CN1856310A - 喹唑啉钾通道抑制剂 - Google Patents

喹唑啉钾通道抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1856310A
CN1856310A CNA2004800274716A CN200480027471A CN1856310A CN 1856310 A CN1856310 A CN 1856310A CN A2004800274716 A CNA2004800274716 A CN A2004800274716A CN 200480027471 A CN200480027471 A CN 200480027471A CN 1856310 A CN1856310 A CN 1856310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
perhaps
atom
aryl
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800274716A
Other languages
English (en)
Inventor
B·W·特洛特
R·伊萨克斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1856310A publication Critical patent/CN1856310A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及治疗心脏心律不齐等用作钾离子通道抑制剂的具有结构(I)的化合物。

Description

喹唑啉钾通道抑制剂
发明背景
本发明广泛涉及用作钾离子通道抑制剂的化合物。这类化合物可以用作治疗和预防心脏心律不齐等等的Kv1.5拮抗剂，和用作治疗免疫抑制，自身免疫疾病等等的Kv1.3抑制剂。
电压闸控钾通道(Kv)是多亚基膜蛋白，由四个α亚基构成并且经常与附属β亚基缔合。Kv通道一般在静止膜电势下闭合，但是膜去极化时打开。它们在作用电势再极化中涉及，因此在神经和肌肉纤维的电应激性中涉及。Kv1类钾通道由至少7个家族成员组成，称作Kv1.1，Kv1.3，Kv1.5，等。功能电压闸控K+通道或者以相同亚基构成的同源-寡聚物，或者以不同亚基成分构成的异源寡聚物存在。认为这种现象解释K+通道的广泛多样性。然而，天然K+通道的亚基成分和特定通道所起的生理学作用在大多数情况下仍然不清楚。
在神经元，血细胞，破骨细胞和T-淋巴细胞中发现Kv1.3电压闸控钾通道。Kv1.3抑制作用对膜去极化作用显示是防止T-细胞增殖的有效方法，因此应用于很多自身免疫疾病。假定人T-淋巴细胞质膜中K+通道的抑制作用通过调节细胞内Ca++内环境稳定而在激发免疫抑制应答中起作用，发现在T-细胞激活中是重要的。有人提出Kv1.3通道的阻断是激发免疫抑制响应的新的机理(Chandy等，J.Exp.Med.160：369，1984；Decoursey等，Nature，307：465，1984)。然而，早期研究中应用的K+通道阻断剂是非选择性的。在后期研究中，只在T-细胞中阻断Kv1.3的玛格毒素，被证明在体外和体内模型中表现出免疫抑制活性(Lin等，J.Exp.Med，177：637，1993)。然而，这种化合物的治疗用途受到其潜在毒性的限制。最近，有人报道一类化合物可能是上述药物吸引人的可选择之一(美国专利Nos.5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705；和5,696,156)。在探究先前药物的一些活性/毒性问题的同时，这些化合物倾向于大分子量，并且一般通过分离程序繁琐劳动密集型的天然产物合成操作来制备。
心房纤维性颤动(AF)是临床上最常见的持久的心脏心律不齐，可能随着人口老龄化而普遍盛行。保守估计指示AF影响超过2百万美国人，占心血管疾病所有病例的5％以上，并且导致中风危险增加3-至5-倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，82：2N-9N，1998)。AF很少致命，但是它能影响心脏功能并且导致并发症，例如产生充血性心脏衰竭，血栓栓塞，或心室纤维性颤动。
再进入刺激(再进)被证明是人室上心律不齐基础性突出机理(Nattel，S.，Nature，415：219-226，2002)。再进入刺激要求缓慢单通道速度之间严格的平衡和让多再进入回路开始并保持同时存在并支持AF的足够的短暂不应期。通过延长作用可能时间(APD)而增加心肌不应性防止和/或终止再进入心律失常。通过贡献再极化钾流IKr，IKs，和Ikur，以及瞬间向外电流Ito，来测定作用可能时间。因此预期这些电流中任一个的阻断剂提高APD并且产生抗心律不齐作用。
目前，为了治疗心室和心房室上心律不齐而开发出有效的抗心律失常药。恶性心律不齐是对生命有直接威胁的并且需要急诊救护。心室心律不齐的药物治疗包括Ia类(例如普鲁卡因胺，异奎宁)，Ic类(例如哌氟酰胺，心律平)，和III类(安律酮)药物，它们造成显著的致心律失常危险。这些I类和III类药物表现出将AF转换成窦性心律并且防止AF的复发(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，102：2665-2670)，但是造成不可接受的潜在致命的心室致心律失常危险，因此可能提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，65：20B-29B，1990；Waldo等，Lancet，348：7-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，9：2695-2704，2000)。这些发现证明开发用于治疗心脏心律不齐更安全更有效药物的明确没有满足的医疗需求。
III类抗心律不齐药物引起APD选择性延长，不显著抑制心脏传导或收缩功能。只有对心房纤维性颤动临床试验证实的选择的III类药物是多非利特，它通过阻断IKr介导其抗-心律不齐作用，快速激活人心房和心室中发现的IK成分(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，102：2665-2670)。因为IKr阻断剂增加心房和心室中APD和不应性而不影响传导本身，理论上它们代表用于治疗心律不齐例如AF的潜在地有效的药物(Torp-Pedersen，等，Expert Opin.Invest.Drugs，9：2695-2704，2000)。但是，这些药物增加低心脏速率时致心律不齐的危险的严重倾向。例如，当使用这些化合物时发现了torsades点(Roden，D.M.″Current Status of Class HI Antiarrhythmic Drug Therapy″，Am J.Cardiol.，72：44B-49B，1993)。这种低心率下夸大的影响称作″反向频率-依赖性″，与频率-不依赖性或向着频率-依赖性作用相反(Hondeghem，L.M.″Development of Class III Antiarrhythmic Agents″.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(增刊2)：S17-S22)。证明胺碘酮具有令人感兴趣的III类性质(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.″A Third Class Of Anti-Arrhythmic Action：Effects On Atrial And Ventricular IntracellularPotentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle，ofMJ 1999 and AH3747″Br.Pharmacol.，39：675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，″The Effect Of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle″，Br.J.Pharmacol.，39：657-667，1970)，但是它不是选择性III类药物，因为它影响多离子通道；另外，它的用途是有限的，因为它的副作用(Nademanee，K.″TheAmiodarone Odyssey″.J.Am.Coll.Cardiol.，20：1063-1065，1992；Fuster等，Circulation，104：2118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opina.Phannacol.2：154-159，2002)。因此，目前可获得的药物，例如胺碘酮和ClassIII药物有明显的副作用风险，包括产生可能致死的心室致心律失常。
在人心房中特异性发现了超速延迟整流器K+流，IKur，但是在心室中没有发现。人心房中IKur的分子相关物是钾通道，记作Kv1.5。在人心房组织中检测到了Kv1.5mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，and James，Basic Res.Cardiol.，97：424-433，2002)和蛋白质(Mays，Foose，Philipson，和Tamkun，J.Clin.Invest.，96：282-292，1995)。在完整人心房肌细胞中鉴定了超快激活延迟整流器K+流(IKur)，也已知是持续外流，Isus或Iso，这种电流具有和单独人K+通道(hKv1.5，HK2)表达的那些相同的性质和动力学[Wang，Fermini和Nattel，Circ.Res.，73：1061-1076，1993；Fedida等，Circ.Res.73：210-216，1993；Snyders，Tamkun和Bennett，J.Gen.Physiol.，101：513-543，1993]和来自大鼠脑的类似克隆(Swanson等，Neuron，4：929-939，1990)。此外，因为它激活的迅速和受限的慢的失活，相信IKur对人心房中的再极化有显著贡献。结果，一种IKur特定阻断剂，即一种阻断Kv1.5的化合物，通过延长不应性通过延迟人心房中的再极化，会克服其他化合物的缺点，而不引起心室再极化延迟，那是致心律失常去极化后作用和用目前III类药物治疗期间发现的获得性长QT综合征的基础。有人描述过具有这些性质的Kv1.5阻断剂(Peukert等，J.Med.Chem.，46：486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366：482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002).
本发明描述的化合物代表新结构的一类Kv1.5拮抗剂。
发明概述
本发明涉及结构通式I的钾通道抑制剂
Figure A20048002747100151
本发明的化合物用于治疗和预防心脏心律不齐，等等。含有式I的化合物和药学载体的药物制剂也在本发明范围内。
本发明的详细描述
本发明是式I的化合物：
Figure A20048002747100152
或者其药学可接受盐，其中：
z是单键或双健：
A是
a)芳环，其中所有稳定的芳基成环原子独立地是不被取代的或者被下面的取代
1)卤原子，
2)NO2，
3)CN，
4)CR46＝C(R47R48)2，
5)C＝CR46，
6)(CRiRj)rOR46，
7)(CRiRj)rN(R46R47)，
8)(CRiRj)rC(O)R46，
9)(CRiRj)rC(O)OR46，
10)(CRiRi)rR46，
11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，
12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，
13)OS(O)0-2R61，
14)N(R46)C(O)R47，
15)N(R46)S(O)0-2R61，
16)(CRiRj)rN(R46)R61，
17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，
19)N(R46)(CRiRj)rR61，
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或
22)氧代，或者
b)选自下面的杂芳基环
有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的5-元不饱和单环，
有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的6-元不饱和单环，
有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和双环；
其中所有稳定S杂芳基成环原子是没有被取代的或者被氧代一取代或二取代，并且所有稳定C或N杂芳基成环原子独立地是没有被取代的或者被下面取代
1)卤原子，
2)NO2，
3)CN，
4)CR46＝C(R47R48)2，
5)C＝CR46，
6)(CRiRj)rOR46，
7)(CRiRj)rN(R46R47)，
8)(CRiRj)rC(O)R46，
9)(CRiRj)rC(O)OR46，
10)(CRiRi)rR46，
11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，
12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，
13)OS(O)0-2R61，
14)N(R46)C(O)R47，
15)N(R46)S(O)0-2R61，
16)(CRiRj)rN(R46)R61，
17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，
19)N(R46)(CRiRj)rR61，
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或
22)氧代；
R2，R8，R9和R10独立地选自：
1)氢原子，
2)卤原子，
3)NO2，
4)CN，
5)CR43＝C(R44R45)，
6)C≡CR43，
7)(CReRf)pOR43，
8)(CReRf)pN(R43R44)，
9)(CReRf)pC(O)R43，
10)(CReRf)pC(O)OR43，
11)(CReRf)pR43，
12)(CReRf)pS(O)0-2R60，
13)(CReRf)pS(0)0-2N(R43R44)，
14)OS(O)0-2R60，
15)N(R43)C(O)R44，
16)N(R43)S(O)0-2R60，
17)(CReRf)pN(R43)R60，
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，
19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，
20)N(R43)(CReRf)pR60，
21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和
22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，
或者R2和R8独立地如上定义，R9和R10与它们连接的原子一起形成下面的环
其中Rm是C1-6烷基；
R1选自
1)氢原子，
2)(CRaRb)nR40
3)(CRaRb)nOR40，
4)(CRaRb)nN(R40R41)，
5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，
6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，
7)C3-8环烷基，
8)(CRaRb)nC(O)OR40，
9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，
10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，
11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，
12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，
13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6(C(O)N(R41R42)；
或者当z是双键时R1不存在；
R5选自
1)C1-6烷基，
2)＝O
3)芳基
4)C3-10环烷基
5)C1-6烯烃基-C(O)R11，
6)C1-6烯烃基-C(O)R13
7)C(O)R11，
8)C(O)R13，
9)C(O)OR11，
10)C(O)OR13，
11)C(O)N(R11R11)，
12)C(O)N(R13R13)，
13)C(O)N(R11R13)
14)CN，
15)NHC(O)R11，
16)NHC(O)CF3，和
17)NHC(O)C2-6烷基，
或者R1和R5，与它们连接的原子一起形成
Figure A20048002747100191
其中t是0，1，2，或3，并且Rn选自氢原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq独立地选自C1-6烷基和芳基；
R11选自
1)芳基，和
2)有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的4-6元不饱和或饱和单环构成的未被取代的或取代的杂环，和有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和或饱和双环
R13选自：
1)C1-6烷基，
2)C1-6烷氧基，
3)C1-6链烯基，
4)C1-6炔烃基，和
5)CF3；
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl独立地选自：
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，
3)卤原子，
4)芳基，
5)R80，
6)C3-C10环烷基，和
7)OR4，
所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7，R15和R16三取代，或被R7，R15，R16和R17四取代；
R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R51，和R52独立地选自
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，
3)C3-C10环烷基，
4)芳基，
5)R81，
6)CF3，
7)C2-C6链烯基，和
8)C2-C6炔烃基，
所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R18一取代，被R18和R19二取代，被R18，R19和R20三取代，或被R18，R19，R20和R21四取代；
R6，R60，R61，和R63独立地选自
1)C1-C6烷基，
2)芳基，
3)R83，和
4)C3-C10环烷基；
所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R26一取代，被R26和R27二取代，被R26，R27和R28三取代，或被R26，R27，R28和R29四取代；
R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R26，R27，R28，和R29独立地选自
1)C1-C6烷基，
2)卤原子，
3)OR51，
4)CF3，
5)芳基，
6)C3-C10环烷基，
7)R84，
8)S(O)0-2N(R51R52)，
9)C(O)OR51，
10)C(O)R51，
11)CN，
12)C(O)N(R51R52)，
13)N(R51)C(O)R52，
14)S(O)0-2R63，
15)NO2，和
16)N(R51R52)；
R80，R81，R83和R84独立地选自由有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的4-6元不饱和或饱和的单环构成的未被取代的或取代的杂环，和有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和或饱和的双环；并且
n，p，q，r，和s独立地是0，1，2，3，4，5或6；
前提是
当R9是氢时，则A如上所述被取代。
在本发明一类化合物，或者其药学可接受盐中
A是选自如上定义的未被取代或取代的苯基的芳基环，或者如上定义的未被取代或取代的杂芳基环，选自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并唑，苯并噻唑，和苯并二唑；
R2，R8，R9和R10独立地选自：
1)氢原子，
2)卤原子，
3)OR43，和
4)(CReRf)pR43，
或者R2和R8独立地如上定义，而R9和R10，与它们连接的原子一起形成环
Figure A20048002747100221
其中Rm是C1-6烷基；和
R1选自
1)氢原子，
2)(CRaRb)1-2R40
3)(CRaRb)1-2OR40，
4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，
5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，
6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)(C(O)R49，
7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，
8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和
9)环丙基；并且
或者R1和R5与它们连接的原子一起，形成
Figure A20048002747100222
其中t是0，1，2，或3，并且Rn选自氢原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq独立地选自C1-6烷基和芳基。
在这类化合物的小类或者其药学可接受盐中，R2，R8，R9和R10独立地选自氢原子和-OR43。
在一组小类化合物或者其药学可接受盐中，A选自苯基，氟代苯基和氯苯基。
在一组小类化合物或者其药学可接受盐中，R1选自C1-6烷基和C3-10环烷基，或者当z是双键时R1不存在；R5选自C1-6烷基，＝O，芳基，和C3-10环烷基；或者R1和R5与它们连接的原子一起形成
Figure A20048002747100231
优选的实施方案是选自下面的化合物
5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮，
(5，6-顺)-5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-11-氧代-5，6，7，8，9，11-六氢-5aH-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸，
(5，6-顺)-11-氧代-5-苯基-5，6，7，8，9，11-六氢-5aH-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯，
7-甲氧基-2，3-二甲基-l-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，
6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9(m)-酮，
3-甲氧基-5-苯基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮，
3-甲氧基-5-苯基-5a，6，7，8，9，10-六氢吖庚因[2，1-b]喹唑啉-12(5H)-酮，
7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹唑啉-1-翁氯，
2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，
2-环己基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，和
3-环丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
或者其药学可接受盐。
在下面描述的对于Kv1.5的一项或几项测定中，上面列出的化合物是有活性的。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物病症的方法，所述治疗或预防通过Kv1.5抑制作用而完成或促进，包括施用有效抑制Kv1.5量的式I的化合物。
优选的实施方案是治疗或预防哺乳动物心脏心律不齐，例如心房纤维性颤动，心房扑动，心房心律不齐，和室上性心动过速，的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。
另一个优选的实施方案是预防血栓栓塞作用，例如中风，的方法。
另一个优选的实施方案是预防充血性心脏衰竭的方法。
另一个优选的实施方案是治疗或预防免疫抑制或涉及免疫抑制的疾病的方法，例如AIDS，癌症，老年性痴呆，外伤(包括伤口愈合，手术和休克)慢性细菌感染，一些中枢神经失调，和包括器官或组织移植抗性，骨髓移植带来的移植物抗受者疾病的病症。这种实施方案包括通过和免疫抑制化合物一起施用本发明的化合物来治疗或预防免疫抑制的方法。
另一个优选的实施方案是治疗或预防神经胶质瘤的方法，包括较低和较高恶性的那些，优选较高恶性那些。
另一个优选的实施方案是对患有心房纤维性颤动的患者诱导正常静脉窦节律状态的方法，其中所述诱导的节律符合对于和患者相似大小和年龄特征的个体认为是正常的节律，所述方法包括使用本发明的化合物治疗患者。
另一个优选的实施方案是对患者治疗心动过速的方法(即，心率快，例如每分钟跳100次)，包括与权利要求1的化合物联合使用抗心动过速装置(例如去纤颤器或起搏器)治疗患者。
本发明还包括含有药学可接受载体和式I的化合物或者其药学可接受晶形或水合物的药物制剂。优选的实施方案是另外含有第二种药物的式I的化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以具有不对称中心或不对称轴，本发明包括所有的旋光异构体及其混合物。除非另外具体说明，涉及一种异构体的情况适用于两种异构体。
另外，有碳-碳双键的化合物可以存在Z-和E-型，化合物的所有异构形式包括在本发明中。
除非另有说明，这里使用的″烷基″意在包括支链和直链饱和脂肪烃基，包括所有的异构体，具有特定数目的碳原子。说明书自始至终使用了对于烷基常规使用的缩写，例如甲基以″Me″或CH3代表，乙基以″Et″或CH2CH3代表，丙基以″Pr″或CH2CH2CH3代表，丁基以″Bu″或CH2CH2CH2CH3代表，等等。例如″C1-6烷基″(或″C1-C6烷基″)意思是具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有的己基和戊基异构体以及正-，异-，仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。″C1-4烷基″指正-，异-，仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。术语″烷氧基″表示通过氧桥连接的指定数目碳原子的直链或支链烷基。术语″亚烷基″指具有特定数目碳原子的二价烃基，例如C3亚烷基是-CH2CH2CH2-代表的亚丙基部分。
术语″链烯基″包括包含通过一个双键连接的至少两个碳原子的直链或支链不饱和烃基。烯1，2-亚乙基例如由″CH2CH2″或者由″H2C＝CH2″表示。例如″C2-5链烯基″(或″C2-C5链烯基″)意思是具有2-5个碳原子的直链或支链链烯基，并且包括所有的戊烯基异构体以及1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，和乙烯基。类似的术语象″C2-3链烯基″有着类似意义。
术语″炔烃基″包括包含通过一个三键连接的至少两个碳原子的直链或支链不饱和烃基。炔乙炔基例如由″CHCH″或者由″HC≡CH″表示。例如″C2-5炔烃基″(或″C2-C5炔烃基″)意思是具有2-5个碳原子的直链或支链炔烃基，并且包括所有的戊炔基异构体以及1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和乙炔基。类似的术语象″C2-3炔烃基″有着类似意义。
除非另有说明，烷基，烷氧基，链烯基和炔烃基是未被取代的或者被下面的基团在每一个碳原子上1-3取代：卤原子，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔烃基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环基烷基，卤代-芳基，卤代-芳烷基，卤代-杂环，卤代-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环，和氰基-杂环基烷基。
象″C0-6烷基″这样的表达中使用的术语″C0″是指一个直接的共价键。类似地，当定义基团中一定数目原子存在的整数等于零，意思是与之相邻的原子通过一个键直接相连。例如，在下面的结构中
Figure A20048002747100261
其中w是等于0，1或2的整数，当w是0时，该结构是
Figure A20048002747100262
术语″C3-8环烷基″(或″C3-C8环烷基″)指总共具有3-8个碳原子的烷烃环(即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基)。术语″C3-7环烷基″，″C3-6环烷基″，″C5-7环烷基″等具有类似意义。
术语″卤原子″(或″卤代″)指氟原子，氯原子，溴原子和碘原子(或者称作氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I))。
术语″C1-6卤代烷基″(或者可以称作″C1-C6卤代烷基″或″卤代C1-C6烷基″)指有一个或几个卤代取代基的如上定义的C1至C6直链或支链烷基。术语″C1-4卤代烷基″具有类似意义。术语″C1-6卤代烷基″具有类似意义，除了卤代取代基限为氟。合适的卤代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正-丙基，等)。
除非另有说明，这里使用的术语″碳环″(及其变化形式，例如″碳环的″或″碳环基″)指(i)C3至C8单环，饱和的或不饱和的环，或(ii)C7至C12双环饱和的或不饱和环系。(ii)中的每一个环独立于另一个环或者与另一个环稠合，并且每一个环是饱和的或不饱和的。碳环可以在任何碳原子上与分子的其余部分连接，产生稳定的化合物。稠合的双环碳环是一组碳环；即，术语″稠合双环碳环″一般指C7至C10双环环系，其中每个环是饱和的或不饱和的，并且环系中每个环共享两个相邻碳原子。其中一个环是饱和的并且另一个也是饱和的稠合双环碳环是饱和双环环系。其中一个环是苯而另一个是饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环系。其中一个环是苯而另一个是不饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环系。饱和碳环也称作环烷基环，例如环丙基，环丁基等。除非另有说明，碳环是没有被取代的或者被C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔烃基，芳基，卤原子，NH2或OH取代。一组稠合双环不饱和碳环是那些双环碳环，其中一个环是苯环而另一个环是饱和的或不饱和的，通过任何碳原子连接，产生稳定的化合物。这组化合物代表性例子包括下面的：
Figure A20048002747100271
术语″芳基″指芳香单环和多碳环环系，其中多环环系中的各碳环通过单键与另一个稠合或连接。合适的芳香基团包括苯基，萘基，和亚联苯基。
术语″杂环″(及其变化形式，例如″杂环的″或″杂环基″)广义上指(i)稳定的4-至8-元，饱和或不饱和单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每一个环独立于其他一个或几个环或者与其他一个或几个环稠合，并且每一个环是饱和的或不饱和的，并且单环或双环环系包含一个或几个选自N，O和S的杂原子(例如，1-6个杂原子，或者1-4个杂原子)，其余的是以碳原子平衡(单环一般包含至少一个碳原子，环系一般包含至少两个碳原子)；并且其中一个或几个氮和硫杂原子任选地被氧化，并且一个或几个氮杂原子任选地季铵化。杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接，前提是连接导致稳定结构的产生。当杂环上有取代基时，要明白取代基可以与环中的任何原子连接，不管是杂原子或碳原子，条件是得到稳定的化学结构。
如这里使用的，术语″取代的C3-C10环烷基″，″取代的芳基″和″取代的杂环″意在包括除了与化合物的其他部分连接点之外包含1-3个取代基的环基。优选地，取代基选自包括但不限于下面的基团：卤原子，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔烃基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基烷基，卤代-芳基，卤代-芳烷基，卤代-杂环，卤代-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环，和氰基-杂环基烷基。
饱和杂环形成一组杂环；即，术语″饱和杂环″一般指如上定义的杂环，其中整个环系统(单环-或多环)是饱和的。术语″饱和杂环″指由碳原子和一个或几个选自N，O和S的杂原子构成的4-至8-元饱和单环或稳定的7-至12-元双环环系。代表性例子包括哌啶基，哌嗪基，azepanyl，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，和四氢呋喃基。
杂芳香化合物形成另一组杂环；即，术语″杂芳香化合物″(或“杂芳基”)一般指如上定义的杂环，其中整个环系统(单环-或多环)是芳香环系。术语″杂芳香环″一般指由碳原子和一个或几个选自N，O和S的杂原子构成的5-或6-元单环芳环或7-至12-元双环环系。杂芳香环的代表性例子包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基(或苯硫基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，异唑基，二唑基，噻唑基，异噻唑基，和噻二唑基。
双环杂环的代表性例子包括苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹啉基，喹唑啉基，肉啉基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并-1，4-二烯基(即，
Figure A20048002747100281
咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑，(即，
Figure A20048002747100282
和苯并-1，3-二氧戊环基(即，
Figure A20048002747100283
在上下文中，
Figure A20048002747100284
或者称作有与相邻的两个碳原子连接的亚甲基二氧取代基的苯基。
除非有相反的表述，″不饱和″环是部分或全部不饱和环。例如，″不饱和单环C6碳环″指环己烯，环己二烯，和苯。
除非有相反的表述，这里引述的所有的范围都包括在内。例如，描述为包含″1-4个杂原子″的杂环指包含1，2，3或4个杂原子的杂环。
当描述本发明的化合物的任何构成或任何结构式中变项出现一次以上时，其出现的每一次定义与其他每次出现的定义是独立的。还有，只有这样的组合得到稳定化合物时，取代基和/或变项的组合才是允许的。
术语″取代的″(例如，″任选地被一个或几个取代基取代的芳基...″中的)包括化学上允许的指定取代基的一取代和多取代达到一取代和多取代的程度(包括同一个位置的多取代)。
具有吡啶基N-氧化物部分的本发明的化合物中，利用常规表示方式结构描述吡啶基-N-氧化物部分，例如
Figure A20048002747100291
其具有相同的意义。
对于包含具有反复关系的术语变项定义，例如，(CRiRj)r，其中r是2的整数，Ri是定义的变项，Rj是定义的变项，Ri的值在其存在的各种情况下可以是不同的，而Rj的值在其存在的各种情况下也可以是不同的。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基，乙基，丙基和丁基，则(CRiRj)2可以是
Figure A20048002747100292
药学可接受盐包括金属(无机)盐和有机盐；Remington′sPhannaceutical Sciences，第17版，第1418页(1985)列出了这些盐。本领域技术人员公知，根据物理和化学稳定性，流动性，吸湿度和溶解度来选择合适的盐型。本领域技术人员明白，药学可接受盐包括但不限于，有机酸盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，氢溴酸盐，硝酸盐，和有机酸盐，例如苹果酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐或棕榈酸盐，唾液酸盐和硬脂酸盐。类似地，药学可接受阳离子包括但不限于钠，钾，钙，铝，锂和铵(特别是带有伯胺的铵盐)。因为上述原因，本发明优选的盐包括钾盐，钠盐，钙盐和铵盐。包括在本发明范围内的还有式I的化合物的晶形，水合物和溶剂合物。
下面的方案中详细描述了制备本发明化合物的方法，除非另有说明，其中全部变项如上定义其他合成方案对于本领域技术人员是显而易见的。
                          方案1
Figure A20048002747100301
                          方案2
R3是H，F或Cl
                        方案3
Figure A20048002747100311
R3是H，F或Cl
                        方案4
Figure A20048002747100312
下面的实施例详细描述式I的化合物的制备，但是这些实施例不认为是限制附加的权利要求书中提出的本发明。提供实施例只是为了有助于进一步理解本发明。使用的特定材料，物质和条件是为了进一步详细说明本发明，而不是为了限制其合理的范围。所有情况下，对于每种产物的质子NMR与所示结构吻合。
实施例1
Figure A20048002747100321
5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮
步骤A
4-氟-2-氯-苯甲酸(10克)和甲醇钠(393毫升，4.37M甲醇溶液)混合，并且在75℃下加热46小时。将反应冷却至室温并且用1N HCl酸化。用EtOAc萃取混合物(3x)。然后将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到8.5克4-甲氧基-2-氯-苯甲酸，为白色固体。
步骤B
4-甲氧基-2-氯-苯甲酸(2.0克)，碳酸钾(1.78克)，3-氟苯胺(6.7毫升)和Cu粉(100毫克)混合，并且在125℃下加热1小时。将反应冷却并且分配在饱和碳酸钠水溶液和乙醚之间。水溶液用乙醚萃取一次，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤合并的有机溶液(2x)。用浓HCl将合并的水溶液酸化至pH3.5并且用EtOAc萃取(4x)。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩。急骤层析(0至10％MeOH的CH2Cl2溶液)得到一种固体，用CH2Cl2/己烷重结晶，得到1.9克2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸。
步骤C
将2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸(600毫克)溶解于15毫升二氯乙烷并且用亚硫酰氯(0.369毫升)处理。反应在室温下搅拌1小时，然后浓缩并且与苯共沸(2x)，得到645毫克的酰氯。将这种物质的214毫克溶解于6毫升二氯乙烷。加入戊内酰胺溶液(0.73毫升二氯乙烷中76毫克)，并且反应在80℃下加热过夜。混合物用甲醇稀释并浓缩，然后重新溶解于甲醇并且冷却至0℃。分批加入氢硼化钠(152毫克)，并且在室温下将反应搅拌2.5小时。混合物分配在EtOAc和碳酸氢盐(bicarb)之间，有机溶液用盐水洗涤一次。合并的含水洗出液用EtOAc萃取一次。然后将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。反相HPLC后通过制备TLC(50％EtOAc己烷溶液)得到标题化合物。HRMS(ES)实测值：327.1511；计算值：327.1503
实施例2
(5，6-顺)-5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-11-氧代-5，6，7，8，9，11-六氢-5aH-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸
根据对于5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮的方法，使用2-氧哌啶-3-羧酸乙酯代替己内酰胺，获得标题化合物。
HRMS(ES)实测值：399.1711；计算值：399.1715
实施例3
(5，6-顺)-11-氧代-5-苯基-5，6，7，8，9，11-六氢-5aH-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯
根据对于5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮的方法(步骤C)，使用N-苯基邻氨基苯甲酸代替2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸，并且使用2-氧哌啶-3-羧酸乙酯代替己内酰胺，获得标题化合物。
HRMS(ES)实测值：351.1715；计算值：351.1703
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，1H)；7.49(t，J＝8Hz，2H)；7.43(d，J＝8Hz，2H)；7.36(t，J＝7Hz，1H)；7.12(t，J＝8Hz，IH)；6.77(t，J＝7Hz，1H)；6.35(d，J＝8Hz，1H)；5.26(d，J＝4Hz，1H)；4.98(m，1H)；3.74(m，1H)；3.61(m，1H)；2.89(br s，1H)；2.69(dt，J＝13，3Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.16(br d，J＝12Hz，1H)；1.73(m，1H)；1.48(brd，J＝12Hz，1H)；0.98(t，J＝7Hz，3H)
实施例4
Figure A20048002747100341
7-甲氧基-2，3-二甲基-l-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮
步骤A
根据对于2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸的方法，使用苯胺代替3-氟苯胺，获得2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸。
步骤B
在4毫升DMF中混合2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸(220毫克)，甲胺盐酸盐(100毫克)，三乙胺(0.31毫升)，EDC(260毫克)，和HOBt(210毫克)，并且在室温下搅拌过夜。反应用EtOAc稀释并且用10％柠檬酸(1x)，水，和10％碳酸氢钠洗涤，然后干燥(Na2SO4)浓缩，得到0.23克2-苯氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤C
向2-苯氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(100毫克)的2毫升二氯乙胺溶液加入乙酰氯(0.085毫升)，并且将反应加热回流2小时。反应分配在EtOAc和碳酸氢盐之间。部分浓缩有机溶液并且用二乙醚稀释。过滤分离134毫克沉淀的白色固体。100毫克这种物质溶解于1毫升甲醇，加入氢硼化钠(13毫克)。经2小时加入13毫克部分氢硼化钠两次以上，反应在室温下搅拌过夜。反应分配在EtOAc和碳酸氢盐之间，将有机溶液干燥(Na2SO4)浓缩，得到标题化合物。
[M+H+]计算值：283；实测值：283(FAB)
实施例5
6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9(lH)-酮
步骤A
根据对于7-甲氧基-2，3-二甲基-l-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的方法(步骤B)，使用氯化铵代替甲基胺盐酸盐，得到2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酰胺。
步骤B
向2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(150毫克)的2毫升二氯乙烷溶液中加入4-溴丁酰氯(0.220毫升)，将反应加热回流3小时。反应部分浓缩并且用二乙醚稀释。过滤分离185毫克沉淀的白色固体。150毫克这种物质分配在CHCl3和碳酸氢盐之间。分离有机层并且在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并且通过二氧化硅塞洗脱，使用EtOAc∶MeOH∶三乙胺95∶5∶1。将这样得到的材料溶解于乙醇并且用氢硼化钠处理(75毫克)。反应在室温下搅拌过夜。反应分配在EtOAc和碳酸氢盐之间，将有机溶液干燥(Na2SO4)浓缩，急骤层析(50％EtOAc己烷溶液)得到标题化合物。
[M+H+]计算值：295；实测值：295(FAB)
实施例6
Figure A20048002747100361
3-甲氧基-5-苯基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮
根据对于6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9(lH)-酮的方法，使用5-溴戊酰氯代替4-溴丁酰氯，得到标题化合物。[M+H+]计算值：309；实测值：309(FAB)
实施例7
Figure A20048002747100362
3-甲氧基-5-苯基-5a，6，7，8，9，10-六氢吖庚因[2，1-b]喹唑啉-12(5H)-酮
根据对于6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9(lH)-酮的方法，使用6-溴己酰氯代替4-溴丁酰氯，410毫克中间体推测是2-(4-溴丁酰基)-7-甲氧基-1-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将200毫克这种材料溶解于2毫升DMF并且用碳酸铯(450毫克)处理。反应在室温下搅拌72小时，然后分配在EtOAc和水之间。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析(50％EtOAc己烷溶液)得到标题化合物。[M]+计算值：322；实测值：322(EI)
实施例8
Figure A20048002747100371
7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹唑啉-1-翁氯
向2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(50毫克)的4毫升乙醇溶液加入乙酰基丙酮(0.050毫升)和一滴浓HCl。反应加热回流3小时。另外加入乙酰基丙酮(0.025毫升)，反应加热回流4小时。冷却之后，反应用乙醚稀释，并且过滤分离得到的沉淀物，得到标题化合物。[M+H+]计算值：267；实测值：267(FAB)
实施例9
Figure A20048002747100372
2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮
向2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(150毫克)的5毫升二氯乙烷溶液加入新戊酰氮(0.229毫升)，反应加热回流7小时。将反应冷却并部分浓缩，然后用乙醚稀释，过滤分离得到的沉淀物，得到180毫克固体产物。将这种材料溶解于CH2Cl2并且用10％碳酸钠洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物。
[M+H+]计算值：309；实测值：309(FAB)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝10Hz，1H)；7.66-7.58(m，3H)；7.42-7.34(m，2H)；6.96(dd，J＝10,2Hz，1H)；5.77(d，J＝2Hz，1H)；3.64(s，3H)；1.23(s，9H)
实施例10
Figure A20048002747100381
2-环己基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮
根据对于2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮的方法，使用环己烷羰基氯代替新戊酰氯，得到标题化合物。
[M+H+]计算值：335；实测值：335(FAB)
实施例11
Figure A20048002747100382
3-环丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A20048002747100383
步骤A：4-甲氯基-2-{[(三氯甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯
0℃下，向2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5克，27毫摩尔)和Hunig′s碱(7.2毫升，41毫摩尔)在DCM(50毫升)中的混合物加入Triflic酸酐(6毫升，36毫摩尔)。让反应混合物逐渐温热至室温。将其倒入冰中并且用乙醚萃取。乙醚萃取液用NaHCO3水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩，急骤层析(9∶1己烷/乙酸乙酯)得到triflate，为棕色油状物(8.9克，超重)。
步骤B：2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
100℃下，在密封的试管中，将起始物triflate(5克，16毫摩尔)，苯胺(2.9毫升，32毫摩尔)，Pd(OAc)2(180毫克，0.8毫摩尔)，BINAP(750毫克，1.2毫摩尔)和Cs2CO3(7.3克，22毫摩尔)在二烷(100毫升)中的混合物加热3小时。过滤除去固体后用二氯甲烷和甲醇充分洗涤。将滤液浓缩，吸附到硅胶上，并且通过急骤层析纯化，得到苯氨基酯，为浅黄色油状物(4.05克)。
Figure A20048002747100392
步骤C：2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸
将起始酯(0.5克，1.9毫摩尔)溶解于THF(3毫升)和MeOH(3毫升)。加入1N NaOH(4毫升)，并且将得到的混合物在60℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并且旋转蒸出MeOH和THF。残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。然后用10％KHSO4将水相酸化，并且将产物萃取到二氯甲烷中。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到白色固体酸(379毫克，89％)。
Figure A20048002747100401
步骤D：2-苯氨基-N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺
室温下，向DMF(1毫升)中起始酸(105毫克，0.43毫摩尔)，EDC.HCl(99毫克，0.52毫摩尔)，HOAt(71毫克，0.52毫摩尔)，和环丙基胺(0.06毫升，0.86毫摩尔)的混合物加入NMM(218毫克，2.2毫摩尔)。非常慢地转化为酰胺，过夜(～40％)。通过反相高效色谱直接纯化反应混合物。只是部分地从起始酸分离。将富集产物的级分合并并汽提。残余物用10％Na2CO3稀释并且用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到20毫克纯酰胺，为油状物。
步骤E：3-环丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
将上步得到的酰胺溶解于二烷(2毫升)并且用过量NaH处理。加入光气(在甲苯中过量)，并且将反应混合物加热至80℃，直到LC显示只存在产物。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3稀释并且用乙醚然后用DCM萃取。然后将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到产物，为黄色固体。用乙醚研磨，得到白色固体。MS(M+1)＝309.2
利用上述方法对本发明的代表化合物进行评价，发现在Kv1.5分析中具有活性，从而证明和证实本发明的化合物作为Kv1.5抑制剂和抗心律失常药的用途。这种类型的化合物表现出向着速度-依赖性，阻断表面的K+流向更大程度或者优先以更快的去极化速度或心速。这样一种化合物在如下所述的电生理学研究中被鉴定。例如，以1Hz和3Hz频率释放的去极化训练期间，如果在3Hz的10秒训练期间观察到的阻断的量大于1Hz下观察到的，则阻断是″速率-依赖性的″。Kv1.5阻断剂还可以展示用途-依赖性，期间表面的K+流的阻断随着使用或者在心肌细胞反复去极化作用期间而增加。阻断的使用依赖性发生至更大程度，训练中每一次连续极化作用或脉搏或去极化作用的后果都以给定的速度或频率。例如，在以1Hz频率的10次去极化作用训练期间，如果阻断的量第十次脉冲大于训练第一次脉冲，则阻断是″使用-依赖性″的。Kv1.5阻断剂可以即表现出使用-依赖性也表现出速率-依赖性。Kv1.5阻断剂还可以通过天然Ikur电生理学研究来鉴定，使用心肌细胞或其他来自各种物种的组织，包括但不限于，人，大鼠，小鼠，狗，猴，雪貂，兔子，豚鼠，或山羊。在天然组织中，Kv1.5可以以同源-寡聚物存在，或者作为与其他Kv家族成员的异源-寡聚物存在，或者可以在与β亚基的复合体中存在。本发明的化合物可以阻断Kv1.5同源-寡聚物或异源-寡聚物或与β亚基的复合体中的Kv1.5。
Kv1.5分析
高通量Kv1.5平面膜片钳分析是一项系统初级筛选。它证实活性并且提供特异性影响Kv1.5钾通道的药物的药效的功能量度。Kiss等(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)：127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了这种仪器对Kv1.5以及其他电压闸控离子通道的应用。
在补充有10％FBS，100U/毫升青霉素，100微克/毫升链霉素，1000微克/毫升G-418硫酸盐的Ham′s F12培养基中培养从人心脏克隆的稳定表达人Kv1.5钾通道α亚基的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，达到90-100％会合。通过用Versene处理，细胞继代培养，然后悬浮于磷酸盐-缓冲盐水(PBS)并离心。将细胞沉淀物重新悬浮于PBS，并且将得到的悬浮液放置在IonWorksTM HT仪器的细胞池中。
用含有下面成分(mM)的细胞内溶液进行电生理学记录：K-葡萄糖酸盐100，KC140，MgCl23.2，EGTA 3，N-2-羟基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，调节至pH7.3。将两性霉素(Sigma)制备成30毫克/毫升贮备液，并且用内部缓冲液稀释成0.1毫克/毫升的最终工作浓度。外部缓冲液是Dulbecco′s PBS(Invitrogen)并且含有(mM)：CaCl20.90，KCl2.67，KPO41.47，MgCl20.50，NaCl138，NaPO48.10并且具有pH7.4。所有的化合物在DMSO中制备成10mM贮备液。化合物稀释至外缓冲液中，然后在实验期间从药盘转移到膜片盘(最终DMSO浓度＜0.66％体积)。
室温下记录Kv1.5离子流。放大膜电流(RMS～10pA)并且在10kHz取样。通过在试验脉冲之前施加160ms超极化(10mV)，脉冲前200ms，测量漏失的电导，在所有的实验中进行漏失减法。膜片钳刺激方案如下：
1.膜片盘孔加载3.5微升外缓冲液。
2.通过施加10mV来测定平面微量吸管孔电阻(Rp)，每个孔有160ms电势差(Hole test)。
3.用吸移管将细胞移至膜片盘并且形成高电阻密封，每个膜片盘孔底部有1-2微米孔。进行密封试验检查，测定膜片盘孔中有多少形成密封。
4.为了使进入细胞的电荷量增加，含有两性霉素的胞内溶液在膜片盘底部循环4分钟。
5.对膜片盘上的每个孔施加加入化合物之前的试验脉冲。方案：用固定膜的夹子对细胞施加电压15秒，电势-80mV。接着施加5Hz刺激训练(27×150ms去极化作用至+40mV)。膜电势变成+40mV，唤起向外(正)离子流。
6.对膜片盘各个孔加入化合物。让化合物温育5分钟。
7.进行加入化合物后试验脉冲方案。方案：用固定膜的夹子对细胞施加电压15秒，电势-80mV。接着施加5Hz刺激训练(27×150ms去极化作用至+40mV)。
离线进行数据分析。利用加药之前和加药之后之间的配对比较来测定各种化合物的抑制作用。以27th去极化作用至+40mV(5Hz训练)期间峰值对照流的抑制百分比％对拮抗剂浓度的函数做图。通过对浓度响应数据套用Hill等式来测定将电流抑制50％需要的药物的浓度(IC50)：
控制百分比％＝100X(1+([药物]/IC50)p)-1
对于每一个小池获得四个算术量度：
1)封闭电阻
2)基准量度(第一次达+40mV的去极化作用之前-70mV的平均电流是5至45ms)
3)电流升高量度(第一次去极化至+40mV期间加化合物之前的平均电流振幅减去第27th去极化作用至+40mV期间的平均电流振幅)
4)峰电流(5Hz训练期间第27th去极化作用至+40mV期间的最大电流振幅)。
加化合物之前和加化合物之后获得所有的量度，如果是下面的情况，进一步分析中去除小池：
1)密封电阻＜50MΩ
2)加化合物之前的基础量度＞±100pA
3)电流升高量度＞-0.2nA
4)读数之前峰量度＜400pA。
在上述高通量Kv1.5平面膜片钳分析中，上面列出的化合物在33μM或更小浓度下提供≥20％抑制作用。
原子吸收光谱方案：
根据使用火焰原子吸收光谱法(FAAS)通过Rb+流量测量的，这项分析鉴定特异性阻断CHO细胞中异源表达的人Kv1.5K+通道的物质。Terstappen等，Anal.Biochem.，272：149-155，1999改进了用于测定离子通道活性的FAAS的应用。
表达人Kv1.5的CHO细胞如上所述进行培养，然后用胰蛋白酶-EDTA收集并且用培养基清洗。
1.在96-孔细胞培养板(分析板)中每孔接种40,000个细胞并且让细胞在37℃下生长48小时。
2.去除培养基并且加入200微升Rb加载缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，在37℃下5％CO2培养3小时。
3.用200微升Hank平衡盐溶液(HBSS)将细胞洗涤5次，接着加入100微升含有试验化合物的HBSS或0.5％DMSO。
4.10分钟之后，加入100微升含有140mM KCl的HEPES-缓冲盐水，并且在温和摇动下在RT下温育培养板5分钟。
5.然后立刻将150微升上清液转移给新鲜的96孔板并且抽吸剩余的上清液。
6.向分析板加120微升细胞溶解缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，分析之前摇动10分钟。
7.使用ICR-8000自动AAS仪(Aurora Biomed，Vancouver，BC)对上清液(SUP)和溶解产物(LYS)测定Rb含量。
％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是试验化合物存在下的％FLUX，B是10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲铵氯存在下的％FLUX，C是0.25％DMSO存在下的％FLUX。
在上述AAS测定中，上面列出的化合物在25μM或更小浓度下提供≥25％抑制作用。
施用本发明化合物，通过影响活性成分化合物与温血动物体中的作用部位接触的任何方法，用于治疗或预防根据本发明的苦恼，疾病和病痛。例如，给药可以是口服，局部，包括经眼，眼部，口腔，鼻内，吸入，阴道内，直肠，脑池内和肠胃外。术语″肠胃外″在这里用来指包括皮下，静脉内，肌内，动脉内注射或灌注，胸骨内和腹膜内给药方式。
所述化合物能通过对于与药物联合使用可行的任何常规方法给药，或者作为单独的治疗药物或者是治疗药物的混合物。它们可以单独使用，但是一般与根据选择的给药途径和标准药学实践为基础的药物载体给药。
为了公开的目的，温血动物是具有体内平衡机理的动物界的一员，包括哺乳动物和鸟类。
给药剂量取决于接受者的年龄，健康和体重，疾病的程度，并行治疗的类型，还有，治疗的频率以及期望的效果性质。通常，活性化合物的日剂量是每天大约1-500毫克。通常情况下，每天一次或几次给与10至100毫克对于获得期望的结果是有效的。这些剂量是治疗和预防上述折磨、疾病和病痛的有效量，所述病痛例如，心脏心律不齐，例如心房纤维性颤动，心房扑动，心房心律不齐，和室上心搏过速，血栓栓塞进程，例如中风和充血性心脏衰竭，和免疫抑制。
活性成分可以以固体剂量形式给药，例如胶囊，片剂，锭剂，糖衣丸，颗粒剂和粉末剂，或者以液体剂量形式给药，例如酏剂，糖浆，乳剂，分散剂，和混悬剂。活性成分还可以以灭菌液体剂量形式肠胃外给药，例如分散体，混悬剂或溶液。还能用来给与活性成分的其他剂型有用于局部给药的软膏，乳膏，滴剂，透皮贴或粉末剂，用于眼部给药的眼液或悬浮液，即滴眼液，用于吸入或鼻内给药的气雾喷雾剂或粉末剂组合物，或者用于直肠或阴道内给药的乳膏，软膏，喷雾剂或栓剂。
明胶胶囊含有活性成分和粉末载体，例如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等等。类似的稀释剂能被用来制备压制的片剂。片剂和胶囊能被制备成持续释放产物，在数小时内连续释放药物。压制的片剂可以是糖包衣的或膜包衣的，来掩蔽所有不期望的味道并且保护片剂隔离大气，或者肠衣包衣，用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂来增加患者的接受程度。
一般情况下，水，合适的油，盐水，右旋糖(葡萄糖)水溶液，和相关的糖溶液和乙二醇，例如丙二醇或聚乙二醇是合适的用于肠胃外用溶液的载体。用于肠胃外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，如果需要，缓冲物质。抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，单独的或混合的，是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外用溶液可以含有防腐剂，例如苄烷铵氯，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，和三氯叔丁醇。
Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中描述了合适的药学载体，这是本领域一部标准参考文献。
对于吸入给药，本发明的化合物可以以从加压包或喷雾器施用的气雾剂喷雾器形式方便地送递。化合物还可以以可以配制的粉末剂和可以借助吹入法粉末吸入器装置吸入的粉末组合物送递。用于吸入法的优选送递系统是计量吸入(MDI)气雾剂，其可以在合适的抛射剂例如碳氟化合物或烃中配制成式I的化合物的悬浮液或溶液。
对于眼部给药，可以在合适的眼用赋形剂中用式I的化合物的合适重量百分比溶液或悬浮液配制眼用制剂，这样化合物保持接触眼表面足够时间，让化合物渗透眼的角膜和内部区。
施用本发明化合物的有用药物剂型包括但不限于，硬和软明胶胶囊，片剂，肠胃外可注射剂，和口服混悬剂。
通过用100毫克粉末化活性成分，150毫克乳糖，50毫克纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充每个标准两段硬明胶胶囊制备大量单位胶囊。
制备活性成分在可消化油，例如豆油，棉籽油或橄榄油中的混合物，并且利用可靠漉泵注射到明胶中形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊冲洗并干燥。
通过常规程序制备大量片剂，使得单位剂量含有100毫克活性成分，0.2毫克胶态二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以使用合适的包衣来提高美味或延迟吸收。
通过将1.5％重量比的活性成分在10％体积比的丙二醇中搅拌来制备适合注射给药的肠胃外组合物。用注射用灭菌水使溶液达到一定体积。
制备口服给药的水混悬液，使得每5毫升含有100毫克研细的活性成分，100毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升香草醛。
当分步施用或者与另一种治疗药物联合施用本发明化合物时，一般能使用相同的剂型。当物理组合施用药物时，应该根据组合药物的匹配性来选择给药途径。因此，术语共同给药理解是包括同时或依次或交替给与两种药物，以两种活性成分的固定剂量联合。
本发明的化合物可以作为单独的活性成分或者与第二种活性成分联合给药，所述第二种活性成分包括具有Kv1.5阻断活性的其他抗心律失常药，例如奎尼丁，普罗帕酮，氨巴利特，胺碘酮，氟卡尼，甲磺胺心定，溴苯乙胺，多非利特，阿莫兰特，苄普地尔，氯苯庚铵，具有Kv1.5阻断活性的其他化合物，例如克霉唑，酮康唑，布比卡因，红霉素，异搏停，心痛定，扎替雷定，双吲哚基马来酰亚胺，或者其他心血管药，例如但不限于，ACE抑制剂，例如贝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普里，莫西普利，培哚普利erbumine，奎那普利，雷米普利，和群多普里，血管紧张素II拮抗剂，例如坎得沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，olmesartan，替米沙坦，和缬沙坦，心葡萄糖苷，例如地高辛，L-型钙通道阻断剂，T-型钙通道阻断剂，选择性和非选择性β阻断剂，免疫抑制化合物，内皮素拮抗剂，凝血酶抑制剂，阿司匹林，除了阿司匹林的非选择性NSAIDs，例如萘普生，华法令，因子Xa抑制剂，低分子量肝素，没有分级分离的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂，例如替罗非班，5HT受体拮抗剂，氧基哌吲哚受体拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。本发明的化合物还可以作为单独的活性成分给药或者与起搏器或去纤颤器装置联合使用。

Claims (22)

1.下面结构的化合物：
或者其药学可接受盐，其中，
z是单键或双键：
A是
a)芳环，其中所有稳定的芳基成环原子独立地是不被取代的或者被下面的取代
1)卤原子，
2)NO2，
3)CN，
4)CR46＝C(R47R48)2，
5)C＝CR46，
6)(CRiRj)rOR46，
7)(CRiRj)rN(R46R47)，
8)(CRiRj)rC(O)R46，
9)(CRiRj)rC(O)OR46，
10)(CRiRi)rR46，
11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，
12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，
13)OS(O)0-2R61，
14)N(R46)C(O)R47，
15)N(R46)S(O)0-2R61，
16)(CRiRj)rN(R46)R61，
17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，
19)N(R46)(CRiRj)rR61，
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或
22)氧代，或者
b)选自下面的杂芳基环
有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的5-元不饱和单环，
有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的6-元不饱和单环，
有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和双环；
其中所有稳定S杂芳基成环原子是没有被取代的或者被氧代一取代或二取代，并且所有稳定C或N杂芳基成环原子独立地是没有被取代的或者被下面取代
1)卤原子，
2)NO2，
3)CN，
4)CR46＝C(R47R48)2，
5)C＝CR46，
6)(CRiRj)rOR46，
7)(CRiRj)rN(R46R47)，
8)(CRiRj)rC(O)R46，
9)(CRiRj)rC(O)OR46，
10)(CRiRi)rR46，
11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，
12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，
13)OS(O)0-2R61，
14)N(R46)C(O)R47，
15)N(R46)S(O)0-2R61，
16)(CRiRj)rN(R46)R61，
17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，
19)N(R46)(CRiRj)rR61，
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或
22)氧代；
R2，R8，R9和R10独立地选自：
1)氢原子，
2)卤原子，
3)NO2，
4)CN，
5)CR43＝C(R44R45)，
6)C≡CR43，
7)(CReRf)pOR43，
8)(CReRf)pN(R43R44)，
9)(CReRf)pC(O)R43，
10)(CReRf)pC(O)OR43，
11)(CReRf)pR43，
12)(CReRf)pS(O)0-2R60，
13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，
14)OS(O)0-2R60，
15)N(R43)C(O)R44，
16)N(R43)S(O)0-2R60，
17)(CReRf)pN(R43)R60，
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，
19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，
20)N(R43)(CReRf)pR60，
21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和
22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，
或者R2和R8独立地如上定义，R9和R10与它们连接的原子一起形成下面的环
其中Rm是C1-6烷基；
R1选自
1)氢原子，
2)(CRaRb)nR40
3)(CRaRb)nOR40，
4)(CRaRb)nN(R40R41)，
5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，
6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，
7)C3-8环烷基，
8)(CRaRb)nC(O)OR40，
9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，
10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，
11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，
12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，
13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6(C(O)N(R41R42)；
或者当z是双键时R1不存在；
R5选自
1)C1-6烷基，
2)＝O
3)芳基
4)C3-10环烷基
5)C1-6烯烃基-C(O)R11，
6)C1-6烯烃基-C(O)R13
7)C(O)R11，
8)C(O)R13，
9)C(O)OR11，
10)C(O)OR13，
11)C(O)N(R11R11)，
12)C(O)N(R13R13)，
13)C(O)N(R11R13)
14)CN，
15)NHC(O)R11，
16)NHC(O)CF3，和
17)NHC(O)C2-6烷基，
或者R1和R5，与它们连接的原子一起形成
其中t是0，1，2，或3，并且Rn选自氢原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq独立地选自C1-6烷基和芳基；
R11选自
1)芳基，和
2)有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的4-6元不饱和或饱和单环构成的未被取代的或取代的杂环，和有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和或饱和双环
R13选自：
1)C1-6烷基，
2)C1-6烷氧基，
3)C1-6链烯基，
4)C1-6炔烃基，和
5)CF3；
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl独立地选自：
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，
3)卤原子，
4)芳基，
5)R80，
6)C3-C10环烷基，和
7)OR4，
所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7，R15和R16三取代，或被R7，R15，R16和R17四取代；
R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R51，和R52独立地选自
1)氢原子，
2)C1-C6烷基，
3)C3-C10环烷基，
4)芳基，
5)R81，
6)CF3，
7)C2-C6链烯基，和
8)C2-C6炔烃基，
所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R18一取代，被R18和R19二取代，被R18，R19和R20三取代，或被R18，R19，R20和R21四取代；
R6，R60，R61，和R63独立地选自
1)C1-C6烷基，
2)芳基，
3)R83，和
4)C3-C10环烷基；
所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R26一取代，被R26和R27二取代，被R26，R27和R28三取代，或被R26，R27，R28和R29四取代；
R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R26，R27，R28，和R29独立地选自
1)C1-C6烷基，
2)卤原子，
3)OR51，
4)CF3，
5)芳基，
6)C3-C10环烷基，
7)R84，
8)S(O)0-2N(R51R52)，
9)C(O)OR51，
10)C(O)R51，
11)CN，
12)C(O)N(R51R52)，
13)N(R51)C(O)R52，
14)S(O)0-2R63，
15)NO2，和
16)N(R51R52)；
R80，R81，R83和R84独立地选自由有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的4-6元不饱和或饱和的单环构成的未被取代的或取代的杂环，和有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和或饱和的双环；并且
n，p，q，r，和s独立地是0，1，2，3，4，5或6；
前提是
当R9是氢时，则A如上所述被取代。
2.权利要求1的化合物，或者其药学可接受盐，其中
A是选自权利要求1定义的未被取代或取代的苯基的芳基环，或者如权利要求1定义的未被取代或取代的杂芳基环，选自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并唑，苯并噻唑，和苯并二唑；
R2，R8，R9和R10独立地选自：
1)氢原子，
2)卤原子，
3)OR43，和
4)(CReRf)pR43，
或者R2和R8独立地如上定义，而R9和R10，与它们连接的原子一起形成环
其中Rm是C1-6烷基；和
R1选自
1)氢原子，
2)(CRaRb)1-2R40
3)(CRaRb)1-2OR40，
4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，
5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，
6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)(C(O)R49，
7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，
8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和
9)环丙基；并且
或者R1和R5与它们连接的原子一起，形成
其中t是0，1，2，或3，并且Rn选自氢原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq独立地选自C1-6烷基和芳基。
3.权利要求2的化合物，或者其药学可接受盐，其中R2，R8，R9和R10独立地选自氢原子和-OR43。
4.权利要求3的化合物，或者其药学可接受盐，其中A选自苯基，氟代苯基和氯苯基。
5.权利要求4的化合物，或者其药学可接受盐，其中R1选自C1-6烷基和C3-10环烷基，或者当z是双键时R1不存在；R5选自C1-6烷基，＝O，芳基，和C3-10环烷基；或者R1和R5与它们连接的原子一起形成
Figure A2004800274710009C2
6.权利要求5的化合物，或者其药学可接受盐，选自
5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮，
(5，6-顺)-5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-11-氧代-5，6，7，8，9，11-六氢-5aH-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸，
(5，6-顺)-11-氧代-5-苯基-5，6，7，8，9，11-六氢-5aH-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯，
7-甲氧基-2，3-二甲基-1-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，
6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氢吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9(1H)-酮，
3-甲氧基-5-苯基-5，5a，6，7，8，9-六氢-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮，
3-甲氧基-5-苯基-5a，6，7，8，9，10-六氢吖庚因[2，1-b]喹唑啉-12(5H)-酮，
7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹唑啉-1-翁氯，
2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，
2-环己基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，和
3-环丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
7.一种对哺乳动物治疗疾病的方法，所述治疗通过Kv1.5抑制作用而完成或促进，包括施用有效抑制Kv1.5量的权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述病症是心脏心律不齐。
9.权利要求8的方法，其中所述心脏心律不齐是心房纤维性颤动。
10.权利要求8的方法，其中所述心脏心律不齐选自心房扑动，心房心律不齐，和室上性心动过速。
11.一种对哺乳动物预防疾病的方法，所述预防通过Kv1.5抑制作用而完成或促进，包括施用有效抑制Kv1.5量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述病症是心脏心律不齐。
13.权利要求12的方法，其中所述心脏心律不齐是心房纤维性颤动。
14.权利要求12的方法，其中所述心脏心律不齐选自心房扑动，心房心律不齐，和室上性心动过速。
15.权利要求11的方法，其中所述病症是血栓栓塞作用。
16.权利要求15的方法，其中所述血栓栓塞作用是中风。
17.权利要求11的方法，其中所述病症是充血性心脏衰竭。
18.含有药学可接受载体和权利要求1的化合物或者其药学可接受晶形或水合物的药物制剂。
19.将权利要求1的化合物和药学可接受载体混合制备的药物组合物。
20.一种治疗心脏心律不齐的方法，包括与选自下面的化合物类中的一种一起施用权利要求1的化合物：具有Kv1.5阻断活性的其他抗心律失常药，ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，心葡萄糖苷，L-型钙通道阻断剂，T-型钙通道阻断剂，选择性和非选择性β阻断剂，内皮素拮抗剂，凝血酶抑制剂，阿司匹林，非选择性NSAIDs，华法令，因子Xa抑制剂，低分子量肝素，没有分级分离的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂，5HT受体拮抗剂，氧基哌吲哚受体拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。
21.一种对患有心房纤维性颤动的患者诱导正常静脉窦节律状态的方法，包括使用权利要求1的化合物治疗患者。
22.一种对患者治疗心动过速的方法，包括与权利要求1的化合物联合使用抗心动过速装置治疗患者。
CNA2004800274716A 2003-09-23 2004-09-17 喹唑啉钾通道抑制剂 Pending CN1856310A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50513903P 2003-09-23 2003-09-23
US60/505,139 2003-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1856310A true CN1856310A (zh) 2006-11-01

Family

ID=34392984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800274716A Pending CN1856310A (zh) 2003-09-23 2004-09-17 喹唑啉钾通道抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7906521B2 (zh)
EP (1) EP1667685B1 (zh)
JP (1) JP4719681B2 (zh)
CN (1) CN1856310A (zh)
AT (1) ATE549024T1 (zh)
AU (1) AU2004275718B2 (zh)
CA (1) CA2539476C (zh)
WO (1) WO2005030217A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130730A (zh) * 2011-11-24 2013-06-05 南开大学 新型喹唑啉类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
WO2006015159A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
KR20070110081A (ko) * 2005-03-09 2007-11-15 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 퀴나졸린온 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
JP2009527493A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ カリウムチャンネル開放物質としてのピラゾリルキナゾリノン
DE102006019589A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals
WO2008112320A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of ion channel function
JP2010533177A (ja) * 2007-07-10 2010-10-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キナゾリノンｔ型カルシウムチャネル拮抗薬
CN101654441B (zh) * 2008-08-19 2012-10-03 信谊药厂 抗凝化合物、组合物及其用途
EP2391624B1 (en) * 2009-01-30 2013-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaquinazolinediones useful as chymase inhibitors
TWI488851B (zh) 2009-09-03 2015-06-21 必治妥美雅史谷比公司 作為鉀離子通道抑制劑之喹唑啉
US10059663B2 (en) * 2013-08-29 2018-08-28 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof
AU2014318748B2 (en) 2013-09-11 2019-02-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Novel anthranilic amides and the use thereof
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1311573A (en) 1970-04-27 1973-03-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co Quinazolinedione derivatives
US4016166A (en) 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
JPS6020387B2 (ja) * 1975-12-26 1985-05-21 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体の製造法
LU74369A1 (zh) 1976-02-18 1977-09-12
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
CA2144510A1 (en) * 1992-09-14 1994-03-31 Christian Stief Novel use inhibitors of phosphodiestersase iv
US5891904A (en) * 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
HUT76640A (en) * 1995-08-17 1997-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Compounds of pharmaceutical activity cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6037345A (en) * 1998-01-13 2000-03-14 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazolinedione and pyridopyrimidinedione derivatives
CA2421819C (en) 2000-09-20 2010-03-09 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
NZ551775A (en) 2004-06-01 2010-12-24 Univ Virginia Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130730A (zh) * 2011-11-24 2013-06-05 南开大学 新型喹唑啉类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130730B (zh) * 2011-11-24 2015-04-08 南开大学 喹唑啉类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性

Also Published As

Publication number Publication date
US7906521B2 (en) 2011-03-15
CA2539476A1 (en) 2005-04-07
ATE549024T1 (de) 2012-03-15
EP1667685B1 (en) 2012-03-14
US20070054894A1 (en) 2007-03-08
JP4719681B2 (ja) 2011-07-06
WO2005030217A1 (en) 2005-04-07
AU2004275718B2 (en) 2008-02-07
EP1667685A4 (en) 2009-04-29
AU2004275718A1 (en) 2005-04-07
EP1667685A1 (en) 2006-06-14
CA2539476C (en) 2011-04-19
JP2007506742A (ja) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1856476A (zh) 异喹啉酮钾通道抑制剂
CN1856307A (zh) 喹啉钾通道抑制剂
CN1856310A (zh) 喹唑啉钾通道抑制剂
CN1856474A (zh) 异喹啉钾通道抑制剂
CN100337626C (zh) 酰化的、杂芳基－稠合的环烯基胺和它们作为药物的用途
CN1272328C (zh) 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂
CN100335479C (zh) 糖元合成酶激酶3的双环抑制剂
CN1856475A (zh) 异喹啉钾通道抑制剂
CN1313465C (zh) 杂多环化合物及其用于制备代谢性谷氨酸受体拮抗剂的应用
CN1118459C (zh) 用作α1－肾上腺素能受体拮抗剂的嘧啶二酮、嘧啶三酮、三嗪二酮衍生物
CN1993347A (zh) 钾通道抑制剂
CN1189166C (zh) Fc受体调节剂及其应用
CN1099029A (zh) 喹诺酮羧酸衍生物、其制备及用途
CN1688583A (zh) 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物
CN1856473A (zh) 异喹啉酮钾通道抑制剂
CN1968929A (zh) 取代的四氢－2h－异喹啉－1－酮衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途
CN1918128A (zh) 稠环4－氧代－嘧啶衍生物
CN1910183A (zh) 四氢咔啉化合物作为抗癌药
CN1454211A (zh) 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
CN1633433A (zh) N－芳酰基环胺
CN1382136A (zh) 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
CN1500080A (zh) 稠合杂环化合物
CN1527710A (zh) 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶
CN1816529A (zh) 用作激酶抑制剂的芳基取代的吡唑－酰胺化合物
CN1898209A (zh) 葡糖激酶调节剂吡啶羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication