利特矽藻土過濾懸浮液。用Et2O(40mL)洗滌固體，且蒸發濾液。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至65：35)溶離來純化化合物。合併含產物之溶離份且蒸發，直至形成懸浮液。過濾懸浮液，且用正庚烷洗滌濾餅，得到呈E/Z混合物形式之所要化合物。無色固體(2.66g，40%)。MS(ESI)：m/z=318.14[M-H]-。合併含不純產物之溶離份且蒸發，直至形成懸浮液。過濾懸浮液且用正庚烷洗滌，得到另一批化合物。無色固體(2.72g，40.8%)。MS(ESI)：m/z=[M+H]+。
實例222
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例55，自2-胺基-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-甲基-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-6-醇及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)，在4小時之反應時間後，使用製備型HPLC(Gemini NX)，以MeOH：H2O(含0.05%甲酸)之梯度(80：20至98：2)用於層析純化來製備標題化合物。黃色固體(35%)。MS(ESI)：m/z=428.130[M-H]-。
中間物
a)2-胺基-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-甲基-5,7-二氫-4H-苯并噻 吩-6-醇
類似於實例56中間物a，自2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(4-羥基-4-甲基-亞環己基)乙腈，在65℃下持續3小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化所要化合物。淡黃色固體(75%)。MS(ESI)：m/z=292.111[M+H]+。
b)2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(4-羥基-4-甲基-亞環己基)乙腈
類似於實例56中間物b，自4-羥基-4-甲基環己酮(300mg，2.34mmol，CAS RN 17429-02-6)及2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)，在110℃下持續3小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化產物。紅色油狀物(69%)。MS(ESI)：m/z=260.139[M+H]+。
實例223
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例55，自2-胺基-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-甲基-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-6-醇(實例222，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)，在65℃下持續4小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX)，以MeOH：H2O(含 0.05%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化產物。黃色固體(84%)。MS(ESI)：m/z=468.161[M-H]-。
實例224
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例55，自2-胺基-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-甲基-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-6-醇(實例222，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX)，以MeOH：H2O(含0.05%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化殘餘物。淡棕色固體(68%)。MS(ESI)：m/z=442.145[M-H]-。
實例225及226
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-吡啶-2-甲酸及2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸
向2-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯(0.048g，113μmol)於二噁烷(2mL)及H2O(2mL)中之懸浮液中添加單水合氫氧化鋰(5.67mg，135μmol)。100分鐘後，添加另一批二噁烷(4mL)。4.5小時後，添加另一批單水合氫氧化鋰(2.83mg，67.5μmol)，且持續攪拌1.75小時。在室溫下攪拌6.25小時後，將淡棕色溶液傾倒於1M HCl水溶液(3mL)及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化並分離產物。
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-吡啶-2-甲酸：淡棕色固體(0.021g，45%)。MS(ESI)：m/z=413.09[M+H]+。
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸：淡棕色固體(0.009g，19%)。MS(ESI)：m/z=413.09[M+H]+。
中間物
2-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基)菸鹼酸甲酯
向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(0.1g，380μmol；實例55，中間物)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加3-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(68.8mg，380μmol，CAS RN 24195-02-6)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠(125mg，456μmol，CAS RN 878-23-9)及DIPEA(98.2mg，133μL，760μmol)，且在室溫下攪拌淡黃色溶液48小時。蒸發反應混合物，且藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。淡黃色固體(0.051g，31%)。MS(ESI)：m/z=427.11[M+H]+。
實例227
(1RS,5SR)-5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸
類似於實例113，自(1RS,5SR)-1-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基]胺甲醯基]雙環[3.1.0]己烷-5-甲酸甲酯製備標題化合物。在蒸發有機層期間，形成懸浮液，將其過濾且用EtOAc洗滌。將含有一些起始物質之所得無色固體於CH2Cl2(5mL)中均化且過濾。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物及其母液。無色固體(58%)。MS(ESI)：m/z=416.13[M+H]+。
中間物
(1RS,5SR)-1-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基]胺甲醯基]雙環[3.1.0]己烷-5-甲酸甲酯
類似於實例112，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例55，中間物)及雙環[3.1.0]己烷-1,5-二甲酸單甲酯(78.3mg，425μmol，類似於R.R.Reitz等人，J.Org.Chem. 1970,35(8),2666-2669製備)來製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。無色固體(52%)。MS(ESI)：m/z=430.13[M+H]+。
實例228
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2- 基胺甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
類似於實例221，自3-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯製備標題化合物。無色固體(80%)。MS(ESI)：m/z=430.12[M+H]+。
中間物
a)3-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯
類似於實例225中間物，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-胺(實例55，中間物)、4-(第三丁氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸及四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠，在82小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。淡棕色固體(20%)。MS(ESI)：m/z=486.18[M+H]+。
b)4-(第三丁氧基羰基)-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酸
向1,5-二甲基-1H-吡唑-3,4-二甲酸O3-苄酯O4-第三丁酯(0.161g，487μmol)於EtOAc(3mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%；5.19mg，48.7μmol)，且在室溫下、於1.5巴氫氣氛圍下攪拌反應混合物3.5小時。經微濾器過濾反應混合物，且蒸發濾液。無色固體(0.106g，90%)。
c)1,5-二甲基吡唑-3,4-二甲酸O3-苄酯O4-第三丁酯
向5-甲基-1H-吡唑-3,4-二甲酸3-苄酯4-第三丁酯(0.42g，1.33mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加NaH(55%分散液，於礦物油中；57.9mg，1.33mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加MeI(283mg，125μL，1.99mmol)。在室溫下持續攪拌3.25小時，接著將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用H2O洗滌有機層兩次且用鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物兩次。無色油狀物(0.212g，48%)。MS(ESI)：m/z=[M-C4H8]+。自此反應亦獲得2,5-二甲基吡唑-3,4-二甲酸O3-苄酯O4-第三丁酯。無色油狀物(0.155g，35%)。MS(ESI)：m/z=331.5[M+H]+。
d)5-甲基-1H-吡唑-3,4-二甲酸O3-苄酯O4-第三丁酯
向2-乙醯基-3-胺基順丁烯二酸4-苄酯1-第三丁酯(0.5g，1.57mmol；實例221，中間物c)於EtOH(10mL)中之溶液中添加水合肼(78.4mg，76.1μL，1.57mmol)，且加熱澄清無色溶液至回流，維持1.5小時。用矽膠處理反應混合物並蒸發，且藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。無色固體(0.131g，26%)。MS(ESI)：m/z=315.14[M-H]-。
實例229
2-[3-(6-氯-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例113，自2-[[3-(6-氯-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯製備標題化合物。藉由矽膠層析，使用MPLC(Flashmaster)系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至90：10)溶離，繼而藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，以MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化化合物。黃色固體(7%)。MS(ESI)：m/z=403.088[M+H]+。
中間物
a)2-[[3-(6-氯-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯
向2-[(3-碘-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯(100mg，232μmol)於DME(4mL)中之溶液中添加6-氯吡啶-2-酸頻哪醇酯(55.5mg，232μmol，CAS RN 652148-92-0)及2M Na2CO3水溶液(1mL)。在氬氣氛圍下攪拌反應混合物15分鐘，接著添加乙酸鈀(II)(2.6mg，11.6μmol)及PPh3(6.08mg，23.2μmol)。在90℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至40：60)溶離來純化化合物。黃色泡沫狀物(38mg，39.3%)。MS(ESI)：m/z=417.102[M+H]+。
b)2-[(3-碘-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯
在0℃下，向2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基胺甲醯基)環戊烯-1-甲酸甲酯(546mg，1.79mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加碘(681mg，2.68mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加另一批碘(340mg，1.34mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至75：25)溶離來純化化合物。淡黃色固體(384mg，49.8%)。MS(ESI)：m/z=432.013[M+H]+。
c)2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基胺甲醯基)環戊烯-1-甲酸甲酯
向2-胺基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酸(1g，5.07mmol，CAS RN 5936-58-3)於2-丙醇(10mL)中之溶液中添加草酸(502mg，5.58mmol)。在35℃下攪拌反應混合物0.5小時。使反應混合物冷卻降溫至0℃，過濾且用3mL 2-丙醇洗滌。在真空下濃縮濾液。將殘餘物(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-胺)溶解於CH2Cl2(18mL)中，且添加DIPEA(1.97g，2.66ml，15.2mmol)。將2-氯羰基環戊烯-1-甲酸甲酯(製備見下文)溶解於8mL CH2Cl2中，且在室溫下攪拌反應混合物22小時。將反應混合物傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL CH2Cl2上，且分離各層。用30mL CH2Cl2二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在50g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)溶離來純化化合物。黃色油狀物(538mg，34.7%)。MS(ESI)：m/z=306.117[M+H]+。
製備酸氯化物：向2-甲氧基羰基環戊烯-1-甲酸(863mg，5.07mmol，類似於Heterocycles,2009,77(1),179製備)於亞硫醯氯(9ml，5.07mmol)中之溶液中添加三滴DMF。在90℃下攪拌無色溶液1小時，接著在真空下濃縮。將殘餘物溶解於6mL甲苯中且在真空下濃縮。將此過程重複三次以移除所有揮發物。
實例230
2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例113，自2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯製備標題化合物。藉由矽膠層析，使用MPLC(Flashmaster)系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至90：10)溶離來純化化合物。在真空下濃縮含產物之溶離份，且藉由矽膠層析，在5g管柱上使用MPLC(Flashmaster)系統，以EtOAc溶離15分鐘，以CH2Cl2溶離5分鐘，接著以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至90：10)溶離來純化殘餘物。黃色固體(30%)。MS(ESI)：m/z=403.086[M+H]+。
中間物
a)2-[[3-(5-氯-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯
在-40℃下，向5-氯-2-碘吡啶(44.4mg，185μmol,CAS RN 244221-57-6)於THF(4mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(2M溶液，於THF中，92.7μL，185μmol)。在-40℃下攪拌反應混合物20分鐘。在-40℃下添加新製備之1M ZnCl2於THF中之溶液(742μL，742μmol；製備見下文)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。添加2-[(3-碘-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)胺甲醯基]環戊烯-1-甲酸甲酯(80mg，185μmol，實例229，中間物b)於THF(4mL)中之溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(10.7mg，9.27μmol)。在回流下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾倒於30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上，且分離各層。用30mL EtOAc二次萃取水層。用30mL鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC (Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)溶離來純化化合物。黃色固體(45mg，58.2%)。MS(ESI)：m/z=417.104[M+H]+。
藉由在高真空下用加熱槍加熱使固體ZnCl2熔融來製備1M ZnCl2於THF中之溶液。使燒瓶冷卻降溫，接著用氬氣通氣。接著在氬氣下用所需量之THF溶解乾燥之ZnCl2。
實例231
2-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，以MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化產物。黃色固體(76%)。MS(ESI)：m/z=453.111[M+H]+。
中間物
a)6,6-二氟-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺
類似於實例56中間物a，自2-(4,4-二氟亞環己基)-2-(4-異丙基噻唑-2-基)乙腈，使用正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)用於層析純化來製備標題化合物。淡黃色固體(73%)。MS(ESI)：m/z=315.080[M+H]+。
b)2-(4,4-二氟亞環己基)-2-(4-異丙基噻唑-2-基)乙腈
類似於實例56中間物b，自二氟環己酮(CAS RN 22515-18-0)及2-(4-異丙基噻唑-2-基)乙腈(Ukrorgsyntez Ltd)製備標題化合物。藉由矽 膠層析，使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡黃色固體(76%)。MS(ESI)：m/z=283.107[M+H]+。
實例232
3-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺(實例231，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，以MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化產物。黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=493.143[M+H]+。
實例233
2-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例127，自6,6-二氟-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺(實例231，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，以MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化產物。淡黃色固體(52%)。MS(ESI)：m/z=467.127[M+H]+。
實例234
2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸
類似於實例221，自2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)菸鹼酸第三丁酯製備標題化合物。在蒸發溶劑期間發生沈澱。將懸浮液於冰箱中儲存60小時，過濾，且用EtOAc洗滌濾餅並在高真空中乾燥。淡棕色固體(65%)。MS(ESI)：m/z=400.08[M+H]+。
中間物
2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)菸鹼酸第三丁酯
類似於實例225中間物，自含3-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(0.2g，799μmol；實例63，中間物b)之CH2Cl2(3mL)及3-(第三丁氧基羰基)吡啶甲酸(178mg，799μmol；藉由呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(CAS RN 699-98)與第三丁醇鉀於第三丁醇中反應而製備)，在室溫下持續19小時之反應時間後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡棕色固體(57%)。MS(ESI)：m/z=456.14 [M+H]+。
實例235
2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸
類似於實例221，自2-[[6,6-二氟-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡啶-3-甲酸第三丁酯，在室溫下持續23小時之反應時間後製備標題化合物。將溶液傾倒於1M HCl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層一次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，直至開始沈澱。將懸浮液於冰箱中儲存60小時，過濾，且用EtOAc洗滌濾餅。淡棕色固體(58%)。MS(ESI)：m/z=426.06[M+H]+。
中間物
2-[[6,6-二氟-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡啶-3-甲酸第三丁酯
類似於實例225中間物，自6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺(實例150，中間物a)及3-(第三丁氧基羰基)吡啶甲酸(藉由呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(CAS RN 699-98)與第三丁醇鉀於第三丁醇中反應而製備)來製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC(ISCO)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡棕色固體(57%)。MS(ESI)：m/z=456.14[M+H]+。
實例236
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱)，以CH3CN：H2O(含0.1%甲酸)之梯度(50：50至95：5)純化化合物。黃色固體(79%)。MS(ESI)：m/z=428.164[M+H]+。
中間物
a)3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺
類似於實例127，自2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(3,3-二甲基亞環己基)乙腈，在65℃下持續5小時之反應時間後製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Gemini NX)，以MeOH：H2O(含0.1%甲酸)之梯度(80：20至98：2)純化化合物。灰白色固體(41%)。MS(ESI)：m/z=290.133[M+H]+。
b)2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(3,3-二甲基亞環己基)乙腈
類似於實例56中間物b，自3,3-二甲基環己酮(CAS RN 2979-19-3)及2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)，在110℃下持續3小時之反應時間後製備標題化合物。 藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至20：80)溶離來純化化合物。無色液體(90%)。MS(ESI)：m/z=256.146[M-H]-。
實例237
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺(實例236，中間物a)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱)，以CH3CN：H2O(含0.1%甲酸)之梯度(50：50至95：5)純化化合物。灰白色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=442.179[M+H]+。
實例238
3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,5-二甲基 -6,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-胺(實例236，中間物a)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(CAS RN 151813-29-5)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱)，以CH3CN：H2O(含0.1%甲酸)之梯度(50：50至95：5)純化化合物。黃色固體(81%)。MS(ESI)：m/z=468.195[M+H]+。
實例239
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例27，中間物b)及1-環己烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 2426-02-0)製備標題化合物。在蒸發期間形成懸浮液，將其過濾。用EtOAc洗滌濾餅且在高真空下乾燥。淡棕色固體(74%)。MS(ESI)：m/z=414.15[M+H]+。
實例240
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。在蒸發期間形成懸浮液，將其過濾。用EtOAc洗滌濾餅且在高真空下乾燥。黃色固體(58%)。MS(ESI)：m/z=444.16[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺
類似於實例55中間物，自4-甲氧基-4-甲基環己酮(CAS RN 23438-15-5)及2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及單質硫製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至75：25)溶離來純化化合物。淡黃色固體(73%)。MS(ESI)：m/z=306.127[M+H]+。
實例241
2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸
用鈀/碳(10%，2.07mg，19.5μmol)處理2-(6,6-二氟-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)菸鹼酸苄酯(0.022g，39.0μmol)於EtOAc(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液，且在室溫下、於1.5巴壓力下氫化懸浮液18小時。經微濾器過濾懸浮液且 蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc(0.5mL)中，且添加MeOH(0.5mL)及鈀/碳(10%，2.07mg，19.5μmol)。在室溫下、於1.5巴壓力下氫化反應混合物6小時。經微濾器過濾懸浮液且蒸發。藉由製備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。淡棕色固體(8mg，43.3%)。MS(ESI)：m/z=473.03[M-H]-。
中間物
2-(3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)菸鹼酸苄酯
類似於實例112，自2-氯羰基吡啶-3-甲酸苄酯(自3-(苄氧基羰基)吡啶甲酸製備，3-(苄氧基羰基)吡啶甲酸繼而自呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(CAS RN 699-98)與苄基氧化鈉(CAS RN 20194-18-7)反應而獲得)及3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例147，中間物)，在室溫下攪拌144小時後製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)溶離來純化化合物。淡黃色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=529.11[M+H]+。
實例242
2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸
類似於實例241，自2-(3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)菸鹼酸苄酯製備標題化合物。藉由製 備型HPLC(Gemini NX管柱)，使用MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之梯度(20：80至98：2)純化產物。黃色固體(45%)。MS(ESI)：m/z=437.05[M-H]-。
中間物
2-(3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)菸鹼酸苄酯
類似於實例112，自2-氯羰基吡啶-3-甲酸苄酯(自3-(苄氧基羰基)吡啶甲酸製備，3-(苄氧基羰基)吡啶甲酸繼而自呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(CAS RN 699-98)與苄基氧化鈉(CAS RN 20194-18-7)反應而獲得)及3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例61，中間物a)製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至70：30)溶離來純化化合物。淡黃色固體(15%)。MS(ESI)：m/z=529.11[M+H]+。
實例243及244
(-)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸及(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
藉由使用Reprosil Chiral NRR管柱，以(EtOH+0.5% HCOOH)：正庚烷(40：60)作為溶離劑對掌性分離2-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5- 基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸(實例240)來製備標題化合物。
(-)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸：黃色固體(37%)。MS(ESI)：m/z=444.16[M+H]+。
(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸：黃色固體(40%)。MS(ESI)：m/z=444.16[M+H]+。
實例245及246
5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸及4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸
類似於實例113，自5-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯且隨後藉由製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱)，使用EtOH(+0.5%甲酸)：正庚烷(3：7)之等位溶劑混合物分離位置異構體來製備標題化合物。由結晶學確定位置異構體之結構。
第一溶離異構體：5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸。無色固體 (49%)。MS(ESI)：m/z=416.13[M+H]+。
第二溶離異構體：4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸。無色固體(34%)。MS(ESI)：m/z=416.13[M+H]+。
中間物
a)5-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯
類似於實例112，自5-氯羰基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(類似於實例112，自4-(乙氧基羰基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸製備)及3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-胺(實例27，中間物b)製備標題化合物。藉由矽膠層析純化化合物三次，在50g管柱上純化兩次，且在120g管柱上使用MPLC系統以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化一次。蒸發含產物之溶離份直至形成懸浮液。過濾懸浮液，用正庚烷洗滌濾餅且在高真空下乾燥。淡黃色固體(1.169g,34.4%)。MS(ESI)：m/z=444.6[M+H]+。
b)4-(乙氧基羰基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸
在室溫下，將乙酸酐(5.19g，4.8mL，50.9mmol)、DIPEA(6.58g，8.89mL，50.9mmol)及甲酸鈉(5.19g，76.3mmol)之混合物攪拌1小時。逐滴添加5-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(8.6g，25.4mmol；根據WO2010038167製備)於DMF(50mL)中之溶液，繼而添加乙酸鈀(II)(286mg，1.27mmol)及LiCl(3.24g，76.3mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將黑色懸浮液傾倒於2M HCl水溶液(100mL)及EtOAc(100mL)上，且分離各層。用EtOAc(100mL)萃取水層兩次。用H2O洗滌有機層兩次且用鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在120g管柱上使用MPLC系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至80：20)溶離來純化化合物。淡棕色油狀物 (4.14g，81.3%)。MS(ESI)：m/z=199.06[M-H]-。
實例247
2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
類似於實例127，自3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-胺及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱)，以CH3CN：H2O(含0.1%甲酸)之梯度(50：50至95：5)純化化合物。棕色固體(6%)。MS(ESI)：m/z=450.077[M+H]+。
中間物
3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-胺
類似於實例55中間物，自1,1-二側氧基硫代環己-4-酮(CAS RN 17396-35-9)、2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈(Princeton BioMolecular Research,Inc.)及單質硫製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。灰白色固體(68%)。MS(ESI)：m/z=310.031[M-H]-。
實例248
2-{2-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-基}-噻唑-4-甲酸乙酯
類似於實例127，自2-(2-胺基-6,6-二氟-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(CAS RN 3205-94-5)製備標題化合物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱)，以CH3CN：H2O(含0.1%甲酸)之梯度(50：50至95：5)純化化合物。淡棕色固體(18.1mg，18.5%)。MS(ESI)：m/z=483.086[M+H]+。
中間物
a)2-(2-胺基-6,6-二氟-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯
類似於實例56中間物a，自2-[氰基-(4,4-二氟亞環己基)甲基]噻唑-4-甲酸乙酯製備標題化合物。藉由矽膠層析，使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至50：50)溶離來純化化合物。淡黃色固體(21%)。MS(ESI)：m/z=345.054[M+H]+。
b)2-[氰基-(4,4-二氟亞環己基)甲基]噻唑-4-甲酸乙酯
類似於實例56中間物b，自4,4-二氟環己酮(CAS RN 22515-18-0)及2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(Enamine Ltd.)製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統(CombiFlash Companion,Isco Inc.)，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至80：20)溶離來純化化合物。灰白色固體(86%)。MS(ESI)：m/z=313.082[M+H]+。
實例249及250
2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸 及2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
藉由使用Chiralpak AD-H管柱，使用EtOH(+0.5% HCOOH)：正庚烷(40：60)之等位溶劑混合物對掌性分離2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸(實例203)來獲得標題化合物。
第一溶離對映異構體：淡棕色固體(32%)。MS(ESI)：m/z=430.12[M-H]-。
第二溶離對映異構體：淡棕色固體(0.011g，27%)。MS(ESI)：m/z=430.12[M-H]-。
實例251及252
5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸及4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸
類似於實例113，自5-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二氟-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯且隨後藉由製備型HPLC(Chiralpak-AD管柱)，使用EtOH(+0.5%甲酸)：正庚烷(40：60)之等位溶劑混合物分離位置異構體來製備標題化合物。由結晶學確定位置異構體之結構。
5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸：淡黃色固體(39%)。MS(ESI)：m/z=452.1084[M+H]+。
4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸：淡黃色固體(32%)。MS(ESI)：m/z=452.1090[M+H]+。
中間物
5-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二氟-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯
類似於實例112，自3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺(實例144，中間物)及5-氯羰基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(類似於實例112，自4-(乙氧基羰基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸(實例246/247，中間物b)製備)來製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。淡黃色蠟狀固體(16%)。MS(ESI)：m/z=480.1406[M+H]+。
實例253及254
4-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸及5-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸
類似於實例113，自4-[[6,6-二氟-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-5-甲酸乙酯且隨後藉由製備型Chiralpak-AD對掌性管柱，使用EtOH(+0.5%甲酸)：正庚烷(3：7)之等位溶劑混合物分離位置異構體來製備標題化合物。試驗性地指定位置異構體之結構。
4-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸。淡黃色固體(35%)。MS(ESI)：m/z=441.0756[M+H]+。
5-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸。黃色固體(31%)。MS(ESI)：m/z=441.0754[M+H]+。
中間物
4-[[6,6-二氟-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-5-甲酸乙酯
類似於實例112，自6,6-二氟-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-苯 并噻吩-2-胺(實例150，中間物a)及5-氯羰基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(類似於實例112，自4-(乙氧基羰基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸(實例245/246，中間物b)製備)來製備標題化合物。藉由矽膠層析，在20g管柱上使用MPLC系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至60：40)溶離來純化化合物。黃色固體(70%)。MS(ESI)：m/z=469.1067[M+H]+。
實例255
(R)-1-[[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自5-(2-異氰酸酯基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基-[1,2,4]噁二唑及D-脯胺酸，使用CH2Cl2：MeOH梯度(98：2至95：5)用於層析純化，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(53%)。MS(ESI)：m/z=391.2[M+H]+。
中間物
5-(2-異氰酸酯基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
類似於實例27中間物a，自3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺(實例120，中間物)，在室溫下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。棕色固體(99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例256
(R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯 并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自5-(2-異氰酸酯基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-3-基)-3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑及D-脯胺酸且使用CH2Cl2：MeOH梯度(98：2至95：5)，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(49%)。MS(ESI)：m/z=443.4[M-H]-。
中間物
5-(2-異氰酸酯基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-3-基)-3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑
類似於實例27中間物a，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]-噻吩-2-基胺(實例126，中間物)，在25℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。棕色固體(98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例257
(R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸
類似於實例27，自5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3- 基)-3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑及D-脯胺酸，使用CH2Cl2：MeOH梯度(98：2至95：5)，繼而自CH2Cl2/正己烷中結晶來製備標題化合物。灰白色固體(23%)。MS(ESI)：m/z=429.4[M-H]-。
中間物
5-(2-異氰酸酯基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-基)-3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑
類似於實例27中間物，自3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基胺(實例61，中間物a)，在25℃下持續2小時之反應時間後製備標題化合物。棕色固體(94%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例258
(S)-1-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸
在0℃下，向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-胺(0.1g，363μmol；實例123，中間物)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(59.7mg，47.8μL，381μmol)於THF(1mL)中之溶液。在回流下攪拌澄清無色溶液1.5小時，接著冷卻至室溫。添加L-脯胺酸(41.8mg，363μmol)、H2O(2mL)及K2CO3(100mg，726μmol)，且在室溫下持續攪拌24小時。將反應混合物傾倒於1M HCl水溶液及EtOAc上，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析，在 10g管柱上使用MPLC系統，以CH2Cl2：MeOH梯度(100：0至85：15)溶離來純化化合物。淡棕色泡沫狀物(0.094g，62.1%)。MS(ESI)：m/z=417.16[M+H]+。
實例A
式(I)化合物可依本身已知之方式用作製備具有以下組成之錠劑的活性成分：
實例B
式(I)化合物可依本身已知之方式用作製備具有以下組成之膠囊的活性成分：

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物， 或醫藥學上可接受之鹽，其中R1與R2一起形成-CR14=CR15-CR16=CR17-、-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-、-O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-、-CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-、-CR14R15-CR20R21-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-；R3為經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代；R4為H或烷基；R5及R6係獨立地選自H、烷基及環烷基；R7為H、烷基或環烷基；A為NR8或CR9R10；E為NR11或CR12R13；R8及R11係獨立地選自H、烷基或環烷基；R9、R10、R12及R13係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基或環 烷基；或R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R6及R13不存在；或R8及R12與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R8及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R13不存在；或R9及R11與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R11與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R10不存在；或R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R10及R13不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R29取代且可進一步經R30及/或R31取代，其中在R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R9及R12不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、 R27、R28、R29、R30及R31係獨立地選自H、側氧基(oxo)、羥基、鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基或羧基；或R16及R17與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基；或R14及R20與其所連接之碳原子一起形成-CH2-或-CH2-CH2-；R22為H、烷基、環烷基或烷氧基羰基；m為0或1；n為0或1；p為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1與R2一起形成-CR14=CR15-CR16=CR17-、-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-、-O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-、-CR14R18-S(O)2-CR16R17-CR18R19-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-；R3為經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代；R4為H或烷基；R5及R6係獨立地選自H、烷基及環烷基；R7為H、烷基或環烷基；A為NR8或CR9R10；E為NR11或CR12R13；R8及R11係獨立地選自H、烷基或環烷基；R9、R10、R12及R13係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基；或R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代 芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R5及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R6及R13不存在；或R8及R12與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R8及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R13不存在；或R9及R11與其所連接之氮及碳原子一起形成經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R11與其所連接之碳原子一起形成經取代雜芳基的情況下，則R10不存在；或R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R10及R13不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基、經取代雜環烷基及經取代雜芳基係經R29取代且可進一步經R30及/或R31取代，其中在R10及R13與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R9及R12不存在；或R10及R13與其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及R31係獨立地選自H、側氧基、鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基或羧基； 或R16及R17與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基；或R14及R20與其所連接之碳原子一起形成-CH2-或-CH2-CH2-；R22為H、烷基、環烷基或烷氧基羰基；m為0或1；n為0或1；p為0、1或2。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-、-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-或-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1與R2一起形成-CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為經取代苯基、經取代4,5-二氫-噁唑基、吡咯啶基、經取代[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代[1,2,4]-噻二唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中經取代苯基、經取代4,5-二氫-噁唑基、經取代[1,2,4]-噻二唑基及經取代[1,2,4]-噁二唑基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為經取代[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代[1,2,4]-噻二唑基或噻唑基，其中經取代[1,2,4]-噁二唑基及經取代[1,2,4]-噻二唑基係經R23取代且可進一步經R24及/或R25取代。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R7為H。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為CR9R10。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中E為CR12R13。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R10及R13與其所連接之碳 原子一起形成雙鍵。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，其中經取代環烷基、經取代芳基及經取代雜芳基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，其中在R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代芳基或經取代雜芳基的情況下，則R10及R13不存在。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代環烷基或經取代雜環烷基，其中經取代環烷基及經取代雜環烷基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之環烷基。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代之環己基。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9及R12與其所連接之碳原子一起形成經取代苯基或經取代吡嗪基，其中經取代苯基及經取代吡嗪基係經R26取代且可進一步經R27及/或R28取代，且R10及R13不存在。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及R31係獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自：2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2- 基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(Z)-3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-丙烯酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊烷甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡嗪-2-甲酸；(1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環丙烷甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環己 -1-烯甲酸；3-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-吡嗪-2-甲酸；(1RS,6SR)-6-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；3-(3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-(3-[1,2,4]噁二唑-3-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2,2,3,3-四氟-N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-丁二醯胺酸；(R)-1-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；3-[3-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-(5,5-二甲基-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；2-[5,5-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(1RS,6SR)-6-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；2-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩 -2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；{1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-基}-乙酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-哌啶-2-甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-氮雜環丁烷-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；3-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-鄰胺甲醯苯甲酸；(1RS,6SR)-6-[6-甲氧基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸；2-[3-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2- 基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；N-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-鄰胺甲醯苯甲酸；2-{3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-脲基}-菸鹼酸；4-{3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-脲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；(1RS,6SR)-6-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-3-烯甲酸；3-[6,6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6-甲氧基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-{[3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-螺[1-苯并噻吩-6,1'-環丙]-2-基]胺甲醯基}環己烷甲酸；(S)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c] 哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4,5-二甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4,6,6-四甲基-4,6-二氫-噻吩并[2,3-c]呋喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(RS)-{2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-1-基}-乙酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩 -2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸；3-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-(3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,7-二氫-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,3'-氧雜環丁烷]-2-基胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四 氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2,2-二甲基-N-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基]-丁二醯胺酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(RS)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(RS)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(RS)-3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊 二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[4,4-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3,3-二甲基-4-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-丁酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2- 基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(-)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-環己-1-烯甲酸；3-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯；(1RS,5SR)-5-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-硫雜-三環[5.2.1.02,6]癸-2(6),4-二烯-4-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-{3-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基}-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并 [b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并 [b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并 [b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯 并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自：(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯 并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩 -2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(S)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[(R)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[6-乙基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-異菸鹼酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并 [b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；2-[4-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-硫雜-雙環[3.2.0]庚 -1(5),3-二烯-3-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；(2R,4S)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸；(2R,4R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸；2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b]哌喃-6-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-4,4-二甲基-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫 -苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-吡啶-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；(1S,5R)-5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；2-[3-(6-氯-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-異丙基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯 并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-6λ6-噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-{2-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-3-基}-噻唑-4-甲酸乙酯；2-[(S)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并 [b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[(R)-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；4-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；5-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；(2R)-1-[[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2S)-1-[[3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自：2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c] 哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(4-甲基-噁唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；(+)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯 并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[6,6-二氟-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自：2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6-氟-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；(R)-1-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基胺甲醯基]-菸鹼酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-苯并 [b]噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；5-[6,6-二氟-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5,6,7,8-四氫-4H-環庚三烯并[b]噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(2R)-1-[[3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種製備如請求項1至21中任一項之化合物之方法，其包含在式(VI)化合物存在下式(II)化合物之反應： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如請求項1所定義，且其中n為0，A為CR9R10及E為CR12R13。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係根據如請求項22之方法製造。
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用作治療學上之活性物質。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及治 療學上之惰性載劑。
  27. 一種如請求項1至21中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。
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