CN1989113A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及其中取代基的定义如说明书中所述的式(I)的1H－喹唑啉－2，4－二酮衍生物、其制备、其作为药物的应用以及包含它们的药物组合物。
Description
本发明涉及1H-喹唑啉-2，4-二酮化合物、其制备方法、其作为药物的应用以及包含它的药物组合物。
具体地讲，本发明提供了式(I)的化合物以及其盐，
其中
G是NR3R4或OR5，其中
R3、R4和R5独立地是氢、芳基、芳烷基、酰基或任选地被芳基、杂环基、芳氧基、芳烷基氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷基，
或
R3和R4和相邻的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子并通过该氮环原子进行连接的杂芳基或杂环基，其中杂芳基和杂环基任选地被芳基、芳烷基、芳氧基烷基、氨基羰基烷基、单-或二烷基氨基羰基烷基或吗啉-4-基羰基烷基所取代，
R1是硝基或三氟甲基，且
R2是烷基、芳基或芳烷基。
上面所示的烷基、杂芳基和杂环基任选地被取代，优选未被取代、被所说的取代基单-、二-或三取代，更优选未被取代或者被所说的取代基单取代。
除非特别说明，否则本发明中所用的表述具有下面的含义：
酰基是烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基。
烷基是直链、支链或环状的饱和或不饱和(优选饱和)烷基，优选地是(C1-C8)-烷基，更优选地是(C1-C6)-烷基，最优选地是(C1-C4)-烷基。烷基任选地被一个或多个取代基，优选一至三个取代基所取代。所说的取代基优选地是卤素、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基或(C1-C4)-烷基羰基氨基。
烷烃(例如烷烃磺酰基中的烷烃)和
烷(alk)(例如烷氧基中的烷)具有与烷基相似的定义，尤其是在线性饱和、优选的大小和任选的取代方面与烷基相似。
芳基优选地是苯基、萘基或5-至10-员杂芳基，更优选地是苯基或5-至6-员杂芳基。芳基任选地被取代，优选未被取代、被单-、二-或三取代。取代基优选地是卤素，更优选地是氟或氯、硝基、氰基、甲酰基、酰胺基、羟基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷烃磺酰基、(C1-C4)-烷基-羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基或(C1-C4)-烷基羰基氨基。
芳烷基是被芳基取代的烷基。
卤素优选地是溴、氯或氟。
杂芳基是包含一个或多个，优选一至三个优选地选自氧、氮和硫的杂原子(最优选地为氮)的单-或多环、优选单-或二环、最优选单环的芳族残基。杂芳基优选地是5-至10-员杂芳基，更优选地是5-至6-员杂芳基。杂芳基任选地被取代，优选未被取代、被单-、二-或三取代。取代基优选地是卤素，更优选地是氟或氯、硝基、氰基、甲酰基、酰胺基、羟基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷烃磺酰基、(C1-C4)-烷基-羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基或(C1-C4)-烷基羰基氨基。
杂环基是包含三个或多个环原子，优选三至十个环原子并且这些环原子中一个或多个，优选一至三个是优选地选自氮、氧和硫的杂原子的单-或多环，优选单-或二环，最优选单环的饱和或部分不饱和的环状残基。杂环基任选地被取代，优选被卤素、氰基、酰胺基、羟基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基-羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基或(C1-C4)-烷基羰基氨基所取代。
盐优选地是在适宜时通过加入酸或碱所形成的生理学可接受的盐。
对于定义中的烷基、芳基、杂芳基和杂环基而言，所说的任选的取代基也可以被理解为除通式中所列的那些取代基之外的取代基，即，例如烷基可以携带通式和/或定义中所列的取代基。
本发明还包括式I化合物的互变异构形式。在其中存在一个或多个不对称原子、尤其是碳原子的化合物中，所说的化合物以单独的光学活性异构体形式或者其混合物的形式存在，例如可以为外消旋或非对映异构混合物。本发明包括单独的光学活性异构体以及其混合物，例如外消旋或非对映异构混合物。
优选式(Ia)的化合物
其中R1、G和R2的定义如本说明书中所述。
还优选式(Ib)的化合物
其中R2、R3和R4的定义如本说明书中所述。
还优选式(Ic)的化合物
其中R1、R2和R5的定义如本说明书中所述。
还优选式(Id)的化合物
其中G和R2的定义如本说明书中所述。
还优选式(Ie)的化合物
其中R1和R2的定义如本说明书中所述。
还优选式(Ih)的化合物
其中G和R2的定义如本说明书中所述。
优选地，G是R3R4N。
优选地，R3是氢、芳基、芳烷基、酰基或任选地被杂环基、芳氧基、芳烷基氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷基，并且R4是氢或烷基，
或者
R3和R4和相邻的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子并通过该氮环原子进行连接的杂芳基或杂环基，其中杂芳基和杂环基任选地被芳基、芳烷基、芳氧基烷基、氨基羰基烷基或吗啉-4-基羰基烷基所取代，
优选地，R3和R4和相邻的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子并通过该氮环原子进行连接的5-员杂芳基，最优选地是咪唑-1-基。
优选地，R1表示硝基。
优选地，R2表示甲基、乙基、苯基、苄基、硝基苯基或吡啶基，最优选地表示甲基、乙基或苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，
其中
G是NR3R4或OR5，其中
R3是氢、芳烷基或任选地被芳基、杂环基、芳氧基、芳烷基氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷基，R4是氢或烷基，
或者
R3和R4和相邻的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子并通过该氮环原子进行连接的杂芳基或杂环基，其中杂芳基和杂环基任选地被芳基、氨基羰基烷基、单-或二烷基氨基羰基烷基或吗啉-4-基羰基烷基所取代，且R5是烷基，
R1是硝基或三氟甲基，且
R2是烷基，
以及其盐。
特别优选的是其中R1表示硝基且R2表示甲基的式(Ia)的化合物。
特别优选的是其中R1表示三氟甲基且R2表示甲基的式(Ia)的化合物。
特别优选的是其中R1表示硝基且R2表示乙基的式(Ia)的化合物。
特别优选的是其中R1表示三氟甲基且R2表示乙基的式(Ia)的化合物。
特别优选的是其中R1表示硝基且R2表示苯基的式(Ia)的化合物。
特别优选的是其中R1表示三氟甲基且R2表示苯基的式(Ia)的化合物。
特别优选的是其中G表示未被取代的饱和杂环的式(I)的化合物。
特别优选的是其中R表示甲基且R4表示羟基乙基的式(I)的化合物。
可以随意地对优选的、特别优选的范围和结构式进行比较。所说的定义适用于式(I)的化合物以及相应的起始材料和中间体。
另一方面，本发明提供了用于制备本发明化合物的方法。
方法1：
其中R2、R3和R4具有上面所示含义的式(Ib)的化合物
可以通过将式(II)的化合物，
其中R2具有上面所示的含义，
与式(III)的化合物进行反应来制备
R3R4N-H(III)，
其中R3和R4具有上面所示的含义。
为此，将式(II)的化合物与过量的式(III)的化合物(优选1.5至30当量，最优选2至10当量)的混合物本身或者溶解于适宜的惰性溶剂如1，3-二甲基-咪唑烷-2-酮、二甲基亚砜、乙酸或乙醇中的该混合物在密封的小瓶中用油浴或微波反应器加热至高温如150℃加热所需的时间，例如5分钟或1小时，或者，可以在适宜的高沸点惰性溶剂如二甲基亚砜中在开放的系统中将其加热至较低的温度例如120℃加热更长的时间，例如16小时。如果需要的话，可以将反应产物中被保护的部分如羟基或氨基官能团去保护，或者可以对该反应产物进行进一步转化，例如通过还原或氧化来进行转化。
式(II)的化合物可以用常规方法由胺(IV)来获得，
其中R6是烷基，
通过将胺(IV)与光气反应而转化成异氰酸酯(V)，
其中R6具有上面所示的含义，
随后与磺酰基肼(VI)环化缩合，
H2N-NH-SO2-R2(VI)
其中R2具有上面所示的含义，
反应在适宜的惰性溶剂如四氢呋喃中进行，然后，加入碱例如氢氧化钠水溶液或有机碱如三乙胺或Huenig’s碱。
式(IV)和(VI)的化合物是已知的或者可以用文献中已知的方法或者与该方法相似的方法来进行制备。
下面的反应流程图是对方法1的说明：
流程图1
方法2：
其中R1、R2和R5具有上面所示的含义的式(Ic)的化合物
可以通过将式(VII)的化合物
其中R1和R5具有上面所示的含义，R7是烷基，
与式(VI)的化合物在适宜的惰性溶剂如四氢呋喃中，任选地在存在适宜的碱如氢氧化钠水溶液或有机碱如三乙胺或Hünig’s碱的情况下进行反应来获得。对于该反应而言，适宜的温度为0-40℃，优选地为22℃。
异氰酸酯(VII)可以由酰胺(VIII)来进行制备，
其中R1和R7具有上面所示的含义，
将其与醇化物(IX)在适宜的惰性溶剂，例如相应的醇R5-OH中进行反应，
R5-O-M+(IX)
其中R5具有上面所示的含义，M+是金属，优选碱金属离子，
然后，将该乙酰胺水解，例如用98％硫酸水解，得到胺(X)，
其中R1和R7具有上面所示的含义，
然后将其转化成异氰酸酯(VII)，例如用光气或三光气进行转化。
式(VIII)的化合物是已知的或者可以用文献中已知的方法或者与该方法相似的方法来进行制备。
下面的反应流程图是对方法2的说明：
流程图2
方法3：
其中G和R2具有上面所示的含义的式(Id)化合物可以通过将其中G具有上面所示的含义的式(XI)化合物与式(VI)化合物进行反应来制备：
该反应可以在适宜的惰性溶剂如四氢呋喃中进行，然后，向其中加入碱，例如氢氧化钠水溶液或有机碱如三乙胺或Huenig’s碱。
异氰酸酯(XI)可以通过用胺(III)或醇化物(IX)对氟化物(XII)进行亲核取代来进行制备，
从而得到硝基化合物(XIII)，
其中G具有上面所示的含义，
然后，用适宜的还原剂，例如通过用钯披炭作为催化剂进行氢化而将其还原成胺（XIV)，
其中G具有上面所示的含义，
并例如用光气或三光气将其转化成异氰酸酯(XI)。
式(XII)的化合物是已知的或者可以用文献中已知的方法或者与该方法相似的方法来进行制备。
下面的反应流程图是对方法3的说明：
流程图3
方法4：
式(Ie)的化合物
其中R1和R2具有上面所示的含义，
G’是R3’R4’N或R5’O，其中R3’、R4’和R5’分别具有上面所示的R3、R4和R5的含义，条件是与R3’R4’N和R5’O的氮和氧相邻的R3’、R4’和R5’的碳原子是伯碳原子或仲碳原子，
可以通过用R3’、R4’或R5’的适宜的卤化物或醛前体分别在存在缩合催化剂、碱或还原剂，例如氰基硼氢化钠的情况下对式(If)的化合物进行缩合、烷基化或还原性烷基化来获得，
其中R1和R2具有上面所示的含义且R8是氨基或羟基。
式(If)的化合物可以通过将式(Ig)的化合物去保护来获得，
其中R1和R2具有上面所示的含义，且
R9是进行了保护的氨基或羟基，
其又可以用上面方法1-3中的一种来进行制备。
R3’、R4’或R5’的适宜的卤化物或醛前体是已知的或者可以用文献中已知的方法或者与该方法相似的方法来进行制备。
下面的反应流程图是对方法4的说明：
流程图4
方法5：
式(Ih)的化合物
其中G和R2具有上面所示的含义，
是通过将式(XVI)的化合物与式(VI)的化合物进行反应来获得的
其中G具有上面所示的含义，R11表示任选地被卤素或C1-C4烷基所取代的苯基。
该反应优选地是在适宜的惰性溶剂如四氢呋喃中进行的，然后加入碱，例如氢氧化钠水溶液或有机碱如三乙胺、乙基-二异丙基胺或Huenig’s碱。
对于其中G位于6-位且CF3基团位于7-位的式(If)的化合物而言，特别优选该反应。
氨基甲酸酯(XVI)可以通过用氯甲酸酯(XVIII)
ClC(O)OR11 (XVIII)
其中R11具有上面所示的含义，
在存在稀释剂，如二烷的情况下对相应的式(XVII)的氨基化合物进行取代反应从而得到氨基甲酸酯(XVI)来进行制备，
式(XVIII)和(XVII)的化合物是已知的或者可以用文献中已知的方法或者与该方法相似的方法来进行制备。
下面的反应流程图是对方法5的说明：
流程图5
根据具体情况，下面的考虑可适用于这里所述的所有方法以及相应起始材料和中间体的制备：
可能需要用保护基团将起始材料中的一个或多个官能团例如羧基、羟基、氢基或巯基保护起来。所用的保护基团可以已经存在于这些前体中并且应当能保护相关官能团不发生不希望发生的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解以及相似的反应。保护基团的特征在于其本身可以容易地(即不会发生不希望的副反应)被除去，通常可以通过溶剂解、还原、光解被除去或者还可以通过酶活性被除去，例如可以在与生理学条件相似的条件下被除去，并且它们不存在于终产物中。专业人员知道或者可以容易地确定适用于上下文所述反应的保护基团。
例如在标准参考著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973，T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，Wiley，纽约1981，“肽类(The Peptides)”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981，“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质)，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖以及衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用该类保护基团对官能团进行的保护、所说保护基团本身以及其除去反应进行了描述。
可以用已知的方式由游离碱制备酸加成盐，并且反之亦然。光学纯形式的式I的化合物可以用众所周知的方法由相应的外消旋体获得，例如可以用使用手性基质的HPLC来获得。或者，可以使用光学纯的起始材料。
可以用本身已知的方式，通过适宜的分离方法将立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物分离成其相应的异构体。例如可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配和相似操作将非对映异构混合物分离成其各非对映异构体。这种分离可以在起始化合物的水平下进行或者可以在式I化合物本身的水平下进行。可以通过形成非对映异构的盐(例如与对映异构纯的手性酸形成盐)来进行分离或者可以用使用具有手性配体色谱底物的色谱法，例如HPLC法来对对映异构体进行分离。
另一方面，所说的化合物提供了一些如上所定义的新中间体。这些中间体可用于制备式(I)的化合物并且也表现出令人感兴趣的药学性质。这些化合物也是本发明的主题。
本发明的化合物表现出药理学活性，因此，可用作药物。所说的化合物特别是对红藻氨酸(kainate)受体有一些活性的有效的竞争性AMPA受体拮抗剂。
本发明的化合物尤其是可有效作为治疗癫痫，尤其是部分性癫痫发作(简单、复杂和涉及继发性全身发作的部分发作)和全身发作[失神(典型和非典型)性、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直-阵挛性和失张力性发作]的药物。
本发明的化合物尤其是可有效作为治疗精神分裂症、双相性精神障碍、帕金森氏病和药物诱导的精神病中的精神病、以及改善阳性和阴性症状和有效治疗有抗性的患者的药物(参见Kalkman HO，Loetscher E GAD67：GABA-不足假说和精神病的多巴胺能-和谷氨酸能理论之间的联系，J.Neural.Transm.2003，1110，803-812)。
此外，本发明的化合物还可用作治疗任何涉及AMPA受体介导的神经元损害的病理学、病症或临床情况的药物，例如治疗神经变性病症，如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏病或阿耳茨海默氏病、精神分裂症，尤其是慢性精神分裂症、焦虑、抑郁、双相性情感障碍、睡眠障碍、认知障碍、呕吐、耳鸣、疼痛、神经元疼痛、偏头痛、肿瘤生长、戒断症状、局部缺血和含氧量低的情况如中风、蛛网膜下出血、围产期低氧症、脑和脊髓损伤、颅脑损伤、高颅内压、和可能伴有中枢神经系统缺氧的任何手术操作、以及由环境、外源性神经毒素(包括由感染所产生的毒素以及由代谢改变所产生的毒素)造成的情况以及与肝衰竭有关的肝性脑病的药物。
对于这些适应症而言，适宜的剂量当然将随着例如所用的本发明化合物、主体、给药方式以及所治疗情况的性质和严重程度而变化。但是，对于动物而言，在约0.1至约30mg/kg动物体重的日剂量下通常可以获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为约5mg至约2g本发明的化合物，其例如可以以最多一天四次的分割剂量的形式被方便地给药。
本发明的活性剂可以通过任何常规途径来进行给药，其特别是可以被肠内给药，优选口服给药，例如以片剂或胶囊的形式给药，或者可以被胃肠外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式给药。
根据上面所述，本发明提供了用作药物，特别是用于治疗在其病因学中涉及AMPA受体或者涉及AMPA-受体介导的神经元损害的任何病理学、病症或临床情况，并且尤其是用于上文所列举的任何一种特定适应症的化合物。
本发明还提供了一种包含这些化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。该类组合物可以用常规方式来进行制备。单位剂型包含例如约1mg至约400mg本发明的活性剂。
本发明还提供了本发明的化合物用于制备治疗在其病因学中涉及AMPA受体或者涉及AMPA-受体介导的神经元损害的任何病理学、病症或临床情况的药物的应用。
此外，本发明还提供了一种在需要该类治疗的个体中治疗在其病因学中涉及AMPA受体或者涉及AMPA-受体介导的神经元损害的任何病理学、病症或临床情况的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
此外，本发明的化合物可以与用于各种适应症的其它药物进行联合，例如，在癫痫的情况中可以与其它抗癫痫药如巴比妥类以及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物、其它AMPA-拮抗剂联用。本发明的化合物还可以与选自非典型抗精神病药如氯氮平、奥氮平、利哌酮和典型抗精神病药如氟哌啶醇的精神安定药联用。
本申请另一方面公开了式(I)的化合物用于治疗对兴奋性氨基酸受体如AMPA受体的阻断有响应的病理学情况，例如神经变性病症、中风、癫痫、焦虑和疼痛的应用。
现在已经令人吃惊地发现，所说的化合物化合物还可用于治疗神经性疼痛。
在下面的大鼠神经性疼痛模型中证明了所说化合物在治疗神经性疼痛中的活性：
将Wistar大鼠用恩氟烷麻醉并在一条大腿上部中间切一个小口以暴露其坐骨神经。清除该神经的结缔组织并用一根3/8小型倒钩弯针将一根7-0号缝合丝线插入到该神经中，扎紧，从而使得背侧神经厚度的1/3至1/2位于该结扎线中。用缝合线和夹子将其肌肉和皮肤闭合，在伤口上洒上抗生素粉末。该手术产生了一种在2-3天内形成并可持续至少4周的机械痛觉过敏。通过测量同侧(结扎的)和对侧(未结扎)后爪对用具有楔形探针(面积为1.75mm2)和250g截止阈值的疼痛计(Ugo-Basile)施加到爪子上的压力渐增的刺激的缩爪阈值来对该机械痛觉过敏进行评估。将第一次出现疼痛响应(挣扎、嚎叫或缩爪)作为终点。用同侧和对侧缩爪阈值之间的差异来表明痛觉过敏。在手术后12-14天，测量给予化合物对所建立的痛觉过敏的逆转，每个治疗组使用6只动物。在给予药物或载体之前和给药之后直到6小时对其缩爪阈值进行测量。用ANOVA，然后用Tukey’s HSD检验对药物治疗的动物和时间上相匹配的载体治疗的动物进行比较，通过这种比较来对这些缩爪阈值读数进行统计分析。
在该模型中，在10mg/kg口服给药的剂量下，所说的化合物显著逆转了神经性机械痛觉过敏。对于所选择的式(I)化合物而言，在以10mg/kg的剂量口服给药后3小时达到了35％的神经性机械痛觉过敏的最大逆转。
可以在临床试验中来确证式I化合物在治疗神经性疼痛中的活性，例如可以在下面的旨在对化合物在治疗患有糖尿病性神经病的患者的慢性疼痛中的功效进行评估的研究中来对这种活性进行确证：
患者以1∶1的比例随机接受2400mg/天的化合物或安慰剂。
该研究包括前随机化期(Pre-randomization Phase)(1周)和双盲期(5周)。所说的双盲期包括三个时期：一周的滴定期(Titration Period)，三周的维持期和一周的随访期(Follow-up Period)。
在1-周的前随机化期中，对患者的合格性进行评估。使符合所有进入/排除标准的患者随机进入双盲期中的化合物或安慰剂组。在1-周的滴定期中，从800mg/天(一天两次地进行给药)至2400mg/天(一天两次地进行给药)逐渐增加地给予研究药物。然后，完成了该1-周滴定期的患者进入到3-周的维持期。然后，完成了所说的3-周维持期或者提前结束双盲期治疗的患者进入1-周的随访期。在进入随访期时，完全停止使用研究药物。在双盲期中，进行一系列功效和安全性评估。
将进入研究前在临床上被诊断为糖尿病(I型或II型)并有6个月至3年与糖尿病性神经病有关的疼痛史的年龄为18-65岁的120名男性和女性门诊病人以1∶1的比例随机分到化合物或安慰剂治疗组中。
用维持期结束时简易格式McGill疼痛调查表(Short-Form McGillPain Questionnaire)(SF-MPQ)的总分作为主要功效参数。用从随机治疗开始至维持期结束时每周平均疼痛严重程度等级(患者每天的疼痛日记)、滴定期和维持期期间缓解药物的使用情况、以及随访期中平均疼痛严重程度等级(疼痛反弹)作为次要功效参数。
用协方差模型分析对在维持期结束时的SF-MPQ总疼痛得分进行分析(用基准SF-MPQ总疼痛得分作为协变量(covariate)对所述治疗对治疗后得分的影响进行调整)。用协方差模型分析对每周平均疼痛严重程度进行分析(用治疗周和前随机化期中的平均疼痛严重程度等级作为协变量进行重复测量)。用中央Cochran-Mantel-Haenszel检验控制对双盲期中的缓解药物的使用情况进行评估。用协方差模型分析对随访期期间平均疼痛严重程度等级(疼痛反弹)进行分析(用前随机化期期间的平均疼痛严重程度等级作为协变量对该治疗对随访期的平均疼痛严重程度等级的影响进行调整)。
在本研究中，发现所说的化合物、特别是下述化合物在维持期和随访期中，相对于安慰剂而言以在统计学上具有显著意义的方式降低了疼痛的严重程度等级：
N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
N-(6-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
N-(6-吗啉-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺。
因此，所说的化合物可用于治疗神经性疼痛以及相关的痛觉过敏，包括三叉神经痛和疱疹性神经痛、糖尿病性神经痛、偏头痛、灼痛和传入神经阻滞症状如臂丛撕裂(brachial plexus avulsion)。
在本发明的另一方面，令人吃惊地发现所说的化合物还可用于治疗情感和注意力障碍。
例如在下面适用于检测药物逆转精神-运动神经刺激作用的试验中证明了所说化合物在治疗情感障碍(包括双相性精神障碍，例如躁狂-抑郁精神病、极端的精神病状态例如躁狂)中的活性。
试验1：NMDA-拮抗剂诱导的运动：
使用体重为250至310g的雄性Wistar Kyoto大鼠(Iffa Crédo，Lyon，法国)。原则上形成4个治疗组：1)用化合物(剂量为1、3或10mg/kg)，然后用竞争性NMDA受体拮抗剂(S)-2-氨基-3-(2’-氯-5-膦酰基甲基-联苯-3-基)-丙酸，在下文被称为SDZ 220-581(10mg/kg)进行处理，2)溶剂预处理，然后用SDZ 220-581(10mg/kg)进行处理，3)用溶剂，然后再用溶剂进行处理，4)用化合物(1、3、10mg/kg)，然后用溶剂进行处理。将大鼠随机分配到这些预处理组中(n＝10/剂量组)。在给予SDZ 220-581前15分钟，将药物皮下给药(s.c.)。在动物接受SDZ 220-581之后，立即对其进行为期60分钟的活动监测。对其在最初30分钟内的运动活性进行分析。
用使用闭路数字摄像机(WV-BP.330/GE，Panasonic，Osaka，日本)的影像跟踪系统(VideoMot2，TSE Technical and Scientific EquipmentGmbH，Bad Hombourg，德国)来记录动物的运动。将得自照相机的视频信号数字化并用其来进行数据分析。使动物处于正常的12/12小时日-夜循环中，在06:00 H开始光照。在07:00 H至15:00 H之间在光线昏暗的房间中进行实验。将动物放置到一个由灰色的聚氯乙稀塑料制成的圆台(直径为42cm，高32cm)上。将照相机放置到可以同时对四只动物(每个台子上一只)进行记录的位置上。
在本试验中，与载体处理的动物相比，所说的化合物(1-10mg/kg，s.c.)在30分钟内的任何时间都未显著改变运动活性。但是，竞争性NMDA受体拮抗剂SDZ220-581(10mg/kg，s.c.)诱导了强烈的运动响应。因此，对照动物在30分钟内行走了大约8-10m，而SDZ 220-581处理的动物行走了大约30m。所说化合物以剂量依赖性的方式降低了这种运动响应。就所选择的式(I)化合物(例如在10mg/kg的剂量下)而言，NMDA-拮抗剂SDZ 220-581的作用几乎被正常化了。
试验2：NMDA-通道阻滞剂诱导的头部摇摆和环圈：
使用成年雄性Wistar Kyoto大鼠(340-380g；Iffa Credo，Lyon，法国)。将动物随机分配到下面的治疗组(n＝10/组)：给予化合物(给药剂量为0、3或10mg/kg)，然后给予苯环己哌啶(PCP；一种NMDA通道阻滞剂，给药剂量为0或10mg/kg)。以1ml/kg的注射体积s.c.给予化合物(在t＝-15分钟时)和PCP(在t＝0分钟时)。由对动物的预处理情况不知情的观察者对视频记录的PCP给药后0-30分钟内动物的行为进行评分。将头部摇摆(头部左右重复摇摆至少2cm)和环圈(用前爪转圈，而后爪仍然基本保持在初始位置)评定为出现(1)或不出现(0)，每隔5分钟观察1分钟。将各动物的得分加和并用组的得分来进行统计学分析(具有Bonferroni矫正的t-检验)。
在本试验中，PCP(10mg/kg，s.c.)诱导了微弱的头部摇摆和环圈。用化合物(3和10mg/kg，s.c.)进行预处理显著增强了作为对PCP的响应的这些行为(P＜0.05)。
NMDA-拮抗剂诱导的运动响应反映了一种躁狂样状态。阻断这种活性表明了抗躁狂活性。此外，头部摇摆和环圈的增强表明一种行为脱抑制(behavioural desinhibition)(＝抗焦虑/抗抑郁-样)和社会回归(sociotropic)活性。因此，所说的化合物可用于治疗情感障碍(包括双相性精神障碍，例如躁狂-抑郁精神病、极端的精神病状态例如躁狂以及需要稳定其行为的过度的情绪摇摆)。此外，表明所说的化合物可用于ADHD(注意力缺陷多动障碍)和其它注意力障碍，例如孤独症、焦虑状态、泛化性焦虑和恐怖症、以及特征在于回避社交例如消极症状的行为状态。
在本发明的另一个方面，令人吃惊地发现所说的化合物还可用于治疗其它适应症，例如帕金森氏病中的精神分裂症和精神病样症状。
在标准试验，例如苯丙胺诱导的高活动性(hyperlocomotion)试验中表明了所说化合物的抗精神分裂症活性。众所周知的是，阻断苯丙胺诱导的高活动性可以作为对抗精神分裂症活性进行筛选的范例。
使用体重为215至315g的雄性Wistar大鼠(Iffa Crédo，Lyon，法国)。原则上形成4个治疗组：1)给予化合物(剂量为1、3或10mg/kg)，然后给予苯丙胺(1mg/kg)，2)用溶剂进行预处理，然后给予苯丙胺(1mg/kg)，3)给予溶剂，然后再给予溶剂，4)给予化合物(10mg/kg)，然后给予溶剂。将大鼠随机分配到这些预处理组中(n＝10/剂量组)。在给予苯丙胺前15分钟，将药物皮下给药(s.c.)。在动物接受苯丙胺后，立即对其活性监测60分钟。对最初30分钟内观察到的运动活性进行分析。
用使用闭路数字摄像机(WV-BP.330/GE，Panasonic，Osaka，日本)的影像跟踪系统(VideoMot2，TSE Technical and Scientific EquipmentGmbH，Bad Hombourg，德国)来记录动物的运动。将得自照相机的视频信号数字化并用其来进行数据分析。使动物处于正常的12/12小时日-夜循环中，在06:00 H开始光照。在07:00 H至15:00 H之间在光线昏暗的房间中进行实验。将动物放置到一个由灰色的聚氯乙稀塑料制成的圆台(直径为42cm，高32cm)上。将照相机放置到可以同时对四只动物(每个台子上一只)进行记录的位置上。
将苯丙胺以1mg/ml的浓度溶解于生理盐水中并将其以1ml/kg的体积皮下给药。将所说的化合物溶解于几滴NaOH(0.IN)中并根据需要用生理盐水进一步对其进行稀释，从而得到10、3和1mg/ml的溶液。将其以1ml/kg的体积皮下给药。
用学生t检验进行组间比较，用Bonferroni操作对多次试验进行矫正。
在本试验中，式(I)的化合物在约1mg至约10mg/kg s.c.的剂量下降低了苯丙胺-诱导的运动。
在本发明的另一方面，令人吃惊地发现所说的化合物还可用于治疗耳鸣。
在标准试验，例如水杨酸盐诱导的耳鸣模型中表明了所说化合物在耳鸣中的活性。
已经证明[C.A.Bauer等人，Hearing Research 147(2000)175-182]长期接触水杨酸盐造成了大鼠下丘(IC)中谷氨酸脱羧酶(GAD)表达上调，同时伴有形成耳鸣。此外，用膜片钳记录技术对听觉神经元的电生理学进行的记录[D.Peruzzi等人，Neuroscience 101(2000)403-416，X.Lin等人，Journal of Neurophysiology 79(1998)2503-2512]和单神经元记录[J.J.Eggermont和M.Kenmochi，Hearing Research 117(1998)149-160]表明在用水杨酸盐和奎宁进行处理后神经元的兴奋性发生了变化。
给予水杨酸盐或奎宁造成了听觉神经元发放速率的增加(用细胞外电生理记录技术测得)。用体外电生理记录技术，表明用水杨酸盐进行表面灌注增加了所记录神经元的兴奋性。在以约1nM至10μm的浓度给予所说的化合物时，水杨酸的作用被逆转。
对于上述适应症的治疗而言，适宜的剂量当然将随着例如所用的化合物、主体、给药方式以及所治疗情况的性质和严重程度而变化。但是，对于动物而言，在约1至约50mg/kg动物体重的日剂量下通常可以获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为约10至约1000mg本发明的化合物，其例如可以以最多一天四次的分割剂量的形式被方便地给药。
在本发明的另一方面，令人吃惊地发现所说的化合物还可用于治疗近视和其它眼睛病症。
该类病症非限制性地包括老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、囊样黄斑水肿(CME)、病理性近视、Leber’s遗传性视神经病、色素性视网膜炎、和其它遗传性视网膜变性。
在标准试验，例如R.A.Stone等人[Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)
86，704-706(1989)]的模型中表明了在以约0.1至约1mg/kg以滴眼剂的形式进行给药时所说化合物对抗近视的活性，其中实验性近视是在小鸡中产生的。
例如可以用下面的动物模型来证明其在所述眼睛病症中的作用：
1)在小鼠中自发形成的青光眼的继发形式(例如色素分散、角膜闭合(angle closure)或角膜发育不全(angle dysgenesis))(例如但不限于，如Anderson等人，BMC Genetics 2001；2：1，Chang等人，Nature Genetics1999；21：405-409，John等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1998；39：951-962，Sheldon等人，Lab.Animal Sci.1995；15：508-518所述的DBA/2J、DBA/2Nnia和AKXD28/Ty品系的小鼠)
2)视网膜变性的遗传动物模型，例如rd小鼠(如Li等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42：2981-2989所述)、Rpe65-缺陷小鼠(VanHooser等人，PNAS 2000.；97：8623-8628)、RCS大鼠(Faktorovich等人，Nature 1990；347：83-86)、rds小鼠(Ali等人，Nature Genetics 2000，25：306-310)、rcd1狗(Suber等人，PNAS 1993；90：3968-3972)
3)由以下操作诱导的实验性视网膜变性
-小鼠(如Wenzel等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42：1653-1659所述)或大鼠(Faktorovich等人，J.Neurosci：1992；12：3554-3567)的光接触；
-给予N-甲基-N-亚硝基脲(Kiuchi等人，Exp.Eye Res.2002；74：383-392)或碘酸钠(Sorsby & Harding，Vision Res.1962；2：139-148)。
4)视神经(ON)损伤的实验模型
-通过将小鼠(Levkovitch-Verbin等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2000；41：4169-4174)和大鼠(Yoles和Schwartz，Exp.Neurol.1998；153：1-7)的ON压碎而建立的模型
-通过对大鼠的ON横切而建立的模型(如Martin等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2002；43：2236-2243，Solomon等人，J.Neurosci.Methods 1996；70：21-25所述)
-通过在眼血管结扎(如Lafuente等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42：2074-2084所述)或前房套管插入术(Buchi等人，Ophthalmologica1991；203：138-147)后大鼠实验性短暂的(急性)视网膜局部缺血而建立的模型
-通过给大鼠(Stokely等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2002；43：3223-3230)或兔子(Takei等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol 1993；231：476-481)眼内注射内皮素-1而建立的模型。
对于近视和其它眼睛病症的治疗而言，适宜的剂量当然将随着例如所用的化合物、主体、给药方式以及近视的性质和严重程度而变化。但是，对于动物而言，表明在约0.01至约1mg/kg动物体重的日剂量下通常可以获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为约0.25至约10mg本发明的化合物，其可以例如以每天最多四次的分割剂量的形式被给药。
对于上述适应症而言，所说的化合物可以用任何常规方式来进行给药，例如可以口服给药，例如以片剂或胶囊的形式口服给药，或者可以胃肠外给药，例如以注射溶液或混悬液的形式被胃肠外给药。
对于近视和其它眼睛病症的治疗而言，所说的化合物可以被局部给药于眼睛中或眼睛周围，例如可以以滴眼剂、眼用混悬液或软膏、结膜下、眼球周、眼球后或玻璃体内注射的形式进行给药，可以使用缓释装置，如结膜插入物、微球或其它眼周或眼内储库装置来进行给药。
所说的化合物优选以约0.002至约0.02％眼用溶液的形式局部给药于眼睛。眼用载体为可以使化合物与眼睛表面接触足够长的时间以使得化合物可以渗透眼睛的角膜和内部区域的那些。可药用的眼用载体例如可以是软膏、植物油或包封材料。
用于治疗上述适应症的适宜化合物包括
N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
N-(6-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
N-(6-吗啉-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺以及它们的可药用盐。
本发明还提供了用于治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症、耳鸣、近视和其它眼睛病症的包含式I的化合物和至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。该类组合物可以用常规方式来进行制备。用于治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症和耳鸣的单位剂型可以包含例如约2.5mg至约500mg式I的化合物。用于治疗近视和其它眼睛病症的单位剂型可包含例如约0.05mg至约5mg式I的化合物。
本发明还提供了式(I)的化合物用于制备用来预防、治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症、耳鸣、近视和其它眼睛病症或用于延迟其进程的药物组合物的应用。
本发明还提供了一种在需要该类治疗的个体中预防、治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症、耳鸣、近视和其它眼睛病症或用于延迟其进程的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量式I的化合物。
在另一方面，现在令人吃惊地发现所说的化合物还可用于治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病，例如视神经脊髓炎。
例如用下面的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型——用于表征多发性硬化(MS)(一种中枢神经系统的自身免疫性疾病)的主要动物模型——证明了所说化合物在治疗多发性硬化中的活性。
将雌性Dark Agouti大鼠(DA-大鼠)放置在具有12小时光/暗循环的气候受控的房间中，将其饲养在铺有锯屑的笼子中，每只笼子中4至5只大鼠，给予其标准的啮齿动物食物并使其自由进水。尤其是使严重麻痹的动物可以容易地接近食物和水。使这些大鼠对其周围的环境适应至少一周，然后，将其随机分配到实验组(每组10只动物)中并且用尾标记对各动物进行编号。在第0天进行免疫时，这些大鼠为8-9周大(约135g)。对于最佳EAE诱导而言，所说的免疫操作使用由成年DA大鼠新分离出来的脑和脊髓(比例为40∶60)作为同源的致脑炎神经抗原。将中枢神经系统(CNS)组织样品(也被称为DA-b/sc)在-70℃下储存在Eppendorf管中备用。
用异氟烷将大鼠轻微麻醉并通过在尾巴的背侧根部用200μl包含1份在适宜的稀释剂中乳化的CNS组织比1份补加有结核分支杆菌菌株H37RA(Difco，Detroit，MI)的不完全弗氏佐剂(IFA)(体积∶体积)的接种物进行单次真皮内注射(i.d.)来对其进行免疫。在下文将IFA-分支杆菌属混合物称为CFA(完全弗氏佐剂)。更具体地讲，将DA-b/sc在包含0.9％NaCl的‘注射器A’中用Polytron PT 3100匀浆器(Kinematica，Lucerne，Switzerland)在28,000rpm下匀化约3分钟来进行乳化。在进行匀化的同时，将抗原乳液逐渐加入到位于‘注射器B’中的CFA中。将所有的溶液都放置在冰上并且在高速混合时不能使其过热。
给助剂对照动物仅注射CFA(1.6mg结核分支杆菌/大鼠)并用载体对其进行处理。给其它实验组中的动物注射神经抗原-CFA乳液(65mg DA-b/sc和1.6mg分支杆菌/大鼠)并仅用载体进行处理或者用包含试验化合物的载体进行处理。该研究通常在第63天(0天免疫后9周)时结束。
临床EAE得分：每天都检查这些动物的神经病学迹象和体重变化。用0至4的疾病得分对EAE的临床等级进行评估：
0＝没病
1＝尾部紧张性完全丧失
2＝后肢虚弱无力或共济失调
3＝两个后肢或者两个前肢完全麻痹
4＝前肢和后肢都麻痹的垂死情况；
[疾病-相关死亡率]
3-4分的得分常常伴有小便失禁。与EAE-相关的死亡用4的最高得分来进行记录。所记录的其它数据包括EAE发作的日期和每组的疾病发病率％。
化合物应用：将所说的化合物应用14至21天，从第0天开始(预防性处理)或者从免疫后第12天开始(治疗性处理)。将所说的化合物每天给药两次或三次并将其口服、腹膜内或皮下给药。
统计分析：因为疾病的严重程度和持续时间都是药物试验中要考虑的重要参数，所以以得分-时间曲线下面积(AUC)的形式来对临床得分进行分析。
在该EAE模型中，10至20％进行了抗原-免疫的对照动物可能由于与疾病有关的原因而死亡。为了在统计学分析中对这种相关信息进行解释，使用Gould的方法[Gould AL.A new approach to the analysis of clinicaldrug trials with withdrawals.Biometrics 1980；36：721-7]。用其AUC值对各组中的动物进行排序(疾病严重性渐增)。根据死亡时间排列死亡大鼠的位置，使死亡大鼠的秩值高于存活大鼠。用非参数Wilcoxon Mann-Whitney检验(StatXact V3，Cytel Software Corp.)对这些秩值进行比较。认为概率(p)≤0.05在统计学上具有显著意义。
在该模型中，所说的化合物改善了EAE症状的严重程度。对于所选择的式(I)的化合物而言，在2×10mg/kg，i.p.下观察到了其疗效。
用于治疗多发性硬化的适宜化合物包括
N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
N-(6-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
N-(6-吗啉-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺以及它们的可药用盐。
本发明还提供了用于治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病，例如视神经脊髓炎的包含式I的化合物和至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物。该组合物可以用任何常规方式来进行制备。用于治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病，例如视神经脊髓炎的单位剂型可包含例如约2.5mg至约500mg式I的化合物。
本发明还提供了式(I)的化合物用于制备用来预防、治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病，例如视神经脊髓炎或用于延迟其进程的药物组合物的应用。
本发明还提供了一种在需要该类治疗的个体中预防、治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病，例如视神经脊髓炎或用于延迟其进程的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物。
另一方面，本发明涉及治疗痴呆的方法和物质。
令人吃惊地发现，可以通过给予AMPA受体拮抗剂来治疗痴呆。因此，本发明涉及一种治疗和/或预防痴呆的方法，其包括给需要其的温血动物、包括人施用有效量AMPA受体拮抗剂的步骤。
这里所用的术语“AMPA受体拮抗剂”的是指式(I)的化合物
特别适用于治疗痴呆的化合物有
N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
N-(6-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
N-(6-吗啉-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺以及它们的可药用的盐。
这里所用的术语“痴呆”非限制性地包括具有或不具有精神病症状的阿耳茨海默氏病性痴呆。这里所述的方法和物质特别适用于治疗在该类疾病中所观察到的行为紊乱。
应当清楚的是，在所讨论的方法中，在提及活性成分时也包括活性成分的可药用盐。如果这些成分具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成还存在其它碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分还可以与碱形成盐。所说的活性成分或其可药用的盐还可以以水合物的形式被使用或者可以包括其它结晶用溶剂。
还可以在例如临床研究中来证明式(I)化合物的药理学活性。该类临床研究优选地是用患有阿耳茨海默氏病的患者进行的随机双盲临床研究。可以直接用这些研究的结果来证明其对阿耳茨海默氏病的有益效果或者可以通过对这些研究方案进行本领域技术人员已知的改变来证明其有益效果。
本发明的一个目的是要提供一种包含抗痴呆有效量的至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方式来进行制备并且是那些适用于肠内例如口服或直肠或胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的组合物，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性成分，或者还包含一种或多种可药用的载体，尤其是适用于肠内或胃肠外应用的载体。本发明剂型优选的给药途径是口服给药。
该新型药物组合物包含例如约10％至约100％，优选约20％至约60％所说的活性成分。用于肠内或胃肠外给药的药物制剂是例如单位剂型形式的制剂，例如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则其是用本身已知的方式来进行制备的，例如是通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥过程来进行制备的。应当意识到，因为可以通过给予多个剂量单位来获得所必需的有效量，所以在各剂型的各个剂量中所包含的活性成分或活性成分混合物的单位含量本身不一定组成有效量。
在制备口服剂型形式的组合物时，可以使用任何常用的药用介质，如，例如水、二醇类、油类或醇类；或在口服固体制剂如例如粉末、胶囊和片剂的情况中可以使用载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其易于给药，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这些情况中，显然使用固体药用载体。
此外，本发明还涉及式(I)的化合物用于制备治疗痴呆的药物的应用。
本发明还提供了一种对患有痴呆的温血动物进行治疗的方法，其包括以联合治疗痴呆有效量给所说的动物施用式(I)的化合物，并且其中所说的化合物还可以以其可药用盐的形式存在。
所用的式(I)化合物的各活性成分的有效剂量当然将随着所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、所治疗情况的严重程度而变化。因此，式(I)化合物的剂量方案应根据许多因素来进行选择，包括给药途径以及患者的肾和肝功能。普通的主治医师、临床医师或兽医可以容易地确定并开出预防、对抗或阻止所说病况的进程所需的单一活性成分的有效量。获得活性成分位于产生功效而不会产生毒性范围内的浓度的最佳精度需要以目标部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。其包括要考虑活性成分的分布、平衡以及消除。
用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。
工作实施例：
缩写：
CNQX 7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-甲腈
DMSO 二甲基亚砜
HV 高真空
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
HPLC 高效液相色谱法
IR 红外光谱
m.p. 熔点
MPLC 中压液相色谱法
RP 反相
SPL 声压级
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
实施例1
N-(6-咪唑-1-基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
在-15℃下，将15ml光气在甲苯中的溶液(20％)滴加到1g 2-氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯在20ml无水甲苯中的混悬液中。缓慢向其中引入光气流并将该反应混合物加热至回流。在45分钟后，向该黄色溶液中吹入氩气并蒸除溶剂，由此得到1.1g黄色固体形式的5-氟-2-异氰酸根-4-硝基-苯甲酸甲酯，其纯度足以用于下一步。IR(CHCl3)：2240cm-1。
向1.1g(4.58mmol)5-氟-2-异氰酸根-4-硝基-苯甲酸甲酯在20ml无水四氢呋喃中的溶液中加入0.504g(4.58mmol)位于7ml无水四氢呋喃中的甲磺酰肼。将所得的混悬液搅拌1小时，然后用4.58ml 1M NaOH溶液进行处理并将其搅拌3.5小时。在用5.7ml 2M HCl溶液酸化后，将该混合物浓缩至形成沉淀，过滤，将残余物用水洗涤并将其用四氢呋喃重结晶，得到0.774g淡棕色粉末状标题化合物，m.p.240-255℃(分解)。
将530mg(1.665mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、567mg(8.325mmol)咪唑和7.7ml无水1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物在封闭的小瓶中加热至140℃(油浴温度)加热90分钟。在冷却后，将该深色溶液倾倒到130ml水上并通过加入2M乙酸将其pH调至～5。将所形成的沉淀滤出并将其用DMSO/水重结晶四次，得到214mg红色粉末状标题化合物，m.p.＞270℃。
实施例2
N-[6-(4-羟基甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将100mg(0.314mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、333mg(1.57mmol)4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1H-咪唑和1ml无水1，3-二甲基-2-咪唑烷酮在封闭的小瓶中加热至140℃(油浴温度)加热4小时。在冷却后，将该橙色的溶液用乙酸乙酯稀释并将有机相用水和盐水进行洗涤并用Na2SO4进行干燥。蒸除溶剂得到油状物，将其用中压硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/乙酸98∶2作为洗脱剂，得到53mgN-{6-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺，m.p.＞270℃。
将1g(1.96mmol)N-{6-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺、0.738g(2.34mmol)氟化四丁基铵三水合物和20ml四氢呋喃的混合物在50℃下搅拌18小时。将该反应混合物浓缩至干并将残余物用RP-C18柱(20μM材料)中压色谱进行分离，用乙腈/水1∶1(包含0.1％三氟乙酸)作为洗脱剂。将通过将级分2-5蒸发获得的残余物溶解于水中并用稀NH4OH溶液将其pH调至～5。产物沉淀出来，通过过滤对其进行收集。将由级分6-13获得的残余物用RP-C18柱(20μM材料)中压色谱进行分离，用乙腈/水1∶2作为洗脱剂。在对这些级分进行浓缩的过程中，产物沉淀出来，通过过滤对其进行收集。将所合并的所有产物级分用DMSO/水进行结晶，得到0.328g黄色粉末状N-[6-(4-羟基甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.＞300℃。
实施例3
N-(6-吗啉-4-基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将100mg(0.314mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺和0.274ml(3.14mmol)吗啉的混合物在封闭的小瓶中在140℃(油浴温度)下加热1小时。在冷却后，将残余物溶解于水中，将该溶液用2M乙酸酸化至pH～5并使之在室温下静置。形成橙色沉淀，将其滤出并用DMSO/水重结晶，得到81mg橙色粉末状标题化合物，m.p.＞260℃。
实施例4
N-(6-二甲基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将100mg(0.314mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺和0.185ml(0.925mmol)二甲胺(33％，在乙醇中)的混合物在封闭的小瓶中在微波反应器中在150℃下加热15分钟。在冷却后，将该反应混合物浓缩至干并将残余物用四氢呋喃/水进行结晶，得到90mg橙色粉末状标题化合物，m.p.245-260℃(分解)。
实施例5
N-[6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将100mg(0.314mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺和142mg(1.55mmol)2-氨基-1，3-丙二醇的混合物在封闭的小瓶中在微波反应器中在150℃下加热20分钟。在冷却后，将该反应混合物浓缩至干并将产物用使用RP-C18柱的HPLC-色谱进行纯化，用水/乙腈/0.1％TFA作为洗脱剂梯度洗脱。得到35mg红色粉末状标题化合物，m.p.126-145℃(分解)。
用与前面实施例相似的方式制备下面的化合物：
实施例6
N-[6-(2-羟基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
红色粉末，m.p.110℃，分解
实施例7
N-[7-硝基-2，4-二氧代-6-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将200mg(0.628mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺和1.08ml(13.68mmol)2，2，2-三氟-乙基胺的混合物在封闭的小瓶中在微波反应器中在140℃下加热20小时。在冷却后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥，浓缩，得到一种沉淀，将其滤出并用使用RP-C18柱(20μM材料)的中压色谱法对其进行纯化，用包含0.1％TFA的四氢呋喃/水4∶3作为洗脱剂。在对级分进行浓缩的过程中，产物沉淀出来，通过过滤对其进行收集，得到63mg红色粉末，m.p.250℃(分解)。
实施例8
N-(6-氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
在氩气下，向N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(500mg，1.57mmol)在乙醇(0.5ml)中的黄色溶液中加入2，4-二甲氧基苄胺(4.72ml，31.4mmol)。将该溶液在150℃下在封闭的小瓶中在微波反应器中加热4分钟。在通过高真空旋转蒸发器蒸发除去溶剂和2，4-二甲氧基苄胺后，将剩余的深紫色油状物用乙醚进行处理，得到一种混悬液，将其过滤，干燥，得到深紫色固体形式的标题化合物粗品，m.p.232-237℃。
向N-[6-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(725mg，1.56mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，通过旋转蒸发除去溶剂，得到一种橙色固体，将其混悬于乙醚中，过滤并将残余物用乙醚洗涤3次，用乙酸乙酯洗涤两次，得到纯的橙色固体形式的标题产物，m.p.326-335℃(分解)。
实施例9
N-(7-硝基-2，4-二氧代-6-吡咯-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将N-(6-氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(90mg，0.285mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.038ml，0.291mmol)在乙酸(0.5ml)中的溶液回流80分钟。将所得的混悬液过滤并将残余物用乙酸乙酯进行洗涤。将滤液真空浓缩，得到一种褐色固体，将其混悬于乙醚中，过滤，得到一种褐色-橙色固体形式的所需产物的纯品，m.p.243-250℃。
实施例10
N-[6-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将N-(6-氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(470mg，1.49mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃-3-醛(796mg，4.47mmol)在乙酸(0.5ml)中的溶液回流五小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到一种褐色油状物，将其溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤三次。将有机层用硫酸镁进行干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，得到褐色固体形式的几乎纯的标题化合物，m.p.230-245℃(分解)。
实施例11
N-[6-(3-羟基甲基-吡咯-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
在0℃下，向N-[6-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(580mg，1.47mmol，得自前一步骤的粗品)在甲醇(5ml)中的溶液中加入硼氢化钠(112mg，2.95mmol)并将其搅拌30分钟。向其中加入少量乙酸以破坏过量的硼氢化钠。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次并通过旋转蒸发除去有机层的溶剂，得到一种红色-褐色的油状物，将其用快速柱色谱进行纯化，用98∶2至95∶5的DCM/甲醇进行洗脱，得到橙色固体形式的标题化合物，m.p.250-270℃(分解)。
实施例12
N-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将200mg(0.63mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、0.27ml(2.51mmol)2-甲氧基-1-甲基-乙基胺和3ml乙醇的混合物在150℃下在封闭的小瓶中在微波反应器中加热15分钟。在冷却至室温后，向其中加入1M盐酸水溶液直至其pH值达到5-6。将所得的混悬液过滤，将残余物用水进行洗涤并将其在60℃下进行干燥。用乙醚-己烷进行结晶，得到82mg(34％)红色晶体形式的标题化合物，m.p.103-111℃。
实施例13
N-[6-(2-苄氧基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将318mg(1mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、605mg(4.0mmol)2-苄氧基-乙基胺和3.2ml乙醇的混合物在120℃下在封闭的小瓶中在微波反应器中加热10分钟。在冷却至室温后，向其中加入1M盐酸水溶液直至其pH值达到～3。将所得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。分离出有机相，用水和盐水进行洗涤，用硫酸镁进行干燥并对其进行蒸发。将残余物用二氧化硅色谱进行处理，用二氯甲烷-甲醇(93∶7)进行洗脱，用四氢呋喃-己烷结晶，得到261mg(58％)红色晶体形式的标题化合物，m.p.204℃(分解)。
实施例14
N-(6-环戊基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将140mg(0.44mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、0.17ml(1.76mmol)环戊基胺和3ml乙醇的混合物在150℃下在封闭的小瓶中在微波反应器中加热5分钟。在将其冷却至室温后，向其中加入水并将所得的混悬液过滤。向滤液中加入浓盐酸水溶液直至其pH值达到2-3，对所形成的混悬液进行过滤。将残余物用乙醚-己烷结晶，得到52mg(31％)红色晶体形式的标题化合物，m.p.146-155℃。
实施例15
N-(6-甲氧基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
在20℃下进行略微冷却的情况下，将2.06ml(4.12mmol)2M重氮基甲基-三甲基-硅烷在己烷中的溶液加入到1.0g(4.13mmol)2-乙酰基氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酸在15ml甲醇和35ml苯中的溶液中。在15分钟，HPLC分析表明仍然存在约50％的起始材料。向其中再加入2.4ml(4.8mmol)重氮基甲基-三甲基-硅烷溶液。在将其静置约16小时后，用HPLC检测不到起始材料。向其中加入0.5ml冰乙酸并将该反应混合物蒸发至干。向其中加入甲苯并再次将该混合物进行蒸发。将所得的残余物溶解于回流的乙酸乙酯中，向其中加入己烷，将所形成的结晶滤出，用己烷进行洗涤并将其在约0.01托和50℃下进行干燥，得到912mg(86％)2-乙酰基氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯，m.p.124-126℃。
将256mg(1.0mmol)2-乙酰基氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯溶解于5.1ml回流的无水甲醇中并将其冷却至23℃，从而使得该物质中的一部分重结晶。向其中加入81mg(1.5mmol)甲醇钠并将该混合物在氩气下室温搅拌16小时。向其中加入乙酸直至其pH值达到5，将所得的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离出有机相，用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。将残余物在100g硅胶(0.04-063mm)上进行色谱处理，用甲苯-乙酸乙酯(3∶1)进行洗脱，级分大小为12ml。将级分37-46合并并对其进行蒸发，得到77mg(28％)淡黄色晶体形式的2-乙酰基氨基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯，m.p.141-143℃。
将0.12ml98％的硫酸在0℃下(放热)滴加到69mg(0.257mmol)2-乙酰基氨基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯、0.69ml甲醇和0.12ml水的混悬液中。然后，将该混合物加热至70℃加热30分钟，冷却至室温，倾倒到冰、水和乙酸乙酯的混合物中并用浓碳酸氢钾溶液将其pH调至6。分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发，得到46mg(79％)红-褐色晶体形式的2-氨基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯，m.p.127-129℃。
在-15℃下，将0.5ml光气在甲苯(20％)中的溶液滴加到35mg(0.155mmol)2-氨基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯在甲苯中的混悬液中。将该混合物在1小时内加温至室温，然后将其加热至回流。在45分钟后，向回流中的黄色溶液中吹30分钟氩气，然后在室温下向其中吹2小时氩气。将该反应混合物蒸发并将残余物在室温和9mbar下干燥1小时，得到45mg2-异氰酸根-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯粗品。将43mg该物质混悬于0.91ml无水四氢呋喃中，向其中加入17mg甲磺酰肼并将该混悬液在室温下搅拌1小时。向其中加入1.0ml无水四氢呋喃和0.045ml Huenig’s碱并将其在室温下继续搅拌18小时。将该反应混合物蒸发，将残余物溶解于水和乙酸乙酯的混合物中并通过加入1M盐酸水溶液将水层的pH调至～2。分离出有机相，用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。将所得的物质用四氢呋喃结晶，向其中加入2ml甲苯和0.02ml Huenig’s碱并将该混合物回流3小时。将该反应混合物蒸发，向其中加入1ml水并通过加入1N盐酸水溶液将其pH调至1。将该混悬液在室温下搅拌1小时，然后过滤并将残余物用水进行洗涤。将剩余的结晶溶解于回流的四氢呋喃中，向其中加入戊烷，将所形成的晶体滤出并将其在100℃下真空干燥，得到7mg(13％)淡米色晶体形式的N-(6-甲氧基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.＞280℃。
实施例16
N-[6-(4-溴-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将20mg(0.062mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、56mg(0.372mmol)4-溴-1H-咪唑和0.1ml DMSO的混合物加热至120℃加热16小时。在冷却至室温后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离出有机相，用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)进行洗脱，将包含所需产物的级分合并并对其进行蒸发，得到6mg(21％)标题化合物。MS(ES-)：m/e＝445(M-)。
实施例17
N-[7-硝基-2，4-二氧代-6-(4-苯基-咪唑-1-基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将50mg(0.156mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、139mg(0.936mmol)4-苯基-1H-咪唑和0.25ml DMSO的混合物加热至120℃加热3.5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离出有机相，用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用四氢呋喃-己烷(80∶20)进行洗脱，将包含所需产物的级分合并并对其进行蒸发，得到53mg(77％)标题化合物。MS(ES-)：m/e＝441(M-1-)。
实施例18
N-{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：
将75mg(0.233mmol)N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、209mg(1.165mmol)4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑和0.3mlDMSO的混合物加热至120℃加热3.5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离出有机相，用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)进行洗脱，将包含所需产物的级分合并并对其进行蒸发。将残余物用二氯甲烷、痕量的甲醇和乙酸异丙酯进行结晶，得到56mg(51％)标题化合物，m.p.268-271℃。
一般操作A(GPA)：
在室温下，向N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)在EtOH中的混悬液中加入亲核试剂(0.943mmol，10当量)。反应混合物迅速变为黄色-橙色，将其在150℃下在微波反应器中加热6至40分钟，直至起始材料消失(HPLC监测)。蒸除溶剂，将粗品物质溶解于DMSO中或者吸附于硅藻土Isolute吸附剂HM-N上并在反相C18 MPLC上对其进行纯化。
一般操作B(GPB)：
在室温下，向N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)在DMSO中的溶液中加入亲核试剂(0.471mmol，5当量)。将该反应混合物在120℃下在N2下加热16小时。将粗品的溶液在反相C18MPLC上进行纯化。
HPLC特性：保留时间(Rt)是在具有Macherey-Nagel柱CC70/4.6Nucleosil100-3C18的Waters HPLC联合-HT系统上，用流速为1.4ml/min的水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 5/95至95/5在8分钟内梯度洗脱获得的。
实施例19
N-(6-苄基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与苄胺根据GPA进行反应，得到8mg(31％)红色粉末。Rt＝3.45分钟。
实施例20
N-[6-(4-氟-苄基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与4-氟-苄胺根据GPA进行反应，得到5mg(12.5％)红色粉末。Rt＝5.00分钟。
实施例21
N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-乙醇根据GPA进行反应，得到20mg(59％)红色粉末。Rt＝2.86分钟。
实施例22
N-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(29mg，0.0912mmol)与2-吗啉-4-基-乙基胺根据GPA进行反应，得到21mg(54％)红色粉末。Rt＝2.33分钟。
实施例23
N-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与4-甲氧基-苄胺根据GPA进行反应，得到24.7mg(60％)红色粉末。Rt＝4.97分钟。
实施例24
N-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲胺根据GPA进行反应，得到9.1mg(21.5％)红色粉末。Rt＝4.86分钟。
实施例25
N-[7-硝基-2，4-二氧代-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与1-苯基-哌嗪根据GPA进行反应，得到28.6mg(66％)橙色粉末。Rt＝4.49分钟。
实施例26
N-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(25mg，0.0786mmol)与2-甲基-1H-咪唑根据GPA进行反应，得到14.5mg(49％)淡黄色粉末。Rt＝1.98分钟。
实施例27
N-[7-硝基-2，4-二氧代-6-(4-苯基-丁基氨基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与4-苯基-丁基胺根据GPA进行反应，但是由于其溶解度低，所以用制备TLC进行纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/乙酸，3/7/0.1)，得到5.4mg(19％)红色粉末。Rt＝5.93分钟。
实施例28
N-{6-[4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮根据GPA进行反应，得到14mg(44％)橙色粉末。Rt＝3.85分钟。
实施例29
N-(7-硝基-2，4-二氧代-6-[1，2，4]三唑-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与1H-[1，2，4]三唑根据GPB进行反应，得到19mg(83％)淡黄色粉末。Rt＝2.87分钟。
实施例30
N-[7-硝基-2，4-二氧代-6-(2-苯氧基-乙基氨基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与2-苯氧基-乙基胺根据GPA进行反应，得到14mg(52％)红色粉末。Rt＝5.25分钟。
实施例31
N-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与2-甲氧基-乙基胺根据GPA进行反应，得到8.5mg(36％)红色粉末。Rt＝3.84分钟。
实施例32
N-(7-硝基-2，4-二氧代-6-吡唑-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与1H-吡唑根据GPB进行反应，得到9.4mg(27％)红色粉末。Rt＝3.64分钟。
实施例33
N-[6-(4-甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(25mg，0.0786mmol)与4-甲基-1H-咪唑根据GPB进行反应，得到12.6mg(43％)5∶1区域异构体混合物形式的淡黄色粉末。Rt＝2.11分钟。
实施例34
N-{6-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(20mg，0.0628mmol)与2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺根据GPA进行反应，得到9.6mg(37％)红色粉末。Rt＝2.65分钟。
实施例35
N-(6-环丙基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与环丙基胺根据GPA进行反应，得到10mg(31％)红色粉末。Rt＝3.15分钟。
实施例36
N-[6-(环丙基甲基-氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(33mg，0.1037mmol)与环丙基-甲胺根据GPA进行反应，但是用MPLC对其进行纯化(己烷/乙酸乙酯/乙酸，95/5/01至40/60/0.1)，得到11mg(32％)红色粉末。Rt＝4.66分钟。
实施例37
N-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与吡咯烷-3-醇根据GPA进行反应，得到21mg(58％)红色粉末。Rt＝4.22分钟。
实施例38
N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与1-氨基-丙-2-醇根据GPA进行反应，得到23.1mg(65％)红色粉末。Rt＝3.07分钟。
实施例39
N-(6-异丙基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与异丙胺根据GPA进行反应，得到19.6mg(58％)红色粉末。Rt＝4.44分钟。
实施例40
N-(7-硝基-2，4-二氧代-6-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与吡咯烷根据GPA进行反应，得到12.2mg(35％)淡橙色粉末。Rt＝4.37分钟。
实施例41
N-{6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-咪唑-1-基]-7-硝基-2，4-一氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-(1H-咪唑-4-基)-1-吗啉-4-基-乙酮根据GPB进行反应，得到18.1mg(39％)黄色粉末。Rt＝4.37分钟。
实施例42
N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-甲基氨基-乙醇根据GPA进行反应，得到25mg(71％)深橙色粉末。Rt＝2.98分钟。
实施例43
N-[6-(3-羟基-丙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与3-氨基-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到24.1mg(68.5％)红色粉末。Rt＝3.09分钟。
实施例44
N-[6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到25mg(71％)红色粉末。Rt＝3.21分钟。
实施例45
N-[6(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-2-甲基-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到14.2mg(39％)红色粉末。Rt＝3.55分钟。
实施例46
N-[6-(4，5-二甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与4，5-二甲基-1H-咪唑根据GPB进行反应，得到18mg(48％)白色粉末。Rt＝2.43分钟。
实施例47
N-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇根据GPA进行反应，得到21mg(55％)红色粉末。Rt＝2.36分钟。
实施例48
N-烯丙基-2-[1-(3-甲磺酰基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与N-烯丙基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙酰胺根据GPA进行反应，得到28mg(52％)淡黄色粉末。Rt＝2.36分钟。
实施例49
[2-(3-甲磺酰基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯根据GPA进行反应，得到27mg(62％)红色粉末。Rt＝4.43分钟。
实施例50
N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：向冰冷的[2-(3-甲磺酰基氨基-7-硝基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(10mg，0.022mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.25ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时。将该混合物过滤并将所得红色固体在真空下干燥，得到9mg(87％)红色粉末。Rt＝2.13分钟。
实施例51
N-[6-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-3-甲基-丁-1-醇根据GPA进行反应，得到17mg(45％)红色粉末。Rt＝4.00分钟。
实施例52
N-[6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-丁-1-醇根据GPA进行反应，得到14.5mg(4o％)红色粉末。Rt＝3.60分钟。
实施例53
N-[6-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(S)-2-氨基-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到21.4mg(61％)红色粉末。Rt＝3.20分钟。
实施例54
N-[6-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇根据GPA进行反应，得到31.2mg(75％)红色粉末。Rt＝4.11分钟。
实施例55
N-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(S)-吡咯烷-3-醇根据GPA进行反应，得到25mg(69％)红色粉末。Rt＝3.11分钟。
实施例56
N-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(R)-吡咯烷-3-醇根据GPA进行反应，得到25.6mg(60％)红色粉末。Rt＝3.09分钟。
实施例57
N-(6-氮杂环丁烷-1-基-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与氮杂环丁烷根据GPA进行反应，得到15mg(45％)红色粉末。Rt＝3.92分钟。
实施例58
N-{6-[(R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(R)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙醇根据GPA进行反应，得到24.8mg(53％)红色粉末。Rt＝3.80分钟。
实施例59
N-[6-(1-羟基甲基-戊基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-己-1-醇根据GPA进行反应，得到24mg(61％)紫色粉末。Rt＝4.5分钟。
实施例60
N-(7-硝基-2，4-二氧代-6-[1，2，3]三唑-1-基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与1H-[1，2，3]三唑根据GPB进行反应，得到8.5mg(25％)白色粉末。Rt＝4.5分钟。
实施例61
N-{6-[(S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-乙基氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到24.1mg(46％)红色粉末。Rt＝1.73分钟。
实施例62
N-[6-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(S)-2-氨基-2-苯基-乙醇根据GPA进行反应，得到25.8mg(76％)红色粉末。Rt＝4.10分钟。
实施例63
N-[6-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-7-硝基-2，4-一氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(R)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到22.2mg(65％)紫色粉末。Rt＝4.40分钟。
实施例64
N-{6-[2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到18.8mg(33％)红色粉末。Rt＝4.27分钟。
实施例65
N-{6-[(R)-2-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-乙基氨基]-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(R)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙-1-醇根据GPA进行反应，得到22.7mg(43％)红色粉末。Rt＝1.73分钟。
实施例66
N-[6-(4-氰基甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(30mg，0.0943mmol)与(1H-咪唑-4-基)-乙腈根据GPB进行反应，得到18.5mg(47％)黄色粉末。Rt＝2.56分钟。
实施例67
N-[6-(4-甲氧基甲基-咪唑-1-基)-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：将N-(6-氟-7-硝基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(50mg，0.157mmol)与4-甲氧基甲基-1H-咪唑根据GPB进行反应，得到36mg(44％)黄色粉末。Rt＝2.20分钟。
实施例68
N-(6-吗啉-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将70mg(0.23mmol)2-氨基-5-吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶解于5ml二氯甲烷中并用23mg(0.076mmol)三光气进行处理。15分钟后，向该混悬液中加入0.025ml三乙胺。将该澄清的溶液在室温下再搅拌3小时，其后，通过注射器向其中加入26mg(0.23mmol)甲磺酰肼在2.5ml无水四氢呋喃中的溶液。将所得的混悬液在室温下再搅拌1小时，用0.3ml 1M氢氧化钠水溶液对其进行处理并将其搅拌一整夜。在用旋转蒸发器蒸除溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷中并在制备薄层色谱板上对其进行纯化，用二氯甲烷/甲醇9∶1的溶剂混合物进行洗脱，得到N-(6-吗啉-4-基-2，4-二氧代-7-三氟-甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.255-260C。
起始材料2-氨基-5-吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备如下：
将20g(0.173mol)叔丁醇钾在300ml无水四氢呋喃中的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。缓慢向其中加入10g(46.87mmol)1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯和8.1ml(0.1mol)氯仿在100ml无水四氢呋喃中的溶液同时保持其温度低于-75C。将该深褐色的溶液相继再用4ml氯仿和10g叔丁醇钾在100ml四氢呋喃中的溶液进行处理。在-78C下3小时后，将该溶液搅拌至其达到室温并将其蒸发至干。向其中加入100ml 1∶1的乙酸和甲醇的混合物。将残余物溶解于500ml乙酸乙酯中并用100ml饱和氯化钠水溶液萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。在通过使用400克硅胶和用二氯甲烷/甲醇9∶1进行洗脱的色谱进行纯化后，得到黄色油状物形式的1-氟-4-硝基-5-三氯乙烯基-2-三氟甲基-苯纯品。
向300ml四氯甲烷、乙腈和水(10∶10∶15)的溶剂混合物中相继加入8.5g(25mmol)1-氟-4-硝基-5-三氯乙烯基-2-三氟甲基-苯、1g(8mol％)三氯化钌单水合物和23g(0.1mol)高碘酸钠。将其在60℃下搅拌16小时后，再向其中加入1g三氯化钌单水合物和23g高碘酸钠并将其在60C下继续搅拌4小时。将冷却了的反应液用硅藻土过滤并将滤液蒸发至干。向其中加入150ml1M氢氧化钠溶液并将其用150ml二氯甲烷萃取两次。将水相用浓盐酸酸化并用100ml二氯甲烷萃取四次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。将残余物用丙酮/石油醚重结晶，得到5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸，m.p.142-145C。
将6.2g(24.5mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸在250ml甲醇中的溶液用9.28ml(73.5mmol)三甲基氯硅烷进行处理并将其加热回流6天，在此期间，每晚再向其中加入9.28ml三甲基氯硅烷。将冷却了的溶液真空蒸发并将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将所合并的有机相用50ml 0.5M氢氧化钠溶液和50ml盐水萃取两次。在用硫酸钠干燥、过滤并对其进行蒸发后，将晶状残余物用丙酮/石油醚重结晶，得到5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.66-68℃。
将134mg(0.5mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在5ml无水四氢呋喃中的溶液用0.05ml(0.55mmol)吗啉进行处理并将其加热回流90分钟。在蒸除溶剂后，以黄色油状物形式得到5-吗啉-4-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。
将140mg(0.42mmol)5-吗啉-4-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在10ml甲醇中的溶液用30mg10％钯披炭进行处理并将其在室温下在5巴的压力下氢化23小时。在过滤掉催化剂并蒸除溶剂后，以黄色油状物形式得到2-氨基-5-吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯纯品。
实施例69
N-(2，4-二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
通过在N2下滴加152.5g(1.5mol)硝酸钾在520ml浓H2SO4中的溶液对65.0g(300mmol)N-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在520ml浓H2SO4中的溶液进行处理并用冰浴将该混合物的温度保持在室温。然后，将该混合物在室温下再搅拌2小时，然后倒在冰上。将该混悬液过滤并将滤饼溶解于乙酸乙酯中，用无水Na2SO4干燥，过滤并将其真空浓缩。将粗品用快速色谱进行纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到区域异构体混合物形式的硝化产物(62.44g，238mmol)。
将51.0g(195mmol)该粗品溶解于1000ml水中并将其加热至100℃，用184g(1167mmol)高锰酸钾和70.4g(585mmol)硫酸镁单水合物分批进行处理。将该混合物在100℃下再保持2小时，然后使之冷却至室温。然后，将该混合物过滤并将滤液用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并将其真空浓缩，得到19.3g(2步的收率为27％)黄色晶体形式的2-乙酰基氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)9.13(s，1H)，8.67(s，1H)，1.98(s，3H)。
将49.5g(169mmol)2-乙酰基氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸在600ml甲醇和100ml水中的溶液冷却至0℃并向其中滴加71.1ml(1.33mol)浓H2SO4。在完全加入后，将该混合物加热回流1小时。然后，将该混合物冷却至0℃，将其pH用30％NaOH水溶液调至10并将其搅拌1小时。蒸除甲醇并将剩余的水溶液用水稀释，用叔-丁基甲基醚进行萃取。将水相用浓HCl溶液酸化，将所得的黄色混悬液过滤并用水对其进行洗涤。将该固体在100℃下真空干燥，得到28.3g(67％)2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸，m.p.237℃。
将28g(112mmol)2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸在550ml甲醇中的溶液在氮气下冷却至0℃并向其中滴加浓H2SO4以将其温度保持在20℃左右。在完全加入后，将该混合物加热回流24小时。然后，使之冷却至室温并将该混合物真空浓缩至约50ml。将该残余物倾倒到冰上并用乙酸乙酯进行萃取。将有机用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。将粗品在甲苯中重结晶，得到26.7g(90％)黄色晶体形式的2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.174-175℃。
将2.0g(7.57mmol)2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在20ml乙酸酐中的溶液加热回流4小时。使该混合物冷却至室温并将其真空浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯中并用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水对其进行洗涤。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。用快速色谱进行纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到1.79g(77％)黄色晶体形式的2-乙酰基氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.75-80℃。
将1.7g(5.55mmol)2-乙酰基氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在29ml甲醇中的溶液用250mg Pd/C(10％)进行处理并将该混合物在5巴的氢气下搅拌20分钟。将该混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到1.58g(定量的)黄色晶体形式的2-乙酰基氨基-5-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.143-152℃。
通过滴加10.8ml(85.3mmol)三甲基甲硅烷基氯来对1.55g(5.6mmol)2-乙酰基氨基-5-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、1.48g(16.8mmol)1，2-二甲酰基肼和5.5ml(39.2mmol)三乙胺在40ml吡啶中的溶液进行处理。然后，将该混合物加热至100℃加热18小时，然后使之冷却至室温。然后，将其再用1.48g(16.8mmol)1，2-二甲酰基肼、5.5ml(39.2mmol)三乙胺和10.8ml(85.3mmol)三甲基甲硅烷基氯进行处理，将其加热至100℃加热24小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩并将残余物吸收到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将水相的pH用4M HCl水溶液酸化至4-5并用氯化钠进行饱和。将水相用乙酸乙酯进行萃取并将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯中重结晶，得到1.34g(76％)2-乙酰基氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸，MS(ESI)：m/e＝315[M+H]。
通过滴加3.1ml(6.21mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液来对1.3g(4.14mmol)2-乙酰基氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸在15ml甲醇中的溶液进行处理。将该混合物在室温下搅拌1小时，再向其中加入1.5ml(3.00mmol)三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(2M)中的溶液。在1小时后，通过加入冰乙酸直至不再产生气体来终止反应。将该混合物真空浓缩并将残余物吸收于乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。用快速色谱进行纯化(SiO2，100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇9∶1梯度洗脱)，得到456mg(34％)黄色晶体形式的2-乙酰基氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.180-184℃。
将450mg(1.43mmol)2-乙酰基氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在5ml甲醇和1ml水中的溶液冷却至0℃并通过滴加0.6ml(11.3mmol)浓H2SO4来对其进行处理。然后，将该混合物加热回流30分钟并使之冷却至室温。将其倾倒到冰上并将所得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到292mg(71％)2-氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.184-186℃。
将270mg(0.94mmol)2-氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在5ml四氢呋喃中的溶液在室温下在N2下用93mg(0.31mmol)三光气进行处理。将该混合物搅拌10分钟并向其中加入0.13ml(0.94mmol)三乙胺，继续搅拌3小时。然后，向其中加入104mg(0.94mmol)甲磺酰肼并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将该混合物用2ml1M NaOH水溶液进行处理并将其再搅拌2小时。用4M HCl水溶液将该混合物的pH调至4-5并将该混合物真空浓缩。将残余物吸收到乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用乙酸乙酯重结晶，得到219mg(56％)无色晶体形式的N-(2，4-二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.231-237℃。
实施例70
乙磺酸(2，4-二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-酰胺：
将650mg(2.27mmol)2-氨基-5-[1，2，4]三唑-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在15ml四氢呋喃中的溶液在室温下在N2下用225mg(0.76mmol)三光气进行处理。将该混合物搅拌20分钟并向其中加入0.32ml(2.27mmol)三乙胺，将其继续搅拌3小时。向其中加入282mg(2.27mmol)乙磺酰肼(用与J.W.Powell和M.C.Whiting：磺酰基腙盐的分解-I(The decomposition ofsulphonylhydrazone salts-I)，Tetrahedron第7卷(1959)305)所述的方法相似的方法制得)并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将该混合物用5ml1M NaOH水溶液进行处理并将其搅拌18小时。用4M HCl水溶液将该混合物的pH调至4-5并将该混合物真空浓缩。将粗品用快速色谱进行纯化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇19∶1)，得到无色结晶，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到462mg无色晶体形式的乙磺酸(2，4-二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-酰胺，m.p.185-195℃.
实施例71
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯：
将613mg(14.0mmol)氢化钠在10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液冷却至0-5℃并通过在8分钟内滴加1.74g(12.4mmol)1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯在10ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液对其进行处理。将该混合物在0-5℃下搅拌1小时并向其中加入3.00g(11.2mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在10ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。使该混合物缓慢加温至室温并将其在N2下搅拌18小时。将其倾倒到水中并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相分离出来并用Na2SO4对其进行干燥，过滤并将其真空浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)并将混合的级分用甲苯重结晶，一共得到3.12g(71％)1-(5-甲氧基羰基-4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯，m.p.190-192℃。
将3.00g(7.73mmol)1-(5-甲氧基羰基-4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯在75ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中的溶液用400mg Pd/C(10％)进行处理并将该混合物在5巴H2下搅拌30分钟。然后，将该混合物过滤并将滤液真空浓缩。将该粗品用异-丙醇重结晶，得到2.47g(82％)白色晶体形式的1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯，m.p.189-190℃。
将1.07g(3.00mmol)1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯在9ml二氯甲烷中的溶液用296mg(1.00mmol)三光气在室温及Ar下进行处理。将该混合物搅拌15分钟并向其中滴加0.42ml(3.00mmol)三乙胺。将该混合物搅拌3小时并向其中加入330mg(3.00mmol)甲磺酰肼在3.3ml无水四氢呋喃中的溶液。将该混合物在室温下及Ar下搅拌17小时。将该混悬液过滤，用二氯甲烷和水进行洗涤并将其真空浓缩。将这些无色晶体溶解于20ml无水二烷中并用0.83ml(4.86mmol)乙基-二异丙基-胺在室温下在Ar下进行处理。将该混合物搅拌17小时，然后将其真空浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯和水中并用1M HCl水溶液将其pH调至3-4。分离出有机相，用盐水洗涤两次，用无水Na2SO4进行干燥，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用四氢呋喃/己烷重结晶，得到855mg(62％)无色晶体形式的1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯，m.p.267-270℃。
实施例72
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲基酰胺：
将150mg(0.324mmol)1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯在0.8ml甲醇中的溶液用0.40ml(3.24mmol)约8M甲胺的乙醇溶液进行处理。将该混合物在室温下搅拌22小时，然后将其真空浓缩。将该粗品吸收于水中并用1M HCl水溶液将该溶液的pH调至3并将该混合物在0℃下搅拌3小时。将结晶滤出，用冷水进行洗涤并将其真空干燥，得到124mg(86％)白色晶体形式的1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲基酰胺，m.p.257-260℃。
实施例73
N-(6-咪唑-1-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
在-15℃下，向100mg(0.379mmol)2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在1.5ml无水甲苯中的混悬液中加入1.5ml20％光气在甲苯中的溶液。在将其加温至室温后，向该混悬液中引入光气流并同时开始加热。在回流下，将光气流维持1小时，然后代之以氩气流再通气1小时。蒸除甲苯，得到110mg(100％)淡棕色固体形式的2-异氰酸根-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。IR(CHCl3)：2260cm-1(s)。1H-NMR(CDCl3，360MHz)：4.05(s，3H)；7.55(s，1H)；8.65(s，1H)。
在室温下，向110mg(0.379mmol)2-异氰酸根-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在1.7ml无水四氢呋喃中的溶液中加入41.7mg(0.379mmol)位于0.6ml无水四氢呋喃中的甲磺酰肼。该溶液变为一种白色混悬液，将其搅拌1小时，然后向其中加入0.379ml 1M NaOH溶液并将该澄清的溶液继续搅拌4小时。在加入0.472ml 2M HCl溶液并蒸除四氢呋喃后，将沉淀滤出并将其在50℃/0.1mm下进行干燥，得到114mg(81％)淡黄色粉末状N-(6-硝基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.220-232℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.15(s，3H)；7.66(s，1H)；8.62(s，1H)；10.50(s，1H)；12.41(s，1H)。
将109mg N-(6-硝基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺在3ml乙醇和3ml乙酸中的溶液在存在30mg10％钯披炭的情况下进行氢化。在TLC监测表明起始材料消失后，将该反应混合物用乙醇和乙酸进行稀释并将其略微加温。将催化剂滤出并将滤液浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯进行研磨，得到61mg(61％)黄色粉末状N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.240℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)：3.12(s，3H)；5.66(s，2H)；7.24(s，1H)；7.46(s，1H)；10.3(br s，1H)；11.4(br s，1H)。
将500mg(1.478mmo))N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、0.111ml(1.478mmol)甲醛溶液(37％水溶液)、0.170ml(1.478mmol)乙二醛溶液(40％的水溶液)和114mg(1.478mmol)乙酸铵在3.7ml乙酸中的混合物在70℃的油浴中加热26小时。在2小时、7小时和24小时后，向其中加入0.5当量(0.739mmol)甲醛溶液、乙二醛溶液和乙酸铵。将该反应混合物浓缩至干并将残余物用使用RP-18柱(20μm粒度)的中压色谱进行分离，用四氢呋喃/水3∶4进行洗脱。在旋转蒸发器上除去四氢呋喃，然后将这些级分冷冻干燥，收集泡沫并将其用乙醇/水3∶1进行结晶，得到217mg淡黄色粉末状N-(6-咪唑-1-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.285-301℃(分解)。
实施例74
N-(2，4-二氧代-6-硫代吗啉-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将240mg(0.90mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和0.189ml(2.00mmol)硫代吗啉在2.5ml四氢呋喃中的溶液在回流下加热2小时。在蒸除四氢呋喃后，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配，分离出有机相并将其用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩，得到310mg褐色粉末状2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.68-82℃。
将300mg位于10ml无水乙醇中的2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在存在60mg阮内镍的情况下进行氢化。在滤除催化剂后，将该溶液蒸发至干，得到233mg黄色粉末状2-氨基-5-硫代吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.85-117℃(分解)。
在0℃下，向100mg(0.312mmol)2-氨基-5-硫代吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在2ml无水甲苯中的混悬液中加入1.5ml20％光气的甲苯溶液。在将其加温至室温后，向该混悬液中引入光气流并同时开始加热。在回流下，将光气流维持2小时，然后代之以氩气流并再通入1小时。蒸除甲苯，得到126mg(＞100％)褐色固体形式的2-异氰酸根-5-硫代吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其纯度足以用于下一步。1H-NMR(CDCl3，360MHz)：2.75-2.80(m，2H)；3.15-3.20(m，2H)；4.00(s，3H)；7.40(s，1H)；7.95(s，1H)。
在室温下，向120mg(0.310mmol)2-异氰酸根-5-硫代吗啉-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中加入37.5mg(0.341mmol)位于0.5ml无水四氢呋喃中的甲磺酰肼。在将其搅拌2.5小时后，向其中加入0.340ml 1M NaOH溶液并将其继续搅拌1.5小时，然后向其中加入0.412ml 2M HCl溶液。蒸除四氢呋喃并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干。将残余物用二氧化硅中压色谱(20μm粒度)进行纯化，用乙酸乙酯/环己烷2∶1进行洗脱，得到淡黄色粉末状N-(2，4-二氧代-6-硫代吗啉-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.245-260℃(分解)。
用与前一实施例相同的反应序列，由5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和适宜的胺开始，制备下面的化合物：
实施例75
N-(6-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
淡黄色粉末，m.p.198-203℃
实施例76
N-[6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
黄色粉末，m.p.249-261℃(分解)
实施例77
N-[6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
黄色粉末，m.p.253-262℃
实施例78
N-[2，4-二氧代-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
在室温下，将500mg N-[6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺用3.4ml位于15ml二烷中的6M HCl溶液处理26小时。在用水稀释后，将水相用乙酸乙酯进行萃取，分离出有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干，得到490mg黄色粉末。将280mg该粉末在RP-18柱(20μm粒度)上进行中压色谱，用乙腈/水1∶2进行洗脱。将包含产物的级分合并并用乙酸乙酯对其进行萃取，将有机相用Na2SO4进行干燥并浓缩，得到180mg淡黄色粉末状N-[2，4-二氧代-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.238-242℃。
实施例79
N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将1.07g(4.0mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和0.461ml(6.8mmol)氮杂环丁烷在10ml四氢呋喃中的溶液在回流下加热90分钟。在蒸除四氢呋喃后，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配，分离出有机相并将其用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩，得到1.19g黄色粉末状5-氮杂环丁烷-1-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.127-136℃。
将1.10g5-氮杂环丁烷-1-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在12ml四氢呋喃中在存在200mg钯披炭的情况下进行氢化。在滤除催化剂后，将该溶液蒸发至干，得到0.99g黄色粉末状2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.80-86℃。
将129mg(0.470mmol)2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、0.082ml(0.470mmol)乙基-二异丙基-胺、0.066ml(0.470mmol)4-氯甲酰基氯甲酸酯和4ml二烷的混合物搅拌45分钟，随后将其浓缩至干。将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配，分离出有机相并将其用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至剩下一种粘稠的物质，将其用二氧化硅中压色谱进行纯化，用乙酸乙酯/环己烷1∶4进行洗脱。在蒸发后，由第一种级分得到123mg黄色泡沫形式的5-氮杂环丁烷-1-基-2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)：7.20d，J＝10Hz，2H；7.20s，1H；7.15s，1H；6.75d，J＝10Hz，2H；3.85s，3H；3.75t，J＝7Hz，4H；2.15pent，J＝7Hz，2H。
将115mg(0.268mmol)5-氮杂环丁烷-1-基-2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、30mg(0.268mmol)甲磺酰肼、0.070ml(0.402mmol)乙基-二异丙基-胺和3ml二烷的溶液在70℃下搅拌24小时。在蒸发至干后，将残余物用使用RP-18柱(20μm粒度)的中压色谱进行分离，用乙腈/水3∶4进行洗脱。将包含产物的级分合并并用乙酸乙酯对其进行萃取，将有机相用Na2SO4进行干燥并将其浓缩，得到一种无定形粉末，将其用乙腈/水进行结晶，得到47mg黄色粉末状N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.266-283℃。
实施例80
N-[2，4-二氧代-6-(吡啶-3-基氧基)-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
向198mg(4.53mmol)氢化钠(65％，位于油中，用戊烷进行了洗涤)在2.5ml无水四氢呋喃中的混悬液中滴加356mg(3.74mmol)3-羟基吡啶在5ml四氢呋喃中的溶液并将该混合物在室温下搅拌1小时。在将其冷却至0℃后，向其中加入1.0g(3.74mmol)溶解于10ml四氢呋喃中的5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯并将其继续搅拌7小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到一种油状物，用二氧化硅中压色谱进行分离，用乙酸乙酯/环己烷1∶1进行洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发，得到977mg白色粉末状2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.98-100℃。
将919mg位于20ml四氢呋喃中的2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在存在227mg钯披炭的情况下进行氢化。在滤除催化剂后，将该溶液蒸发至干并将残余物用二氧化硅中压色谱进行纯化，用乙酸乙酯/环己烷1∶2进行洗脱，得到611mg黄色粉末状2-氨基-5-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.132-134℃。
将300mg2-氨基-5-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯用光气按照实施例74所述的方法进行处理，得到291mg褐色油状的2-异氰酸根-5-(吡啶-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)：8.50 br s，1H；8.40s，1H；7.60s，1H；7.50s，3H；3.95s，3H。
将288mg该油状物用甲磺酰肼按照实施例74所述的方法进行环化，得到211mg白色粉末状N-[2，4-二氧代-6-(吡啶-3-基氧基)-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.194-196℃(乙腈)。
实施例81
N-(6-二甲基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将370mg(1.094mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺、0.083ml(1.02mmol)甲醛溶液(37％水溶液)、0.0033ml乙酸、21ml四氢呋喃和21ml水的混合物在存在100mg钯披炭的情况下氢化10天。在第1、3、4、5和6天后，再向其中加入一份甲醛(0.083ml)和乙酸(0.0033ml)。在对该反应混合物进行过滤后，蒸除四氢呋喃并将剩余的水相用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干，得到一种黄色粉末，将其用使用RP-18柱的中压色谱(20μm粒度)进行分离，用乙腈/水3∶4进行洗脱。将包含产物的级分合并并用乙酸乙酯进行萃取，将有机相用Na2SO4进行干燥并将其浓缩，得到277mg黄色粉末状N-(6-二甲基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺，m.p.254-272℃。
用与前面实施例相似的方式制备下面的化合物：
实施例82
N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
黄色粉末，m.p.240-246℃
实施例83
N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：
将370mg(0.968mmol)N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺、0.074ml(0.912mmol)甲醛溶液(37％水溶液)、4ml乙酸、15ml四氢呋喃和15ml水的混合物在存在115mg钯披炭的情况下氢化3天。在第1和2天后，再向其中加入一份甲醛(0.074ml)。在对该反应混合物进行过滤后，蒸除四氢呋喃并将剩余的水相用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干，得到一种褐色油状物，将其用使用RP-18柱的中压色谱(20μm粒度)进行分离，用乙腈/水1∶2进行洗脱。将包含产物的级分合并并用乙酸乙酯对其进行萃取，将有机相用Na2SO4进行干燥并将其浓缩，得到165mg黄色粉末状N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺，m.p.220-224℃。
实施例84
N-{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：
将1.200g(4.49mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和0.861g(4.94mmol)4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑在15ml四氢呋喃中的混合物回流5小时。在冷却后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离出有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干。将残余物用二氧化硅快速色谱进行纯化(20μm粒度)，用乙酸乙酯/己烷2∶3进行洗脱，得到1.511g黄色粉末状5-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.80s，3H；3.95s，3H；7.00d，J＝10.4Hz，2H；7.78d，J＝10.4Hz，2H；7.95s，1H；8.00s，1H；8.28s，1H；8.72s，1H。
将1.470g位于25ml四氢呋喃中的5-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在存在200mg钯披炭的情况下进行氢化。在滤除催化剂后，将该溶液蒸发至干并将残余物用二氧化硅快速色谱进行纯化(40-63μm粒度)，用二氯甲烷/甲醇98∶2进行洗脱，得到1.270g淡棕色固体状2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)：3.80s，3H；3.95s，3H；6.95d，J＝10.4Hz，2H；7.30s，2H；7.40s，1H；7.70s，1H；7.75s，1H；7.78d，J＝10.4Hz，2H；7.80s，1H。
将0.923g(2.31mmol)2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和0.976ml(6.93mmol)三乙胺的混合物用1.04g(3.47mmol)三光气进行处理并将其在室温下搅拌90分钟。向其中加入0.520g(4.62mmol)甲磺酰肼在20ml二烷中的溶液并将其在80℃下继续进行搅拌。在2和3小时后，再分别向其中加入400mg和200mg的两份位于二烷中的甲磺酰肼。在4小时后，将该反应混合物浓缩，用80ml二烷/水1∶1的混合物进行稀释并将其在室温下用4.5ml1M NaOH溶液处理1小时。用乙酸将该反应混合物的pH调至5.5，将该混合物浓缩并将残余物吸收到乙酸乙酯中。将有机相用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其蒸发至干。将残余物用二氧化硅快速色谱进行纯化(40-63μm粒度)，用二氯甲烷/甲醇95∶5进行洗脱，将所得的产物用甲醇/二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷/二异丙基醚重结晶，得到0.725g白色粉末状N-{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺，m.p.＝293-294℃。
实施例85
N-{6-[4-(4-甲氧基甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺：
向3.00g(7.71mmol)4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑在30ml二烷中的混悬液中加入1.58g(9.23mmol)4-甲氧基甲基硼酸、3.47g(10.5mmol)碳酸铯和0.121g(0.131mmol)三-(二亚苄基丙酮)二钯，然后向其中加入0.315ml(0.308ml)5g三-叔-丁基膦在25ml二烷中的溶液。将该混合物在80℃下加热并将其搅拌6.5小时。在冷却至室温后，将该混悬液用二氯甲烷进行稀释并将其过滤，将滤饼用乙酸乙酯进行洗涤并将滤液浓缩至干。将残余物用二氧化硅快速色谱进行纯化(40-63μm粒度)，用己烷/乙酸乙酯7∶3进行洗脱，得到2.805g 4-(4-甲氧基甲基-苯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑，在使用nucleosil C18HD柱的HPLC上的Rt＝4.659分钟(洗脱条件为：6分钟内，乙腈+0.05％TFA/水+0.05％TFA，20/80至100/0，溶剂流速为1.0ml/分钟)。MS(API-ES，阳离子扫描)：e/m＝431(M+1)。
将2.800g4-(4-甲氧基甲基-苯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑在50ml TFA中的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，吸收到乙酸乙酯中并将有机相用饱和NaHCO3-溶液和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥。蒸除溶剂，得到一种残余物，将其用二氧化硅快速色谱进行纯化(40-63μm粒度)，用二氯甲烷/甲醇93∶7进行洗脱，得到1.169g淡棕色粉末状4-(4-甲氧基甲基-苯基)-1H-咪唑。在使用nucleosil C18HD柱的HPLC上的Rt＝2.906分钟(洗脱条件为：在6分钟内，乙腈+0.05％TFA/水+0.05％TFA，20/80至100/0，溶剂流速为1.0ml/分钟)。MS(API-ES，阳离子扫描)：e/m＝189(M+1)。
将1.00g(3.74mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和0.775g(4.12mmol)4-(4-甲氧基甲基-苯基)-1H-咪唑在10ml四氢呋喃中的混合物回流2小时。在冷却后，将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离出有机相，用盐水对其进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干。将残余物用二氧化硅快速色谱进行纯化(40-63μm粒度)，用乙酸乙酯/己烷2∶3进行洗脱，得到1.55g黄色粉末状5-[4-(4-甲氧基甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.＝135-137℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.30s，3H；3.95s，3H；4.42s，3H；7.35d，J＝10.4Hz，2H；7.82d，J＝10.4Hz，2H；8.02s，1H；8.05s，1H；8.30s，1H；8.72s，1H。
将1.00g位于20ml四氢呋喃中的5-[4-(4-甲氧基甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在存在200mg铂披碳的情况下进行氢化。在滤除催化剂后，将该溶液蒸发至干，得到0.661g黄色固体状2-羟基氨基-5-[4-(4-甲氧基甲基-苯基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.30s，3H；3.82s，3H；4.40s，2H；7.35d，J＝10.4Hz，2H；7.62s，1H；7.80d，J＝10.4Hz，2H；7.85-7.90m，3H。MS(API-ES，阳离子扫描)：e/m＝422(M+1)。
将0.519g(1.23mmol)2-羟基氨基-5-[4-(4-甲氧基甲基-苯基)-咪唑-1-基]4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和0.530ml(3.76mmol)三乙胺的混合物用0.564g(1.88mmol)三光气进行处理并将其在室温下搅拌105分钟。向其中加入0.282g(2.51mmol)甲磺酰肼在20ml二烷中的溶液并将其在80℃下继续搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，用25ml水稀释并用2.5ml1M NaOH溶液处理30分钟。在用1M乙酸酸化至其pH为5.5后，将该混合物浓缩，将残余物吸收到乙酸乙酯中并将有机相用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并将其浓缩至干。将残余物用二氧化硅快速柱色谱进行纯化(40-63μm粒度)，用二氯甲烷/甲醇95∶5进行洗脱，得到0.196g淡棕色粉末状N-{6-[4-(4-甲氧基甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺，m.p.252-257℃。
实施例86
N-[2，4-二氧代-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
用包含与Gilson UV/VIS152检测器和Finnigan AQA分光计(ESI)相连的Gilson331泵、50μL回路注射阀和Waters XTerra MS C18 3.5μm4.6×50mm柱的系统来进行HPLC分析，用5％至90％包含0.05％TFA的乙腈进行梯度洗脱。报告所有新化合物的保留时间(Rt)。
向NaH(315mg，1.4eq)在50ml四氢呋喃中的混悬液中滴加2-羟基吡啶(801mg，1.5eq)在5ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入位于10ml四氢呋喃中的5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5g，5.61mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂并将该油状物粗品溶解于乙酸乙酯中。将有机相用饱和NaHCO3溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种黄色油状物形式的粗品。将该粗品用快速色谱法进行纯化(乙酸乙酯/己烷(0∶100至100∶0))，得到黄色固体状2-硝基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.3g，收率为68％)(ES-MS：m/z328[M+H+CH3CN]+，Rt4.67分钟)。
将2-硝基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.3g，3.8mmol)用阮内镍(400mg)在3巴H2下氢化6小时。然后，将该混合物用硅藻土垫进行过滤并用甲醇和二烷对其进行洗涤。在真空下除去溶剂，在高真空干燥后，得到白色固体状的2-氨基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.2g，100％)(ES-MS：m/z313[M+H]+，Rt 4.45分钟)。
向2-氨基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(500mg，1.6mmol)在20ml二烷中的溶液中加入氯甲酸4-氯苯酯(0.273ml，1.25eq)。将所得的混合物在100℃下搅拌1小时。然后，在真空下除去溶剂。将该油状物粗品溶解于20ml二烷和乙基-二异丙基-胺(0.550ml，2eq)中并向其中加入甲磺酰肼(177mg，1eq)。将所得的混合物在100℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂至干并将所得的粗品溶解于10ml二氯甲烷中，将该溶液在室温下放置24小时。将所得的沉淀滤出，用二氯甲烷洗涤并将其在高真空下干燥，得到白色固体状N-[2，4-二氧代-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(100mg，收率为15％)(ES-MS：m/z 458.3[M+H+℃H3CN]+，Rt 3.73分钟)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.02(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49-7.50(m，2H)，6.46(d，1H，J＝7.8Hz)，6.31(t，1H，J＝7.8Hz)，3.15(s，3H)。
实施例87
N-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-N-甲基-乙酰胺：
用包含与Gilson UV/VIS152检测器和Finnigan AQA分光计(ESI)相连的Gilson331泵、50μL回路注射阀和Waters XTerra MS C18 3.5μm4.6×50mm柱的系统来进行HPLC分析，用5％至90％包含0.05％TFA的乙腈进行梯度洗脱。报告所有新化合物的保留时间(Rt)
将5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(300mg，1.12mmol)溶解于二烷中，在向其中加入甲胺(0.490ml，3.5当量)后，将该黄色的混合物在室温下搅拌2天。将该混合物蒸发至干。向其中加入二氯甲烷并对该混悬液进行过滤。将滤液蒸发，得到黄色固体状2-硝基-5-甲基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(291.3mg，收率为95.4％)。该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。
将2-硝基-5-甲基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶解于甲醇/四氢呋喃中，在加入10％Pd-C后，将该混合物在室温下在氮气下搅拌45分钟。将该混合物用硅藻土过滤并将其减压蒸发，得到橙色油状物形式的2-氢基-5-甲基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(240mg，收率为103％)。该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。
将2-氨基-5-甲基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(26mg，0.96mmol)溶解于二烷中，在加入乙酰氯(54μL，1当量)后，将该混合物在80℃下搅拌2小时(TLC控制)。然后，向其中加入乙酰氯(0.9当量)并将其在80℃下继续搅拌18小时。将该混合物蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷中，过滤，蒸发并将其在HV下进行干燥。将该粗品用快速色谱法进行纯化(己烷至乙酸乙酯梯度洗脱，硅胶)，得到黄色固体状5-(乙酰基-甲基-氨基)-2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(36mg，收率为12.8％)(MH+291，Rt5.0分钟)。还分离出其它单乙酰基衍生物(50mg)和二乙酰基衍生物(92mg)。
将氯甲酸4-氯苯酯(26mg，1.1当量)缓慢加入到5-(乙酰基-甲基-氨基)-2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(36mg，0.12mmol)在二烷(0.2ml)中的溶液中。将该溶液在80℃下搅拌2小时。将该溶液蒸发，在用己烷反复研磨后，得到5-(乙酰基-甲基-氨基)-2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯。将其直接用于下一步。
将甲磺酰肼(15mg，1.1当量)和乙基-二异丙基-胺(0.042ml，2当量)加入到5-(乙酰基-甲基-氨基)-2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(55mg，0.12mmol)在二烷(0.5ml)中的溶液中。将该混合物在85℃下搅拌18小时(TLC控制)。该混合物变成混浊的白色/黄色。然后，将该混合物蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷中，将该固体滤出并将其在高HV下进行干燥(32.8mg，收率为67.3％)(MH+395，Rt3.58分钟)。
实施例88
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯：
将5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1g，3.74mmol)和1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.53g，，4.12mmol)在10ml四氢呋喃和2ml DMSO中的溶液加热回流90小时。使该溶液冷却至室温并对其进行蒸发。将残余物用二氯甲烷和己烷结晶，得到1.12g(3mmol，80％)1-(5-甲氧基羰基-4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，m.p.136-138℃，ES-MS：m/z 374[M+H]+。
将1.1g(2.95mmol)1-(5-甲氧基羰基-4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯在400ml甲醇中的溶液用163mg 10％钯披炭进行处理并将其在室温下在5巴的压力下氢化18小时。在滤除催化剂并蒸除溶剂后，将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷和含量增加至15％的甲醇进行洗脱。将残余物用二氯甲烷和己烷进行重结晶，得到932mg(2.715mmol，92％)1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，m.p.206-208℃，ES-MS：m/z344[M+H]+。
将1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(932mg，2.715mmol)在二烷(500ml)中的溶液用三光气(814mg，2.715mmol)进行处理并将该混合物在80℃下搅拌3小时。向其中加入甲磺酰肼(302mg，2.715mmol)并将其继续搅拌30分钟。在将其冷却至室温并浓缩至50ml的体积后，向其中加入3.0ml 1M氢氧化钠溶液并将该混合物在室温下搅拌一整夜。将该混合物真空浓缩并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，在用二氯甲烷/己烷重结晶后，得到1.035g(2.31mmol，85％)1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，m.p.287-288℃，ES-MS：m/z 448[M+H]+。
实施例89
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸：
向1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(150mg，0.335mmol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.7ml1M氢氧化钠水溶液并将其在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌2小时。在将其冷却至室温后，真空蒸除溶剂，将残余物吸收于水中，用5ml 1M盐酸酸化并将其用二氯甲烷萃取三次，每次使用15ml二氯甲烷。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将其蒸发至干，得到126mg(0.29mmol，87％)无定形的1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸，ES-MS：m/z434[M+H]+。
实施例90
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸二甲基酰胺：
将1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸(120mg，0.277mmol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液用盐酸二甲胺(46mg，0.554mmol)、盐酸N-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基-碳二亚胺(60mg，0.305mmol)、N-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol)进行处理。将该溶液加热至100℃加热1小时，冷却至室温，真空蒸发并将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到22mg(0.048mmol，17％)1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸二甲基酰胺，m.p.284-286℃，ES-MS：m/z461[M+H]+。
实施例91
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺：
将1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(800mg，1.79mmol)和N-甲基甲酰胺(0.357ml，6mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液加热至120℃并在搅拌的情况下向其中加入甲醇钠(100mg，1.79mmol)。在将其在120℃下加热2小时后，向其中再加入100mg甲醇钠并将其在120℃下再继续搅拌2小时。在将其冷却至室温后，将该溶液真空蒸发并将残余物用色谱法进行纯化，得到560mg(1.25mmol，70％)1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺，m.p.292-295℃，ES-MS：m/z 447[M+H]+。
实施例92
1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺：
将1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(50mg，0.112mmol)和甲酰胺(0.15ml，0.374mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液加热至120℃并在搅拌的情况下向其中加入甲醇钠(6mg，0.112mmol)。在将其在120℃下加热2小时后，将该溶液冷却至室温，真空蒸发并将残余物用色谱法进行处理，得到30mg(0.069mmol，62％)无定形的1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，ES-MS：m/z 433[M+H]+。
实施例93
N-[6-(4-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1 H-咪唑-4-甲酸甲酯(300mg，0.67mmol)在5ml 1∶1的二烷和水的混合物中的溶液用硼氢化钠(40mg，1mmol)进行处理并将其搅拌一整夜。在真空蒸发后，将残余物用制备HPLC进行纯化，得到20mg(0.048mmol，7％)N-[6-(4-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.225-230℃，ES-MS：m/z 420[M+H]+。
实施例94
N-[6-(4-氰基-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
将5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.2g，11.98mmol)、1H-咪唑-4-甲腈(2.017g，14.37mm0l)和乙基-二异丙基-胺(8.4ml，47.9mmol)在10ml二烷中的溶液加热回流24小时。使该溶液冷却至室温并对其进行蒸发。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，得到0.36g(1.05mmol，8.8％)无定形的5-(4-氰基-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，ES-MS：m/z341[M+H]+。
将350mg(1.03mmol)5-(4-氰基-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在100ml甲醇中的溶液用22mg 10％钯披炭进行处理并将其在室温下在1巴的压力下氢化16小时。在滤除催化剂并蒸除溶剂后，将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷和含量增加至15％的甲醇进行洗脱，得到35mg(0.113mmol，11％)无定形的2-氨基-5-(4-氰基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，ES-MS：m/z 311[M+H]+。
将2-氨基-5-(4-氰基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(35mg，0.113mmol)在二烷(25ml)中的溶液用乙基-二异丙基-胺(0.5ml，2.86mmol)和三光气(34mg，0.113mmol)进行处理并将该混合物在80℃下搅拌1小时。向其中加入甲磺酰肼(13mg，0.113mmol)并将其继续搅拌1小时。在冷却至室温后，将该溶液真空浓缩并将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到20mg(0.048mmol，42％)N-[6-(4-氰基-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.143-145℃，ES-MS：m/z 415[M+H]+。
实施例95
N-[6-(4-溴-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
用与前面实施例的方法相似的方法，将5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1g，3.73mmol)、4-溴-咪唑(0.68g，4.5mmol)和N-乙基-二异丙基-胺(2.62ml，14.9mmol)在10ml二烷中的溶液加热回流16小时。在用相似的后处理方法进行处理后，得到1.4g(3.55mmol，95％)5-(4-溴-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.90℃，ES-MS：m/z 395[M+H]+。
用相似的方式，将5-(4-溴-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(300mg，0.8mmol)在50ml甲醇中的溶液用43mg 10％钯披炭进行氢化，在用常规后处理方法进行处理后，得到160mg(0.466mmol，58％)2-氨基-5-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，m.p.163-165℃，ES-MS：m/z 365[M+H]+。
用相似的方式，将2-氨基-5-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(160mg，0.439mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.52ml，3mmol)在100ml二烷中的溶液首先用三光气(132mg，0.439mmol)，随后用甲磺酰肼(49mg，0.439mmol)进行处理，在用常规后处理方法进行处理后，得到95mg(0.2mmol，46％)N-[6-(4-溴-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.229-233℃，ES-MS：m/z 469[M+H]+。
实施例96
N-[6-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
用相似的方式，将5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5g，5.62mmol)、4-三氟甲基-咪唑(0.945，6.74mmol)和乙基-二异丙基-胺(3.94ml，22.5mmol)在10ml二烷中的溶液加热回流48小时。在用相似的后处理方法进行处理后，得到1.4g(3.65mmol，65％)无定形的5-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，ES-MS：m/z 384[M+H]+。
用相似的方式，将5-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，2.6mmol)在100ml甲醇中的溶液用55mg 10％钯披炭进行氢化，在用常规后处理方法进行处理后，得到840mg(2.38mmol，91％)无定形的2-氨基-5-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，ES-MS：m/z 354[M+H]+。
用相似的方式，将2-氨基-5-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(840mg，2.38mmol)和乙基-二异丙基-胺(4ml，mmol)在100ml二烷中的溶液首先用三光气(706mg，2.38mmol)，随后用甲磺酰肼(262mg，2.38mmol)进行处理，在用常规后处理方法进行处理后，得到470mg(1.03mmol，43％)N-[6-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.144-147℃，ES-MS：m/z 458[M+H]+。
实施例97
N-(2，4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺：
将80mg(0.236mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺和0.092ml(0.709mmol)2，5-二甲氧基-四氢呋喃在1.5ml乙酸中的溶液回流2小时。在用旋转蒸发器蒸除溶剂后，将残余物用反相色谱法(C18)进行纯化，用乙腈-水梯度洗脱并将产物冷冻干燥，得到54mg(59％)褐色固体状N-(2，4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺。MS(ES+)：m/e＝389(M+H+)。
实施例98
N-[6-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-2，4--二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
向100mg(0.296mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺在2ml乙酸中的溶液中加入2，5-二甲氧基-四氢呋喃-3-甲醛在1ml乙酸中的溶液并将该混合物回流3小时。通过旋转蒸发除去溶剂并将该褐色油状物用反相色谱法(C18)进行纯化，用乙腈-水梯度洗脱，得到80mg(65％)黑色固体状N-[6-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。MS(ES+)：m/e＝417(M+H+)。
实施例99
N-[6-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
向0.101ml(0.887mmol)氧化苯乙烯在1ml乙腈242mg(1.77mmol)中的溶液中加入氯化锌并将该混合物搅拌15分钟。向所得的白色混悬液中加入50mg(0.148mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺并将该混合物在70℃下搅拌90分钟。再向其中加入0.017ml(0.147mmol)氧化苯乙烯并将该混合物在70℃下再搅拌30分钟。通过旋转蒸发蒸除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用碳酸钾水溶液(1M)和柠檬酸水溶液(10％)对其进行洗涤。将该粗品用反相(C18)色谱法进行纯化，用乙腈-水进行梯度洗脱。在冷冻干燥后，得到12mg(18％)淡黄色固体状N-[6-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。MS(ES+)：m/e＝459(M+H+)。
实施例100
1-(3-苯磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸：
将200mg(0.58mmol)1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯混悬于3ml四氢呋喃中并向其中加入209mg(0.7lmmol)三光气。在10分钟后，向该混悬液中加入0.112ml二-异丙基-乙基胺。将该澄清的溶液在室温下再搅拌2小时并蒸除一半的溶剂。随后，通过注射器向其中加入121mg(0.705mmol)苯磺酰肼在无水四氢呋喃中的溶液。将所得的混悬液在60℃下搅拌20分钟，然后将其用2ml 1M氢氧化钠水溶液进行处理并将其在室温下搅拌6小时以将该酯完全皂化。在蒸除溶剂后，将残余物溶解于乙酸乙酯中，并将该萃取溶剂干燥，过滤并蒸发，得到1-(3-苯磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：8.15(s，1H，咪唑)；8.10(s，1H，咪唑)；7.99(s，1H，芳族的)；7.71(s，1H，芳族的)；LC-MS：494[M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；负性MS；在5分钟内，水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
起始材料 1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯的制备如下：
向8.00g(29.95mmol)5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在40ml无水四氢呋喃中的溶液中加入5.40g(42.00mmol)1H-咪唑-4-甲酸甲酯。将该反应混合物在70℃下搅拌48小时(在16小时后，向其中加入0.3当量1H-咪唑-4-甲酸甲酯)。随后，蒸除溶剂并将该淡褐色的残余物用二氯甲烷进行萃取。将所合并的有机萃取物干燥，蒸除溶剂，得到淡紫色晶体。将该粗品用flash-master色谱进行纯化(用二氯甲烷/甲醇100-90/0-10梯度洗脱)，得到1-(5-甲氧基羰基-4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：8.71(s，1H，芳族的)；8.31(s，1H，芳族的)；8.27(s，1H，咪唑)；8.09(s，1H，咪唑)；3.92(s，3H，Ar-COOCH3)；3.80(s，3H，COOCH3)；LC-MS：374[M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阳性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
将4.4g(11.79mmol)1-(5-甲氧基羰基-4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯在400ml甲醇中的溶液用400mg 10％钯披炭进行处理并将其在室温下在60psi的压力下氢化2小时。在通过hyflo滤除催化剂并蒸除溶剂后，得到白色固体状1-(4-氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯纯品。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：8.03(s，1H，芳族的)；7.87(s，1H，芳族的)；7.78(s，1H，咪唑)；7.35(s，1H，咪唑)；3.82(s，3H，Ar-COOCH3)；3.77(s，3H，COOCH3)；LC-MS：344[M+H]+；AgilentLC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阳性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
实施例101
(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)氨基甲酸甲酯：
向40mg(0.12mmol)N-(2，5-二氨基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰肼在1ml四氢呋喃和0.04ml乙基-二异丙基-胺中的溶液中加入0.11ml(0.20mmol)光气的甲苯溶液(0.94g/ml)。将该反应在110℃下在微波反应器中搅拌10分钟。将该混合物冷却至室温并将其倾倒到甲醇中，蒸除溶剂，得到一种黄色固体。将该粗品用乙酸乙酯和水进行萃取。将有机级分合并，干燥并蒸发得到(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)氨基甲酸甲酯：m.p.232.4-240.2℃。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：7.95(s，1H，芳族的)；7.51(s，1H，芳族的)；3.64(s，3H，COOCH3)；3.15(s，3H，SO2CH3)。LC-MS：397[M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阳性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
起始材料N-(2，5-二氨基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰肼的制备如下：
向490mg(1.85mmol)2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在5ml甲醇中的溶液中加入4.7ml(9.27mmol)2M氢氧化钠溶液。将该黄色溶液在60℃下搅拌12小时。随后，向其中加入盐酸(1M)以将其调至pH＝2。通过蒸发降低其体积并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机层合并，干燥并蒸除溶剂，得到2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：8.58(s，1H，芳族的)；8.10(s(宽峰)，2H，NH2)；7.35(s，1H，芳族的)；LC-MS：249[M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阴性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
向400mg(1.60mmol)2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸在1ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入363mg(1.76mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺和0.21ml(1.92mmol)N-甲基吗啉并将该溶液在室温下搅拌10分钟。随后，向其中加入73mg(0.48mmol)1-羟基苯并三唑单水合物和705mg(6.40mmol)甲磺酰肼并将该反应混合物在40℃下搅拌12小时。蒸除溶剂并将该黄色残余物用乙酸乙酯和1M盐酸溶液进行萃取。将有机级分合并，干燥，蒸发并用flash-master色谱法对其进行纯化(用0-40％的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到N-(2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰肼：m.p.221.2-226.8℃；1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：8.54(s，1H，芳族的)；7.89(s(宽峰)，2H，NH2)；7.33(s，1H，芳族的)；3.02(s，3H，SO2-CH3)。LC-MS：341[M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阴性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
向80mg(0.23mmol)N-(2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰肼在1.5ml浓盐酸中的溶液中加入270mg(1.17mmol)氯化亚锡(II)二水合物并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该混合物在0℃下用氨水溶液进行中和。将该产物用乙酸乙酯进行萃取。将所合并的有机级分干燥，蒸发并用flash-master色谱法对其进行纯化(用0-70％的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到盐酸盐形式的N-(2，5-二氨基-4-三氟甲基-苯甲酰基)-甲磺酰肼。M.p.220.8-225.5℃；1H-NMR；DMSO-d6(400 MHz，ppm)：6.98(s，1H，芳族的)；6.88(s，1H，芳族的)；2.98(s，3H，SO2-CH3)。LC-MS：313[M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阳性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
实施例102
N-[6-(2-甲基-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
向200mg(0.59mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺在10ml乙酸中的溶液中加入87mg(0.60mmol)2-甲基-2，5-二甲氧基-四氢呋喃并将该反应混合物在回流下搅拌5小时。随后，蒸除溶剂并将残余物在60℃和高真空下干燥1天，得到N-[6-(2-甲基-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：7.69(s，1H，芳族的)；7.54(s，1H，芳族的)；6.6(s，1H，吡咯环中的N-
CH＝CH)；5.97(t，1H，吡咯环中的CH＝
CH＝CH)；5.83(m，1H，吡咯环中的CH＝
CH-C(CH3)-N)；3.05(s，3H，SO2-CH3)；1.82(s，3H，吡咯-1-CH3)。LC-MS：403[M+H]+；AgilentLC/MSD 1100 Series；LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阳性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
实施例103
1-(3-苯磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯：
将20mg(0.04mmol)1-(3-苯磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸在50ml 6M盐酸的甲醇溶液中的溶液在70℃下搅拌2天。每半天再向其中加入50ml 6M盐酸的甲醇溶液。随后，蒸除溶剂和盐酸，得到1-(3-苯磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯：1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：8.16(s，1H，咪唑)；8.10(s，1H，芳族的)；7.98(s，1H，咪唑)；7.70(s，1H，芳族的)；3.79(s，3H，COOCH3)。LC-MS：510[M+H]+；AgilentLC/MSD 1100 Series，LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阳性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
实施例104
乙酸1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-3-基甲酯：
向130mg(0.39mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺在5ml乙酸中的溶液中加入95mg(0.39mmol)2-(2，5-二甲氧基-四氢-呋喃-3-基甲氧基)-四氢-吡喃(根据Frydman，Benjamin；Ojea，Maria I.得自呋喃的1，4-二氨基丁烷：一种合成被取代的腐胺的新方法(1，4-Diaminobutanes from furans：a new synthetic approach tosubstituted putrescines).Tetrahedron Letters(1998)，39(27)，4765-4768制得)并将该反应混合物在回流下搅拌3小时。在HV下蒸发溶剂过夜，得到乙酸1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-3-基甲酯。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：7.85(s，1H，芳族的)；7.62(s，1H，芳族的)；7.03(s，1H，吡咯中的N-
CH＝C(CH2))；6.91(m，1H，吡咯中的N-
CH＝CH)；6.27(m，1H，吡咯中的CH＝
CH-C(CH2)-N)；4.96(s，2H，CH2-OCOCH3)；3.16(s，3H，SO2-CH3)；2.03(s，3H，CH2-OCOCH3)；LC-MS：459[M-H]-；Agilent LC/MSD 1100Series，LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阴性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
实施例105
N-[6-(3-羟基甲基-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
向100mg(0.22mmol)乙酸1-(3-甲磺酰基氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-3-基甲酯在0.5ml甲醇中的溶液中加入36.4mg(0.26mmol)碳酸钾并将该反应混合物在55℃下搅拌8小时。将该混合物冷却至室温并将其再搅拌12小时。随后，向该反应混合物中加入pH 7的磷酸盐缓冲液以对其进行中和，然后小心蒸除溶剂(有降解的风险)。将该残余物粗品用制备薄层色谱法进行纯化(二氯甲烷/甲醇，8/2)，得到N-[6-(3-羟基甲基-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：7.82(s，1H，芳族的)；7.64(s，1H，芳族的)；6.86(m，1H，吡咯中的N-
CH＝CH)；6.84(s，1H，吡咯中的N-
CH＝C(CH2))；6.21(m，1H，吡咯中的CH＝
CH-C(CH2)-N)；4.37(d，2H，CH2-OH)；3.16(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS：417[M-H]-；Agilent LC/MSD1100 Series，LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阴性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
实施例106
N-[6-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺：
向60mg(0.18mmol)N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺在5ml乙酸中的溶液中加入26mg(0.18mmol)2，5-二甲氧基-3-甲基-四氢-呋喃(根据：Markwell、Roger Edward；Hadley，MichaelStewart；Blaney，Frank Edward，氮杂二环烷烃衍生物和包含其的药物(Azabicycloalkane derivatives and medicaments containing them).Eur.Pat.Appl.(1983)EP95262A1制得)。将该反应混合物在回流下搅拌10小时。随后，蒸除溶剂并将该粗品用flash-master色谱法进行纯化(环己烷/乙酸乙酯，100/0至20/80)，得到N-[6-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-吡咯-1-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰胺。1H-NMR；DMSO-d6(400MHz，ppm)：；8.06(s，1H，芳族的)；7.60(s，1H，芳族的)；7.13(m，1H，N-
CH＝C(CH3))；4.24(s，2H，CO-CH2-C(CH3))；3.16(s，3H，SO2-CH3)；1.84(d，3H、CH3)；LC-MS：417[M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series，LC-MS法：柱：SunFireC18，4.6*50mm，3.5μm；阴性MS；在5分钟内水/乙腈95∶5至5∶95，流速：1.5ml/分钟。
生物学试验
AMPA-受体结合
可以在标准试验，例如[3H]CNQX结合试验(Honoré等人，Biochem.Pharmacol.1989，38：3207-3212)中来证明这一点。该试验按照如下描述进行：
脑膜：将动物斩首，取出其脑并用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器将其在10体积冰冷的10％蔗糖中在位置5上匀化30秒。将这些膜在1000xg下离心10分钟，随后将其上清液在20,000xg下离心15分钟。将所得的沉积物重新混悬于10体积冷水中并用组织匀浆器(Brinkman Polytron)将其在位置5上匀化15秒，将该混悬液在8000xg下离心10分钟。将包括血沉棕黄层(buffy layer)的上清液在40,000xg下离心20分钟，将沉积物重新混悬于5体积水中并将该混悬液冷冻(在干冰/甲醇中20-30分钟)和融化(37℃下，水浴)两次。将该混悬液在40,000xg下离心20分钟，将沉积物重新混悬于50mM HEPES/KOH，pH7.5中并将其在40,000xg下离心10分钟。将最终的沉积物用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器重新混悬于5体积HEPES/KOH缓冲液中；将其以2ml的等分试样冷冻并将其储存在液氮中。
膜的预处理：将膜在35℃下融化并通过在39,000xg下离心10分钟将其用50mM HEPES/KOH洗涤一次。将最终的沉积物用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器重新混悬于相同的缓冲液中。
放射性配体结合试验：该试验用96-孔微量滴定板在0.3ml体积的50mM HEPES/KOH，pH7.2、100μg膜蛋白、5nM[3H]-CNQX(NEN)和待测试化合物中进行。将其在4℃下培养40分钟并通过在3700xg下离心(Sigma4K10)30分钟来结束反应。将沉积物用冰冷的缓冲液洗涤一次，然后将其溶解于0.02ml组织增溶剂Soluene中溶解20分钟。向其中加入200μl闪烁液Microscint 20(Packard)并在Packard Topcount闪烁计数器上在40-45％的功率下对其放射活性进行计数。用10μM CNQX来确定非特异性结合。一式三份地进行试验。例如，在本试验中，实施例4的化合物具有0.29μM的IC50。
对AMPA-受体活性的助能试验
为了测定对AMPA-受体的激动或拮抗功能，可以如文献中详细描述的那样(Urwyler等人，Mol.Pharmacol.2001，60，963-971)用爪蟾卵母细胞来进行实验。简单地说，由表达GluR3 AMPA受体的非洲爪蟾卵母细胞进行双电极电压钳记录。使大鼠GluR3-(flop)的质粒(Hollmann等人，Science1991，252，851-853)线性化并用体外RNA合成试剂盒(Ambion，Texas)用T7聚合酶将其转录到封端的cRNA中。将储备液保存在70％乙醇中。在使用前，使cRNA沉淀并将其重新混悬于DEPC-处理的水中。用编码大鼠GluR3-(flop)AMPA受体的RNA对这些卵母细胞进行注射。为了进行记录，将这些卵母细胞放置到具有连续重力流动的青蛙林格氏溶液的灌注室中。为了由表达rGluR3-(flop)受体的卵母细胞进行记录，使用包含Mg2+的林格氏溶液(81mM NaCl；2.5mM KCl；1mM CaCl2；1mM MgCl2，2.5mM NaHCO3，5mM HEPES，pH 7.4)。用重力对试验化合物进行洗涤。
例如，在该试验中，实施例4的化合物是rGluR3 AMPA受体的拮抗剂，其具有2.3μM的IC50-值。
听原性癫痫发作模型
例如，由于对声音、电击或环戊四唑触发的惊厥具有显著的保护作用，所以本发明的化合物具有显著的抗惊厥性质，例如可以用小鼠来对其这种作用进行体内测定。在DBA/2小鼠中引起声音诱导的癫痫发作(Collins RL：癫痫的实验模型(Experimental models of epilepsy)，Pupura，Penry Tower，Woodbury Walter；Raven Press，纽约，1972)。为了进行试验，将20天大的动物放置在声音衰减室中。在60秒的习惯期后，用持续最多60秒的受限的噪音带(14-20kHz，118dB SPL)对动物进行刺激。DBA/2小鼠对听觉刺激顺序产生疯狂跑动、阵挛性发作、强直性发作和呼吸抑制的响应。对于数据分析而言，测量不同行为期的发生以及持续时间。计算不同行为期的ED50值。在全身给药(腹膜内、皮下、口服)后，ED50值为0.5mg/kg至100mg/kg。
此外，本发明的化合物还在公认的电休克小鼠模型或环戊四唑诱导的惊厥小鼠模型(Schmutz等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol1990，342，61-66)中表现出显著的作用。ED50值的范围为1mg/kg至200mg/kg。
本发明化合物的抗精神分裂活性例如可以在苯丙胺诱导的高活动性试验中得到证明。阻断苯丙胺诱导的高活动性是公知的筛选抗精神分裂活性的范例。
此外，式(I)的化合物(也被称为AMPA受体拮抗剂)可以与其它活性成分联合(“组合制剂”)。
用代号、属名或商品名确定的其它活性成分的结构可以得自标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。其相应的内容在这里被引入作为参考。本领域技术人员完全能够确定所说的活性成分并且根据这些参考资料，同样能够制造这些成分并且在标准体外和体内试验中对其药用适应症和性质进行试验。
这里所用的术语“联合制剂”尤其是定义了一种“各部分的试剂盒”，它是指上面所定义的第一种和第二种活性成分可以被独立给药或者可以用具有不同数量活性成分的不同的固定组合来进行给药，即可以同时给药或者在不同的时间点进行给药。然后，该各部分的试剂盒可以被同时给药或者按顺序交错给药，即可以在不同的时间点并以相等或不同的时间间隔将该各部分的试剂盒的任何部分进行给药。所选择的时间间隔十分优选地为各部分的联合应用对所治疗疾病的作用高于仅使用这些活性成分中任何一种时获得的作用。在联合制剂中被给药的活性成分1与活性成分2的总量的比例可以进行变化，例如为了与所治疗患者亚群的需要相一致或者与由于患者的年龄、性别、体重等而具有不同需求的各患者的需求相一致。优选地有至少一种有益作用，例如，第一和第二种活性成分作用的相互增强，特别是协同作用，例如高于加和作用，另外的有利作用，副作用降低，在所说第一种和第二种活性成分中的一种或二者的非有效剂量下可以获得联合治疗作用，并且尤其是在第一和第二中活性成分之间具有强烈的协同作用。
应当清楚的是，在方法的讨论中，在涉及活性成分时还包括其可药用的盐。例如，如果这些活性成分具有至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。所说的活性成分或其可药用的盐也可以以水合物的形式进行应用或者可以包括结晶用的其它溶剂。
该类联合制剂具有有益的药学作用，例如该类制剂表现出协同作用。所说的联合制剂可用于本说明书中所指定的适应症。本发明提供了用联合制剂来预防、治疗本说明书中所定义的病症和疾病以及延迟其进程的方法。
下面给出了特别相关的联合和应用。
因此，本发明另一方面涉及一种组合，其包含至少一种式(I)的化合物(“AMPA受体拮抗剂”)和至少一种益智药(nootropic)。在该类组合中，所说的活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在并且任选地具有至少一种可药用的载体；其可用于同时、独立或相继应用。
这里所用的术语“益智药”非限制性地包括益智的植物提取物、钙拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、氢化麦角碱、麦角溴烟酯、吡拉西坦(piracetame)、嘌呤衍生物、吡硫醇、长春蔓胺和长春西汀。在本发明一个优选的实施方案中，所说的组合伴侣是胆碱酯酶抑制剂。
这里所用的术语“益智的植物提取物”非限制性地包括得自银杏叶的提取物。这里所用的术语“钙拮抗剂”非限制性地包括桂利嗪和尼莫地平。这里所用的术语“胆碱酯酶抑制剂”非限制性地包括盐酸多奈培齐、利伐斯的明和氢溴酸加兰他敏。这里所用的术语“嘌呤衍生物”非限制性地包括己可可碱(pentifyllin)。
得自银杏叶的提取物可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标GinkodilatTM进行市售的形式根据包装插页上所提供的信息来进行给药。桂利嗪可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标Cinnarizinforte-ratiopharmTM进行市售的形式来进行给药。尼莫地平可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标NimotopTM进行市售的形式来进行给药。盐酸多奈培齐可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标AriceptTM进行市售的形式来进行给药。利伐斯的明可以如US5,602,176中所述的那样来进行制备。其可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标ExelonTM进行市售的形式来进行给药。氢溴酸加兰他敏可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标ReminylTM进行市售的形式来进行给药。氢化麦角碱可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标HyderginTM进行市售的形式来进行给药。麦角溴烟酯可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标SermionTM进行市售的形式来进行给药。吡拉西坦可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标CerebroforteTM进行市售的形式来进行给药。己可可碱可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标CosaldonTM进行市售的形式来进行给药。吡硫醇可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标EncephabolTM进行市售的形式来进行给药。长春西汀(Vinpocetin)可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标CavintonTM进行市售的形式来进行给药。
用代号、属名或商品名确定的活性成分的结构可以得自标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相应的内容在这里被引入作为参考。本领域技术人员完全能够确定所说的活性成分并且根据这些参考资料，同样能够制造这些成分并且在标准体外和体内试验中对其药用适应症和性质进行试验。
应当清楚的是，在方法的讨论中，在涉及活性成分时还包括其可药用的盐。例如，如果这些活性成分具有至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。所说的活性成分或其可药用的盐也可以以水合物的形式进行应用或者可以包括结晶用的其它溶剂。
如果在这里没有特定提及的话，则当本发明的组合中所用的组合伴侣以其单一药物的市售形式进行应用时，其剂量和给药方式可以采用各市售药物包装插页上所提供的信息来进行以产生这里所述的有益作用。桂利嗪特别是可以以约75至约150mg的总日剂量被给药于患者。尼莫地平可以以约60至约120mg的总日剂量被给药于患者。盐酸多奈培齐可以以约5mg至10mg的总日剂量被给药于患者。利伐斯的明可以以约6至约12mg的总日剂量被给药于患者。加兰他敏可以以约12至24mg的总日剂量被给药于患者，例如可以每天给予两次12mg。氢化麦角碱可以以约4mg至10mg，例如约8mg的总日剂量被给药于患者。麦角溴烟酯可以以其酒石酸盐形式以约4mg至8mg的总日剂量肌内注射被给药于患者。吡拉西坦可以以约1200至5000mg，例如4800mg/天的总日剂量被给药于患者。己可可碱可以以约400至800mg的总日剂量被给药于患者。吡硫醇可以以其盐酸盐形式以约600mg的总日剂量被给药于患者。长春西汀可以以约10至15mg的总日剂量被给药于患者。
本发明另一方面提供了一种包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自(a)选自巴比妥类药物以及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药，和/或(b)常规抗精神病药和/或(c)非典型抗精神病药的化合物的组合，其作用高于被组合药物的加和作用。此外，这里所公开的组合可用于治疗仅使用组合伴侣中的一种的单一疗法难以治疗的精神分裂症。
这里所用的术语“巴比妥类药物以及其衍生物”非限制性地包括苯巴比妥、戊巴比妥、甲苯比妥和扑米酮。这里所用的术语“苯并二氮杂类”非限制性地包括氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。这里所用的术语“甲酰胺类”非限制性地包括卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平和式II的化合物
其中R1′表示C1-C3烷基羰基。这里所用的术语“乙内酰脲类”非限制性地包括苯妥英。这里所用的术语“琥珀酰亚胺类”非限制性地包括乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。这里所用的术语“丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物”非限制性地包括丙戊酸钠盐、盐酸硫加宾单水合物和氨己烯酸。这里所用的术语“其它抗癫痫药”非限制性地包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、舒噻美、非班酯、在EP 114 347中所公开的1，2，3-1H-三唑类和在WO99/28320中所公开的2-芳基-8-氧代二氢-嘌呤。
这里所用的术语“常规抗精神病药”非限制性地包括氟哌啶醇、氟奋乃静、替沃噻吨和氟哌噻吨。
这里所用的术语“非典型的抗精神病药”指的是氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。
用代号、属名或商品名确定的活性成分的结构以及其制备可以得自标准纲要“默克索引”的现行版本(例如，M.J.O’Neil等人，‘默克索引(TheMerck Index)’，第13版，Merck Research Laboratories 2001)或数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相应的内容在这里被引入作为参考。本领域技术人员完全能够确定所说的活性成分并且根据这些参考资料，同样能够制造这些成分并且在标准体外和体内试验中对其药用适应症和性质进行试验。
本发明另一方面还提供了一种包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自抗焦虑药、抗抑郁药、抗组胺药、抗惊厥药、血管扩张药、锌盐以及麻醉剂的化合物的组合，其作用高于被联合药物的加和作用。此外，这里所公开的组合还可用于治疗仅使用组合伴侣中的一种的单一疗法难以治疗的耳鸣。
因此，本发明涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自抗焦虑药、抗抑郁药、抗组胺药、抗惊厥剂、血管扩张药、锌盐以及麻醉剂的化合物，其中所说的活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在并且任选地具有至少一种可药用的载体，其可用于同时、独立或相继给药。
这里所用的术语“AMPA受体拮抗剂’’包括式(I)的化合物。
这里所用的术语“抗焦虑药”非限制性地包括阿普唑仑。
这里所用的术语“抗抑郁药”非限制性地包括去甲替林(N-甲基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)丙胺)。
这里所用的术语“抗惊厥剂”非限制性地包括奥卡西平。
这里所用的术语“麻醉剂”非限制性地包括利多卡因。
这里所用的术语“血管扩张药”非限制性地包括己可可碱。
这里所用的术语“锌盐”非限制性地包括硫酸锌。
托吡酯可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标TopamaxTM进行市售的形式来进行给药。式I的化合物以及其制备方法和包含其的药物组合物是已知的，例如可以由WO 98/17672得知。阿普唑仑可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标XanaxTM进行市售的形式来进行给药。去甲替林可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标NortrilenTM进行市售的形式来进行给药。奥卡西平可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标TrileptalTM进行市售的形式来进行给药。利多卡因可以以其盐酸盐形式来进行给药，例如可以市售的注射液形式，例如以商标HeweneuralTM进行市售的形式来进行给药。硫酸锌可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标Zink-SandozTM进行市售的形式来进行给药。己可可碱可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标TrentalTM进行市售的形式来进行给药。
用代号、属名或商品名确定的活性成分的结构可以得自标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相应的内容在这里被引入作为参考。本领域技术人员完全能够确定所说的活性成分并且根据这些参考资料，同样能够制造这些成分并且在标准体外和体内试验中对其药用适应症和性质进行试验。
本发明另一方面还提供了一种包含式(I)的化合物和选自巴比妥类药物以及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药的组合。该类组合的治疗作用高于一种单一药物的加和作用。此外，这里所公开的组合还可用于治疗仅使用所说组合中的一种的单一疗法难以治疗的癫痫。
因此，本发明涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含两种选自巴比妥类药物以及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗剂和其它抗癫痫药的抗癫痫药和任选的至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各情况中以游离形式或可药用盐的形式存在；其可用于同时、独立或相继应用。
这里所用的术语“巴比妥类药物以及其衍生物”非限制性地包括苯巴比妥、戊巴比妥、甲苯比妥和扑米酮。这里所用的术语“苯并二氮杂类”非限制性地包括氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。这里所用的术语“甲酰胺类”非限制性地包括卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平和式II的化合物。
本发明另一方面还提供了一种包含至少一种式(I)的化合物(“AMPA受体拮抗剂”)和至少一种选自锂盐、丙戊酸钠盐、常规抗精神病药、非典型抗精神病药、拉莫三嗪、哌醋甲酯、抗抑郁药和抗癫痫药的化合物的组合，其作用高于所联合药物的加和作用。
此外，该类组合可用于治疗用仅使用组合伴侣中的一种的单一疗法难以治疗的情感和注意力障碍。
因此，本发明涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自锂盐、丙戊酸钠盐、常规抗精神病药、非典型抗精神病药、拉莫三嗪、哌醋甲酯、抗抑郁药和抗癫痫药的化合物和任选的至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各情况中以游离形式或可药用盐的形式存在；其可用于同时、独立或相继应用。
这里所用的术语“情感和注意力障碍”非限制性地包括双相型障碍，例如躁狂-抑郁精神病、伴有或不伴有精神病特征的躁狂、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和其它注意力障碍，例如孤独症以及特征在于回避社交的行为状态，例如阴性症状。
这里所用的术语“锂盐”非限制性地包括乙酸锂、碳酸锂、氯化锂、柠檬酸锂和硫酸锂。这里所用的术语“常规抗精神病药”非限制性地包括氟哌啶醇和氟奋乃静。这里所用的术语“非典型抗精神病药”非限制性地包括奥氮平、喹硫平和利哌酮。这里所用的术语“抗抑郁药”非限制性地包括三环抗抑郁药、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)或选择性血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)。适用于本发明的三环抗抑郁药尤其是选自阿米替林、布替林、氯丙咪嗪、地昔帕明、二苯西平、度硫平、多赛平、丙咪嗪、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明、马普替林、米安色林和米氮平。适用于本发明的SSRI尤其是选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和依他普仑，并且SNRI选自文拉法辛和度洛西汀。
这里所用的术语“抗癫痫药”非限制性地包括巴比妥类药物以及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗剂以及其它抗癫痫药，其中所说的活性成分在各情况中以游离形式或可药用盐的形式存在；其可用于同时、独立或相继应用。
这里所用的术语“巴比妥类药物以及其衍生物”非限制性地包括苯巴比妥、戊巴比妥、甲苯比妥和扑米酮。这里所用的术语“苯并二氮杂类”非限制性地包括氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。这里所用的术语“甲酰胺类”非限制性地包括卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平和式II的化合物
其中R1′表示C1-C3烷基羰基。这里所用的术语“乙内酰脲类”非限制性地包括苯妥英。这里所用的术语“琥珀酰亚胺类”非限制性地包括乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。这里所用的术语“丙戊酸和其它脂肪酸衍生物”非限制性地包括丙戊酸钠盐、盐酸硫加宾单水合物和氨己烯酸。这里所用的术语“其它抗癫痫药”非限制性地包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、舒噻美、非班酯、在EP 114 347中所公开的1，2，3-1H-三唑类，尤其是卢非酰胺[1-(2，6-二氟-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酰胺]和在WO99/28320中所公开的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤。
本发明另一方面还提供了一种包含至少一种式(I)的化合物(“AMPA受体拮抗剂”)和至少一种选自苯并二氮杂类、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、选择性血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、丁螺环酮和普加巴林的化合物的组合，其作用高于所组合药物的加和作用。此外，这里所公开的组合还可用于治疗用仅使用所说组合伴侣中的一种的单一疗法难以治疗的焦虑症或伴有焦虑症状的其它精神病症。
因此，本发明涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自苯并二氮杂类、SSRI、SNRI、丁螺环酮和普加巴林的化合物和任选的至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各情况中以游离形式或可药用盐的形式存在；其可用于同时、独立或相继应用。
这里所用的术语“焦虑症或伴有焦虑症状的其它精神病症”非限制性地包括焦虑症，如泛化性焦虑症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌以及停止使用精神兴奋剂或吸入具有滥用性的其它拟精神药物后发生的焦虑。
适用于本发明的SSRI尤其是选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和依他普仑。
适用于本发明的SNRI尤其是选自文拉法辛和度洛西汀。
这里所用的术语“苯并二氮杂类”非限制性地包括氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。
本发明另一方面还提供了一种包含至少一种式(I)的化合物(“AMPA受体拮抗剂”)和至少一种选自哌仑西平、替仑西平、邻-甲氧基-硅杂(sila)-己环铵、γ-氨基丁酸(GABA)和GABA激动剂的化合物的组合，其作用高于所联合药物的加和作用。此外，这里所公开的组合还可用于治疗用仅使用联合伴侣中的一种的单一疗法难以治疗的近视。
因此，本发明涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自哌仑西平、替仑西平、邻-甲氧基-硅杂-己环铵、γ-氨基丁酸(GABA)和GABA激动剂的化合物和任选的至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各情况中以游离形式或可药用盐的形式存在；其可用于同时、独立或相继应用。
托吡酯可以以例如市售的形式进行给药，例如可以以商标TopamaxTM进行市售的形式来进行给药。式I的化合物以及其制备方法和包含其的药物组合物例如可以由WO98/17672获知。
哌仑西平、替仑西平和邻-甲氧基-硅-己环铵可以如US5,122,522中所述的形式来进行应用。
这里所用的术语“γ-氨基丁酸(GABA)和GABA激动剂”非限制性地包括在WO03/032975中所公开的化合物。
本发明另一方面还提供了一种包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自环加氧酶抑制剂、vanilloid受体拮抗剂、阿片样物质、三环抗抑郁药、抗惊厥药、组织蛋白酶S抑制剂和GABAB受体激动剂的组合伴侣的组合，其作用高于所联合药物的加和作用。此外，这里所公开的组合还可用于治疗用仅使用组合伴侣中的一种的单一疗法难以治疗的疼痛。
因此，本发明涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自环加氧酶抑制剂、vanilloid受体拮抗剂、阿片样物质、三环抗抑郁药、抗惊厥剂、组织蛋白酶S抑制剂和GABAB受体激动剂的组合伴侣和任选的至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各情况中以游离形式或可药用盐的形式存在；其可用于同时、独立或相继应用。
具体地讲，术语“疼痛”涉及但不限于神经性疼痛。
这里所用的术语环加氧酶抑制剂非限制性地包括特异性COX-2抑制剂，例如塞来考西和罗非考昔，以及非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸和丙酸衍生物。
这里所用的术语“三环抗抑郁药”非限制性地包括Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil和Tofranil-PM。
这里所用的术语“抗惊厥剂”非限制性地包括奥卡西平和加巴喷丁。这里所用的术语“组织蛋白酶S抑制剂”非限制性地包括WO03/020287中所公开的化合物。这里所用的术语“GABAB受体激动剂”非限制性地包括L-巴氯芬。
这里所用的术语“阿片样物质”指的是天然和合成的具有吗啡样作用的所有药物。适用于本发明的阿片样物质尤其是选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他嗪、可待因、环丙甲吗喃醇、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、依他佐辛、乙基吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、左芬啡烷、左吗啡、洛芬太尼、甲基吗啡、吗啡、尼可吗啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、福尔可定、普罗法朵和叔芬太尼。
Claims (19)
1.式(I)的化合物以及其盐：
其中
G是NR3R4或OR5，其中R3、R4和R5独立地是氢、芳基、芳烷基、酰基或任选地被芳基、杂环基、芳氧基、芳烷基氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷基，
或
R3和R4和相邻的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子并通过该氮环原子进行连接的杂芳基或杂环基，其中杂芳基和杂环基任选地被芳基、芳烷基、芳氧基烷基、氨基羰基烷基、单-或二烷基氨基羰基烷基或吗啉-4-基羰基烷基所取代，
R1是硝基或三氟甲基，且
R2是烷基、芳基或芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中G位于苯并嘧啶二酮的6-位上且R1位于其7-位上。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其盐，其中
G是NR3R4或OR5，其中R3是氢、芳烷基或任选地被芳基、杂环基、芳氧基、芳烷基氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷基，R4是氢或烷基，或者
R3和R4和相邻的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子并通过该氮环原子进行连接的杂芳基或杂环基，其中杂芳基和杂环基任选地被芳基、氨基羰基烷基、单-或二烷基氨基羰基烷基或吗啉-4-基羰基烷基所取代，
且R5是烷基，
R1是硝基或三氟甲基，且
R2是烷基。
4.用于制备
(a)其中R2、R3和R4具有权利要求1中所示含义的式(Ib)化合物的方法，
其特征左于将其中R2具有上面所示含义的式(II)的化合物
与其中R3和R4具有上面所示含义的式(III)的化合物进行反应
R3R4N-H(III)；
(b)其中R1、R2和R5具有权利要求1中所示含义的式(Ic)化合物的方法，
其特征在于将其中R1和R5具有上面所示的含义且R7是烷基的式(VII)的化合物
与式(VI)的化合物进行反应，
H2N-NH-SO2-R2(VI)
其中R2具有上面所示的含义；
(c)其中G和R2具有权利要求1中所示含义的式(Id)化合物的方法，
其特征在于将其中G具有上面所示的含义的式(XI)的化合物
与式(VI)的化合物进行反应，
H2N-NH-SO2-R2(VI)
其中R2具有上面所示的含义；
(d)式(Ie)的化合物的方法，
其中R1和R2具有上面所示含义，且
G’是R3’R4’N或R5’O，其中R3’、R4’和R5’分别具有上面所示的R3、R4和R5的含义，条件是与R3’R4’N和R5’O的氮和氧相邻的R3’、R4’和R5’的碳原子是伯碳原子或仲碳原子，
其特征在于将式(If)的化合物
其中R1和R2具有上面所示的含义，且
R8是氨基或羟基；
用R3’、R4’或R5’的适宜的卤化物或醛前体分别在存在缩合催化剂、碱或还原剂的情况下缩合、烷基化或还原性烷基化，
(e)其中G和R2具有上面所示含义的式(Ih)化合物的方法，
其特征在于将式(XVI)的化合物与式(VI)的化合物进行反应，
其中G具有上面所示的含义，R11表示任选地被卤素或C1-C4烷基取代的苯基。
5.包含如权利要求1至3中任意一项所述的化合物的药物组合物。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物用于制备预防、治疗AMPA-受体介导的病况或延迟其进程的药物的应用。
7.如权利要求1至3中任意一项所述化合物用于制备预防、治疗癫痫或精神分裂症或延迟其进程的药物的应用。
8.用于在需要该类治疗的个体中预防、治疗AMPA-受体介导的病况或延迟其进程的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至3中任意一项所述的化合物。一种用于预防、治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症、耳鸣、近视和其它眼睛病症或延迟其进程的含有作为活性剂的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物的药物组合物。
9.游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物用于制备预防、治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症、耳鸣、近视和其它眼睛病症或延迟其进程的药物组合物的应用。
10.一种在需要该类治疗的个体中预防、治疗神经性疼痛、情感和注意力障碍、精神分裂症、耳鸣、近视和其它眼睛病症或延迟其进程的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物。
11.用于预防、治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病或延迟其进程的含有作为活性剂的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物的药物组合物。
12.游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物用于制备预防、治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病或延迟其进程的药物组合物的应用。
13.用于在需要该类治疗的个体中预防、治疗多发性硬化和相关的脱髓鞘疾病或延迟其进程的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物。
14.用于预防、治疗痴呆或延迟其进程的含有作为活性剂的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物的药物组合物。
15.游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物用于制备预防、治疗痴呆或延迟其进程的药物组合物的应用。
16.一种在需要该类治疗的个体中预防、治疗痴呆或延迟其进程的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物。
17.用于预防、治疗在痴呆中所观察到的行为紊乱或延迟其进程的含有作为活性剂的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物药物组合物。
18.游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物用于制备预防、治疗在痴呆中所观察到的行为紊乱或延迟其进程的药物组合物的应用。
19.一种在需要该类治疗的个体中预防、治疗在痴呆中所观察到的行为紊乱或延迟其进程的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的如权利要求1所述的式(I)的化合物。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (17)
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| WO2011009951A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Novartis Ag | 1h-quinazoline-2, 4 -diones for use in the treatment of neuronal ceroid lipofuscinosis |
| RU2012131051A (ru) * | 2009-12-22 | 2014-01-27 | Новартис Аг | Состав, включающий антагонисты рецептора амра 1н-хиназолин-2,4-дионы, в форме таблеток с немедленным высвобождением и способ их получения |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
| MX342288B (es) | 2010-04-22 | 2016-09-23 | Vertex Pharma | Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol. |
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| EP2585070A1 (en) * | 2010-06-24 | 2013-05-01 | Novartis AG | Use of 1h-quinazoline-2,4-diones |
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| CN115414357B (zh) * | 2022-08-30 | 2023-09-22 | 天津医科大学眼科医院 | 一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用 |
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| GB9400680D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5597922A (en) | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
| US5773434A (en) | 1995-08-30 | 1998-06-30 | Gary A. Rogers | Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia |
| JP2000511883A (ja) | 1996-04-19 | 2000-09-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター |
| AU4416197A (en) | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
| DE19650975A1 (de) | 1996-12-09 | 1998-06-10 | Basf Ag | Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung |
| ATE264854T1 (de) | 1997-02-28 | 2004-05-15 | Pfizer Prod Inc | Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen |
| ATE267817T1 (de) * | 1997-02-28 | 2004-06-15 | Pfizer Prod Inc | Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor |
| US6329368B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-12-11 | The Regents Of The University Of California | Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors |
| EP1002535A1 (en) | 1998-10-28 | 2000-05-24 | Hrissanthi Ikonomidou | New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer |
| JP2000309585A (ja) | 1999-02-26 | 2000-11-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
| MXPA02005989A (es) | 2000-01-24 | 2002-10-23 | Warner Lambert Co | Agentes antibacteriales de 3-aminoquinazolin-2,4-diona. |
| CN1335307A (zh) * | 2000-07-20 | 2002-02-13 | 中国人民解放军第一军医大学 | 2－氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺 |
| US7501429B2 (en) | 2001-04-11 | 2009-03-10 | Queen's University At Kingston | Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents |
| CA2489420A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Buadbo Aps | Oncology drug innovation |
| WO2003048140A1 (fr) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Japan Tobacco Inc. | Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci |
| KR20040097236A (ko) | 2002-03-29 | 2004-11-17 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 신경 교아종 치료제 |
| JP4175846B2 (ja) | 2002-08-08 | 2008-11-05 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Ａｍｐａ型グルタミン酸受容体サブユニットの発現による脳腫瘍細胞の増殖と浸潤の抑制 |
| US20040092427A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-05-13 | Anil Gulati | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
| WO2004058679A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
| CA2505195C (en) | 2002-12-23 | 2012-07-10 | Icagen, Inc. | Quinazolinones as potassium channel modulators |
| AU2004207675B2 (en) | 2003-01-29 | 2010-05-20 | Asterand Uk Acquisition Limited | EP4 receptor antagonists |
| CN1856310A (zh) | 2003-09-23 | 2006-11-01 | 默克公司 | 喹唑啉钾通道抑制剂 |
| CA2445743A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-08 | The University Of British Columbia | Methods for modulating neuronal responses |
| GB0416730D0 (en) | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
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Cited By (1)
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