NO340031B1 - Amidoforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Amidoforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO340031B1
NO340031B1 NO20065442A NO20065442A NO340031B1 NO 340031 B1 NO340031 B1 NO 340031B1 NO 20065442 A NO20065442 A NO 20065442A NO 20065442 A NO20065442 A NO 20065442A NO 340031 B1 NO340031 B1 NO 340031B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbonyl
spiro
cyclopropyl
pyrrolidin
phenyl
Prior art date
Application number
NO20065442A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065442L (no
Inventor
Wenqing Yao
Brian Metcalf
Jingcong Zhuo
Meizhong Xu
Colin Zhang
Chunhong He
Ding-Quan Qian
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of NO20065442L publication Critical patent/NO20065442L/no
Publication of NO340031B1 publication Critical patent/NO340031B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår amidoforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Glukokortikoider er steroide hormoner som regulerer fett-metabolisme, funksjon og fordeling. I virveldyr har glukokortikoider også sterke og ulike fysiologiske effekter på utvikling, nevrobiologi, inflammasjon, blodtrykk, metabolisme og programmert celledød. Hos mennesker er det primære endogent produserte glukokortikoid kortisol. Kortisol blir syntetisert i zona fasciculata i binyre-barken under kontroll av en kortvarig nevroendokrin feedback-krets betegnet hypothalamus-hypofyse-binyre- (HPA) aksen. Binyre-produksjon av kortisol skjer under kontroll av adrenokortikotropt hormon (ACTH), en faktor produsert og utskilt av fremre hypofyse. Produksjon av ACTH i fremre hypofyse er selv meget regulert, drevet av kortikotropin-frigj ørende hormon (CRH) produsert av den paraventrikulære nukleus i hypothalamus. HPA-aksen opprettholder sirkulerende kortisol-konsentrasjoner innen begrensede grenser, med oppdriving ved døgn-maksimum eller under perioder med stress og blir raskt svekket av en negativ feedback-løkke som er et resultat av evnen til kortisol til å undertrykke ACTH-produksjon i fremre hypofyse og CRH-produksjon i hypothalamus.
Aldosteron er et annet hormon produsert av binyrebarken; aldosteron regulerer natrium- og kalium-homeostase. For femti år siden ble en rolle for aldosteronoverskudd ved human sykdom rapportert i en beskrivelse av syndromet primær aldosteronisme (Conn,
(1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17). Det er nå klart at forhøyede nivåer av aldosteron er forbundet med skadelige effekter på hjerte og nyrer og er en vesentlig medvirkende faktor til sykdom og dødelighet ved både hjertesvikt og hypertensjon.
To medlemmer av den nukleære hormon-reseptor superfamilie, glukokortikoid-reseptor (GR) og mineralokortikoid-reseptor (MR), medierer kortisol-funksjon in vivo, mens den primære intracellulære reseptor for aldosteron er MR. Disse reseptorer er også referert til som 'ligand-avhengige transkripsjonsfaktorer' fordi deres funksjonalitet er avhengig av at reseptoren blir bundet til dens ligand (for eksempel kortisol); ved ligand-binding modulerer disse reseptorer direkte transkripsjon via DNA-binding av sinkfinger-domener og transkripsj onelle aktiveringsdomener.
Historisk ble hoved-determinanter for glukokortikoid virkning tilskrevet tre primære faktorer: 1) sirkulerende nivåer av glukokortikoid (drevet primært av HPA-aksen), 2) protein-binding av glukokortikoider i sirkulasjonen og 3) intracellulær reseptordensitet inne i målvev. Nylig er en fjerde determinant av glukokortikoid-funksjon identifisert: vev-spesifikk pre-reseptor metabolisme av glukokortikoid-aktiverende og -inaktiverende enzymer. Disse 11-beta-hydroksysteroid dehydrogenase- (11-P-HSD) enzymer virker som pre-reseptor kontrollenzymer som modulerer aktivering av GR og MR ved regulering av glukokortikoid-hormoner. Hittil er to distinkte isozymer av 11-beta-HSD klonet ogkarakterisert: 1 lØHSDl (også kjent som 11-beta-HSD type 1, 1 IbetaHSDl, HSD11B1, HDL og HSD1 IL) og 11PHSD2. 11PHSD1 og 11PHSD2 katalyserer interomdannelse av hormonelt aktiv kortisol (kortikosteron i gnagere) og inaktiv kortison (11 -dehydrokortikosteron i gnagere). 11PHSD1 er bredt fordelt i rotte- og humant vev; ekspresjon av enzymet og tilsvarende mRNA er detektert i lunge-, testikkel- og rikeligst i lever- og adipose-vev. 1 lpHSDl katalyserer både 11-beta-dehydrogenering og revers 11-oksoreduksjons-reaksjon, selv om 11 PHSD 1 virker overveiende som en NADPH-avhengig oksoreduktase i intakte celler og vev, og katalyserer aktivering av kortisol fra inert kortison (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174) og er rapportert å regulere glukokortikoid-tilgang til GR. Omvendt er 1 ipHSD2-ekspresjon funnet hovedsakelig i mineralokortikoid-målvev så som nyre, placenta, kolon og spyttkjertel, virker som en NAD-avhengig dehydrogenase som katalyserer inaktivering av kortisol til kortison (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: RI 1-RI 7) og er funnet å beskytte MR fra glukokortikoid-overskudd, så som høye nivåer av reseptor-aktiv kortisol (Blum, et al.,
(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216).
In vitro binder MR kortisol og aldosteron med lik affinitet. Vevspesifisitet av aldosteron- aktivitet er imidlertid gitt ved ekspresjon av 11PHSD2 (Funder et al. (1988), Science 242: 583-585). Inaktivering av kortisol til kortison av 1 ipHSD2 ved setet av MR setter aldosteron i stand til å binde til denne reseptor in vivo. Binding av aldosteron til MR resulterer i dissosiering av ligand-aktivert MR fra et multiprotein-kompleks inneholdende chaperon-proteiner, translokasjon av MR inn i kjernen og dens binding til hormon-respons-elementer i regulatoriske regioner av målgen-promotere. Innen det distale nefron av nyren, fører induksjon av serum og glukokortikoid induserbar kinase-1 (sgk-1) ekspresjon til absorpsjon av Na<+->ioner og vann gjennom den epiteliale natriumkanal, så vel som kalium-utskilling med påfølgende volumekspansjon og hypertensjon (Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594).
Hos mennesker er forhøyede aldosteron-konsentrasjoner forbundet med endotel-dysfunksjon, myokardialt infarkt, venstre ventrikulær atrofi og død. I forsøk på å modulere disse ugunstige effekter, er multiple intervensjonsstrategier tatt i bruk for å kontrollere aldosteron-overaktivitet og svekke den resulterende hypertensjon og dens assosierte kardiovaskulære konsekvenser. Hemning av angiotensin-omdannende enzym (ACE) og blokkade av angiotensin type 1 reseptor (ATIR) er to strategier som direkte påvirker rennin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Imidlertid, selv om ACE-hemning og AT1R-antagonisme initielt reduserer aldosteron-konsentrasjoner, returnerer sirkulerende konsentrasjoner av dette hormon til baselinje-nivåer ved kronisk terapi (kjent som 'aldosteron escape'). Det er viktig at samadministrering av MR-antagonist Spironolakton eller Eplerenon direkte blokkerer de skadelige effekter av denne "escape"-mekanisme og dramatisk reduserer pasient-dødelighet (Pitt et al, New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt et al, New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321). Derfor kan MR-antagonisme være en viktig behandlings-strategi for mange pasienter med hypertensjon og kardiovaskulær sykdom, spesielt de hypertensive pasienter med risiko for mål-organskade.
Mutasjoner i et av genene som koder for 11-beta-HSD-enzymer er forbundet med human patologi. For eksempel er 11PHSD2 uttrykt i aldosteron-sensitivt vev så som distalt nefron, spyttkjertel- og kolon-mukosa hvor dens kortisol-dehydrogenase-aktivitet tjener til å beskytte den iboende ikke-selektive MR fra urettmessig okkupasjon av kortisol (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989). Individer med mutasjoner i 11PHSD2 har mangler i denne kortisol-inaktiveringsaktivitet og, som et resultat, presenterer et syndrom av tilsynelatende mineralokortikoid-overskudd (også referert til som 'SAME')karakterisert vedhypertensjon, hypokalsemi og natrium-retensjon (Wilson et al. (1998) Proe. Nati. Acad. Sei. 95: 10200-10205). Likeledes kan mutasjoner i 11PHSD1, en primær regulator av vev-spesifikk glukokortikoid biotilgjengelighet og i genet som koder for et ko-lokalisert NADPH-genererende enzym, heksose-6-fosfat-dehydrogenase (H6PD), resultere i kortison-reduktase-mangel (CRD), hvor aktivering av kortison til kortisol ikke skjer, hvilket resulterer i adrenokortikotropin-mediert androgen-overskudd. CRD pasienter utskiller praktisk talt alle glukokortikoider som kortison-metabolitter (tetrahydrokortison) med lite eller fraværende kortisol-metabolitter (tetrahydrokortisols). Når utfordret med oral kortison viser CRD-pasienter abnormt lave plasma-kortisol-konsentrasjoner. Disse individer presenterer ACTH-mediert androgen-overskudd (hirsutisme, menstruell irregularitet, hyperandrogenisme), en fenotype som ligner polycystisk eggstokk-syndrom (PCOS) (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439).
Betydningen av HPA-aksen for å kontrollere glukokortikoid-vandring er åpenbar fra det faktum at oppbrudd av homeostase i HPA-aksen enten ved for stor eller manglende sekresjon eller virkning resulterer i henholdsvis Cushing's syndrom eller Addison's sykdom (Miller og Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, ed. Felig og Frohman (McGraw-Hill, New York), 4. Ed.: 387-524). Pasienter med Cushing's syndrom (en sjelden sykdomkarakterisert vedsystemisk glukokortikoid-overskudd som stammer fra binyre eller hypofyse-tumorer) eller som mottar glukokortikoid-terapi utvikler reversibel visceral fett-obesitet. Fenotypen til Cushing's syndrom pasienter ligner nær den ved Reaven's metabolsk syndrom (også kjent som Syndrom X eller insulinresistens-syndrom), idet symptomene på denne omfatter visceral fedme, glukose-intoleranse, insulinresistens, hypertensjon, type 2 diabetes og hyperlipidemi (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Imidlertid er rollen til glukokortikoider ved utbredte former av human fedme fortsatt uklar fordi sirkulerende glukokortikoid-konsentrasjoner ikke er forhøyet hos majoriteten av pasienter med metabolsk syndrom. Faktisk avhenger glukokortikoid virkning på målvev ikke bare av sirkulerende nivåer, men også av intracellulær konsentrasjon, lokal forbedret virkning av glukokortikoider i adiposevev og skjelettmuskel er demonstrert ved metabolsk syndrom. Bevis har akkumulert for at enzymaktivitet til 1 lpHSDl, som regenererer aktive glukokortikoider fra inaktive former og spiller en sentral rolle i regulering av intracellulær glukokortikoid-konsentrasjon, vanligvis er forhøyet i fett-depoter fra obese individer. Dette indikerer en rolle for lokal glukokortikoid-reaktivering ved fedme og metabolsk syndrom.
Gitt evnen til 1 lpHSDl til å regenerere kortisol fra inert sirkulerende kortison, er betraktelig oppmerksomhet viet til dens rolle for amplifisering av glukokortikoid-funksjon. 11PHSD1 er uttrykt i mange GR-rike nøkkelvev, omfattende vev av betraktelig metabolsk betydning så som lever, adipose og skjelettmuskel og, som sådanne, er postulert å hjelpe til vev-spesifikk potensiering av glukokortikoid-mediert antagonisme av insulin-funksjon. I betraktning av a) den fenotypiske similaritet mellom glukokortikoid-overskudd (Cushing's syndrom) og metabolsk syndrom med normale sirkulerende glukokortikoider ved sistnevnte, så vel som b) evnen til 1 lpHSDl til å danne aktiv kortisol fra inaktiv kortison på en vev-spesifikk måte, har det vært foreslått at sentral fedme og de assosierte metabolske komplikasjoner ved syndrom X er resultat av øket aktivitet til 1 lpHSDl innen adipose vev, hvilket resulterer i 'Cushing's sykdom i oment' (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210- 1213). 1 lpHSDl er virkelig vist å være oppregulert i adiposevev til obese gnagere og mennesker (Livingston et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).
Ytterligere støtte for denne oppfatning har kommet fra undersøkelser i transgene musemodeller. Adipose-spesifikk overekspresjon av 1 lpHSDl under kontroll av aP2 promoter i mus gir en fenotype som bemerkelsesverdig minner om humant metabolsk syndrom (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Det er viktig at denne fenotype forekommer uten en økning i totalt sirkulerende kortikosteron, men er heller drevet av en lokal produksjon av kortikosteron i adipose-depotene. Den økede aktivitet til 11PHSD1 i disse mus (2-3 ganger) er meget lignende den observert ved human fedme (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Dette indikerer at lokal 11 PHSD 1 -mediert omdannelse av inert glukokortikoid til aktivt glukokortikoid kan ha dyptgående påvirkning på hele kroppens insulin-sensitivitet.
Basert på disse data, ville det bli forutsagt at tap av 1 lpHSDl ville føre til en økning i insulin-sensitivitet og glukose-toleranse på grunn av en vev-spesifikk mangel på aktive glukokortikoid-nivåer. Dette er faktisk tilfellet, som vist i undersøkelser med 1 lpHSDl-manglende mus produsert ved homolog rekombinering (Kotelevstev et al. (1997) Proe. Nati. Acad. Sei. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Disse mus mangler fullstendig 11-keto-reduktase-aktivitet, hvilket bekrefter at 1 lpHSDl koder for eneste aktivitet som er i stand til å generere aktivt kortikosteron fra inert 11 -dehydrokortikosteron. 11 PHSD 1 -manglende mus er resistente mot diett- og stress-fremkalt hyperglykemi, viser svekket induksjon av hepatisk glukoneogene enzymer (PEPCK, G6P), viser øket insulin-sensitivitet i adipose og har en forbedret lipid-profil (reduserte triglycerider og øket kardio-beskyttende HDL). I tillegg viser disse dyr resistens mot høyfettdiett-fremkalt fedme. Tatt sammen, bekrefter disse undersøkelser av transgene mus en rolle for lokal reaktivering av glukokortikoider for å kontrollere hepatisk og perifer insulin-sensitivitet og indikerer at hemning av 11PHSD1-aktivitet kan vise seg fordelaktig ved behandling av flere glukokortikoid-relaterte lidelser, omfattende fedme, insulinresistens, hyperglykemi og hyperlipidemi.
Data til støtte for denne hypotesen er publisert. Nylig ble det rapportert at 1 lpHSDl spiller en rolle i patogenesen av sentral fedme og fremkomst av metabolsk syndrom hos mennesker. Øket ekspresjon av 11 PHSD 1-gen er forbundet med metabolske abnormaliteter hos obese kvinner og den økede ekspresjon av dette genet er mistenkt for å bidra til den økede lokale omdannelse av kortison til kortisol i adiposevev til fete individer (Engeli, et al.,
(2004) Obes. Res. 12: 9-17).
En ny klasse 11 PHSD 1-inhibitorer, arylsulfonamidotiazolene, er vist å forbedre hepatisk insulin-sensitivitet og redusere blodglukose-nivåer i hyperglykemiske stammer av mus (Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Videre er det nylig rapportert at selektive inhibitorer av 1 lpHSDl kan forbedre alvorlig hyperglykemi hos genetisk diabetiske fete mus. Således er 11 PHSD 1 et lovende farmasøytisk mål for behandling av metabolsk syndrom (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62).
A. Fedme og metabolsk syndrom
Som beskrevet ovenfor indikerer multiple bevislinjer at hemning av 11PHSD1-aktivitet kan være effektiv for bekjemping av fedme og/eller aspekter av det metabolske syndrom-cluster, omfattende glukose-intoleranse, insulinresistens, hyperglykemi, hypertensjon og/eller hyperlipidemi. Glukokortikoider er kjente antagonister av insulin-virkning og reduksjoner i lokale glukokortikoid-nivåer ved hemning av intracellulær kortison til kortisol-omdannelse skulle øke hepatisk og/eller perifer insulin-sensitivitet og potensielt redusere visceral adipositas. Som beskrevet ovenfor er 11PHSD1 knockout-mus resistente mot hyperglykemi, viser svekket induksjon av hepatiske glukoneogene nøkkelenzymer, viser markert øket insulin-sensitivitet i adipose og har en forbedret lipid profil. I tillegg viser disse dyr resistens mot høyfettdiett-fremkalt fedme (Kotelevstev et al. (1997) Proe. Nati. Acad. Sei. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al.
(2004) Diabetes 53: 931-938). Således er hemning av 1 lpHSDl forutsagt å ha multiple fordelaktige effekter i lever, adipose og/eller skjelettmuskel, spesielt relatert til lindring av komponent(er) av det metabolske syndrom og/eller fedme.
B. Pankreatisk funksjon
Glukokortikoider er kjent for å hemme glukose-stimulert sekresjon av insulin fra pankreatiske beta-celler (Billaudel og Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). I både Cushing's syndrom og diabetiske Zucker fa/ fa rotter, er glukose-stimulert insulinsekresjon markert redusert (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). llpHSDl mRNA og aktivitet er rapportert i de pankreatiske øy-celler av ob/ob mus og hemning av denne aktivitet med karbenoksolon, en 11 PHSD 1-inhibitor, forbedrer glukose-stimulert insulin-frigj øring (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841 -34844). Således er hemning av 11 pHSDl forutsagt å ha fordelaktige effekter på bukspyttkjertelen, omfattende forbedring av glukose-stimulert insulin-frigj øring.
C. Kognisjon og demens
Mild kognitiv svekkelse er et vanlig trekk ved aldring som til slutt kan være relatert til progresjon av demens. Hos både gamle dyr og mennesker er inter-individuelle forskjeller i generell kognitiv funksjon knyttet til variabilitet i langvarig eksponering for glukokortikoider (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). Videre er dysregulering av HPA-aksen, hvilket resulterer i kronisk eksponering for glukokortikoid-overskudd i visse hjerne-subregioner foreslått å bidra til nedgang i kognitiv funksjon (McEwen og Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 1 lpHSDl er rikelig i hjernen og er uttrykt i multiple subregioner omfattende hippocampus, frontal cortex og cerebellum (Sandeep et al. (2004) Proe. Nati. Acad. Sei. Tidlig Utgave: 1-6). Behandling av primære hippocampale celler med 11 PHSDl-inhibitoren karbenoksolon beskytter cellene fra glukokortikoid-mediert forverring av eksitatorisk aminosyre-neurotoksisitet (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). I tillegg er lipHSDl-manglende mus beskyttet fra glukokortikoid-assosiert hippocampal dysfunksjon som er forbundet med aldring (Yau et al. (2001) Proe. Nati. Acad. Sei. 98: 4716-4721). I to randomiserte, dobbel-blinde, placebo-kontrollerte kryssundersøkelser forbedret administrering av karbenoksolon verbal taleferdighet og verbal hukommelse (Sandeep et al.
(2004) Proe. Nati. Acad. Sei. Tidlig Utgave: 1-6). Således er hemning av 1 lpHSDl forutsagt å redusere eksponering for glukokortikoider i hjernen og beskytte mot skadelige glukokortikoid-effekter på neuronal funksjon, omfattende kognitiv svekkelse, demens og/eller depresjon.
D. Intra-okulært trykk
Glukokortikoider kan anvendes topisk og systemisk for et bredt område av lidelser innen klinisk oftalmologi. Én spesiell komplikasjon ved disse behandlingsregimer er kortikosteroid-fremkalt glaukom. Denne patologien erkarakterisert veden betydelig økning i intraokulært trykk (IOP). I dens mest fremskredne og ubehandlede form kan IOP føre til partielt tap av visuelt felt og til slutt blindhet. IOP er produsert ved relasjonen mellom vandig væske-produksjon og drenering. Vandig væske-produksjon forekommer i ikke-pigmenterte epitelceller (NPE) og dens drenering skjer gjennom cellene i trabekelverket. 1 lpHSDl er lokalisert til NPE-celler (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42: 2037-2042) og dens funksjon er sannsynligvis relevant for amplifisering av glukokortikoid-aktivitet innen disse celler. Denne oppfatning er bekreftet ved observasjon av at fri kortisol-konsentrasjon sterkt overstiger den til kortison i den vandige væsken (14:1 forhold). Den funksjonelle betydning av 11 PHSDl i øyet er evaluert ved anvendelse av inhibitoren karbenoksolon hos friske frivillige (Rauz et al.
(2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42: 2037-2042). Etter syv dager med karbenoksolon-behandling ble IOP redusert med 18%. Således er hemning av 1 lpHSDl i øyet antatt å redusere lokale glukokortikoid-konsentrasjoner og IOP, hvilket gir fordelaktige effekter for kontroll av glaukom og andre visuelle lidelser.
E. Hypertensjon
Adipocytt-avledede hypertensive substanser så som leptin og angiotensinogen er foreslått å medvirke til patogenesen av fedme-relatert hypertensjon (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sei. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738). Leptin, som blir utskilt i overskudd i aP2-l 1 PHSDl transgene mus (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), kan aktivere forskjellige sympatiske nervesystem-baner, omfattende de som regulerer blodtrykk (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sei. 892: 146-154). I tillegg er renin-angiotensin-systemet (RAS) vist å være en vesentlig determinant av blodtrykk (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291). Angiotensinogen, som blir produsert i lever og adiposevev, er nøkkelsubstrat for renin og driver RAS-aktivering. Plasma-angiotensinogen-nivåer er markert forhøyet i aP2-l 1 PHSDl transgene mus, som også angiotensin II og aldosteron (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Disse krefter driver sannsynligvis det forhøyede blodtrykk observert i aP2-l 1 PHSDl transgene mus. Behandling av disse mus med lave doser av en angiotensin II reseptorantagonist opphever denne hypertensjon (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Disse data illustrerer betydningen av lokal glukokortikoid-reaktivering i adiposevev og lever og indikerer at hypertensj on kan være forårsaket eller forverret av 11 PHSD 1 -aktivitet. Således er hemning av 11 PHSDl og reduksjon av adipose- og/eller hepatiske glukokortikoid-nivåer antatt å ha fordelaktige effekter på hypertensjon og hypertensjon-relaterte kardiovaskulære lidelser.
F. Bensykdom
Glukokortikoider kan ha ugunstige effekter på skjelettvev. Vedvarende eksponering for selv moderate glukokortikoid-doser kan resultere i osteoporose (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) og øket risiko for brudd. Forsøk in vitro bekrefter de skadelige effekter av glukokortikoider på både ben-resorberende celler (også kjent som osteoklaster) og bendannende celler (osteoblaster). 11 PHSDl er vist å være til stede i kulturer av humane primære osteoblaster så vel som celler fra voksent ben, sannsynligvis en blanding av osteoklaster og osteoblaster (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381) og 11 PHSDl-inhibitoren karbenoksolon er vist å svekke de negative effekter av glukokortikoider på benknute-dannelse (Bellows et al. (1998) Ben 23: 119-125). Således er hemning av 11 PHSDl antatt å redusere den lokale glukokortikoid-konsentrasjon i osteoblaster og osteoklaster, hvilket gir fordelaktige effekter ved forskjellige former for bensykdom, omfattende osteoporose.
Lavmolekylære inhibitorer av 11 PHSDl er for tiden under utvikling for å behandle eller forhindre 11 PHSDl-beslektede sykdommer så som de beskrevet ovenfor. For eksempel er visse amid-baserte inhibitorer angitt i WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 og WO 2004/065351.
Antagonister av 1 lpHSDl er evaluert i humane kliniske forsøk (Kurukulasuriya , et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53).
I lys av de eksperimentelle data som indikerer en rolle for 11 PHSDl ved glukokortikoid-relaterte lidelser, metabolsk syndrom, hypertensjon, fedme, insulinresistens, hyperglykemi, hyperlipidemi, type 2 diabetes, androgen-overskudd (hirsutisme, menstruell irregularitet, hyperandrogenisme) og polycystisk eggstokk-syndrom (PCOS), er terapeutiske midler rettet mot økning eller undertrykking av disse metabolske baner, ved å modulere glukokortikoid- signaltransduksjon til nivået av lipHSDl, ønskelig.
Videre, fordi MR binder til aldosteron (dens naturlige ligand) og kortisol med lik affinitet, kan forbindelser som er utformet for å interagere med det aktive sete av 11 PHSDl (som binder til kortison/kortisol) også interagere med MR og virke som antagonister. Fordi MR er implisert i hjertesvikt, hypertensjon og relaterte patologier omfattende aterosklerose, arteriosklerose, koronararterie-sykdom, trombose, angina, perifer vaskulær sykdom, vaskulær veggskade og slag, er MR-antagonister ønskelige og kan også være anvendelige for behandling av komplekse kardiovaskulære, renale og inflammatoriske patologier omfattende lidelser med lipid metabolisme omfattende dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi, diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, så vel som de forbundet med type 1 diabetes, type 2 diabetes, fedme, metabolsk syndrom og insulinresistens og generell aldosteron-relatert mål-organskade.
Som vist her er det et kontinuerlig behov for nye og forbedrede medikamenter som målsøker 11 PHSDl og/eller MR. Forbindelsene, preparatene og metodene beskrevet her hjelper til å møte dette og andre behov.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som definert i kravene 1-7 og 13-15 eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre preparater omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av forbindelsene og preparatene her for fremstilling av et medikament for anvendelse i terapi.
DETALJERT BESKRIVELSE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgende forbindelser:
1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -2,3 -dihydrospiro[inden-l ,4'-piperidin]; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l-metylspiro[indol-3,4'-piperidin]-2(lH)-on; tert-butyl 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[indol-3,4-piperidin] -1 (2H)-karboksylat;
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,3-dihydro-lH-spiro[isokinolin-4,4'-piperidin]; tert-butyl 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} - lH-spiro[isokinolin-4,4'-piperidin] - 2(3H)-karboksylat;
1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -1,3 -dihydrospiro[inden-2,4'-piperidin];
1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[kromen-2,4'-piperidin]; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[indol-3,4'-piperidin]-2(lH)-on;
1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[l ,2-benzisotiazol-3,3'-pyrrolidin]-1,1 - dioksid;
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; ^-({l-[4-(Pyridin-2-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-13'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin];
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-lH-spiro[furo[3,4-c]pyridin-3,3'-pyrrolidin]-l-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[indol-3,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on;
r-({l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-({1 - [4-(difluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(6-fenylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on;
1'- {[ 1 -(6-fenylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(4-pyrrolidin-1 -ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; og
l'-{[l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser:
1'- {[ 1 -(6-pyrrolidin-1 -ylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-okso-1,3 -oksazolidin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(2-fenyletoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-[(l-{4-[(l-metylcyklopropyl)metoksy]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[(2-fluorbenzyl)oksy]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(Kinolin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(l ,3-benzotiazol-2-ylm etoksy)fenyl] cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-{[l-(4-{[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]oksy}fenyl)-cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 4-[(4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} fenoksy)metyl] benzonitril; -(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({l-[4-(Pyridin-4-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(Pyridin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '- -(4-cyklopropylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(2-fluor-4-pyridin-2-ylfenyl)cyklopropyl]-karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- [(1 - {4- [(E)-2-(4-metylfenyl)vinyl]fenyl} -cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl]cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 - [4-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- [(1 - {4- [(E)-2-pyridin-4-ylvinyl]fenyl} cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-( {1 - [4-(l -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4'-(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(3 -metyl-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[3-(trifluormetyl)- lH-pyrazol-1 -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 - [4-(4-metyl-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(2H-Indazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3 '-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(lH-benzimidazol-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 -[4-(2-metyl- lH-imidazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(lH-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(l -hydroksycyklopentyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-cyklopentylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(l -hydroksycyklopentyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-( {1 - [4-(l -hydroksycyklobutyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(l-hydroksycyklobutyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-cyklobutylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(4-hydroksytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 - [4-(4-hydroksytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-metyl-1,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(2-etyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[fiu-o[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] - 3-on; 1'-( {l-[4-(2-metyl-l ,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(l ,3-Tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[trans-l-(4-klorfenyl)-3-hydroksycyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofiu-an-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[cis-1 -(4-klorfenyl)-3-lfuorcyklobutyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[cis- l-(4-klorfenyl)-3-lfuorcyklobutyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran- l,3'-pyrrolidin]; r-{[cis-l-(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[cis-1 -(4-klorfenyl)-3 -fluorcyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-53'-pyrrolidin]-7-on; 1'-( {l-[4-(lH-Indazol-l -yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[3-(trifluormetyl)- lH-pyrazol-1 -yl]fenyl}cyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(2-okso-l ,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -pyridin-4-ylcyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-{[ 1 -(4-pyridin-4-ylfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 -pyrrolidin]-3-on; N,N-dimetyl-4-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl]piperazin-l -karboksamid; 1 '-[(1 - {6-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l -yl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{6-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({l-[6-(3,3-difluorpyrrolidin-l -yl)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {6-[3-hydroksypyrrolidin-l -yl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
N-{l-[5-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-
yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] pyrr olidin-3 -y 1} acetamid;
l'-({l-[6-(l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pyridin-3-yl]cyklo-propyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-({l-[6-(3,4-dihydro-isokinolin-2(lH)-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'- {[ 1 -(6-Morfolin-4-ylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[6-(4-hydroksypiperidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
N-l^tS^l^tS-okso-rH^H-spiro^-benzofuran-l^^pyrrolidin]-!'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]fenyl}acetamid;
r-({l-[6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[6-(l -benzotien-3 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(2,3'-bipyridin-5-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofiu-an-l,3,-pyrrolidin]-3-on;
r-({l-[6-(l-metyl-lH-indol-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1 '-[(1 - {6-[3-(trilfuormetoksy)fenyl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 - [6-(3 -Tienyl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {6-[3-(trilfuormetyl)fenyl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 -pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 - [6-(benzyloksy)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -Kinolin-3-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {l-[6-(benzyloksy)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 - [6-(3,4-dihydroisokinolin-2( lH)-yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {l-[6-(l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {l-[6-(3,3-difluorpyrrolidin-l -yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
Isobutyl 4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-
yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboksylat;
2-[4-(5-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]benzonitril; 1 '-[(1 - {6-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {6-[3-(trilfuormetyl)fenyl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
r-[(l-{6-[3-(trifluormetoksy)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
4-(5-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-
yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)benzonitril;
r-({l-[6-(3-klor-4-lfuorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {6-[4-(metoksymetyl)fenyl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
N-[3-(5-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)fenyl]acetamid; og
4-(5-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)benzamid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser:
1 '-[(1 - {6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[6-(l-metyl-lH-indol-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[6-(l-benzotien-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(6-Kinolin-3-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[6-(3-Tienyl)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3 '-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 - [4-(3 -metyl-2-okso-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 -pyrrolidin]-3-on; 4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} benzonitril; 4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} benzenkarbotioamid; 1 '-[(1 - {4-[l-(metylsulfonyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[(E)-2-pyridin-4-ylvinyl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[Cyklopentyl(lfuor)metyl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
tert-butyl (4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-
yl)karbonyl] cyklopropyl} fenoksy)acetat;
(4- {1 -[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-1'-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy)acetonitril;
r-[(l-{4-[(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-({l-[4-(Cyklopentylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(Kinolin-3-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(Kinolin-4-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(Kinolin-6-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-({l-[4-(Pyridin-3-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6- (trifluormetyl)-r-( {1 -[4-(trifluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 -[4-(trifluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on;
4-fluor-l '-[(1 -kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
7- fluor-l '-[(1 - {4-[(trifluormetyl)tio]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'- {[1 -(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[1 -(1,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl} -6-klor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-({l-[4-(trifluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-{[l-(2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(4-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl]karbonyl}cyklopropyl)benzonitril;
l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(Pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -1'-
yl] karbonyl} cyklopropyl)benzohydrazid;
N-metyl-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-
yl] karbonyl} cyklopropyl)benzamid;
4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -1'-
yl] karbonyl} cyklopropyl)benzenkarbotioamid; 1 '-[(1 - {4-[2-(trifluormetyl)-lH-imidazol-4-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'- ( {1 - [4- (1 -metyl-1 H-pyrazol- 3-y l)feny 1] cyklopropyl} karbony l)-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
N-cyklopropyl-4'-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)bifenyl-4-karboksamid;
1 '-[(1 - {4-[5-(trifluormetyl)- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-(2-amino-1,3-oksazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-{[1 -(4-pyrimidin-5-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] - 3-on; l'-({l-[4-(6-fluorpyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofiu-an-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(6-pyrrolidin-1 -ylpyridin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; N-cyklopropyl-5-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; N-metyl-5-[4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l , 3 '-pyrrolidin]-1'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; 1'-( {l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[(Trifluormetyl)tio]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-oksopyridin-1 (2H)-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; Metyl 4-[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperazin-l -karboksylat; 1 '-[(1 - {4-[4-(metylsulfonyl)-2-oksopiperazin-l -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 7-fluor-r-[(l-{4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] cyklopropankarboksamid; N-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] benzensulfonamid; Metyl allyl[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3<*->pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]karbamat; 1'-( {1 -[4-(lH-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -Kinolin-6-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -pyridin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -Kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -Kinolin-2-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -pyridin-2-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on; 1'-( {1 - [4-(Pyrrolidin-1 -ylmetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 6-klor-r-({l-[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 6-klor-r-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(3 -Tienyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[1 -(2-Naftyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'"({1 -[4-(Pyridin-4-ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[isokromen-3,3 '-pyrrolidin]-1 (4H)-on; l'-{[l-(2-lfuor-4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 5-metoksy-r-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-5-karbonitril; l'-({l-[3'-(hydroksymetyl)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [2'-(metyltio)bifenyl-4-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(2-Naftyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-({l-[4-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(4- {[4-(trifluormetoksy)benzyl]oksy } fenyl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; og 1 '-[(1 - {4-[ 1 -(4-bromfenyl)etoksy]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser: r-{[l-(4-pyridin-3-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
[4-(4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)-l,3-tiazol-2-yl]acetonitril;
l'-({l-[4-(2-pyridin-3-yl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {l-[4-(l -Propionyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l,H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3,-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -3,6-dihydropyridin-1 (2H)-karboksylat; 4-[(E)-2-(4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} fenyl)vinyl]benzonitril; r-{[l-(2-fluor-4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1 '-[(1 - {2-lfuor-4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l -yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(2H-Indazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3 '-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(3,3 -difluorpyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {l-[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-okso-1,3 -oksazolidin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-isopropyl-2-okso-l ,3-oksazolidin-3-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(2-oksoimidazolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-oksoimidazolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-[(l-{4-[4-isopropyl-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({l-[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [2-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Metyl 3-okso-4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperazin-l -karboksylat; l'-[(l-{6-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {6-[4-(Pyridin-4-yloksy)piperidin-l -yl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {6-[3-(Pyridin-4-yloksy)pyrrolidin-l -yl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(6-metoksypyridin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; [4'-(l - {[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)bifenyl-3-yl]acetonitril; r-({l-[4-(6-aminopyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(6-hydroksypyridin-3-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {l-[4-(5-metylpyridin-2-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; r-[(l-{4-[(Pyridin-2-yloksy)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-[(l-{4-[(Pyridin-3-yloksy)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-[(l-{4-[(Pyridin-4-yloksy)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 3-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -1'- yl]karbonyl}cyklopropyl)benzonitril; 1 '-[(1 -bifenyl-3-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(1 -Naftyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 -Kinolin-6-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 - [4-(2-pyridin-3 -yl-1,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[5-(trifluormetyi)-l ,3,4-oksadiazol-2-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(4-tert-butyl-1,3 -tiazol-2-yl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(4-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1', 1 "-[l,4-fenylenbis(cyklopropan-l, 1 -diylkarbonyl)]bis(3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on); 4-hydroksy-r-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 4-metoksy-1'- [(1 -kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- [(1 -pyridin-3 -ylcyklobutyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on; l'-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on; l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on; 1'- {[1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [1,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on; 1'- {[ 1 -(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( lH)-on; 1 '-[(1 - {4-[(Trifluormetyl)tio]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]spiro[pyrido[3,4-d][ 1,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on;
l'-{[l-(3-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on;
l'-{[l-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( lH)-on;
r-{[l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
r-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; og
r-({l-[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser: r-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-({l-[4-(trifluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
1'- {[ 1 -(2-klor-4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3 '-pyrrolidin]-7-on;
r-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
r-{[l-(3-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
r-{[l-(2,3-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
r-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on;
Etyl 4-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat;
1 '-[(1 - {6-[4-(etylsulfonyl)piperazin-l -yl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; r-({l-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [6-(4-fenylpiperazin-1 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {6-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l -yl]pyridin-3-yl} cyklopropylkarbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {6-[4-(Cyklopropylmetyl)piperazin-l -yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[6-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(6-piperidin-1 -ylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(4-metyl-2-oksopiperazin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(4-acetyl-2-okso-piperazin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; tert-butyl 4-[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperazin-l -karboksylat; 1'-( {1 - [4-(4-isobutyrylpiperazin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropylkarbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {l-[4-(4-metylpiperazin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on;
N-metyl-N- [4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] cyklopropankarboksamid;
N-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] acetamid;
1'-({1 - [4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 - [4-(2-okso-1,3 -oksazolidin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {l-[4-(l H-pyrazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-({1 - [4-(2-oksopiperidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
1 -metyl-3 - [4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] imidazolidin-2,4-dion;
l'-{[l-(4-Morfolin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- [(1 -pyridin-3 -ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
N-metyl-4-[5-(l - {[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3 '-pyrrolidin] -1'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzamid;
N,N-dimetyl-4-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzamid; 1 '-[(1 - {6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(Pyridin-2-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 - [4-(Pyridin-3 -ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 - [4-(Isokinolin-1 -ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(4-Vinylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 -pyrrolidin] -3 -on; Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -3,6-dihydropyridin-1 (2H)-karboksylat; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -3,6-dihydropyridin-1 (2H)-karboksylat; 1'-( {1 -[4-(l -acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-[(l-{4-[l-(3 -metylbutanoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] - 3H-spiro[2-benzofuran-1,3 -pyrrolidin]-3-on;
5-hydroksy-l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-5-ol; 1'-( {1 - [4-(Pyrrolidin-1 -ylmetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 - [6-(4-fenylpiperazin-1 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
Metyl 4-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-karboksylat;
Etyl ^-{^[(S-okso-rH^H-spirotfurotS^-^pyridin-l^^pyrrolidin]-!'-
yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboksylat;
Isopropyl 4-(5-{1 -[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-1'-
yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboksylat;
^-({l-[6-(4-klorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3,-pyrrolidin]-3-on;
1'-({l-[6-(4-fluorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {l-[6-(4-lfuor-2-metylfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
r-[(l-Kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 4-klor-r-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3- on;
4- hydroksy-r-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
4-metoksy-1'- [(1 -kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-[(l-{4-[(4-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(4- {[4-(trifluormetyl)benzyl]oksy} fenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-[(l-{4-[(2-klor-4-lfuorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1 '-[(1 - {4-[(4-brom-2-fluorbenzyl)oksy]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 3- fluor-4-[(4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} fenoksy)metyl]benzonitril; 1 '-[(1 - {4-[l -(2-fluorfenyl)etoksy]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 4- [l -(4- {1 -[(3-okso-l 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklo-propyl} fenoksy)etyl]benzonitril; 1'-( {1 - [4-(Kinolin-2-ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrol^ 3-on; 6-klor-1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(Cyklopentyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(Allyloksy)fenyl]cyklo-propyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(2-metoksyetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(Cyklopropylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 - [4-(trifluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(4-Vinylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[(E)-2-pyridin-2-ylvinyl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(l -isobutyryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-({l-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
Etyl 4-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3,-pyrrolidin]-r-
yl)karbonyl] cyklopropyl} fenyl)piperidin-1 -karboksylat;
1'-( {1 -[4-(l -isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 -[4-(l -Propionylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
r-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 - [4-(2-isopropyl-1,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'- [(1 - {4- [2-(dimetylamino)-1,3 -tiazol-4-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-({1 - [4-(2-amino-1,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
3-fluor-4- {1 -[(3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-l '-yl)karbonyl] cyklo-propyl} benzonitril;
1'-( {1 - [2-fluor-4-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; og 1 '-[(1 - {4-[5-(trifluormetyi)-l ,3,4-oksadiazol-2-yl]fenyl} cyklo-propyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser: r-({l-[4-(3-metylisoksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(2-pyridin-2-yletyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[2-fluor-4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[2-fluor-4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 - [4-(3 -amino-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-({1 - [4-(l H-benzimidazol-1 -yl)-2-fluorfenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1 '-[(1 - {2-fluor-4-[2-(trifluor-metyl)-lH-benzimidazol-l -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {l-[4-(2-metoksy-l H-benzimidazol-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Etyl 4-(4- {1 -[(3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl)karbonyl]cyklo-propyl} fenyl)piperazin-l -karboksylat; Isopropyl 4-[4-(l - {[3-okso- l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-1'-yl] karbonyl} cyklo-propyl)fenyl]piperazin-1 -karboksylat; l'-({l-[4-(4-Propionylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(4-isobutyrylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 - [4-(2-oksopyridin-1 (2H)-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
Metyl [4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklo-propyl)fenyl] karbamat;
N- [4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl} cyklo-propyl)fenyl] metansulfonamid;
l'-{[l-(2-lfuorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(2-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(2-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-({1 - [2-(trifluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(2-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(2-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(2,3-difluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(2-klor-6-fluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-{[l-(l-Naftyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(2-lfuorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyri l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-({l-[4-(trifluor-metyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-{[l-(2,4-dilfuorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-({l-[3-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -4-metoksy-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-hydroksy-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-1'- {[ 1 -(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
6-klor-r-{[l-(2,4-dilfuorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'- {[ 1 -(2-klor-4-fluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-({l-[4-(metyltio)fenyl]cyklo-propyl}arbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-[(l-{4-[(Trifluormetyl)tio]fenyl}yclopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
r-{[l-(4-klorfenyl)cyklo-pentyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; Metyl 4-[5-(l - {[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat;
N,N-dimetyl-4-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-r-
yl] karbonyl} cyklo-propyl)fenyl] piperazin-1 -karboksamid;
Metyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl] karbonyl} cyklo-propyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat;
1'-( {1 - [2-fluor-4-(4-propionylpiperazin-1 -yl)fenyl] cyklo-propyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-({1 -[2-fluor-4-(4-isobutyrylpiperazin-1 -yl)fenyl]cyklo-propyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]-2-fluor-fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 - [4-(4-acetylpiperazin-1 -yl)-2-fluorfenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
4- [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N,N-dimetylpiperazin-1 -karboksamid; 1'-( {1 - [4-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbony l)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
N,N-dimetyl-l-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-
yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] piper idin-4-karboksamid;
Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-1'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperidin-l-karboksylat;
Etyl 4-[4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperidin-l-karboksylat;
1'-( {1 - [4-( 1 -acetylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(l-isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(l-Propionylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-({l-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(l-isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'"( {1 -Propionylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1 '-[(1 - {4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl} cyklo-propyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperidin-l-karboksylat; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperidin-l-karboksylat; Isopropyl 4-[4-(l - {[3-okso- l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-1'-yl] karbonyl} cyklo-propyl)fenyl] piper idin-1 -karboksylat; Metyl 4-hydroksy-4-[4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklo-propyl)fenyl] piper idin-1 -karboksylat; Etyl 4-hydroksy-4-[4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklo-propyl)fenyl] piper idin-1 -karboksylat; Isopropyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklo-propyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1 '-[(1 - {4-[6-(Pyrrolidin-l -ylkarbonyl)pyridin-3-yl]fenyl} cyklo-propyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on;
N-etyl-N-metyl-5-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid;
N,N-dietyl-5-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid;
tert-butyl {4-[5-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklo-propyl)pyridin-2-yl]fenyl}karbamat;
N,N-dimetyl-l-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklo-propyl)pyridin-2-y 1] piperidin-4-karboksamid; og
1'- {[ 1 -(6-piperidin-1 -ylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser: 1'-( {l-[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 - [2-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-( {1 - [4-(2-oksoazetidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[2-lfuor-4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 - [2-fluor-4-(2-oksoazetidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
Propyl 4-[5-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat;
Isobutyl 4-[5-(l-{[3-okso-<l>'H,3H-s<p>iro[2-benzofuran-l,<3>'-p<y>rrolidin]-r<->yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat;
Isopropyl 4-[5-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat;
Etyl 4-[4-(l- {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat;
Propyl 4-[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat;
Isobutyl 4-[4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-l '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat;
1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylacetyl)piperazin-l -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylacetyl)piperazin-l -yl]-2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1 '-[(1 - {2-fluor-4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-1 -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylkarbonyl)piperazin-1 -
yl] fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Etyl 4-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat;
Propyl 4-[3-fluor-4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperazin-l -karboksylat;
4- [3 -fluor-4-( 1 - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N-metylpiperazin-1 -karboksamid;
1'-( {1 - [2-fluor-4-(4-isobutyrylpiperazin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylacetyl)piperazin-l -yl]-2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Metyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperazin-l -karboksylat; Etyl 4-[3-lfuor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; Propyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; isopropyl 4-[3-fluor-4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; iso-butyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l -yl]-2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1 '-[(1 - {2-fluor-4-[4-(3-metylbutanoyi)piperazin-1 -yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N,N-dimetyl-5-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; N-etyl-5- [4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; N-isopropyl-5-[4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; 5 - [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl }cyklopropyl)fenyl]-N-metylpyridin-2-karboksamid; 5 - [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl }cyklopropyl)fenyl]-N-etylpyridin-2-karboksamid;
5 - [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N-i-propylpyridin-2-karboksamid;
5 - [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid; 5- [3 -fluor-4-( 1 - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl }cyklopropyl)fenyl]-N-metylpyridin-2-karboksamid;
N-etyl-5-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid;
5-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl }cyklopropyl)fenyl]-N-isopropylpyridin-2-karboksamid; 5- [3 -fluor-4-( 1 - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid; 6- [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N-metylnikotinamid;
6- [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylnikotinamid;
N-metyl-6- [4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] nikotinamid;
N,N-dimetyl-6-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]nikotinamid;
1'-( {l-[4-(l -isobutyryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'-({l-[4-(l -Propionyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
l'-({l-[3-fluor-4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
1'- {[ 1 -(6-Azetidin-1 -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-({l-[6-(2-oksoazetidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
Metyl [3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]karbamat;
Metyl [3-fluor-4-( 1 -{[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]karbamat;
l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-1 -yl]fenyl} cyklobutyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on;
Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat;
N,N-dietyl-5-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid;
1'-({1 - [4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {l-[2-fluor-4-(lH-l ,2,3-triazol-l -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
l'-( {1 - [2-lfuor-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {l-[2-fluor-4-(lH-l ,2,4-triazol-l -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
1'-( {1 -[2-lfuor-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on;
N-etyl-5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; og
5 - [3 -fluor-4-( 1 - {[ 3 -okso-1 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-
yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -N-isopropylpyridin-2-karboksamid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende forbindelser: N-metyl-5- [4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
N-metyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
N-metyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er videre ment at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er stabile. Som anvendt her angir "stabil" en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en anvendelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding og som fortrinnsvis kan formuleres til et effektivt terapeutisk middel.
Det vil videre forstås at visse trekk ved oppfinnelsen, som for klarhet er beskrevet i sammenheng med separate utførelsesformer, også kan forekomme i kombinasjon i en enkel utførelsesform. Omvendt kan forskjellige trekk ved oppfinnelsen som for korthet er beskrevet i sammenheng med en enkel utførelsesform, også være separate eller i hvilken som helst egnet subkombinasjon.
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner:
Som anvendt her er betegnelsen "alkyl" ment å referere til en mettet hydrokarbongruppe som er lineær eller forgrenet. Eksempel på alkylgrupper omfatter metyl (Me), etyl (Et), propyl (f. eks. n-propyl og isopropyl), butyl (f. eks. n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (f.eks. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) og lignende. En alkylgruppe kan inneholde fra 1 til ca. 20, fra 2 til ca. 20, fra 1 til ca. 10, fra 1 til ca. 8, fra 1 til ca. 6, fra 1 til ca. 4 eller fra 1 til ca. 3 karbonatomer. Betegnelsen "alkylenyl" angir en divalent alkyl-bindingsgruppe.
Som anvendt her angir "alkenyl" en alkylgruppe som har én eller flere doble karbon-karbon- bindinger. Eksempel på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, cykloheksenyl og lignende. Betegnelsen "alkenylenyl" angir en divalent bindende alkenylgruppe. Et eksempel på Ci alkenylenyl er -CH=.
Som anvendt her angir "alkynyl" en alkylgruppe som har én eller flere triple karbon-karbon-bindinger. Eksempel på alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl og lignende. Betegnelsen "alkynylenyl" angir en divalent bindende alkynylgruppe.
Som anvendt her angir "halogenalkyl" en alkylgruppe som har én eller flere halogensubstituenter. Eksempel på halogenalkylgrupper omfatter CF3, C2F5, CHF2, CCb, CHCb, C2CI5og lignende.
Som anvendt her angir "aryl" monocykliske eller polycykliske (f. eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) aromatiske hydrokarboner så som for eksempel fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl og lignende. I noen utførelsesformer har arylgrupper fra 6 til ca. 20 karbonatomer.
Som anvendt her angir "cykloalkyl" ikke-aromatiske cykliske hydrokarboner omfattende cykliserte alkyl-, alkenyl- og alkynyl-grupper. Cykloalkylgrupper kan omfatte mono- eller polycykliske (f. eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) ringsystemer så vel som 2-ring, 3-ring, 4-ring spiro-system (f.eks. som har 8 til 20 ring-dannende atomer). Eksempel på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl og lignende. Også omfattet i definisjonen av cykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en binding felles med) til cykloalkylringen, for eksempel benzo-, pryido- eller tieno-derivater av pentan, penten, heksan og lignende. Karbonatomer i cykloalkylgruppen kan eventuelt være oksidert, f.eks. bære en okso- eller sulfildo-gruppe for å danne CO eller CS.
Som anvendt her refererer "heteroaryl" grupper til en aromatisk heterocyklisk gruppe som har minst ett heteroatom ring-element så som svovel, oksygen eller nitrogen. Heteroarylgrupper omfatter monocykliske og polycykliske (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) systemer. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter uten begrensning, pyridyl, N-oksopyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrryl, oksazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benztiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, benzotienyl, purinyl, karbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl og lignende. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen fra 1 til ca. 20 karbonatomer og i ytterligere utførelsesformer fra ca. 3 til ca. 20 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder heteroarylgruppen 3 til ca. 14, 3 til ca. 7 eller 5 til 6 ring-dannende atomer. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen 1 til ca. 4, 1 til ca. 3 eller 1 til 2 heteroatomer.
Som anvendt her angir "heterocykloalkyl" ikke-aromatiske heterocykliske grupper omfattende cykliserte alkyl-, alkenyl- og alkynyl-grupper hvor én eller flere av de ring-dannende karbonatomer er erstattet med et heteroatom så som et O-, N- eller S-atom. Også omfattet i definisjonen av heterocykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en binding felles med) til den ikke-aromatiske heterocykliske ring, for eksempel ftalimidyl-, naftalimidyl- og benzo-derivater av heterocykliske grupper så som indolen- og isoindolen-grupper. Heterocykloalkylgrupper kan være mono- eller polycykliske (f.eks. som har 2, 3, 4 eller flere kondenserte ringer eller som har et 2-ring, 3-ring, 4-ring spiro-system (f.eks. som har 8 til 20 ring-dannende atomer)). Heteroatomer eller karbonatomer i heterocykloalkylgruppen kan eventuelt være oksidert, f.eks. bære én eller to okso- eller sulfildo-grupper for å danne SO, SO2, CO, NO, etc. I noen utførelsesformer har heterocykloalkylgruppen fra 1 til ca. 20 karbonatomer og i ytterligere utførelsesformer fra ca.
3 til ca. 20 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder heterocykloalkylgruppen 3 til ca. 14, 3 til ca. 7 eller 5 til 6 ring-dannende atomer. I noen utførelsesformer har heterocykloalkylgruppen 1 til ca. 4, 1 til ca. 3 eller 1 til 2 heteroatomer. I noen utførelsesformer inneholder heterocykloalkylgruppen 0 til 3 dobbeltbindinger. I noen utførelsesformer inneholder heterocykloalkylgruppen 0 til 2 trippelbindinger. Eksempler på "heterocykloalkyl" grupper omfatter morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioksole, benzo-1,4-dioksan, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoksazolidinyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl, så vel som rester av 3H-isobenzofuran-l-on, 1,3-dihydro-isobenzofuran, 2,3-dihydro-benzo[d]isotiazol 1,1-dioksid og lignende.
Som anvendt her omfatter "halogen" fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her angir "alkoksy" en -O-alkylgruppe. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy (f.eks. n-propoksy og isopropoksy), t-butoksy og lignende.
Som anvendt her angir "halogenalkoksy" en -O-halogenalkylgruppe. Et eksempel på halogenalkoksygruppe er OCF3.
Som anvendt her angir "arylalkyl" alkyl substituert med aryl og "cykloalkylalkyl" angir alkyl substituert med cykloalkyl. Et eksempel på arylalkylgruppe er benzyl.
Som anvendt her angir "amino" NH2.
Som anvendt her angir "alkylamino" en aminogruppe substituert med en alkylgruppe.
Som anvendt her angir "dialkylamino" en aminogruppe substituert med to alkylgrupper.
Forbindelsene beskrevet her kan være asymmetriske (f.eks. ha ett eller flere stereosentere). Alle stereoisomerer, så som enantiomerer og diastereomerer, er omfattet hvis ikke annet er angitt. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder asymmetrisk substituerte karbonatomer kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Metoder for hvorledes fremstille optisk aktive former fra optisk aktive utgangsmaterialer er kjent på området, så som ved spaltning av racemiske blandinger eller ved stereoselektiv syntese. Mange geometriske isomerer av olefiner, C=N dobbeltbindinger og lignende kan også være til stede i forbindelsene beskrevet her og alle slike stabile isomerer er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Cis og trans geometriske isomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet og kan isoleres som en blanding av isomerer eller som separerte isomere former.
Spaltning av racemiske blandinger av forbindelser kan utføres ved hvilken som helst av en rekke metoder kjent på området. Et eksempel på en metode omfatter fraksjonert omkrystallisasjon ved anvendelse av en "chiralt spaltende syre" som er en optisk aktiv, salt- dannende organisk syre. Egnede løsningsmidler for fraksjonerte omkrystalliseringsmetoder er for eksempel optisk aktive syrer, så som D- og L-formene av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre eller de forskjellige optiske aktive kamfersulfonsyrer så som P-kamfersulfonsyre. Andre oppløsningsmidler egnet for fraksjonerte krystalliseringsmetoder omfatter stereoisomert rene former av a-metylbenzylamin (f.eks. S- og i?-former eller diastereomert rene former), 2-fenylglycinol, norefedrin, efedrin, N-metylefedrin, cykloheksyletylamin, 1,2-diaminocykloheksan og lignende.
Spaltning av racemiske blandinger kan også utføres ved eluering på en kolonne pakket med et optisk aktivt spaltende middel (f.eks. dinitrobenzoylfenylglycin). Egnet eluerings-løsningsmiddel-sammensetning kan bestemmes av fagfolk på området.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter også tautomere former, så som keto-enol-tautomerer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i mellomproduktene eller de endelige forbindelsene. Isotoper omfatter de atomer som har samme atomnummer men forskjellige massetall. For eksempel omfatter isotoper av hydrogen tritium og deuterium.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable" blir anvendt her for å referere til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for anvendelse i kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon, som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko- forhold.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene beskrevet her. Som anvendt her angir "farmasøytisk akseptable salter" derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen blir modifisert ved omdannelse av en eksisterende syre- eller base- gruppe til dens saltform. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineralske eller organiske syresalter av basiske rester så som aminer; alkali eller organiske salter av sure rester så som karboksylsyrer; og lignende. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter av stamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av de frie syre- eller baseformer av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to; generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes i Remingtoi<r>sPharmaceuticalSciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 og Journal ojPharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en rekke måter kjent for fagfolk på området organisk syntese. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved anvendelse av metodene beskrevet nedenfor, sammen med syntese-metoder kjent på området syntetisk organisk kjemi eller variasjoner derav som forstått av fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved anvendelse av de følgende generelle metoder og prosedyrer. Det vil forstås at hvor typiske eller foretrukne prosessbetingelser (dvs. reaksjonstemperaturer, tider, molforhold av reaktanter, løsningsmidler, trykk, etc.) er gitt; kan andre prosessbetingelser også anvendes hvis ikke annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktanter eller løsningsmidler anvendt, men slike betingelser kan bestemmes av fagfolk på området ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Prosessene beskrevet her kan overvåkes i henhold til hvilken som helst egnet metode kjent på området. For eksempel kan produktdannelse overvåkes ved spektroskopiske metoder, så som kjernemagnetisk resonans-spektroskopi (f.eks.<*>H eller<13>C) infrarød spektroskopi, spektrofotometri (f.eks. UV-synlig) eller massespektrometri eller ved kromatografi så som høyytelse væske-kromatografi (HPLC) eller tynnskiktskromatografi.
Fremstilling av forbindelser kan involvere beskyttelse og avbeskyttelse av forskjellige kjemiske grupper. Behovet for beskyttelse og avbeskyttelse og seleksjon av passende beskyttelsesgrupper kan lett bestemmes av fagfolk på området. Kjemien av beskyttelsesgrupper kan finnes, for eksempel i Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Reaksjonene i prosessene beskrevet her kan utføres i egnede løsningsmidler som lett kan velges av fagfolk på området organisk syntese. Egnede løsningsmidler kan være hovedsakelig ikke-reaktive med utgangsmaterialene (reaktanter), mellomproduktene eller produkter ved temperaturene ved hvilke reaksjonene blir utført, dvs. temperaturer som kan være i området fra løsningsmidlets frysetemperatur til løsningsmidlets koketemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i ett løsningsmiddel eller en blanding av mer enn ett løsningsmiddel. Avhengig av de spesielle reaksjonstrinn kan egnede løsningsmidler for et spesielt reaksjonstrinn velges.
Forbindelsene beskrevet her kan være asymmetriske (f.eks. ha ett eller flere stereosentere). Alle stereoisomerer, så som enantiomerer og diastereomerer er omfattet hvis ikke annet er angitt. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder asymmetrisk substituerte karbonatomer kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Metoder for hvorledes fremstille optisk aktive former fra optisk aktive utgangsmaterialer er kjent på området, så som ved spaltning av racemiske blandinger eller ved stereoselektiv syntese.
Spaltning av racemiske blandinger av forbindelser kan utføres ved hvilken som helst av en rekke metoder kjent på området. Et eksempel på en metode omfatter fraksjonert omkrystallisering ved anvendelse av en "chiral spaltende syre" som er en optisk aktiv, salt-dannende organisk syre. Egnede løsningsmidler for fraksjonerte omkrystalliseringsmetoder er for eksempel optisk aktive syrer, så som D- og L-formene av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrer. Spaltning av racemiske blandinger kan også utføres ved eluering på en kolonne pakket med et optisk aktivt spaltende middel (f.eks. dinitrobenzoylfenylglycin). Egnet eluerings-løsningsmiddel-sammensetning kan bestemmes av fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, for eksempel ved anvendelse av reaksjonsbaner og teknikker som beskrevet nedenfor.
En rekke cykloalkylkarboksmider med formel 2 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 1. Karboksylsyrene 1 kan kobles til et amin ved anvendelse av koblingsreagenser så som BOP for å gi det ønskede produkt 2.
En rekke cykloalkylkarboksylsyrer formel 3 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 2. Mono-alkylering av alfa-substituert metyl 4 med et alkylendihalogenid så som etylenbromid, 1,3-dibrompropan og 1,4-dibrombutan gir mono-alkylert produkt 5, fulgt av behandling med enten 1) natriumhydrid i DMSO eller DMF eller 2) LDA i THF som gir cykloalkylkarboksylsyreestere 6. Hydrolyse av 6 gir den tilsvarende syre 3.
Alternativt kan en rekke cykloalkylkarboksylsyrer med formel 7 fremstilles fra de tilsvarende nitriler som eksemplifisert i Skjema 3. Alfa-substituert acetonitril 8 kan behandles med kaliumhydroksid og alkylendihalogenider så som 1,3-dibrompropan for å gi substituerte cykloalkylkarbonitriler 10, som deretter blir fulgt av hydrolyse, hvilket gir den ønskede cykloalkylkarboksylsyre 7.
En rekke 3-substituerte pyrrolidiner 10 og 11 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 4 (Rx kan for eksempel være alkyl eller cykloalkyl). Forbindelse 12 kan behandles med organolitium eller Grignard-reagens for å gi alkohol 13. Boc-beskyttelsesgruppen i 13 kan fjernes ved behandling med TFA, hvilket gir 3-substituert pyrrolidin 10. Alternativt kan
13 behandles med HC1 for å gi alkenet 14, fulgt av dehydrogenering, hvilket gir 3-substituert pyrrolidin 11.
En rekke 3-substituerte pyrrolidiner lia kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 5 (Ar kan for eksempel være aryl eller heteroaryl). Palladium-katalysert Heck-koblingsreaksjon av alken 15 med arylbromider eller heteroarylbromider, fulgt av hydrogenering gir direkte det ønskede 3-substituerte pyrrolindin lia (Ho, C. et al Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4113).
En rekke 3-hydroksyl, 4-substituerte pyrrolidiner 16 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 6 (Ar kan for eksempel være aryl eller heteroaryl; X kan være halogen). Alken 15 kan omsettes med MCPBA for å gi epoksidet 17, fulgt av behandling med organolitium og Lewis-syre, så som Al(Me)3, hvilket gir det ønskede 3-hydroksyl, 4-substituerte pyrrolindin 16.
En rekke di-substituerte pyrrolidiner eller piperidiner 18 blir fremstilt ved metoden beskrevet i Skjema 7 (Ar er for eksempel aryl eller heteroaryl; n er 1 eller 2 og m er 1 eller 2). Keton 19 kan behandles med et Wittig-reagens for å gi vinylforbindelse 20, fulgt av omsetning med Ar2CuLi for å gi addisjonsproduktet 21. Cbz-beskyttelsesgruppen i 21 kan fjernes ved hydrogenering for å gi det ønskede disubstituerte pyrrolidin eller disubstituerte piperidin 18.
En rekke forbindelser 22 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 8 (Ar er for eksempel aryl eller heteroaryl; og NR1!*11 er for eksempel amin, alkylamin, dialkylamin og derivater derav). Karboksylsyren 1 kan kobles med en aminoalkohol ved anvendelse av BOP eller andre amidbinding-dannende reagenser for å gi det koblede produktet 23. Hydroksylgruppen i det koblede produktet 23 kan alkyleres med 2-bromacetat, hvilket gir forbindelse 24 og tert-butylgruppen i 24 kan fjernes ved behandling med TF A, fulgt av en standard koblingsreaksjon med en rekke aminer, hvilket gir forbindelser 22.
I henhold til Skjema 9 (Ar er for eksempel aryl eller heteroaryl) kan hydroksylgruppen i 23 alkyleres med beskyttet 2-aminoetylbromid, hvilket gir forbindelse 25. Beskyttelsesgruppen i 25 kan fjernes med TF A. Den resulterende frie aminogruppe i forbindelse 26 kan omdannes til en rekke analoger 27 ved metoder kjent for fagfolk på området.
En rekke forbindelser 28 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 10. Forbindelse 29 kan behandles med alkyldihalogenider så som 1,2-dibrometan eller et lignende reagens, hvilket gir det ønskede cykloalkyl-produkt 30. Begge benzyl- (Bn) grupper i 30 kan fjernes ved hydrogenering, hvilket gir den avbeskyttede forbindelse 31. Behandling med cykliske aminer NHR<3>R<4>kan gi amider med formel 32. Den frie hydroksylgruppen i 32 kan omdannes til en rekke eter-analoger 28 ved metoder kjent for fagfolk på området så som ved substitusjonsreaksjoner ved anvendelse av base (f.eks. NaH) og elektrofil (RX hvor R er alkyl, cykloalkyl, etc. og X er halogen eller annen utgående gruppe).
En rekke forbindelser 33 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 11 (Ar er for eksempel aryl eller heteroaryl eller derivater derav). Den frie hydroksylgruppen i 32 kan beskyttes, hvilket gir 34, som deretter kan gjennomgå Pd-katalysert kobling for å gi forbindelser 33.
En rekke forbindelser 35 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 12 (Ar kan for eksempel være aryl eller heteroaryl eller derivater derav). Den frie fenolgruppe i 32 kan kobles med ArB(OH)2direkte for å gi aryl- eller heteroaryleter koblingsprodukt 35 (Bolm, C. et al J. Org. Chem. 2005, 70, 2346).
En rekke 4-heterocyklo-substituerte eter-forbindelser 36 og 37 kan fremstilles ved metoden beskrevet i Skjema 13 (G er f.eks. O, NBoc, NMe, etc.). Den frie fenol i 32 kan behandles med en rekke heterocykloalkylalkyl-triflater eller heterocykloalkylalkylhalogenider for å gi henholdsvis 4-heterocykloalkyl-substituerte eterforbindelser 36 og 37.
Spiro-pyrrolidiner 56 kan fremstilles i henhold til Skjema 14. Halogen-metall-utveksling mellom aryljodid 54 og isopropylmagnesiumbromid fulgt av omsetning med N-Boc-3-okso-pyrrolidin gir spiro-lakton 55 som ved sur spaltning av Boc-gruppen gir det ønskede pyrrolidin 56.
Spiro-pyrrolidiner 59 kan fremstilles i henhold til Skjema 15. Ofo-litiering av karboksylsyre 57, fulgt av omsetning av det resulterende organolitium med iV-Boc-3-okso-pyrrolidin gir spiro-lakton 58, som etter sur spaltning av Boc-gruppen gir det ønskede pyrrolidin 59.
Spiro-pyrrolidin 64 kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i Skjema 16.
En rekke aromatiske piperazin-mellomprodukter 69 kan fremstilles i henhold til Skjema 17 (X er f.eks. Cl, Br, I, OTf, etc.; R' er f.eks. H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc; R" er f.eks. C02R, CN, C(0)NR<3>R<4>, etc; R er f.eks. alkyl, cykloalkyl, etc; og J er f.eks. CH eller N) ved omsetning av Boc-piperazin 65 med en rekke boronsyrer 66 under katalyse av kobber(II)acetat (Combs, A. P.; Tadesse, S.; Rafalski, M.; Haque, T. S.; Lam, P. Y. S. J. Comb. Chem. 2002, 4, 179) eller med en rekke aryl- eller heteroarylhalogenider 67 ved anvendelse av Buchwald/Hartwig-betingelser (Louie, J; Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609 & Bolm, C. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 2346.). Aromatiske piperazin-mellomprodukter 69 kan også fremstilles gjennom klassisk ringlukning av passende substituerte aniliner og bis-(2-kloretyl)amin-hydroklorid i nærvær av base (E. Mishani, et. al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 319) eller gjennom direkte nukleofil aromatisk substitusjon av piperazinet (S. M. Dankwardt, et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4923). Etter fjerning av Boc-gruppen med TF A, kan det sekundære amin 69 kobles med sulfonylklorider, acylklorider, karboksylsyrer, alkylhalogenider eller gjennomgå reduktiv aminering ved anvendelse av prosedyrer kjent for fagfolk på området.
Aminer kan kobles til pyridylhalogenid 67 i fravær av en palladium-katalysator ved oppvarmning av de to reagenser i DMSO som beskrevet i Skjema 18 (X er f.eks. Cl, Br, etc.; R' er f.eks. H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc; R" er f.eks. CO2R, CN, C(0)NR<3>R<4>, etc; R er f.eks. alkyl, cykloalkyl, etc; R<*>og R<**>er uavhengig f.eks. H, alkyl, cykloalkyl, etc; von Geldern, Thomas W. et al. Biorg. & Med. Chem. Lett. 2005, 15, 195).
En rekke aryl-tetrahydropyridiner 73 kan fremstilles ved først omdannelse av tert-butoksykarbonyl-piperid-4-on 71 til det tilsvarende enol-triflat 74 ved anvendelse av LD A og A^-fenyltrifluormetansulfonamid i henhold til Skjema 19 (M er Li, Na, MgBr; X er, f.eks. Cl, Br, I, OTf, etc; R' er f.eks. H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc; R" er f.eks. CO2R, CN, C(0)NR<3>R<4>, etc; R er f.eks. alkyl, cykloalkyl, etc; J er CH eller N). Enol-triflatet kan deretter anvendes direkte i en Suzuki-type koblingsreaksjon med en rekke aromatiske boronsyrer 66 for å produsere aryl- eller heteroaryl-tetrahydropyridiner 76 (M. G. Bursavich, D. H. Rich, Org. Lett. 2001, 3, 2625). Alternativt kan enol- triflatet omdannes til den tilsvarende enol-boronsyreester 75 eller syre via palladium-mediert kobling og deretter kobles med et arylhalogenid gjennom en Suzuki-type reaksjon.
Etter fjerning av Boc-gruppen i forbindelse 76 med TF A, kan det sekundære amin 73 kobles med sulfonylklorider, acylklorider, karboksylsyrer, alkylhalogenider eller gjennomgå reduktiv aminering ved anvendelse av prosedyrer kjent for fagfolk på området.
Aromatiske tetrahydropyridiner 73 kan også fremstilles gjennom alternative metoder kjent av fagfolk på området organisk syntese, så som direkte nukleofil addisjon av et aryl-eller heteroaryl-anion 72 til et piperidon 71 fulgt av dehydratisering og avbeskyttelse av den resulterende alkohol-forbindelse.
En rekke aromatiske piperidin-derivater 78 kan fremstilles i henhold til Skjema 20 (X er f.eks. Cl, Br, I, OTf, etc.; R' er f.eks. H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc; R" er f.eks. C02R, CN, C(0)NR<3>R<4>, etc; R er f.eks. alkyl, cykloalkyl, etc; J er CH eller N) ved katalytisk hydrogenering av de ovenfor dannede aryl- eller heteroaryl-tetrahydropyridiner 73 eller ved kobling av 4-brompyridin med en aromatisk boronsyre 66 i nærvær av en palladium-katalysator fulgt av hydrogenering. Det resulterende sekundære amin 78 kan deretter kobles med sulfonylklorider, acylklorider, karboksylsyrer, alkylhalogenider eller gjennomgå reduktiv aminering ved anvendelse av prosedyrer kjent for fagfolk på området.
I tillegg til anvendelse av Buckwald/Hartwig-betingelsene beskrevet ovenfor for å danne C-N-binding, kan kobber(I)-medierte koblingsreaksjoner anvendes når aminet er a til et sp<2>karbon så som i tilfellet av pyrrazol, oksazolidin-2-on, 2-okso-pyrrolidin, imidazol, indazol, 1 H-benzimidazol, pyrid-2-on, f-butyl-karbamat, etc. i henhold til Skjema 21 (X er f.eks. Cl, Br, I, OTf, etc; Q er O, S eller CH2; R' er f.eks. H, F, Cl, Me, CF3, OCF3, etc; R" er f.eks. CO2R, CN, C(0)NR<3>R<4>, etc; R er f.eks. alkyl, cykloalkyl, etc; J er CH eller N; R<*>og R<**>er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl, etc); Woolven, James M. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4428).
En rekke piperidinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl- og piperazinyl-derivater 82-85 kan fremstilles ved sulfonylering 82, acylering 83, alkylering 84 eller reduktiv aminering 85 av det sekundære amin 81 som beskrevet nedenfor i Skjema 22 (R" er f.eks. CO2R, CN, C(0)NR<3>R<4>, etc; R er f.eks. alkyl, cykloalkyl, etc; Q er N eller CH; R<33>, R<b>b,Rcc,Rdder for eksempel alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, heterocylcoalkyl og derivater derav).
Oppfinnelsen angår også farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Anvendelser
Oppfinnelses angår anvendelse av forbindelsene i kravene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom, hvor sykdommen er fedme, diabetes, glukose-intoleranse, insulinresistens, hyperglykemi, hypertensjon, hyperlipidemi, kognitiv svekkelse, demens, glaukom, hypertensjon, kardiovaskulære lidelser, osteoporose eller inflammasjon.
Oppfinnelses angår anvendelse av forbindelsene i kravene eller et farmasøytisk
akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom, hvor sykdommen er hypertensjon, en kardiovaskulær sykdom, en nyre-sykdom, en inflammatorisk sykdom, hjertesvikt, aterosklerose, arteriosklerose, koronararterie sykdom, trombose, angina, perifer vaskulær sykdom, vaskulær veggskade, slag, dyslipidemi, hyperlipoproteinaemi, diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, type 1 diabetes, type 2 diabetes, fedme, metabolsk syndrom, insulinresistens eller generell aldosteron-relatert målorgan skade.
Oppfinnelses angår anvendelse av forbindelsene i kravene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av type 2 diabetes.
Oppfinnelses angår anvendelse av forbindelsene i kravene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av Cushings syndrom.
Oppfinnelses angår anvendelse av forbindelsene i kravene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hos en pasient, hvor sykdommen er valgt fra fedme, diabetes, glukose-intoleranse, insulinresistens, hyperglykemi, hypertensjon, hyperlipidemi, kognitiv svekkelse, demens, glaukom, kardiovaskulære lidelser, osteoporose og inflammasjon.
Som anvendt her menes betegnelsen "celle" å referere til en celle som er in vitro, ex vivo eller in vivo. I noen utførelsesformer kan en ex vivo celle være del av en vevprøve tatt ut fra en organisme så som et pattedyr. I noen utførelsesformer kan en in vitro celle være en celle i en cellekultur. I noen utførelsesformer er en in vivo celle en celle som lever i en organisme så som et pattedyr. I noen utførelsesformer er cellen en adipocytt, en pankreatisk celle, en hepatocytt, neuron eller celle omfattende øyet.
Som anvendt her, angir betegnelsen "bringe i kontakt" å bringe angitte grupper sammen i et in vitro system eller et in vivo system. For eksempel omfatter "kontakte" 11 PHSDl-enzym med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til et individ eller pasient, så som et menneske, som har 11 PHSDl, så vel som for eksempel innføring av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en prøve inneholdende et cellulært eller renset preparat inneholdende 11 PHSDl-enzymet.
Som anvendt her angir betegnelsen "individ" eller "pasient," anvendt om hverandre, hvilket som helst dyr, omfattende pattedyr, fortrinnsvis mus, rotter, andre gnagere, kaniner, hunder, katter, svin, kveg, sauer, hester eller primater og mest foretrukket mennesker.
Som anvendt her angir uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremkaller den biologiske eller medisinske respons som er ønsket i et vev, system, dyr, individ eller menneske av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen kliniker, som omfatter én eller flere av de følgende:
(1) forhindring av sykdommen; for eksempel forhindring av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som kan være predisponert for sykdommen, tilstanden eller lidelsen, men ennu ikke har opplevet eller oppvist patologien eller symptomatologien av sykdommen (ikke-begrensende eksempler er forhindring av metabolsk syndrom, hypertensjon, fedme, insulinresistens, hyperglykemi, hyperlipidemi, type 2 diabetes, androgen-overskudd (hirsutisme, menstruell irregularitet, hyperandrogenisme) og polycystisk eggstokk-syndrom (PCOS); (2) hemning av sykdommen; for eksempel hemning av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som opplever eller som oppviser patologien eller symptomatologien av sykdommen, tilstanden eller lidelsen (dvs. stanser videre utvikling av patologien og/eller symptomatologien) så som hemning av utvikling av metabolsk syndrom, hypertensjon, fedme, insulinresistens, hyperglykemi, hyperlipidemi, type 2 diabetes, androgen-overskudd (hirsutisme, menstruell irregularitet, hyperandrogenisme) eller polycystisk eggstokk-syndrom (PCOS), stabilisering av viral belastning i tilfellet av en viral infeksjon; og (3) forbedring av sykdommen; for eksempel forbedring av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som opplever eller som oppviser patologien eller symptomatologien av sykdommen, tilstanden eller lidelsen (dvs. reversering av patologien og/eller symptomatologien) så som reduksjon av alvorlighetsgraden av metabolsk syndrom, hypertensjon, fedme, insulinresistens, hyperglykemi, hyperlipidemi, type 2 diabetes, androgen-overskudd (hirsutisme, menstruell irregularitet, hyperandrogenisme) og polycystisk eggstokk-syndrom (PCOS) eller nedsetter viral belastning i tilfellet av en viral infeksjon.
Farmasøytiske formuleringer og doseformer
Når anvendt som farmasøytiske midler, kan forbindelsene med formel I administreres i form av farmasøytiske preparater. Disse preparater kan fremstilles på en måte velkjent på det farmasøytiske området og kan administreres ved en rekke ruter, avhengig av hvorvidt lokal eller systemisk behandling er ønsket og av området som skal behandles. Administrering kan være topisk (omfattende oftalmisk og til slimhinner omfattende intranasal, vaginal og rektal levering), pulmonal (f.eks. ved inhalering eller insufflasjon av pulvere eller aerosol-preparater, omfattende med forstøver; intratrakealt, intranasalt, epidermalt og transdermalt), okulær, oral eller parenteral. Metoder for okulær levering kan omfatte topisk administrering (øyedråper), subkonjunktival, periokulær eller intravitreal injeksjon eller innføring med ballong-kateter eller oftalmiske innlegg kirurgisk plassert i konjunktival- sekken. Parenteral administrering omfatter intravenøs, intraarteriell, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; eller intrakraniell, f.eks. intratekal eller intraventrikulær, administrering. Parenteral administrering kan være i form av en enkel bolus-dose eller kan for eksempel skje ved kontinuerlig perfusjonspumpe. Farmasøytiske preparater og formuleringer for topisk administrering kan omfatte transdermale plastere, salver, losjoner, kremer, geler, dråper, suppositorier, spray-preparater, væsker og pulvere. Konvensjonelle farmasøytiske bærere, vandige, pulverformige eller oljeaktige baser, fortykningsmidler og lignende kan være nødvendig eller ønskelig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater som inneholder, som den aktive bestanddel, én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ovenfor i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. For fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen, blir den aktive bestanddel typisk blandet med et tilsetningsmiddel, fortynnet med et tilsetningsmiddel eller innelukket i en slik bærer i form av for eksempel en kapsel, dosepose, papir eller annen beholder. Når tilsetningsmidlet tjener som et fortynningsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale, som virker som en konstituent, bærer eller medium for den aktive bestanddel. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, doseposer, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosol-preparater (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende for eksempel opptil 10 vekt% av den aktive forbindelse, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare løsninger og sterile pakkede pulvere.
Ved fremstilling av en formulering kan den aktive forbindelsen males for å gi den passende partikkelstørrelse før kombinering med de andre bestanddeler. Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig uoppløselig, kan den males til en partikkelstørrelse på mindre enn 200 mesh. Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig vannoppløselig kan partikkelstørrelsen reguleres ved maling for å gi en hovedsakelig jevn fordeling i formuleringen, f.eks. ca. 40 mesh.
Noen eksempler på egnede tilsetningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi akasie, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan i tillegg omfatte: smøremidler så som talk, magnesiumstearat og mineralolje; fuktemidler; emulgerings- og suspenderingsmidler; konserveringsmidler så som metyl- og propylhydroksy-benzoater; søtningsmidler; og smaksgivende midler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å gi rask, forlenget eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten ved anvendelse av prosedyrer kjent på området.
Preparatene kan formuleres i en enhetsdoseform, hvor hver dose inneholder fra ca. 5 til ca. 100 mg, mer vanlig ca. 10 til ca. 30 mg, av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseformer" angir fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekt, sammen med et egnet farmasøytisk tilsetningsmiddel.
Den aktive forbindelse kan være effektiv over et bredt doseområde og blir generelt administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Det vil imidlertid forstås at mengden av forbindelsen faktisk administrert vanligvis vil bli bestemt av en lege, i henhold til de relevante omstendigheter, omfattende lidelsen som skal behandles, den valgte administrerings vei, den aktuelle forbindelse administrert, alder, vekt og respons til den individuelle pasient, alvorlighetsgraden av pasientens symptomer og lignende.
For fremstilling av faste preparater så som tabletter, blir den prinsipale aktive bestanddel blandet med et farmasøytisk tilsetningsmiddel for å danne et fast preformuleringspreparat inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved referanse til disse preformuleringspreparater som homogene, er den aktive bestanddel typisk dispergert jevnt gjennom hele preparatet slik at preparatet lett kan underoppdeles i like effektive enhetsdoseformer så som tabletter, piller og kapsler. Denne faste preformulering blir deretter underoppdelt i enhetsdoseformer av typen beskrevet ovenfor inneholdende fra for eksempel 0,1 til ca. 500 mg av den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse.
Tablettene eller pillene ifølge foreliggende oppfinnelse kan belegges eller på annen måte formuleres for å gi en doseform som gir fordelen av forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre dose og en ytre dose komponent, idet den sistnevnte er i form av en kappe over førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrering i magen og tillate den indre komponent å passere intakt inn i duodenum eller å bli forsinket i frigjøring. En rekke materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, idet slike materialer omfatter flere polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
Flytende former hvor forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres for administrering oralt eller ved injeksjon omfatter vandige løsninger, hensiktsmessig smakstilsatte siruper, vandige eller oljeaktige suspensjoner og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer så som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller jordnøttolje, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske konstituenter.
Preparater for inhalering eller insufflasjon omfatter løsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable, vandige eller organiske løsningsmidler eller blandinger derav og pulvere. De flytende eller faste preparater kan inneholde egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som beskrevet ovenfor. I noen utførelsesformer blir preparatene administrert ved oral eller nasal respiratorisk rute for lokal eller systemisk effekt. Preparater kan forstøves ved anvendelse av inerte gasser. Forstøvede løsninger kan innåndes direkte fra forstøvnings-anordningen eller forstøvingsanordningen kan være festet til en ansiktsmaske telt eller intermitterende positivt trykk pustemaskein. Løsning-, suspensjon- eller pulver-preparater kan administreres oralt eller nasalt fra anordninger som leverer formuleringen på en passende måte.
Mengden av forbindelse eller preparat administrert til en pasient vil variere avhengig av hva som blir administrert, formålet med administreringen, så som forebygging eller terapi, tilstanden til pasienten, administreringsmetoden og lignende. Ved terapeutiske anvendelser kan preparater administreres til en pasient som allerede lider av en sykdom i en mengde tilstrekkelig til å kurere eller i det minste delvis stanse symptomene på sykdommen og dens komplikasjoner. Effektive doser vil avhenge av sykdomstilstanden som behandles så vel som av bedømmelsen til behandlende kliniker avhengig av faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen, alder, vekt og generell tilstand til pasienten og lignende.
Preparatene administrert til en pasient kan være i form av farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. Disse preparater kan steriliseres ved konvensjonelle steriliseringsteknikker eller kan sterilfiltreres. Vandige løsninger kan pakkes for anvendelse som de er eller lyofiliseres, idet det lyofiliserte preparat blir kombinert med en steril vandig bærer før administrering. pH av forbindelse-preparatene vil typisk være mellom 3 og 11, mer foretrukket fra 5 til 9 og mest foretrukket fra 7 til 8. Det vil forstås at anvendelse av visse av foregående tilsetningsmidler, bærere eller stabiliseringsmidler vil resultere i dannelse av farmasøytiske salter.
Den terapeutiske dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere i henhold til for eksempel den spesielle anvendelsen for hvilken behandlingen gjøres, administreringsmetoden av forbindelsen, helse og tilstand til pasienten og bedømmelsen til foreskrivende lege. Andelen eller konsentrasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk preparat kan variere avhengig av flere faktorer omfattende dose, kjemiske karakteristika (f.eks. hydrofobisitet) og administreringsveien. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gis i en vandig fysiologisk bufferløsning inneholdende ca. 0,1 til ca. 10% vekt/volum av forbindelsen for parenteral administrering. Noen typiske doseområder er fra ca. 1 ug/kg til ca. 1 g/kg kroppsvekt pr. dag. I noen utførelsesformer er doseområdet fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Dosen er sannsynlig å avhenge av slike variabler som typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt, formulering av tilsetningsmidlet og administreringsveien. Effektive doser kan ekstrapoleres fra dose-respons-kurver utledet fra in vitro eller dyremodell testsystemer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive bestanddeler som kan omfatte hvilket som helst farmasøytisk middel så som antivirale midler, antistoffer, immun-undertrykkende midler, anti-inflammatoriske midler og lignende.
Merkede forbindelser og undersøkelsesmetoder
Et annet aspekt av foreliggende beskrivelse angår radio-merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen som ville være anvendelige ikke bare ved radio-avbildning men også i forsøk,
både in vitro og in vivo, for lokalisering og kvantifisering av enzymet i vevprøver, omfattende humane og for å identifisere ligander ved hemning av binding av en radio-merket forbindelse. Følgelig omfatter foreliggende beskrivelse enzymforsøk som inneholder slike radio-merkede forbindelser.
Foreliggende beskrivelse omfatter videre isotopisk merkede forbindelser ifølge beskrivelse. En "isotopisk" eller "radio-merket" forbindelse er en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor ett eller flere atomer er erstattet eller substituert med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet typisk funnet i naturen (dvs. naturlig forekommende). Egnede radionuklider som kan innføres i forbindelser ifølge foreliggende beskrivelse omfatter<2>H (også skrevet som D for deuterium),<3>H (også skrevet som T for tritium),<n>C,13C,14C,13N,<15>N, 1<5>0, 1<7>0, 1<8>0, 1<8>F, 35S, 36C1,<82>Br, 7<5>Br,<76>Br,<77>Br,<123>1,<12>41,125I og<131>I. Radionuklidet som blir innført i foreliggende radio-merkede forbindelser vil avhenge av den spesifikke anvendelse av den radio-merkede forbindelse. For eksempel for in vitro reseptormerking og konkurranse-forsøk, vil forbindelser som omfatter<3>H,1<4>C, 8<2>Br, 1251 ,<131>1,<35>S eller generelt være mest anvendelige. For radio-avbildnings-anvendelser vil nC,18F,1251,<123>1, 1241,<1>31I, 75Br,<76>Br eller<77>Br generelt være mest anvendelige.
Det vil forstås at en "radio-merket" eller "merket forbindelse" er en forbindelse som har innført minst ett radionuklid. Radionuklidetkan være valgt fra gruppen bestående av<3>H, 14C, 125I,35S og 82Br.
Syntese-metoder for innføring av radio-isotoper i organiske forbindelser er anvendbare for forbindelser ifølge beskrivelsen og er velkjente på området.
En radio-merket forbindelse ifølge beskrivelsen kan anvendes i et screening forsøk for å identifisere/evaluere forbindelser. Generelt kan en nylig syntetisert eller identifisert forbindelse (dvs. testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding av den radio-merkede forbindelse ifølge beskrivelsen til enzymet. Følgelig korrelerer evnen til en testforbindelse til å konkurrere med den radio-merkede forbindelse for binding til enzymet direkte med dens bindingsaffinitet.
Sett
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske sett anvendelige for eksempel for behandling eller forebygging av 11 PHSD 1-assosierte sykdommer eller lidelser, fedme, diabetes og andre sykdommer referert til her som omfatter én eller flere beholdere inneholdende et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike sett kan videre omfatte, om ønsket, én eller flere av forskjellige konvensjonelle farmasøytiske sett-komponenter, så som for eksempel beholdere med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, ytterligere beholdere, etc., som lett vil være klare for fagfolk på området. Instruksjoner, enten som innlegg eller som merker, som indikerer mengder av komponentene som skal administreres, retningslinjer for administrering og/eller retningslinjer for blanding av komponentene, kan også være inkludert i settet.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert ved spesifikke eksempler.
EKSEMPLER
Av de følgende eksemplene er eksemplene 1-4, 6-8, 10-14, 17-20, 22-49, 52, 53, 57-81, 148, 149, 155, 271, 273-277, 283, 286, 288-290, 347-375, 377-389, 433-441, 543, 569-573, 628-637 og 645-647 kun referanseeksempler og som sådan er de ikke omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
(3S)-l-((l-(4-klorfenyl)cyklopropyl)karbonyl)pyrrolidin-3-ol
Til en løsning av l-(4-klorfenyl)cyklopropankarboksylsyre (50 mg, 0,25 mmol), (3S)-pyrrolidin-3-ol (24,4 mg, 0,28 mmol) og BOP ( 116,0 mg, 0,26 mmol) i 0,4 ml DMF ble satt Hunig base (0,066 ml, 0,38 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og direkte renset ved prep. HPLC for å gi (3S)-l-((l-(4-klorfenyl)cyklopropyl)karbonyl)pyrrolidin-3-ol (20 mg). LCMS: m/z 266,0 (M+H)<+>; 553,1 (2M+Na)<+.>
Eksempel 2
(3S)-l-[(l-fenylcyklopropyl)karbonyl]pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. LCMS: m/z 232,1 (M+H)<+>.
Eksempel 3
(3R)-1- [(l-fenylcyklopropyl)karbonyl] pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. LCMS: m/z 232,1 (M+H)<+>.
Eksempel 4
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2-fenylpyrrolidin
Til en løsning av 30 mg l-(4-klorfenyl)cyklopropankarboksylsyre og 81 mg BOP-reagens i 0,5 ml metylenklorid ble satt 27 mg 2-fenylpyrrolidin, fulgt av tilsetning av 53 ul av Hunig base. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og direkte renset ved "flash" kolonne ved anvendelse av etyl/heksan som eluerings-løsningsmiddel for å gi det ønskede l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2-fenylpyrrolidin. LCMS (ESI): 326,1
(M+H<+>).
Eksempel 5
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,3-dihydrospiro[inden-l,4'-piperidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4.
Eksempel 6
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpiperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 340,1 (M+H<+>). Ber. MS: 339,1 Ms(ESI): (M+H)<+>= 340,1 .
Eksempel 7
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpiperidin-4-karbonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 365,0 (M+H<+>).
Eksempel 8
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenoksypiperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 356,0 (M+H<+>).
Eksempel 9
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l-metylspiro[indol-3,4'-piperidin]-2(lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 395,1 (M+H<+>).
Eksempel 10
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpiperidin-4-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 356,1 (M+H<+>).
Eksempel 11
Metyl-3-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} piperidin-4-yl)benzoat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 398,1 (M+H<+>).
Eksempel 12
4-benzyl-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 370,1 (M+H<+>).
Eksempel 13 4-(4-tert-butyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 403,1 (M+H<+>).
Eksempel 14
Metyl-4-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} piperidin-4-yl)benzoat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 398,1 (M+H<+>).
Eksempel 15
tert-butyl-l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[indol-3,4'-piperidin]-l(2H)-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 467,1 (M+H<+>).
Eksempel 16
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,3-dihydro-lH-spiro[isokinolin-4,4'-piperidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. (ESI): 381,1 (M+H<+>).
Eksempel 17
8-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenyl-l-oksa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. (ESI): 395,1(M+H<+>).
Eksempel 18
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. (ESI): 408,1(M+H<+>).
Eksempel 19
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)piperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. (ESI): 423,1 (M+H<+>).
Eksempel 20
tert-butyl- 7-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,7-diazaspiro[4,5]dekan-2-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. Ms(ESI): (M+Na)+= 441,2, 363,0^-^11).
Eksempel 21
tert-butyl-l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-lH-spiro[isokinolin-4,4'-piperidin] -2(3H)-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. (ESI): 481,2 (M+H<+>).
Eksempel 22
tert-butyl-7-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 1. (ESI): 405,1 (M+H<+>), 349,l(M-<t>Bu).
Eksempel 23
4-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 1. LCMS (ESI): 327,1 (M+H<+>).
Eksempel 24
4-((3S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble oppnådd ved chiral HPLC-rensning av 4-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin fra Eksempel 23. LCMS (ESI): 327,0
(M+H<+>).
Eksempel 25
4-((3R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble oppnådd ved chiral HPLC-rensning av 4-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin. LCMS (ESI): 327,0 (M+H<+>).
Eksempel 26
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. LCMS (ESI): 326,1 (M+H<+>).
Eksempel 27
2- (l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyrazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. LCMS (ESI): 328,0 (M+H<+>).
Eksempel 28
3- (l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for Eksempel 4. LCMS (ESI): 327,0 (M+H<+>).
Eksempel 29
(3R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 326,0 (M+H<+>).
Eksempel 30
3-(3-klorfenyl)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4 . LCMS (ESI): 360,0 (M+H<+>).
Eksempel 31
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 394,0 (M+H<+>).
Eksempel 32
2- (l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 327,1 (M+H<+>).
Eksempel 33
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 1. LCMS (ESI): 342,1 (M+H<+>).
Eksempel 34
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2-naftyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 376,1 (M+H<+>).
Eksempel 35
3- benzyl-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 340,1 (M+H<+>).
Eksempel 36
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(fenylsulfonyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 390,1 (M+H<+>).
Eksempel 37
2- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-5-(4-fluorfenyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 1. LCMS (ESI): 371,1 (M+H<+>).
Eksempel 38
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(4-fenoksyfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 418,0 (M+H<+>).
Eksempel 39
Metyl-(3S,4R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-3-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS (ESI): 384,1 (M+H<+>).
Eksempel 40
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(4-metoksyfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 356,1 (M+H)<+>.
Eksempel 41
l-((l-(4-klorfenyl)cyklopropyl)karbonyl)-3-(4-trifluorfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 394,0 (M+H)<+>.
Eksempel 42
3- (4-klorfenyl)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 360,0 (M+H)<+>; 382,0 (M+Na)<+>.
Eksempel 43
4- (l-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 361,0 (M+); 384,0 (M+Na)+.
Eksempel 44
4-(l-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 323,1 (M+H)<+>; 345,0 (M+Na)<+>.
Eksempel 45
4-(l-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 307,1 (M+H)<+>; 329,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 46
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpiperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: m/z 340,1 (M+H)<+>; 362,1 (M+Na)<+>; 701,2 (2M+Na)<+>.
Eksempel 47
3-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]isokmolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4.
LCMS: (M+H)<+>= 366,0/368,1.
Eksempel 48
2- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl}-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro- lH-benzo [e] isoindol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: (M+H)<+>= 352,1/354,0.
Eksempel 49
2- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,2,3,3a,8,8a-heksahydroindeno[l,2-c]pyrrol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: (M+H)<+>= 338,0/340,0.
Eksempel 50
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,3-dihydrospiro[inden-2,4'-piperidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: (M+H)<+>= 366,1/368,1.
Eksempel 52
3- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,3,4,4a,5,6-heksahydro-lH-pyrazino[l,2-a]kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4. LCMS: (M+H)<+>= 367,1/369,1.
Eksempel 53
2-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,2,3,4,10,10a-heksahydropyrazino[l,2-a]indol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 353,1/355,1
Eksempel 54
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[kromen-2,4'-piperidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 380,1/382,1.
Eksempel 55
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 368,1/369,2.
Eksempel 56
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[indol-3,4'-piperidin]-2(lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 381,0/383,0.
Eksempel 57
8-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 333,0/335,1.
Eksempel 58
2-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4.
Eksempel 59
6- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl}-4,5,6,7-tetrahydrotieno [2,3-c] py ridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 318,0/320,0.
Eksempel 60
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}indolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 298,0/300,0.
Eksempel 61
2- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} isoindolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 298,0/300,0.
Eksempel 62
8- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl}- 1-fenyl- 1,3,8-triazaspiro [4,5] dekan-4-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 410,1/412,1.
Eksempel 63
4-benzyliden-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 352,1/354,1.
Eksempel 64
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,4'-bipiperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 347,2/349,2.
Eksempel 65
4-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 341,1/343,1.
Eksempel 66
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 344,1/346,1.
Eksempel 67
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(3-fluorfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 344,1/346,1.
Eksempel 68
N-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)-N-fenylpropanamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 411,2/413,2.
Eksempel 69
2- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 305,2/307,1.
Eksempel 70
4-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperazin-l-karbaldehyd
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 293,1/295,1.
Eksempel 71
4-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2-metyl-l-fenylpiperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 355,2/357,2.
Eksempel 72
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-(pyridin-4-ylmetyl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 356,1/358,1.
Eksempel 73
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-(2-tienylsulfonyl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 411,0/412,9.
Eksempel 74
2- (l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-2-yl)etanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 308,1/310,0.
Eksempel 75
2-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)etanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 308,1/310,0.
Eksempel 76
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-(4-fluorfenyl)piperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 358,1/360,1.
Eksempel 77
4-(4-klorfenyl)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 372,1/374,1.
Eksempel 78
(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-2-yl)metanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 294,1/296,1.
Eksempel 79
2- (l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-2-yl)etanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 294,1/296,1.
Eksempel 80
((2S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-2-yl)metanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 280,1/282,1.
Eksempel 81
((2R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-2-yl)metanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for eksempel 4, LCMS: (M+H)<+>= 280,0/282,0.
Eksempel 82
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[l,2-benzisotiazol-3,3,-pyrrolidin]-l,l-dioksid
Trinn 1: Syntese av N-( tert- butyl) benzensulfonamid
Til en løsning av benzensulfonylklorid (722 \ iL, 0,00566 mol), kaliumkarbonat (0,939 g, 0,00679 mol) i acetonitril (15 ml, 0,29 mol) ble satt tert-butylamin (0,652 ml, 0,00623 mol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, fulgt av filtrering og konsentrasjon. Det resulterende residuet ble fortynnet med etylacetat og den resulterende løsningen ble vasket med vann deretter med saltvann, deretter tørket med MgSC>4 fulgt av konsentrasjon. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel med 40% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (1,21 g, 85% utbytte). MS (ESI): 236,0 (M + Na<+>).
Trinn 2: Syntese av 2-( l- benzyl- 3- hydroksypyrrolidin- 3- yl)- N-( tert- butyl) benzensulfonamid
Til en løsning av N-(tert-butyl)benzensulfonamid (536 mg, 0,00251 mol) i eter (10 ml, 0,1 mol) ble satt 1,7 M tert-butyllitium i pentan (4,4 ml) under nitrogen ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78° Celsius i 15 min, deretter ved 0° Celsius i 1 time og deretter avkjølt til -78° Celsius igjen. En løsning av l-benzylpyrrolidin-3-on (400,0 mg, 0,002283 mol) i eter (3 ml) ble satt til løsningen ovenfor. Reaksjons løsningen ble omrørt ved - 78° Celsius i 2 timer, deretter behandlet med mettet NH4CI vandig løsning og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, deretter tørket over MgS04. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel-kolonne med 30% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (350 mg, 39% utbytte). MS (ESI): 389,1 (M +
H<+>).
Trinn 3: Syntese av l'- benzylspiro[ l, 2- benzisotiazol- 3, 3'- pyrrolidin]- 1, 1- dioksid
Til en løsning av 2-(l-benzyl-3-hydroksypyrrolidin-3-yl)-N-(tert-butyl)benzensulfonamid (350 mg, 0,00090 mol) i acetonitril (15 ml, 0,29 mol) tilsatt natriumjodid (418 mg, 0,00279 mol) og klortrimetylsilan (0,354 ml, 0,00279 mol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur, deretter behandlet med 10% vandig natriumtiosulfat-løsning (10 ml) og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med vann deretter saltvann og deretter tørket over MgS04fulgt av filtrering. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga den ønskede forbindelse (170 mg, 60% utbytte). MS (ESI): 315,0 (M + H+).
Trinn 4: Syntese av spiro[ l, 2- benzisotiazol- 3, 3'- pyrrolidin]- 1, 1- dioksid
Til en løsning av r-benzylspiro[l,2-benzisotiazol-3,3'-pyrrolidin]-l,l-dioksid (170 mg, 0,00054 mol) i metanol ble satt Pd-sort (150 mg) og maursyre (0,2 ml, 0,005 mol). Den resulterende reaksjonsblanding ble tilbakeløpskokt natten over, deretter avkjølt til romtemperaturog deretter filtrert og konsentrert, hvilket ga den ønskede forbindelse (50 mg, 42% Utbytte) . MS (ESI): 225,1 (M + H+).
Trinn 5: Syntese av l'-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} spiro[ l, 2- benzisotiazol- 3, 3'-pyrrolidin]- 1, 1- dioksid
Til en løsning av l-(4-klorfenyl)cyklopropankarboksylsyre (40,0 mg, 0,000203 mol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol) ved 0° Celsius ble satt spiro[l,2-benzisotiazol-3,3'-pyrrolidin]- 1,1-dioksid (45,6 mg, 0,000203 mol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium- heksafluorfosfat (99,0 mg, 0,000224 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 minutter, deretter ble N,N-diisopropyletylamin (88,6 \ iL, 0,000508 mol) tilsatt. Løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Det rå materialet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga den ønskede forbindelse. MS (ESI): 404,0
(M + H<+>).
Eksempel 83
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1: Syntese av tert- butyl- 3- okso- rH, 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]- r-karboksylat
Til en løsning av metyl-2-jodbenzoat (0,952 ml, 0,00648 mol) i tetrahydrofuran (10 ml, 0,1 mol) ved - 40° Celsius ble satt 1,0 M av isopropylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (7,6 ml) og blandingen ble omrørt ved -40° Celsius i 1 time. En løsning av tert-butyl-3-oksopyrrolidin-1-karboksylat (1000 mg, 0,005 mol) i THF (2 ml) ble satt til blandingen ovenfor, den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og ble fortsatt omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med en liten mengde saltvann, og blandingen deretter ekstrahert med etylacetat og deretter tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel- kolonne med 40% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (0,9 g, 60% utbytte). MS (ESI): 312,0 (M + Na<+>).
Trinn 2: Syntese av 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]- 3- on- hydroklorid
re/*r-butyl-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-karboksylat (900 mg, 0,003 mol) ble satt til 4 M av HC1 i 1,4-dioksan (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 min og deretter konsentrert, hvilket ga ønsket produkt (660 mg, 95% Utbytte). MS (ESI): 190,1 (M + H<+>).
Trinn 3: Syntese av 1'-{ fl-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3'-pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 82 (Trinn 5). MS (ESI): 368,1 (M + H<+>).
Eksempel 84
l'-({l-[4-(pyridin-2-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for Eksempel 83. MS (ESI): 427,1 (M + H<+>) 449,1 (M + Na<+>).
Eksempel 85
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for Eksempel 83. MS (ESI): 382,1(M + H<+>)
Eksempel 86
l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for Eksempel 83. MS (ESI): 348,1 (M + H<+>).
Eksempel 87
l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for Eksempel 83. MS (ESI): 364,1 (M + H<+>).
Eksempel 88
l'-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for Eksempel 83. MS (ESI): 402,0 (M + H<+>).
Eksempel 89
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin] Trinn 1: Syntese av l- benzyl- 3-[ 2-( hydroksymetyl) fenyl] pyrrolidin- 3- ol
Til en løsning av (2-jodfenyl)metanol (5,88 g, 0,0251 mol) i tetrahydrofuran (40 ml, 0,5 mol) ved -78° Celsius ble satt 1,600 M av n-butyllitium i heksan (31,7 ml). Blandingen ble omrørt ved -4° Celsius i 1 time, deretter avkjølt til -78° Celsius.
En løsning av l-benzylpyrrolidin-3-on (3,67 ml, 0,0228 mol) i THF (2 ml) ble satt til blandingen ovenfor og den resulterende blandingen ble omrørt ved -78° Celsius i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med en liten mengde saltvann, deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel-kolonne med 70% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (3,5 g, 54% utbytte). MS (ESI): 284,1 (M + H<+>).
Trinn 2: Syntese av r- benzyl- 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]
Dietyl-azodikarboksylat (4,44 ml, 0,0282 mol) i 1 ml THF ble satt til en blanding av l-benzyl-3-[2-(hydroksymetyl)fenyl]pyrrolidin-3-ol (3,50 g, 0,0124 mol) og trifenylfosfin (7,40 g, 0,0282 mol) i tetrahydrofuran (50 ml, 0,6 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og residuet ble "flash" kromatografert på silikagel-kolonne med 50% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (1,5 g, 46% utbytte). MS (ESI): 266,1 (M + H<+>).
Trinn 3: Syntese av 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3'- pyrrolidin]
Til en løsning av r-benzyl-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin] (200 mg, 0,0008 mol) i metanol (10 ml) ble satt Pd/C (150 mg) og suspensjonen ble hydrogenert under H2(3,5 kg/cm<2>) natten over. Blandingen ble filtrert og deretter konsentrert, hvilket ga den ønskede forbindelse (110 mg, 92% utbytte). MS (ESI): 176,1 (M + H<+>).
Trinn 4: Syntese av l'-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'-pyrrolidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i Eksempel 82 (Trinn 5). MS (ESI): 354,1 (M + H<+>).
Eksempel 90
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on
Trinn 1: Syntese av 7H- spiro[ furo[ 3, 4- b] pyridin- 5, 3'- pyrrolidin]- 7- on
En løsning av 2,2,6,6-tetrametyl-piperidin (0,820 ml, 0,00486 mol) i tetrahydrofuran (5 ml, 0,06 mol) ved -75° Celsius ble satt til 1,600 M av n-butyllitium i heksan (4,05 ml). Etter at blandingen var omrørt i 15 min ble en løsning av 2-pyridinkarboksylsyre (199 mg, 0,00162 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved -75° Celsius i 10 minutter, deretter ved -20° Celsius i 30 minutter. En løsning av tert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (250 mg, 0,0013 mol) i THF (2 ml) ble deretter satt til blandingen ovenfor. Reaksjonsblandingen ble fortsatt omrørt ved -20° Celsius i 20 minutter, deretter oppvarmet opptil romtemperatur og deretter omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, deretter konsentrert for å fjerne THF og deretter surgjort til pH~1 ved anvendelse av 6M vandig HCl-løsning og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det vandige laget ble konsentrert og residuet ble direkte renset ved "flash" kromatografi på silikagel-kolonne med 10% metanol i metylenklorid, hvilket ga den ønskede forbindelse. MS (ESI): 190,9 (M + H<+>).
Trinn 2: Syntese av l'-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 7H- spiro[ furo[ 3, 4- b] pyridin-5, 3 - pyrrolidin]- 7- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i Eksempel 82 (Trinn 5). MS (ESI): 369,0 (M + H<+>).
Eksempel 91
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med Eksempel 90. MS (ESI): 369,0 (M + H<+>)
Eksempel 92
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-lH-spiro[furo[3,4-c]pyridin-3,3'-pyrrolidin]-1-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med eksempel 90. MS (ESI): 369,0 (M + H<+>)
Eksempel 93
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[indol-3,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on Trinn 1: Syntese av tert- butyl- l, 3, 4, 9- tetrahydro- 2H- fi- karbolin- 2- karboksylat
Til en løsning av 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (500 mg, 0,003 mol) i metylenklorid (10 ml, 0,2 mol) ble satt di-tert-butyldikarbonat (697 mg, 0,00319 mol) og N,N-diisopropyletylamin (0,607 ml, 0,00348 mol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med AcOEt, deretter vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, deretter tørket med MgS04og deretter konsentrert, hvilket ga ønsket forbindelse (780 mg, 100% utbytte). MS (ESI): 273,0 (M + H+).
Trinn 2: Syntese av tert- butyl- 2- metoksy- rH- spiro[ indol- 3, 3'- pyrrolidin]- l'- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-P-karbolin-2-karboksylat (780 mg, 0,0029 mol) i metylenklorid (15 ml, 0,23 mol) ble satt trietylamin (0,439 ml, 0,00315 mol). Løsningen ble omrørt ved 5° Celsius under mørke og nitrogen.
Til løsningen ovenfor ble med omrøring, satt en løsning av tert-butyl-hypokloritt (0,373 ml, 0,00329 mol) i CCU (5 ml) dråpevis ved 5° Celsius. Blandingen ble omrørt ved 5° Celsius inntil TLC viste at utgangsmaterialet var oppbrukt.
Blandingen ovenfor ble deretter satt til en løsning av natriumhydroksid (1,146 g, 0,02864 mol) i metanol (50 ml, 1 mol) under tilbakeløp. Den resulterende reaksjonsblanding ble satt under tilbakeløp natten over og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med AcOEt og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, deretter tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble "flash" kromatografert på silikagel-kolonne med 50% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (660 mg, 76% utbytte). MS (ESI): 303,0 (M +
H<+>)
Trinn 3: Syntese av spiro[ indol- 3, 3'- pyrrolidin]- 2( lH)- on
Tert-butyl-2-metoksy-rH-spiro[indol-3,3'-pyrrolidin]-l'-karboksylat (660 mg, 0,0022 mol) ble blandet med trifluoreddiksyre (1 ml) og vann (18 ml) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, deretter regulert til basisk (pH~10) ved anvendelse av ammoniumhydroksid og deretter ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen fra ekstraksjonen ble tørket med MgS04, deretter konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (350 mg, 85% Utbytte). MS (ESI): 189,0 (M + H<+>)
Trinn 4: Syntese av r-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} spiro[ indol- 3, 3'- pyrrolidin]-2( lH)- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i Eksempel 82 (Trinn 5). MS (ESI): 367,0 (M + H<+>).
Eksempel 94
(lR)-l'-({l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn A: Butyl- l- f 4-( lH- pyrazol- l- yl) fenyl] cyklopropankarboksylat.
En blanding av butyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (297,2 mg, 1,0 mmol), pyrrazol (102,1 mg, 1,5 mmol), kobberjodid (9,6 mg, 0,050 mmol), N,N'-dimetyl-l,2-etandiamin (11,0 \ iL, 0,103 mmol) og kaliumfosfat (430,0 mg, 2,026 mmol) i toluen (2,0 ml) ble avluftet og fylt med nitrogen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Etylacetat (10 ml) ble satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite og deretter vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved "flash" kromatografi, hvilket ga butyl-l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropankarboksylat.
Trinn B: l-[ 4-( lH- pyrazol- l- yl) fenyl] cyklopropankarboksylsyre:
Trifluoreddiksyre (1,0 ml) ble satt til butyl-l-[4-(l H-pyrazol-1-yl)fenyl]cyklopropankarboksylat (60 mg) i metylenklorid (1,0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter konsentrert, hvilket ga et råprodukt som ble direkte anvendt i reaksjonen i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn C: ( IR)- 1 '-({ l-[ 4-( lH- pyrazol- l- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ furo[ 3, 4-cjpyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on: 4-metylmorfolin (55 \ iL, 0,50 mmol) ble satt til en blanding av l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropankarboksylsyre (0,10 mmol), 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on- dihydroklorid (0,026 g, 0,10 mmol) og BOP (0,057 g, 0,11 mmol) i DMF (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter regulert til sur (pH = 2,0) med TFA og deretter fortynnet med DMF (0,8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved prep-LCMS fulgt av chiral HPLC, hvilket ga (lR)-l'-({l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30%). MS (ESI): (M+H)<+>= 401,1
Eksempel 95
(lR)-l'-({l-[4-(dilfuormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn A: l-[ 4-( difluormetoksy) fenyl] cyklopropankarboksylsyre.
Natriumhydroksid [50% vandig løsning (3,20 g)], ble satt til en blanding av [4-(difluormetoksy)fenyl]acetonitril (1,00 g, 5,4 mmol), benzyltrietylammoniumklorid (0,10 g, 0,4 mmol) og l-brom-2-klor-etan (1,58 g, 11,0 mmol) ved 50°C natten over. 1,2-etandiol (10,00 ml) ble deretter satt til blandingen og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Blandingen ble deretter hellet i is-vann (30 ml) og den resulterende blandingen ble deretter ekstrahert med etyleter (2x10 ml). Den vandige fasen ble surgjort (pH = 2) med IN vandig HCl-løsning og ble deretter ekstrahert med etylacetat (4x15 ml). Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann (10 ml), deretter tørket over Na2SC>4, deretter filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet var det ønskede produkt som ble direkte anvendt i reaksjonen i neste trinn uten ytterligere rensning.
TrinnB: ( lR)- l'-({ l-[ 4-( difluormetoksy) fenyl] cyklopropyl} karbo^ c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on.
BOP (0,18 g, 0,42 mmol) ble satt til en blanding av l-[4-(difluormetoksy)fenyl]-cyklopropankarboksylsyre (0,10 g, 0,46 mmol) og 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on- dihydroklorid (0,10 g, 0,38 mmol) i DMF (2,5 ml). Etter 5 min, ble 4-metylmorfolin (0,2 ml, 2,0 mmol) satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, ble deretter regulert til sur (pH = 2,0) med TFA og deretter renset ved prep-LCMS, hvilket ga r-({l-[4-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on TFA-salt. Det rensede salt ble nøytralisert ved tilsetning av NaHCChvandig løsning (7,5%). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble konsentrert, hvilket ga l'-({l-[4-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on. Den ønskede stereoisomer ble isolert ved chiral kolonne, hvilket ga (lR)-l'-({l-[4-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (49,5 mg, 31%).
Eksempel 96
(lR)-l'-{[l-(6-fenylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Trinn 1. Benzyl- 3- okso- l ' H, 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]- l ' karboksylat
Til en løsning av metyl-2-jodbenzoat(8,8 ml, 0,060 mol) i THF (300 ml) ved -60°C ble langsomt satt en løsning av isopropylmagnesiumbromid i THF (1,0 M, 66,0 ml) og blandingen ble omrørt under -50°C i 1 time. En løsning av benzyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (11,0 g, 0,05 mol) i THF (20,0 ml) ble satt til blandingen ovenfor og reaksjonsblandingen ble omrørt under -20°C i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet NH4CI vandig løsning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat mange ganger. Den samlede ekstrakt ble vasket med vann fulgt av saltvann, deretter tørket og deretter konsentrert. Produktet ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av heksan/ etylacetat.
Trinn 2. ( lS)-(+)- 10- kamfersulfonsyre- 3H- spiro-[ 2- benzofuran- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Palladium på karbon (10%, 0,5 g) ble satt til en løsning av benzyl-3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-1 'karboksylat (5,0 g, 15,5 mmol) i metanol (100 ml) og
blandingen ble omrørt under hydrogen-ballong i 4 timer (HPLC fullførelse). Løsningsmidlet i blandingen ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i acetonitril (200 ml) og (lS)-(+)-10-kamfersulfonsyre (3,6 g, 15,5 mmol) i acetonitril (20 ml) ble deretter langsomt tilsatt ved 50°C . Det dannede faste stoff ble filtrert og tørket, hvilket ga det ønskede produkt. LC-MS : 190,1 (M+H)<+>.
Trinn 3: Etyl- l-( 6- fenylpyridin- 3- yl) cyklopropankarboksylat.
Natriumkarbonat (42,4 mg, 0,400 mmol) i vann (0,20 ml) ble satt til en blanding av etyl-l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat (45,1 mg, 0,200 mmol), fenylboronsyre (24,4 mg, 0,200 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (7,15 mg) i toluen (200,0^L) og etanol (100,0 \ iL). Den resulterende blandingen ble bestrålet med mikrobølger ved 120°C i 15 minutter. Etylacetat (5 ml) ble deretter satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble vasket med vann fulgt av saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, deretter filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi med etylacetat/heksan, hvilket ga etyl-l-(6-fenylpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat.
Trinn 4: l-( 6- fenylpyridin- 3- yl) cyklopropankarboksylsyre.
Litiumhydroksid-monohydrat (0,016 g, 0,37 mmol) ble satt til etyl-l-(6-fenylpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat (50,0 mg, 0,19 mmol) i metanol (1,5 ml) og vann (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, ble deretter regulert til sur (pH = 5) med IN vandig HCl-løsning og ble deretter konsentrert, hvilket ga et råprodukt som ble direkte anvendt i reaksjonen i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 5: ( IR)- 1'-{[ l-( 6- fenylpyridin- 3- yl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3 '-pyrrolidin]- 3- on
l-(6-fenylpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylsyre ble deretter koblet med (lS)-(+)-10-kamfersulfonsyresalt av (li?)-3H-spiro-[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i Eksempel 83, hvilket ga (lR)-r-{[l-(6-fenylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on. MS (ESI): (M+H)<+>= 411,1
Eksempel 97
l'-{[l-(6-fenylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for eksempel 96. Utbytte: 40%. MS (ESI): (M+H)<+>= 412,1
Eksempel 98
(lR)-l'-{[l-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1: Tert- butyl- l-( 4- pyrrolidin- l- ylfenyl) cyklopropankarboksylat.
En blanding av ter^butyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (297,1 mg, 1,0 mmol), pyrrolidin (100,0 \ iL, 1,2 mmol), natrium-tert-pentoksid (154,2 mg, 1,40 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(U), kompleks med diklormetan (1:1) (24,5 mg, 0,030 mmol) og l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen (16,6 mg, 0,030 mmol) ble avluftet under vakuum og deretter fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt toluen (2,0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Etter avkjøling ble blandingen hellet i is-vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4x 10 ml) Den samlede organiske fase ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over Na2SC>4, deretter filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi med etylacetat/heaxan, hvilket ga tert-butyl-l-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)cyklopropankarboksylat.
Trinn 2: ( 1RJ- 1'-{[ I-( 4- pyrrolidin- l- ylfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ furo[ 3, 4-c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on.
Materialet ovenfor av ter^-butyl-l-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)cyklopropankarboksylat ble behandlet med TF A i metylenklorid for å fjerne ferf-butylgruppen, den resulterende syre ble deretter koblet med 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on-dihydroklorid ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for Eksempel 94, hvilket ga (lR)-l'-{[l-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on. MS (ESI): (M+H)<+>= 404,1
Eksempel 99
(lR)-l'-{[l-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for eksempel 96. Utbytte: 7%. MS (ESI): (M+H)<+>= 403,1
Eksempel 100
(lR)-l'-{[l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1: Etyl- l-( 6- pyrrolidin- l- ylpyridin- 3- yl) cyklopropankarboksylat.
En blanding av etyl-l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat (69,8 mg, 0,309 mmol) og pyrrolidin (250,0 \ iL, 3,0 mmol) i et lukket rør ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer. Deretter ble overskudd av pyrrolidin i blandingen fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi kolonne, hvilket ga etyl-l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat.
Trinn 2: ( lR)- l'-{[ l-( 6- pyrrolidin- l- ylpyridin- 3- yl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ fu c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Materialet ovenfor av etyl-l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat ble behandlet med LiOH i metanol, hvilket ga den tilsvarende syre, som deretter ble koblet med 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on-dihydroklorid ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for eksempel 96, hvilket ga (lR)-r-{[l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on. MS (ESI): (M+H)<+>= 405,1
Eksempel 101
(lR)-l'-{[l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de for eksempel 96. Utbytte: 54%. MS (ESI): (M+H)<+>= 404,2
Eksempel 102
(lR)-l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1: tert- butyl- l-[ 4-( 2- okso- l, 3- oxazolidin- 3- yl) fenyl] cyklopropankarboksylat.
En blanding av tert-butyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (297,2 mg, 1,0 mmol), 2-okso-l,3-oksazolidin (1,2 mmol), kobber(I)jodid (20,0 mg, 0,1 mmol), (trans)-cykloheksan-l,2-diamin (22,8 mg, 0,2 mmol) og kaliumkarbonat (300,0 mg, 2,17 mmol) ble avluftet under vakuum og deretter fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt toluen (2,0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Deretter ble etylacetat (10 ml) satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite og det faste stoffet ble vasket med ytterligere etylacetat. Filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi med etylacetat/heksan, hvilket ga tert-butyl-l-[4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3 -yl)fenyl] cyklopropankarboksylat.
Trinn 2: ( lR)- l'-({ l-[ 4-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 3- yl) fenylJcyklopropyl} karbonyl)- 3H-spirof2- benzofuran- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
t-butyl-1 -[4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropankarboksylat ble omdannet til den endelige forbindelse ved anvendelse av metodene analoge med de for eksempel 96.
MS (ESI): (M+H)<+>= 419,1
Eksempel 103
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn A: tert- butyl- l-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) fenyl] cyklopropankarboksylat.
En blanding av tert-butyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (297,2 mg, 1,0 mmol), 2-okso-pyrrolidin (1,2 mmol), kobber(I)jodid (20,0 mg, 0,1 mmol), (trans)-cykloheksan-l,2-diamin (22,8 mg, 0,2 mmol) og kaliumkarbonat (300,0 mg, 2,17 mmol) ble avluftet under vakuum og deretter fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt toluen (2,0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Deretter ble etylacetat (10 ml) satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite og det faste stoffet ble vasket med ytterligere etylacetat. Filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi med etylacetat/heksan, hvilket ga tert-butyl-l-[4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropankarboksylat.
Trinn B: ( IRl- l '-({ l-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2-benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
tert-butyl-1-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl] cyklopropankarboksylat ble omdannet til den endelige forbindelse ved anvendelse av metodene analoge med de for eksempel 96. MS (ESI): (M+H)<+>= 425,1
Eksempel 104
l'-({l-[4-(2-fenyletoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on:
Trinn 1.
l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropan-karboksylsyre (0,19 g, 1,0 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat (0,24 g, 1,0 mmol) og N,N-dimetylformamid (1,5 ml) ble blandet med omrøring ved romtemperatur i ti minutter. Til blandingen, med omrøring, ble satt 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on-dihydroklorid (0,47 g, 1,0 mmol), fulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,55 ml, 3,2 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble reaksjonen stanset med vann og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet KH2P04-løsning (x2), vann (xl), mettet NaHCCb-løsning (x2), vann (xl) og saltvann (xl) suksessivt; deretter tørket over Na2S04; og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert. Residuet ble videre tørket under høyvakuum og det ønskede produkt ble oppnådd (0,43 g).
Trinn 2.
En blanding av l'-{[l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, renhet: 80%, 0,034 mmol), (2-jodetyl)-benzen (12 mg, 0,051 mmol) og tetra-n-butylammoniumjodid (1 mg, 0,003 mmol) og cesiumkarbonat (28 mg, 0,086 mmol) i dimetylsulfoksid (0,3 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble det ønskede produkt oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (0,24 mg). LCMS: m/z 455,1 (M+H)<+>; 477,0 (M+Na)<+>.
Eksempel 105 l'-[(l-{4-[(l-metylcyklopropyl)metoksy]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
1'- {[ 1 -(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]-karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on (8,2 mg, 0,023 mmol), trietylamin (3,6 ul, 0,026 mmol), trifenylfosfin (15 mg, 0,056 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (11 ul, 0,056 mmol) ble blandet i tetrahydrofuran (0,2 ml) ved romtemperatur i 10 minutter. Til blandingen, med omrøring, ble satt (l-metylcyklopropyl)metanol (4,8 mg, 0,056 mmol). Den resulterende blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Det ønskede produkt ble oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (5,8 mg, 59%). LCMS: m/z 419,1 (M+H)<+>.
Eksempel 106
l'-[(l-{4-[(2-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 104. LCMS: m/z 459,2 (M+H)<+>; 481,3 (M+Na)<+>.
Eksempel 107
l'-({l-[4-(kinolin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 104. LCMS: m/z 492,3 (M+H)<+>; 514,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 108
l'-[(l-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 104. LCMS: m/z 459,2 (M+H)+; 481,1 (M+Na)+.
Eksempel 109
l'-({l-[4-(l,3-benzotiazol-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}- karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 105. LCMS: m/z 498,2 (M+H)<+>; 520,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 110
l'-{[l-(4-{[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]oksy}fenyl)-cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro [furo [3,4-c] pyrid in-l,3'-py rrolidin] -3-on:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 104. LCMS: m/z 577,2 (M+H)<+>; 599,2 (M+Na)<+>. Eksempel 111 l'-[(l-{4-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c] pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on: Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 104. LCMS: m/z 473,2 (M+H)<+>; 495,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 112
4-[(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]-cyklopropyl}fenoksy)metyl]benzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 104. LCMS: m/z 466,2 (M+H)+; 488,2 (M+Na)+.
Eksempel 113
l'-{[l-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
En blanding av l-(4-fenoksyfenyl)cyklopropankarboksylsyre (15 mg, 0,059 mmol), 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on-dihydroklorid (16 mg, 0,059 mmol),
benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (27,4 mg, 0,062 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (36 ul, 0,21 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Det ønskede produkt ble deretter oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (6,2 mg, 25 %). LCMS: m/z 427,1 (M+H)+; 449,1 (M+Na)+.
Eksempel 114
(lR)-l'-({l-[4-(pyridin-4-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}-karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on:
Trinn 1.
En blanding av l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropankarboksylsyre (0,20 g, 1,1 mmol), [(1 S,4R)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1 ]hept-l-yl]metansulfonsyre - (lR)-3H-spiro[2- benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on salt (0,47 g, 1,1 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium- heksafluorfosfat (0,55 g, 1,2 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,49 ml, 2,8 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble reaksjonen stanset med vann og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med IN vandig HCl-løsning (x2), vann og saltvann suksessivt; deretter tørket over Na2SC>4; og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (0,35 g, utbytte: 89%).
Trinn 2.
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, 0,043 mmol), 4-(brommetyl)pyridin-hydrobromid (13 mg, 0,052 mmol), cesiumkarbonat (56 mg, 0,17 mmol) og tetra-n-butylammoniumjodid (1,6 mg, 0,004 mmol) i dimetylsulfoksid (0,3 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble det ønskede produkt oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (10,0 mg, utbytte: 53%). LCMS: m/z 441,1 (M+H)<+>; 463,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 115
(lR)-l'-({l-[4-(pyridin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}-karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 114. LCMS: m/z 441,2 (M+H)<+>; 463,3 (M+Na)<+>.
Eksempel 116
(lR)-l'-{[l-(4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Trinn 1.
En blanding av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylsyre (1,0 g, 4,1 mmol), [(lS,4R)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,l]hept-l-yl]metansulfonsyre- (lR)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) salt (1,7 g, 4,1 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium- heksafluorfosfat (1,8 g, 4,1 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (1,8 ml, 10 mmol) i metylenklorid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med etylacetat. Den resulterende løsningen ble vasket med mettet KEhPCU-løsning (x2), vann, mettet NaHCCb-løsning, vann og saltvann suksessivt; deretter tørket over Na2SC>4; og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga produktet (1,5 g).
Trinn 2.
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on (25 mg, 0,061 mmol), 4-(tributylstannyl)pyridin (24 mg, 0,067 mmol), tris(dibenzylidenaeeton)dipalladium(0) (3 mg, 0,003 mmol), tri-tert-butylfosfin (1,5 mg, 0,007 mmol) og kaliumfluorid (12 mg, 0,20 mmol) i tetrahydrofuran (0,3 ml) ble mikrobølge-bestrålet ved 90°C i 15 minutter. Deretter ble det ønskede produkt oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (3,2 mg, utbytte: 13 %). LCMS: m/z 411,1 (M+H)+; 433,0(M+Na)+.
Eksempel 117
(lR)-l'-{[l-(4-cyklopropylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 116.
LCMS: m/z 374,1 (M+H)<+>; 396,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 118
(lR)-l'-{[l-(2-fluor-4-pyridin-2-ylfenyl)cyklopropyl]-karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1.
En blanding av l-(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropankarboksylsyre (0,15 g, 0,7 mmol), [(lS,4R)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,l]hept-l-yl]metansulfonsyre- (lR)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) salt (0,29 g, 0,7 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (0,34 g, 0,77 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,43 ml, 2,4 mmol) i N,N-dimetylformamid (2,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat. Den resulterende løsningen ble vasket med mettet NaHCCh-løsning, vann, IN HCl-løsning, vann og saltvann suksessivt; deretter tørket over Na2S04; og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (275 mg).
Trinn 2.
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20 mg, renhet: 80%, 0,04 mmol), 2-(tributylstannyl)-pyridin (17 mg, 0,046 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (2 mg, 0,002 mmol), tri-tert-butylfosfin (0,8 mg, 0,004 mmol) og cesiumkarbonat (16 mg, 0,05 mmol) i 1,4-dioksan (0,5 ml) ble mikrobølge-bestrålet ved 100°C i 30 minutter. Produktet ble oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC. LCMS: m/z 429,2 (M+H)<+>; 451,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 119
(lR)-l'-[(l-{4-[(E)-2-(4-metylfenyl)vinyl]fenyl}-cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (25 mg, 0,061 mmol), [(E)-2-(4-metylfenyl)vinyl]boronsyre (11 mg, 0,067 mmol), tri-tert-butylfosfin (1,5 mg, 0,007 mmol), tris(dibenzylidenaeeton)dipalladium(0) (3 mg, 0,003 mmol), kaliumfluorid (12 mg, 0,2 mmol) i tetrahydrofuran (0,4 ml) ble mikrobølge-bestrålet ved 90°C i 20 minutter. Det ønskede produkt ble oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (13,7 mg, utbytte: 50%). LCMS: m/z 450,2 (M+H)<+>; 472,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 120
(lR)-l'-({l-[4-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl]cyklopropyl}-karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
(lR)-r-{[l-(4-hydroksyfenyl)-cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, 0,043 mmol), diisopropyl-azodikarboksylat (20 ul, 0,10 mmol) og trifenylfosfin (24 ul, 0,10 mmol) ble blandet i tetrahydrofuran (0,2 ml) ved romtemperatur i 5 minutter. Til blandingen, med omrøring, ble satt 2-(2-pyridyl)etanol (13 mg, 0,10 mmol). Den resulterende blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble det ønskede produkt oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC (6,4 mg, utbytte: 33%). LCMS: m/z 455,2 (M+H)<+>.
Eksempel 121
1 '-({1- [4-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som de beskrevet i eksempel 105.
LCMS: m/z
Eksempel 122
(lR)-l'-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-4-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av POPdl katalysator (CombiPhos Catalysts, Inc) (2 mg), (lR)-l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]-karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, 0,036 mmol), 4-vinylpyridin (19 mg, 0,18 mmol), kaliumkarbonat (5,5 mg, 0,04 mmol) i N,N-dimetylformamid (0,3 ml) ble mikrobølge-bestrålet ved 135°C i 30 minutter. Deretter ble det ønskede produkt oppnådd fra blandingen ved prep-HPLC fulgt av chiral HPLC (13 mg, 82 %).. LCMS: m/z 437,2 (M+H)<+>; 459,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 123
(lR)-l'-({l-[4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn la: Syntese av l-( 4- bromfenyl) cyklopropankarboksylsyre
2-(4-bromfenyl)acetonitril (10,0 g, 0,0510 mol), l-brom-2-klor-etan (5,5 ml, 0,066 mol) og benzyltrietylammoniumklorid (200 mg, 0,001 mol) ble satt til en kolbe med kraftig omrøring, deretter ble 19,4 M natriumhydroksid i vann (18,4 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 4°C natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med IN vandig HCl-løsning og saltvann suksessivt; deretter tørket med MgSCU; og deretter konsentrert.
Til en blanding av residuet ovenfor (6,0 g, 0,027 mol) og 19,4 M natriumhydroksid i vann (5,6 ml) ble satt 1,2-etandiol (60 ml, 1 mol). Den resulterende blandingen ble tilbakeløpskokt ved 120° Celsius i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter hellet i vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble surgjort med vandig HCl-løsning og ekstrahert med etylacetat. Deretter ble etylacetat-fasen vasket med saltvann, deretter tørket med MgSC>4 og deretter konsentrert, hvilket ga den ønskede forbindelse. MS (ESI): 241,0,0 (M + H<+>)
Trinn lb: Syntese av ( lR)- l'-{[ l-( 4- bromofenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2-benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Til en løsning av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylsyre (1,0 g, 0,0041 mol) i N,N-dimetylformamid (5 ml, 0,06 mol) ble satt [(lS,4S)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]hept-l-yl]metansulfonsyre - (lR)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (1,75 g, 0,00415 mol). Løsningen ble avkjølt til 0°C og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (2,02 g, 0,00456 mol) ble tilsatt. Etter omrøring i ca. 3 minutter ble N,N-diisopropyletylamin (2,17 ml, 0,0124 mol) satt til blandingen. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter, deretter ved romtemperatur natten over.
Deretter ble løsningen hellet i en mettet NaHC03vandig løsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHCCbvandig løsning (x3), vann og saltvann suksessivt; deretter tørket med MgSC>4; og deretter konsentrert. Residuet ble "flash" kromatografert på silikagel kolonne med 50% AcOEt i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse. MS (ESI): 414,0,0 (M + H<+>), 412,00(M-H<+>).
Trinn lc: ( IR)- 1 '-({ l-[ 4-( 3, 5- dimeytlisoksazol- 4- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2-benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20 mg, 0,00005 mol) i tetrahydrofuran (1,0 ml, 0,012 mol) ble satt 3,5-dimetyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)isoksazol (11,9 mg, 0,0000534 mol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,2 mg, 0,0000002 mol), tri-tert-butylfosfin (0,12 mg, 5,8E-7 mol) og kaliumfluorid (9,3 mg, 0,00016 mol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 150° Celsius under mikrobølger i 50 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet med metanol og den ønskede forbindelse ble oppnådd ved revers fase prep-HPLC. MS (ESI): 429,2 (M + H<+>).
Eksempel 124
(lR)-l'-({l-[4-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med trinn lc i eksempel 123. MS (ESI): 414,1 (M + H<+>)
Eksempel 125
(lR)-l'-({l-[4'-(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med trinn lc i eksempel 123. MS (ESI): 488,1 (M + H<+>)
Eksempel 126
l'-({l-[4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00007 mol), 3-metyl-lH-pyrazol (7,15 mg, 0,0000871 mol) i toluen (0,5 ml, 0,005 mol) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol) ble satt (lS,2S)-N,N'-dimetylcykloheksan-l,2-diamin (2,1 mg, 0,000014 mol), kobber(I)jodid (1 mg, 0,000007 mol) og kaliumkarbonat (21,1 mg, 0,000152 mol). Blandingen ble oppvarmet ved 150°Celsius under mikrobølger i 60 minutter. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet med metanol og den ønskede forbindelse ble oppnådd ved revers fase prep-HPLC. MS (ESI): 415,1 (M + H<+>).
Eksempel 127
l'-[(l-{4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 126. MS (ESI): 469,1 (M + H<+>)
Eksempel 128
l'-({l-[4-(4-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 126. MS (ESI): 415,1 (M + H<+>)
Eksempel 129
(lR)-l'-({l-[4-(2H-indazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00007 mol), lH-Indazol (10,3 mg, 0,0000871 mol) i toluen (1 ml, 0,01 mol) ble satt (lS,2S)-N,N'-dimetylcykloheksan-l,2-diamin (2,1 mg, 0,000014 mol), kobber(I)jodid (1 mg, 0,000007 mol) og kaliumfosfat (32,4 mg, 0,000152 mol) i et lukket medisinglass. Blandingen ble mikrobølgebehandlet ved 150° Celsius i 60 minutter. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet med metanol og den ønskede forbindelse ble oppnådd ved revers fase prep-HPLC. MS (ESI): 451,1 (M + H<+>). Enantiomerene ble separert ved chiral HPLC.
Eksempel 130
(lR)-l'-({l-[4-(lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00007 mol), lH-imidazol, 2-metyl- (7,15 mg, 0,0000871 mol) i N,N-dimetylformamid (1 ml, 0,01 mol) ble satt (1S,2S)-N,N'-dimetylcykloheksan-l,2-diamin (2,1 mg, 0,000014 mol), kobber(I)jodid (1 mg, 0,000007 mol) og cesiumkarbonat (49,7 mg, 0,000152 mol). Blandingen ble mikrobølgebehandlet ved 200° Celsius i 60 minutter. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble regulert til surt ved anvendelse av TFA og omrørt i 30 minutter, deretter fortynnet med metanol og renset ved revers fase prep-HPLC fulgt av chiral HPLC, hvilket ga den ønskede forbindelse. MS (ESI): 451,1 (M + H<+>).
Eksempel 131
(lR)-l'-({l-[4-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 130. MS (ESI): 415,1 (M + H<+>)
Eksempel 132
(lR)-l'-({l-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 129. MS (ESI): 401,1 (M + H<+>)
Eksempel 133
(lR)-l'-({l-[4-(l-hydroksycyklopentyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn la: 1- f 4-( 1- hydroksycyklopentyl) fenylJcyklopropankarboksylsyre
En løsning av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylsyre (600,0 mg, 0,002489 mol) i tetrahydrofuran (20 ml, 0,2 mol) ble avkjølt under -20° Celsius under N2-atmosfære og 1,0 M av dibutylmagnesium i heptan (1,3 ml) ble langsomt satt til løsningen mens temperaturen ble holdt under -20° Celsius. Deretter ble n-butyllitium (2,5 M i heksan, 1,1 ml) langsomt satt til oppslemningen mens temperaturen ble holdt under -20° Celsius med effektiv omrøring. Etter at blandingen var omrørt ved -20° Celsius i 1 time, ble en løsning av cyklopentanon (0,264 ml, 0,00299 mol) i THF (20,0 ml) satt til blandingen. Deretter, etter omrøring ved -20° Celsius i 1 time, ble reaksjonen stanset med ammoniumklorid og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, deretter tørket over Na2SC>4og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert. Residuet ble "flash" kromatografert på silikagel-kolonne med 30% etylacetat i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse. MS (ESI): 229,1 (M - OH), 269,1(M+Na<+>).
Trinn lb: ( lR)- r-({ l-[ 4-( l- hydroksycyklopentyl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2-benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med trinn lb i eksempel 123. MS (ESI): 400,1 (M - OH")
Eksempel 134
(lR)-l'-{[l-(4-cyklopentylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn la: l-( 4- cyklopentylfenyl) cyklopropankarboksylsyre
Blandingen av l-[4-(l-hydroksycyklopentyl)fenyl]cyklopropankarboksylsyre (120 mg, 0,00049 mol), trietylsilan (389^L, 0,00244 mol) og TF A 0,3 ml ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble konsentrert, hvilket ga ønsket produkt. MS (ESI): 231,1 (M + H<+>).
Trinn lb: ( lR)- l'-{[ l-( 4- cyklopentylfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ fu c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med trinn lb i eksempel 123. MS (ESI): 403,1 (M + H<+>)
Eksempel 135
(lR)-l'-({l-[4-(l-hydroksycyklopentyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 133. MS (ESI): 401,1 (M - OH")
Eksempel 136
(lR)-l'-({l-[4-(l-hydroksycyklobutyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 133. MS (ESI): 404,3(M + H<+>)
Eksempel 137
(lR)-l'-({l-[4-(l-hydroksycyklobutyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 133. MS (ESI): 387,2(M - Off), 405,2(M + H<+>)
Eksempel 138
(lR)-l'-({l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 134. MS (ESI): 419,1(M + H<+>)
Eksempel 139
(lR)-l'-{[l-(4-cyklobutylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 134. MS (ESI): 389,0(M + H+).
Eksempel 140
(lR)-l'-({l-[4-(4-hydroksytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 133. MS (ESI): 434,0(M + H+)
Eksempel 141
(lR)-l'-({l-[4-(4-hydroksytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 133. MS (ESI): 417(M - OH), 435,0(M + H<+>)
Eksempel 142
(lR)-l'-({l-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. Metyl- 1- fenylcyklopropankarboksylat
Metyljodid (2,8 ml, 45,0 mmol) ble satt til en blanding av 1-fenylcyklo-propankarboksylsyre (4,9 g, 30,0 mmol) og kaliumkarbonat (8,3 g, 60,0 mmol) i DMF (50 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter. Den resulterende blandingen ble vasket med vann (x 2) og saltvann suksessivt, deretter tørket og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. Metyl- l-[ 4-( kloracetyl) fenyl] cyklopropankarboksylat
Aluminiumtriklorid (7,9 g, 60,0 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en blanding av metyl-1-fenylcyklopropankarboksylat (3,5 g, 20,0 mmol) og kloracetylklorid (2,0 ml, 26,0 mmol) i karbondisulfid (40,0 ml) ved 15-25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen hellet i konsentrert HC1 (10,0 ml) i is (100 g). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter mange ganger. Den samlede organiske fasen ble vasket med saltvann, deretter tørket og konsentrert. Råproduktet ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av heksan/etylacetat.
Trinn 3. Metyl- l-[ 4-( 2- amino- l, 3- tiazol- 4- yl) fenyl] cyklopropankarboksylat
En blanding av metyl-l-[4-(kloracetyl)fenyl] cyklopropankarboksylat (0,30 g, 1,2 mmol) og tiourinstoff (0,18 g, 2,4 mmol) i etanol (5,0 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHCChog saltløsning suksessivt; deretter tørket; og deretter konsentrert. Residuet ble utgnidd med eter fulgt av filtrering, hvilket ga produktet.
LC-MS: 275,1 (M+H)<+>.
Trinn 4. l-[ 4-( 2- amino- l, 3- thiazol- 4- yl) fenyl] cyklopropankarboksylsyre
Litiumhydroksid-monohydrat (0,24 g, 5,8 mmol) ble satt til en blanding av metyl-1-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropankarboksylat (0,2 g, 0,73 mmol) i THF (3,0 ml) og vann (1,0 ml) og den resulterende blandingen ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble regulert til surt (pH =~3) med IN vandig HCl-løsning. Den dannede fellingen ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga det ønskede produkt. LC-MS: 261,0 (M+H)<+>.
Trinn 5.
iV,iV-diisopropyletylamin (50 \ iL, 0,3 mmol) ble satt til en blanding av -[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropankarboksylsyre (26,0 mg, 0,1 mmol), (lS)-(+)-10-kamfersulfonsyre-3H-spiro-[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (42,1 mg, 0,01 mmol) og BOP (57,0 mg, 0,13 mmol) i DMF (0,5 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 5 timer (fullførelse av reaksjonen ble bestemt ved HPLC). Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC-MS: 432,1 (M+H)<+>.
Eksempel 143
(lR)-l'-({l-[4-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 142. LC-MS: 431,1 (M+H)<+>.
Eksempel 144
(lR)-l'-({l-[4-(2-etyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 142. LC-MS: 445,2 (M+H)<+>.
Eksempel 145
(lR)-l'-({l-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 142. LC-MS: 433,2 (M+H)<+>.
Eksempel 146
(lR)-l'-({l-[4-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 142. LC-MS: 432,1 (M+H)<+>.
Eksempel 147
(lR)-l'-({l-[4-(l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Isoamyl-nitritt (10,0 \ iV) ble satt til en løsning av (lR)-l'-({l-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (25,0 mg, 0,06 mmol) i 1,4-dioksan (1,0 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Deretter ble løsningsmidlet fjernet fra blandingen og råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC-MS: 417,1 (M+H)<+>.
Eksempel 148
4-(l-{[l-(4-klorfenyl)-3-(metoksymetoksy)cy klobutyl] karbonyl} pyrrolidin-3-yl)pyridin Trinn 1. l-( 4- klorfenyl)- 3-( metoksymetoksy) cyklobutankarboksylsyre.
En løsning av l-(4-klorfenyl)-3-(metoksymetoksy)cyklobutankarbonitril, KOH og etylenglykol ble oppvarmet til 198° C i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med eter (2x10 ml) og deretter ble den vandige løsningen surgjort (pH 3-4) med 4M HC1 (~5 ml). Den resulterende vandige blanding ble deretter ekstrahert med eter (2 x 20 ml) og de samlede organiske lag ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert, hvilket ga 0,6158 g av en brun olje (reaksjonen ble overvåket for forbruk av utgangsmaterialet ved TLC). Identifikasjon av produktet ble bekreftet ved<*>H NMR og LCMS. LC-MS: 271,1 (M+H<+>).
Trinn 2.
Til en løsning av l-(4-klorfenyl)-3-(metoksymetoksy)cyklobutankarboksylsyre i metylenklorid ble satt DIEA og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble BOP tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Deretter ble 4-pyrrolin-3-ylpyridin-hydroklorid tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Fullførelse av reaksjonen ble bestemt ved LCMS. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en mettet NaHCC>3 vandig løsning og den resulterende blanding ble ekstrahert med CH2CI2(2 x). De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, deretter filtrert og deretter konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi med MeOH/CEbCh (1%, 3%, 5%, 7%) for å gi det ønskede produkt (24,1 mg). Identifikasjon av produktet ble bekreftet ved LCMS og lK NMR. LC/MS: 401,2 (M+H<+>).
Eksempel 149
3-(3-klorfenyl)-l-{[l-(4-klorfenyl)-3-(metoksymetoksy)cyklobutyl]karbonyl} pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 148. LC-MS: 435,1 (M+H)<+>.
Eksempel 150
l'-{[<ra«s-l-(4-klorfenyl)-3-hydroksycyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Trinn 1. trans- l-( 4- klorfenyl)- 3- hydroksycyklobutankarboksylsyre
Det tilsvarende aldehyd ble oppløst i t-BuOH/THF/2-metylbut-2-en og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av natrium-kloritt og natrium-dihydrogenfosfat i vann ble satt til blandingen med omrøring. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer, deretter ble de flyktige stoffene fjernet fra blandingen. Residuet ble surgjort (til pH 2) med IN vandig HCl-løsning. Den resulterende blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x). Den samlede organiske fase ble tørket over MgS04, deretter filtrert og konsentrert, hvilket ga den ønskede karboksylsyre.
Trinn 2.
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 4. LC/MS: 398,9 (M+H<+>).
Eksempel 151
l'-{[c/s-l-(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 150 ved å starte med det tilsvarende aldehyd. LC/MS: 400,1 (M+H<+>).
Eksempel 152
l'-{[cis-l-(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 150 ved å starte med det tilsvarende aldehyd og 3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-hydroklorid. LC/MS: 386,1 (M+H<+>).
Eksempel 153
l'-{[cis-l-(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 150 ved å starte med det tilsvarende aldehyd og 7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on-hydroklorid. Forbindelsen ble renset ved prep-HPLC. LC/MS: 401,1 (M+H<+>).
Eksempel 154
l'-{[cis-l-(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 153. LC/MS: 401,1 (M+H<+>).
Eksempel 155
3-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 1. LC/MS: 341,1 (M+H<+>).
Eksempel 156
(lR)-l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Til en løsning av piperidin, 2,2,6,6-tetrametyl- (1,20 ml, 0,00713 mol) i tetrahydrofuran (30 ml, 0,4 mol) ved -75 grader celsius ble satt 2,5 M av n-butyllitium i heksan (3,8 ml) og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble en suspensjon av 2-pyridinkarboksylsyre (0,292 g, 0,00238 mol) i THF tilsatt og den resulterende blandingen ble deretter omrørt ved - 75 grader celsius i 10 minutter og deretter ved 0°C i 1 time. En løsning av l-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}pyrrolidin-3-on (550 mg, 0,0020 mol) i THF (2 ml) ble satt til blandingen ovenfor og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 grader celsius i 20 minutter og deretter ved 0°C 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort (til pH~1) ved anvendelse av 6 M vandig HCl-løsning og omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert (til pH~7), ekstrahert med AcOEt. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, deretter tørket over MgS04og konsentrert. Råproduktet ble renset ved CombiFlash og deretter ble enantiomerer separert ved anvendelse av en chiral kolonne. LC/MS: 383,1 (M+H<+>).
Eksempel 157
(lR)-l'-({l-[4-(lH-indazol-l-yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l'-{[ l-( 4- bromfenyl) cyklobutyl] karbonyl}- 3H- spiro[ furo[ 3, 4- c] pyridin- l, 3'-pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 90. LC/MS: 429,1 og 427,1 (M+H<+>).
Trinn 2.
Til en løsning av l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00007 mol) og 1 H-benzimidazol (0,010 g, 0,000087 mol) i toluen (0,5 ml, 0,005 mol) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol), ble satt (lS,2S)-N,N'-dimetylcykloheksan-l,2-diamin (2,1 mg, 0,000014 mol), kobber(I)jodid (1 mg, 0,000007 mol) og kaliumkarbonat (21,1 mg, 0,000152 mol) og blandingen ble omrørt ved 120°C natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet ble fortynnet med metanol. Produktet ble renset ved anvendelse av prep-HPLC fulgt av chiral HPLC. LC-MS: 465,2 (M+H)+.
Eksempel 158
(lR)-l'-[(l-{4-[3-(trifluormeryl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 157, med unntak av at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 200°C i 1 time i mikrobølger. LC/MS: 483,2 (M+H<+>).
Eksempel 159
(lR)-l'-({l-[4-(lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 157. LC/MS: 465,2 (M+H<+>).
Eksempel 160
(lR)-l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. ( IR)- 1'-{[!-( 4- bromfenyl) cyklobutyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3 '-pyrrolidinJ- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 116. LC/MS: 426,1 og 428,1 (M+H<+>).
Trinn 2.
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20,7 mg, 0,0000485 mol) og oksazolidin-2-on (12,7 mg, 0,000146 mol) i nydestillert toluen (0,34 ml, 0,0032 mol), ble satt tris(dibenzyliden aceton)dipalladium(O)
(4,4 mg, 0,0000048 mol), tri-tert-butylfosfin (2,0 mg, 0,0000097 mol) og cesiumkarbonat (15,8 mg, 0,0000485 mol) og blandingen ble oppvarmet til 50°C natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert over celite og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC/MS (M+H) 433,2.
Eksempel 161
(lR)-l'-[(l-pyridin-4-ylcyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Litiumhydroksid-monohydrat (0,013 g, 0,00031 mol) ble satt til en løsning av etyl-1-pyridin-4-ylcyklobutankarboksylat (32 mg, 0,00016 mol) i tetrahydrofuran (1,6 ml, 0,020 mol) og vann (0,3 ml, 0,02 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble surgjort (til pH=5) med 4M HC1 (75 og konsentrert, hvilket ga karboksylsyren. Deretter ble [(lR,4S)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,l]hept-l-yl]metansulfonsyre-(lR)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (0,033 g, 0,000078 mol) og (benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (0,041 g, 0,000078 mol) satt til råproduktet av karboksylsyren ovenfor, fulgt av 4-metylmorfolin (6,0 \ iL, 0,00055 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 349,1 (M+H<+>).
Eksempel 162
(lR)-l'-{[l-(4-pyridin-4-ylfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en koblingsprosedyre lignende den beskrevet i eksempel 122 ved anvendelse av 4-pyridinyl-boronsyre og det tilsvarende arylbromid. LCMS: m/z425,2 (M+H)<+>; 447,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 163
N^-dimetyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin- 1-karboksamid
Trinn 1. Etyl- l-( 6- klorpyridin- 3- yl) cyklopropankarboksylat
Natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,60 g, 15 mmol) ble satt til en løsning av etyl-(6-klorpyridin-3-yl)acetat (1,0 g, 0,0050 mol) i N,N-dimetylformamid (10 ml, 0,1 mol) ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen. Etter 30 minutter ble l-brom-2-klor-etan (0,84 ml, 0,010 mol) satt til blandingen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35°C i 4 timer og deretter ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i en blanding av is-vann ( 50 ml) og EtOAc (50 ml) og den resulterende blandingen ble surgjort (til pH 2) ved langsom tilsetning av 6N HC1. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble kromatografert ved CombiFlash (etylacetat i heksaner: 80%, på silikagel), hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 226,0 og 228,0 (M+H<+>).
Trinn 2. tert- butyl- 4-{ 5-[ l-( etoksykarbonyl) cyklopropyl] pyridin- 2- yl} piperazin- l-karboksylat
En blanding av etyl-l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat (225,7 mg, 0,001000 mol) og tert-butyl-piperazin-1 -karboksylat (3,0 ekv.) ble oppvarmet ved 130°C i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen "flash" kromatografert på en silikagel-kolonne, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 376,5 (M+H<+>).
Trinn 3. tert- butyl- 4-[ 5-( l-{[( lR)- 3- okso- rH, 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]- l'-yl] karbonyl} cyklopropyl) pyridin- 2- yl/ piperazin- 1- karboksylat
Til en løsning av ter^-butyl-4-{5-[l-(etoksykarbonyl)cyklopropyl]pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylat (113 mg, 0,000300 mol) i THF (1,00 ml) og vann (1,00 ml) og metanol (1,00 ml) ble satt litiumhydroksid i vann (2,00 M, 0,500 ml). Blandingen ble bestrålet under mikrobølger ved 100°C i 30 minutter og deretter nøytralisert med 2 M HC1 (0,50 ml). Blandingen ble konsentrert og residuet ble oppløst i DMF (3,0 ml). Til løsningen ble satt [(lS)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.l]hept-l-yl]metansulfonsyre-(lR)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (164 mg, 0,000390 mol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (146 mg, 0,000330 mol) og 4-metylmorfolin (160 \ iL, 0,0014 mol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen deretter ble regulert til sur (til pH = 2,0) med TFA og fortynnet med DMF (2,0 ml). Løsningen ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 519,6 (M+H<+>).
Trinn 4. N, N- dimetyl- 4-[ 5-( l-{[( lR)- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl) pyridin- 2- yl] piperazin- 1- karboksamid
Til en løsning av tert-butyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat (10,4 mg, 0,0000200 mol) ble satt hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0 M, 20,0^iL) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet i blandingen ble deretter inndampet og til det resulterende residuet ble satt acetonitril (1,00 ml, 0,0191 mol), N,N-diisopropyletylamin (20,0^L, 0,000115 mol) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (4,8^L, 0,000052 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter surgjort (pH =2,0) med TFA og deretter fortynnet med metanol (0,8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 490,6 (M+H<+>).
Eksempel 164
(1R)-1[(1- {6- [4-(metylsulfonyl)piperazin- 1-yl] pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163, med unntak av at N,N-dimetylkarbamoylklorid ble anvendt istedenfor metansulfonylklorid i trinn 4. LC/MS: 497,6 (M+H<+>).
Eksempel 165
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(2-lfuorfenyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 513,6 (M+H<+>).
Eksempel 166
(lR)-l'-({l-[6-(3,3-difluorpyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 440,5 (M+H<+>).
Eksempel 167
(lR)-l'-[(l-{6-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 420,5 (M+H<+>).
Eksempel 168
N-{(3R)-l-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl}acetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 461,5 (M+H<+>).
Eksempel 169
(lR)-l'-({l-[6-(l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 452,5 (M+H<+>).
Eksempel 170
(lR)-l'-({l-[6-(3,4-dihydroisokinolin-2(lH)-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 466,5(M+H<+>).
Eksempel 171
(lR)-l'-{[l-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 420,1(M+H<+>).
Eksempel 172
(lR)-l'-({l-[6-(4-hydroksypiperidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 434,1(M+H<+>).
Eksempel 173
N-{4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l,H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]fenyl}acetamid
Trinn 1. ( IRl- l'-{[ l-( 6- klorpyridin- 3- yl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3 '-pyrrolidin]- 3- on
4-metylmorfolin (790 \ iL, 0,0072 mol) ble satt til en blanding av l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylsyre (1,8 mmol, 0,0018 mol), [(lR,4S)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]hept-l-yl]metansulfonsyre - (lR)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-
3-on (1:1) (760 mg, 0,0018 mol) (fremstilt ved metoder beskrevet i eksempel 96, trinn 1-2),
(benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (984 mg, 0,00189 mol) eller benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (836 mg, 0,00189 mol) i N,N-dimetylformamid (10 ml, 0,1 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 369,1 (M+H+).
Trinn 2.
Natriumkarbonat (12,7 mg, 0,000120 mol) i vann (0,100 ml) ble satt til en blanding av (1 R)-1'- {[ 1 -(6-klorpyridin-3 -yl)cyklopropy 1] karbonyl} -3H-spiro [2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on (22,1 mg, 0,0000600 mol), [4-(acetylamino)fenyl]boronsyre (10,7 mg, 0,0000600 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2,14 mg, 1,86 x IO"<6>mol) i toluen (200,00^L, 0,0018776 mol) og etanol (100,00^iL, 0,0017127 mol). Den resulterende blandingen ble bestrålet med mikrobølger ved 120°C i 15 minutter. Etylacetat ( 5 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, deretter filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 468,5 (M+H<+>).
Eksempel 174
(lR)-l'-({l-[6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 429,1(M+H<+>).
Eksempel 175
(lR)-l'-({l-[6-(l-benzotien-3-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 467,6 (M+H<+>).
Eksempel 176
(lR)-l'-{[l-(2,3'-bipyridin-5-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 412,5 (M+H<+>).
Eksempel 177
(lR)-l'-({l-[6-(l-meryl-lH-indol-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 464,5 (M+H<+>).
Eksempel 178
(lR)-l'-[(l-{6-[3-(trifluormetoksy)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 495,5 (M+H<+>).
Eksempel 179
(lR)-l'-({l-[6-(3-tienyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 417,5 (M+H<+>).
Eksempel 180
(lR)-l'-[(l-{6-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 479,5 (M+H<+>).
Eksempel 181
(lR)-l'-({l-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 415,5 (M+H<+>).
Eksempel 182
(lR)-l'-{[l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96 (trinn 3 utelates). LC/MS: 369,5 (M+H<+>).
Eksempel 183
(lR)-l'-({l-[6-(benzyloksy)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Metoden som ble beskrevet for syntese av eksempel 96 ble fulgt med unntak av at trinn 3 ble utelatt og erstattet med den følgende prosedyre:
Trinn 3 erstatning. l-[ 6-( benzyloksy) pyridin- 3- yl] cyklopropankarboksylsyre
En blanding av etyl-l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylat (45,1 mg, 0,000200 mol), benzylalkohol (0,50 ml, 0,0048 mol) og natriumhydrid (9,50 mg, 0,000238 mol) ble bestrålet med mikrobølger ved 150°C i 15 minutter. Etter avkjøling ble ytterligere natriumhydrid (9,5 mg) satt til blandingen. Blandingen ble deretter bestrålet med mikrobølger ved 150°C i 15 minutter. Etylacetat (5 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt.
Etter BOP-koblingen ble det ønskede produkt, (lR)-l'-({l-[6-(benzyloksy)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on, renset ved prep-HPLC. LC/MS: 441,2 (M+H<*>).
Eksempel 184
(lR)-l'-[(l-kinolin-3-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den anvendt for eksempel 173 (trinn 1). LC/MS: 385,2 (M+H<+>).
Eksempel 185
(lR)-l'-({l-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 416,2 (M+H<+>).
Eksempel 186
(lR)-l'-({l-[6-(benzyloksy)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 183. LC/MS: 442,2 (M+H<+>).
Eksempel 187
(lR)-l'-{[l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 182. LC/MS: 370,5 (M+H<+>).
Eksempel 188
(lR)-l'-({l-[6-(3,4-dihydroisokinolin-2(lH)-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 170. LC/MS: 467,2 (M+H<+>).
Eksempel 189
(lR)-l'-({l-[6-(l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 163. LC/MS: 453,2 (M+H<+>).
Eksempel 190
(lR)-l'-({l-[6-(3,3-difluorpyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 441,2 (M+H<+>).
Eksempel 191
(lR)-isobutyl 4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 163. LC/MS: 520,1 (M+H<+>).
Eksempel 192
(lR)-2-[4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} py ridin-2-yl)piperazin-1 -yl] b enzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 521,1 (M+H<+>).
Eksempel 193
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(4-lfuorfenyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 163 (trinn 1-3). LC/MS: 514,5 (M+H<+>).
Eksempel 194
(lR)-l'-[(l-{6-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 480,4 (M+H<+>).
Eksempel 195
(1R)-1'- [(1- {6- [3-(trifluormetoksy)fenyl] pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 496,1 (M+H<+>).
Eksempel 196
(lR)-4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)benzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 437,2 (M+H<+>).
Eksempel 197
(1R)-1'-({1- [6-(3-klor-4-fluorfenyl)py ridin-3-y 1] cyklopropyl} kar bony 1)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 464,1 (M+H<+>).
Eksempel 198
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(metoksymetyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 456,2 (M+H<+>).
Eksempel 199
(lR)-N-[3-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)fenyl] acetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 469,2 (M+H<+>).
Eksempel 200
(lR)-4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl}pyridin-2-yl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 455,2 (M+H<+>).
Eksempel 201
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro-[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 173. LC/MS: 490,1 (M+H<+>).
Eksempel 202
(lR)-l'-({l-[6-(l-meryl-lH-indol-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 465,2 (M+H<+>).
Eksempel 203
(lR)-l'-({l-[6-(l-benzotien-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 468,2 (M+H<+>).
Eksempel 204
(lR)-l'-{[l-(6-kinolin-3-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 463,2 (M+H<+>).
Eksempel 205
(lR)-l'-({l-[6-(3-tienyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 96. LC/MS: 418,2 (M+H<+>).
Eksempel 206
(lR)-l'-({l-[4-(2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 129. LC/MS: 466,2 (M+H<+>).
Eksempel 207
(lR)-l'-({l-[4-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. r-({ l-[ 4-( 2- okso- 2, 3- dihydro- lH- benzimidazol- l- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 - pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 129.
Trinn 2.
Til en løsning av (lR)-r-({l-[4-(2-okso-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (50 mg, 0,0001 mol) i dimetylsulfoksid (1 ml, 0,01 mol) ble satt kaliumkarbonat (16,3 mg, 0,000118 mol) og metyljodid (6,67 \ iL, 0,000107 mol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i.
2 timer. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC/MS: 480,2 (M+H<+>).
Eksempel 208
(lR)-4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]-cyklopropyljbenzonitril
Trinn 1. Metyl- l-( 4- cyanofenyl) cyklopropankarboksylat
En avgasset blanding av metyl-l-(4-klorfenyl)cyklopropankarboksylat (4,748 g, 0,02254 mol), sinkcyanid (2,701 g, 0,02254 mol), bis(tri-t-butylfosfin)palladium (705 mg, 0,00135 mol) og sink- (265 mg, 0,00406 mol) pulver i vannfri N-metylpyrrolidinon (50,0 ml, 0,518 mol) ble oppvarmet ved 150°C i 18 timer. Fullførelse av reaksjonen ble bestemt ved LCMS og TLC. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, filtrert gjennom et sjikt av celite og det faste stoffet ble vasket med EtOAc. Filtratet ble vasket med 2N NH4OH (100 ml) og saltvann suksessivt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved CombiFlash med 2-15% EtOAc/heksaner, hvilket ga produktet som en fargeløs olje (3,434 g, 76% i utbytte). LC/MS: (M+H) = 202,1.
Trinn 2.
Forbindelsen ovenfor ble underkastet analog hydrolyse og amid-koblingsreaksjon som beskrevet i trinn 3 av eksempel 163. LC/MS: 360,1 (M+H<+>).
Eksempel 209
4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]-cyklopropyl}benzenkarbotioamid
Til et mikrobølgeglass ble satt 4-{l-[(3-okso-lTL3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl]cyklopropyl}benzonitril (0,6085 g, 0,001693 mol), ammoniumsulfid i vann (7,34 M, 0,461 ml) og metanol (10,00 ml, 0,2469 mol). Den resulterende løsningen ble mikrobølge- bestrålet ved 100°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 40 ml vann og gult fast stoff ble utfelt fra reaksjonsblandingen. Det utfelte gule faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (x 3). Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Intet produkt var til stede i det organiske laget eller det vandige lag. Det utfelte gule faste stoff ble identifisert som det ønskede produkt ved ^NMR. Ingen rensning var nødvendig. LC/MS: 394,1 (M+H<+>).
Eksempel 210
(lR)-l'-[(l-{4-[l-(metylsulfonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on Trinn 1. l-( 4- bromfenyl) cyklopropankarboksylsyre
Natriumhydroksid (50% vandig løsning, 60,0 g, 1,03 mol) ble satt til en blanding av 4-brombenzenacetonitril (19,6 g, 0,100 mol), benzyltrietylammoniumklorid (1,8 g, 0,0079 mol) og l-brom-2-klor-etan (30,0 g, 0,209 mol) ved 50°C i 5 timer. 1,2-etandiol (200,0 ml, 3,588 mol) ble satt til blandingen og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Blandingen ble hellet i is-vann (30 ml) og ble ekstrahert med etyleter (2x10 ml). Den vandige fasen ble surgjort (til pH = 2) med IN HC1 og ble ekstrahert med etylacetat (4x15 ml). De samlede organiske faser ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2. l-{ 4-[ I-( tert- butoksykarbonyl)- 4- hydroksypiperidin- 4- yl] fenyl} cyklopropankarboksylsyre
En løsning av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylsyre (1000,0 mg, 0,0041480 mol) i tetrahydrofuran (30 ml, 0,4 mol) ble avkjølt til under -20°C under en N2-atmosfære og dibutylmagnesium i heptan (1,0 M, 2,2 ml) ble langsomt satt til løsningen mens reaksjonstemperaturen ble holdt under -20°C. Deretter ble 2,5 M av n-butyllitium i heksan (1,8 ml) langsomt satt til blandingen under -20°C under effektiv omrøring. Etter omrøring under -20 °C i 1 time, ble en løsning av ferf-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (0,909 g, 0,00456 mol) i THF (20,0 ml) satt til blandingen under -20°C. Etter omrøring under -20°C i 1 time ble reaksjonen stanset med ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert med EtOAc og den samlede ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04og filtrert. Filtratet ble konsentrert og deretter renset ved CombiFlash, under eluering med 5% metanol i metylenklorid.
Trinn 3. tert- butyl- 4- hydroksy- 4-( 4-{ l-[( 3- okso- l 77, 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 '-pyrrolidin]- l '- yl) karbonyl] cyklopropyl} fenyl) piper idin- 1- karboksylat
Til en løsning av l-{4-[l-(fe/*f-butoksykarbonyl)-4-hydroksypiperidin-4-yl]fenyl}cyklopropankarboksylsyre (230 mg, 0,00064 mol) i metylenklorid (2 ml, 0,03 mol) ble satt (lR)-3-H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on dihydroklorid (184 mg, 0,000700 mol). Løsningen ble avkjølt til 0°C, før tilsetning av BOP. Løsningen ble omrørt i 3 minutter og deretter ble DIEA tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 20 minutter og deretter fikk reaksjonsblandingen gradvis oppvarmes til romtemperatur under omrøring natten over. Råproduktet ble renset ved CombiFlash under eluering med 10% metanol i metylenklorid. LC/MS: 534,4 (M+H<+>).
Trinn 4. r-({ l-[ 4-( l, 2, 3, 6- tetrahydropyridin- 4- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H-spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- 1, 3 '- pyrrolidinJ- 3- on
Til en løsning av terr-butyl-(lR)-4-hydroksy-4-(4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -1'-yl)karbonyl] cyklopropyl} fenyl)piperidin-1 -karboksylat (140 mg, 0,00026 mol) i metanol (1 ml, 0,02 mol) ble satt hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4 M, 0,9 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og TFA (2 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 416,2
(M+H<+>).
Trinn 5.
Til en løsning av (lR)-l'-({l-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]-cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (22 mg, 0,000053 mol) i acetonitril (0,5 ml, 0,01 mol) ble satt trietylamin (16,8 (xL, 0,000120 mol) og metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC/MS: 494,2 (M+H<+>).
Eksempel 211
(lR)-l'-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-4-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de anvendt for fremstilling av eksempel 122. LCMS: m/z 438,2 (M+H)<+>; 460,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 212
(IR)-1' - [(1- {4- [cy klopenty l(fluor)metyl] fenyl} cy klopropyl)karbonyl] -3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Trinn 1. l-{ 4-[ cyklopentyl( hydroksy) metyl] fenyl} cyklopropan
Til en løsning av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarbonitril (2,01 g, 0,00905 mol) i tetrahydrofuran (30 ml, 0,4 mol) ble satt 2,5 M n-butyllitium i heksan (4,0 ml) ved -78°C og blandingen ble omrørt ved -30°C i 30 minutter. En løsning av cyklopentankarbaldehyd (0,972 g, 0,00990 mol) i THF (2 ml) ble satt til blandingen ovenfor og den resulterende blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en liten mengde av mettet vandig NHÆl-løsning fulgt av ekstraksjon med etylacetat, tørking med MgSC>4 og konsentrering under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 30% AcOEt i heksaner.
Trinn 2. l-{ 4-[ cyklopentyl( fluor) metyl] fenyl} cyklopropankarbonitril l-{4-[cyklopentyl(hydroksy)metyl]fenyl}cyklopropankarbonitril (600,0 mg, 0,002486 mol) ble oppløst i metylenklorid (10 ml, 0,2 mol), avkjølt til -78°C og til løsningen ble satt dietylaminosvovel-trifluorid (0,328 ml, 0,00249 mol) (DAST). Den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i is-vann inneholdende NaHC03og den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3x). Den samlede organiske fase ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga produktet.
Trinn 3. l-{ 4-[ cyklopentyl( fluor) metyl] fenyl} cyklopropankarboksylsyre
Til en blanding av l-{4-[cyklopentyl(fluor)metyl]fenyl}cyklopropankarbonitril (600,0 mg, 0,002466 mol) og 19,4 M av natriumhydroksid i vann (0,51 ml) ble satt 1,2-etandiol (5 ml, 0,09 mol) og blandingen ble tilbakeløpskokt ved 100°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble deretter surgjort med HC1 og ekstrahert med eter. Deretter ble den organiske fasen vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 4.
BOP-koblingen ble utført under betingelser analoge med de beskrevet i eksempel 95, trinn B. LC/MS: 435,2 (M+H<+>).
Eksempel 213
(lR)-l'-({l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-( 4- hydroksyfenyl) cyklopropankarboksylsyre
En løsning av l-(4-metoksyfenyl)cyklopropankarboksylsyre (0,70 g, 0,0036 mol) med 1,0 M av L-Selectride® i tetrahydrofuran (18 ml) ble mikrobølge-bestrålet ved 120°C i 2 timer. Fullførelse av reaksjonen ble oppnådd etter at LCMS viste at utgangsmaterialet var oppbrukt. Deretter ble reaksjonsblandingen surgjort (pH=2) med konsentrert HCl-løsning. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fortynnet med vann og omrørt ved romtemperatur for å presipitere det hvite, faste produktet, som ble filtrert og tørket under vakuum, hvilket ga det ønskede produkt. Strukturen ble bekreftet ved<*>H NMR.
Trinn 2. 1'-{[ I-( 4- hydroksyfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 '-pyrrolidinJ- 3- on
En løsning av l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropankarboksylsyre (0,250 g, 0,00140 mol), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (0,652 g, 0,00147 mol) i N,N-dimetylformamid (2,0 ml, 0,026 mol) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C og (lR)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (0,53 g, 0,0014 mol) ble satt til løsningen fulgt av N,N-diisopropyletylamin (610 \ iL, 0,0035 mol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Etter opparbeidelse ble 0,95 g av råproduktet oppnådd, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 3.
En blanding av (lR)-l'-{[l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (10 mg, 0,00003 mol), tetrahydro-4H-pyran-4-ol (6,5^iL, 0,000068 mol), diisopropyl-azodikarboksylat (13^L, 0,000068 mol) og trifenylfosfin (18 mg, 0,000068 mol) i tetrahydrofuran (200^L, 0,002 mol) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga 2,3 mg produkt. LCMS: m/z 435,1 (M+H)<+>.
Eksempel 214
tert-buryl-(4-{l-[((lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy)acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved prosedyrer analoge med de i eksempel 213, med unntak av at trinn 3 i eksempel 213 ble erstattet med den følgende prosedyre: En blanding av r-{[l-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00004 mol), eddiksyre, brom-, 1,1-dimetyletylester (9,5^iL, 0,000064 mol) og cesiumkarbonat (42 mg, 0,00013 mol) i dimetylsulfoksid (500 \ iL, 0,007 mol) ble mikrobølge bestrålet ved 120°C, i 10 minutter. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z
465,1 (M+H)<+>; 487,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 215
(4-{l-[((lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]-cyklopropyl}fenoksy)acetonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 213, med unntak av at trinn 3 ble erstattet med den følgende prosedyre: en blanding av 1'-{[1-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, 0,000043 mol), bromacetonitril (4,3 \ iL, 0,000064 mol), cesiumkarbonat (28 mg, 0,000086 mol) og tetra-n-butylammoniumjodid (1 mg, 0,000003 mol) i dimetylsulfoksid (300 \ iL, 0,004 mol) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 390,1 (M+H)<+>; 412,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 216
(1R)-1'- [(1- {4- [(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy] fenyl} cy klopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for syntese av eksempel 215. LCMS: m/z 446,2 (M+H)<+>; 468,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 217
(lR)-l'-({l-[4-(cyklopentylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i eksempel 213. LC/MS: m/z 433,1 (M+H)<+>; 455,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 218
(1R)-1'-({1- [4-(kinolin-3-y lmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karb onyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for syntese av eksempel 213. LC/MS: 492,2 (M+H<+>).
Eksempel 219
(1R)-1'-({1- [4-(kinolin-4-y lmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karb onyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for syntese av eksempel 213. LC/MS: 492,2 (M+H<+>).
Eksempel 220
(1R)-1'-({1- [4-(kinolin-6-y lmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karb onyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for syntese av eksempel 213. LC/MS: 492,2 (M+H<+>).
Eksempel 221
(lR)-l'-({l-[4-(pyridin-3-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for syntese av eksempel 215. LC/MS: 442,2 (M+H<+>) og 464,1 (M+Na<+>).
Eksempel 222
6-(trifluormetyl)-l'-({l-[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. tert- butyl- 3- okso- 6-( trifluormeytl)- l 77, 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 '- pyrrolidin]-1'- karboksylat
Til en løsning av piperidin, 2,2,6,6-tetrametyl (0,608 ml, 0,00360 mol) i tetrahydrofuran (15,0 ml, 0,185 mol) ved -75 °C ble satt n-butyllitium i heksan (2,5 M, 2,50 ml). Etter 15 minutter ble en suspensjon av 6-(trifluormetyl)nikotinsyre (477,8 mg, 0,002500 mol) i THF (3 ml) satt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved -55 til -40°C i 2 timer, tert- butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (370,4 mg, 0,002000 mol) i THF (2,0 ml) ble deretter satt til blandingen ovenfor og reaksjonstemperaturen ble holdt ved -40°C. Blandingen ble omrørt ved -40°C i 30 minutter, deretter langsomt oppvarmet til 0°C. Til blandingen ble satt eddiksyre (2,00 ml, 0,0352 mol) ved 0 °C og løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig nøytralisert med NaHCChog den resulterende blandingen ble ekstrahert med AcOEt (4x30 ml) Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 359,1 (M+H<+>)
Trinn 2. 6-( trifluormetyl)- 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on- dihydroklorid
te^-butyl-3-okso-6-(trifluormetyl)-lH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-karboksylat (0,49 g, 0,0014 mol) ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0 M, 2,0 ml) ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter inndampet og residuet ble vasket med eter og tørket, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 332,1 (M+H<+>)
Trinn 3. 6-( Mfluormetyl)- l'-({ l-[ 4-( Mjluormetyl) fenyl] cyklopropyl} karb spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- 1, 3 '- pyrrolidinJ- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn C av eksempel 94. LC/MS: 471,1 (M+H<+>).
Eksempel 223
l'-({l-[4-(trifluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 222. LC/MS: 487,1 (M+H<+>).
Eksempel 224
l'-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 222. LC/MS: 439,1 (M+H<+>).
Eksempel 225 l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 222. LC/MS: 460,1 (M+H<+>).
Eksempel 226
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trilfuormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analoge med den beskrevet i eksempel 222. LC/MS: 437,1 (M+H<+>).
Eksempel 227
4-fluor-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Trinn 1. tert- butyl- 4- fluor- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 - pyrrolidin]- 1 '-karboksylat
Til en løsning av piperidin, 2,2,6,6-tetrametyl (0,984 ml, 0,00583 mol) i tetrahydrofuran (15,0 ml, 0,185 mol) ved -75°C ble satt 2,50 M av n-butyllitium i heksan (4,00 ml). Etter 15 minutter ble en suspensjon av 2-fluornikotinsyre (0,548 g, 0,00389 mol) i THF (5 ml) satt til blandingen. Omrøring ble fortsatt ved -55°C i 1 time. Tert-butyl-3-oksopyrrolidin-1 -karboksylat (0,60 g, 0,0032 mol) i THF (2,0 ml) ble satt til blandingen ovenfor og reaksjonstemperaturen ble holdt ved -50 til -40°C. Blandingen ble omrørt ved - 40°C i 30 min. og fikk deretter langsomt oppvarmes til 0°C. Til blandingen ble satt eddiksyre (4,0 ml, 0,070 mol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ble deretter forsiktig nøytralisert med NaHC03. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med AcOEt (4x30 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 0,41 g. LC/MS: 309,1 (M+H<+>).
Trinn 2. l- kinolin- 4- ylcyklopropankarboksylsyre
En løsning av NaOH i vann (2 ml, 50%) ble satt til en blanding av kinolin-4-ylacetonitril (0,5 g, 0,002 mol), l-brom-2-klor-etan (1,0 ml, 0,012 mol) og benzyltrietylammoniumklorid (0,1 g, 0,0004 mol) ved 50°C. Etter at blandingen var omrørt ved 50°C i 3 timer ble 1,2-etandiol (5 ml, 0,09 mol) tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 100°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med eter (3X). Det vandige laget ble surgjort (pH = 2) og deretter ekstrahert med etylacetat (3X). De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 214,1 (M+H<+>).
Trinn 3.
HC1 i dioksan (4,0 M, 1 ml) ble satt til tert-butyl-4-fluor-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-karboksylat (25,8 mg, 0,0000837 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter før de flyktige stoffene ble fjernet, hvilket ga det frie aminet (saltsyresalt), som deretter ble anvendt i koblingsreaksjonen. 4-metylmorfolin (50 \ iL, 0,0004 mol) ble satt til en blanding av 1-kinolin-4-ylcyklopropankarboksylsyre (17,8 mg, 0,0000837 mol), 4-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on-dihydroklorid (23,5 mg, 0,0000837 mol) og (benzotriazol-1-yloksy)tripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (45,7 mg, 0,0000879 mol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 402,1 (M+H<+>).
Eksempel 228
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 227. LC/MS: 387,1 (M+H<+>).
Eksempel 229
7-fluor-1'- [(1- {4- [(trifluormetyl)tio] fenyljcyklopropyl) karbonyl] -3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-{ 4-[( trifluormetyl) tio] fenyl} cyklopropankarboksylsyre
En blanding av {4-[(trifluormetyl)tio]fenyl}-acetonitril (1,15 g, 0,00529 mol), 1-brom-2-klor-etan (880 \ iL, 0,010 mol), benzyltrietyl-ammoniumklorid (70 mg, 0,0003 mol) og 1,5 ml 50% NaOH-vann- (vekt/vekt) løsning ble holdt ved 50°C med omrøring i 3 timer. LCMS-data støttet at reaksjonen var fullstendig. Til løsningen ovenfor ble satt 1,2-etandiol (10 ml, 0,2 mol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Etter opparbeidelse ble 1,2 g fast produkt oppnådd. LC/MS: 387,1 (M+H<+>).
Trinn 2. tert- butyl- 4- fluor- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 - pyrrolidin]- 1 '-karboksylat
Til en løsning av 2,2,6,6-tetrametyl-piperidin, (0,984 ml, 0,00583 mol) i tetrahydrofuran (15,0 ml, 0,185 mol) ved -75°C ble satt n-butyllitium i heksan (2,50 M, 4,00 ml). Etter 15 min, ble en suspensjon av 2-fluornikotinsyre (0,548 g, 0,00389 mol) i THF (5 ml) satt til blandingen. Blandingen ble holdt ved -55°C med omrøring i 1 time. tert- butyl- 3-oksopyrrolidin-1-karboksylat (0,60 g, 0,0032 mol) i THF (2,0 ml) ble satt til blandingen ovenfor mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -50 til -40°C. Blandingen ble omrørt ved - 40°C i 30 minutter og fikk deretter langsomt oppvarmes til 0°C. Til blandingen ble satt eddiksyre (4,0 ml, 0,070 mol) ved 0°C og reaksjonen fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur med omrøring natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig nøytralisert med NaHCChog den resulterende blandingen ble ekstrahert med AcOEt (4x30 ml). Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann (30 ml), tørket med MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt (0,41 g). LC/MS: 309,1 (M+H<+>).
Trinn 3. 7- fluor- l'- f( l-{ 4- f( trifluormetyl) tio] fenyl} cyklopropyl) karbonyl]- 3H- spiro[/^ c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 3 av eksempel 227. LC/MS: 453,1 (M+H<+>).
Eksempel 230
l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble dannet ved anvendelse av prosedyrer analoge med de i eksempel 229. LC/MS: 432,1 (M+H<+>).
Eksempel 231
(lR)-l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn B av eksempel 95. Den nødvendige l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropankarboksylsyre ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt i trinn 2 av eksempel 227,. LC/MS: 392,1 (M+H<+>).
Eksempel 232
l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-6-klor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. tert- butyl- 6- klor- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ furo[ 3, 4- cJpyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 1 '-karboksylat
Til en løsning av 2,2,6,6-tetrametyl-piperidin, (508 mg, 0,00360 mol) i tetrahydrofuran (15,0 ml, 0,185 mol) ved -75°C ble satt 2,50 M av n-butyllitium i heksan (2,50 ml). Etter 15 minutter ble en suspensjon av 6-klornikotinsyre (393,9 mg, 0,002500 mol) i THF (2 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -55°C til -20°C i 2 timer, og ble deretter igjen avkjølt til -20°C. fert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (370,4 mg, 0,002000 mol) i THF (2,0 ml) ble satt til blandingen ovenfor og reaksjonstemperaturen ble holdt ved -40°C. Etter omrøring i 30 minutter fikk reaksjonen langsomt oppvarmes til 0°C. Til blandingen ble satt eddiksyre (2,00 ml, 0,0352 mol) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig nøytralisert med NaHC03. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med AcOEt (4x30 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. 1'-{[ l-( l, 3- benzotiazol- 2- yl) cyklopropyl] karbonyl}- 6- klor- 3H- spiro[ furo[ 3, 4-c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den i trinn 3 av eksempel 227. LC/MS: 426,6 (M+H<+>).
Eksempel 233
6-klor-1 '-({1- [4-(trifluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 232. LC/MS: 453,6 (M+H<+>).
Eksempel 234 6-klor-l'-{[l-(2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 232. LC/MS: 387,6 (M+H<+>).
Eksempel 235
(lR)-l'-({l-[4-(4-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 231. LC/MS: 452,8 (M+H<+>).
Eksempel 236
4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-l,-yl]karbonyl}-cyklopropyl)benzonitril
En avgasset blanding av (lR)-r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (36,0 mg, 0,0000979 mol) (eksempel 83), sinkcyanid (23,4 mg, 0,000196 mol), bis(tri-t-butylfosfin)palladium (31 mg, 0,000059 mol) og sink- (11,5 mg, 0,000176 mol) pulver i N-metylpyrrolidinon (1,00 ml, 0,0104 mol) ble oppvarmet ved 150°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, filtrert gjennom et sjikt av celite og det faste stoffet ble vasket med EtOAc. Filtratet ble vasket med 2N NH4OH (20 ml) og saltvann suksessivt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved CombiFlash med 10-20% EtOAc/heksaner, hvilket ga produktet. LC/MS: 359,1 (M+H<+>).
Eksempel 238
(lR)-l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-( 4- bromfenyl) cyklopropankarboksylsyre
Natriumhydroksid, 50% vandig løsning (60,4 ml, 1,58 mol) ble satt til en blanding av 4-brombenzenacetonitril (30 g, 0,2 mol), benzyltrietylammoniumklorid (2,8 g, 0,012 mol) og l-brom-2-kloretan (26,5 ml, 0,320 mol) ved 50°C i 5 timer. 1,2-etandiol (306,0 ml, 5,491 mol) ble satt til blandingen og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Blandingen ble hellet i is-vann (60 ml) og ble ekstrahert med etyleter (2x150 ml). Den vandige fasen ble surgjort (pH =2) med IN HC1 og ble ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet var det ønskede produkt (36,6 g) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.<*>H NMR bekreftet strukturen av produktet.
Trinn 2.
Til en omrørt løsning av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylsyre (1,616 g, 0,006704 mol) i vannfri N,N-dimetylformamid (12,0 ml, 0,155 mol) ved romtemperatur ble satt (7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,l]hept-l-yl)metansulfonsyre - (lR)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (2,569 g, 0,006095 mol, eksempel 96, trinn 1-2), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat (3,057 g, 0,006704 mol), fulgt av N,N-diisopropyletylamin (4,27 ml, 0,0244 mol). Den resulterende klare løsning ble omrørt ved temperatur i 17 timer. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble stanset med mettet vandig NaHCCh(50 ml) og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved CombiFlash med 30-70% EtOAc/heksaner, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (2,258 g, 90% i utbytte). LC/MS (M+H<+>) = 412,1.
Eksempel 239
(lR)-l'-({l-[4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (68,0 mg, 0,000165 mol, eksempel 238), pyrrolidin (42^iL, 0,00049 mol), molybden-heksakarbonyl (44 mg, 0,00016 mol), trans-di((x-acetato)bis[o-(di-o-tolylfosfino)benzyl]dipalladium (II) (16 mg, 0,000016 mol) og l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (76^L, 0,00049 mol) (DBU) i vannfri tetrahydrofuran (2,0 ml, 0,025 mol) i et mikrobølgeglass ble bestrålet med mikrobølger til 150°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga produktet som et fast stoff (55,9 mg, 79% i utbytte). LC/MS (M+H<+>) = 431,1.
Eksempel 240
4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}-cyklopropyl)benzohydrazid
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (229 mg, 0,000555 mol, eksempel 238), hydrazin (53 \ iL, 0,0017 mol), molybden-heksakarbonyl (0,150 g, 0,000555 mol), trans-di(u-acetato)bis[o-(di-o-tolylfosfino)benzyl]dipalladium (II) (54 mg, 0,000056 mol) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (254 \ iL, 0,00167 mol) (DBU) i vannfri N-metylpyrrolidinon (2,0 ml, 0,021 mol) og tetrahydrofuran (1,0 ml, 0,012 mol) i et mikrobølgeglass ble bestrålet med mikrobølger til 170°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH og filtrert. Filtratet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga produktet som et fast stoff (3,2 mg, 2% i utbytte for to trinn). LC/MS (M+H<+>) = 392,1.
Eksempel 241
N-metyl-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en prosedyre analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 238. LC/MS (M+H<+>) = 391,2.
Eksempel 242
4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}-cyklopropyl)benzenkarbotioamid
En blanding av 4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)benzonitril (126 mg, 0,000352 mol, eksempel 236), 7,34 M av ammonium-sulfid i vann (145 \ iV) (50vekt% i vann) i metanol (3,5 ml, 0,087 mol) i et mikrobølgeglass ble bestrålet med mikrobølger ved 100°C i 60 minutter. Reaksjonen ble stanset med vann (15 ml) og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved CombiFlash med 40-90% EtO Ac/heksaner, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (65,5 mg, 48% i utbytte). (M+H<+>) = 393,1.
Eksempel 243
(lR)-l'-[(l-{4-[2-(trifluormetyl)-lH-imidazol-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. Metyl- 1- fenylcyklopropankarboksylat
Metyljodid (2,8 ml, 0,045 mol) ble satt til en blanding av 1-fenylcyklopropan-karboksylsyre (4,9 g, 0,030 mol) og kaliumkarbonat (8,3 g, 0,060 mol) i N,N-dimetylformamid (40 ml, 0,5 mol) ved romtemperatur og deretter omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med eter, vasket med vann (x2) og saltvann suksessivt, tørket og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. Metyl- l-[ 4-( kloracetyl) fenyl] cyklopropankarboksylat
Aluminiumtriklorid (7,9 g, 0,060 mol) ble tilsatt i porsjoner til en blanding av metyl-1-fenylcyklopropankarboksylat (3,5 g, 0,020 mol) og kloracetylklorid (2,0 ml, 0,026 mol) i karbondisulfid (40 ml, 0,7 mol) ved 15-25°C og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble hellet i kons. HC1 (10 ml) i is (100 g) og deretter ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Produktet ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av heksan/EtOAc (maks.EA 20%). Sluttproduktet ble analysert ved<X>H NMR, som viste at produktet var en blanding av para- og meta-substituerte isomerer med et forhold på 3:2.
Trinn 3. l-{ 4-[ 2-( trifluormetyl)- lH- imidazol- 4- ylJfenyl} cyklopropankarboksylsyre
En blanding av metyl-l-[4-(kloracetyl)fenyl] cyklopropankarboksylat (0,20 g, 0,00079 mol) og 2,2,2-trifluoretanimidamid (0,18 g, 0,0016 mol) i etanol (5,0 ml, 0,086 mol) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet NaHC03og saltvann suksessivt, tørket og konsentrert. Residuet ble utgnidd med eter og filtrert for å gi metylesteren. LC-MS: 311,1 (M+H)<+>Esteren ble hydrolysert ved anvendelse av litiumhydroksid (6,0 ekv.) i metanol/vann (3:1) under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og pH ble regulert til 2-3 ved tilsetning av IN HC1. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert og tørket, hvilket ga det ønskede produkt. LC-MS: 297,1 (M+H)<+>.
Trinn 4. ( lR)- l'-[( l-{ 4-[ 2-( Mfluormetyl)- lH- imidazol- 4- yl] fenyl} cyklopropyl) karbonyl] spirof2- benzofuran- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i trinn 2 av eksempel 238. LC/MS: 468,2 (M+H<+>).
Eksempel 244
(lR)-l'-({l-[4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20 mg, 0,00005 mol, eksempel 238) i tetrahydrofuran (0,2 ml, 0,002 mol) ble satt tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,2 mg, 0,0000002 mol), tri-tert-butylfosfin (0,12 mg, 5,8 x IO"7 mol), (l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)boronsyre (6,8 mg, 0,0000534 mol). Blandingen ble oppvarmet ved 120°C under mikrobølger i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet ble fortynnet med metanol og renset med prep-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS: 414,2 (M+H<+>).
Eksempel 245
N-cyklopropyl-4'-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)bifenyl-4-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en analog metode til den anvendt for syntese av eksempel 244. LC/MS: 493,2 (M+H<+>).
Eksempel 246
(lR)-l'-[(l-{4-[5-(trifluormetyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av 4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl} cyklopropyl)benzenkarbotioamid (39 mg, 0,000099 mol, eksempel 242) og trifluoreddiksyrehydrazid (28 mg, 0,00020 mol) i vannfri N,N-dimetylformamid (1,0 ml, 0,013 mol) i et mikrobølgeglass ble bestrålet med mikrobølger ved 120°C i 30 minutter. LCMS viste at det ikke var noen produktdannelse og noe utgangsmateriale ble omdannet til nitril. 7,34 M av ammonium-sulfid i vann (27 \ iL) og trietylamin (28 \ iL, 0,00020 mol) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble bestrålet med mikrobølger ved 100°C i 1,5 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (6,6 mg, 14% i utbytte) så vel som gjenvunnet utgangsmateriale (16,7 mg, 43% gjenvinning av utgangsmateriale). LC/MS (M+H<+>) = 469,2
Eksempel 247
(lR)-l'-({l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av 4-(l-{[(lR)-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)benzonitril (50,0 mg, 0,000140 mol, eksempel 236), natriumazid (109 mg, 0,00167 mol) og ammoniumklorid (89,6 mg, 0,00167 mol) i vannfri N,N-dimetylformamid (1,4 ml, 0,018 mol) i et mikrobølgeglass ble bestrålet med mikrobølger ved 180°C i 40 minutter. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (44,5 mg, 80% i utbytte). LC/MS (M+H<+>) = 402,1.
Eksempel 248
(lR)-l'-({l-[4-(2-amino-l,3-oksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-[ 4-( 2- amino- l, 3- oksazol- 4- yl) fenyl] cyklopropankarboksylsyre
En blanding av metyl-l-[4-(kloracetyl)fenyl] cyklopropankarboksylat (0,20 g, 0,00079 mol, eksempel 243, trinn 1 & 2) og urinstoff (0,095 g, 0,0016 mol) i etanol (5,0 ml, 0,086
mol) ble tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHCCte, saltvann, tørket og konsentrert. Metylesteren ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av CføCh/EtOAc (maks. EtOAc 100%). Esteren ble hydrolysert ved anvendelse av litiumhydroksid (6,0 ekv.) i metanol/THF og deretter surgjort ved tilsetning av IN HC1.
Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og råproduktet ble anvendt i neste trinn. LC-MS: 259,2 (M+H<+>) metylester; 245,2 (M+H<+>) syre
Trinn 2.
Den BOP-medierte kobling ble utført ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 2 av eksempel 338.
Eksempel 249
(lR)-l'-{[l-(4-pyrimidin-5-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (15,0 mg, 0,0000408 mol, fremstilt ved en prosedyre analog med den i trinn 1 av eksempel 173), pyrimidin-5-ylboronsyre (5,6 mg, 0,000045 mol) , tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(0) (2 mg, 0,000002 mol) og tri-tert-butylfosfin (0,8 mg, 0,000004 mol), cesiumkarbonat (16 mg, 0,000049 mol) i 1,4-dioksan (1,0 ml, 0,013 mol) ble mikrobølge-bestrålet ved 90°C i 30 minutter. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC/MS: 412,2 (M+H<+>).
Eksempel 250
(lR)-l'-({l-[4-(6-fluorpyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. ( IRl- l'-({ l-[ 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametyl- l, 3, 2- dioksaborolan- 2- yl) fenyl]-cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (0,55 g, 0,0013 mol, eksempel 238) og 4,4,5,5,4',4,,5,,5'-oktametyl-[2,2']bi[[l,3,2]dioksaborolanyl] (0,37 g, 0,0015 mol) i 1,4-dioksan (8,0 ml, 0,10 mol) ble satt kaliumacetat (0,39 g, 0,0040 mol), l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen (40 mg, 0,00007 mol) og [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (50 mg, 0,00007 mol) under nitrogen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C natten over. Blandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert. Produktet ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av CH2Cb/EtOAc (maks EA 60%). LC-MS: 460,2
(M+H<+>)
Trinn 2.
Til en løsning av (lR)-l'-({l-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on (130 mg, 0,00029 mol) i 1,4-dioksan (1 ml, 0,01 mol) ble satt 5-brom-2-fluorpyridin (0,060 ml, 0,00058 mol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (1 mg, 0,000001 mol) , tri-tert-butylfosfin (0,71 mg, 0,0000035 mol) og kaliumfluorid (56 mg, 0,00096 mol). Blandingen ble oppvarmet ved 110°C under nitrogen i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket og konsentrert. Produktet ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av CH2Cb/EtOAc (maks.EA 30%). LC-MS: 429,2
(M+H<+>)
Eksempel 251
(lR)-l'-({l-[4-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-({l-[4-(6-fluorpyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20,0 mg, 0,0000467 mol, eksempel 250), pyrrolidin
(7,8^L, 0,000093 mol) i dimetylsulfoksid (0,5 ml, 0,007 mol) ble oppvarmet ved 100°C i et lukket rør i 5 timer. Produktet ble renset ved prep-HPLC. LC-MS: 480,2 (M+H<+>)
Eksempel 252
N-cyklopropyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Trinn 1. 5- brompyridin- 2- karboksylsyre
Litiumhydroksid-monohydrat (0,39 g, 0,0092 mol) ble satt til en blanding av 5-brompyridin-2-karboksylsyre-metylester (0,25 g, 0,0012 mol) i tetrahydrofuran (4,8 ml, 0,059 mol) og vann (2,0 ml) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ble regulert til sur (pH =~4) ved tilsetning av IN HC1. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og den samlede ekstrakt ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt. LC-MS: 202,0/204,0 (M+H<+>)
Trinn 2. 5- brom- N- cyklopropylpyridin- 2- karboksamid
N,N-diisopropyletylamin (0,69 ml, 0,0040 mol) ble satt til en blanding av 5-brompyridin-2-karboksylsyre (400 mg, 0,002 mol), cyklopropylamin (0,16 ml, 0,0024 mol) og benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (1,1 g, 0,0024 mol) i N,N-dimetylformamid (9,4 ml, 0,12 mol) ved 0°C og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved CombiFlash under eluering med CH2Cl2/EtOAc (maks.EtOAc 20%). LC-MS: 241,1/243,1
(M+H<+>)
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 250. LC-MS: 494,2 (M+H<+>)
Eksempel 253
N-metyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor i eksempel 250. LC/MS: 468,2 (M+H<+>).
Eksempel 254
(lR)-l'-({l-[4-(merylsulfonyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin] -3-on
Trinn 1. ( lR)- l'-({ l-[ 4-( metyltio) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2- benzofuran- L pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt i trinn 2 av eksempel 238. LC/MS: 380,1 (M+H<+>).
Trinn 2.
Til en løsning av (lR)-r-({l-[4-(metyltio)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (50 mg, 0,00008 mol) og metylenklorid (300 \ iL, 0,005 mol) ble satt m-klorperbenzosyre (97 mg, 0,00040 mol) i porsjoner. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Produktet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (17,8 mg). LCMS: m/z 412,0 (M+H<+>); 434,0 (M+Na<+>).
Eksempel 255
(lR)-l'-[(l-{4-[(trifluormetyl)tio]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de anvendt i trinn 1-2 av eksempel 238. LCMS: m/z 434,0 (M+H<+>). 456,0 (M+Na<+>).
Eksempel 256
(lR)-l'-{[l-(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de anvendt i trinn 1-2 av eksempel 238. LCMS: m/z 386,4 (M+H<+>).
Eksempel 257
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksopyridin-l(2H)-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30,0 mg, 0,0000728 mol, eksempel 238), pyrid-2-on (8,30 mg, 0,0000873 mol) i 1,4-dioksan (2 ml, 0,02 mol) ble satt (1S,2S)-N,N'-dimetylcykloheksan-l,2-diamin (2,1 mg, 0,000014 mol), kobber(I)jodid (1,4 mg, 0,0000073 mol) og kaliumkarbonat (21,1 mg, 0,000153 mol). Blandingen ble oppvarmet ved 160°C i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert og renset ved anvendelse av prep-HPLC. LC/MS: 427,1 (M+H<+>).
Eksempel 258
Metyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Trinn 1. Tert- butyl- l-( 4- bromofenyl) cyklopropankarboksylat
Isobutylen (80,0 ml, 0,847 mol) ble ført gjennom en blanding av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylsyre (10,0 g, 0,0415 mol, eksempel 238, trinn 1) og svovelsyre (1,0 ml, 0,019 mol) ved -78°C. Blandingen ble lukket og ble omrørt ved romtemperatur natten over. Isobutylen ble avdampet ved romtemperatur og residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann og saltvann suksessivt. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. Tert- butyl- 4-{ 4-[ l-( tert- butoksykarbonyl) cyklopropyl] fenyl} piperazin- l- karboksylat
En blanding av tert-butyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (297,2 mg, 0,001000 mol), tert-butyl-piperazin-1-karboksylat (186,2 mg, 0,001000 mol), natrium-tert-pentoksid (110,1 mg, 0,001000 mol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(U), kompleks med diklormetan (1:1) (24,5 mg, 0,0000300 mol) og l,l'bis(difenylfosfino)ferrocen (16,6 mg, 0,0000300 mol) ble avluftet og deretter fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt toluen (3,0 ml, 0,028 mol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Blandingen ble hellet i is-vann og ble ekstrahert med etylacetat (4x 10 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan.
Trinn 3. Metyl- 4-{ 4-[ l-( tert- butoksykarbonyl) cyklopropyl] fenyl} piperazin- l- karboksylat
Tert-butyl-4- {4-[ 1 -(tert-butoksykarbonyl)cyklopropyl]fenyl} piperazin-1 -karboksylat (16,0 mg, 0,0000397 mol) ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0 M, 0,20 ml) ved romtemperatur i 30 min. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i acetonitril (1,0 ml, 0,019 mol) og ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (20,0^L, 0,000115 mol) og metylklorformiat (5,0 (xL^L, 0,000065 mol). Etter 30 min ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og residuet var det ønskede produkt, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. LC/MS: 361,2 (M+H<+>).
Trinn 4.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt i trinn 2 av eksempel 238. LC/MS: 476,4 (M+H<+>).
Eksempel 259
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)-2-oksopiperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. Tert- buytl- 3- okso- 4-[ 4-( l-{[( IR)- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3'-pyrrolidin]- r- yl] karbonyl} cyklopropyl) fenyl] piperazin- l- karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt ovenfor for syntese av eksempel 257. LC/MS: 532,2 (M+H<+>).
Trinn 2. ( lR)- l'-({ l-[ 4-( 2- oksopiperazin- l- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2-benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Til en løsning av tert-butyl-3-okso-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat (180 mg, 0,00034 mol) i metanol (2 ml, 0,05 mol) ble satt 4 M av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (0,4 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter konsentrert. LC/MS: 432,2
(M+H<+>).
Trinn 3.
Til en løsning av (lR)-l'-({l-[4-(2-oksopiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (36 mg, 0,000083 mol) i acetonitril (0,5 ml, 0,01 mol) ble satt trietylamin (29 jxL, 0,00021 mol) og metansulfonylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble råproduktet isolert og renset ved prep-HPLC. LC/MS: 510,2
(M+H<+>).
Eksempel 260 7-fluor-l'-[(l-{4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-( 4- bromfenyl) cyklopropankarbonitril
Natriumhydroksid (50% vandig løsning, 29,3 g, 0,505 mol) ble satt til en blanding av 4-brom-benzenacetonitril (9,80 g, 0,0500 mol), benzyltrietylammoniumklorid (0,90 g, 0,0040 mol), etan og 1-brom-2-klor- (14,5 g, 0,101 mol) ved 50°C natten over. Blandingen ble hellet i is-vann (80 ml) og ble ekstrahert med etyleter (4x50 ml). Den samlede organiske fase ble vasket med vandig HCl-løsning (IN, 20 ml) og saltvann (2x30 ml) suksessivt, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet var det ønskede produkt, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2. l-{ 4-[ 3-( trifluormetyl)- lH- pyrazol- l- yl] fenyl} cyklopropankarbonitril
Til en løsning av l-(4-bromfenyl)cyklopropankarbonitril (600 mg, 0,003 mol) , 3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol (441 mg, 0,00324 mol) i toluen (2 ml, 0,02 mol) og N,N-dimetylformamid (3 ml, 0,04 mol) ble satt (lS,2S)-N,N'-dimetylcykloheksan-l,2-diamin (77 mg, 0,00054 mol), kobber(I)jodid (51 mg, 0,00027 mol) og kaliumkarbonat (784 mg, 0,00567 mol). Blandingen ble mikrobølge-bestrålet ved 200°C i 60 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med metanol og produktet fra filtratet ble isolert og renset ved anvendelse av prep-HPLC. Ytterligere produkt kunne oppnås fra fellingen ved oppløsning av fellingen i EtOAc, vasking med mettet NaHC03, saltvann, tørking med MgS04og konsentrering for rensning.
Trinn 3. l-{ 4-[ 3-( Mfluormetyl)- lH- pyrazol- l- yl] fenyl} cyklopropankarboksylsyre
Til en løsning av natriumhydroksid i vann (19,4 M, 0,1 ml) ble satt 1,2-etandiol (2 ml, 0,03 mol) og blandingen ble tilbakeløpskokt ved 120°C i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i vann og vasket med eter. Den vandige løsningen ble surgjort med HC1 og ekstrahert med eter. Den organiske fasen av ekstraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga produktet.
Trinn 4.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 94.
Eksempel 261
N-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]cyklopropankarboksamid
Trinn 1. tert- butyl- 1-{ 4-[( tert- butoksykarbonyl) amino] fenyl} cyklopropankarboksylat
En blanding av tert-butyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (320,0 mg, 0,001077 mol, eksempel 258, trinn 1), t-butyl-karbamat (180,0 mg, 0,001536 mol), natriumbenzylat (175,01 mg, 0,0015075 mol), tris(dibenzylidenaeeton)dipalladium(0) (16,5 mg, 0,0000180 mol) og tri-tert-butylfosfin (18,8 mg, 0,0000929 mol) i toluen (3,0 ml, 0,028 mol) ble avluftet og deretter fylt med nitrogen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Etter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av celite og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. l-( 4- aminofenyl) cyklopropankarboksylsyre
4,0 M HC1 i dioksan ble satt til tert-butyl-l-{4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]fenyl} cyklopropankarboksylat (160 mg, 0,00048 mol). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum og det resulterende residuet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3. ( IS)- 1 '-{[ l-( 4- aminofenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3 '-pyrrolidin]- 3- on
4-metylmorfolin (260 \ iL, 0,0024 mol) ble satt til en blanding av l-(4-aminofenyl)cyklopropankarboksylsyre (0,48 mmol, 0,00048 mol), [(lR,4S)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]hept-l-yl]metansulfonsyre - (lS)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (2,0xl0"<2>mg, 0,00048 mol), (benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat (261 mg, 0,000502 mol) eller benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (222 mg, 0,000502 mol) i N,N-dimetylformamid (1,5 ml, 0,019 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 349,0 (M+H<+>).
Trinn 4. N-[ 4-( l-{[( lR)- 3- okso- l ' H, 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]- 1 '-yl] karbonyljcyklopropyl) fenyl] cyklopropankarboksamid
Benzotriazol-1 -yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (17 mg, 0,000038 mol) ble satt til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-aminofenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (12 mg, 0,000034 mol), cyklopropankarboksylsyre (3,0 (xL, 0,000038 mol) og 4-metylmorfolin (15 (xL, 0,00014 mol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 417,2 (M+H<+>).
Eksempel 262
N-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)-fenyl] benzensulfonamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet i trinn 1 av eksempel 202, og i trinn 2-3 av eksempel 261. LC/MS: 489,2 (M+H<+>).
Eksempel 263
Metyl-allyl[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] karbamat
Trinn 1. Tert- butyl- l-[ 4-( allylamino) fenyl] cyklopropankarboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra N-2-propenyl-2-propen-l-amin ved anvendelse av koblingsprotokollen beskrevet i eksempel 258, trinn 2. Det andre hovedprodukt var tert-butyl- 1 - [4-(diallylamino)fenyl] cyklopropankarboksylat.
Trinn 2. l-{ 4-[ allyl( metoksykarbonyl) amino] fenyl} cyklopropankarboksylsyre
Metylklorformiat (34 (xL, 0,00044 mol) ble satt til en blanding av tert-butyl-1-[4-(allylamino)fenyl]cyklopropankarboksylat (6,0x10"<1>mg, 0,00022 mol) og trietylamin (92 (xL, 0,00066 mol) i acetonitril (1,0 ml, 0,019 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter vasket med vann og deretter ekstrahert med EtOAc (3x). De organiske lag ble samlet og konsentrert. Til residuet ble satt 4,0M HC1 i dioksan og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og anvendt i det følgende trinn. LC/MS: 276,2 (M+H<+>).
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn 3 av eksempel 261. LC/MS: 447,2 (M+H<+>).
Eksempel 264
(lR)-l'-({l-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre lignende den beskrevet for syntese av eksempel 257. LC/MS: 401,1 (M+H<+>).
Eksempel 265
(lR)-l'-[(l-kinolin-6-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre lignende den beskrevet for syntese av eksempel 238. LC/MS: 385,2 (M+H<+>).
Eksempel 266
(lR)-l'-[(l-pyridin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for syntesen av eksempel 238, ved å starte med etyl-l-pyridin-4-ylcyklopropankarboksylat. LC/MS: 335,1 (M+H<+>).
Eksempel 267
(li?)-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for syntesen av eksempel 238. LC/MS: 385,1 (M+H<+>).
Eksempel 268
(li?)-l'-[(l-kinolin-2-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for syntesen av eksempel 238. LC/MS: 385,2 (M+H<+>).
Eksempel 269
(lR)-l'-[(l-pyridin-2-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for syntesen av eksempel 238, ved å starte med metyl-l-pyridin-2-ylcyklopropankarboksylat. LC/MS: 335,1 (M+H<+>).
Eksempel 270
(lR)-l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for syntesen av eksempel 238. LC/MS: 391,1 (M+H<+>).
Eksempel 271
2-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin-3-yl)-l,3-tiazol Trinn 1. Tert- butyl- 3- hydroksy- 3-( 1, 3- tiazol- 2- yl) pyrrolidin- l- karboksylat
1,600 M av n-butyllitium i heksan (l,0xl0_<1>ml) ble satt til 1,3-tiazol (0,958 ml, 0,0135 mol) i THF (20 ml) ved -78°C. Etter 30 minutter ble tert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (2,50 g, 0,0135 mol) i THF (10 ml) tilsatt og blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur natten over. Reaksjonen ble stanset med vann og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved "flash" kolonne (50% EtOAc/heksaner til ren EtOAc), hvilket ga det ønskede produkt (2,57 g, 70%).
Trinn 2. 2-( 2, 5- dihydro- lH- pyrrol- 3- yl)- l, 3- tiazol- trifluoracetat
Tert-butyl-3-hydroksy-3-(l,3-tiazol-2-yl)pyrrolidin-l-karboksylat (1,0 g, 0,0037 mol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (10,0 ml, 0,130 mol) under N2ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble innpakket i aluminiumsfolie og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og anvendt direkte for neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3. 2- pyrrolidin- 3- yl- l, 3- tiazol- trifluoracetat
Til en løsning av 2-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl)-l,3-tiazol-trifluoracetat (2,49 g, 0,00936 mol) i metanol (100,0 ml, 2,469 mol) ble satt platina-dioksid (320 mg, 0,0014 mol) og den resulterende blandingen ble hydrogenert på Parr shaker ved 3,92 kg/cm2 i 3 timer. Etter filtrering ble filtratet konsentrert i vakuum og tørket under høyvakuum, hvilket ga det ønskede produkt som et fast stoff. LC-MS (M + H) 155,2 (base).
Trinn 4.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av BOP-koblingsmetoden som ble beskrevet for syntesen av eksempel 1. LC/MS (M+H) 333,2 (base).
Eksempel 272
l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Trinn 1. Benzyl- 3-{ 3-[( tert- butoksykarbonyl) amino] pyridin- 4- yl}- 3- hydroksypyrrolidin- l-karboksylat
Til en flamme-tørket rundbunnet kolbe med termometer side-arm, utstyrt med rørestav, ble satt tert-butyl-pyridin-3-ylkarbamat (1,104 g, 0,005684 mol) i 75 ml THF under inert atmosfære. Løsningen ble avkjølt til -78°C og deretter ble 1,7 M av tert-butyllitium i pentan (7,4 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende løsningen ble omrørt i 2 timer ved -78 °C, fulgt av tilsetning av benzyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (1,038 g, 0,004736 mol) i 75 ml THF. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble behandlet med saltvann og deretter magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved CombiFlash ved anvendelse av 50-80% etylacetat/heksan for å gjenvinne utgangsmaterialet (0,9 g) og deretter 100% etylacetat for å oppnå produktet (0,5 g). Produktet ble bekreftet ved LCMS og NMR-data.
Trinn 2. Bemyl- 3-( 3- aminopyridin- 4- yl)- 3- hydroksypyrrolidin- l- karboksylat-bis( trifluoracetat) ( salt)
Til en omrørt løsning av benzyl-3-{3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]pyridin-4-yl}-3-hydroksypyrrolidin-1-karboksylat (4,38 g, 0,0106 mol) i metylenklorid (12,00 ml, 0,1872 mol) ved romtemperatur ble satt trifluoreddiksyre (10,00 ml, 0,1298 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. LCMS (m+1, 314,2) viste at reaksjonen var fullstendig. De flyktige stoffene ble fjernet og NMR-data støttet dannelse av det ønskede produkt.
Trinn 3. Benzyl- 2- okso- l , 2- dihydro- l ' H- spirofpyridof 3, 4- dJf I, 3] oksazin- 4, 3 '- pyrrolidin]- 1 '-karboksylat
Til en løsning av benzyl-3-(3-aminopyridin-4-yl)-3-hydroksypyrrolidin-l-karboksylat- bis(trifluoracetat) (salt) (0,4239 g, 0,0007830 mol) i 4 ml THF ble satt trietylamin (0,4365 ml, 0,003132 mol) ved 0°C. Deretter ble en løsning av trifosgen (0,2323 g, 0,0007830 mol) i 3 ml THF tilsatt raskt. Blandingen ble omrørt og overvåket ved LCMS i 45 min ved 0°C. Etter 4 timer ble reaksjonen stanset med mettet natriumbikarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble behandlet med saltvann og deretter magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved CombiFlash.
Trinn 4. Spirofpyridof 3, 4- d][ l, 3] oksazin- 4, 3 '- pyrrolidin]- 2( lH)- on
Til en løsning av benzyl-2-okso-l,2-dihydro-rH-spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin]-l'-karboksylat (461,00 mg, 0,0013585 mol) i diklormetan (10,00 ml, 0,1560 mol) og metanol (10 ml, 0,2 mol) ble satt palladium (92 mg, 0,00086 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved anvendelse av en ballong i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, hvilket ga produktet (kvantitativt utbytte).
Trinn 5.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en BOP-mediert koblingsreaksjon analog med den beskrevet for syntesen av eksempel 1.
Eksempel 273
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-pyridin-4-ylpyrrolidin-3-ol Trinn 1. Tert- butyl- 3- hydroksy- 3- pyridin- 4- ylpyrrolidin- l- karboksylat
1,600 M av n-butyllitium i heksan (0,810 ml) ble satt til en løsning av 4-brompyridin-hydroklorid (210 mg, 1,1 mmol) i eter (5 ml, 0,05 mol) ved -78°C. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min. og deretter ble tert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (200 mg, 0,001 mol) tilsatt og temperaturen ble holdt ved -78°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og ekstrahert med AcOEt. Det organiske laget ble tørket med MgS04og konsentrert,
hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. 3- pyridin- 4- ylpyrrolidin- 3- ol
Til forbindelsen ovenfor ble satt hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4M, 1 ml) og. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert, hvilket ga produktet.
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en BOP-mediert koblingsprosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 1.
Eksempel 274
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(3-fluorpyridin-4-yl)pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 273. LC/MS (M+H) 361,7.
Eksempel 275
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2-fluorfenyl)pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 273. LC/MS (M+H) 360,7.
Eksempel 276
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-[2-(hydroksymetyl)fenyl]pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 273. LC/MS (M+H) 372,7.
Eksempel 277
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 273.
Eksempel 278
(lR)-l'-({l-[4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-( 4- vinylfenyl) cyklopropankarbonitril
En blanding av (4-vinylfenyl)acetonitril (2,1 g, 0,015 mol), l-brom-2-klor-etan (1,4 ml, 0,016 mol) og benzyltrietylammoniumklorid (0,2 g, 0,0008 mol) i vandig natriumhydroksid-løsning (20m, 6 ml) ble omrørt ved 70°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etyleter. De samlede eterlag ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert, hvilket ga produktet.
Trinn 2. l-( 4- formylfenyl) cyklopropankarbonitril
Ozon ble boblet gjennom en løsning av l-(4-vinylfenyl)cyklopropankarbonitril (1,8 g, 0,011 mol) i metylenklorid (40 ml, 0,6 mol) ved -78°C inntil en blå farge fremkom og deretter ble nitrogen boblet gjennom løsningen i 10 minutter. Metylsulfid ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 3. l-[ 4-( pyrrolidin- l- ylmetyl) fenyl] cyklopropankarbonitril
En blanding av l-(4-formylfenyl)cyklopropankarbonitril (0,30 g, 0,0018 mol), pyrrolidin (0,18 ml, 0,0021 mol) og natrium-triacetoksyborhydrid (0,74 g, 0,0035 mol) i metanol (5,0 ml, 0,12 mol) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble regulert til basisk (pH = 12) og ekstrahert med etylacetat. Den samlede ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert for å gi det ønskede produkt. LC-MS: 227,1 (M+H)+
Trinn 4. l-[ 4-( pyrrolidin- l- ylmetyl) fenyl] cyklopropankarboksylsyre
En løsning av l-[4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl]cyklopropankarbonitril (100 mg, 0,0004 mol) i etanol (5 ml, 0,08 mol) og 50% NaOH (vandig 4 ml) og vann (2 ml) ble omrørt ved 100° Celsius natten over. Blandingen ble deretter forsiktig regulert til svakt sur (pH = 6) og fellingen dannet ble filtrert og tørket, hvilket ga produktet. LC-MS: 246,1 (M+H)+
Trinn 5.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt for syntese av eksempel 173.
Eksempel 280
6-klor-l'-({l-[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 232. LC/MS: 437,6 (M+H<+>).
Eksempel 281
6-klor-l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 232. LC/MS: 383,6 (M+H<+>).
Eksempel 282
(lR)-l'-({l-[4-(3-tienyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet ovenfor for syntese av eksempel 116. LC/MS: 416,3 (M+H<+>).
Eksempel 283
1- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(l,3-tiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet ovenfor i trinn 1 og 4 av eksempel 269. LC/MS (M+H) 349,1 alkohol.
Eksempel 284
(lR)-l'-{[l-(2-naftyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Trinn 1. l-( 2- naftyl) cyklopropankarboksylsyre
Natriumhydroksid(50% vandig løsning, 3,20 g, 0,0552 mol) ble satt til en blanding av 2- naftylacetonitril (0,913 g, 0,00546 mol), benzyltrietylammoniumklorid (0,09 g, 0,0004 mol) og l-brom-2-klor-etan (1,58 g, 0,0110 mol) ved 50° celsius i 5 timer. Deretter ble 1,2-etandiol (10,0 ml, 0,179 mol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Blandingen ble hellet i is-vann (30 ml) og ble ekstrahert med etyleter (2x10 ml). Den vandige fasen ble surgjort (pH=2) med IN HC1 og ble ekstrahert med etylacetat (4x15 ml). Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet var det ønskede produkt, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den anvendt for syntesen i trinn B av eksempel 95. LC/MS: 385,1 (M+H<+>).
Eksempel 285
(lR)-l'-({l-[4-(pyridin-4-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 215. LC/MS: 442,2 (M+H<+>) og 464,1 (M+Na<+>).
Eksempel 286
(3aR,7aS)-2-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}oktahydro-lH-isoindol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den anvendt for syntese av eksempel 1. LC/MS (M+H) 304,1.
Eksempel 287
l,-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[isokromen-3,3,-pyrrolidin]-l(4H)-on Trinn 1. Benzyl- 1- okso- 1, 4- dihydro- l ' H- spirofisokromen- 3, 3 '- pyrrolidin]- 1 '- karboksylat
I en 1-halset rundbunnet kolbe ble satt N,N-dietyl-2-metylbenzamid (200 mg, 0,001 mol) og vannfri THF (ca. 20 ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C før dråpevis tilsetning av 1,8 M av litium-diisopropylamid i heptan (630 \ iL). Fargen ble endret til blårød, som er karakteristisk for lateralt litierte arter på grunn av orto-kinodimetan- struktur. De lateralt litierte arter fikk dannes i 40 min. og deretter ble en løsning av benzyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (210 mg, 0,00095 mol) i vannfri THF (2 ml) tilsatt dråpevis via kanyle. Fargen vedvarte hvilket indikerer at det var overskudd av litierte arter. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av mettet NH4CI og reaksjonsblandingen fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med H2O (5 ml) og produktet ble ekstrahert med EtOAc (3x5 ml). Den samlede organiske fasen ble vasket med H2O (5 ml) og saltvann (5 ml) suksessivt, tørket (over Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. LC/MS-data indikerte at en blanding av cykliserte og ucykliserte produkter var dannet. Råproduktet ble oppløst i toluen og tilbakeløpskokt natten over i nærvær av en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre-monohydrat (159 mg, 0,000836 mol) LC/MS: 411,1 (M+H<+>). Produktet ble renset ved anvendelse av CombiFlash under eluering med 30 til 50% EtOAc/ heksaner. LC/MS: 360,1 (M+Na<+>).
Trinn 2. Cbz- avbeskyttelse
Benzyl-1 -okso-1,4-dihydro-rH-spiro[isokromen-3,3'-pyrrolidin]-r-karboksylat (10 mg, 0,00003 mol) ble oppløst i MeOH. Til denne løsningen ble satt Pd/C palladium (10 mg, 0,000009 mol) og reaksjonskaret ble lukket og spylt med N2(g) fulgt av H2(g) og deretter plassert under en H2(g) ballong i 1 time. Palladium ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Det rå materialet ble anvendt direkte i neste trinn. LC/MS: 204,3 (M+H<+>).
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for syntese av eksempel 1. LC/MS: 382,0 (M+H<+>).
Eksempel 288
N-(tert-butyl)-2-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-hydroksypyrrolidin-3-yl)benzensulfonamid
Trinn 1. l-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin- 3- ol
3-pyrrolidinol (1,81 g, 0,0208 mol) ble satt til en blanding av l-(4-klorfenyl)-cyklopropankarboksylsyre (3,93 g, 0,0200 mol), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfonium- heksafluorfosfat (8,84 g, 0,0200 mol) og 4-metylmorfolin (9,00 ml, 0,0819 mol) i N,N-dimetylformamid (20,0 ml, 0,258 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og ble vasket med NaHC03(7,5%, 3x30 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2. l-{[ I-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin- 3- on
Til en løsning av l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-ol (2,70 g, 0,0102 mol) i aceton (50 ml, 0,7 mol) ble satt Jones oksidant i vann (8,00M, 1,90 ml) ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i AcOEt og løsningen ble vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket over MgS04og konsentrert. Råproduktet ble renset ved anvendelse av CombiFlash under eluering med 50% AcOEt i heksaner.
Trinn 3.
Til en løsning av N-(tert-butyl)benzensulfonamid (569 mg, 0,00267 mol) i eter (10 ml, 0,1 mol) ble satt 1,7 M av tert-butyllitium i pentan (4,7 ml) under nitrogen ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter, deretter ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -78°C igjen og en løsning av l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin-3-on (640 mg, 0,0024 mol) i eter ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet NH4CI vandig løsning og deretter ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Råproduktet ble renset ved anvendelse av CombiFlash under eluering med 30% AcOEt i heksaner, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS (M+H<+>) 478,0.
Eksempel 289
2-[(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-hydroksypyrrolidin-3-yl)metyl]nikotinsyre
Til en løsning av 2,2,6,6-tetrametyl-piperidin (0,123 g, 0,000872 mol) i tetrahydrofuran (3,00 ml, 0,0370 mol) ved -75°C ble satt 2,50 M av n-butyllitium i heksan (0,500 ml). Etter omrøring i 15 min. ble en suspensjon av 2-metylnikotinsyre (120,5 mg, 0,0008787 mol) i THF (5,0 ml) tilsatt ved -55°C. Blandingen ble omrørt ved -55°C i 1 time. l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]- karbonyl}pyrrolidin-3-on (100,0 mg, 0,0003792 mol, fremstilt i trinn 1 og 2 av eksempel 288) ble satt til blandingen ovenfor og reaksjonstemperaturen ble holdt ved -50 til -40°C. Blandingen ble omrørt ved -40°C i 30 minutter, deretter langsomt oppvarmet opptil 0°C. Til blandingen ble satt eddiksyre (0,50 ml, 0,0088 mol) ved 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over under gradvis oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig nøytralisert med NaHC03og den resulterende blandingen ble ekstrahert med AcOEt (4x30 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS (M+H<+>) 401,7.
Eksempel 290
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin-3,4-diol
Til en løsning av l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol (80 mg, 0,0002 mol, fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 1) i aceton (500 \ iL, 0,007 mol), vann (1250 \ iL, 0,0694 mol) og tert-butylalkohol (250^L, 0,0026 mol), ble satt osmium-tetraoksid (80 mg, 0,00001 mol) fulgt av 4- metylmorfolin-4-oksid (29 mg, 0,00025 mol). Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time. Etter avkjøling ble den filtrert og filtratet ble renset med prep-HPLC, hvilket ga produktet (36,5 mg). LCMS: m/z 358,0 (M+H)+; 379,9 (M+Na<+>).
Eksempel 291
(lR)-l'-{[l-(2-fluor-4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-brom-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00007 mol, denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode som var analog med den anvendt for syntese av 238) i tetrahydrofuran (0,2 ml, 0,002 mol) ble satt tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (3 mg, 0,000003 mol), tri-tert-butylfosfin (1,7 mg, 0,0000083 mol), 4-(tributylstannyl)pyridin (30,7 mg, 0,0000835 mol) og blandingen ble oppvarmet til 120°C under mikrobølger i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet ble fortynnet med metanol og produktet ble isolert og renset ved prep-HPLC. LC/MS (M+H<+>) 429,2.
Eksempel 292
5- metoksy-l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Trinn 1. Tert- butyl- 5- metoksy- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3'- pyrrolidin]- 1 '-karboksylat
En løsning av 2-brom-5-metoksybenzosyre (1,85 g, 0,00801 mol) i tetrahydrofuran (50 ml, 0,6 mol) ble avkjølt til under -20 °C under N2-atmosfære og dibutylmagnesium i heptan (1,0 M, 4,2 ml) ble langsomt satt til løsningen. Deretter ble til blandingen langsomt tilsatt n-butyllitium i heksan (2,5 M, 3,5 ml). Etter omrøring under -15°C i 1 time ble en løsning av tert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (1,50 g, 0,00810 mol) i THF (20,0 ml) tilsatt. Etter omrøring under -20°C i 1 time, ble reaksjonen stanset med eddiksyre (10 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble nøytralisert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med NaHC03-løsning, vann og saltvann suksessivt, tørket over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt. LC/MS (M+H<+>) 320,1.
Trinn 2.
En blanding av tert-butyl-5-metoksy-3-okso-lTL3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-karboksylat (80,0 mg, 0,000250 mol) og 4M HC1 i dioksan ble omrørt i 2 timer og deretter konsentrert. Til en løsning av l-(4-metylfenyl)cyklopropankarboksylsyre (44,1 mg, 0,000250 mol) i diklormetan (2 ml, 0,03 mol) ble satt residuet ovenfor. Løsningen ble avkjølt til 0°C og BOP ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 3 min og deretter ble DIEA tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 20 min og fikk deretter gradvis oppvarmes til romtemperatur med omrøring natten over. Råproduktet ble renset ved anvendelse av prep-HPLC. LC/MS (M+H<*>) 378,1.
Eksempel 293
l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-5-karbonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den anvendt for syntese av eksempel 292. LC/MS (M+H<+>) 373,1.
Eksempel 294
(lR)-l'-({l-[3'-(hydroksymetyl)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 250. LC/MS: 440,2 (M+H<+>).
Eksempel 295
(lR)-l'-({l-[2'-(metyltio)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 250. LC/MS: 456,2 (M+H<+>).
Eksempel 296
l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Utgangsmaterialet l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropankarboksylsyre ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn 1 av eksempel 238.
Utgangsmaterialet 7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on-hydroklorid ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt i trinn 1 av eksempel 90. Aminet og karboksylsyren ble underkastet BOP-medierte koblings-betingelser analoge med de beskrevet i trinn 5 av eksempel 82. LC/MS: 392,1(M+H<+>).
Eksempel 297
l'-{[l-(2-naftyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on
Utgangsmaterialet l-(2-naftyl)cyklopropankarboksylsyre ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt i trinn 1 av eksempel 238. Utgangsmaterialet 7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on-hydroklorid ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn 1 av eksempel 90. Aminet og karboksylsyren ble underkastet BOP-medierte koblings-betingelser analoge med de beskrevet i trinn 5 av eksempel 82. LC/MS: 385,101+11<*>).
Eksempel 298
1 '-({1- [4-(difluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-7H-spiro [furo [3,4- b] py ridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Utgangsmaterialet l-[4-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropankarboksylsyre ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn 1 av eksempel 238. Utgangsmaterialet 7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on-hydroklorid ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn 1 av eksempel 90. Aminet og karboksylsyren ble underkastet BOP- medierte koblings-betingelser analoge med de beskrevet i trinn 5 av eksempel 82. LC/MS: 401,1(M+H<+>).
Eksempel 299
(IR)-1'- {[l-(4- {[4-(trifluormetoksy)benzyl] oksy }fenyl)cyklopropyl] karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 104. LC/MS: 525,2(M+H<+>).
Eksempel 300
(lR)-l'-[(l-{4-[l-(4-bromfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 105. LC/MS: 534,1(M+H<+>).
Eksempel 301
(lR)-l'-{[l-(4-pyridin-3-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LC/MS: 412,2 (M+H1).
Eksempel 302
(lR)-[4-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]-cyklopropyl}fenyl)-l,3-tiazol-2-yl]acetonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den i trinn 1-5 av eksempel 142 (ved å erstatte tiourinstoff med 2-cyanoetantioamid i trinn 3). LC/MS: 457,1 (M+H<+>).
Eksempel 303
(lR)-l'-({l-[4-(2-pyridin-3-yl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i trinn 1-5 av eksempel 142 (ved å erstatte tiourinstoff med pyridin-3-karbotioamid i trinn 3). LC/MS: 495,2 (M+H<+>).
Eksempel 304
(lR)-l'-({l-[4-(l-propionyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i trinn 1-6 av eksempel 210. LC/MS: 472,2 (M+H<+>).
Eksempel 305
Eryl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i trinn 1-6 av eksempel 210. LC/MS: 488,2 (M+H<+>).
Eksempel 306
(lR)-4-[(E)-2-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)vinyl]benzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i eksempel 122. LC/MS: 462,2 (M+H<+>).
Eksempel 307
(lR)-l'-{[l-(2-fluor-4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i eksempel 291. LC/MS: 430,2 (M+H<+>).
Eksempel 308
(lR)-l'-[(l-{2-fluor-4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl) cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i eksempel 126. LC/MS: 487,2 (M+H<+>).
Eksempel 309
(lR)-l'-({l-[4-(2H-Indazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i eksempel 129. LC/MS: 451,2 (M+H<+>).
Eksempel 310
(lR)-l'-({l-[4-(3,3-difluorpyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 98, med unntak av at koblingstrinnet ble reversert, dvs. (lR)-l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on ble fremstilt først ved BOP-mediert koblingsreaksjon og deretter koblet i nærvær av Pd(dppf) til 3,3-difluorpyrrolidin-hydroklorid. LC/MS: 440,2 (M+H<+>).
Eksempel 311
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l'-{[ l-( 4- brom- 2- jluorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H^ 1, 3 - pyrrolidin]- 3- on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 95. LC/MS: 430,1 & 432,1 (M+H<+>).
Trinn 2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en kobber(I)-mediert koblingsreaksjon analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 102. LC/MS: 436,2
(M+H<+>).
Eksempel 312
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 98. LC/MS: 418,1 (M+H<+>).
Eksempel 313
(lR)-l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 102. LC/MS: 420,1 (M+H<+>).
Eksempel 314
(lR)-l'-[(l-{4-[(4S)-4-isopropyl-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20,0 mg, 0,0000485 mol, fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den anvendt i eksempel 238) og (4S)-4-isopropyl-l,3-oksazolidin-2-on (18,8 mg, 0,000146 mol) i nydestillert toluen (0,34 ml, 0,0032 mol) ble satt tris(dibenzylideneaeeton)dipalladium(0) (4,4 mg, 0,0000048 mol), tri-tert-butylfosfin (2,0 mg, 0,0000097 mol) og cesiumkarbonat (15,8 mg, 0,0000485 mol) og blandingen ble oppvarmet til 50°C natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert over celite og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC-separering. LC/MS: 462,2 (M+H<+>).
Eksempel 315
(lR)-l,-({l-[4-(2-oksoimidazolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 314. LC/MS: 419,2 (M+H<+>).
Eksempel 316
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksoimidazolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 314. LC/MS: 418,2 (M+H<+>).
Eksempel 317
(lR)-l'-[(l-{4-[(4S)-4-isopropyl-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 314. LC/MS: 461,2 (M+H<+>).
Eksempel 318
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-brom-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (10 mg, 0,00002 mol, fremstilt ved metoder analoge med de anvendt for syntese av eksempel 238), 2-pyrrolidinon (2,4 mg, 0,000028 mol), kobber(I)jodid
(0,2 mg, 0,000001 mol), trans-1,2-cykloheksandiamin (0,28^L, 0,0000023 mol) og kaliumkarbonat (6,4 mg, 0,000046 mol) i toluen (0,5 ml) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml) ble mikrobølge-bestrålet ved 110°C i 30 minutter. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 435,2 (M+H<+>); 457,1 (M+Na<+>).
Eksempel 319
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 318. LC/MS: 437,1 (M+H<+>).
Eksempel 320
Metyl-3-okso-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l,H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 259. LC/MS: 490,2 (M+H<+>).
Eksempel 321
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
4-metylmorfolin (2,0xl0_<1>^L, 0,00018 mol) ble satt til en blanding av (lR)-l'-{[l-(6-piperazin-1 -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, 0,000036 mol, denne forbindelsen ble fremstilt på en måte lignende den beskrevet i eksempel 163), cyklopropankarboksylsyre (3,4 \ iL, 0,000043 mol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (19 mg, 0,000043 mol) i acetonitril (0,7 ml, 0,01 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 487,3 (M+H<+>).
Eksempel 322
(1R)-1'- [(1- {6- [4-(pyridin-4-yloksy)piperidin-l-yl] pyridin-3-yl} cyklopropyl)karbonyl] - 3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Dietyl-azodikarboksylat (3,0xl0_<1>^iL, 0,00019 mol) ble satt til en blanding av (1R)-r-({l-[6-(4-hydroksypiperidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2- benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on-trifluoracetat (salt) (42 mg, 0,000077 mol, eksempel 172), 4-pyridinol (18 mg, 0,00019 mol) og trifenylfosfin (5,0x10_<1>mg, 0,00019 mol) i tetrahydrofuran (1,0 ml, 0,012 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LC/MS: 511,2 (M+H<+>).
Eksempel 323
(1R)-1'- [(1- {6- [(3R)-3-(pyridin-4-yloksy)pyrrolidin- 1-yl] pyridin-3-yl} cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 322 ved anvendelse av (lR)-l'-[(l-{6-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl] pyridin-3 -yl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on-trifluoracetat (salt) som utgangsmateriale. LC/MS: 497,2 (M+H<+>).
Eksempel 324
(lR)-l'-({l-[4-(6-metoksypyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 123. LC/MS: 441,2 (M+H<+>).
Eksempel 325
[4'-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}-cyklopropyl)bifenyl-3-yl]acetonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 123. LC/MS: 449,2 (M+H<+>).
Eksempel 326
(lR)-l'-({l-[4-(6-aminopyridin-3-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 250. LC/MS: 426,1 (M+H<+>).
Eksempel 327
(1R)-1'-({1- [4-(6-hydroksy pyridin-3-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-({l-[4-(6-fluorpyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20,0 mg, 0,0000467 mol, se eksempel 250 for fremstillingen) og ammoniumacetat (0,0216 g, 0,000280 mol) i dimetylsulfoksid (0,5 ml, 0,007 mol) og vann( 0,1 ml) ble oppvarmet ved 100°C i et lukket rør natten over. Hovedproduktet var fenol- heller enn anilin- derivatet. Produktet ble isolert og renset ved prep-HPLC. LC-MS: 427,2 (M+H<+>)
Eksempel 328
(lR)-l'-({l-[4-(5-metylpyridin-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av (lR)-r-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20 mg, 0,00005 mol, fremstilt som eksempel 238) i 1,4-dioksan (0,2 ml, 0,002 mol) ble satt tris(dibenzylidenaeeton)dipalladium(0) (0,2 mg, 0,0000002 mol), tri-tert-butylfosfin (0,12 mg, 5,8x10"<7>mol), kaliumfluorid (9,3 mg, 0,00016 mol) og 2-brom-5-metylpyridin (0,012 g, 0,000073 mol) og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med metanol. Produktet ble isolert og renset ved prep-HPLC. LC-MS: 425,2 (M+H<+>).
Eksempel 329
(1R)-1'- [(1- {4- [(pyridin-2-yloksy)metyl] fenyl} cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en blanding av (lR)-r-({l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (16,0 mg, 0,0000440 mol, fremstilt i eksempel 237), trifenylfosfin (17 mg, 0,000066 mol) og 2-hydroksypyridin (4,0 mg) i tetrahydrofuran (2 ml, 0,02 mol) ble satt diisopropyl-azodikarboksylat (14 \ iL, 0,000070 mol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt natten over. Produktet ble isolert og renset ved prep-HPLC. LC-MS: 441,2 (M+H<+>)
Eksempel 330
(1R)-1'- [(1- {4- [(pyridin-3-yloksy)metyl] fenyl} cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 329. LC/MS: 441,2 (M+H<+>).
Eksempel 331
(1R)-1'- [(1- {4- [(pyridin-4-yloksy)metyl] fenyl} cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 329. LC/MS: 441,2 (M+H<+>).
Eksempel 332
3-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}-cyklopropyl)benzonitril
En blanding av (lR)-l'-{[l-(3-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30 mg, 0,00007 mol, fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den anvendt for syntese av eksempel 238), sinkcyanid (8,5 mg, 0,000073 mol) og tetra-N-butylammoniumbromid (5,9 mg, 0,000018 mol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol) ble mikrobølge-bestrålet (ved 170°C) i 5 minutter. Råproduktet ble isolert og renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 359,1 (M+H<+>).
Eksempel 333
(lR)-l'-[(l-bifenyl-3-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 244. LC/MS: 410,1 (M+H<+>) & 432,1 (M+Na<+>).
Eksempel 334
(lR)-l'-{[l-(l-naftyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 238, ved å starte med metyl-1-naftalenacetat. LC/MS: 384,1 (M+H<+>)
Eksempel 335
(lR)-l'-[(l-kinolin-6-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 238. LC/MS: 385,2 (M+H<+>).
Eksempel 336
(1R)-1'- [(1- {4- [(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy] fenyl} cy klopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 114. LCMS: m/z 445,2 (M+H)+; 467,2 (M+Na)+
Eksempel 337
(lR)-l'-({l-[4-(2-pyridin-3-yl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 142. LCMS: m/z 494,2 (M+H)+
Eksempel 338
(lR)-l'-[(l-{4-[5-(trifluormetyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. ( lR)- l'-({ l-[ 4-( lH- tetrazol- 5- yl) fenyl] cyklopropyl} karbonyl)- 3H- spiro[ 2-benzofuran- 1, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
En blanding av 4-(l-{[(lR)-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl }cyklopropyl)benzonitril (50,0 mg, 0,000140 mol, eksempel 236), natriumazid (109 mg, 0,00167 mol) og ammoniumklorid (89,6 mg, 0,00167 mol) i vannfri N,N-dimetylformamid (1,4 ml, 0,018 mol) i et mikrobølge-glass ble bestrålet med mikrobølger ved 150°C i 30 minutter. LCMS viste ca. 60% omdannelse. Reaksjonsblandingen ble deretter bestrålet med mikrobølger ved 180°C i 20 minutter. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (44,5 mg, 80% i utbytte). (M+H<+>) = 402,1.
Trinn 2.
En suspensjon av (lR)-r-({l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30,0 mg, 0,0000747 mol) i
trifluoreddiksyreanhydrid (0,50 ml, 0,0035 mol) i et lukket rør ble oppvarmet ved 100°C i 1
time med omrøring. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Produktet fra reaksjonsblandingen ble isolert og renset ved prep-HPLC som et fargeløst, fast stoff (24,0 mg, 68% i utbytte). (M+H<+>) = 470,1.
Eksempel 339
(lR)-l'-{[l-(4-tert-butyl-l,3-tiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 238. LCMS: m/z 397,1 (M+H<+>)
Eksempel 340
(lR)-l'-({l-[4-(4-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 238. LCMS: m/z 451,0 (M+H<+>)
Eksempel 341
l',l"-[l,4-fenylenbis(cyklopropan-l,l-diylkarbonyl)]bis(3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 238. LCMS: m/z 451,0 (M+H<+>)
Eksempel 342
4-hydroksy-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 402,1 (M+H<+>)
Eksempel 343
4-metoksy-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 95. LCMS: m/z 416,1 (M+H<+>)
Eksempel 344
(lR)-l'-[(l-pyridin-3-ylcyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 161. LCMS: m/z 349,1 (M+H<+>)
Eksempel 345
(lR)-l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 83. LCMS: m/z 382,4 (M+H<+>)
Eksempel 346
(5R)-l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] - 7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 156. LCMS: m/z 383,1 (M+H<+>)
Eksempel 347
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-3-ol
Trinn 1. Benzyl- 3- hydroksy- 4- fenylpyrrolidin- l- karboksylat
Til en løsning av benzyl-3-okso-4-fenylpyrrolidin-l-karboksylat (200 mg, 0,0007 mol) i tetrahydrofuran (2,0 ml, 0,025 mol) under en N2-atmosfære ved -78°C ble satt L-Selectride® i tetrahydrofuran (IM, 4,1 ml) med omrøring. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer. LCMS indikerte at utgangsmaterialet var oppbrukt og reaksjonen ble stanset med vann. Løsningen ble regulert til pH~6 til 7 og ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og filtratet ble konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med CombiFlash, under eluering med EtOAc/heksan, hvilket ga produktet (125 mg). LCMS: m/z 298,0 (M+H<+>); 320,0 (M+Na<+>).
Trinn 2. 4- fenylpyrrolidin- 3- ol
En blanding av benzyl-3-hydroksy-4-fenylpyrrolidin-l-karboksylat (125 mg, 0,000420 mol), palladium (25 mg, 0,000023 mol) i metanol (10 ml, 0,2 mol) ble omrørt under en H.2-atmosfære (ballong med H2) over 2 timer. LCMS viste at utgangsmaterialet var oppbrukt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, hvilket ga produktet (62 mg). LCMS: m/z 163,9 (M+H<+>).
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 4. LCMS: m/z 342,1 (M+H<+>); 364,1 (M+Na<+>); 707,2 (2M+Na<+>)
(trans-isomer).
Eksempel 348
6-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-l,3,3-trimetyl-6-azabicyklo[3.2.1]oktan
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 332,6 (M+H)<+>
Eksempel 349
((2S,3R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin-2-yl)metanol Trinn 1. f( 2S, 3R)- 3- fenylpyrrolidin- 2- yl] metanol
Boran i tetrahydrofuran (1,0 M, 1,0 ml) ble satt til (2S,3R)-3-fenylpyrrolidin-2-karboksylsyre (30,0 mg, 0,000157 mol) i tetrahydrofuran (1,0 ml, 0,012 mol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og residuet ble azeotropbehandlet med metanol (3x2 ml), hvilket ga det ønskede produkt, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 356,6 (M+H)<+>
Eksempel 350
((2S,4S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-2-yl)metanol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 356,6 (M+H)<+>
Eksempel 351
((2S,4R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-2-yl)metanol Trinn 1. Metyl-( 2S, 4R)- N- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 2- pyrrolidinkarboksylat
Til en suspensjon av metyl-(2S,4R)-4-hydroksypyrrolidin-2-karboksylat-hydroklorid (10,00 g, 0,05506 mol) i metylenklorid (50 ml, 0,8 mol) ble satt trietylamin (20 ml, 0,1 mol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter avkjølt til 0°C. 4-dimetylaminopyridin (0,8 g, 0,007 mol) og di-tert-butyldikarbonat (22,00 g, 0,1008 mol) ble tilsatt sekvensielt og reaksjonen fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne det faste stoffet og filtratet ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i EtOAc (50 ml) og løsningen ble vasket med IN HC1 (20 ml) og deretter NaHC03(10 ml) og til slutt saltvann. Det organiske laget ble deretter tørket over MgS04og konsentrert i vakuum.<*>H NMR bekreftet at produktet var dannet.
Trinn 2. l- tert- butyl- 2- metyl-( 2S)- 4- oksopyrrolidin- l, 2- dikarboksylat
Metyl-(2S,4R)-N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylat (2,00 g, 0,00815 mol) ble oppløst i aceton (50,0 ml, 0,681 mol) og eter (50 ml). Til løsningen ble med omrøring satt en løsning av krom(VT)oksid (1,90 g, 0,0190 mol) i vann (5,50 ml, 0,305 mol) og svovelsyre (1,60 ml, 0,0294 mol) over 15 minutter med tilstedeværelse av et is-vann-bad for å holde reaksjonstemperaturen ved omtrent romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter ble isopropanol (10 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 5 min. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av silikagel pluss kaliumkarbonat. Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved CombiFlash med etylacetat/heksan (25%), hvilket ga det ønskede produkt (1,12 g).
Trinn 3. l- tert- butyl- 2- metyl-( 2S)- 4- hydroksy- 4- fenylpyrrolidin- l, 2- dikarboksylat
Fenylmagnesiumbromid i eter (3,00M, 0,400 ml) ble satt til en løsning av 1-tert-butyl - 2-metyl-(2S)-4-oksopyrrolidin-l,2-dikarboksylat (243,0 mg, 0,0009989 mol) i tetrahydrofuran (5,00 ml, 0,0616 mol) ved -40°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved mellom -40°C og -10°C i 2 timer og ble deretter behandlet med amoniumklorid-løsning (5 ml). Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 5 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 4. Metyl-( 2S, 4R)- 4- fenylpyrrolidin- 2- karboksylat
l-tert-butyl-2-metyl (2S)-4-hydroksy-4-fenylpyrrolidin-l,2-dikarboksylat (0,32 g, 0,0010 mol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1,00 ml, 0,0130 mol) og metylenklorid (1,00 ml, 0,0156 mol) ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ble oppløst i metanol (5,0 ml, 0,12 mol). Palladium (50,0 mg, 0,000470 mol) ble tilsatt under nitrogen og den resulterende blandingen ble hydrogenert med en hydrogengass-fylt-ballong i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 5. [( 2S, 4R)- 4- fenylpyrrolidin- 2- yl] metanol
Litium-tetrahydroaluminat i tetrahydrofuran (1,00 M, 1,00 ml) ble satt til metyl-(2S,4R)-4-fenylpyrrolidin-2-karboksylat (103,0 mg, 0,0005018 mol) i tetrahydrofuran (3,00 ml, 0,0370 mol) ved 0°C. Deretter ble is-vannbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble behandlet med saltvann (1 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x2 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning..
Trinn 6.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 356,6 (M+H)<+>
Eksempel 352
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 250,4 (M+H)<+>
Eksempel 353
1-{[l-(4-klorfenyl)cyklopentyl] karbonyl} azepan
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 306,5 (M+H)<+>
Eksempel 354
3-klor-N-((3S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)-2-metylbenzensulfonamid
Trinn 1. Tert- butyl-(( 3S)- l-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin- 3- yl) karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 365,5 (M+H)<+>
Trinn 2.
Tert-butyl-((3S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)karbamat (7,30 mg, 0,0000200 mol) ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0 M, 0,50 ml) ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og acetonitril (1,0 ml, 0,019 mol) ble tilsatt. Blandingen ble deretter behandlet med N,N-diisopropyletylamin (20,0 \ iL, 0,000115 mol), fulgt av tilsetning av 3-klor-2-metylbenzensulfonylklorid (4,50 mg, 0,0000200 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter surgjort (pH=2,0) med TF A. Løsningen ble fortynnet med metanol (0,80 ml) og ble underkastet rensning ved prep-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS: m/z 454,1 (M+H)<+>
Eksempel 355
(3S,4R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-3-karboksylsyre
Til en løsning av metyl-(3S,4R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-3-karboksylat (50 mg, 0,0001 mol, eksempel 39) i tetrahydrofuran (2 ml, 0,02 mol) ble satt litiumhydroksid (9,4 mg, 0,00039 mol) og vann (0,5 ml, 0,03 mol) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort (pH~2) og ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske laget ble tørket (over MgS04) og konsentrert, hvilket ga produktet. LCMS: m/z 370,4 (M+H)<+>
Eksempel 356
((3S,4R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-3-yl)metanol
Til en løsning av (3S,4R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-fenylpyrrolidin-3-karboksylsyre (80 mg, 0,0002 mol, eksempel 355) i tetrahydrofuran (2 ml, 0,02 mol) ble satt trietylamin (0,0316 ml, 0,000227 mol) og metylklorformiat (20,0 \ iL, 0,000260 mol) ved -15°C. Blandingen ble omrørt ved -15°C i 20 minutter. Til blandingen ovenfor ble satt natrium-borhydrid (16,4 mg, 0,000433 mol) i THF og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og ble deretter ekstrahert med AcOEt. Det organiske laget ble tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga produktet. Produktet ble renset med CombiFlash under eluering med 60% AcOEt i heksaner. LCMS: m/z 356,4 (M+H)<+>
Eksempel 357
2-[l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-(hydroksymetyl)pyrrolidin-3-yl]fenol Trinn 1. N- benzyl- N-( trimeytlsilyl) metylamin
I en rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en nitrogenstrøm, en magnetisk rører og en Friedrichs kjøler ble satt (klormetyl)trimetylsilan (0,100 mol). Til kolben ble satt benzylamin (0,300 mol) med omrøring og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 200°C i 2,5 timer. Natriumhydroksid vandig løsning (0,1N) ble tilsatt for å hydrolysere det hvite organiske salt som var dannet. Blandingen ble ekstrahert med eter og eterlaget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk gjennom en Vigreux-kolonne, hvilket ga produktet med k.p. 68-72°C/0,7-0,8mm.
Trinn 2. N- benzyl- N- metoksymetyl- N-( trimetylsilyl) metylamin
I en rundbunnet 3-halset kolbe utstyrt med en nitrogenstrøm og en magnetisk rører ble satt formaldehyd (74,000 mmol, 7,4000 xlO"<2>mol) (som en 37% vandig løsning). Kolben ble avkjølt til 0°C og N-benzyl-N-(trimetylsilyl)metylamin (10,000 g, 5,1716790xl0-<2>mol) ble tilsatt dråpevis med omrøring. Etter omrøring i 10 minutter ved 0°C ble metanol (6,000 ml, 0,14811874 mol) tilsatt i én porsjon. Kaliumkarbonat (4,000 g, 2,8942408xl0"<2>mol) ble satt til blandingen for å absorbere den vandige fasen. Blandingen ble omrørt i én time, deretter ble den ikke-vandige fasen dekantert og deretter ble kaliumkarbonat (2,000 g, 1,4471204x10" 2 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer. Eter ble satt til blandingen og løsningen ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble destillert ved redusert trykk, hvilket ga produktet som en fargeløs væske.
Trinn 4. 2- benzyl- 2, 3, 3a, 9b- tetrahydrokromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 4( IH)- on
N-benzyl-N-metoksymetyl-N-(trimetylsilyl)metylamin (1,54 ml, 0,00600 mol) i metylenklorid (0,50 ml) ble satt til en blanding av kumarin (0,731 g, 0,00500 mol) og trifluoreddiksyre i DCM (IM, 10 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter vasket med NaHC03(2 ml) og saltvann (2 ml) suksessivt. Den organiske fasen ble tørket (over Na2S04), filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved CombiFlash (etylacetat/heksan 20%), hvilket ga det ønskede produkt (0,99 g).
Trinn 5. 2-[ l- benzyl- 4-( hydroksymeytl) pyrrolidin- 3- yl] fenol
Litium-tetrahydroaluminat i tetrahydrofuran (1,00 M, 1,50 ml) ble satt til en løsning av 2-benzyl-2,3,3a,9b-tetrahydrokromeno[3,4-c]pyrrol-4(lH)-on (188,0 mg, 0,0006730 mol) i THF (2,0 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter behandlet med aceton. Etylacetat (10 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble behandlet med NaOH (IN, 3 ml) og ble deretter filtrert gjennom et sjikt av celite. Filtratet ble vasket med saltvann (2x5 ml) og det organiske laget ble tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 6. ( cis)- 2-[ 4-( hydroksymetyl) pyrrolidin- 3- yl] fenol
En blanding av 2-[l-benzyl-4-(hydroksymetyl)pyrrolidin-3-yl]fenol (101,4 mg, 0,0003580 mol) og palladium (10% på karbon, 75 mg) i metanol (5,0 ml, 0,12 mol) ble omrørt under hydrogen (ballong) natten over. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 7.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 372,5 (M+H)<+>
Eksempel 358
2- {[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl}- l,2,3,3a,4,9b-heksahydrokromeno [3,4-c]pyrrol
En blanding av 2-[l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-(hydroksymetyl)-pyrrolidin-3-yl]fenol (13,0 mg, 0,0000350 mol), trifenylfosfin (20,0 mg, 0,0000762 mol) og diisopropyl-azodikarboksylat (15,0 \ iL, 0,0000762 mol) i tetrahydrofuran (1,0 ml, 0,012 mol) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med metanol (0,80 ml) og det ønskede produkt fra blandingen ble isolert og renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 354,5
(M+H)<+>
Eksempel 359
2-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-8-(metylsulfonyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dekan Trinn 1. Tert- butyl- 8-( metylsulfonyl)- 2, 8- diazaspiro[ 4. 5] dekan- 2- karboksylat
N,N-diisopropyletylamin (30,0^L, 0,000172 mol) ble satt til tert-butyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-karboksylat-hydroklorid (18,5 mg, 0,0000668 mol) i acetonitril (1,0 ml, 0,019 mol), fulgt av metansulfonylklorid (10,0 \ iL, 0,000129 mol). Etter omrøring i 1 time ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket under høyvakuum og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2. 8-( metylsulfonyl)- 2, 8- diazaspiro[ 4. 5] dekan- hydroklorid
Hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0M, 0,50 ml) ble satt til tert-butyl-8-(metylsulfonyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-karboksylat (21,0 mg, 0,0000659 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket under høyvakuum, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS: m/z 255,5
(M+H)<+>
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 397,5 (M+H)<+>
Eksempel 360
8-acetyl-2-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekan
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 359. LCMS: m/z 361,5 (M+H)<+>
Eksempel 361
3-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 327,5 (M+H)<+>
Eksempel 362
3-(l-{[l-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin Trinn 1. 4-{ l-[( 3- pyridin- 3- ylpyrrolidin- l- yl) karbonyl] cyklopropyl}
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 309,1 (M+H)<+>
Trinn 2.
Til en løsning av 4-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenol (40,0 mg, 0,000130 mol) i metylenklorid (1 ml, 0,02 mol) ble satt fenylboronsyre (15,8 mg, 0,000130 mol), kobber(II)diacetat (0,0236 g, 0,000130 mol) og molekylsikter ved romtemperatur. Trietylamin (0,0904 ml, 0,000648 mol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Det ønskede produkt fra residuet ble isolert og renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 385,1 (M+H)<+>
Eksempel 363
3-[l-({l-[4-(cyklopentyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 309,1 (M+H)<+>
Trinn 2.
Til en løsning av 4-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenol (40,0 mg, 0,000130 mol) i tetrahydrofuran ble satt cyklopentanol (29,4^L, 0,000324 mol) dietyl-azodikarboksylat (0,0511 ml, 0,000324 mol) og trifenylfosfin (85,0 mg, 0,000324 mol) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 377,1 (M+H)<+>
Eksempel 364
tert-butyl-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 163. LCMS: m/z 478,1 (M+H)<+>
Eksempel 365
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-isopropylpyrrolidin
Trinn 1. Tert- butyl- 3- hydroksy- 3- isopropenylpyrrolidin- l- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (2,0 g, 0,011 mol) i tetrahydrofuran (15,4 ml, 0,190 mol) ble dråpevis satt en 0,5 M THF løsning av brom(isopropenyl)magnesium (1,80 g, 0,0124 mol) (24,8 ml) ved romtemperatur under N2. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Den urensede blandingen ble hellet i mettet NH4CI, ekstrahert med eter (3x) Den samlede organiske fase ble tørket over MgSC>4 og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi under eluering med 0-40% EA-heksaner, hvilket ga rent produkt som et hvitt, fast stoff (1,4 g). Produktet ble bekreftet ved<*>H NMR & LC/MS (M+H-Boc) 128,1 (base), [(M + Na) 250,0].
Trinn 2. 3- isopropenyl- 2, 5- dihydro- lH- pyrrol- trifluoracetat
Tert-butyl-3-hydroksy-3-isopropenylpyrrolidin-l-karboksylat (1,51 g, 0,00664 mol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (10,0 ml, 0,130 mol) under N2ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble innpakket i aluminiumsfolie og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3. 3- isopropylpyrrolidin- trifluoracetat
Til en løsning av 3-isopropenyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-trifluoracetat (2,09 g, 0,00936 mol) i metanol (100,0 ml, 2,469 mol) ble satt 1,3 g Pd (10% vekt på aktivert karbon), blandingen ble deretter hydrogenert på en Parr shaker ved 3.01 kg/cm2 i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble tørket under høyvakuum, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff. LC-MS (M + H) 114,2 (base) [M+H) 130,1 base, for den tilsvarende alkohol].
Trinn 4.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4.
Eksempel 366
Metyl-3-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin-3-yl)benzoat
Trinn 1. Metyl- 3-[ l-( fenoksyacetyl)- 2, 3- dihydro- lH- pyrrol- 3- yl] benzoat
En løsning av benzyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-karboksylat (0,626 ml, 0,00349 mol), metyl-3-brom-benzoat (300 mg, 0,001 mol), palladium(II)diacetat (14 mg, 0,000063 mol), kaliumacetat (356 mg, 0,00363 mol) og feÆrø-A^-butylammoniumbromid (4,50xl0"<2>mg, 0,00140 mol) i A^A^-dimetylformamid (5 ml, 0,06 mol) ble omrørt under nitrogen ved 40°C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med AcOEt og vann. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med MgS04og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Råproduktet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 30% AcOEt i heksaner.
Trinn 2. Metyl- 3- pyrrolidin- 3- ylbenzoat
Til en løsning av metyl-3-[l-(fenoksyacetyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]benzoat (0,5 g, 0,001 mol) i metanol (15 ml, 0,37 mol) ble satt 10% Pd/C (80 mg) og den resulterende suspensjonen ble omrørt under 1 atm av H2(ballong) i 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 384,4 (M+H)<+>
Eksempel 367
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2-metylfenyl)pyrrolidin Trinn 1. l-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3-( 2- metylfenyl)- 2,^
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 338,4 (M+H)<+>
Trinn 2.
Til en løsning av l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2-metylfenyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol (5 mg, 0,00001 mol) i metanol (1 ml, 0,02 mol) ble sattPd/BaS04(redusert) og blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur i 1 time. Råproduktet ble renset ved anvendelse av prep-HPLC. LCMS: m/z 340,4 (M+H)<+>
Eksempel 368
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2-metoksyfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 367. LCMS: m/z 356,4 (M+H)<+>
Eksempel 369
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2,6-dimetylfenyl)pyrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 354,4 (M+H)<+>
Eksempel 370
1- (4-{l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)pyrrolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved kobling av tittelforbindelsen i eksempel 23 med 2- pyrrolidinon ved anvendelse av en kobber-mediert prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 102. LCMS: m/z 376,3 (M+H<+>); 398,3 (M+Na<+>).
Eksempel 371
3- (4-{l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)-l,3-oksazolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 370. LCMS: m/z 378,2 (M+H)<+>
Eksempel 372
4- {l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 309,0 (M+H)<+>
Eksempel 373
4-[l-({l-[4-(benzyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin
En blanding av 4-{l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenol (20 mg, 0,00006 mol, eksempel 372), benzylbromid (7,7 \ iL, 0,000065 mol) og kaliumkarbonat (18 mg, 0,00013 mol) i A^dimetylformamid (200 \ iL, 0,002 mol) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga produktet (10,3 mg). LCMS: m/z 399,0 (M+H<+>).
Eksempel 374
4-[l-({l-[4-(allyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 373. LCMS: m/z 349,1 (M+H)<+>.
Eksempel 375
4-[l-({l-[4-(pyridin-4-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 362. LCMS: m/z 386,1 (M+H)<+>.
Eksempel 377
4-[l-({l-[4-(cyklopentyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 373. LCMS: m/z 377,1 (M+H)<+>, 399,0 (M+Na)<+>.
Eksempel 378
4-[l-({l-[4-(cykloheks-2-en-l-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 373. LCMS: m/z 411,0 (M+Na)<+>.
Eksempel 379
3- [(4-{l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy)metyl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 373. LCMS: m/z 400,1 (M+H)<+>, 422,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 380
2-[(4-{l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy)metyl]pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 373. LCMS: m/z 400,1 (M+H)<+>, 422,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 381
4- [2-(4-{l-[(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy) etyl]morfolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 214. LCMS: m/z 422,1 (M+H)<+>.
Eksempel 382
4-((3S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin 1-oksid
4-((3S)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)pyridin (20 mg, 0,00006 mol, eksempel 24) ble oppløst i diklormetan (1 ml, 0,02 mol) og til denne løsningen ble satt m-klorperbenzosyre (44 mg, 0,00015 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og residuet ble fortynnet med NaHC03 og metanol. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 343,4 (M+H)+.
Eksempel 383
4-(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-yl)-3-fluorpyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 345,4(M+H)<+>.
Eksempel 384
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-isopropylpyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 365. LCMS: m/z 308,1 (M+H)<+>.
Eksempel 385
3-tert-butyl-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-ol Trinn 1. Tert- butyl- 3- tert- butyl- 3- hydroksypyrrolidin- l- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-3-oksopyrrolidin-l-karboksylat (500,0 mg, 0,002699 mol) i tetrahydrofuran (3,85 ml, 0,0475 mol) ble satt dråpevis en 1,7 M pentanløsning av tert-butyllitium (198,8 mg, 0,003104 mol) (1,8 ml) ved -78°C under N2. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet NH4CI vandig løsning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med eter (3x). De samlede organiske lag ble tørket over MgSC>4 og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved CombiFlash under eluering med 0-40% EtAc-heksaner, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (0,451 g). LC MS (M+H-Boc) 144,1
Trinn 2. 3- tert- butylpyrrolidin- 3- ol- hydroklorid
re^butyl-3-ferf-butyl-3-hydroksypyrrolidin-l-karboksylat (0,60 g, 0,0025 mol) ble oppløst i en løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4N, 0,30 ml, 0,0099 mol) under N2ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter
konsentrert i vakuum. Råproduktet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
(M+H) 144,1
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 4. LCMS: m/z 322,2 (M+H)<+>.
Eksempel 386
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(2-metylfenyl)pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 273. LCMS: m/z 356,4 (M+H)<+>.
Eksempel 387
Metyl-[(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin-3-yl)oksy]acetat Trinn 1. Tert- butyl- 3- hydroksy- 3- fenylpyrrolidin- l- karboksylat
Til en løsning av ferf-butyl-3-oksopyrrolidin-l -karboksylat (1,0 g, 0,0054 mol) i eter (20,000 ml, 0,19050 mol) ble satt dråpevis en løsning av fenylmagnesiumbromid (1,12 g, 0,00621 mol) i eter (10,3 ml) ved romtemperatur under N2. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 15 min. og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i mettet NH4CI og ekstrahert med eter (3 x). De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved CombiFlash under eluering med 0-40% EtOAc-heksaner. Produktet ble bekreftet ved<*>H NMR og LC/MS: m/z 286,0 (M+Na)<+>.
Trinn 2. Tert- buytl- 3-( 2- metoksy- 2- oksoetoksy)- 3- fenylpyrrolidin- l- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-3-hydroksy-3-fenylpyrrolidin-l-karboksylat (480 mg, 0,0018 mol) i toluen (20 ml, 0,2 mol) ble satt natriumhydrid (80,2 mg, 0,00200 mol) og løsningen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Metylbromacetat (0,190 ml, 0,00200 mol) ble deretter tilsatt og blandingen ble fortsatt omrørt under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og produktet ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket med MgS04og konsentrert i vakuum. LC/MS: m/z 336,1 (M+H)<+>.
Trinn 3. Metyl-[( 3- fenylpyrrolidin- 3- yl) oksy] acetat
Til tert-butyl-3-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-3-fenylpyrrolidin-l -karboksylat (160 mg, 0,00048 mol) ble satt 4 M av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og råproduktet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 4. Metyl-[( l-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3- fenylpyrrolidin- 3-yl) oksy] acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 4. LCMS: m/z 414,4 (M+H)<+>.
Eksempel 388
[(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidm-3-yl)oksy]eddiksyre
Til en løsning av metyl-[(l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-fenylpyrrolidin-3-yl)oksy]acetat (40,0 mg, 0,0000966 mol, eksempel 387) i tetrahydrofuran (1 ml, 0,01 mol) ble satt litiumhydroksid-hydrat (4,87 mg, 0,000116 mol) i vann (0,5 ml, 0,03 mol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter surgjort med IN HC1 (vandig). Produktet ble renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 400,4 (M+H)<+>.
Eksempel 389
l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3-(3-klorpyridin-4-yl) pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 273. LCMS: m/z 378,1 (M+H)<+>.
Eksempel 390
1' - {[ l-(4-klorfeny l)cy klopropyl] karbonyl} spiro [py rido [3,4-d] [1,3] oksazin-4,3' - py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 391
l'-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 392
l'-{[l-(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 393
l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 394
1'-{[l-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl] karbonyl} spiro [pyrido [3,4-d] [1,3] oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 395
1'- [(l-{4- [(trifluormetyl)tio] fenyl} cyklopropyl)karbonyl] spiro [pyrido [3,4-d] [1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on-
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 396
1'-{[l-(3-bromfenyl)cy klopropyl] karbonyl}spiro [pyrido [3,4-d] [1,3] oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 397
l'-{[l-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[pyrido[3,4-d][l,3]oksazin-4,3'-py rrolidin] -2( lH)-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 272.
Eksempel 398
l'-{[l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 90 ved anvendelse av l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarboksylsyre, som ble oppnådd ved å følge en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 3 av eksempel 162. LCMS: m/z 370,1(M+H)<+>.
Eksempel 399
l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 90. LCMS: m/z 349,1(M+H)<+>.
Eksempel 400
1 '-({1- [4-(trifluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-7H-spiro [furo[3,4-b] pyridin-5,3'-py rrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 403,1(M+H)<+>.
Eksempel 401
l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 365,1(M+H)<+>.
Eksempel 402
l'-({l-[4-(trifluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 419,0(M+H)<+>.
Eksempel 403
l'-{[l-(4-lfuorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 353,1(M+H)<+>.
Eksempel 404
l'-{[l-(2-klor-4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 387,0(M+H)<+>.
Eksempel 405
l'-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 371,0(M+H)<+>.
Eksempel 406
l'-{[l-(3-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 369,0(M+H)<+>.
Eksempel 407
l'-{[l-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 403,0 & 405,0 (M+H)<+>.
Eksempel 408
l'-{[l-(2,3-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin]-7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 298. LCMS: m/z 371,0(M+H)<+>.
Eksempel 409
l'-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-py rrolidin] -7-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 90. LCMS: m/z 403,0 & 405,0 (M+H)<+>.
Eksempel 410
Etyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-karboksylat
rert-butyl-4-[5-(l - {[(lR)-3-okso-l *H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrohdin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-karboksylat (10,4 mg, 0,0000200 mol, fremstilt ved en prosedyre lignende den i trinn 1-3 av eksempel 163) ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0 M, 20,0 \ iV) ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og acetonitril (1,00 ml, 0,0191 mol) ble satt til residuet fulgt av N, N-diisopropyletylamin (20,0^iL, 0,000115 mol) og etylklorformiat (5,0^L, 0,000052 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og regulert til sur (pH = 2,0) med TFA og fortynnet med metanol (0,8 ml). Det ønskede produkt fra den resulterende løsningen ble isolert og renset ved prep-HPLC. LCMS: m/z 491,2 (M+H)<+>.
Eksempel 411
(1R)-1'- [(1- {6- [4-(etylsulfonyl)piperazin-l-yl] pyridin-3-yl} cy klopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 164. LCMS: m/z 511,2 (M+H)<+>.
Eksempel 412
(lR)-l'-({l-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163, med unntak av at i trinn 4 gjennomgikk den frie aminforbindelsen en reduktiv alkylering beskrevet nedenfor istedenfor å bli omsatt med karbamoylklorid, som beskrevet nedenfor.
jV.iV-diisopropyletylamin (8,3^L, 0,000048 mol) ble satt til (lR)-l'-{[l-(6-piperazin-1 -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (10,0 mg, 0,0000239 mol) og formaldehyd (8,90^L, 0,000119 mol) i tetrahydrofuran (0,5 ml, 0,006 mol) og acetonitril (0,5 ml, 0,01 mol). Til denne løsningen ble satt natrium-triacetoksyborhydrid (25 mg, 0,00012 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. LCMS: m/z 433,2 (M+H)<+>.
Eksempel 413
(1R)-1'-({1- [6-(4-fenylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 163. LCMS: m/z 495,1 (M+H)<+>.
Eksempel 414
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163, med unntak av at i trinn 4 ble amidet dannet ved BOP-mediert kobling som beskrevet nedenfor.
4-metylmorfolin (2,0xl0_<1>^L, 0,00018 mol) ble satt til en blanding av (lR)-l'-{[l-(6-piperazin-1 -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on (15 mg, 0,000036 mol), 3-metyl-smørsyre (4,4 mg, 0,000043 mol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (19 mg, 0,000043 mol) i acetonitril (0,7 ml, 0,01 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LCMS: m/z 503,3 (M+H)<+>.
Eksempel 415
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(cyklopropylmeryl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163, med unntak av at i trinn 4 det frie aminet ble alkylert ved en reduktiv alkylering beskrevet nedenfor.
N,N-diisopropyletylamin (8,3^L, 0,000048 mol) ble satt til (lR)-l'-{[l-(6-piperazin-1 -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on (10,0 mg, 0,0000239 mol) og cyklopropankarboksaldehyd (8,93^L, 0,000119 mol) i tetrahydrofuran (0,5 ml, 0,006 mol) og acetonitril (0,5 ml, 0,01 mol) fulgt av natrium-triacetoksyborhydrid (25 mg, 0,00012 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. LCMS: m/z 473,2 (M+H)<+>.
Eksempel 416
(lR)-l'-({l-[6-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 163. LCMS: m/z 402,2 (M+H)<+>.
Eksempel 417
(lR)-l'-{[l-(6-piperidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 163. LCMS: m/z 418,1 (M+H)<+>.
Eksempel 418
(lR)-l'-({l-[4-(4-metyl-2-oksopiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 259, fulgt av reduktiv aminering til det resulterende frie amin ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den anvendt i eksempel 415. LCMS: m/z 446,1(M+H)<+>.
Eksempel 419
(lR)-l'-({l-[4-(4-aceryl-2-oksopiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 259, trinn 1-3.
Eksempel 420
7ert-butyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (0,50 g, 0,0014 mol, se trinn 1 & 2 av eksempel 96), tert-butyl-piperazin-1-karboksylat (0,30 g, 0,0016 mol) , natrium-tert-butoksid (0,31 g, 0,0033 mol), palladiumacetat (9 mg, 0,00004 mol) og 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl (10 mg, 0,00004 mol) ble avgasset og deretter fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt 1,4-dioksan (10,0 ml, 0,128 mol) og den resulterende blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time.
Eksempel 421
(lR)-l'-({l-[4-(4-isobutyrylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. ( lR)- l'-{[ l-( 4- piperazin- l- ylfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ 2- benzofuran-1, 3 - pyrrolidin]- 3- on
Tert-butyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat (0,65 g, 0,0012 mol, se eksempel 420) ble oppløst i metylenklorid (2,0 ml, 0,031 mol) og til denne løsningen ble satt hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,0 M, 5,0 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og det dannede presipitat ble filtrert og tørket, hvilket ga det ønskede produkt. LC-MS: 418,2 (M+H)<+>
Trinn 2.
Propanoylklorid (5,0^L, 0,000057 mol) ble satt til en løsning av (lR)-l'-{[l-(4-piperazin-l-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20,0 mg, 0,0000478 mol) og N,N-diisopropyletylamin (27^L, 0,00016 mol) i metylenklorid
(1,0 ml, 0,016 mol) og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet og råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC-MS: 488,2 (M+H)<+>
Eksempel 422
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421. LCMS: m/z 486,2 (M+H)<+>.
Eksempel 423
(1R)-1'- [(1- {4- [4-(metylsulfonyl)piperazin- 1-yl] fenyljcy klopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421.
Eksempel 424
(lR)-l'-({l-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Formaldehyd (10,0 mg, 0,000333 mol) ble satt til en løsning av (lR)-l'-{[l-(4-piperazin-l-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (0,13 g, 0,00032 mol, eksempel 421, trinn 1) i metanol (1,0 ml, 0,025 mol) fulgt av natrium-triacetoksyborhydrid (0,20 g, 0,00095 mol) og blandingen ble omrørt i 1 time. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC-MS: 432,3 (M+H)+
Eksempel 425
N-metyl-N-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]cyklopropankarboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med en kombinasjon av trinn 1 i eksempel 102 og trinn 3-4 i eksempel 258. LCMS: m/z 431,1
(M+H)<+>.
Eksempel 426
N-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}-cyklopropyl)fenyl] acetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 261. LCMS: m/z 391,2 (M+H)<+>.
Eksempel 427
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 257. LCMS: m/z 417,2 (M+H)<+>.
Eksempel 428
(lR)-l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 419,2 (M+H)<+>.
Eksempel 429
(lR)-l'-({l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 102. LCMS: m/z 400,1 (M+H)<+>.
Eksempel 430
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksopiperidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 431,2 (M+H)<+>.
Eksempel 431
l-metyl-3-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]imidazolidin-2,4-dion
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 446,2 (M+H)<+>.
Eksempel 432
(lR)-l'-{[l-(4-morfolin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (30,0 mg, 0,0000816 mol, eksempel 83), morfolin (8,5 \ iL, 0,000098 mol), natrium- tert-butoksid (19 mg, 0,00020 mol), palladiumacetat (0,5 mg, 0,000002 mol) og 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl (0,7 mg, 0,000002 mol) ble avgasset og fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt 1,4-dioksan (1,0 ml, 0,013 mol). Den resulterende blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Råproduktet ble renset ved prep-HPLC. LC-MS: 419,2 (M+H)+
Eksempel 433
l-[4-(l-{[3-fenylpyrrolidin-l-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl] pyrrolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 102, ved å starte med (3R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3-fenylpyrrolidin (eksempel 29). LCMS: m/z 375,2
(M+H)<+>.
Eksempel 434
3-[4-(l-{[3-fenylpyrrolidin-l-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 102, trinn 1, ved å starte med (3R)-l-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]-karbonyl}-3-fenylpyrrolidin (eksempel 29). LCMS: m/z 377,2
(M+H)<+>.
Eksempel 435
Metyl-4-(4-{ 1- [(3-fenylpyrrolidin- l-yl)karbonyl] cy klopropyl}fenyl)piperazin-1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 258. LCMS: m/z 434,2 (M+H)<+>.
Eksempel 436
Etyl-4-(4-{l-[(3-fenylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 258. L
Eksempel 437
l-isobutyryl-4-(4-{l-[(3-fenylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 258. LCMS: m/z 446,3 (M+H)<+>.
Eksempel 438
l-acetyl-4-(4-{l-[(3-fenylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 258. LCMS: m/z 418,3 (M+H)<+>.
Eksempel 439
l-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-{l-[(3-fenylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl} fenyl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 258. LCMS: m/z 444,3 (M+H)<+>.
Eksempel 440
l-isobutyryl-4-(5- {1- [(3-fenylpy rrolidin- l-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 163. LCMS: m/z 447,3 (M+H)<+>.
Eksempel 441
l-(cyklopropylkarbonyl)-4-(5-{l-[(3-fenylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 163. LCMS: m/z 445,3 (M+H)<+>.
Eksempel 442
(lR)-l'-[(l-pyridin-3-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 og 4 av eksempel 96. LCMS: m/z 335,1 (M+H)<+>.
Eksempel 443
N-metyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzamid
Trinn 1. 4-[ 5-( l-{[( lR)- 3- okso- l 77, 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3 '- pyrrolidin]- l '-yl] karbonyl} cyklopropyl) pyridin- 2- yl] benzosyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 173. LCMS: m/z 455,2 (M+H)<+>.
Trinn 2.
4-metylmorfolin (12^L, 0,00011 mol) ble satt til en blanding av 4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofiu-an-l,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzosyre (13 mg, 0,000029 mol), metylammoniumklorid (2,9 mg, 0,000043 mol) og benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (14 mg, 0,000031 mol) i iV,iV-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LCMS: m/z 468,2
(M+H)<+>.
Eksempel 444
N^-dimetyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 443. LCMS: m/z 482,2 (M+H)<+>.
Eksempel 445
(lR)-l'-[(l-{6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 173. LCMS: m/z 489,1 (M+H)<+>.
Eksempel 446
(lR)-l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 og 4 av eksempel 96. LCMS: m/z 364,2 (M+H)<+>.
Eksempel 447
(lR)-l'-({l-[4-(pyridin-2-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 114. LCMS: m/z 427,1 (M+H)<+>449,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 448
(lR)-l'-({l-[4-(pyridin-3-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 114. LCMS: m/z 441,1 (M+H)<+>463,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 449
(lR)-l'-({l-[4-(isokinolin-l-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 114. LCMS: m/z 491,2 (M+H)<+>.
Eksempel 450
l'-{[l-(4-vinylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 119. LCMS: m/z 360,1 (M+H)<+>382,0 (M+Na)<+>.
Eksempel 451
Metyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboksylat
Trinn 1. l-{ 4-[ l-( tert- butoksytorbonyl)- l, 2, 3, 6- tetrahydropyri& karboksylsyre
En blanding av l-{4-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksypiperidin-4-yl] fenyl }cyklopropankarboksylsyre (300 mg, fremstilt som beskrevet i eksempel 210, trinn 1 & 2) og trifluoreddiksyre 2 ml ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert. Råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml, 0,05 mol) og til dette ble satt di-tert-butyldikarbonat (333 mg, 0,00152 mol) og N,N-diisopropyletylamin (6,0x10"<2>\ iL, 0,0035 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter fortynnet med AcOEt, vasket med mettet NaHC03vandig løsning og IM HC1 suksessivt, tørket med MgS04og konsentrert i vakuum, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. Metyl- 4-[ 4-( l-{[( lR)- 3- okso- l ' H, 3H- spiro[ 2- benzofuran- 1, 3'- pyrrolidin]- 1 '-yl] karbonyl}- cyklopropyl) fenyl]- 3, 6- dihydropyridin- l( 2H)- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den i trinn 3-4 av eksempel 163, med utelatelse av den LiOH-fremmede hydrolyse. LCMS: m/z 473,3
(M+H)<+>.
Eksempel 452
Etyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 451. LCMS: m/z 487,3 (M+H)<+>.
Eksempel 453
(lR)-l'-({l-[4-(l-acetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 451. LCMS: m/z 457,3 (M+H)<+>.
Eksempel 454
(lR)-l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 451, med unntak av at for siste trinn ble syrekloridet erstattet av den tilsvarende karboksylsyre som beskrevet nedenfor: En blanding av 3-metyl- smørsyre (16 mg, 0,00015 mol), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat (38 mg, 0,000085 mol) og N,N-diisopropyletylamin (4,0x10"<1>^L, 0,00023 mol) oppløst i N,N-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med MeOH og råproduktet ble renset ved prep-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS: m/z 499,3 (M+H)<+>.
Eksempel 455
5-hydroksy-l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Til en løsning av 5-metoksy-r-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on (40 mg, 0,0001 mol) i tetrahydrofuran (2 ml, 0,02 mol) ble satt L-Selectride® i tetrahydrofuran (1,0 M, 0,53 ml) og den resulterende løsningen ble oppvarmet til 120°C i 50 minutter ved anvendelse av mikrobølge-bestråling. Til reaksjonsblandingen ble satt noen få dråper vann for å stanse reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og ca. 3 ml konsentrert HC1 vandig løsning ble tilsatt for å oppløse residuet. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset ved anvendelse av prep-HPLC. LCMS: m/z 364,2 (M+H)<+>.
Eksempel 455a
l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-5-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 454. LCMS: m/z 350,2 (M+H)<+>.
Eksempel 456
(lR)-l'-({l-[4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-[ 4-( pyrrolidin- l- ylmetyl) fenyl] cyklopropankarbonitril
En blanding av l-(4-formylfenyl)cyklopropankarbonitril (0,30 g, 0,0018 mol), pyrrolidin (0,18 ml, 0,0021 mol) og natrium-triacetoksyborhydrid (0,74 g, 0,0035 mol) i metanol (5,0 ml, 0,12 mol) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble regulert til basisk (pH = 12) og ekstrahert med etylacetat. Den samlede organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert for å gi det ønskede produkt. LC-MS: 227,1
(M+H)<+>
Trinn 2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1, 2 og 4 av eksempel 96.
Eksempel 457
(lR)-l'-{[l-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 163. LCMS: m/z 405,1 (M+H)<+>.
Eksempel 458
(lR)-l'-({l-[6-(4-fenylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 163. LCMS: m/z 496,2 (M+H)<+>.
Eksempel 459
MetyM-IS-Cl-flClRJ-S-okso-l^^H-spiroIfuroP^-clpyridin-l^^pyrrolidin]-!'-yl] karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163. LCMS: m/z 478,2 (M+H)<+>.
Eksempel 460
Etyl-4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163.
Eksempel 461
Isopropyl-4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163. LCMS: m/z 506,2 (M+H)<+>.
Eksempel 462
1 '-({1- [6-(4-klorfenyl)pyrid in-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 173. LCMS: m/z 446,1 & 448,1 (M+H)<+>.
Eksempel 463
l'-({l-[6-(4-fluorfenyl)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 173. LCMS: m/z 430,2 (M+H)<+>.
Eksempel 464
l'-({l-[6-(4-fluor-2-metylfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 173. LCMS: m/z 444,2 (M+H)<+>.
Eksempel 465
1'- [(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo [3,4-c] py ridin- l,3'-pyrrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn A & B av eksempel 95. LCMS: m/z 386,1 (M+H)<+>.
Eksempel 466
4-klor-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 227. LCMS: m/z 420,0 & 422,0 (M+H)<+>.
Eksempel 467 4-hydroksy-l'-[(l-kinolm-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 227. LCMS: m/z 402,1 (M+H)<+>.
Eksempel 468
4-metoksy-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 227. LCMS: m/z 416,1 (M+H)<+>.
Eksempel 469
l'-[(l-{4-[(4-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 104. LCMS: m/z 459,2 (M+H)<+>.
Eksempel 470
l'-{[l-(4-{[4-(trifluormetyl)benzyl]oksy}fenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 104. LCMS: m/z 509,2 (M+H)<+>.
Eksempel 471
l'-[(l-{4-[(2-klor-4-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 104.
Eksempel 472
l'-[(l-{4-[(4-brom-2-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 104. LCMS: m/z 537,1 (M+H)<+>559,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 473
3- fluor-4-[(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy)metyl]benzonitrU
En blanding av r-[(l-{4-[(4-brom-2-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (18 mg, 0,000033 mol, eksempel 474), sinkcyanid (3,9 mg, 0,000033 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2 mg, 0,000002 mol) og tetra-iV-butylammoniumbromid (2,7 mg, 0,0000084 mol) i iV-dimetylformamid (0,5 ml, 0,006 mol) ble mikrobølge-bestrålet ved 170°C i 5 min. Etter avkjøling ble råproduktet renset med prep-hplc, hvilket ga 12,4 mg rent produkt. LCMS: m/z 484,2
(M+H)+.
Eksempel 474
l'-[(l-{4-[l-(2-fluorfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 105. LCMS: m/z 473,2 (M+H)<+>.
Eksempel 475
4- [l-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]-cyklopropyl}fenoksy)etyl]benzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 473, ved anvendelse av tittelforbindelsen i eksempel 300 som benzylbromid-utgangsmaterialet. LCMS: m/z 480,2 (M+H)<+>.
Eksempel 476
l'-({l-[4-(kinolin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 104. LCMS: m/z 492,2 (M+H)<+>
Eksempel 477
l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn B av eksempel 95. LCMS: m/z 365,1 (M+H)<+>
Eksempel 478
6-klor-1'- {[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl] karbonyl}-3H-spiro [furo[3,4-c] pyridin-1,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 232. LCMS: m/z 399,4 (M+H)<+>
Eksempel 479
l'-{[l-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 222. LCMS: m/z 433,1 (M+H)<+>
Eksempel 480
l'-({l-[4-(cyklopentyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 213. LCMS: m/z 419,2 (M+H)<+>441,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 481
l'-({l-[4-(allyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 215. LCMS: m/z 391,3 (M+H)<+>413,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 482
l'-({l-[4-(2-metoksyetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 213. LCMS: m/z 409,2 (M+H)<+>431,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 483 l'-({l-[4-(cyklopropylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 215. LCMS: m/z 405,1 (M+H)<+>427,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 484
1'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl] karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 222. LCMS: m/z 417,1 (M+H)<+>
Eksempel 485
l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn B av eksempel 95.
Eksempel 486
l'-({l-[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn A & B av eksempel 95. LCMS: m/z 403,1 (M+H)<+>
Eksempel 487
l'-{[l-(4-vinylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 123. LCMS: m/z 361,0 (M+H)<+>383,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 488
l'-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-2-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 122. LCMS: m/z 438,2 (M+H)<+>460,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 489
l'-({l-[4-(l-isobutyiyl-l,2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-5 av eksempel 210. LCMS: m/z 486,2 (M+H)<+>.
Eksempel 490
l'-({l-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 og 2 av eksempel 451 med unntak av at trinn 1 ble modifisert ved tilsetning av 20 ekvivalenter trietylsilan under dehydratisering ved behandling med TF A. LCMS: m/z 460,2 (M+H)<+>.
Eksempel 491
Etyl-4-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 490. LCMS: m/z 490,2 (M+H)<+>.
Eksempel 492
l'-({l-[4-(l-isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 454, med unntak av at trinn 1 av eksempel 451 ble modifisert ved tilsetning av 20 ekvivalenter av trietylsilan under dehydratisering med TF A.
Eksempel 493
1 '-({1- [4-(l-propionylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 492. LCMS: m/z 474,2 (M+H)<+>.
Eksempel 494
l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 492. LCMS: m/z 502,3 (M+H)<+>.
Eksempel 495
l'-({l-[4-(2-isopropyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 142. LCMS: m/z 460,2 (M+H)<+>.
Eksempel 496
l'-[(l-{4-[2-(dimetylamino)-l,3-tiazol-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 142. LCMS: m/z 461,2 (M+H)<+>.
Eksempel 497
1'-({1- [4-(2-amino- l,3-tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 142. LCMS: m/z 433,2 (M+H)<+>.
Eksempel 498
3-fluor-4-{l- [(3-okso-1 'H,3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin- l,3'-pyrrolidin] -1 '-yl) karbonyl] cyklopropyl} benzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntesen i eksempel 208. LCMS: m/z 378,1 (M+H)<+>.
Eksempel 499
l'-({l-[2-lfuor-4-(4-meryl-l,3-tiazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Til et mikrobølgeglass ble satt 3-fluor-4-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl]cyklopropyl}benzenkarbotioamid (35 mg, 0,000085 mol, fremstilt ved å underkaste tittelforbindelsen i eksempel 498 analoge reaksjonsbetingelser som beskrevet i eksempel 209) i etanol (0,300 ml, 0,00514 mol) og N,N-dimetylformamid (0,75 ml, 0,0097 mol). Til denne løsningen ble satt kloraceton (0,2 ml, 0,002 mol) og røret ble lukket og oppvarmet ved 80°C i 4 timer ved anvendelse av et oljebad. Etter~3 timer ble blandingen homogen. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS. LCMS: m/z 450,2 (M+H)<+>.
Eksempel 500
(lR)-l'-[(l-{4-[5-(trifluormetyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 338. LCMS: m/z 471,1(M+H)<+>.
Eksempel 501
l'-({l-[4-(3-metylisoksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-( 4- etynylfenyl) cyklopropankarbonitril
En blanding av (4-etynylfenyl)acetonitril (1,0 g, 0,0071 mol), l-brom-2-klor-etan (1200^iL, 0,014 mol), benzyltrietylammoniumklorid (0,1 g, 0,0004 mol) og 1 ml 50% NaOH vann (vekt/volum) ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer. Produktet ble ekstrahert med EtOAc og de samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1,1 g av det ønskede produkt, som ble anvendt i det følgende trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2. l-[ 4-( 3- metylisoksazol- 4- yl) fenyl] cyklopropankarbonitril
Til en blanding av l-(4-etynylfenyl)cyklopropankarbonitril (200 mg, 0,001 mol) acetaldoksim (71 mg, 0,0012 mol) i tetrahydrofuran (5,0 ml, 0,062 mol) ble satt N-klorsuccinimid (160 mg, 0,0012 mol) i porsjoner med omrøring. Etter at tilsetningen var fullstendig ble trietylamin (170 \ iL, 0,0012 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket over MgSCUog filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt i kvantitativt utbytte.
Trinn 3.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 212, trinn 3 & 4. LCMS: m/z 416,1 (M+H)<+>.
Eksempel 502
(lR)-l'-({l-[4-(2-pyridin-2-yletyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
En blanding av (lR)-r-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-2-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (20 mg, 0,00004 mol, eksempel 488), 10% Pd-C i metanol (1 ml, 0,02 mol) ble omrørt under en hydrogenatmosfære (ballong) i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS: m/z 440,2 (M+H)+; 462,2 (M+Na)+.
Eksempel 503
1 '-({1- [2-fluor-4-(lH-pyrazol- l-yl)fenyl] cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 126.
Eksempel 504
l'-({l-[2-fluor-4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 126.
Eksempel 505
l'-({l-[4-(3-amino-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 126. LCMS: m/z 416,1 (M+H)<+>.
Eksempel 506
l'-({l-[4-(lH-benzimidazol-l-yl)-2-fluorfenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 130.
Eksempel 507
l'-[(l-{2-fluor-4-[2-(trifluormetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 130.
Eksempel 508
l'-({l-[4-(2-metoksy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 207. LCMS: m/z 481,2 (M+H)<+>.
Eksempel 509
Eryl-4-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenyl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163, med unntak av at trinn 2 ble erstattet av den følgende protokoll: En blanding av metyl-l-(4-bromfenyl)cyklopropankarboksylat (0,53 g, 0,0021 mol), tert-butyl-piperazin-1-karboksylat (0,42 g, 0,0023 mol), kaliumfosfat (0,66 g, 0,0031 mol), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (57,0 mg, 0,0000622 mol) og o-(dicykloheksylfosfino)bifenyl (21,8 mg, 0,0000622 mol) ble avgasset og deretter fylt med nitrogen. Til blandingen ble satt toluen (8,0 ml, 0,075 mol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C natten over. Blandingen ble filtrert gjennom et kort silikagel-sjikt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved CombiFlash under eluering med heksan/EtOAc (maks. EtOAc 20%). LC-MS: 361,2 (M+H)+, 305,2 (M+H-56)+
Eksempel 510
Isopropyl-4- [4-(l- {[(lR)-3-okso-l 'H,3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin- l,3'-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 509. LCMS: m/z 505,2 (M+H)<+>.
Eksempel 511
(lR)-l'-({l-[4-(4-propionylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 509. LCMS: m/z 475,2 (M+H)<+>.
Eksempel 512
(lR)-l'-({l-[4-(4-isobutyrylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 509. LCMS: m/z 489,2 (M+H)<+>.
Eksempel 513
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 509. LCMS: m/z 487,3 (M+H)<+>.
Eksempel 514
l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 509. LCMS: m/z 497,2 (M+H)<+>.
Eksempel 515 l'-({l-[4-(2-oksopyridin-l(2H)-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 428,2 (M+H)<+>.
Eksempel 516
Metyl-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med en kombinasjon av trinn 1-3 av eksempel 261 og trinn 2 av eksempel 263. LCMS: m/z 408,1
(M+H)<+>.
Eksempel 517
N-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]metansulfonamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 262. LCMS: m/z 428,1 (M+H)<+>.
Eksempel 518
(lR)-l'-{[l-(2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 353,1 (M+H)<+>.
Eksempel 519
l'-{[l-(2-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 369,5 (M+H)<+>.
Eksempel 520
1'-{[l-(2-bromfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 414,1 (M+H)<+>.
Eksempel 521
l'-({l-[2-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 403,1 (M+H)<+>.
Eksempel 522
l'-{[l-(2-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 365,1 (M+H)<+>.
Eksempel 523
l'-{[l-(2-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 349,1 (M+H)<+>.
Eksempel 524
(lR)-l'-{[l-(2,3-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 371,1 (M+H)<+>.
Eksempel 525
l'-{[l-(2-klor-6-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 387,4 (M+H)<+>.
Eksempel 526 l'-{[l-(l-nafryl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 385,1 (M+H)<+>.
Eksempel 527
l'-{[l-(2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 222. LCMS: m/z 421,1 (M+H)<+>.
Eksempel 528
6-klor-l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 232. LCMS: m/z 383,5 (M+H)<+>.
Eksempel 529
6-klor-l'-({l-[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 232. LCMS: m/z 436,3 (M+H)<+>.
Eksempel 530
6-klor-1'- {[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl] karbonyl}-3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin-1,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 232. LCMS: m/z 404,3 (M+H)<+>.
Eksempel 531
6-klor-l'-({l-[3-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 435,4 (M+H)<+>.
Eksempel 532
l'-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin] -3-on
Trinn 1. l-{[ l-( 2, 4- diklorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin- 3- ol
Til en løsning av 3-pyrrolidinol (0,861 ml, 0,0106 mol) i N,N-dimetylformamid (5 ml, 0,06 mol) ble satt l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropankarboksylsyre og BOP. Etter at blandingen var omrørt i 3 min ble DIE A tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 3 timer, ble løsningen fortynnet med AcOEt, vasket med mettet. NaHC03vandig (x 3), vann og saltvann suksessivt, tørket med MgS04og konsentrert i vakuum.
Trinn 2. l-{[ l-( 2, 4- diklorfenyl) cyklopropyl] karbonyl} pyrrolidin- 3- on
Til en løsning av l-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-ol (3,05 g, 0,0102 mol) i aceton (50 ml, 0,7 mol) ble satt Jones oksidant i vann (8,00 M, 2,54 ml) ved 0 grader celsius og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert. Det resulterende residuet ble oppløst i AcOEt, vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket med MgS04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved CombiFlash under eluering med 40% AcOEt i heksaner.
Trinn 3.
Til en løsning av 2,2,6,6-tetrametyl-piperidin, (1,18 ml, 0,00700 mol) i tetrahydrofuran (30 ml, 0,4 mol) ved -78°C ble satt n-butyllitium i heksan (2,5 M, 3,7 ml). Etter omrøring i 15 min. ble en suspensjon av niacin (0,287 g, 0,00233 mol) i THF tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til -55°C i 60 min. En løsning av l-{[l-(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}pyrrolidin-3-on (580 mg, 0,0019 mol) i THF (2 ml) ble satt til blandingen ovenfor og omrøring ble fortsatt ved -55 grader celsius i 20 min. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i 1 time og ble deretter surgjort (pH~1) ved anvendelse av 6M vandig HCl-løsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter nøytralisert (pH~7). Produktet fra blandingen ble ekstrahert med AcOEt. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket med MgS04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved CombiFlash fulgt av separering av enantiomerene ved anvendelse av en chrial kolonne. LCMS: m/z 402,0 & 404,0 (M+H)<+>.
Eksempel 533
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-metoksy-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 227. LCMS: m/z 399,4 (M+H)<+>.
Eksempel 534
l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-4-hydroksy-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 av eksempel 227. LCMS: m/z 385,4 (M+H)<+>.
Eksempel 535
6-klor-1'- {[l-(3,4-diklorfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-3H-spiro [furo[3,4-c] pyridin-1,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 232. LCMS: m/z 438,4 (M+H)<+>.
Eksempel 536
l'-{[l-(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 95. LCMS: m/z 387,0(M+H)<+>409,0(M+Na)<+>..
Eksempel 537
6-klor-1{[l-(2,4-difluorfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin-1,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 232. LCMS: m/z 405,0(M+H)<+>.
Eksempel 538
l'-{[l-(2-klor-4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 387,3(M+H)<+>.
Eksempel 539
l'-{[l-(2,4-difluorfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 371,1(M+H)<+>.
Eksempel 540
l'-({l-[4-(metyltio)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 381,2 (M+H)<+>403,2 (M+Na)<+>..
Eksempel 541
l'-[(l-{4-[(trifluormetyl)tio]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 95. LCMS: m/z 435,0 (M+H)+ 437,0 (M+Na)+..
Eksempel 542
(lR)-l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklopentyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 4. LCMS: m/z 396,5 (M+H)<+>.
Eksempel 543
l-{[l-(4-klorfenyl)cykloheksyl]karbonyl}azepan
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 4. LCMS: m/z 320,1 (M+H)<+>.
Eksempel 544
Metyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 410. LCMS: m/z 477,2 (M+H)<+>.
Eksempel 545
N^-dimetyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperazin-l-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 489,3 (M+H)<+>.
Eksempel 546
MetyM-p-lfuor^^l-fKlRVS-okso-l^^H-spiroP-benzofuran-l^^pyrrolidin]-!'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 494,3 (M+H)<+>.
Eksempel 547
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(4-propionylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-l ,3'-py rrolidin] -3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 492,3 (M+H)<+>.
Eksempel 548
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(4-isobutyrylpiperazin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 506,2 (M+H)<+>.
Eksempel 549
(1R)-1'-[(l-{4-[4-(cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]-2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 504,2 (M+H)<+>.
Eksempel 550
(lR)-l'-({l-[4-(4-acerylpiperazin-l-yl)-2-lfuorfenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 478,3 (M+H)<+>.
Eksempel 551
4-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N^f-dimetylpiperazin-l-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 507,3 (M+H)<+>.
Eksempel 552
(lR)-l'-({l-[4-(4-hydroksypiperidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 420. LCMS: m/z 433,2 (M+H)<+>.
Eksempel 553
N^-dimetyl-l-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperidin-4- karboksamid
Trinn 1. l-[( benzyloksy) karbonyl] piperidin- 4- karboksylsyre
Natriumkarbonat (1,59 g, 0,0150 mol) ble satt til en løsning av piperidin-4-karboksylsyre (0,970 g, 0,00751 mol) i vann (15 ml). Etter at det faste stoffet var oppløst ble benzylklorformiat (1,54 g, 0,00901 mol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble forsiktig surgjort (pH = 4) med 2N HC1 og ble deretter ekstrahert med DCM (4x10 ml). De samlede organiske lag ble tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 2. Benzyl- 4- f ( dimetylamino) karbonyl] piperidin- l- karboksylat
Benzotriazol-1 -yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (0,442 g, 0,00100 mol) ble satt til en løsning av l-[(benzyloksy)karbonyl]piperidin-4-karboksylsyre (0,263 g, 0,00100 mol) i metylenklorid (3,00 ml, 0,0468 mol), fulgt av 4-metylmorfolin
(0,440 ml, 0,00400 mol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (2,00 M, 0,750 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble fortynnet med etylacetat (20 ml). Løsningen ble vasket med NaHCC>3 (7,5%, 3x5 ml) og med saltvann (5 ml) suksessivt. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved CombiFlash under eluering med etylacetat/heksan, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 3. N, N- dimeytlpiperidin- 4- karboksamid
Palladium (10,0 mg, 9,40E-6 mol) ble satt til en løsning av benzyl-4-[(dimetylamino)karbonyl]piperidin-l-karboksylat (190,0 mg, 0,0006544 mol) i metanol (5,0 ml, 0,12 mol) under nitrogen. Blandingen ble hydrogenert med en ballong fylt med hydrogen i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt.
Trinn 4. N, N- dimetyl- l-[ 4-( l-{[( lR)- 3- okso- l ' H, 3H- spiro[ 2- benzofuran- l, 3'- pyrrolidin]- 1 '-yl] karbonyljcyklopropyl) fenylJpiperidin- 4- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 420. LCMS: m/z 488,2 (M+H)<+>.
Eksempel 554
Metyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490. LCMS: m/z 475,1 (M+H)<+>.
Eksempel 555
Etyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490. LCMS: m/z 489,1 (M+H)<+>.
Eksempel 556
(lR)-l'-({l-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490. LCMS: m/z 459,2 (M+H)<+>.
Eksempel 557
(lR)-l'-({l-[4-(l-isoburyiylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 492. LCMS: m/z 487,2 (M+H)<+>.
Eksempel 558
(lR)-l'-({l-[4-(l-propionylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490.
Eksempel 559
(lR)-l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 492.
Eksempel 560
(lR)-l'-({l-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490. LCMS: m/z 460,2 (M+H)<+>.
Eksempel 561
(lR)-l'-({l-[4-(l-isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 492. LCMS: m/z 488,2 (M+H)<+>.
Eksempel 562
(lR)-l'-({l-[4-(l-propionylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 492. LCMS: m/z 474,2 (M+H)<+>.
Eksempel 563
(lR)-l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 492. LCMS: m/z 502,2 (M+H)<+>.
Eksempel 564
Metyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490. LCMS: m/z 476,2 (M+H)<+>.
Eksempel 565
Etyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490.
Eksempel 566
Isopropyl-4- [4-(l- {[(lR)-3-okso-l 'H,3H-spiro [furo [3,4-c] pyridin- l,3'-pyrrolidin] -1 yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 490. LCMS: m/z 504,3 (M+H)<+>.
Eksempel 567
Metyl-4-hydroksy-4- [4-(l- {[(lR)-3-okso- l'H,3H-spiro [2-benzofuran- l,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-5 av eksempel 210, med unntak av at den TFA-medierte dehydratisering i trinn 4 ble utelatt. LCMS: m/z 491,2 (M+H)<+>.
Eksempel 568
Etyl-4-hydroksy-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l<t>H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)fenyl] piperidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-5 av eksempel 210, med unntak av at den TFA-medierte dehydratisering i trinn 4 ble utelatt. LCMS: m/z 505,3 (M+H)<+>.
Eksempel 569
Metyl-4-(5-{ 1- [(3-pyridin-3-ylpyrrolidin- 1-yl) karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin- 1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163. LCMS: m/z 436,2 (M+H)<+>.
Eksempel 570
Etyl-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin- 1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163.
Eksempel 571
l-acetyl-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163. LCMS: m/z 420,2 (M+H)<+>.
Eksempel 572
l-isobutyryl-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 321. LCMS: m/z 448,3 (M+H)<+>.
Eksempel 573
l-(cyklopropylkarbonyl)-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cy klopropyl} pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 321. LCMS: m/z 446,3 (M+H)<+>.
Eksempel 574
Isopropyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 504,3 (M+H)<+>.
Eksempel 575
(lR)-l'-[(l-{4-[6-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyridin-3-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 250. LCMS: m/z 508,2 (M+H)<+>.
Eksempel 576
N-etyl-N-metyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 250. LCMS: m/z 496,6 (M+H)<+>.
Eksempel 577
N^-dietyl-S-^-Cl-flClRVS-okso-l^^H-spiroP-benzofuran-l^^pyrrolidin]-!'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 250. LCMS: m/z 510,2 (M+H)<+>.
Eksempel 578
7ert-butyl-{4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]fenyl}karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 173. LCMS: m/z 526,2 (M+H)<+>.
Eksempel 579
N^-dimetyl-l-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 163, trinn 1-3.
Eksempel 580
(1R)-1'- {[l-(6-piperidin- l-ylpyridin-3-yl)cy klopropyl] karbonyl}-3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 163, trinn 1-3. LCMS: m/z 419,2 (M+H)<+>.
Eksempel 581
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cy klopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 435,2 (M+H)<+>; 457,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 582
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 438,1 (M+H)<+>.
Eksempel 583
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 403,2 (M+H)<+>.
Eksempel 584
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 421,1 (M+H)<+>.
Eksempel 585
l'-({l-[4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 404,2 (M+H)<+>.
Eksempel 586
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2-oksoazetidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 422,2 (M+H)<+>.
Eksempel 587
Propyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 410. LCMS: m/z 505,2 (M+H)<+>.
Eksempel 588
Isobutyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 410. LCMS: m/z 519,3 (M+H)<+>.
Eksempel 589
Isopropyl-4-[5-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 410. LCMS: m/z 505,3 (M+H)<+>.
Eksempel 590
Eryl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 490,3 (M+H)<+>.
Eksempel 591
Propyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 504,3 (M+H)<+>.
Eksempel 592
Isobutyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 518,3 (M+H)<+>.
Eksempel 593
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylacetyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 500,3 (M+H)<+>.
Eksempel 594
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(cyklopropylacetyl)piperazin-l-yl]-2-fluorfenyl}cy klopropyl) karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 518,2 (M+H)<+>.
Eksempel 595
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 502,3 (M+H)<+>.
Eksempel 596
(lR)-l'-[(l-{2-fluor-4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 520,3 (M+H)<+>.
Eksempel 597
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 530,3 (M+H)<+>.
Eksempel 598
Etyl-4-[3-lfuor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-2 av eksempel 421. LCMS: m/z 508,3 (M+H)<+>.
Eksempel 599
Propyl-4-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421. LCMS: m/z 522,3 (M+H)<+>.
Eksempel 600 4-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-metylpiperazin-l-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421. LCMS: m/z 493,1 (M+H)<+>.
Eksempel 601
(lR)-l'-[(l-{2-fluor-4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 520,3 (M+H)<+>.
Eksempel 602
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(cyklopropylacetyl)piperazin-l-yl]-2-fluorfenyl}cy klopropyl) karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 518,2 (M+H)<+>.
Eksempel 603
Metyl-4-[3-lfuor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421. LCMS: m/z 495,2 (M+H)<+>.
Eksempel 604
Etyl-4-[3-lfuor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3,-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421. LCMS: m/z 509,2 (M+H)<+>.
Eksempel 605
Propyl-4-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421.
Eksempel 606
/-propyl 4-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyljcy klopropyl)fenyl] piperazin- 1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421.
Eksempel 607
i-butyl4-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 421. LCMS: m/z 537,1 (M+H)<+>.
Eksempel 608
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]-2-fluorfenyl}cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414.
Eksempel 609
(lR)-l'-[(l-{2-fluor-4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl) karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 421, fulgt av BOP-mediert kobling som beskrevet i eksempel 414. LCMS: m/z 521,3 (M+H)<+>.
Eksempel 610
N^-dimetyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyljcy klopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 482,2 (M+H)<+>.
Eksempel 611
N-eryl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 482,2 (M+H)<+>.
Eksempel 612
N-isopropyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 496,2 (M+H)<+>.
Eksempel 613
5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-metylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 486,2 (M+H)<+>.
Eksempel 614
5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyljcy klopropyl)fenyl]-N-etylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 500,2 (M+H)<+>.
Eksempel 615
S-p-fluor^^l-f^lRJ-S-okso-l^H-spiroP-benzofuran-l^^pyrrolidin]-!'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-/«-propylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 514,2 (M+H)<+>.
Eksempel 616
5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 500,2 (M+H)<+>.
Eksempel 617
5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyljcy klopropyl)fenyl]-N-metylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 487,2 (M+H)<+>.
Eksempel 618
N-eryl-5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridm-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 501,2 (M+H)<+>.
Eksempel 619
5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-isopropylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 515,2 (M+H)<+>.
Eksempel 620
5- [3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 501,2 (M+H)<+>.
Eksempel 621
6- [3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-metylnikotinamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 486,1 (M+H)<+>.
Eksempel 622 6-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyljcy klopropyl)fenyl]-N,N-dimetylnikotinamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 500,2 (M+H)<+>.
Eksempel 623
N-metyl-6-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] nikotinamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 468,2 (M+H)<+>.
Eksempel 624
N^-di-metyl-e-^-Cl-flClRVS-okso-l^^H-spiro^-benzofuran-l^^pyrrolidin]-!'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] nikotinamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 482,2 (M+H)<+>.
Eksempel 625
(lR)-l'-({l-[4-(l-isobutyryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese av eksempel 454. LCMS: m/z 485,3 (M+H)<+>.
Eksempel 626
(lR)-l'-({l-[4-(l-propionyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-l,3'-py rrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese av eksempel 454. LCMS: m/z 471,3 (M+H)<+>.
Eksempel 627
(lR)-l'-({l-[3-fluor-4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese av eksempel 94. LCMS: m/z 433,1 (M+H)<+>.
Eksempel 628
Metyl-4-(4- {1- [(4,4-dimetyl-2-okso- l-oksa-7-azaspiro [4.4] non-7-y ^karbonylj-cy klopropyl}-3-fluorfenyl)piperazin-l-karboksylat
Trinn 1. Tert- butyl- 3-( I, l- dimetylprop- 2- en- l- yl)- 3- hydroksypyrrolidin- 1- karboksylat
Til en suspensjon av ferf-butyl-3-oksopyrrolidin- 1-karboksylat (2,40 g, 0,0130 mol), 4-brom-2-metyl-2-buten (3,00 ml, 0,0260 mol) i 15,0 ml mettet, ammoniumklorid og tetrahydrofuran (3,00 ml, 0,0370 mol) ble satt sink (1,70 g, 0,0260 mol) ved romtemperatur. Snart etter at omrøring var startet ble gass og varme frigjort. Etter 30 til 45 min. ble den resulterende lysegrå blanding filtrert gjennom celite. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc. De organiske lagene ble samlet, vasket med saltvann, tørket (NaS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagel, under eluering med 0 til 40% EtOAc i heksan, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS (M+Na) 278,2.
Trinn 2. Tert- butyl 4, 4- dimetyl- 2- okso- l- oksa- 7- azaspiro[ 4. 4] nonan- 7- karboksylat
Til en løsning av boran-dimetylsulfid-kompleks (0,409 ml, 0,00460 mol) i metylenklorid (6,00 ml, 0,0936 mol) ble langsomt satt en løsning av fert-butyl-3-( 1,1-dimetylprop-2-en-l-yl)-3-hydroksypyrrolidin-1-karboksylat (3,20 g, 0,0125 mol) i metylenklorid (6,00 ml, 0,0936 mol) med omrøring ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen langsomt satt til en løsning av krom(VI)oksid (7,52 g, 0,0752 mol) i eddiksyre (45,00 ml, 0,7915 mol) og vann (5,00 ml, 0,278 mol) ved 5°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 12 timer, ble vann (60 ml) og metylenklorid (30 ml) tilsatt. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble videre ekstrahert med metylenklorid (2x 30 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann (2 x 30 ml), tørket og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel, under eluering med 0 til 50% EtOAc i heksan, hvilket ga produktet. LCMS (M+Na) 292,2.
Trinn 3. 4, 4- dimetyl- l- oksa- 7- azaspirof 4. 4] nonan- 2- on- hydroklorid
7ert-butyl-4,4-dimetyl-2-okso-l-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-karboksylat (0,20 g, 0,00074 mol) ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4,00 M, 5,00 ml) ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og det resulterende HC1-salt ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. LCMS (M+H) 170,2.
Trinn 4. l-( 4- brom- 2- fluorfenyl) cyklopropankarboksylsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 av eksempel 238. NMR-analyse bekreftet dannelsen av det ønskede produkt, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 5. Tert- butyl 4-( 4-{ l-[( 4, 4- dimetyl- 2- okso- l- oksa- 7- azaspiro[ 4. 4] non- 7-yl) karbonyl] cyklopropyl}- 3- fluorfenyl) piperazin- 1- karboksylat
Til en blanding av 4,4-dimetyl-l-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-2-on-hydroklorid (20,3 mg, 0,0000988 mol) og l-{4-[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin-l-yl]-2-fluorfenyl}cyklopropankarboksylsyre (36,0 mg, 0,0000988 mol) i N,N-dimetylformamid (0,30 ml, 0,0039 mol) ble satt benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (48,1 mg, 0,000109 mol) fulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,0206 ml, 0,000118 mol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann og tørket. Det rå residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. LCMS (M+H) 516,3. (M+Na) 538,3.
Trinn 6. Metyl- 4-( 4-{ l-[( 4, 4- dimetyl- 2- okso- l- oksa- 7- azaspirof 4. 4] non- 7- yl) karbonyl/ cyklopropyl}- 3- fluorfenyl) piperazin- 1- karboksylat
7ert-butyl-4-(4- {1 -[(4,4-dimetyl-2-okso-l -oksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)karbonyl]cyklopropyl}-3-fluorfenyl)piperazin-1-karboksylat (25,0 mg, 0,0000485 mol) ble behandlet med TF A. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min. ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum og residuet ble tørket under høyvakuum. Det resulterende TFA-salt ble oppløst i metylenklorid (0,25 ml, 0,0039 mol) og til dette ble satt trietylamin (0,0203 ml, 0,000145 mol) fulgt av metylklorformiat (0,00749 ml, 0,0000970 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet med metanol og påført direkte på RP-HPLC, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS (M+H) 474,2.
Eksempel 629
Etyl-4-(4-{l-[(4,4-dimetyl-2-okso-l-oksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)karbonyl]cyklopropyl}-3-fluorfenyl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-6 av eksempel 628. LCMS: m/z 488,3 (M+H)<+>.
Eksempel 630
7-{[l-(4-klorfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-4,4-dimetyl-l-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-3 og 5 av eksempel 628. LCMS: m/z 348,2 (M+H)<+>.
Eksempel 631
Metyl-4-(3-fluor-4-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cy klopropyl} fenyl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 453,2 (M+H)<+>.
Eksempel 632
Metyl-4-(5-{ 1- [(3-pyridin-3-ylpyrrolidin- 1-yl) karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin- 1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 of eksempel 163. LCMS: m/z 436,2 (M+H)<+>.
Eksempel 633
Etyl-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin- 1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163. LCMS: m/z 450,3 (M+H)<+>.
Eksempel 634
l-acetyl-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163. LCMS: m/z 420,2 (M+H)<+>; 442,3 (M+Na)<+>.
Eksempel 635
l-(3-metylbutanoyl)-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cy klopropyl} pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163.
Eksempel 636
l-(cyklopropylkarbonyl)-4-(5-{l-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]cy klopropyl} pyridin-2-yl)piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1-4 av eksempel 163.. LCMS: m/z 446,3 (M+H)<+>; 468,2 (M+Na)<+>.
Eksempel 637
Metyl-4-(3-fluor-4-{l-[(l,3,3-trimetyl-6-azabicyklo[3,2,l]okt-6-yl)karbonyl]-cyklopropyl}fenyl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese av eksempel 421. LCMS: m/z 458,2 (M+H)<+>.
Eksempel 638
(lR)-l'-{[l-(6-azetidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Trinn 1. l-( 6- klorpyridin- 3- yl) cyklopropankarbonitril
Til en omrørt blanding av (6-klorpyridin-3-yl)acetonitril (8,00 g, 0,0524 mol), benzyltrietylammoniumklorid (0,8 g, 0,004 mol) og l-brom-2-klor-etan (8,69 ml, 0,105 mol) ble satt dråpevis natriumhydroksid, 50% vandig løsning (16,1 ml, 0,419 mol) ved 50°C. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og de resulterende lag ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket suksessivt med IN HC1 og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved CombiFlash for å oppnå 2,5 g rent produkt som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2. l-( 6- azetidin- l- ylpyridin- 3- yl) cyklopropankarbonitril
Til en løsning av l-(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropankarbonitril (200,0 mg, 0,001120 mol) i 1,4-dioksan (8,00 ml, 0,102 mol) ved romtemperatur ble satt azetidin-hydroklorid (128,3 mg, 0,001344 mol), palladiumacetat (25,2 mg, 0,000112 mol) og natrium-tert-butoksid (288 mg, 0,00291 mol). Reaksjonsblandingen ble avgasset og deretter mikrobølge-bestrålet ved 150°C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat og diklormetan. Råproduktet ble renset ved CombiFlash. LCMS: m/z 200,2
(M+H)<+>.
Trinn 3. l-( 6- azetidin- l- ylpyridin- 3- yl) cyklopropankarboksylsyre- dihydroklorid
Til et mikrobølge-glass ble satt l-(6-azetidin-l-ylpyridin-3-yl)cyklopropankarbonitril (42,00 mg, 0,0002108 mol) og hydrogenklorid (1,00 ml, 0,0326 mol). Blandingen ble omrørt ved 100 grader i 2 timer. Etter fullføring ble råproduktet azeotrop-behandlet med toluen 3X og anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 4. l-( 6- azetidin- l- ylpyridin- 3- yl) cyklopropankarbonylklorid- dihydroklorid
Til 1 -(6-azetidin-1 -ylpyridin-3 -yl)cyklopropankarboksylsyre-dihydroklorid (61,00 mg, 0,0002095 mol) ble satt tionylklorid (1,00 ml, 0,0137 mol) ved 0°C og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fullføring ble reaksjonsblandingen azeotrop-behandlet med toluen (3x) og deretter anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 5. ( lR)- l'-{[ l-( 6- azetidin- l- ylpyridin- 3- yl) cyklopropyl] karbonyl}- 3H- spiro[ furo[ 3, 4-c] pyridin- l, 3 '- pyrrolidin]- 3- on
Til en løsning av 1-(6-azetidin-1-ylpyridin-3-yl)cyklopropankarbonylklorid-dihydroklorid (64,00 mg, 0,0002067 mol) og (7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,l]hept-l-yl)metansulfonsyre - (lR)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on (1:1) (87,3 mg, 0,000207 mol) i metylenklorid (1,00 ml, 0,0156 mol) ble satt N,N-diisopropyletylamin (0,144 ml, 0,000827 mol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1-2 timer. Etter fullføring ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann suksessivt, tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved prep-LCMS to ganger for å oppnå produktet som et TFA-salt. LCMS: m/z 391,2
(M+H)<+>.
Eksempel 639
(lR)-l'-({l-[6-(2-oksoazetidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 404,2 (M+H)<+>.
Eksempel 640
Metyl-[3-lfuor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 426,2 (M+H)<+>.
Eksempel 641
Metyl-[3-lfuor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 425,2 (M+H)<+>.
Eksempel 642
(lR)-l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 257. LCMS: m/z 418,2 (M+H)<+>.
Eksempel 643
(lR)-l'-[(l-{4-[4-(cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 163. LCMS: m/z 500,2 (M+H)<+>.
Eksempel 644
Etyl-4-[4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 163. LCMS: m/z 491,2 (M+H)<+>.
Eksempel 645
l-{[l-(4-klorfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-3-(l,l-dimetylpropyl)pyrrolidin-3-ol Trinn 1. Benzyl- 3-( l, l- dimetylprop- 2- en- l- yl)- 3- hydroksypyrrolidin- l- karboksylat
Til en suspensjon av benzyl-3-oksopyrrolidin-1-karboksylat (4,50 g, 0,0205 mol) og 4-brom-2-metyl-2-buten (4,75 ml, 0,0412 mol) i 25,0 ml mettet ammoniumklorid og tetrahydrofuran (4,75 ml, 0,0586 mol) ble satt sink (2,70 g, 0,0412 mol) ved romtemperatur. Snart etter at omrøring ble startet ble gass og varme utviklet. Etter 45 min. ble den resulterende lysegrå blanding filtrert gjennom celite. Lag av filtratet ble separert og det vandige laget av filtratet ble ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble renset på silikagel, under eluering med 0 til 40% EtOAc i heksan, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS (M+Na) 290,2.
Trinn 2. 3-( l, l- dimetylpropyl) pyrrolidin- 3- ol
Benzyl-3-(1,1 -dimetylprop-2-en-1 -yl)-3-hydroksypyrrolidin-1 -karboksylat (56 mg, 0,00019 mol) ble oppløst i metanol og til denne løsningen ble satt Pd/C (10% tørr, 10 mg). Reaksjonskaret ble spylt med hydrogen og ble omrørt i 3 timer med en hydrogen-ballong. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga det ønskede produkt. LCMS (M+H) = 158.
Trinn 3. l-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 3-( lJ- dimetylpropyl) pyrrolidin- 3- ol
3-(l,l-dimetylpropyl)pyrrolidin-3-ol (29,5 mg, 0,000188 mol) ble oppløst i DMF og til denne løsningen ble satt l-(4-klorfenyl)cyklopropankarboksylsyre (44,3 mg, 0,000225 mol), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (99,6 mg, 0,000225 mol) og N,N-diisopropyletylamin (49 (xL, 0,00028 mol) og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Produktet ble renset ved prep-HPLC.
LCMS (M+H) = 336
Eksempel 646
7-{[l-(4- klorfenyl)cy klopropyl] karbonyl}-4,4-dimetyl-l-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan Trinn 1. Tert- butyl- 3- jod- 4, 4- dimetyl- l - oksa- 7- azaspirof4. 4] nonan- 7- karboksylat
Til en løsning av tert-butyl-3-(l,l-dimetylprop-2-en-l-yl)-3-hydroksypyrrolidin-l-karboksylat (1,00 g, 0,00392 mol) i vannfritt acetonitril (20,00 ml, 0,3829 mol) ble satt natriumbikarbonat (0,658 g, 0,00783 mol) og jod (2,98 g, 0,0117 mol). Den resulterende blandingen ble beskyttet fra lys og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og natriumtiosulfat ble forsiktig tilsatt inntil den mørke jod-farge forsvant. Lag av reaksjonsblandingen ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble samlet, tørket og konsentrert i vakuum. Den rå eter ble renset ved CombiFlash under eluering med 0 til 30% EtOAc i heksan, for å gi jod-eteren som en blanding av diastereoisomerer. LCMS (M+Na) 404,1.
Trinn 2. Tert- butyl- 4, 4- dimetyl- l- oksa- 7- azaspiro[ 4. 4] nonane- 7- karboksylat
En blanding av tert-butyl-3-jod-4,4-dimetyl-l-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-karboksylat (0,47 g, 0,0012 mol), tris(trimetylsilyl)silan (0,456 ml, 0,00148 mol) og 2,2'-azo-bis-isobutyronitril (0,002 g, 0,00001 mol) i toluen (10,00 ml, 0,09388 mol) ble oppvarmet ved 90°C natten over. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved CombiFlash, under eluering med 0 til 30% EtOAc i heksan, for å gi THF-forbindelsen. LCMS (M+Na) 278,2.
Trinn 3. 7-{[ l-( 4- klorfenyl) cyklopropyl] karbonyl}- 4, 4- dimetyl- l- oksa- 7- azaspiro[ 4. 4] nonan
En blanding av tert-butyl-2,3,3-trimetyl-l-oksa-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksylat (25,0 mg, 0,0000979 mol) og tert-butyl-4,4-dimetyl-l-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-karboksylat (25,0 mg, 0,0000979 mol) ble behandlet med 1 ml TF A ved romtemperatur i 30 min. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og det resulterende TFA-salt ble anvendt direkte i neste trinn. Til en blanding av det ovenfor fremstilte TFA-salt i N,N-dimetylformamid (0,50 ml, 0,0064 mol) ble satt l-(4-klorfenyl)cyklopropankarboksylsyre (38,5 mg, 0,000196 mol) og benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (104 mg, 0,000235 mol), fulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,0853 ml, 0,000490 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble produktet isolert og renset ved RP-HPLC. LCMS (M+H) 334,2.
Eksempel 647
Metyl-4-(4-{l-[(3-tert-butyl-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)karbonyl]cyklopropyl}-3-fluorfenyl)piperazin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 3-6 av eksempel 628. LCMS: m/z 448,1 (M+H)<+>og 470,1 (M+Na)<+>.
Eksempel 648
N^-dietyl-5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l,H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3,-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 528,2 (M+H)<+>.
Eksempel 649
(lS)-l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 103.
Eksempel 650
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 118. LCMS: m/z 419,1 (M+H)<+>.
Eksempel 651
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(2H-l,2,3-triazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 118. LCMS: m/z 419,1 (M+H)<+>.
Eksempel 652
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 118. LCMS: m/z 419,1 (M+H)<+>.
Eksempel 653
(lR)-l'-({l-[2-fluor-4-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese av eksempel 118. LCMS: m/z 419,1 (M+H)<+>.
Eksempel 654
N-etyl-5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 500,2 (M+H)<+>.
Eksempel 655
5-[3-fluor-4-(l-{[(lR)-3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-isopropylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i trinn 1 & 2 av eksempel 250. LCMS: m/z 514,2 (M+H)<+>.
Eksempel A
Enzymatisk forsøk med llpHSDl
Alle in vitro forsøk ble utført med klarede lysater som kilde for 11 PHSDl-aktivitet. HEK-293 transiente transfektanter som uttrykker en epitop-merket versjon av full-lengde human 11 PHSDl ble høstet ved sentrifugering. Ca. 2 x 10<7>celler ble resuspendert i 40 ml lysebuffer (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 M NaCl, 1 mM MgCh og 250 mM sukrose) og lyset i en mikrofluidisator. Lysater ble klaret ved sentrifugering og supernatantene ble aliquotert og frosset.
Hemning av 11 PHSDl av testforbindelser ble bedømt in vitro ved Scintillation Proximity Assay (SPA). Tørre testforbindelser ble oppløst til 5 mM i DMSO. Disse ble fortynnet i DMSO til egnede konsentrasjoner for SPA-forsøket. 0,8 \ iL av 2-ganger serie-fortynninger av forbindelser ble satt til 384 brønn plater i DMSO slik at 3 log av forbindelse-konsentrasjon ble dekket. 20 \ iL av klaret lysat ble satt til hver brønn. Reaksjoner ble initiert ved tilsetning av 20 jxL av substrat-kofaktor blanding i forsøksbuffer (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 M NaCl, 1 mM MgCk) til endelige konsentrasjoner på 400^M NADPH, 25 nM<3>H-kortison og 0,007% Triton X-100. Plater ble inkubert ved 37°C i én time. Reaksjoner ble stanset ved tilsetning av 40 \ iL av anti-mus belagte SPA-kuler som var pre-inkubert med 10 \ iM karbenoksolon og et kortisol-spesifikt monoklonalt antistoff. Behandlede plater ble inkubert i minimum 30 minutter ved romtemperatur før lesing på en Topcount scintillasjonsteller. Kontroller med intet lysat, hemmet lysat og med intet mAb ble kjørt rutinemessig. Ca. 30% av innført kortison blir redusert av 11 PHSDl i den uhemmede reaksjon under disse betingelsene.
Testforbindelser som har en ICso-verdi mindre enn ca. 20 [ iM i henhold til dette forsøket ble betraktet aktive.
Eksempel B
Celle-baserte forsøk for HSD-aktivitet
Perifert blod mononukleære celler (PBMC) ble isolert fra normale frivillige mennesker ved Ficoll densitet-sentrifugering. Celler ble platet med 4x10<5>celler/brønn i 200 \ iL av ATM V (Gibco-BRL) media i 96 brønn plater. Cellene ble stimulert natten over med 50 ng/ml rekombinant human IL-4 (R&D Systems). Den følgende morgen ble 200 nM kortison (Sigma) tilsatt i nærvær eller fravær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelse. Cellene ble inkubert i 48 timer og deretter ble supernatanter høstet. Omdannelse av kortison til kortisol ble bestemt med kommersielt tilgjengelig ELISA (Assay Design).
Testforbindelser som har en ICso-verdi mindre enn ca. 20 \ iM i henhold til dette forsøket ble betraktet aktive.
Eksempel C
Cellulært forsøk for å bedømme MR-antagonisme
Forsøk for MR-antagonisme ble utført i det vesentlige som beskrevet (Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin, 1994, 9: 217-221). Kort angitt ble HEK293/MSR-celler (Invitrogen Corp.) ko-transfektert med tre plasmider: 1) ett utformet til å uttrykke et fusjonsprotein av GAL4 DNA bindingsdomene og mineralokortikoid-reseptor ligand-bindende domene, 2) ett inneholdende GAL4 oppstrøms aktiverings-sekvens posisjonert oppstrøms for et ildflue luciferase rapportørgen (pFR-LUC, Stratagene, Inc.) og 3) ett inneholdende Renilla luciferase rapportørgen klonet nedstrøms for en thymidin-kinase promoter (Promega). Transfeksjoner ble utført ved anvendelse av FuGENE6 reagens (Roche). Transfekterte celler var klare for anvendelse i påfølgende forsøk 24 timer etter transfeksjon.
For å evaluere en forbindelses evne til å antagonisere MR, blir testforbindelser fortynnet i celledyrkningsmedium (E-MEM, 10% trekull-strippet FBS, 2 mM L-glutamin) supplert med 1 nM aldosteron og påført på de transfekterte celler i 16-18 timer. Etter inkubering av cellene med testforbindelsen og aldosteron, ble aktiviteten til ildflue luciferase (indikativ for MR-agonisme av aldosteron) og Renilla luciferase (normaliseringskontroll) bestemt ved anvendelse av Dual-Glo Luciferase Assay System (Promega). Antagonisme av mineralokortikoid-reseptor ble bestemt ved overvåkning av evnen til en testforbindelse til å svekke aldosteron-fremkalt ildflue luciferase aktivitet.
Forbindelser som har en IC50på 100 \ åM eller mindre ble betraktet aktive.

Claims (19)

1. Forbindelse, valgt blant de følgende forbindelser: 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -2,3 -dihydrospiro[inden-1,4'-piperidin]; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -1 -metylspiro[indol-3,4'-piperidin] -2(1 Hj-on; tert-butyl 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[indol-3,4'-piperidin] -1 (2H)-karboksylat; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} -2,3-dihydro- lH-spiro[isokinolin-4,4'-piperidin]; tert-butyl 1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -lH-spiro[isokinolin-4,4'-piperidin] -2(3H)-karboksylat; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -1,3-dihydrospiro[inden-2,4'-piperidin]; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro [kr omen-2,4'-piperidin]; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,4'-piperidin]; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[indol-3,4'-piperidin]-2(lH)-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[ 1,2-benzisotiazol-3,3 -pyrrolidin] -1,1-dioksid; 1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(Pyridin-2-yloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin]; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropy 1] karbonyl} -7H-spiro [furo [3,4-b] pyridin-5,3' - pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropy 1] karbonyl} -1 H-spiro [furo [3,4-c] pyridin-3,3' - pyrrolidin]-1-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}spiro[indol-3,3'-pyrrolidin]-2(lH)-on; r-({l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(6-fenylpyridin-3 -yl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(6-fenylpyridin-3 -yl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-pyrrolidin-l -ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-pyrrolidin-l -ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; og 1'- {[ 1 -(6-pyrrolidin-l -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse, valgt blant de følgende forbindelser: 1'- {[ 1 -(6-pyrrolidin-l -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(2-fenyletoksy)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1 '-[(1- {4-[(l -metylcyklopropyl)metoksy]fenyl} cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(2-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-({l-[4-(Kinolin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(l, 3-benzotiazol-2-ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4- {[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]oksy} fenyl)-cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-[(4- {1 -[(3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin] -1'-y l)karbonyl] cyklopropyl} fenoksy)metyl] benzonitr il; 1'- {[1 -(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 -[4-(Pyridin-4-ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(Pyridin-2-ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-cyklopropylfenyl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2-fluor-4-pyridin-2-ylfenyl)cyklopropyl] -karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(E)-2-(4-metylfenyl)vinyl]fenyl}-cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl] cyklopropyl} -karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-4-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)-karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(l -metyl-lH-pyrazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4'-(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 - [4-(4-metyl-1 H-pyrazol-1 -yl)feny 1] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2H-Indazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(lH-benzimidazol-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(l -hydroksycyklopentyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(4-cyklopentylfenyl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(l-hydroksycyklopentyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(l -hy droksycyklobutyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(l -hy droksycyklobutyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c] pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-cyklobutylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c] pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(4-hydroksytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; r-({l-[4-(4-hydroksytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(2-amino-l ,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(2-etyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(2-amino-1,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(l ,3-Tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[trans-1 -(4-klorfenyl)-3-hydroksycyklobutyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[cis-1 -(4-klorfenyl)-3 -fluorcyklobutyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[cis-1 -(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]; 1'- {[cis-1 -(4-klorfenyl)-3-fluorcyklobutyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[cis-1 -(4-klorfenyl)-3 -fluorcyklobutyl] karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'-({1 -[4-(lH-Indazol-l -yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-[(l-{4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(l H-benzimidazol-1 -yl)fenyl]cyklobutyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(2-okso-1,3 -oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklobutyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; r-[(l-pyridin-4-ylcyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin^ 1'- {[ 1 -(4-pyridin-4-ylfenyl)cyklobutyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; N,N-dimetyl-4-[5-(l - {[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-l '-yl]karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl]piperazin-l -karboksamid; l'-[(l-{6- [4-(metylsulfony l)piperazin-1 -yl] pyridin-3 -yl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{6-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[6-(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{6-[3-hydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N- {1 -[5-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin] -1'-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl}acetamid; l'-({l-[6-(l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pyridin-3-yl]cyklo-propyl}karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[6-(3,4-dihydro-isokinolin-2(lH)-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(6-Morfolin-4-ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[6-(4-hydroksypiperidin-l-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N- {4-[5-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin] -1'-yl]karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl]fenyl} acetamid; r-({l-[6-(2-fluorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[6-(l-benzotien-3-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[1 -(2,3'-bipyridin-5-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[6-(l-metyl-lH-indol-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{6-[3-(trifluormetoksy)fenyl]pyirdin-3-yl}c^ benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[6-(3-Tienyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3 '-pyrrolidin]-3-on; r-[(l-{6-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[6-(benzyloksy)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-[(1 -Kinolin-3 -ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'-( {1 -[6-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[6-(benzyloksy)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(6-klorpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[6-(3,4-dihydroisokinolin-2(lH)-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[6-(l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[6-(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Isobutyl 4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-y l)karbony 1] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboksylat; 2-[4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]benzonitril; l'-[(l-{6-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-[(l-{6-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-[(l-{6-[3-(trifluormetoksy)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-(5-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklopropyl}pyridin-2-yl)benzonitril; l'-({l-[6-(3 -klor-4-lfuorfenyl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{6-[4-(metoksymetyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; N-[3-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbony 1] cyklopropyl} pyridin-2-yl)fenyl] acetamid; og 4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl}pyridin-2-yl)benzamid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse, valgt blant de følgende forbindelser: r-[(l-{6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[6-(l-metyl-lH-indol-5-yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[6-(l -benzotien-5-yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(6-Kinolin-3 -ylpyridin-3 -yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-({l-[6-(3-Tienyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({ 1 -[4-(2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(3 -metyl-2-okso-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-1 - yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} benzonitril; 4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-y l)karbony 1] cyklopropyl} benzenkarbotioamid; 1'-[(1 - {4-[ 1 -(metylsulfonyl)-1, 2, 3,6-tetrahydropyridin-4- yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3,-pyrrolidin]-3-on; l'-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-4-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-[(l-{4-[Cyklopentyl(fluor)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1, 3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; tert-butyl (4-{1 -[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-1'-y l)karbonyl] cyklopropyl} fenoksy)acetat; (4- {1 -[(3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl)karbonyl] cyklopropyl} fenoksy)acetonitril; r-[(l-{4-[(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1, 3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(Cyklopentylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(Kinolin-3 -ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(Kinolin-4-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1, 3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(Kinolin-6-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-({l-[4-(Pyridin-3-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-(trifluormetyl)-1'-( {1 - [4-(trifluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(trifluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-6-(trifluormetyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1, 3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(1,3 -benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1, 3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-fluor-1'- [(1 -kinolin-4-y lcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c] pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -4-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 7-fluor-r-[(l-{4-[(trifluormetyl)tio]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7-fluor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-6-klor-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'-({l-[4-(trifluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'- {[1 -(2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(4-klorfenyl)-1,3 -tiazol-2-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-( 1 - {[3 -okso-1 'H, 3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)benzonitril; 1'- {[ 1 -(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3 '-pyrrolidin] - 3- on; 1'-( {1 -[4-(Pyrrolidin-l -ylkarbonyl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 4- ( 1 - {[3 -okso-1 'H, 3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)benzohydrazid; N-metyl-4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 -pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)benzamid; 4-( 1 - {[3 -okso-1 'H, 3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)benzenkarbotioamid; r-[(l-{4-[2-(trifluormetyl)-lH-imidazol-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(l -metyl-lH-pyrazol-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-cyklopropyl-4'-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)bifenyl-4-karboksamid; r-[(l-{4-[5-(trifluormetyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 -[4-(2-amino-l ,3-oksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(4-pyrimidin-5-ylfenyl) cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3 '-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-(6-fluorpyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(6-pyrrolidin-l -ylpyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-cyklopropyl-5-[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] pyridin-2-karboksamid; N-metyl-5-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] pyridin-2-karboksamid; l'-({l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-[(l-{4-[(Trifluormetyl)tio]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-(2-oksopyridin-1 (2H)-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3*-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)-2-oksopiperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 7-fluor-r-[(l-{4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropyl)feny 1] cyklopropankarboksamid; N-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] benzensulfonamid; Metyl allyl[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] karbamat; 1'-( {1 -[4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-[(1 -Kinolin-6-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'-[(1 -pyridin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'-[(1 -Kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'-[(1 -Kinolin-2-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'-[(1 -pyridin-2-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'- {[ 1 -(1,3 -benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'-({1 -[4-(Pyrrolidin-l -ylmetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-1'-( {1 - [4-(tirfluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'- {[1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 -[4-(3-Tienyl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2-Naftyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] - 3-on; l'-({l-[4-(Pyridin-4-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-{[1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} spiro[isokromen-3,3 '-pyrrolidin] -1 (4H)-on; 1'- {[ 1 -(2-fluor-4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 5-metoksy-1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin] - 5 -karbonitril; r-({l-[3'-(hydroksymetyl)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[2'-(metyltio)bifenyl-4-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-{[l-(l,3-benzotiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(2-Nafty l)cyklopropyl] karbonyl} -7H-spiro [furo [3,4-b]pyridin- 5,3 '-pyrrolidin] - 7-on; 1'-( {1 -[4-(difluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(4- {[4-(trifluormetoksy)benzyl] oksy} fenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; og l'-[(l-{4-[l-(4-bromfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; og farmasøytisk akseptable salter derav.;
4. Forbindelse, som er valgt fra de følgende forbindelser: 1'- {[ 1 -(4-pyridin-3 -ylfenyl)cyklopropyl] karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; [4.(4.{l.[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} fenyl)-1,3 -tiazol-2-yl]acetonitril; 1'-( {1 -[4-(2-pyridin-3-yl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-( 1 -Propionyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] -3,6-dihy dropyridin-1 (2H)-karboksylat; 4-[(Ti)-2-(4-{l-[(3-okso-lH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3,-pyrrolidin]-r-y l)karbonyl] cyklopropyl} fenyl)viny 1] benzonitril; 1'- {[ 1 -(2-fluor-4-pyridin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-[(l-{2-lfuor-4-[3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2H-Indazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(3,3-difluorpyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[4-isopropyl-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-oksoimidazolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(2-oksoimidazolidin-l -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[4-isopropyl-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[2-fluor-4-(2-okso-l ,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Metyl 3-okso-4-[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1'-[(1 - {6-[4-(Cyklopropy lkarbonyl)piperazin-1 -yl] pyridin-3 - yl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -3-on; r-[(l-{6-[4-(Pyridin-4-yloksy)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; r-[(l-{6-[3-(Pyridin-4-yloksy)pyrrolidin-l-yl]pyridin-3-yl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-(6-metoksypyridin-3 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; [4'-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklopropyl)bifenyl-3 -yl] acetonitril; l'-({l-[4-(6-aminopyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(6-hydroksypyridin-3-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(5-metylpyridin-2-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(Pyridin-2-yloksy)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[(Pyridin-3-yloksy)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[(Pyridin-4-yloksy)metyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 3 -(1 - {[3 -okso-1 'H, 3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)benzonitril; 1'-[(1 -bifenyl-3 -ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; 1'- {[ 1 -(1 -Naftyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-[(1 -Kinolin-6-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; r-[(l-{4-[(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(2-pyridin-3 -yl-1,3 -tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; r-[(l-{4-[5-(trifluormetyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(4-tert-butyl-1,3-tiazol-2-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-({l-[4-(4-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran^1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1', 1"-[ 1,4-fenylenbis(cyklopropan-1,1 -diylkarbonyl)]bis(3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin]-3-on); 4-hydroksy-1'- [(1 -kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-metoksy-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-[(l-pyridin-3-ylcyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-{[l-(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl}-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3 '-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl] karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[ 1 -(2,4-diklorfenyl)cy klopropyl] karbonyl} spiro [pyrido [3,4-d] [ 1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[ 1 -(4-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[1 -(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; r-[(l-{4-[(Trifluormetyl)tio]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3 ] oksazin-4,3 '-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[ 1 -(3-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3]oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[ 1 -(3 -metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} spiro[pyrido[3,4-d] [ 1,3] oksazin-4,3'-pyrrolidin] -2( 1 H)-on; 1'- {[ 1 -(6-klorpyridin-3 -y l)cyklopropyl] karbonyl} -7H-spiro [furo [3,4-b] pyridin- 5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; og 1'-( {1 -[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; og farmasøytisk akseptable salter derav.;
5. A forbindelse, som er valgt fra de følgende forbindelser: 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'-( {1 - [4-(trifluormetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-7H- spiro [furo [3,4-b] pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; r-{[l-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'-{[ 1-(2-klor-4-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[1 -(3-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[1 -(2,3-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; 1'- {[ 1 -(2,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -7H-spiro[furo[3,4-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin]-7-on; Etyl 4-[5-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1'-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat; 1 '-[(1 - {6-[4-(etylsulfonyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[6-(4-metylpiperazin-l -yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[6-(4-fenylpiperazin-1 -yl)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{6-[4-(3 -mety lbutanoyl)piperazin-1 -yl] pyridin-3 -yl} cyklopropylkarbonyl] -3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{6- [4-(Cyklopropy lmety l)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} cyklopropyl)karbony 1] - 3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[6-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(6-piperidin-l -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(4-metyl-2-oksopiperazin-l -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(4-acetyl-2-okso-piperazin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; tert-butyl 4-[4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1'-( {1 -[4-(4-isobutyrylpiperazin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropylkarbonyl]-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(4-metylpiperazin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-metyl-N-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] cyklopropankarboksamid; N-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] acetamid; 1'-( {1 -[4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-(l H-pyrazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 -[4-(2-oksopiperidin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1 -metyl-3 -[4-( 1 - {[3-okso-1 'H, 3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]imidazolidin-2,4-dion; 1'- {[ 1 -(4-Morfolin-4-ylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-[(1 -pyridin-3 -ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 - on; N-metyl-4-[5-( 1 - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzamid; N,N-dimetyl-4-[5-(l - {[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)pyridin-2-yl]benzamid; l'-[(l-{6- [4-(metylsulfony l)fenyl] pyridin-3 -yl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-(Pyridin-2-yloksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(Pyridin-3-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(Isokinolin-l -ylmetoksy)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- {[ 1 -(4-Vinylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] - 3-on; Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboksylat; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboksylat; 1'-({1 -[4-(l -acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 5-hydroksy-l'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] - 5-ol; 1'-({1 -[4-(Pyrrolidin-l -ylmetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(6-pyrrolidin-l -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[6-(4-fenylpiperazin-1 -yl)pyridin-3 -yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Metyl 4-[5-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl]karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl]piperazin-l -karboksylat; Etyl 4-(5-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboksylat; Isopropyl 4-(5-{l-[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl)karbonyl] cyklopropyl} pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboksylat; 1'-( {1 -[6-(4-klorfenyl)pyridin-3-yl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-({l-[6-(4-fluorfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[6-(4-fluor-2-metylfenyl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-[(1 -Kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro [furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 4-klor-l '-[(1 -kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 4-hydroksy-1'- [(1 -kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-metoksy-l'-[(l-kinolin-4-ylcyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyirdin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-[(l-{4-[(4-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4- {[4-(trifluormetyl)benzyl] oksy} fenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(2-klor-4-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[(4-brom-2-fluorbenzyl)oksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 3-fluor-4-[(4- {1 -[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl)karbonyl]cyklopropyl}fenoksy)metyl]benzonitril; r-[(l-{4-[l-(2-fluorfenyl)etoksy]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 4-[l.(4.{l.[(3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl)karbonyl]cyklo-propyl}fenoksy)etyl]benzonitril; l'-({l-[4-(Kinolin-2-ylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 6-klor-l'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(Cyklopentyloksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(Allyloksy)fenyl]cyklo-propyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[4-(2-metoksyetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(Cyklopropylmetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[1 -(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-(trifluormetyl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[1 -(4-Vinylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-[(l-{4-[(E)-2-pyridin-2-ylvinyl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-( 1 -isobutyryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-({1 -[4-(l -acetylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Etyl 4-(4-{l-[(3-okso-l,H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-y l)karbony 1] cyklopropyl} fenyl)piperidin-1 -karboksylat; r-({l-[4-(l-isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-({l-[4-(l-Propionylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(2-isopropyl-1, 3-tiazol-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-[(1 - {4-[2-(dimetylamino)-1,3 -tiazol-4-yl]fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(2-amino-l ,3-tiazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 3 -fluor-4- {1 -[(3 -okso-1 'H,3H-spiro[furo [3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin] -1 '-yl)karbonyl]cyklo-propyl}benzonitril; 1'-({1 -[2-fluor-4-(4-metyl-l ,3-tiazol-2-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; og r-[(l-{4-[5-(trifluormetyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenyl}cyklo-propyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; og farmasøytisk akseptable salter derav.;
6. Forbindelse, som er valgt fra de følgende forbindelser: l'-({l-[4-(3-metylisoksazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[4-(2-pyridin-2-yletyl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[2-fluor-4-(lH-pyrazol-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-({l-[2-fluor-4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(3-amino-lH-pyrazol-l -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-(lH-benzimidazol-l -yl)-2-lfuorfenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; r-[(l-{2-fluor-4-[2-(trifluor-metyl)-lH-benzimidazol-l- yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 - [4-(2-metoksy-1 H-benzimidazol-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl) -3 H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Etyl 4-(4-{l-[(3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-y l)karbony 1] cyklo-propyl} fenyl)piperazin-1 -karboksylat; Isopropyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1'-({1 -[4-(4-Propionylpiperazin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(4-isobutyrylpiperazin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(2-oksopyridin-1 (2H)-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Metyl [4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] karbamat; N-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] metansulfonamid; 1'- {[1 -(2-fluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2-bromfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[2-(trifluormetyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(2-metoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(2-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2,3-dilfuorfenyl)cyklo-propyl] karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3 '-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2-klor-6-fluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[1 -(1 -Naftyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -6-(trifluormetyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'-{[l-(4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyirdin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 6-klor-1'-( {1 - [4-(trifluor-metyl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'-({l-[3-(difluormetoksy)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[1 -(2,4-diklorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -4-metoksy-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-klorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -4-hydroksy-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 6-klor-l'-{[l-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(4-klor-2-fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 6-klor-l'-{[l-(2,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl}-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(2-klor-4-fluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'- {[ 1 -(2,4-difluorfenyl)cyklo-propyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin]-3-on; r-({l-[4-(metyltio)fenyl]cyklo-propyl}arbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; r-[(l-{4-[(Trifluormetyl)tio]fenyl}yclopropyl)karbonyl]-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[1 -(4-klorfenyl)cyklo-pentyl]karbonyl} -3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-3-on; Metyl 4-[5-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat; N,N-dimetyl-4-[4-(l - {[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] piperazin-1 -karboksamid; Metyl 4-[3-fluor-4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(4-propionylpiperazin-l -yl)fenyl]cyklo-propyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(4-isobutyrylpiperazin-l -yl)fenyl]cyklo-propyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]-2-fluor- fenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin]-3 -on; 1'-( {1 -[4-(4-acetylpiperazin-1 -yl)-2-fluorfenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 4-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylpiperazin-1 -karboksamid; 1'-( {1 -[4-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N,N-dimetyl-l-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] piperidin-4-karboksamid; Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3*-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperidin-l -karboksylat; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-<l>'H,3H-s<p>iro[2-benzofuran-l,<3>'-p<y>rrolidin]-r<->yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperidin-l -karboksylat; 1'-( {1 -[4-(l -acetylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-( 1 -isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[4-( 1 -Propionylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({l-[4-(l-acetylpiperidin-4-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[4-( 1 -isobutyrylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-( 1 -Propionylpiperidin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[l-(3-metylbutanoyl)piperidin-4-yl]fenyl}cyklo-propyl)karbonyl]-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Metyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperidin-l -karboksylat; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]piperidin-l -karboksylat; Isopropyl 4-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl]piperidin-1 -karboksylat; Metyl 4-hydroksy-4-[4-( 1 -{[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl]piperidin-1 -karboksylat; Etyl 4-hydroksy-4-[4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl]piperidin-1 -karboksylat; Isopropyl 4-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 1 '-[(1 - {4-[6-(Pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)pyridin-3-yl]fenyl} cyklo-propyl)karbonyl] -3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-etyl-N-metyl-5- [4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; N,N-dietyl-5-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklo-propy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; tert-butyl {4-[5-(1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl} cyklo-propyl)pyridin-2-yl]fenyl} karbamat; N,N-dimetyl-l-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklo-propyl)pyridin-2-yl] piperidin-4-karboksamid; og 1'- {[ 1 -(6-piperidin-l -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; og farmasøytisk akseptable salter derav.
7. A forbindelse, som er valgt fra de følgende forbindelser: 1'-( {1 -[2-fluor-4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[2-fluor-4-(2-okso-l ,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[4-(2-oksoazetidin-l -yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[2-fluor-4-(2-oksoazetidin-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({1 -[4-(2-oksoazetidin-l -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(2-oksoazetidin-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Propyl 4-[5-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat; Isobutyl 4-[5-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-l '-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat; Isopropyl 4-[5-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropyl)pyridin-2-yl] piperazin-1 -karboksylat; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; Propyl 4-[4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; Isobutyl 4-[4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-l '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylacetyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklopropyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-[(1 - {4-[4-(Cyklopropy lacetyl)piperazin-1 -yl] -2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl] - 3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1 '-[(1 - {4-[4-(3-metylbutanoyl)piperazin-1 -yljfenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'- [(1 - {2-fluor-4- [4- (3 -metylbutanoyl)piperazin-1 -yl] fenyl} cyklopropy l)karbony 1] - 3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-[(1 - {4- [4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylkarbonyl)piperazin-1 - yl]fenyl} cyklopropy l)karbonyl] -3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; Etyl 4-[3 -fluor-4-( 1 - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; Propyl 4-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; 4-[3 -fluor-4-(l - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropyl)fenyl]-N-metylpiperazin-l -karboksamid; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(4-isobutyrylpiperazin-l -yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-[(1 - {4-[4-(Cyklopropy lacetyl)piperazin-1 -yl] -2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl] - 3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; Metyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; Etyl 4-[3-lfuor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; Propyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; isopropyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; iso-butyl 4-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]-2-fluorfenyl} cyklopropyl)karbonyl] -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- [(1 - {2-fluor-4- [4- (3 -metylbutanoyl)piperazin-1 -yl] fenyl} cyklopropy l)karbony 1] - 3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-3-on; N,N-dimetyl-5- [4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; N-etyl-5-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; N-isopropyl-5-[4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; 5-[3 -fluor-4-(l - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-metylpyridin-2-karboksamid; 5-[3 -fluor-4-(l - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-etylpyridin-2-karboksamid; 5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-i-propylpyridin-2-karboksamid; 5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-l ,3'-pyrrolidin]-1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid; 5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-metylpyridin-2-karboksamid; N-etyl-5-[3-fluor-4-(l-{[3-okso-rH,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; 5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-isopropylpyridin-2-karboksamid; 5- [3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l ,3'-pyrrolidin]-r-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid; 6- [3 -fluor-4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] -N-metylnikotinamid; 6-[3 -fluor-4-( 1 - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N,N-dimetylnikotinamid; N-metyl-6-[4-( 1 - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] nikotinamid; N,N-dimetyl-6-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] nikotinamid; 1'-({1 -[4-( 1 -isobutyryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; 1'-( {1 -[4-( 1 -Propionyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl] cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on; l'-({l-[3-fluor-4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro [furo [3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'- {[ 1 -(6-Azetidin-l -ylpyridin-3-yl)cyklopropyl]karbonyl} -3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; 1'-({1 -[6-(2-oksoazetidin-l -yl)pyridin-3-yl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Metyl [3-fluor-4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-r-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] karbamat; Metyl [3-fluor-4-(l - {[3-okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin]-1 '-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] karbamat; l'-({l-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-1,3 '-pyrrolidin] -3 -on; l'-[(l-{4-[4-(Cyklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl}cyklobutyl)karbonyl]-3H-spiro [2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; Etyl 4-[4-(l-{[3-okso-l'H,3H-spiro[furo[3,4-c]pyridin-l,3'-pyrrolidin]-l'-yl] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] piperazin-1 -karboksylat; N,N-dietyl-5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -1'-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid; 1'-( {1 -[4-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({ 1 -[2-fluor-4-(lH-l ,2,3-triazol-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-({ 1 -[2-fluor-4-(2H-l ,2,3-triazol-2-yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; l'-({ 1 -[2-fluor-4-(lH-l ,2,4-tirazol-1 -yl)fenyl]cyklopropyl}karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; 1'-( {1 -[2-fluor-4-(4H-l ,2,4-triazol-4-yl)fenyl]cyklopropyl} karbonyl)-3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -3-on; N-etyl-5-[3-fluor-4-(l - {[3-okso-l 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl]karbonyl} cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid; og 5-[3 -fluor-4-(l - {[3 -okso-1 'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,3 '-pyrrolidin] -1 '-yl]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]-N-isopropylpyridin-2-karboksamid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
8. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom, hvor sykdommen er fedme, diabetes, glukose-intoleranse, insulinresistens, hyperglykemi, hypertensjon, hyperlipidemi, kognitiv svekkelse, demens, glaukom, hypertensjon, kardiovaskulære lidelser, osteoporose eller inflammasjon.
9. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom, hvor sykdommen er hypertensjon, en kardiovaskulær sykdom, en nyre-sykdom, en inflammatorisk sykdom, hjertesvikt, aterosklerose, arteriosklerose, koronararterie sykdom, trombose, angina, perifer vaskulær sykdom, vaskulær veggskade, slag, dyslipidemi, hyperlipoproteinaemi, diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, type 1 diabetes, type 2 diabetes, fedme, metabolsk syndrom, insulinresistens eller generell aldosteron-relatert målorgan skade.
10. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av type 2 diabetes.
11. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av Cushings syndrom.
12. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Forbindelse, som er N-metyl-5-[4-(l-{[3-okso-l TI,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse, som er N-metyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin]-l'-y 1]karbonyl}cyklopropyl)fenyl]pyridin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse, som er N-metyl-5-[4-(l-{[(lR)-3-okso-rH,3H-spiro[2-benzofuran-l,3'-pyrrolidin] - l'-y 1] karbonyl} cyklopropy l)fenyl] pyridin-2-karboksamid.
16. Farmasøytisk preparat omfattende forbindelse ifølge krav 13 eller 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller forbindelse ifølge krav 15 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 13 eller 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller forbindelse ifølge krav 15, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hos en pasient, hvor sykdommen er valgt fra fedme, diabetes, glukose-intoleranse, insulinresistens, hyperglykemi, hypertensjon, hyperlipidemi, kognitiv svekkelse, demens, glaukom, kardiovaskulære lidelser, osteoporose og inflammasjon.
18. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 13 eller 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller forbindelse ifølge krav 15, ved fremstilling av et medikament for behandling av type 2 diabetes.
19. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 13 eller 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller forbindelse ifølge krav 15, ved fremstilling av et medikament for behandling av Cushings syndrom.
NO20065442A 2004-05-07 2006-11-27 Amidoforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO340031B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56927304P 2004-05-07 2004-05-07
US60205104P 2004-08-17 2004-08-17
US60279104P 2004-08-19 2004-08-19
US63880304P 2004-12-22 2004-12-22
PCT/US2005/015559 WO2005110992A1 (en) 2004-05-07 2005-05-04 Amido compounds and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065442L NO20065442L (no) 2006-11-27
NO340031B1 true NO340031B1 (no) 2017-02-27

Family

ID=35394113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065442A NO340031B1 (no) 2004-05-07 2006-11-27 Amidoforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (29)

Country Link
US (7) US7304081B2 (no)
EP (2) EP1756063B1 (no)
JP (2) JP5265913B2 (no)
KR (1) KR101252227B1 (no)
AU (1) AU2005243222C1 (no)
BR (1) BRPI0510736B1 (no)
CA (1) CA2565238C (no)
CR (1) CR8702A (no)
CY (1) CY1116779T1 (no)
DK (1) DK1756063T3 (no)
EA (1) EA025359B1 (no)
EC (1) ECSP066978A (no)
ES (1) ES2550006T3 (no)
GE (1) GEP201706611B (no)
HK (2) HK1101397A1 (no)
HR (1) HRP20151064T1 (no)
HU (1) HUE025521T2 (no)
IL (1) IL179042A (no)
ME (1) ME02231B (no)
MX (1) MX340538B (no)
NO (1) NO340031B1 (no)
NZ (1) NZ550775A (no)
PL (1) PL1756063T3 (no)
PT (1) PT1756063E (no)
RS (1) RS54236B1 (no)
SG (1) SG151329A1 (no)
SI (1) SI1756063T1 (no)
TW (1) TWI350168B (no)
WO (1) WO2005110992A1 (no)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
NZ551602A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1773773A4 (en) * 2004-06-24 2009-07-29 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
WO2006012227A2 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
RU2007107494A (ru) * 2004-07-29 2008-09-10 Эсерсис, Инк. (US) Трициклические производные инденопиррола как модуляторы серотининовых рецепторов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний, растройств и/или патологических состояний, связанных с необходимостью модуляции функции 5-нт2с рецепторов
BRPI0514230A (pt) * 2004-08-10 2008-06-03 Incyte Corp compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos
NZ554906A (en) * 2004-11-10 2011-01-28 Incyte Corp Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
EP1824842A4 (en) * 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
WO2006105127A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
DE102005044813A1 (de) * 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2006257670A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Merck Frosst Canada Ltd Reversible inhibitors of monoamine oxidase A and B
JP2009508963A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 インサイト・コーポレイション アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007067504A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2636826C (en) 2006-01-18 2011-11-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
EP1979318A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
TW200808807A (en) * 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US20070208001A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US7834050B2 (en) 2006-03-29 2010-11-16 Duke University Small molecule insulin mimetics absent quinones
EP2013163A1 (en) * 2006-05-01 2009-01-14 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
MX2009002920A (es) * 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos.
CA2663500A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
MX2009002922A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y de trastornos del metabolismo lipidico.
MX2009003876A (es) 2006-10-12 2009-05-11 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos.
US20080306102A1 (en) * 2007-05-18 2008-12-11 Kowa Co., Ltd. Novel spirooxyindole compounds and drugs containing same
ATE508110T1 (de) * 2007-06-05 2011-05-15 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpyrrolidine als modulatoren der kortikalen katecholaminergen neurotransmission
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
PE20091057A1 (es) 2007-12-19 2009-07-20 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor mineralcorticoide y metodos de uso
US20100022572A1 (en) 2008-07-18 2010-01-28 Kowa Company, Ltd. Novel spiro compound and medicine comprising the same
EP2322505A4 (en) 2008-08-29 2011-10-19 Kowa Co 1-ADAMANTYLAZETIDIN-2-ON DERIVATIVE, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATION THEREWITH
KR101286323B1 (ko) 2008-10-17 2013-07-15 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
JP5477973B2 (ja) 2008-10-29 2014-04-23 興和株式会社 １，２−ジアゼチジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
JP5609150B2 (ja) * 2009-02-27 2014-10-22 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
CN102596204B (zh) 2009-07-06 2016-11-23 波涛生命科学有限公司 新的核酸前药及其使用方法
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
CA2780547C (en) 2009-11-12 2015-02-03 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012039448A1 (ja) * 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
EA201390682A1 (ru) 2010-11-12 2014-01-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2
WO2012106499A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US8828996B2 (en) 2011-03-14 2014-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
JP2014513699A (ja) 2011-05-11 2014-06-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
ES2626488T3 (es) 2011-07-19 2017-07-25 Wave Life Sciences Pte. Ltd. Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
US8921576B2 (en) 2011-10-19 2014-12-30 Kowa Company, Ltd. Spiroindoline compound, and medicinal agent comprising same
EP2873674B1 (en) 2012-07-13 2020-05-06 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
AU2013288048A1 (en) 2012-07-13 2015-01-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
SG11201500232UA (en) 2012-07-13 2015-04-29 Wave Life Sciences Pte Ltd Chiral control
EP3095461A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
EP3095459A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
CN106068325B (zh) 2014-01-16 2021-07-09 波涛生命科学有限公司 手性设计
EP3134408B1 (en) 2014-04-22 2020-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
WO2017074833A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
WO2020048829A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
WO2020048830A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-aryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
CN110305141B (zh) * 2019-07-18 2022-01-11 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
US20240190892A1 (en) * 2021-03-18 2024-06-13 Merck Sharp & Dohme Llc Plasma kallikrein inhibitors
EP4326274A1 (en) * 2021-04-22 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Plasma kallikrein inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049736A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL262366A (no) * 1960-03-14
US3201466A (en) * 1963-03-08 1965-08-17 Gulf Oil Corp Substituted cyclopropanecarboxanilide herbicides
DE2114420A1 (de) * 1971-03-25 1972-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Substituierte Phenylalkanol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US3933829A (en) * 1974-08-22 1976-01-20 John Wyeth & Brother Limited 4-Aminoquinoline derivatives
TR18917A (tr) 1974-10-31 1977-12-09 Ciba Geigy Ag 1-(bis-triflormetilfenil)-2-oksopirolidin-4-karbonik asitleri ve bunlarin tuerevleri
FR2312247A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4426382A (en) * 1980-02-13 1984-01-17 Sankyo Company Limited 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
JPS57156450A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Ihara Chem Ind Co Ltd 1-(4-chlorophenyl)-1-cyclopentanecarboxylic acid derivative, its preparation, and aquatic life repellent containing said compound as active component
US4439606A (en) * 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
EP0273659A1 (en) 1986-12-27 1988-07-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azaspiro compounds, their production and use
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW239211B (en) * 1993-04-02 1995-01-21 Hyundai Electronics America Electromagnetic lens actuator for optical disk drive
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9517622D0 (en) * 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
JP2002519428A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
TWI248435B (en) 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
IT1313552B1 (it) 1999-06-29 2002-09-09 European Molecular Biology Lab Embl Isoforme del recettore alfa degli estrogeni umano
US6659293B1 (en) 1999-07-07 2003-12-09 Odwalla, Inc. Pull-out shelf stocking system
ES2218191T3 (es) 1999-07-21 2004-11-16 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos.
JP3853653B2 (ja) * 1999-08-07 2006-12-06 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
JP2003514777A (ja) 1999-10-27 2003-04-22 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物
US6496627B1 (en) 2000-07-14 2002-12-17 Tyco Telecommunications (Us) Inc. Device and method for improved long term signal attenuation performance of fiber optic cable and apparatus interfaces
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
AU9087301A (en) * 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor Inc Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6713479B2 (en) * 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US6547958B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-15 Chevron U.S.A. Inc. Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59
WO2003006364A2 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Chevron U.S.A. Inc. Zeolite ssz-59
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6649606B1 (en) * 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
EA200400708A1 (ru) * 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JP2003231633A (ja) 2002-02-06 2003-08-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US6818772B2 (en) * 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318716T2 (de) 2002-08-21 2009-01-08 Astrazeneca Ab Thieno-pyrrole verbindungen als antagonisten der gonadotropin-freisetzenden hormonrezeptoren
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004022554A1 (en) 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
EP1549655B1 (en) 2002-09-12 2009-01-21 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic thiophene derivatives, compostions containing such compounds and methods of use
AU2003269242A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US20040188324A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-30 Saleh Elomari Hydrocarbon conversion using molecular sieve SSZ-65
EP1620359A2 (en) 2003-03-26 2006-02-01 Chevron U.S.A. Inc. Molecular sieve ssz-65
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
CN100384856C (zh) 2003-04-17 2008-04-30 麦克公司 趋化因子受体活性调节剂杂环基环戊基四氢异喹啉和杂环基环戊基四氢吡啶并吡啶
AU2004233863B2 (en) 2003-04-24 2010-06-17 Incyte Holdings Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
SE0302755D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070275990A1 (en) 2003-11-13 2007-11-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic Spiro Compound
AU2004305321A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Pfizer Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
EP1745019A1 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ551602A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
WO2006012227A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
EP1773773A4 (en) 2004-06-24 2009-07-29 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
BRPI0514230A (pt) 2004-08-10 2008-06-03 Incyte Corp compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos
AU2005299923A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Cargill, Incorporated Process for the production of maltodextrins and maltodextrins
NZ554906A (en) 2004-11-10 2011-01-28 Incyte Corp Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
EP1824842A4 (en) * 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
BRPI0606228A2 (pt) * 2005-01-05 2009-06-09 Abbott Lab inibidores de enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1
CA2598610C (en) * 2005-03-03 2011-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-piperidine-3-carboxylic acid amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase for the treatment of type ii diabetes mellitus
JP2009508963A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 インサイト・コーポレイション アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
WO2007067504A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1979318A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200808807A (en) * 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US20070208001A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EP2013163A1 (en) * 2006-05-01 2009-01-14 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
CL2008001839A1 (es) * 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049736A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database CA (online) CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLOMBUS, OHIO, US. "1-(4-Chlorophenyl)-1-cyclopentanecarboxylic acid derivatives", STN. 1983, vol. 98, s. 573, Dated: 01.01.0001 *
KURUKULASURIYA, R. ET AL. Potential Drug Targets and Progress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production. Current Medicinal Chemistry. 2003, 10, s. 123-153., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116779T1 (el) 2018-01-10
US20070179142A1 (en) 2007-08-02
US20170334847A1 (en) 2017-11-23
AU2005243222B2 (en) 2012-05-03
ECSP066978A (es) 2006-12-29
MXPA06012894A (es) 2007-02-15
US20120015928A1 (en) 2012-01-19
EP1756063A4 (en) 2009-03-25
CA2565238A1 (en) 2005-11-24
US7776874B2 (en) 2010-08-17
US8058288B2 (en) 2011-11-15
HK1101397A1 (en) 2007-10-18
TW200539858A (en) 2005-12-16
US7304081B2 (en) 2007-12-04
ME02231B (me) 2016-02-20
PT1756063E (pt) 2015-09-15
JP2013151519A (ja) 2013-08-08
WO2005110992A1 (en) 2005-11-24
IL179042A (en) 2013-10-31
KR20070007184A (ko) 2007-01-12
US9126927B2 (en) 2015-09-08
JP5265913B2 (ja) 2013-08-14
US20080255154A1 (en) 2008-10-16
CR8702A (es) 2009-01-09
AU2005243222C1 (en) 2012-12-13
EP1756063A1 (en) 2007-02-28
BRPI0510736B1 (pt) 2021-06-01
EA025359B1 (ru) 2016-12-30
KR101252227B1 (ko) 2013-04-05
EP1756063B1 (en) 2015-07-08
US20150329561A1 (en) 2015-11-19
GEP201706611B (en) 2017-02-10
SI1756063T1 (sl) 2015-12-31
US9957229B2 (en) 2018-05-01
HK1218545A1 (zh) 2017-03-31
HRP20151064T1 (hr) 2015-11-06
DK1756063T3 (en) 2015-07-20
US9670154B2 (en) 2017-06-06
IL179042A0 (en) 2007-03-08
SG151329A1 (en) 2009-04-30
NO20065442L (no) 2006-11-27
TWI350168B (en) 2011-10-11
AU2005243222A1 (en) 2005-11-24
BRPI0510736A (pt) 2007-11-06
HUE025521T2 (en) 2016-02-29
EA200602062A1 (ru) 2007-04-27
US20050282858A1 (en) 2005-12-22
RS54236B1 (en) 2015-12-31
PL1756063T3 (pl) 2015-12-31
CA2565238C (en) 2014-08-05
NZ550775A (en) 2009-11-27
ES2550006T3 (es) 2015-11-03
EP2963021A1 (en) 2016-01-06
US20100256114A1 (en) 2010-10-07
MX340538B (es) 2016-07-13
JP2007536252A (ja) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9957229B2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7998959B2 (en) Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
AU2003293129B2 (en) 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20060116382A1 (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
CA2621255A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1957494A2 (en) Lactam compounds and methods of using the same
AU2005258248A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7528136B2 (en) Prolinamide derivatives as NK3 antagonists
ZA200609236B (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2012211351A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: INCYTE HOLDINGS CORPORATION, US