JP2015520199A - 新規の二環式チオフェニルアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1及びR2は、一緒になって、−CR14=CR15−CR16=CR17−、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−(CR16R17)m−O−CR18R19−、−O−CR14R15−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−NR22−CR16R17−CR18R19−、−CR14R15−S(O)2−CR16R17−CR18R19−、−CR14R15−CR20R21−又は−CR14R15−CR16R17−(CR18R19)p−CR20R21−を形成し;
R3は、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R23で置換されており、そしてR24及び/又はR25でさらに置換されていてよく;
R4は、H又はアルキルであり;
R5及びR6は、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R7は、H、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aは、NR8又はCR9R10であり;
Eは、NR11又はCR12R13であり;
R8及びR11は、独立して、H、アルキル又はシクロアルキルから選択され;
R9、R10、R12及びR13は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか;
又はR5及びR12は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R5及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R6及びR13は、存在しないか;
又はR8及びR12は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R8及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R13は、存在しないか;
又はR9及びR11は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR11が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R10は、存在しないか;
又はR9及びR12は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R10及びR13は、存在しないか;
又はR10及びR13は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R29で置換されており、そしてR30及び/又はR31でさらに置換されていてよく、ここで、R10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R9及びR12は、存在しないか;
又はR10及びR13は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及びR31は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか;
又はR16及びR17は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか;
又はR14及びR20は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−CH2−又は−CH2−CH2−を形成し;
R22は、H、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0、1又は2である]
で表される新規化合物又は薬学的に許容しうる塩を提供する。
FABP5の血漿レベルの上昇は、代謝症候群と関連している。
特定のアリール基は、フェニルである。
R1及びR2が、一緒になって、−CR14=CR15−CR16=CR17−、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−、−O−CR14R15−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−NR22−CR16R17−CR18R19−、−CR14R18−S(O)2−CR16R17−CR18R19−又は−CR14R15−CR16R17−(CR18R19)p−CR20R21−を形成し;
R3が、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R23で置換されており、そしてR24及び/又はR25でさらに置換されていてよく;
R4が、H又はアルキルであり;
R5及びR6が、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R7が、H、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aが、NR8又はCR9R10であり;
Eが、NR11又はCR12R13であり;
R8及びR11が、独立して、H、アルキル又はシクロアルキルから選択され;
R9、R10、R12及びR13が、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか;
又はR5及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R5及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R6及びR13が、存在しないか;
又はR8及びR12が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R8及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R13が、存在しないか;
又はR9及びR11が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR11が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R10が、存在しないか;
又はR9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R10及びR13が、存在しないか;
又はR10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R29で置換されており、そしてR30及び/又はR31でさらに置換されていてよく、ここで、R10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R9及びR12が、存在しないか;
又はR10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及びR31が、独立して、H、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか;
又はR16及びR17が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか;
又はR14及びR20が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−CH2−又は−CH2−CH2−を形成し;
R22が、H、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり;
mが、0又は1であり;
nが、0又は1であり;
pが、0、1又は2である、
本明細書に記載される式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる塩である。
で表される化合物である。
で表される化合物である。
2−(3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(Z)−3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−アクリル酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピラジン−2−カルボン酸;
(1RS,3SR)−2,2−ジメチル−3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ピラジン−2−カルボン酸、
(1RS,6SR)−6−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
3−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2,2,3,3−テトラフルオロ−N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−スクシンアミド酸;
(R)−1−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
3−[3−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(5,5−ジメチル−3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[5,5−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(1RS,6SR)−6−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
{1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピペリジン−2−カルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−アゼチジン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
3−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−フタルアミド酸;
(1RS,6SR)−6−[6−メトキシ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
N−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−フタルアミド酸;
2−{3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ウレイド}−ニコチン酸;
4−{3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ウレイド}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸;
(1RS,6SR)−6−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6−メトキシ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−{[3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−6,1’−シクロプロパン]−2−イル]カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸;
(S)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(RS)−{2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−酢酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2,2−ジメチル−N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−スクシンアミド酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(RS)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(RS)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(RS)−3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3,3−ジメチル−4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−酪酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(+)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(−)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル;
(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−チア−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−2(6),4−ジエン−4−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸,
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−[4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チア−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−1(5),3−ジエン−3−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R,4S)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4,4−ジメチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ピリジン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
(1S,5R)−5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
2−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−{2−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
4−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
5−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(+)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
5−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸。
本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。出発物質又は式(I)の化合物の1つが、1つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1つ又は複数の官能基を含有するならば、適切な保護基を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
AcCl=塩化アセチル、tert−BuOH=tert−ブチルアルコール、CDI=N,N’−カルボニルジイミダゾール、CHCl3=クロロホルム、CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3CN=アセトニトリル、CsCO3=炭酸セシウム、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、h=時間、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HCl=塩酸、H2O=水、HOBt=1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、K2CO3=炭酸カリウム、KF=フッ化カリウム、KHCO3=重炭酸カリウム、LiOH=水酸化リチウム、MeOH=メタノール、MgSO4=硫酸マグネシウム、min.=分、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、Mukaiyama試薬=2−クロロ−又は2−ブロモ−1−メチルピリジニウムヨージド、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NaClO2=亜塩素酸ナトリウム;NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=重炭酸ナトリウム、NaH2PO4=リン酸二水素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、NaOMe=ナトリウムメトキシド、NEt3=トリエチルアミン、NH4Cl=塩化アンモニウム、NH4OAc=酢酸アンモニウム、Pd(Ph3P)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、RT=室温、TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、THF=テトラヒドロフラン、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、TFA=トリフルオロ酢酸、TLC=薄層クロマトグラフィー。
a) 式(V)で表される化合物の存在下で、式(II)で表される化合物を反応させる工程;
b) 式(VI)で表される化合物の存在下で、式(II)で表される化合物を反応させる工程;
c) 式(VIII)で表される化合物の存在下で、式(VII)で表される化合物を反応させる工程;
又は
d) 式(IX)で表される化合物の存在下で、式(II)で表される化合物を反応させる工程;
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、上記に定義されるとおりであり、そして、R7は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、工程a)において、Aは、CR9R10であり、工程b)において、Aは、CR9R10であり、Eは、CR12R13であり、そして、nは、0であり、工程c)及びd)において、R4は、Hであり、Aは、NR8である]。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びnは、上記に定義されるとおりであり、そして、Aは、CR9R10であり、そして、Eは、CR12R13である]
本発明によれば、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、2型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための使用することができる。
ヒトFABP4(huFABP4)及び/又はヒトFABP5(huFABP5)に対する化合物の活性を、テルビウム(Tb)時間分割蛍光エネルギー移動(TR−FRET)アッセイでプロファイリングした。このアッセイは、Bodipy標識脂肪酸と、テルビウム標識抗His6タグ抗体に結合しているHis6タグ化FABPタンパク質(huFABP4は、社内で、E.Coliで発現させて精製し、huFABP5は、Cayman Chemical Co.(カタログ番号10010364)から購入した)の直接結合をモニタリングする。アッセイは、リガンドがFABPタンパク質に結合したときのテルビウムドナー分子からアクセプターBodipy部分への反映されたエネルギー移動を読み取る。最終リガンド濃度(125nM)から各タンパク質のKdを概算した。
特に指定されない場合、すべての実施例及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
2−(3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(17mg、75.5μmol)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(20.8mg、0.15mmol)を、THF(1mL)に溶解し、そして黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を60℃に4時間加熱し、次に別のバッチの1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(5.2mg、0.038mmol)を加えた。60℃で2時間撹拌した後、粗反応混合物を冷蔵庫中で66時間保持した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEt2Oでトリチュレートし、濾別して、標記化合物を黄色の固体として得た(5mg、18%)。MS (ESI): m/z = 362.3 [M-H]-。
a) 3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
ジオキサン(500μL、2.0mmol)中の(3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg、92.2μmol)及び4M HClを、ジオキサン(500μL)と合わせた。黄色の溶液を一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た(17mg、82%)。LC-MS (ESI): m/z = 226.0 [M+H]+。
3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(72.6mg、285μmol)、NEt3(28.9mg、39.7μL、285μmol)及びジフェニルホスホリルアジド(80.1mg、62.8μL、291μmol、CAS RN 26386-88-9)を、tert−BuOH(1mL)に溶解した。反応混合物を、85℃で5時間、そして最後に室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を少量のtert−BuOHで2回洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、H2Oで2回、そしてブラインで1回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中の0%〜10% EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(30mg、32%)。MS (ESI): m/z = 326.3 [M+H]+。
3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボアルデヒド(0.312g、1.31mmol)を、CH3CN(6.8mL)中で希釈し、溶液を10℃に冷却した。溶液に、H2O(0.536mL)、NaH2PO4(47mg、0.392mmol)及び過酸化水素(636mg、561μL、6.55mmol、H2O中35重量%溶液)を加えた。次に、H2O(1.89mL)中のNaClO2(0.166g、1.83mmol)の溶液を、5分間かけて滴下し、2相系を10℃で激しく撹拌した。4.5時間後、別のバッチのH2O(0.268mL)中のNaH2PO4(23.6mg、0.197mmol)を、続いてさらに別のバッチのH2O(0.945mL)中のNaClO2(83mg、0.918mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、次に、Na2SO3を加えることによりクエンチした。最後に、反応混合物をNa2SO3水溶液に滴下した。2相は、いくらかのH2Oを加えることにより溶液になった。2M HClでpH1に酸性化した後、固体を濾別し、そしてH2Oで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た(0.289g、87%)。MS (ESI): m/z = 253.1 [M-H]-。
3−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(1.0g、3.94mmol、CAS RN 10135-00-9)を、DME(180mL)に溶解した。反応フラスコを排気し、アルゴンで3回パージした。Pd(Ph3P)4(137mg、118μmol)を加え、次に、2M Na2CO3水溶液(3.94mL、7.88mmol)及びフェニルボロン酸(0.528g、4.33mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をEt2O及びH2Oに取り、そして層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物をCHCl3/Et2O/n−ヘプタンに取り、濾過した。濾液を保持し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中のEtOAcの勾配、0%〜8%)により精製した。生成物を含有している画分を、分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た(0.372g、40%)。MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(92mg)を、アルゴン下、室温でCH3CN(5mL)に溶解し、DMAP(52.5mg)及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(66.8mg)で処理し、次に、60℃で12時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、次に、EtOAcとHCl水溶液に分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜40%の勾配)により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た(37mg)。MS (ESI): m/z= 374.1 [M+H]+。
a) 3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
N−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)アセトアミド(1.4g)を、アルゴン下、室温でEtOH(45mL)に懸濁し、MeOH中のNaOMe(5.4M、1.87mL)の溶液で処理した、そして還流で3時間加熱した。混合物を室温に冷やし、そしてEtOAcとNaHCO3水溶液に分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜40%の勾配)により精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た(564mg)。MS (ESI): m/z = 236.1 [M+H]+。
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸アミド(7g、CAS RN 4815-28-5)を、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(15.8g)を用いて室温で処理し、次に、アルゴン雰囲気下、120℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、1N NaOH水溶液(53.5mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(2.23g)で処理し、次に、ジオキサン(49mL)、続いて酢酸(70mL)で希釈した。室温で30分間撹拌した後、混合物を90℃で1時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、H2O及びNa2CO3水溶液で希釈した。CH2Cl2で抽出した後、乾燥させた有機層を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜40%の勾配)により精製して、所望のN−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)アセトアミド(5.8g)をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 278.09 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
THF(2mL)と1M NaOH(271μL)の混合物中の2−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(50mg)を、アルゴン下、室温で2.5時間撹拌した。次に、反応物をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M KHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をn−ヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+。
a) 2−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
CH3CN(5mL)中の3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(100mg、実施例2、中間体a)を、アルゴン下、DIPEA(84.8mg)及び3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物(95.5mg)で処理し、混合物を17時間加熱還流した。さらに、3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物(95.5mg)を加え、混合物をさらに19時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷やし、EtOAcと希釈HCl水溶液(pH1)に分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜20%の勾配)により精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た(63mg)。MS (EI): m/z = 369 [M]+。
(Z)−3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−アクリル酸
標記化合物は、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及び無水マレイン酸から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 334.08 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
カップリングより前のtert−ブトキシカルボニル開裂のために、CH2Cl2((830μl)中のtert−ブチル 3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート(30mg)を、アルゴン下、TFA(946mg、639μL)を用いて室温で処理した。混合物を室温で20分間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、粗アミン塩を得た。次のカップリングのために、粗塩をアルゴン下、室温でCH3CN(4mL)に溶解し、DMAP(18.9mg、152μmol)及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(13.0mg、91.3μmol)で処理した。次に、反応溶液を60℃で18.5時間、そして80℃でさらに1.5時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、EtOAcとHCl水溶液(pH1)に分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜60%の勾配)により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た(4.3mg)。MS (EI): m/z = 400.2 [M+H]+。
a) tert−ブチル 3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート
tert−ブチル {3−[({[シクロプロピル(イミノ)メチル]アミノ}オキシ)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル}カルバマート(793mg)を、アルゴン下、室温でTHF(20.9mL)に溶解し、THF中のTBAF(20.9mL、1M溶液)を加え、そして次に、TLC(n−ヘプタン/EtOAc:1/1)が反応の完了を示すまで、反応溶液を1時間加熱還流した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜10%の勾配)により精製して、所望の化合物を白色の固体として得た(614mg)。MS (ESI): m/z = 362.1 [M+H]+。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(1g;Y. Huang et al., Chem. Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129に従って調製した)を、アルゴン下、室温でDMF(33.6mL)に溶解した。次に、HATU(1.29g)、DIPEA(443mg)及び(Z)−N’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(374mg)を加え、TLC(n−ヘプタン/EtOAc:1/1 v/v)が反応の完了を示すまで、反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M KHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た(1.28g)。MS (ESI): m/z = 380.1 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例5と同様にして、tert−ブチル 3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、褐色の固体として得た。MS (EI): m/z = 395 [M]+。
a) tert−ブチル 3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート
標記化合物は、実施例5、中間体aと同様にして、THF中のTBAFを含むtert−ブチル 3−((アミノ(シクロプロピル)メチレンアミノオキシ)カルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマートから調製した。明褐色の固体。MS (ESI): m/z = 356.1 [M-H]-。
標記化合物は、実施例5、中間体bと同様にして、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(M. Kamata、WO2007013691と同様にして調製した)及び(Z)−N’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドから調製した。明褐色の固体。MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びcis−1,2−シクロペンタンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から得た。黄色の固体。MS (ESI): m/z = 389.09 [M+H]+。
a) 3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
EtOH(12mL)中の2−シクロヘキシリデン−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル(218mg)の溶液に、DBU(331mg、324uL)及び硫黄(32mg)を加え、反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応溶液を室温に冷やし、次に、EtOAcと半飽和NH4Cl水溶液に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜5%の勾配)により精製して、所望の化合物を暗褐色の粘性油状物として得た(165mg)。MS (ESI): m/z = 251.06 [M+H]+。
トルエン(30mL)中のシクロヘキサノン(0.981g)、2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル(1.38g)及びNH4OAc(1.54g)の懸濁液を、TLCによる反応の完了まで還流で4.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、2M KHCO3水溶液とEtOAcに分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜15%の勾配)により精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た(1.92g)。MS (ESI): m/z = 219.09 [M+H]+。
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピラジン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及び2,3−ピリダジンジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 386.09 [M+H]+。
(1RS,3SR)−2,2−ジメチル−3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及び無水炭酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+。
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 414.1 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から得た。明褐色の固体。MS (ESI): m/z = 390.1 [M+H]+。
2−[3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例5と同様にして、tert−ブチル 3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.1 [M+H]+。
a) tert−ブチル 3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート
tert−ブチル 3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート(180mg)及びBurgess試薬(120mg)を、アルゴン下、THF(4.88mL)に溶解し、そしてTLC(n−ヘプタン/EtOAc:1/1 v/v)が反応の完了を示すまで室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、所望の生成物 tert−ブチル 3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマートを白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 351.1 [M+H]+。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(200mg、Y. Huang et al., Chem. Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129に従って調製した)を、アルゴン下、室温でDMF(5mL)に溶解した。次に、HATU(264mg)、DIPEA(88.7mg)及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(63.1mg)を加え、反応溶液を、TLC(n−ヘプタン/EtOAc:1/1)が反応の完了を示すまで室温で4時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、所望の化合物を無色の固体として得た(197mg)。MS (ESI): m/z = 369.1 [M+H]+。
2−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、得た。黄色の固体。MS (ESI): m/z = 370.1 [M+H]+。
3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
アルゴン下、室温でエタノール(15mL)に溶解したシクロヘキサノン(491mg)を、2−(ピリミジン−2−イル)アセトニトリル(596mg)、モルホリン(1.09g)、硫黄(176mg)で処理し、次に、TLCが反応の完了を示すまで、混合物を65℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、半飽和NH4Cl水溶液とEtOAcに分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に、真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン、0〜20%の勾配)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(512mg)。MS (ESI): m/z = 232.09 [M+H]+。
2−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]+。
a) 3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体aと同様にして、シクロヘキサノン及び2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アセトニトリルから、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 222.06 [M+H]+。
3−(クロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(1.46g)を、アルゴン下、室温でDMSO(40mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(755mg)で処理し、そして反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。次に、反応混合物をH2OとEtOAcに分配し、有機層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に、真空下で蒸発させて、所望の化合物を黄色の液体として得(0.949g)、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した。MS (EI): m/z = 109 [M]+。
2−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例3と同様にして、2−(3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン及び水酸化ナトリウムから、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+。
2−(3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
標記化合物を、実施例3と同様にして、3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例14、中間体)及び3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物から、褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 366.1 [M+H]+。
3−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ピラジン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例14、中間体)及び2,3−ピリダジンジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 382.09 [M+H]+。
(1RS,6SR)−6−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びcis−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+。
3−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例14、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 410.1 [M+H]+。
3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例15、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 400.1 [M+H]+。
2,2,3,3−テトラフルオロ−N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−スクシンアミド酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びテトラフルオロコハク酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 406.0 [M-H]-。
(R)−1−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(111mg)を、アルゴン下、室温でCH2Cl2(4mL)に懸濁し、NEt3(43mg、58.9μL)を加え、続いて(R)−ピロリジン−2−カルボン酸(48.9mg)を加え、そして混合物を室温で22時間撹拌した。次に、反応混合物を3M HCl水溶液とCH2Cl2に分配し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、0〜5%の勾配)により精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た(84mg)。MS (ESI): m/z = 377.1 [M+H]+。
5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a;100mg)を、アルゴン下、室温でTHF(4mL)に溶解し、次に、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(101mg)で処理した。次に、TLCが反応の完了を示すまで、懸濁液を70℃で2時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物を明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 262.1 [M+H]+。
3−[3−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 456.19 [M+H]+。
a) 3−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体aと同様にして、シクロヘキサノン及び2−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アセトニトリルから、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 278.3 [M+H]+。
標記化合物を、実施例15、中間体bと同様にして、5−tert−ブチル−3−(クロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール及びシアン化ナトリウムから、無色の液体として得た。MS (EI): m/z = 165 [M]+。
2−[3−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例23、中間体a)及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 416.1 [MH]+。
2−(5,5−ジメチル−3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、5,5−ジメチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 398.1 [M+H]+。
5,5−ジメチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体と同様にして、3,3−ジメチルシクロヘキサノン及び2−(ピリミジン−2−イル)アセトニトリル及び硫黄から、粘性油状物として得た。MS (EI): m/z = 259 [M]+。
2−[5,5−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、5,5−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [MH]+。
5,5−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体と同様にして、3,3−ジメチルシクロヘキサノン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル及び硫黄から、橙色の粘性油状物として得た。MS (ESI): m/z = 279.1 [M+H+]。
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(101mg)を、アルゴン下、室温でCH2Cl2(3.52mL)に懸濁し、NEt3(35.6mg、48.7μl)を加え、続いて(R)−ピロリジン−2−カルボン酸(40.5mg、352μmol)を加え、そして次に、混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を3M HCl水溶液とCH2Cl2に分配し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、0〜5%の勾配)により精製して、所望の生成物を明黄色の固体として得た(68mg)。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]+。
a) 3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(294mg)を、アルゴン下、室温でTHF(11.2mL)に溶解し、そして次に、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(267mg、900μmol)で処理した。次に、TLCが反応の完了を示すまで、懸濁液を還流で90分間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]+。
tert−ブチル 3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマート(459mg、実施例5、中間体a)を、アルゴン下、室温でCH2Cl2(10mL)に溶解し、TFA(14.5g、9.78mL)で処理し、そして次に、TLCが反応(n−ヘプタン/EtOAc 1/1 v/v)の完了を示すまで、溶液を室温で40分間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに取り、次にこれを2M KHCO3溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 0〜10%の勾配)により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た(300mg)。MS (ESI): m/z = 262.1 [M+H]+。
(1RS,6SR)−6−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びcis−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 431.1 [M+H]+。
6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体と同様にして、4,4−ジメチルシクロヘキサノン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル及び硫黄から、粘性の橙色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 279.09 [M+H]+。
2−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例28、中間体)及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+。
{1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸
EtOH(9mL)中の{1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸エチルエステル(280mg、630μmol)を、アルゴン下、室温で3M NaOH(840μl)で処理し、そしてTLCが反応の完了を示すまで、反応混合物を70℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、希釈HCl水溶液(pH1)とCH2Cl2に分配した。層を分離し、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、0〜5%の勾配)により精製して、所望の化合物を無定形の褐色の固体として得た(178mg)。MS (ESI): m/z = 417.3 [M+H]+。
a) {1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及びエチル ピロリジン−2−イルアセタート塩酸塩から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 445.41 [M+H]+。
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピペリジン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び(R)−ピペリジン−2−カルボン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.3 [M+H]+。
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−アゼチジン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び(R)−アゼチジン−2−カルボン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例27、中間体b)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3 ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 440.3 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例27、中間体b)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 416.3 [M+H]+。
3−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例28、中間体b)及びendo−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.1 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例28、中間体)及びtrans1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 433.1 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びtrans 1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 390.1 [M+H+]。
N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−フタルアミド酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及び無水フタル酸から、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+。
6−[6−メトキシ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6−メトキシ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及びcis−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 433.1 [M+H]+。
6−メトキシ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体と同様にして、4−メトキシシクロヘキサノン、2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル及び硫黄から、粘性の褐色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 281.2 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]+。
a) 3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例8、中間体aと同様にして、2−シクロヘプチリデン−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル及び硫黄から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 265.1 [M+H]+。
標記化合物を、実施例8、中間体bと同様にして、シクロヘプタノン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリルから、粘性油状物として得た。MS (ESI): m/z = 233.1 [M+H]+。
(3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例2、中間体a)及びendo−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 412.2 [M-H]-。
2−[3−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+。
a) 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物を、実施例14、中間体と同様にして、シクロヘキサノン、2−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル及び硫黄から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]+。
標記化合物を、実施例15、中間体bと同様にして、5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール及びシアン化ナトリウムから、橙色の液体として得た。MS (EI): m/z = 137 [M]+。
N−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−フタルアミド酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例28、中間体)及び無水フタル酸から、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 427.1 [M+H]+。
2−{3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ウレイド}−ニコチン酸
標記化合物を、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び2−アミノニコチン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 426.1 [M+H]+。
4−{3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ウレイド}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
標記化合物を、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 429.1 [M+H]+。
(1RS,6SR)−6−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン(実施例40、中間体a)及びcis−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物から、暗褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+。
3−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6,6−ジメチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例28、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.1 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例8、中間体a)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 405.1 [M+H]+。
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例8、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 429.1 [M+H+]。
2−[6−メトキシ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、6−メトキシ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例39、中間体)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 435.1 [M+H+]。
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン(実施例40、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 443.3 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−{[3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−6,1’−シクロプロパン]−2−イル]カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,1’−シクロプロパン]−2−アミン及びtrans1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 431.3 [M+H]+。
a) 2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−(スピロ[2.5]オクタン−6−イリデン)アセトニトリル
標記化合物を、実施例8、中間体bと同様にして、スピロ[2.5]オクタン−6−オン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリルから、明黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+。
標記化合物を、実施例8、中間体aと同様にして、2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−(スピロ[2.5]オクタン−6−イリデン)アセトニトリル及び硫黄から、暗褐色のガム状物として得た。MS (ESI): m/z = 277.0 [M+H]+。
(S)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び(S)−プロリンから、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例2と同様にして、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン(実施例40、中間体a)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、明褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 417.1 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
CH3CN(8mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(0.1g、380μmol)の溶液に、DBU(116mg、114μL、760μmol)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(57.7mg、418μmol、CAS RN 3205-94-5)を加え、そして黄色の溶液を65℃で2.75時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(0.09g;59%)。MS (ESI): m/z = 402.11 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
EtOH(33mL)中の(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(1g、6.7mmol、Princeton BioMolecular Research, Inc.)の溶液に、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(671mg、6.7mmol、CAS RN 23462-75-1)及び硫黄(215mg、6.7mmol)を加え、そして明黄色の懸濁液を50℃で30分間撹拌した。この混合物に、モルホリン(39.2g、39.2mL、450mmol)を10分間かけて滴下し、褐色の溶液を得て、これを50℃で50分間撹拌した。反応混合物をH2O(250mL)及びEtOAc(200mL)に注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc(3×100mL)で3回抽出し、有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜40:60)の勾配で溶離するMPLC系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(1.42g;80%)。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+。
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
Et2O(5mL)中の3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(0.1g、396μmol)の溶液に、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(77.7mg、436μmol)を加え、そして反応混合物を室温で26時間撹拌した。懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄した。褐色の固体(0.1g;58%)。MS (ESI): m/z = 431.11 [M+H]+。
a)3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
EtOH(15mL)中の2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−(2H−ピラン−4(3H,5H,6H)−イリデン)アセトニトリル(329mg、1.49mmol)の溶液に、DBU(568mg、558μL、3.73mmol)及び硫黄(47.8mg、1.49mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。暗色の溶液を、10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで再度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(294mg、78%)。MS (ESI): m/z = 253.046 [M+H]+。
トルエン(8mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(200mg、2.0mmol、CAS RN 143562-54-3)の溶液に、2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル(276mg、2.0mmol、CAS RN 19785-39-8)及びNH4OAc(308mg、4.0mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で18時間撹拌し、10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで2度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜40:60)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(351mg、79.8%)。MS (ESI): m/z = 221.074 [M+H]+。
2−[3−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
Et2O(3mL)中の3−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(72mg、288μmol)の溶液に、1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(43.7mg、316μmol、CAS RN 3205-94-5)及びDMAP(1.76mg、14.4μmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残った黄色の残留物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(58mg、52%)。MS (ESI): m/z = 389.117 [M+H]+。
a) 3−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(60%)。MS (ESI): m/z = 251.086 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン及び(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配を用いて、調製した。明黄色の固体(55%)。MS (ESI): m/z = 219.113 [M+H]+。
CH3CN(4.8mL)中のシアン化ナトリウム(404mg、8.24mmol)の懸濁液に、15−クラウン−5(908mg、816μL、4.12mmol、CAS RN 33100-27-5)を加え、懸濁液を室温で45分間撹拌した。この混合物に、CH3CN(2.4mL)中の2−(クロロメチル)−4,5−ジメチルオキサゾール(300mg、2.06mmol、Enamine Ltd.)の溶液を30分間かけて滴下した。明黄色の懸濁液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O 30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで再度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の液体(156mg、56%)。MS(ESI): m/z = 137.071 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
THF(1mL)中の2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−2−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピロール−1,3−ジオン(0.06g、141μmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(423μL、423μmol)を加え、そして黄色の混合物を室温で1.75時間撹拌した。反応混合物にTBME(10mL)及びH2O(3mL)を加え、1M塩酸(423μL、423μmol)を滴下した。層を分離し、水層をTBME(10mL)で2回抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をTBMEに取り、得られた懸濁液を濾過して、所望の化合物を黄色の固体として得た(0.04g;64%)。MS(ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
a) 2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−2−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピロール−1,3−ジオン
Et2O(6mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロチエノ[3,2−c]フラン−2−アミン(0.08g、262μmol)の溶液に、1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(39.8mg、288μmol)及びDMAP(1.6mg、13.1μmol)を加え、反応混合物を室温で51時間撹拌し、続いて還流で2.5時間加熱した。反応混合物に、Et2O(4mL)、1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(43.4mg、314μmol)及びDMAP(16.0mg、131μmol)を加え、反応混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をCH3CN(6.00mL)に取り、DBU(79.8mg、79.0μL、524μmol)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(39.8mg、288μmol)で処理し、そして65℃で1.25時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールし、蒸発させて、残留物をMeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明黄色の泡状物(0.068g;61%)。MS (ESI): m/z = 426.15 [M+H]+。
MeOH(3mL)中のN−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−2−イル]−アセトアミド(0.122g、351μmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中5.4M溶液、81.3μL、439μmol)を加えた。得られた明黄色の溶液を室温で7時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(0.083g;77%)。MS (ESI): m/z = 306.4 [M+H]+。
THF(4mL)中の(Z)−N−(3−((アミノ(シクロプロピル)メチレンアミノオキシ)カルボニル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロチエノ[3,2−c]フラン−2−イル)アセトアミド(0.197g、539μmol)の溶液に、TBAF(THF中1M溶液、4.31mL、4.31mmol)を加え、そして明褐色の溶液を還流で2.75時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(0.126g;67%)。MS (ESI): m/z = 348.14 [M+H]+。
DMF(3.00mL)中の2−アセチルアミノ−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−3−カルボン酸(0.193g、681μmol)の溶液に、HATU(259mg、681μmol)及びDIPEA(88.0mg、119μL、681μmol)を加え、続いて(Z)−N’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(68.2mg、681μmol、CAS RN 51285-13-3)を加え、そして黄色の溶液を室温で16.75時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を、H2Oで2回、そしてブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(0.2g;82%)。MS (ESI): m/z = 366.15 [M+H]+。
ジオキサン(3mL)中の2−アセチルアミノ−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−3−カルボン酸エチルエステル(0.52g、1.67mmol)の溶液に、H2O(3mL)を加えた。得られた明黄色の懸濁液を、LiOH一水和物(105mg、2.5mmol)で処理し、室温で45分間撹拌した。加熱装置を取り付け、撹拌を60℃で2時間続けた。有機溶媒を蒸発させ、残った水性の懸濁液をEtOAc及びH2Oで希釈し、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回洗浄し、そして合わせ、次に、1M HCl溶液を用いてpHを約2に調整し、そしてEtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を明褐色の固体として得た(0.197g;41%)。MS (ESI): m/z = 282.01 [M-H]-。
CH3CN(10mL)中の2−アミノ−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−3−カルボン酸エチルエステル(0.61g、2.26mmol)の溶液に、DMAP(415mg、3.4mmol)を加えた。明赤色の溶液に、AcCl(213mg、193μL、2.72mmol)を10分間かけて滴下し、そして撹拌を室温で2.5時間続けた。明褐色の懸濁液を、飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(0.444g;63%)。MS (ESI): m/z = 312.2 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、シアノ−[2,2,5,5−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−(3Z)−イリデン]−酢酸エチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配を用いて、調製した。明褐色の固体(24%)。MS (ESI): m/z = 270.116 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、2,2,5,5−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−3−オン(CAS RN 5455-94-7)及びシアノ−酢酸エチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配を用いて、調製した。無色の油状物(29%)。MS (ESI): m/z = 236.13 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
この化合物は、実施例56と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例56、中間体a)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。褐色の固体(56%)。MS (ESI): m/z = 391.08 [M+H]+。
2−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
この化合物は、実施例55と同様にして、65℃で18時間、2−アミノ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。明褐色の固体(6%)。MS (ESI): m/z = 490.146 [M+H]+。
a) 2−アミノ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
この化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、4−[シアノ−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−メチレン]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。黄色の泡状物(75%)。MS (ESI): m/z = 352.115 [M+H]+。
この化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリルから調製した。黄色の油状物(71%)。MS (ESI): m/z = 320.143 [M+H]+。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
この化合物は、実施例55と同様にして、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製し、そしてCH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配で溶離するMPLC系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 428.09 [M+H]+。
a) 3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
この化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、シクロヘキシリデン−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜85:15)の勾配を用いて、調製した。明黄色の固体(73%)。MS (EI): m/z = 289 [M]。
この合物は、実施例56、中間体bと同様にして、シクロヘキサノン及び2−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(CAS RN 1308384-47-5)から調製した。黄色の油状物(61%)。MS (EI): m/z = 257 [M]。
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で4時間の反応時間の後で、3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例61、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜40:60)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(77%)。MS (ESI): m/z = 468.12 [M+H]+。
{2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−酢酸
CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル 2−(2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)アセタート(0.022g、47.7μmol)の溶液に、TFA(109mg、73.4μL、953μmol)及びアニソール(5.67mg、5.73μL、52.4μmol)を加え、そして褐色の溶液を室温で2.75時間撹拌し、その後、別のバッチのTFA(109mg、73.4μL、953μmol)を加えた。合計7時間撹拌した後、反応混合物をトルエン(1mL)で処理し、そして蒸発させた。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(0.014g;72%)。MS (ESI): m/z = 406.13 [M+H]+。
a) tert−ブチル 2−(2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)アセタート
CH2Cl2(4mL)中の3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(0.1g、399μmol)の溶液に、リチウム 1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシラート(104mg、399μmol)、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート(120mg、439μmol)及びDIPEA(103mg、140μL、799μmol)を加え、そして褐色の溶液を室温で19時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液及びCH2Cl2に注ぎ、そして層を分離した。水層をCH2Cl2で3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(0.024g;13%)。MS (ESI): m/z = 462.19 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で2時間の反応時間の後で、シクロヘキシリデン−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリルから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物(68%)。MS (ESI): m/z = 251.067 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で18時間の反応時間の後で、シクロヘキサノン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリルから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:35)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(67%)。MS (ESI): m/z = 219.095 [M+H]+。
ジオキサン(1.5mL)及びH2O(1.5mL)中のメチル 1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシラート(0.15g、617μmol)の混濁した溶液を、水酸化リチウム一水和物(25.9mg、617μmol)で処理し、室温で2.75時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。無色の固体(0.131g、90%)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
DMF(3mL)中のメチル ピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(0.5g、3.02mmol)の氷冷懸濁液に、NaH(290mg、6.64mmol)を加えた。無色の懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後、tert−ブチル 2−ブロモアセタート(648mg、491μL、3.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を、H2Oで2回、そしてブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物(0.561g;76%)。MS (ESI): m/z = 244.15 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で2.75時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例55、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(82%)。MS (ESI): m/z = 442.14 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で64時間の反応時間の後で、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体(21%)。MS (ESI): m/z = 439.09 [M+H]+。
a) 3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で2時間の反応時間の後で、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イリデン)−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリルから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。赤色の固体(27%)。MS (ESI): m/z = 301.014 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で25時間の反応時間の後で、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−4−オン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリルから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体(19%)。MS (ESI): m/z = 269.041 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で22時間の反応時間の後で、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例56、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、調製した。黄色の懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄した。明黄色の固体(28%)。MS (ESI): m/z = 405.09 [M+H]+。
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で20時間の反応時間の後で、3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の懸濁液を濾過し、少量のEt2Oで洗浄した。黄色の固体(3%)。MS(ESI): m/z = 402.15 [M+H]+。母液を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、第2バッチの標記化合物を得た。黄色の固体(80%)。MS (ESI): m/z = 402.15 [M+H]+。
a) 3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、50℃で2.5時間の反応時間の後で、2−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル及びシクロヘキサノンから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体(57%)。MS (ESI): m/z = 264.12 [M+H]+。
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で20時間の反応時間の後で、3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例67、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した、明黄色の懸濁液を濾過し、少量のEt2Oで洗浄した。母液を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色のガム状物(50%)。MS (ESI): m/z = 442.18 [M+H]+。
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で22.5時間の反応時間の後で、3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(76%)。MS (ESI): m/z = 404.13 [M+H]+。
3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、50℃で3時間の反応時間の後で、2−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル及びジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体(63%)。MS (ESI): m/z = 266.10 [M+H]+。
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で22.5時間の反応時間の後で、3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例69、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(8%)。MS (ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で69時間の反応時間の後で、3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(2%)。MS (ESI): m/z = 428.05 [M-H]-。
a) 3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で2時間の反応時間の後で、2−(2H−ピラン−4(3H,5H,6H)−イリデン)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリルから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC系(Flashmaster)を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。橙色の固体(22%)MS (ESI): 290.02 [M-H]-。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で17時間の反応時間の後で、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン及び2−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリルから、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(Flashmaster)を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の油状物(62%)MS (EI): m/z = 259 [M]。
2−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で28時間の反応時間の後で、3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(26%)。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
a) 3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−アミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、50℃で2.5時間の反応時間の後で、2−オキサスピロ[3.5]ノナン−7−オン及び2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(CAS RN 1239771-67-5)から、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(75%)。MS (ESI): m/z = 278.10 [M+H]+。
酢酸80%(10mL)中の2,8,11−トリオキサ−ジスピロ[3.2.4.2]トリデカン(0.5g、2.71mmol)の溶液を、65℃に6時間加熱した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(0.36g;94%)。MS (EI): m/z = 140 [M]。
−75℃に冷却したTHF(50mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8,8−ジイルジメタノール(2.2g、10.9mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(6.8mL、10.9mmol、ヘキサン類中1.6M溶液)を8分間かけて滴下し、その間、温度を−70℃未満に保持した。反応混合物を−75℃で30分間撹拌し、その後、THF(10mL)中の2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.07g、10.9mmol、77%)の溶液を15分間かけて滴下した。反応混合物を室温に一晩温めた。清澄な、淡黄色の溶液を−75℃に冷却し、n−ブチルリチウム(6.8mL、10.9mmol、ヘキサン類中1.6M溶液)を約10分間かけて滴下した。撹拌を室温で6時間続けた。次に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(0.52g;25%)。MS (ESI): m/z = 185.12 [M+H]+。
THF(60mL)中のジエチル 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8,8−ジカルボキシラート(5.29g、18.5mmol)の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(24.6mL、24.6mmol、THF中1M溶液)を滴下した。反応混合物を0℃で約1時間、次に、室温で20時間撹拌した。灰色の懸濁液に、H2O(1mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を連続して0℃で加えた。懸濁液を約1時間撹拌し、次に、dicaliteを通して濾過し、そしてTHF(約50mL)で洗浄した。濾液にEtOAc(100mL)を加え、懸濁液が形成するまで溶媒を蒸発させ、これを濾過した。固体をEtOAcで洗浄し、高真空下で乾燥させた。無色の固体(1.89g;50%)。MS (EI): m/z = 202 [M]。
THF(80mL)中のジイソプロピルアミン(2.83g、3.99mL、28.0mmol)の溶液に、−70℃未満のヘキサン類(11.2mL、28.0mmol、ヘキサン類中1.6M溶液)中のn−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を−75℃で30分間撹拌し、その後、THF(5mL)中のエチル 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(5g、23.3mmol;M. Malacria et al., Synthesis 1998, 4, 436-443と同様に調製した)の溶液を、−70℃未満で5分間かけて加えた。反応混合物を−75℃で1時間撹拌した。クロロギ酸エチル(2.53g、2.24mL、23.3mmol)を、−68℃未満で10分間かけて加えた。−75℃で撹拌した後、反応混合物を室温に温め、次に、飽和NH4Cl水溶液(200mL)及びEtOAc(200mL)に注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物(5.29g;79%)。
3−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で28時間の反応時間の後で、3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−アミン(実施例72、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(2%)。MS (ESI): m/z = 454.12 [M+H]+。
2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で5時間の反応時間の後で、3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。濁った黄色の溶液を蒸発させ、残留物をDMSO(5mL)に溶解した。この溶液の小部分(約10%)を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、第1バッチの化合物を得た(黄色の固体(2mg)。DMSO溶液から静置して形成された懸濁液を濾過し、DMSO(約2mL)及びH2O(10mL)で洗浄し、乾燥させて、第2バッチの化合物を得た。黄色の固体(0.062g;60%)。MS (ESI): m/z = 431.11 [M+H]+。
a) 3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−アミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で2.33時間の反応時間の後で、2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−(2−オキサスピロ[3.5]ノナン−7−イリデン)から、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(71%)。MS (ESI): m/z = 293.08 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で4時間の反応時間の後で、2−オキサスピロ[3.5]ノナン−7−オン及び2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル(CAS RN 19785-39-8)から、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。橙色の固体(71%)。MS (ESI): m/z = 261.11 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で68時間の反応時間の後で、3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例69、中間体a)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。無色の固体(33%)。MS (ESI): m/z = 420.16 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で92時間の反応時間の後で、3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例69、中間体a)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た(63%)。MS (ESI): m/z = 420.16 [M+H]+。
2−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で5時間の反応時間の後で、4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(54%)。MS (ESI): m/z = 388.13 [M+H]+。
a) 4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、2−(2,2−ジメチルシクロペンチリデン)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリルから調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。橙色の粉末(91%)。MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、2,2−ジメチルシクロペンタノン(CAS RN: 4541-32-6)及び2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜40:60)の勾配で溶離するMPLC系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(22%)。MS (EI): m/z = 217 [M]+。
2−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(38%)。MS (ESI): m/z = 373.087 [M-H]-。
a) 3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アセトニトリルから調製した。明黄色の固体(84%)。MS (ESI): m/z = 237.070 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、テトラヒドロ−ピラン−4−オン及び(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−アセトニトリルから調製した。明黄色の固体(59%)。MS (ESI): m/z = 205.097 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体cと同様にして、2−(クロロメチル)−4−メチルオキサゾール(CAS RN: 1196157-12-6)から調製した。明褐色の液体(35%)。MS (ESI): m/z = 123.055 [M+H]+。
3−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例78、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から調製した。MS (ESI): m/z = 415.133 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(82%)。MS (ESI): m/z = 436.13 [M+H]+。
a) 3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
CH2Cl2(6mL)中の[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.929g、2.6mmol)の氷冷溶液に、TFA(5.93g、4.00mL、52.0mmol)を加え、そして溶液を室温で2.75時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3水溶液及びCH2Cl2に注ぎ、そして層を分離した。水層をCH2Cl2で3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物は、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製した。無色の固体(0.324g;48%)。MS (ESI): m/z = 258.07 [M+H]+。
標記化合物は、実施例58、中間体cと同様にして、還流で23時間、(Z)−tert−ブチル 3−((アミノ(シクロプロピル)メチレンアミノオキシ)カルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバマートから、調製した。無色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 358.3 [M+H]+。
標記化合物は、実施例58、中間体dと同様にして、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸及びN−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジンから調製した。この化合物は、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(73%)。MS (ESI): m/z = 376.4 [M+H]+。
標記化合物は、実施例58、中間体eと同様にして、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステルから調製した。この化合物は、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体(46%)。MS (ESI): m/z = 292.066 [M+H]+。
THF(36mL)中のエチル 2−アミノベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキシラート(2.0g、9.04mmol、CAS RN 7311-95-7)の溶液に、DMAP(101mg、904μmol)を加えた。次に、THF(8mL)中のジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.37g、10.8mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで再度抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(2.4g、83%)。MS (EI): m/z = 321 [M]+。
2−[6,6−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、6,6−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(20%)。MS (ESI): m/z = 476.02 [M-H]-。
6,6−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、2−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(CAS RN 1308384-47-5)及び1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−オン(CAS RN 17396-35-9)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(6%)。MS (ESI): m/z = 337.989 [M-H]-。
2,2−ジメチル−N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−スクシンアミド酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、室温で115時間の反応時間の後で、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び3,3−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオン(CAS RN 17347-61-4)から、調製した。反応物を蒸発させ、そして残留物をMeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。無色の固体(35%)。MS (ESI): m/z = 364.13 [M+H]+。
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及びシクロヘキサノンから調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の粉末(93%)。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(64%)。MS (ESI): m/z = 430.142 [M+H]+。
a) 3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−[2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラニリデン]−アセトニトリルから調製した。黄色の固体(76%)。MS (ESI): m/z = 292.115 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で5時間の反応時間の後で、2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オン(CAS RN 1194-16-7)及び(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から、調製した。明黄色の油状物(86%)。MS (EI): m/z = 259 [M]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例83、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。明黄色の固体(18%)。MS (ESI): m/z = 444.157 [M+H]+。
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で48時間の反応時間の後で、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(12%)。MS (ESI): m/z = 443.07 [M+H]+。
a) 3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、シクロヘキシリデン−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリルから調製した。明褐色の固体(71%)。MS (ESI): m/z = 305.04 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で1.75時間の反応時間の後で、(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(UkrOrgSynthesis Ltd.)及びシクロヘキサノンから、調製した。この化合物を、n−ヘプタンで溶離するMPLC系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物(77%)。MS (ESI): m/z = 271.05 [M+H]+。
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で48時間の反応時間の後で、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例85、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、調製した。明褐色の固体(62%)。MS (ESI): m/z = 457.09 [M+H]+。
3−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で48時間の反応時間の後で、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例85、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(67%)。MS (ESI): m/z = 483.10 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で42時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(65%)。MS (ESI): m/z = 414.15 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、4−メチル−シクロヘキサノン(CAS RN 589-92-4)及び(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から調製した。明褐色の固体(86%)。MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]+。
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で42時間の反応時間の後で、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。この化合物をDMSOから沈殿させた。黄色の固体(28%)。MS (ESI): m/z = 445.05 [M+H]+。
a) 3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリルから調製した。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(66%)。MS (ESI): m/z = 307.02 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、100℃で2時間の反応時間の後で、(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(UkrOrgSynthesis Ltd.)及びテトラヒドロ−ピラン−4−オンから、調製した。明褐色の固体(68%)。MS (ESI): m/z = 273.03 [M-H]-。
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で42時間の反応時間の後で、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例89、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、調製した。明黄色の固体(75%)。MS (ESI): m/z = 459.07 [M+H]+。
3−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で42時間の反応時間の後で、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例89、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 485.08 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で42時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例88、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、調製した。明黄色の固体(82%)。MS (ESI): m/z = 428.16 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、室温で42時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例88、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(71%)。MS (ESI): m/z = 454.18 [M+H]+。
2−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で5.5時間の反応時間の後で、4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例77、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、調製した。明褐色の固体(50%)。MS (ESI): m/z = 402.15 [M+H]+。
3−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で5.5時間の反応時間の後で、4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例77、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。明褐色の固体(64%)。MS (ESI): m/z = 428.16 [M+H]+。
2−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(51%)。MS (ESI): m/z = 417.093 [M+H]+。
a) 3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で5時間の反応時間の後で、(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アセトニトリルから、調製した。明褐色の固体(63%)。MS (ESI): m/z = 279.062 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、6時間の反応時間の後で、テトラヒドロ−ピラン−4−オン及び(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(S. M. Hussain et al., Tetrahedron 1988, 44(1) 241-246と同様にして調製した)から、調製した。明黄色の油状物(68%)。MS (ESI): m/z = 247.090 [M+H]+。
3−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例96、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(73%)。MS (ESI): m/z = 457.125 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例83、中間体a)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(73%)。MS (ESI): m/z = 470.175 [M+H]+。
3,3−ジメチル−4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−酪酸
TBME(6.0mL)中の3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例82、中間体)(100mg、425μmol)の溶液に、4,4−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(66.5mg、467μmol、CAS RN 4160-82-1)及びDMAP(2.6mg、21.2μmol)を加え、溶液を還流で68時間撹拌した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。無色の固体(0.024g;15%)。MS (ESI): m/z = 378.15 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、Et2O:CH2Cl2(3:1 v/v)の混合物中の3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。オフホワイトの固体(32%)。MS (ESI): m/z = 390.11 [M+H]+。
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、テトラヒドロ−ピラン−4−オン及び(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から調製した。明褐色の固体(78%)。MS (ESI): m/z = 238.06 [M+H]+。
2−[3−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。この化合物をDMSOから沈殿させた。黄色の固体(69%)。MS (ESI): m/z = 405.095 [M+H]+。
a) 3−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で5時間の反応時間の後で、(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アセトニトリルから、調製した。黄色の固体(51%)。MS (ESI): m/z = 267.063 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、110℃で6時間の反応時間の後で、テトラヒドロ−ピラン−4−オン及び(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(S. M. Hussain et al., Tetrahedron 1988, 44(1) 241-246と同様にして調製した)から、調製した。明黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 235.091 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で6時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(40%)。MS (ESI): m/z = 428.165 [M+H]+。
a) 3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で5時間の反応時間の後で、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−[2,2−ジメチル−シクロヘキシリデン]−アセトニトリルから、調製した。明黄色の固体(69%)。MS (ESI): m/z = 290.132 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、110℃で6時間の反応時間の後で、2,2−ジメチル−シクロヘキサノン及び(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から、調製した。明黄色の油状物(21%)。MS (EI): m/z = 257 [M]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で6時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例103、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。黄色の固体(39%)。MS (ESI): m/z = 468.195 [M+H]+。
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、Et2O:CH2Cl2 3:1の混合物中の3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例100、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(27%)。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例100、中間体)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。明黄色の固体(60%)。MS (ESI): m/z = 376.10 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例56と同様にして、還流で21時間の反応時間の後で、TBME中の3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例71、中間体a)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から、調製した。反応物を蒸発させた。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。無色の固体(58%)。MS (ESI): m/z = 446.10 [M+H]+。
2−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。生成物を、CH2Cl2:CH3OH(100:0〜80:20)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製した。明黄色の固体(15%)。MS (ESI): m/z = 431.109 [M+H]+。
(+)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸及び
(−)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、最初に溶離した(+)−エナンチオマーと一緒に、Chiralpak-AD-Hカラム及び溶離剤としてn−ヘプタン:EtOH(+0.5% HCOOH) 60:40の均一濃度の混合物を用いて、2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸(0.11g、実施例92)のキラル分離により得た。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)によりさらに精製した。
2−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、168時間の反応時間の後で、Et2O:CH2Cl2 1:1の混合物中の3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、調製した。無色の固体(14%)。MS (ESI): m/z = 434.14 [M+H]+。
3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、テトラヒドロ−ピラン−4−オン及び[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から調製した。明褐色の固体(79%)。MS (ESI): m/z = 282.09 [M+H]+。
3−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、168時間の反応時間の後で、Et2O:CH2Cl2(1:1 v/v)の混合物中の3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例110、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物から、調製した。明褐色の固体(14%)。MS (ESI): m/z = 460.16 [M+H]+。
(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1,5−ジカルボン酸モノメチルエステル(78.3mg、425μmol、R. R. Reitz et al., J. Org. Chem. 1970, 35(8), 2666-2669と同様にして調製した)に、DMF(3.11mg、3.3μL、42.5μmol)及び塩化チオニル(1.01g、620μL、8.5mmol)を加え、溶液を30分間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンで3回希釈し、続いて蒸発して塩化チオニルを完全に除去した。残留物をCH2Cl2(2mL)に溶解した。この溶液を、CH2Cl2(3mL)中の3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(100mg、425μmol、実施例82、中間体)及びN−エチルジイソプロピルアミン(110mg、148μl、850μmol)の溶液に加え、そして明褐色の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで2回抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物(114mg、67%)。MS(ESI): m/z = 402.148 [M+H]+。
(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸
ジオキサン(3mL)中の(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル(105mg、262μmol、実施例112)の溶液に、H2O(3mL)及びLiOH一水和物(13.7mg、327μmol)を加え、そして得られた清澄な溶液を、室温で8時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで2回抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜85:15)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(83mg、82%)。MS(ESI): m/z = 388.132 [M+H]+。
(1R,2R)−及び(1S,2S)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例71、中間体a)及び1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から、そして次にn−ヘプタン:EtOH(+0.5% HCOOH)(60:40)の均一濃度の混合物を用いたChiralpak-ADカラムによるラセミ混合物のキラル分離から、調製した。
最初に溶離したエナンチオマー:無色の固体(10%)。MS(ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
2番目に溶離したエナンチオマー:無色の固体(13%)。MS(ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
(1R,2S)−及び(1S,2R)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例71、中間体a)及び1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から、そして次にn−ヘプタン:EtOH(+0.5% HCOOH)(60:40)の均一濃度の混合物を用いたChiralpak-ADカラムによるラセミ混合物のキラル分離から、調製した。
3番目に溶離したエナンチオマー:無色の固体(2.7%)。MS (ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
4番目に溶離したエナンチオマー:無色の固体(3.8%)。MS (ESI): m/z = 444.09 [M-H]-。
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−チア−トリシクロ[5.2.1.0*2,6*]デカ−2(6),4−ジエン−4−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−チア−トリシクロ[5.2.1.0*2,6*]デカ−2(6),4−ジエン−4−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物から調製した。黄色の固体(33%)。MS (ESI): m/z = 412.13 [M+H]+。
5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−チア−トリシクロ[5.2.1.0*2,6*]デカ−2(6),4−ジエン−4−イルアミン
EtOH(10mL)中の(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(0.4g、2.68mmol、Princeton BioMolecular Research, Inc.)の溶液に、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(295mg、2.68mmol、CAS RN 497-38-1)及び硫黄(86.0mg、2.68mmol)を加え、そして明黄色の懸濁液を50℃で20分間撹拌した。この混合物に、モルホリン(9.35g、9.35mL、107mmol)を5分間かけて滴下して、褐色の溶液を得て、これを50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)及びEtOAc(100mL)に注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗中間体 2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イリデン)−2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリルを、EtOH(5mL)に溶解し、硫黄(45.2mg、1.41mmol)及びDBU(536mg、531μL、3.52mmol)を加え、暗褐色の溶液を65℃で2時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:TBME(100:0〜35:65)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色のガム状物(0.03g;7.7%)。MS (EI): m/z = 273 [M]。
2−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルアミン(実施例110、中間体)から調製した。黄色の固体(59%)。MS (ESI): m/z = 420.12 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
CH3CN 10mL中3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(150mg、0.602mmol)の溶液に、DMAP(146mg、1.20mmol、CAS RN 1122-58-3)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(139mg、0.782mmol、CAS RN 3205-94-5)を加え、そして反応混合物を60℃で12時間撹拌した。生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製した。黄色の固体(18mg、8%)。MS (ESI): m/z = 388.3 [M+H]+。
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b] チオフェン−2−イルアミン
EtOH 5mL中の(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(560mg、4.54mmol,(Princeton BioMolecular Research, Inc.)の溶液に、シクロヘプタノン(0.388mL、4.54mmol、CAS RN 502-42-1)及び硫黄(145mg、4.54mmol、CAS RN 7704-34-9)を加え、そして反応混合物を50℃に30分間加熱した。次に、モルホリン6mLを反応混合物に滴下し、撹拌を50℃でさらに3時間続けた。生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(80:20)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(1g、88%)。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
脱水THF 4mL中の3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イル−アミン(100mg、0.401mmol、実施例120、中間体)の溶液に、1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)(79mg、0.521mmol、CAS RN 2426-02-0)を加え、そして反応混合物を25℃で16時間撹拌した。生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(75:35〜70:30)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体(40mg、25%)。MS (ESI): m/z = 402.0 [M+H]+。
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例120、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(50:50〜30:70)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(23%)。MS (ESI): m/z = 428.4 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(80:20〜70:40)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(50%)。MS (ESI): m/z = 414.0 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)、シクロヘプタノン(CAS RN 502-41-1)及び硫黄から調製した。黄色の固体(94%)。MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例123、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)(CAS RN 2426-02-0)から調製した。褐色の固体(45%)。MS (ESI): m/z = 428.0 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例123、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。黄色の固体(44%)。MS (ESI): m/z = 454.0 [M+H]+。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。黄色の固体(34%)。MS (ESI): m/z = 442.0 [M+H]+。
3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(CAS RN 1308384-47-5)、シクロヘプタノン(CAS RN 502-42-1)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。明黄色の固体(88%)。MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H]+。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
THF 10mL中の3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロ−ヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(60mg、0.198mmol、実施例126、中間体)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.39mL、0.39mmol、THF中1M溶液;CAS RN 4039-32-1)を−78℃で加え、そして得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、THF 1mL中の1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0、39mg、0.257mmol)を、反応混合物に−78℃で加え、そして反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液5mLでクエンチし、EtOAc 2×15mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(25mg、28%)。MS (ESI): m/z = 454.2 [M-H]-。
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例126、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。黄色の固体(44%)。MS (ESI): m/z = 482.0 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。黄色の固体(11%)。MS(ESI): m/z = 360.0 [M+H]+。
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)、シクロペンタノン(CAS RN 120-92-3)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。明黄色の固体(78%)。MS (ESI): m/z = 222.0[M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン(実施例129、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(50:50〜30:70)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(12%)。MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+。
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン(実施例129、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5、105mg、0.587mmol)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(50:50〜30:70)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(23%)。MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5、78mg、0.566mmol)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(80:20〜50:50)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(65mg、42%)。MS (ESI): m/z = 384.2 [M-H]-。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)、シクロペンタノン(CAS RN 120-92-3)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。黄色の固体(48%)。MS (ESI): m/z = 248.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン(実施例132、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(70:30〜40:60)の勾配を用いて、調製した。褐色の固体(15%)。MS (ESI): m/z = 400.0 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例132、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(75:25〜25:75)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(16%)。MS (ESI): m/z = 424.4 [M-H]-。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。褐色の固体(58%)。MS (ESI): m/z = 414.0 [M+H]+。
3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(CAS RN 1308384-47-5)、シクロペンタノン(CAS RN 120-92-3)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。黄色の固体(90%)。MS (ESI): m/z = 274 [M-H]-。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例120と同様にして、25℃で40時間、1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)及びDMAP(CAS RN 1122-58-3)と一緒に無水Et2O中の3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例135、中間体)から、調製した。反応混合物を蒸発させ、得られた粗生成物をCH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(18%)。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例135、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。褐色の固体(30%)。MS (ESI): m/z = 454.0 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例120と同様にして、25℃で40時間、無水Et2O中の3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン、1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)及びDMAP(CAS RN 1122-58-3)から調製した。反応混合物を蒸発させ、そして得られた粗生成物をCH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから再結晶化した。黄色の固体(11%)。MS (ESI): m/z = 375.0 [M+H]+。
a) 3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン
EtOH 50mL中のシクロペンチリデン−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(630mg、3.084mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(CAS RN 6674-22-2、1.15mL、7.71mmol)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9、99mg、3.084mmol)を加え、反応混合物を65℃で2時間撹拌した。暗色の溶液を10% NaHCO3水溶液50mL及びEtOAc 50mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで再度抽出した。合わせた有機層をブライン40mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体(370mg、51%)。MS (ESI): m/z = 237.0 [M+H]+。
トルエン5mL中の(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(500mg、3.618mmol、CAS RN 19785-39-8)の溶液に、シクロペンタノン(0.32mL、3.62mmol、CAS RN 120-92-3)及びNH4OAc(558mg、7.24mmol、CAS RN 631-61-8)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌し、次に10% NaHCO3水溶液50mLとEtOAc 50mLの混合物に注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 25mLで抽出した。有機層をブライン40mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体(635mg、86%)。MS (ESI): m/z = 205.0 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例120と同様にして、25℃で40時間、無水Et2O中の3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−アミン(実施例138、中間体a)、1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)及びDMAP(CAS RN 1122-58-3)から調製した。反応混合物を蒸発させ、得られた粗生成物をCH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから再結晶化した。黄色の固体(11%)。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例138、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。褐色の固体(26%)。MS (ESI): m/z = 413.2 [M-H]-。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。黄色の固体(37%)。MS (ESI): m/z = 410.2 [M+H]+。
6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。明黄色の固体(86%)。MS (ESI): m/z = 272.0 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例141、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。明黄色の固体(15%)。MS (ESI): m/z = 424.2 [M+H]+。
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例141、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(85mg、CAS RN 151813-29-5)から調製した。黄色の固体(42%)。MS (ESI): m/z = 448.2 [M-H]-。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。生成物を、CH2Cl2/n−ヘキサンからの再結晶化によりさらに精製した。黄色の固体(20%)。MS (ESI): m/z = 436.0 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)、4,4−ジフルオロシクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。黄色の固体(92%)。MS (ESI): m/z = 298.4 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例144、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。褐色の固体(18%)。MS (ESI): m/z = 450.2 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例144、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。黄色の固体(75%)。MS (ESI): m/z = 474.0 [M-H]-。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そして精製のために分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)を用いて、調製した。黄色の固体(32%)。MS (ESI): m/z = 462.0 [M-H]-。
6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例120、中間体と同様にして、(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(CAS RN 1308384-47-5)、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。黄色の固体(87%)。MS (ESI): m/z = 324.2 [M-H]-。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ−[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例147、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。褐色の固体(62%)。MS (ESI): m/z = 478.0 [M+H]+。
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ−[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例147、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。黄色の固体(19%)。MS (ESI): m/z = 504.2 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例120と同様にして、CH3CN中の6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン、DMAP(CAS RN 1122-58-3)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5、80mg、0.576mmol)から調製した。生成物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(40%)。MS (ESI): m/z = 423.4 [M-H]-。
a) 6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例138、中間体aと同様にして、(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシリデン)−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル、1,8−ジアザ−ビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(CAS RN 6674-22-2)及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。褐色の固体(82%)。MS (ESI): m/z = 287.2 [M+H]+。
標記化合物は、実施例138、中間体bと同様にして、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)及び(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(CAS RN 19785-39-8)から調製した。明黄色の固体(69%)。MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例120と同様にして、25℃で40時間、Et2O中の6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例150、中間体)、1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)及びDMAP(6mg、0.052mmol、CAS RN 1122-58-3)から調製した。生成物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5)の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、そしてCH2Cl2/n−ヘキサンからさらに再結晶化を用いて、精製した。黄色の固体(14%)。MS (ESI): m/z = 439.0 [M+H]+。
3−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
脱水THF 4mL中の6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(50mg、0.175mmol、実施例150、中間体)の溶液に、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(40mg、0.22mmol、CAS RN 151813-29-5)を加え、そして反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をn−ヘキサン:EtOAc(75:35〜70:30)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(40%)。MS (ESI): m/z = 465.0 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例144、中間体)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から調製した。生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製した。オフホワイトの固体(26%)。MS (ESI): m/z = 452.4 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例144、中間体)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から調製した。オフホワイトの固体(15%)。MS (ESI): m/z = 453.0 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例150、中間体)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から調製した。オフホワイトの固体(65%)。MS (ESI): m/z = 441.2 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例150、中間体)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から調製した。オフホワイトの固体(46%)。MS (ESI): m/z = 441.0 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例123、中間体)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から調製した。オフホワイトの固体(47%)。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例123、中間体)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から調製した。生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製した。オフホワイトの固体(38%)。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から調製した。生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製した。オフホワイトの固体(13%)。MS (ESI): m/z = 418.8 [M+H]+。
a) 3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例138、中間体aと同様にして、シクロヘプチリデン−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル及び硫黄(CAS RN 7704-34-9)から調製した。黄色の液体(46%)。MS (ESI): m/z = 264.8 [M+H]+。
標記化合物は、実施例138、中間体bと同様にして、シクロヘプタノン(CAS RN 502-42-1)及び(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(CAS RN 19785-39-8)から調製した。黄色の液体(96%)。MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例159、中間体a)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から調製した。オフホワイトの固体(51%)。MS (ESI): m/z = 419.0 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例132、中間体)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から調製した。生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製した。オフホワイトの固体(62%)。MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]−チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例132、中間体)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から調製した。オフホワイトの固体(62%)。MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H]+。
(1RS,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例138、中間体a)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から調製した。生成物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜97:3)の勾配を用いたクロマトグラフィー精製により精製した。黄色の固体(35%)。MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+。
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル−カルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例152と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例138、中間体a)及びtrans−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 14166-21-3)から調製した。褐色の固体(39%)。MS (ESI): m/z = 389.2 [M-H]-。
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物は、実施例121と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例123、中間体)及びcis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(CAS RN 13149-00-3)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜30:70)の勾配を用いて、調製した。オフホワイトの固体(47%)。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(35%)。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、4−エチルシクロヘキサノン、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄粉末から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(97%)。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]+。
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
及び
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.5% TFA)を用いて、2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸(実施例166)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例184、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用いて、調製した。褐色の固体(29%)。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
3−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
及び
3−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.5% TFA)を用いて、3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸(実施例169)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(42%)。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55と同様にして、4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−オン(CAS RN 75091-99-5)、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄粉末から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。無色の固体(82%)。MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+。
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
及び
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.1% DEA)を用いて、2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロ−ペンタ−1−エンカルボン酸(実施例172)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例172、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(34%)。MS (ESI): m/z = 482.4 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例172、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2(99:1〜98:2)の勾配を用いて、調製した。黄色の固体(35%)。MS (ESI): m/z = 508.4 [M+H]+。
3−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
及び
3−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.5% TFA)を用いて、3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸(実施例176)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+。
3−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、6−エチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(13%)。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
a) 6−エチル−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、2−(4−エチルシクロヘキシリデン)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の液体(62%)。MS (ESI): m/z = 278.8 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、4−エチル−シクロヘキサノン及び(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(CAS RN 19785-39-8)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。褐色の液体(56%)。MS (ESI): m/z = 247.2 [M+H]+。
3−[(S)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
及び
3−[(R)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.5% TFA)を用いて、3−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸(実施例179)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.6 [M+H]+。
2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例179、中間体a)及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(57%)。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]+。
2−[(S)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
及び
2−[(R)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.5% TFA)を用いて、2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸(実施例182)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 417.6 [M+H]+。
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(26%)。MS (ESI): m/z = 497.0 [M+H]+。
a) 3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、(4−メチル−チアゾール−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシリデン)−アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(56%)。MS (ESI): m/z = 318.8 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、4−トリフルオロメチル−シクロヘキサノン(CAS RN 75091-99-5)及び(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル(CAS RN 19785-39-8)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。褐色の固体(77%)。MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+。
3−[(S)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
及び
3−[(R)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.1% DEA)を用いて、3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸(実施例185)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 497.0 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 497.6 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例185、中間体a)及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(42%)。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
2−[(S)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
及び
2−[(R)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物を、Chiral Pak IC(20×250mm)カラム及び溶離剤としてEtOH(+0.1% DEA)を用いて、2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸(実施例188)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
2番目に溶離したエナンチオマー:黄色の固体。MS (ESI): m/z = 457.6 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例185、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(32%)。MS (ESI): m/z = 471.0 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例166、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。褐色の固体(38%)。MS (ESI): m/z = 442.2 [M+H]+。
2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例179、中間体a)1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。明緑色の固体(26%)。MS (ESI): m/z = 431.0 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸
THF(2mL)中の3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸メチルエステル(50mg、0.117mmol)の溶液に、H2O(2mL)及びLiOH(6mg、0.234mmol)を25℃で加え、そして反応混合物を25℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をH2O 5mLに溶解し、そしてEtOAc 15mLで洗浄した。次に、水層を2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAc 20mLで3回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製した。オフホワイトの固体(30mg、62%)。MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸メチルエステル
THF(8mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例55、中間体)(150mg、0.57mmol)の溶液に、ピリジン−3,4−ジカルボン酸 4−メチルエステル(CAS RN 24202-74-2)(155mg、0.854mmol)、DIPEA(0.471mL、2.848mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50% w/v溶液)(1.8mL、2.85mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中で150℃で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc 30mLで希釈し、そしてH2O 20mL及びブライン30mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、分取HPLC(CH3CN/ギ酸)により精製した。明緑色の固体(53mg、22%)。MS (ESI): m/z = 427.4 (M+H)+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸
標記化合物は、実施例194と同様にして、3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸メチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のために分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)を用いて、調製した。黄色の固体(19%)。MS (ESI): m/z = 411.0 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸メチルエステル
標記化合物は、実施例194、中間体と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例27、中間体b)及びピリジン−3,4−ジカルボン酸 4−メチルエステル(CAS 24202-74-2)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、調製した。明緑色の固体(45%)。MS (ESI): m/z = 425.4 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及びシクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(22%)。MS (ESI): m/z = 424.2 [M-H]-。
a) 6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)、(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(68%)。MS (ESI): m/z = 286.2 [M-H]-。
脱水THF(15mL)中の5−クロロ−3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール(800mg、5.94mmol;CAS RN 21734-85-0)の溶液に、脱水CH3CN(0.625mL、11.89mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷やし、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M溶液)(11.89mL、11.89mmol)を同じ温度で滴下した。反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液5mLで0℃でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン60mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。(740mg、89%)
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例196、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(15%)。MS (ESI): m/z = 438.4 [M-H]-。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(38%)。MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]+。
a) 6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)、(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アセトニトリル及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(64%)。MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]+。
標記化合物は、実施例196、中間体bと同様にして、5−クロロ−3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール(EvoBlocks, Ltd.)及びアセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。褐色の固体(75%)。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例198、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(19%)。MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(21%)。MS (ESI): m/z = 418.4 [M+H]+。
a) 3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、4−フルオロ−シクロヘキサノン(102)、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル及び硫黄元素から、n−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(36%)。MS (ESI): m/z = 280.0 [M+H]+。
CH2Cl2(10mL)中の4−フルオロ−シクロヘキサノール(140mg、1.18mmol)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC;411mg、1.90mmol)及びMgSO4(1g)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。明黄色の粘着性固体(44%)。
THF/MeOH(20mL、1:1 v/v)の混合物中の(4−フルオロ−シクロヘキシルオキシメチル)−ベンゼン(1.2g、5.39mmol)の溶液に、LiOH.H2O(8mL、H2O中1.2M)を加え、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、MeOH:CH2Cl2(10:90)20mLで5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。黄色の油状物(78%)。MS (ESI): m/z = 118.0 [M]+。
CH2Cl2(50mL)中の4−ベンジルオキシ−シクロヘキサノール(13.5g、61.29mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST;8.03mL、61.29mmol)を−78℃で加え、反応混合物をこの温度で10分間、次に0℃で1時間そして25℃で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl220mLで希釈し、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(95:5〜90:10)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体(9%)。
CHCl3(100mL)中のシクロヘキサン−1,4−ジオール(10g、86.08mmol)の溶液に、ピリジン(10.53mL、129.13mmol)及びベンゾイルクロリド(13.11mL、111.91mmol)をアルゴン雰囲気下、25℃でゆっくり加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2 80mLで希釈し、そしてH2O 200mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(80:20〜70:30)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体(58%)。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(32%)。MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+。
3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、シクロヘキサノン、(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(実施例196、中間体b)及び硫黄元素から、クロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 252.0 [M+H]+。
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例201、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(25%)。MS (ESI): m/z = 404.4 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例200、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(18%)。MS (ESI): m/z = 432.4 [M+H]+。
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例201、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(36%)。MS(ESI): m/z = 428.2 [M-H]-。
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例196、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(17%)。MS (ESI): m/z = 466.0 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(39%)。MS (ESI): m/z = 416.0 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、シクロヘキサノン、(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(実施例198、中間体b)及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。黄色の固体(84%)。MS (ESI): m/z = 278.2 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例206、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(15%)。MS (ESI): m/z = 430.0 [M+H]+。
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(6,6−ジフルオロ−2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール及びD−プロリンから調製した。生成物を、MeOH:CH2Cl2(2:98〜5:95)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体(44%)。MS (ESI): m/z = 439.2 (M+H)+。
3−シクロプロピル−5−(6,6−ジフルオロ−2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール
標記化合物は、実施例27、中間体aと同様にして、25℃で2時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例144、中間体)から、調製した。無色の固体(98%)を、精製することなく次の工程において使用した。
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール及びD−プロリンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。白色の固体(6%)。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール
標記化合物は、実施例27、中間体aと同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例132、中間体)から調製した。無色の固体(98%)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
2−[4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チア−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−1(5),3−ジエン−3−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チア−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−1(5),3−ジエン−3−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)を用いて、調製した。黄色の固体(4%)。MS (ESI): m/z = 372.0 [M+H]+。
2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−チアビシクロ[3.2.0]ヘプタ−1(5),2−ジエン−3−アミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、シクロブタノン、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)を用いて、合成した。褐色の固体(6%)。MS (ESI): m/z = 234.4 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例206、中間体)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(22%)。MS (ESI): m/z = 456.0 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例198、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。明黄色の固体(17%)。MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]+。
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール及びD−プロリンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(29%)。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]+。
3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール
標記化合物は、実施例27、中間体aと同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例123、中間体)から合成した。溶媒を蒸発させ、得られた化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。無色の固体(97%)。
(2R,4S)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び(2R,4S)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(CAS RN 3398-22-9)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(12%)。MS (ESI): m/z = 419.4 [M+H]+。
(2R,4R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例27、中間体a)及び(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(CAS RN 2584-71-6)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(8%)。MS (ESI): m/z = 417.4 [M-H]-。
5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、ジヒドロ−ピラン−3−オン(CAS RN 23462-75-1)、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄元素から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配を用いて、合成した。明黄色の固体(45%)。MS (ESI): m/z = 264.2 [M+H]+。
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルアミン(実施例234、中間体)及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(24%)。MS (ESI): m/z = 400.2 [M-H]-。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4,4−ジメチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4,4−ジメチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステルから、そしてCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 428.4 [M+H]+。
a) 2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4,4−ジメチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル
塩化チオニル(5mL)中の4,4−ジメチル−シクロペンタ−1−エン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(152mg、0.765mmol)の溶液に、DMF(0.1mL)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン10mLで希釈し、蒸発させて過剰な塩化チオニルを除去した。粗酸クロリドをCH2Cl2(5mL)に溶解し、CH2Cl2(5mL)中の3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン(200mg、0.765mmol)及びDIPEA(0.253mL、1.531mmol)の溶液に25℃で滴下した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、CH2Cl2 20mLで希釈し、そしてH2O 20mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体(175mg、52%)。MS (ESI): m/z = 442.2 (M+H)+。
無水酢酸(0.435mL、4.632mmol)、DIPEA(0.765mL、4.632mmol)及びギ酸ナトリウム(472mg、6.947mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。無色の溶液に、DMF(10mL)に溶解した4,4−ジメチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(700mg、2.316mmol)を加え、続いてPd(OAc)2(26mg、0.116mmol)及びLiCl(295mg、6.947mmol)を加えた。得られた暗褐色の反応混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を2M HCl溶液20mLに注ぎ、EtOAc 20mLで2回抽出した。合わせた有機部分を、H2O 50mL及びブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の液体(402mg、88%)。
CH2Cl2(10mL)中の4,4−ジメチル−2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(500mg、2.93mmol;CAS RN 60585-44-6)の溶液に、DIPEA(2.379mL、14.39mmol)を−78℃で加えた。−78℃で10分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.585mL、3.525mmol)を−78℃で滴下し、そして反応混合物を−78℃で12時間撹拌した。反応混合物を25℃に温め、H2O 50mLに注いだ。層を分離し、有機相を10%クエン酸水溶液50mLで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を、n−ヘキサン:EtOAc(98:2〜95:5)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の液体(710mg、80%)。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルアミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。黄色の固体(24%)。MS (ESI): m/z = 400.2 [M-H]+。
3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルアミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、ジヒドロ−ピラン−3−オン(CAS RN 23462-75-1)、(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄粉末から、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘキサン:EtOAc(95:5〜90:10)の勾配を用いて、合成した。明黄色の固体(6%)。MS (ESI): m/z = 262.2 [M-H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例57と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルアミン(実施例219、中間体)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(99:1〜98:2)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。明黄色の固体(71%)。MS (ESI): m/z = 416.2 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
ギ酸(781mg、651μl、17.0mmol)中のtert−ブチル 3−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(0.02g、42.4μmol)の懸濁液を、室温で3.5時間撹拌した。懸濁液を1M HCl水溶液及びEtOACに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOACで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体(0.017g;96%)。MS(ESI): m/z = 414.09 [M-H]-。
a) tert−ブチル 3−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
CH2Cl2(4mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(0.084g、319μmol;実施例55、中間体)及び4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(72.2mg、319μmol)の溶液に、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート(105mg、383μmol;CAS RN 878-23-9)及びDIPEA(82.5mg、111μL、638μmol)を加え、黄色の溶液を室温で67時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物をMeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(0.02g;13%)。MS (ESI): m/z = 472.16 [M+H]+。
EtOH(10mL)中の4−ベンジル 1−tert−ブチル 2−アセチル−3−アミノマレアート(0.5g、1.57mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(78.4mg、76.1μL、1.57mmol)を加え、清澄な、無色の溶液を、1.5時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(0.085g;24%)。MS (ESI): m/z = 225.09 [M-H]-。
CH2Cl2(10.0mL)中のtert−ブチル 3−オキソブタノアート(3.3g、3.46mL、20.9mmol、CAS RN 1694-31-1)及びベンジルシアノホルマート(3.36g、2.99mL、20.9mmol、CAS RN 5532-86-5)の溶液に、アセチルアセトナト亜鉛(II)(275mg、1.04mmol、CAS RN 108503-47-5)を加え、得られた明黄色の反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をEt2O(60mL)に取り、そして懸濁液をdicaliteを通して濾過した。固体をEt2O(40mL)で洗浄し、濾液を蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜65:35)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を合わせ、懸濁液が形成するまで蒸発させた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをn−ヘプタンで洗浄して、E/Z混合物として所望の化合物を得た。無色の固体(2.66g、40%)。MS (ESI): m/z = 318.14 [M-H]-。不純な生成物を含有している画分を合わせ、懸濁液が形成するまで蒸発させた。懸濁液を濾過し、n−ヘプタンで洗浄して、別のバッチの化合物を得た。無色の固体(2.72g;40.8%)。MS(ESI): m/z = [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、4時間の反応時間の後で、2−アミノ−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−6−オール及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から、そしてクロマトグラフィー精製のためにMeOH:H2O(0.05%ギ酸を含む)(80:20〜98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX)を使用して、調製した。黄色の固体(35%)。MS (ESI): m/z = 428.130 [M-H]-。
a) 2−アミノ−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−6−オール
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、65℃で3時間の反応時間の後で、2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシリデン)アセトニトリルから、調製した。所望の化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(75%)。MS (ESI): m/z = 292.111 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、110℃で3時間の反応時間の後で、4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキサノン(300mg、2.34mmol、CAS RN 17429-02-6)及び2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から、調製した。生成物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。赤色の油状物(69%)。MS (ESI): m/z = 260.139 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、65℃で4時間の反応時間の後で、2−アミノ−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−6−オール(実施例222、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から、調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.05%ギ酸を含む)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX)により精製した。黄色の固体(84%)。MS (ESI): m/z = 468.161 [M-H]-。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例55と同様にして、2−アミノ−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−6−オール(実施例222、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。残留物を、MeOH:H2O(0.05%ギ酸を含む)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX)により精製した。明褐色の固体(68%)。MS (ESI): m/z = 442.145 [M-H]-。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ピリジン−2−カルボン酸
及び
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸
ジオキサン(2mL)及びH2O(2mL)中のメチル 2−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)ニコチナート(0.048g、113μmol)の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(5.67mg、135μmol)を加えた。100分後、別のバッチのジオキサン(4mL)を加えた。4.5時間後、別のバッチの水酸化リチウム一水和物(2.83mg、67.5μmol)を加え、撹拌を1.75時間続けた。室温で6.25時間撹拌した後、明褐色の溶液を1M HCl水溶液(3mL)及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製し、分離した。
メチル 2−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)ニコチナート
CH2Cl2(3mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(0.1g、380μmol;実施例55、中間体)の溶液に、3−(メトキシカルボニル)ピコリン酸(68.8mg、380μmol、CAS RN 24195-02-6)、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート(125mg、456μmol、CAS RN 878-23-9)及びDIPEA(98.2mg、133μL、760μmol)を加え、明黄色の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物をMeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明黄色の固体(0.051g;31%)。MS (ESI): m/z = 427.11 [M+H]+。
(1RS,5SR)−5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、メチル(1RS,5SR)−1−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル]カルバモイル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキシラートから調製した。有機層の蒸発の間に懸濁液が形成され、これを濾過し、EtOAcで洗浄した。いくらかの出発物質を含有している、得られた無色の固体を、CH2Cl2(5mL)で均質化し、そして濾過した。生成物及びその母液を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。無色の固体(58%)。MS (ESI): m/z = 416.13 [M+H]+。
メチル(1RS,5SR)−1−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル]カルバモイル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキシラート
標記化合物は、実施例112と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例55、中間体)及びビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1,5−ジカルボン酸モノメチルエステル(78.3mg、425μmol、R. R. Reitz et al., J. Org. Chem. 1970, 35(8), 2666-2669と同様にして調製した)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(52%)。MS (ESI): m/z = 430.13 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
標記化合物は、実施例221と同様にして、tert−ブチル 3−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートから調製した。無色の固体(80%)。MS (ESI): m/z = 430.12 [M+H]+。
a) tert−ブチル 3−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
標記化合物は、実施例225、中間体と同様にして、82時間の反応時間の後で、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−アミン(実施例55、中間体)、4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸及び2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラートから、調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(20%)。MS (ESI): m/z = 486.18 [M+H]+。
EtOAc(3mL)及びMeOH(3mL)中のO3−ベンジル O4−tert−ブチル 1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボキシラート(0.161g、487μmol)の溶液に、パラジウム担持炭(10%;5.19mg、48.7μmol)を加え、反応混合物を、1.5barの水素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターを通して濾過し、濾液を蒸発させた。無色の固体(0.106g;90%)。
DMF(6mL)中の3−ベンジル 4−tert−ブチル 5−メチル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボキシラート(0.42g、1.33mmol)の溶液に、NaH(鉱油中55%分散液;57.9mg、1.33mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後MeI(283mg、125μL、1.99mmol)を加えた。撹拌を室温で3.25時間続け、次に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を、H2Oで2回、そしてブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製した。無色の油状物(0.212g;48%)。MS (ESI): m/z = [M-C4H8]+。また、この反応から、O3−ベンジル O4−tert−ブチル 2,5−ジメチルピラゾール−3,4−ジカルボキシラートも得た。無色の油状物(0.155g;35%)。MS (ESI): m/z = 331.5 [M+H]+。
EtOH(10mL)中の4−ベンジル 1−tert−ブチル 2−アセチル−3−アミノマレアート(0.5g、1.57mmol;実施例221、中間体c)の溶液に、ヒドラジン水和物(78.4mg、76.1μL、1.57mmol)を加え、清澄な、無色の溶液を、1.5時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルで処理し、蒸発させ、そしてこの化合物をn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体(0.131g;26%)。MS (ESI): m/z = 315.14 [M-H]-。
2−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、メチル 2−[[3−(6−クロロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]シクロペンテン−1−カルボキシラートから調製した。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いてMeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(7%)。MS (ESI): m/z = 403.088 [M+H]+。
a) メチル 2−[[3−(6−クロロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]シクロペンテン−1−カルボキシラート
DME(4mL)中のメチル 2−[(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル)カルバモイル]シクロペンテン−1−カルボキシラート(100mg、232μmol)の溶液に、6−クロロピリジン−2−ボロン酸ピナコールエステル(55.5mg、232μmol、CAS RN 652148-92-0)及び2M Na2CO3水溶液(1mL)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、15分間撹拌し、次に酢酸パラジウム(II)(2.6mg、11.6μmol)及びPPh3(6.08mg、23.2μmol)を加えた。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで再度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜40:60)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の泡状物(38mg、39.3%)。MS (ESI): m/z = 417.102 [M+H]+。
THF(8mL)中のメチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イルカルバモイル)シクロペンテン−1−カルボキシラート(546mg、1.79mmol)の溶液に、ヨウ素(681mg、2.68mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。別のバッチのヨウ素(340mg、1.34mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで再度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(384mg、49.8%)。MS (ESI): m/z = 432.013 [M+H]+。
2−プロパノール(10mL)中の2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(1g、5.07mmol、CAS RN 5936-58-3)の溶液に、シュウ酸(502mg、5.58mmol)を加えた。反応混合物を35℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、濾過し、そして2−プロパノール3mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物の(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−アミン)を、CH2Cl2(18mL)に溶解し、DIPEA(1.97g、2.66ml、15.2mmol)を加えた。メチル 2−クロロカルボニルシクロペンテン−1−カルボキシラート(下記の調製を参照)を、CH2Cl28mLに溶解し、加え、そして反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びCH2Cl2 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をCH2Cl230mLで再度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物(538mg、34.7%)。MS (ESI): m/z = 306.117 [M+H]+。
2−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、メチル 2−[[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]シクロペンテン−1−カルボキシラートから調製した。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcで15分間、CH2Cl2で5分間、次に、CH2Cl2:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた5gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(30%)。MS (ESI): m/z = 403.086 [M+H]+。
a) メチル 2−[[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]シクロペンテン−1−カルボキシラート
THF(4mL)中の5−クロロ−2−ヨードピリジン(44.4mg、185μmol、CAS RN 244221-57-6)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M溶液、92.7μL、185μmol)を−40℃で加えた。反応混合物を−40℃で20分間撹拌した。THF(742μL、742μmol;下記の調製を参照)中の新たに調製した1M ZnCl2溶液を、−40℃で加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌した。THF(4mL)中のメチル 2−[(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル)カルバモイル]シクロペンテン−1−カルボキシラート(80mg、185μmol、実施例229、中間体b)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.7mg、9.27μmol)の溶液を加えた。反応混合物を還流で3時間撹拌した。反応混合物を10% NaHCO3水溶液30mL及びEtOAc 30mLに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc 30mLで再度抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLC(Flashmaster)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(45mg、58.2%)。MS (ESI):m/z = 417.104 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(80:20〜98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(76%)。MS (ESI): m/z = 453.111 [M+H]+。
a) 6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)−2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)アセトニトリルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配を用いて、調製した。明黄色の固体(73%)。MS (ESI): m/z = 315.080 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、ジフルオロシクロヘキサノン(CAS RN 22515-18-0)及び2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)アセトニトリル(Ukrorgsyntez Ltd)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(76%)。MS (ESI): m/z = 283.107 [M+H]+。
3−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン(実施例231、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 493.143 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン(実施例231、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明黄色の固体(52%)。MS (ESI): m/z = 467.127 [M+H]+。
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸
標記化合物は、実施例221と同様にして、tert−ブチル 2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ニコチナートから調製した。溶媒を蒸発させている間に沈殿が生じた。懸濁液を冷蔵庫で60時間保存し、濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。明褐色の固体(65%)。MS (ESI): m/z = 400.08 [M+H]+。
tert−ブチル 2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ニコチナート
標記化合物は、実施例225、中間体と同様にして、室温で19時間の反応時間の後で、CH2Cl2(3mL)中の3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(0.2g、799μmol;実施例63、中間体b)及び3−(tert−ブトキシカルボニル)ピコリン酸(178mg、799μmol;tert−ブチルアルコール中のカリウムtert−ブトキシドを含むフロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン(CAS RN 699-98)の反応により調製した)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(57%)。MS (ESI): m/z = 456.14 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸
標記化合物は、実施例221と同様にして、室温で23時間の反応時間の後で、tert−ブチル 2−[[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピリジン−3−カルボキシラートから、調製した。溶液を1M HCl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして沈澱が始まるまで蒸発させた。懸濁液を冷蔵庫で60時間保存し、濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。明褐色の固体(58%)。MS (ESI): m/z = 426.06 [M+H]+。
tert−ブチル 2−[[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピリジン−3−カルボキシラート
標記化合物は、実施例225、中間体と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミン(実施例150、中間体a)及び3−(tert−ブトキシカルボニル)ピコリン酸(カリウムtert−ブチルアルコール中のtert−ブトキシドを含むフロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン(CAS RN 699-98)の反応により調製した)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体(57%)。MS (ESI): m/z = 456.14 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。この化合物を、CH3CN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(50:50〜95:5)の勾配を用いた分取HPLC(Phenomenex Gemini column)により精製した。黄色の固体(79%)。MS (ESI): m/z = 428.164 [M+H]+。
a) 3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン
標記化合物は、実施例127と同様にして、65℃で5時間の反応時間の後で、2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(3,3−ジメチルシクロヘキシリデン)アセトニトリルから、調製した。この化合物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含む)(80:20〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX)により精製した。オフホワイトの固体(41%)。MS (ESI): m/z = 290.133 [M+H]+。
標記化合物は、実施例56、中間体bと同様にして、110℃で3時間の反応時間の後で、3,3−ジメチルシクロヘキサノン(CAS RN 2979-19-3)及び2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)から、調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜20:80)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体(90%)。MS(ESI): m/z = 256.146 [M-H]-。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン(実施例236、中間体a)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。この化合物を、CH3CN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(50:50〜95:5)の勾配を用いた分取HPLC(Phenomenex Gemini column)により精製した。オフホワイトの固体(70%)。MS (ESI): m/z = 442.179 [M+H]+。
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン(実施例236、中間体a)及びビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2,3−ジカルボン酸無水物(CAS RN 151813-29-5)から調製した。この化合物を、CH3CN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(50:50〜95:5)の勾配を用いた分取HPLC(Phenomenex Gemini column)により精製した。黄色の固体(81%)。MS (ESI): m/z = 468.195 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例27、中間体b)及び1−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 2426-02-0)から調製した。蒸発の間に懸濁液が形成し、これを濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。明褐色の固体(74%)。MS (ESI): m/z = 414.15 [M+H]+。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。蒸発の間に懸濁液が形成し、これを濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。黄色の固体(58%)。MS (ESI): m/z = 444.16 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、4−メトキシ−4−メチルシクロヘキサノン(CAS RN 23438-15-5)及び2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄元素から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(73%)。MS (ESI): m/z = 306.127 [M+H]+。
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸
EtOAc(1mL)及びMeOH(1mL)中のベンジル 2−(6,6−ジフルオロ−3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ニコチナート(0.022g、39.0μmol)の溶液に、パラジウム担持炭(10%、2.07mg、19.5μmol)で処理し、そして懸濁液を、室温で、1.5barの圧で18時間水素化した。懸濁液を、マイクロフィルターを通して濾過し、蒸発させた。残留物をEtOAc(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)に溶解し、パラジウム担持炭(10%、2.07mg、19.5μmol)を加えた。反応混合物を、室温で、1.5barの圧で6時間水素化した。懸濁液を、マイクロフィルターを通して濾過し、蒸発させた。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。明褐色の固体(8mg;43.3%)。MS(ESI): m/z = 473.03 [M-H]-。
ベンジル 2−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ニコチナート
標記化合物は、実施例112と同様にして、室温で144時間撹拌した後、ベンジル 2−クロロカルボニルピリジン−3−カルボキシラート(3−(ベンジルオキシカルボニル)ピコリン酸から調製し、次にこれをナトリウムベンジルオキシド(CAS RN 20194-18-7)とともにフロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン(CAS RN 699-98)の反応から得た)及び3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例147、中間体)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(15%)。MS (ESI): m/z = 529.11 [M+H]+。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸
標記化合物は、実施例241と同様にして、ベンジル 2−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ニコチナートから調製した。生成物を、MeOH:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NX column)により精製した。黄色の固体(45%)。MS (ESI): m/z = 437.05 [M-H]-。
ベンジル 2−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ニコチナート
標記化合物は、実施例112と同様にして、ベンジル 2−クロロカルボニルピリジン−3−カルボキシラート(3−(ベンジルオキシカルボニル)ピコリン酸から調製し、次にこれをナトリウムベンジルオキシド(CAS RN 20194-18-7)とともにフロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン(CAS RN 699-98)の反応から得た)及び3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例61、中間体a)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(15%)。MS (ESI): m/z = 529.11 [M+H]+。
(−)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
及び
(+)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、溶離剤として(EtOH+0.5% HCOOH):n−ヘプタン(40:60)を用いるReprosil Chiral NRRカラムを使用して、2−(3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸(実施例240)のキラル分離により、調製した。
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
及び
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、エチル 5−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラートから、そしてその後のEtOH(+0.5%ギ酸):n−ヘプタン(3:7)の均一濃度の混合物を用いた分取HPLC(Chiralpak-AD column)による位置異性体の分離から、調製した。位置異性体の構造は、結晶学により決定された。
a) エチル 5−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート
標記化合物は、実施例112と同様にして、エチル 5−クロロカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(実施例112と同様にして4−(エトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸から調製した)及び3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミン(実施例27、中間体b)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより3回、50gカラムで2回、そして120gカラムで1回精製した。懸濁液が形成するまで、生成物を含有している画分を蒸発させた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをn−ヘプタンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。明黄色の固体(1.169g;34.4%)。MS (ESI): m/z = 444.6 [M+H]+。
無水酢酸(5.19g、4.8mL、50.9mmol)、DIPEA(6.58g、8.89mL、50.9mmol)及びギ酸ナトリウム(5.19g、76.3mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。DMF(50mL)中のエチル 5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(8.6g、25.4mmol;WO2010038167に従って調製した)の溶液を滴下し、続いて酢酸パラジウム(II)(286mg、1.27mmol)及びLiCl(3.24g、76.3mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、黒色の懸濁液を2M HCl水溶液(100mL)及びEtOAc(100mL)に注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で2回抽出した。有機層を、H2Oで2回、そしてブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜80:20)の勾配で溶離するMPLC系を用いた120gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物(4.14g;81.3%)。MS (ESI): m/z = 199.06 [M-H]-。
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、実施例127と同様にして、3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジオキソ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−アミン及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。この化合物を、CH3CN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(50:50〜95:5)の勾配を用いた分取HPLC(Phenomenex Gemini column)により精製した。褐色の固体(6%)。MS (ESI): m/z = 450.077 [M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジオキソ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−アミン
標記化合物は、実施例55、中間体と同様にして、1,1−ジオキソチアン−4−オン(CAS RN 17396-35-9)、2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル(Princeton BioMolecular Research, Inc.)及び硫黄元素から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体(68%)。MS (ESI): m/z = 310.031 [M-H]-。
2−{2−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、実施例127と同様にして、エチル 2−(2−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−3−イル)チアゾール−4−カルボキシラート及び1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物(CAS RN 3205-94-5)から調製した。この化合物を、CH3CN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(50:50〜95:5)の勾配を用いた分取HPLC(Phenomenex Gemini column)により精製した。明褐色の固体(18.1mg、18.5%)。MS (ESI): m/z = 483.086 [M+H]+。
a) エチル 2−(2−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−3−イル)チアゾール−4−カルボキシラート
標記化合物は、実施例56、中間体aと同様にして、エチル 2−[シアノ−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)メチル]チアゾール−4−カルボキシラートから調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体(21%)。MS (ESI): m/z = 345.054 [M+H]+。
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
及び
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸
標記化合物は、EtOH(+0.5% HCOOH):n−ヘプタン(40:60)の均一濃度の混合物を用いるChiralpak AD-Hカラムを使用して、2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸(実施例203)のキラル分離により得た。
最初に溶離したエナンチオマー:明褐色の固体(32%)。MS (ESI): m/z = 430.12 [M-H]-。
2番目に溶離したエナンチオマー:明褐色の固体(0.011g;27%)。MS (ESI): m/z = 430.12 [M-H]-。
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
及び
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、エチル 5−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラートから、そしてその後のEtOH(+0.5%ギ酸):n−ヘプタン(40:60)の均一濃度の混合物を用いた分取HPLC(Chiralpak-AD column)による位置異性体の分離から、調製した。位置異性体の構造は、結晶学により決定された。
エチル 5−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート
標記化合物は、実施例112と同様にして、3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例144、中間体)及びエチル 5−クロロカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(実施例112と同様にして、4−(エトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸(実施例246/247、中間体bから調製した)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色のロウ状の固体(16%)。MS (ESI): m/z = 480.1406 [M+H]+。
4−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
及び
5−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
標記化合物は、実施例113と同様にして、エチル 4−[[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−5−カルボキシラートから、そしてその後のEtOH(+0.5%ギ酸):n−ヘプタン(3:7)の均一濃度の混合物を用いた分取Chiralpak-AD chiralカラムによる位置異性体の分離から、調製した。位置異性体の構造は、暫定的に割り当てられた。
エチル 4−[[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−5−カルボキシラート
標記化合物は、実施例112と同様にして、6,6−ジフルオロ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾチオフェン−2−アミン(実施例150、中間体a)及びエチル 5−クロロカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(実施例112と同様にして、4−(エトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸(実施例245/246、中間体b)から調製した)から調製した。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLC系を用いた20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体(70%)。MS (ESI): m/z = 469.1067 [M+H]+。
(R)−1−[[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、5−(2−イソシアナト−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール及びD−プロリンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(53%)。MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+。
5−(2−イソシアナト−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
標記化合物は、実施例27、中間体aと同様にして、室温で2時間の反応時間の後で、3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン(実施例120、中間体)から調製した。褐色の固体(99%)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
(R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、5−(2−イソシアナト−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール及びD−プロリンから、そしてCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(49%)。MS (ESI): m/z = 443.4 [M-H]-。
5−(2−イソシアナト−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール
標記化合物は、実施例27、中間体aと同様にして、25℃で2時間の反応時間の後で、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例126、中間体)から調製した。褐色の固体(98%)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
(R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸
標記化合物は、実施例27と同様にして、5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール及びD−プロリンから、そしてCH2Cl2:MeOH(98:2〜95:5)の勾配を用い、続いてCH2Cl2/n−ヘキサンから結晶化させて、調製した。オフホワイトの固体(23%)。MS (ESI): m/z = 429.4 [M-H]-。
5−(2−イソシアナト−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール
標記化合物は、実施例27、中間体と同様にして、25℃で2時間の反応時間の後で、3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェン−2−イルアミン(実施例61、中間体a)から調製した。褐色の固体(94%)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
(S)−1−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸
0℃で、THF(2mL)中の3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−アミン(0.1g、363μmol;実施例123、中間体)の溶液に、THF(1mL)中のフェニルクロロホルマート(59.7mg、47.8μL、381μmol)の溶液を滴下した。清澄な、無色の溶液を還流で1.5時間撹拌し、次に室温に冷やした。L−Prolin(41.8mg、363μmol)、H2O(2mL)及びK2CO3(100mg、726μmol)を加え、撹拌を室温で24時間続けた。反応混合物を1M HCl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、CH2Cl2:MeOH(100:0〜85:15)の勾配で溶離するMPLC系を用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物(0.094g;62.1%)。MS (ESI): m/z = 417.16 [M+H]+。
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (30)
- 式(I):
[式中、
R1及びR2は、一緒になって、−CR14=CR15−CR16=CR17−、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−(CR16R17)m−O−CR18R19−、−O−CR14R15−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−NR22−CR16R17−CR18R19−、−CR14R15−S(O)2−CR16R17−CR18R19−、−CR14R15−CR20R21−又は−CR14R15−CR16R17−(CR18R19)p−CR20R21−を形成し;
R3は、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R23で置換されており、そしてR24及び/又はR25でさらに置換されていてよく;
R4は、H又はアルキルであり;
R5及びR6は、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R7は、H、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aは、NR8又はCR9R10であり;
Eは、NR11又はCR12R13であり;
R8及びR11は、独立して、H、アルキル又はシクロアルキルから選択され;
R9、R10、R12及びR13は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか;
又はR5及びR12は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R5及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R6及びR13は、存在しないか;
又はR8及びR12は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R8及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R13は、存在しないか;
又はR9及びR11は、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR11が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R10は、存在しないか;
又はR9及びR12は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R10及びR13は、存在しないか;
又はR10及びR13は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R29で置換されており、そしてR30及び/又はR31でさらに置換されていてよく、ここで、R10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R9及びR12は、存在しないか;
又はR10及びR13は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及びR31は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか;
又はR16及びR17は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか;
又はR14及びR20は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−CH2−又は−CH2−CH2−を形成し;
R22は、H、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0、1又は2である]
で表される化合物又は薬学的に許容しうる塩。 - R1及びR2が、一緒になって、−CR14=CR15−CR16=CR17−、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−、−O−CR14R15−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−NR22−CR16R17−CR18R19−、−CR14R18−S(O)2−CR16R17−CR18R19−又は−CR14R15−CR16R17−(CR18R19)p−CR20R21−を形成し;
R3が、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R23で置換されており、そしてR24及び/又はR25でさらに置換されていてよく;
R4が、H又はアルキルであり;
R5及びR6が、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R7が、H、アルキル又はシクロアルキルであり;
Aが、NR8又はCR9R10であり;
Eが、NR11又はCR12R13であり;
R8及びR11が、独立して、H、アルキル又はシクロアルキルから選択され;
R9、R10、R12及びR13が、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから選択されるか;
又はR5及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R5及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R6及びR13が、存在しないか;
又はR8及びR12が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R8及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R13が、存在しないか;
又はR9及びR11が、これらが連結している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR11が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合、R10が、存在しないか;
又はR9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R10及びR13が、存在しないか;
又はR10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、R29で置換されており、そしてR30及び/又はR31でさらに置換されていてよく、ここで、R10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R9及びR12が、存在しないか;
又はR10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及びR31が、独立して、H、オキソ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル又はカルボキシから選択されるか;
又はR16及びR17が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか;
又はR14及びR20が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、−CH2−又は−CH2−CH2−を形成し;
R22が、H、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルであり;
mが、0又は1であり;
nが、0又は1であり;
pが、0、1又は2である]
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩。 - R1及びR2が、一緒になって、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−又は−CR14R15−CR16R17−(CR18R19)p−CR20R21−を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、−CR14R15−O−(CR16R17)m−CR18R19−を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、−CR14R15−CR16R17−(CR18R19)p−CR20R21−を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が、置換フェニル、置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、ピロリジニル、置換[1,2,4]−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換[1,2,4]−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、置換フェニル、置換4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、置換[1,2,4]−チアジアゾリル及び置換[1,2,4]−オキサジアゾリルが、R23で置換されており、そしてR24及び/又はR25でさらに置換されていてよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、置換[1,2,4]−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換[1,2,4]−チアジアゾリル又はチアゾリルであり、ここで、置換[1,2,4]−オキサジアゾリル及び置換[1,2,4]−チアジアゾリルが、R23で置換されており、そしてR24及び/又はR25でさらに置換されていてよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、Hである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、CR9R10である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、CR12R13である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R10及びR13が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、ここで、R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R10及びR13が、存在しない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよい、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよいシクロアルキルを形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよいシクロヘキシルを形成する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR12が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換フェニル又は置換ピラジニルを形成し、ここで、置換フェニル及び置換ピラジニルが、R26で置換されており、そしてR27及び/又はR28でさらに置換されていてよく、そして、R10及びR13が、存在しない、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及びR31が、独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルから選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−(3−フェニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(Z)−3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−アクリル酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピラジン−2−カルボン酸;
(1RS,3SR)−2,2−ジメチル−3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ピラジン−2−カルボン酸,
(1RS,6SR)−6−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
3−(3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2,2,3,3−テトラフルオロ−N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−スクシンアミド酸;
(R)−1−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
3−[3−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(5,5−ジメチル−3−ピリミジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[5,5−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(1RS,6SR)−6−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
{1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−イル}−酢酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピペリジン−2−カルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−アゼチジン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
3−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−フタルアミド酸;
(1RS,6SR)−6−[6−メトキシ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
N−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−フタルアミド酸;
2−{3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ウレイド}−ニコチン酸;
4−{3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−ウレイド}−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸;
(1RS,6SR)−6−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6−メトキシ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−{[3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−6,1’−シクロプロパン]−2−イル]カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸;
(S)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]フラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(RS)−{2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−酢酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,3’−オキセタン]−2−イルカルバモイル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2,2−ジメチル−N−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−スクシンアミド酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(RS)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(RS)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(RS)−3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[4,4−ジメチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3,3−ジメチル−4−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−酪酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(4−シクロプロピル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(+)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(−)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 メチル エステル;
(1RS,5SR)−5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3−チア−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−2(6),4−ジエン−4−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−{3−[3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル}−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸,
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1RS,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
(1SR,2SR)−2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。 - (1RS,2SR)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(S)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[(R)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−6−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[6−エチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−イソニコチン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−[4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チア−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−1(5),3−ジエン−3−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R,4S)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[5−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−b]ピラン−6−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−4,4−ジメチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ピリジン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
(1S,5R)−5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
2−[3−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メトキシ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6λ6−チエノ[2,3−c]チオピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−{2−[(2−カルボキシ−シクロペンタ−1−エンカルボニル)−アミノ]−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
2−[(S)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[(R)−3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
4−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
5−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−[[3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。 - 2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
(+)−2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
3−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
3−[6,6−ジフルオロ−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。 - 2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロペンタ−1−エンカルボン酸;
(R)−1−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル]−ニコチン酸;
2−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸;
5−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
4−[3−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸;
5−[6,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
(2R)−1−[[3−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボン酸;
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1〜17及び19のいずれか1項記載の化合物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 請求項22に記載の方法に従って製造される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に記載される発明。
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