MX2007007227A - Derivados de tiazolopiridinona como antagonistas del receptor mch. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto antagonista de hormona de concentracion de melanina de la formula (I); en donde w, R1, q, p, R2, t, Ar1, L1, R3 y R4 son como se definen aqui, o una sal, solvato o enantiomero farmaceuticamente aceptable del mismo utiles en el tratamiento, prevencion o mejora de sintomas asociados con obesidad y trastornos relacionados.

Description

DERIVADOS DE TIAZOLOPIRIDINONA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MCH CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de la medicina, particularmente en el tratamiento de obesidad y enfermedades provocadas por o exacerbadas por la obesidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina útiles en la prevención y tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La afluencia de los años 1990 junto con el crecimiento exponencial en la producción de alimentos, particularmente en las economías occidentales y asiáticas, ha resultado en patrones de alimentación que conducen a la obesidad. La obesidad se define por ser un sobrepeso excesivo. El peso excesivo se caracteriza generalmente por una grasa corporal excesiva, debido a que la energía no utilizada se almacena en los tejidos adiposos como grasa. La obesidad tiene asociados con ella, costos económicos y sociales. Las personas obesas, una proporción creciente de las sociedades desarrolladas y en desarrollo, son referidas como que tienen fuera de control hábitos alimenticios a menudo asociados con una baja autoestima. Más aún, las personas obesas con más probables de tener problemas médicos asociados con o exacerbados por el peso corporal en exceso. Ejemplos de condiciones médicas provocadas, exacerbadas o disparadas por el peso excesivo incluyen fracturas de huesos, dolores en las articulaciones de las rodillas, artritis, riesgo creciente de hipertensión, ateroesclerosis, apoplejía, diabetes, etc. La hormona concentradora de melanina (MCH) es un neuropéptido de 19 aminoácidos producido en el área lateral hipotalámica y en zona incerta. Aunque las neuronas que expresan MCH se proyectan hacia diversas regiones del cerebro. La MCH se procesa a partir de una pre-prohormona más grande que también incluye un segundo péptido, NEI, y posiblemente un tercero, NGE (Nahon, Crit Rev in Neurobiology, 8:221-262, 1994). La MCH media sus efectos a través de al menos dos receptores acoplados a la proteina G, MCHR1 y MCHR2 (Saito et al. Nature 400: 265-269, 1999; Hill et al., J. Biol. Chem. 276: 20125-20129, 2001). Ambos receptores se expresan en las regiones del cerebro consistentes con la proyección neuronal de MCH y la función fisiológica conocida de MCH (Hervieu et al., Eur J Neuroscience 12: 1194-1216, 2000; Hill et al., J Biol Chem 276: 20125-20129, 2001; Sailer et al., Proc Nat Acad Sci 98: 7564-7569, 2001) .

Existe una amplia evidencia para soportar la actividad orexigénica de MCH. El ARNm de MCH se eleva en modelos de roedores de la obesidad y en el estado de ayuno (Qu et al., Nature 380: 243-247, 1996). La MCH administrada intra-cerebroventricularmente, incrementa la alimentación y bloquea el efecto anoréxico de la hormona estimuladora del a-melanocito (Ludwig et al., Am J Physiol 274: E627-E633, 1998). Los ratones con genes inactivados de MCH (ratones MCH" _) delgados, son hipofágicos e hipometabólicos (Shimada et al., Nature 396: 670-674, 1998), mientras que los ratones transgénicos que sobre-expresan MCH son obesos y resistentes a la insulina (Ludwig et al., J Clin Invest 107: 379-386, 2001). Se ha reportado recientemente que los ratones MCHRl_ ~ están delgados e hipermetabólicos, lo que indica que la isoforma Rl media al menos algunos de los efectos metabólicos de MCH (Marsh et al., Proc Nat Acad Sci 99: 3240-3245, 2002). Además de sus efectos en la alimentación, la MCH se ha implicado en la regulación del eje hipotalámico-pituitaria-adrenal a través de la modulación de la liberación de CRF y ACTH (Bluet-Pajot et al., J Neuroendocrinol 7: 297-303, 1995). La MCH también puede jugar un papel en la modulación de la función reproductora (Murray et al., J Neuroendocrinol 12: 217-223, 2000) y la memoria (Monzón et al., Peptides 20: 1517-1519, 1999).

El tratamiento actual preferido para la obesidad asi como para la diabetes no dependiente de insulina de Tipo II, es la dieta y ejercicio con una visión hacia la reducción de peso y sensibilidad mejorada a la insulina para diabéticos. El cumplimiento del paciente, sin embargo, es usualmente pobre. El problema se incrementa por el hecho de que hay actualmente solamente dos medicamentos aprobados para el tratamiento de la obesidad (sibutramina, o Meridia™ y orlistat, o Xenical™. La solicitud PCT número WO 01/21577 (JP00/06375) presentada el 19 de septiembre de 2000, describe compuestos frecuentemente útiles como antagonistas del receptor MCH. En particular la solicitud WO 01/21577 reivindica un compuesto de la fórmula A (A) en donde: Ar1 es un grupo cíclico que puede tener substituyentes; X es un espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 6 átomos; Y es un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal de I hasta 6 átomos ; Ar es un anillo aromático monociclico el cual puede condensarse con un anillo no aromático de 4 hasta 8 miembros, y puede tener además substituyentes; R1 y R2 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo el cual puede tener substituyentes; R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente puede formar un anillo hetero que contienen nitrógeno el cual puede tener substituyente; R2 puede formar un anillo espiro junto con Ar; o R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Y, puede formar un anillo hetero que contienen nitrógeno el cual puede tener substituyentes; o sales de los mismos. La solicitud PCT número WO 01/82925, presentada el 26 de abril de 2001, también describe compuestos frecuentemente útiles como antagonistas del receptor MCH. En particular la solicitud WO 01/82925 reivindica un compuesto de la fórmula B (B) en donde : Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido; X e Y son independientemente un espaciador que tiene una cadena principal Ci-ß; Ar es un anillo aromático policiclico fusionado opcionalmente substituido; R1 y R2 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido; o alternativamente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente a esto puede formar un heterociclo nitrogenoso, o R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente a esto e Y puede formar un heterociclo nitrogenoso opcionalmente substituido, o R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente a esto, Y, y Ar puede formar un anillo fusionado. La solicitud PCT número WO 01/87834, presentada el 15 de mayo de 2001, también describe compuestos frecuentemente útiles como antagonistas del receptor MCH. En particular la solicitud WO 01/87834 reivindica un compuesto de la fórmula C.

(C) en donde; R representa hidrógeno, halógeno, o un grupo cíclico opcionalmente substituido; X representa un enlace o un espaciador en el cual la cadena principal tiene uno hasta diez átomos; Y representa un espaciador en el cual la cadena principal tiene uno hasta seis átomos; el anillo A representa un anillo benceno el cual puede tener otros substituyentes; el anillo B representa un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de cinco hasta nueve miembros el cual puede tener otros substituyentes; y R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o R1 y R2 puede formar un heterociclo nitrogenoso opcionalmente substituido en cooperación con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 puede formar un heterociclo nitrogenoso opcionalmente substituido en cooperación con el átomo de nitrógeno adyacente y Y. DE2502588 describe un compuesto de la fórmula: En donde las variables son como se definen en ella. La Publicación Internacional de PCT WO 03/033476 Al describe un compuesto de la fórmula (la) : que comprende una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde las variables son como se describen en ella. Los tratamientos actuales enfocados a obesidad tienen efectos colaterales. Los ejemplos de tales tratamientos incluyen supresores del apetito disponibles en el mostrador. Estos agentes no proporcionan efectividad para todos los pacientes y por periodos sostenidos de tiempo. De forma similar, los tratamientos aprobados, sibutramina (Meridia™) y orlistat (Xenical™) se han asociado con efectos colaterales los cuales pueden comprometer el cumplimiento y pueden impedir el uso largo de tiempo para sostener la pérdida de peso para ciertas poblaciones de pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad para agentes terapéuticamente efectivos nuevos y/o mejorados útiles como antagonistas de la hormona que concentra melanina para un mejor control de los hábitos alimenticios, minimizar la preponderancia de obesidad y tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de obesidad, incluyendo por ejemplo diabetes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I : en donde : " " es opcionalmente un enlace para formar un enlace doble q es 0, 1, 2, ó 3; en donde otras posiciones en el anillo fenilo tiene átomos de hidrógeno; t es 1 ó 2 ; w es 1 ó 2 dependiendo del patrón de substitución y/o la presencia de un enlace doble; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, halo, hidroxi, haloalquilo C?-C8, alcoxi C?~ C8, alcohol de alquilo C?-C8, haloalcoxi C?~C8, arilo, -0-arilo, -O-heteroarilo, -Oalquilarilo C?-C8, -alquilarilo C?~ C8, -alquilheteroarilo C?~C8, heterociclico, alquilheterociclico C?~C8, cicloalquilo, -alquilcicloalquilo C?-C8, amino, y alquilo C?-C8NR6R6' , alquilo C0-C8COOR6, alquilo C0-C8CONR6R6' ; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo Ci-Ce, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, fenilo, y alquilarilo C?-C ; Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, hidroxi, -Oalquilo C?-C8, alquilarilo C?-C8, alquilheteroarilo C?-C8, fenilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, heterociclico, alquilheterociclico C1-C4, cicloalquilo, alquilcicloalquilo C?-C8, ciano, -alquilo C?-C8NR6R6' , haloalquilo C?-C8, alcohol de alquilo C?~C8, haloalcoxi C?-C8, halo, (CH2)nCOR6, -O (CH2) nCHR6R6' , NR6S02R6' , (CH2)n NR6S02R6' , y -(CH2)nC(0)NR6R6'; L1 es un enlace o una ligadura divalente seleccionada del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquinilo C2-Cs, alquenilo C2-Cs, alquilo Co-C5-S-alquilo C0-C5, alquilo C0-C5-S-alquilhaluro C3.-C5, alquilo C0-C5-NR6-alquilo C0-C5, alquilo C0-C5-NR6-alquilo C?-C5-S-alquilo C0-C5 en donde cada grupo L1 tiene un máximo de 6 átomos de carbono en la cadena principal y en donde cada alquilo es opcionalmente substituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, e hidroxi; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclico, alquilarilo C?~C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheteroarilo C?-C8, alquilheterociclico C?~C4; en donde cada uno del grupo o subgrupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclico es opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados de alquilo C?~C8, alquenilo C2-C8, fenilo, alquilarilo, (CH2)nNS02alquilo C?-C8, (CH2) nNS02fenilo, (CH2) nNS02arilo, -C (O) alquilo C?-C8, COOH, -C (O) Oalquilo C?-C8 y alquilo C0-C4NR6R6' ; y en donde R3 y R4 opcionalmente combina junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza para formar un heterociclico de 5 hasta 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente substituido, o uno o ambos de R3 y R4 combinado con L1 en la posición a, ß, ? o d (por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 posiciones adyacentes) al nitrógeno de NR3R4 para formar un grupo heterociclico de 5 hasta 7 miembros que contiene nitrógeno con L1 los grupos heterociclico opcionalmente tienen uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheterociclico C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, halo, (CH2) nNS02alquilo C?-C8, (CH2)nNS02fenilo, (CH2) nNS02arilo, -C (O) alquilo C?-C8, C (O) Oalquilo C?-C8 y alquilo C0-C4NR6R6' ; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C8, fenilo, arilo, alquilarilo C?-C8, cicloalquilo Cj- s, o alquilcicloalquilo Ci-Cß; y en donde R6 y R6' pueden combinarse para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros opcionalmente tiene uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?~C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheterociclico C?-C4, halo, (CH2) nNS02alquilo C?-C8, (CH2)nNS02fenilo, (CH2) nNS02arilo, -C(0) alquilo C?-C8, COOH, o -C (0) Oalquilo C;L-C8 y alquilo C0-C4NR7R8; R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, y alquilo C1-C4; n es un entero desde 0 hasta 4 sin tener en cuenta si se presenta; o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero o mezcla de o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I . En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención puede adaptarse para uso en el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas. La presente invención también se refiere a un método para tratar y/o prevenir la obesidad en un paciente que necesite del mismo, en donde tal tratamiento comprende adeministrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se refiere a un método para antagonizar el enlace de MCH a receptores de MCH para el tratamiento de enfermedades provocadas, o exacerbadas por la hormona concentradora de melanina. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como un supresor del apetito y/o como un agente de pérdida de peso. La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para tratar obesidad y enfermedades relacionadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para los propósitos de la presente invención, como se describe y/o reivindica en la presente, los siguientes términos se definen a continuación. El término "cadena principal" como se usa en la presente describe el número de átomo en la distancia más corta entre dos extremos de una variable o radical o ligador e incluye la distancia en número de átomos cuando atraviesa una cadena recta, cadena ramificada o átomos en un anillo mono o biciclico desde uno de los extremos de la variable o radical del otro. Como se usa en la presente el radical o grupo -CH2CH2OCH2CH (CH2CH2CH3)CH2- tiene una longitud de cadena de 6.

Los términos químicos generales usados en la descripción de los compuestos en la presente, llevan sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo Cx-8", o "alquilo (C?-C8)" o "alquilo C?-C8" o como se indica se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono incluyendo pero no limitado a metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, pentilo, y los similares como se indica. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" significa alquilo C?~C8. Similarmente, el término "alquilo C0-C8" implica un grupo alquilo como se indica en donde cuando el término C0 aplica, el grupo alquilo no está presente, y los grupos restantes se colocan directamente al sustrato. Por ejemplo, el grupo -alquilo Co-C8CONR10R1:L implica que cuando Co aplica, el grupo -alquilo C0-C8CONR10Rn se convierte a -CONR10RU. La invención también contempla que el término alquilo C?-C6 o alquenilo C2-C6 o términos similares abarcan el grupo alquilo o alquenilo especificado o grupo similar, el cual puede ser quiral, regio o esteroisomérico. Tales grupos quirales o regio o estereoisoméricos también son objetivos de la presente invención. El término "cicloalquilo C3-C8" como se usa en la presente se refieren a grupos o radicales de hidrocarburo cíclicos que tienen desde 3 a 8 átomos de carbono y no tienen dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-C8 incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. El término "cicloalquenilo C3-C8" como se usa en la presente se refiere a un grupo o radical hidrocarburo cíclico que tiene desde 3 a 8 átomos de carbono y que tiene desde 1 a 3 enlaces dobles. Ejemplos específicos de cicloalquenilo C3_8 incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El término "halo" significa halógenos incluyendo yodo, cloro, bromo y fluoro. El término "haloalquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo C1-C4 (o como se indica) sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno como sea posible y químicamente adecuado. Ejemplos de haloalquilo C1-C4 incluyen pero no se limitan a trifluorometilo, cloroetilo, y 2-cloropropilo. Similarmente, un grupo "haloalquilo C]_-Cg" es una porción de alquilo C]_-Cg sustituida con hasta seis átomos de halo, preferiblemente uno a tres átomos de halo. Un grupo "alcoxi Ci-Cß" es una porción de alquilo C?~C8 conectada a través de una ligadura oxi. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi . Los términos "haloalcoxi", "haloalcoxi C?-C8", "- Ohaloalquilo Cj-Cß" o "alcoxi C?~C8 halogenado" significan un grupo alcoxi que tienen sustituyentes halógeno en uno o más átomos de carbono del grupo. El término abarca grupos que incluyen por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 4, 4 , 4-trifluorobutoxi, hasta e incluyendo grupos que tienen los átomos de carbono indicados . El término "cíclico" como se usa en la presente se refiere a estructura de anillo carbociclico o heterociclico, aromático o no aromático (incluyendo heteroaromático) , sustituido o no sustituido. Los grupos cíclicos también pueden ser monociclico o biciclico a menos que se especifique de otra manera. Los grupos aromáticos incluyen por ejemplo, benceno, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirimidina, piridazina, naftilo, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 2, 4, -tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, y hexametilenimina . Ejemplos de grupos biciclicos dentro del ámbito de los grupos cíclicos como se usa en la presente incluyen benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzisotiazol, nafto [2, 3-b] tiofeno, naftilo, isoquinolina, quinolina, indol, indazol, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina, fenoxatlina, fenoxazina, naftilidena, quinazolina, carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida, y tioxanteno cada uno de los cuales pueden opcionalmente substituirse. Los grupos cíclicos como se definen por Ar1 son opcionalmente substituidos con uno hasta cinco grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, hidroxi, alcoxi C?-C8, alquilarilo C?-C8, fenilo, -O-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo C?~C8, ciano, - (CH2) nNR6R6' , haloalquilo C?-C8, -Ohaloalquilo C?-C8, halo, (CH2)nCOR6, (CH2)n NR6S02R6, - (CH2)nC(0)NR6R6, heterociclico, y alquilheterociclico C?~C8; en donde los substituyentes cicloalquilo, fenilo, arilo, y heterociclico son cada uno opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxialquilo C?~C8, haloalcoxi C?~C8, alquilo C?-C8, halo, haloalquilo Cj-C8, nitro, ciano, amino, carboxamido, fenilo, arilo, alquiloheterociclico, heterociclico, y oxo. El término "alquilcicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo sobre el cual se sustituye un grupo cicloalquilo. Ejemplos de los grupos alquilocicloalquilo son metilciclopropilo, metilciclohexilo, metilcicloheptilo, etilciclopropilo, etc. El grupo alquilocicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de alquilo C?-C8, fenilo, arilo, halo, amino, alquilsulfonilo, alquilosulfonamida, haloalquilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxi, y perfluoroalcoxi . El término "opcionalmente sustituido" como se usa en la presente y a menos que se especifique de otra manera, significa una sustitución opcional de uno a cinco (o como se especifica) , preferiblemente uno a dos grupos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, amino, alquilamino, nitro, fenilo, bencilo, arilo, -O-arilo, triazolilo, tetrazolilo, 4, 5-dihidrotiazolilo, alquilo C?-C6, haloalquilo C?~C4, - (CH2) nNR6R6' , haloalquilo Ci-C8, haloalcoxi C?-C8, (CH2)nCOR6, (CH2)n NR6S02R6' , (CH2)nC (0)NR6R6', heterociclico, y alquilheterociclico C?-C8 sobre el grupo, subgrupo o sustituyente objetivo, y en donde R6, R6' y n son como se define en la presente. El término "heterociclo" o "heterociclico" representa un anillo estable, saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático de 4 , 5, 6 o 7 miembros o como se especifique de otra manera. Tal anillo heterociclico tiene desde uno hasta tres heteroátomos que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de azufre, oxigeno y nitrógeno. El heterociclo puede enlazarse a cualquier punto el cual proporciona una estructura estable. Los heterociclos representativos incluyen 1, 3-dioxolano, 4, 5-dihidro-lH-imidazol, 4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidindiona, oxazolidona, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol. El grupo heterociclico o heterociclo de acuerdo a la presente invención a menos que se indique de otra manera es opcionalmente substituido con uno hasta tres, preferiblemente uno o dos grupos independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, alquilo C?~C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheterociclico C?-C4, alquilheteroarilo C-C4, halo, (CH2) nNHS02alquilo C?-C8, (CH2)nNHS02fenilo, (CH2) nNHS02arilo, -C (O) alquilo C?-C8, C (O) Oalquilo C?-C8 y alquilo C0-C4NR6R6' en donde R6, R6' y n son como se definen en la presente. El término "alquiloheterociclico" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo sustituido además con un grupo heterociclico. Ejemplos de alquiloheterociclico incluyen pero no se limitan a 2-metilimidazolina, N-metilmorfolinilo, N-metilpirrolilo y 2-metilindolilo. El término "heterociclico que contiene nitrógeno" significa un anillo heterociclico que tiene al menos un nitrógeno e incluye grupos heterociclicos que tienen opcionalmente además de un átomo de nitrógeno uno o más átomos de oxigeno y azufre. El término "oxo" como se usa en la presente implica un átomo de oxigeno enlazado a un átomo de carbono el cual es parte de un anillo o una cadena para formar un grupo carbonilo. El término "grupo básico" se refiere a un radical orgánico el cual es un aceptador de protones. El término "grupo básico" también se refiere a un grupo orgánico que contiene uno o más radicales básicos. Los radicales básicos ilustrativos son amidino, guanidino, amino, piperidilo, piridilo, etc, y excluyen amidas. El término "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que solubiliza suficientemente los reactivos para resultar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. Como se usa en la presente, el término "paciente" incluye humanos y animales no humanos tales como animales de compañía (perros y gatos y los similares) y animales de ganado. Los animales de ganado son animales que se crian para la producción de alimentos. Los animales rumiantes o "que mascan" tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como cocodrilos, búfalo de agua y rátidas (por ejemplo, emus, ñandus o avestruces). El paciente preferido de tratamiento es el humano. Los términos "tratamiento" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, por ej emplo, prevención, prohibición, limitación, alivio, aminoramiento, disminución, detención o reversión del avance o severidad de una condición patológica, o secuelas de la misma. Los términos "prevención", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan en la presente de forma intercambiable y se refieren a reducir la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I incurra o desarrolle alguna de las condiciones patológicas, o secuelas de las mismas, aqui descritas. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I, que es suficiente para tratar o prevenir una condición, o efectos perjudiciales del mismo aqui descritos, o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para antagonizar al receptor MCHRl para alcanzar los objetivos de la invención. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente como un adjetivo y significa sustancialmente no perjudicial al paciente receptor. El término "formulación", como en formulación farmacéutica, se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes activos (compuestos de fórmula I), y los ingredientes inertes que constituyen el portador, asi como cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de alguno de dos o más de los ingredientes, o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes, o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición que se hace al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéutico, o un compuesto de fórmula I y un co-antagonista farmacéuticamente aceptable de MCH'Rl útil para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una enfermedad relacionada en donde el antagonismo del receptor MCH puede ser benéfico. Los términos "enfermedades relacionadas con la obesidad" o "enfermedades relacionadas" como se usa en la presente se refiere a tales síntomas, enfermedades o condiciones provocadas por, exacerbadas por, inducidas por, o adjuntas a la condición de estar obeso. Tales enfermedades, condiciones y/o síntomas incluyen pero no se limitan a trastornos del comer (bulimia, anorexia nervosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatia diabética, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, ataques epilépticos, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del dormir, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia, trastornos relacionados con la tensión incluyendo trastorno por tensión post-trau ático, abuso de sustancias que incluye abuso de alcohol y fármaco, y adicciones no farmacológicas tales como juegos de apuestas, sexo y adiciones relacionadas con el internet. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias (esto es, individual, separado o capaz de ser separado) para sujetos humanos y otros animales no humanos (como se describe arriba), cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material/ingrediente activo (compuesto de la fórmula I) calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Determinados compuestos de la invención contienen una porción acida (por ejemplo, ácido carboxilico). Por lo tanto, determinados compuestos de fórmula I pueden existir como una sal de adición de bases farmacéuticas. Tales sales incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de amonio y de metal alcalino y alcalino terreo, carbonatos, bicarbonatos, y los similares, asi como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alcaminas, y los similares. Los métodos de sales preparadas y aisladas son conocidas por una persona experimentada en el arte. Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas para alguien experto en la técnica. Ver, por ejemplo P. Stahl, et al . Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Enero 1977. Compuestos Preferidos de la Invención Determinados compuestos de la invención son particularmente interesantes y preferidos. El siguiente listado establece varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados se puede combinar con otros listados para crear grupos adicionales de compuestos preferidos .

Grupos R1 preferidos Los grupos R1 preferidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C?~ C6, alcoxi C-C6, haloalcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C3-C8, heterociclico, alquilheterociclico C?-C6, fenilo, bencilo, ciano, y alquilo C?-CNR6R6' , y en donde cada grupo o subgrupo fenilo, arilo, cicloalquilo o heterociclico es opcionalmente substituido con 1 hasta 2 grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo C?~ C4, amino, ciano, nitro, haloalquilo C-C6, o alcoxi C?-C6 haloalquilo.

Grupos R2 preferidos Los grupos R2 preferidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, o alquilo C?-C6- Ar1 preferidos Los grupos Ar1 preferidos se seleccionan de cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido, piridinilo, indolilo, benztiazolilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, fenilo, piperidinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, naftilo, benzimidazolilo, indolinilo, indazolilo, benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzo [1, 3] dioxolilo, dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] -oxazinilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C?-C6, alquilcicloalquilo C?-Cd, haloalquilo C?-C6, hidroxi, alcoxialquilo, ciano, halo, arilo, COOR6, y CONR6R6' . Los grupos Ar1 particularmente preferidos incluyen fenilo, indolilo, benztiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzo [1, 3] dioxolilo, dihidro-benzo [1, 4 ] dioxinilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] -oxazinilo opcionalmente substituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -Oalquilo C?-C4, haloalquilo C?-C4, y -alquilamina C0-C4.

Grupos Lx preferidos Un grupo Lx preferido se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -C (O) -, CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH20alquilo, -SCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -0(CH2)3CH2-, -OCH(Et)CH2CH2CH2", -OCH ( iPr ) CH2CH2CH2-, -acetilen-CH2-, -OCH(CH3)CH2CH2SCH2-, -O (CH2) 3SCH (CH3) -, -O (CH2) 2SCH (CF3) -, OCH(CN)CH2CH2-, -NR6CH2CH2-, -NR6CH2CH2CH2-, -NR6 (CH2) 3CH2-, -NR6CH (Et) CH2CH2CH2X -NR6CH ( iPr ) CH2CH2CH2, -NR6CH (CH3) CH2CH2SCH2-, -NR6(CH2)2SCH(CF3)-, -OCH (CH3) CH (CH3) -, -OC (CH3) 2CH2-, OCH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2CH2-, y - CH2CH2C (CH3) 2-, y - NRCH(CN)CH2CH2-, Los grupos R3 y R4 preferidos Los grupos R3 y R4 preferidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-C6, alquenilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?-C8, fenilo, arilo, alquilarilo C?-Cß, heterociclico, alquilheterociclico C?-C6, COR6, S02R6 y (CH2)nS02R6. También los grupos preferidos son R3 y R4 los cuales se combinan con otro y el átomo de nitrgóeno al cual se enlazan para formar un anillo heterociclico de 5-7 miembros opcionalmente substituido; o donde uno o ambos de R3 y R4 combinados con L1 a una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un grupo heterociclico opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consiste de morfolino opcionalmente substituido, tiomorfolino, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, pirrolidina, oxazol, oxadiazolilo, tiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirimidina, azepina, diazepina, piridinilo, indolilo, N-metilpirrolidinilo, benztiazolilo, benzimidazolilo, y benztiofeneilo. Los grupos más preferidos R3 y R4 los cuales sencillamente o en combinación con otros y el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar o son representados por grupos independientemente seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N-morfolinilo, bencilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, y N-metilpiperazinilo, 2-metiltiazolilo, N-metilimidazolilo, y 4-piperidinilpiperidina .

Grupos R6 preferidos Un R6 o R6' preferido es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C?-C8, fenilo, arilo, alquilarilo, y cicloalquilo C3-C8. Un compuesto más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es metilo, cloro, o metoxi, fluoro, trifluorometilo, dicloro, N, N-dimetilo, o metilsulfonato; W es l y p e s O ó l ; R2 es hidrógeno ; t es 0 ; Ar1 se selecciona de un grupo que consiste de fenilo, benzimidazolilo, lH-insazolilo, 2-metilindolilo, 3-metoxifenilo, 2, 3-dimetilindolilo, 1-metilindoluilo, benzo-1,4-oxazina, 4-metilquinolinil-6ilo, 2, 3-dihidroindolilo, oxazolilo, 3-clorofenilo, L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -NHCH2CH2, -N(CH3) CH2CH2, -0CH2, -OCH2CH2, -OCH2CH2CH2, y -acetilenCH2; Preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo; o R3 y R4 combinados con cada uno del otro o con un átomo de carbono de uno hasta cuatro átomos removidos (posición a, ß, o ?) del nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo cíclico seleccionado de pirrol, morfolino, piperidinilo, 4-bipiperidinilo, piperazinilo, piridinilo, -morfolinil-2ilo, N-metilmorfolinil-2ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-metilo, -3H-imidazol, 1H-1-metilimidazolilo, piridin-4-ona, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, piridinilo, contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Un ejemplo de un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2- (4-Cloro-fenil) -5- (4- [2- (isopropil-metil-amino) -etoxi] -3-metoxi-fenil } -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- ( (S) -pirrolidin-3-carbonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de triflato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-dietilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 5- [3-Metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -2- ( -trifluorometoxi-fenil) -5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5-{2- [metil- ( l-metil-piperidin-4-il) -amino] -benzooxazol-5-il} -6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato 5- [3-Metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -2- ( 4-metoxi-fenil) -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Metoxi-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- { 3-metoxi-4- [2- (3-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -fenil} -5H-tiazolo[5, -c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (2, 4-Dicloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5-{2- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -benzooxazol-5-il } -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- ( 4-Cloro-fenil) -5- { 4- [2- (cyclohexyl-metil-amino) -etoxi] -3-metoxi-fenil}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin- 4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (3-dimetilamino-propoxy) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4-metil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -quinolin-6-il]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -1H-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de citrato 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Metoxi-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato 2- (4-Cloro-fenil) -5- [l-metil-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 5- [3-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -5H-tiazolo [ 5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5-{4- [2- (2, 2-dimetil-morfolin-4-il) -etoxi] -3-metoxi-fenil} -5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 5- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [l-metil-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil ) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [2-metil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-prop-1-inil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 5-[3-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil)-5-{3-metoxi-4- [2- (2, 2, 6, 6-tetrametil-morfolin-4-il) -etoxi] -fenil } -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -1H-benzoimidazol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- ( (R) -l-morfolin-2- ilmetoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [2, 3-dimetil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 5-[4-(2-[l,4' ]Bipiperidinil-l '-il-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-morfolin-4-il-etil ) -lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, o una sal, solvato, enantiómero, o mezcla de enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preparación de Compuestos de la invención El esquema de Reacción 1 muestra una ruta sintética para preparar un intermediario común VI generalmente utilizado en la preparación de los compuestos de la invención.

Esquema de Reacción 1 VI V IV La preparación del intermediario VI inicia con la condensación de tioamida I y éster ß-ceto II como se muestra en la etapa 1. Esto puede alcanzarse en un solvente polar (tales como MeOH, EtOH o DMF) desde alrededor de 2 hasta 24 horas (h) a un rango de temperatura desde alrededor de temperatura ambiente hasta 80°C para dar un tiazol de la fórmula III. En la etapa 2, la reducción del éster III al alcohol IV puede alcanzarse usando uno de los diversos métodos bien conocidos en la literatura. Por ejemplo, el éster III puede reducirse con DIBAL (u otro agente reductor adecuado tipo LiAlH , NaBH , y LÍBH4) en THF (u otro solvente aprótico tales como éter o tolueno) desde alrededor de 1 hasta 8h a un rango de temperatura desde alrededor de -78°C hasta 60°C. El compuesto IV se aisla por el preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica.

Como se muestra en la etapa 3, el ácido carboxilico V puede prepararse de alcohol IV al disolver en THF (o éter) a alrededor de -78 °C, lentamente tratado con una solución de n-BuLi (u otra base adecuada tales como LDA o HMDA) durante alrededor de 2 hasta 4 horas, luego se trata con una solución de C02 (g) en THF (o éter) . El compuesto V se aisla por precipitación de una solución acuosa diluida y purificada por medios conocidos en la técnica. El uso de una trampa Dean-Stark acelera la reacción por la eliminación de H20 como se produce. La etapa 4 involucra la formación de lactona para dar VI usando condiciones anhidras. Por ejemplo, una solución de alcohol V en toluene anhidro (o THF, benceno, etc.) se trata con un catalizador ácido (ex. Ácido para-toluensulfónico) y se calienta hasta reflujo durante 4 hasta 24 horas para ciclizar hasta VI. El uso de una trampa Dean-Stark acelera la reacción por la eliminación H20 como se produce.

VI XI XII Esquema de Reacción 2. Sintesis de compuestos de lactama de la fórmula XIII (Ruta 1) . La lactona VI puede elaborarse para proporcionar compuestos de la fórmula XIII como se muestra en el Esquema de Reacción 2. En la etapa 5, un compuesto nitro de la fórmula VII que contiene un grupo OH o NH libre se protege con un grupo apropiado, para dar el compuesto de la fórmula VIII que puede eliminarse que puede removerse más tarde en la secuencia sintética. Por ejemplo, 2-metoxi-4-nitro-fenol se protege como un éter de sililo al disolver el fenol en un solvente polar tales como DMF o THF, se trata con una base tal como hidruro de sodio, y luego se agrega triflato de triisopropilsililo (o reactivo de sililo similar tipo TBSC1, TIPSC1, o TBSOTf) . Las reacciones se agitan dentro de un rango de temperatura de alrededor de temperatura ambiente hasta 50°C durante 1 hasta 24 horas luego se aisla por medio de una preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. Otros grupos protectores para un grupo OH o NH pueden emplearse y son familiares para aquellos expertos en el arte (ver Philip J. Kocienski, "Protecting Groups," Thieme: New York 1994 or Theodora W. Green, "Protective Grupos in Organic Synthesis," John Wiley and Sons: New York, 1981 para ejemplos adicionales). En la etapa 6, un compuesto de la fórmula VIII se prepara por reducción del grupo nitro para dar una amina de la fórmula IX por el tratamiento con 5-10% Pd/C bajo atmósfera H2 (1 at ) en un solvente adecuado (tipo THF, EtOAc, EtOH o MeOH) desde alrededor de 2 hasta 24 horas a temperatura ambiente. Otras técnicas de rección nitro conocidas en el arte pueden emplearse. La formación de amida, como se muestra en la etapa 7, se realiza usando un protocolo Weinreb típico (ver Basha, Anwer; Lipton, M. ; Weinreb, Steven M. Tetrahedron Letters, 1977, 48, 4171-4174). Por ejemplo, la amina IX se disuelve en un solvente aprótico (tales como CH2C12 o tolueno) y se trata con una solución 2-2.5M de Me3Al en hexanos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente desde alrededor de 0°C hasta temperatura ambiente durante alrededor de 5 hasta 60 minutos, y luego se trata con lactona VI. La solución resultante se agita a un rango de entre alrededor de temperatura ambiente y 110°C durante alrededor de 3 hasta 24 horas para dar la amida X la cual se aisla por preparación acuosa y se purifica por trituración con éter o por cromatografía instantánea. En la etapa 8, la lactama XI se prepara bajo condiciones Mitsunobu (Maligres, P. E.; Waters, M. S.; Weissman, S. A.; McWilliams, J. C; Lewis, S.; Cowen, J.; Reamer, R. A.; Volante, R. P.; Reider, P. J.; Askin, D. J. Het . Chem . 2003, 40 ( 1 ) , 229-241). Por ejemplo, la amida X se disuelve en un solvente anhidro adecuado (ex. THF, CH2C12, tolueno, etc.) y se trata con un trialquilo- o triarilfosfina (ex. Me3P, Bu3P, o Ph3P) y dialquilazo-dicarboxilato (ex. DEAD o DIAD) a una temperatura adecuada (alrededor de 0°C hasta temperatura ambiente) durante alrededor de 4 hasta 24 horas. El compuesto XI se aisla por preparación acuosa y purificación cromatográfica. En la etapa 9, el grupo protector que se instaló en la etapa 5 se remueve al usar las condiciones que son apropiadas para el tipo de grupo protector usado para dar el compuesto de la fórmula XII. Por ejemplo, la eliminación de un éter de sililo, tal como un grupo triisopropilsililo, se realiza al dissolver el éter de sililo en un solvente polar tipo THF o CH2C12 y se trata con una fuente de flúor tales como nBu4NF o HF'piridina. La reacción se agita desde alrededor de 15 minutos hasta 4 horas a una temperatura dentro de un rango de alrededor de 0 hasta 50°C y se aisla por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XIII pueden prepararse por la alquilación de un grupo NH o OH (ver etapa 10) al disolver en un solvente polar (tipo THF, DMF, DMSO, y NMP) y se trata con una base tales como NaH o K2C03 y un electrófilo (por ejemplo alquilo haluro, alquil mesilato, o alquil tosilato) . La reacción se agita dentro de un rango de alrededor de temperatura ambiente hasta alrededor 100°C desde 4-24 horas y luego se aisla por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica, XIII Esquema de Reacción 3. Sintesis de compuestos de lactama de la fórmula XIII (Ruta 2) . El esquema de Reacción 3 muestra una ruta alternativa para compuestos de la fórmula XIII. En este enfoque, la alquilación de un grupo NH o OH se presenta previamente en la secuencia sintética. Por ejemplo, la alquilación de VII como se muestra en la etapa 11 se presenta bajo condiciones similares a etapa 8 arriba para dar compuestos de la fórmula XIV. En la etapa 13, el grupo nitro se reduce a una amina como se describe en la etapa 5. También, la etapa 13 y 14 proceden bajo condiciones similares como se describe en la etapas 7 y 8, respectivamente, para proporcionar finalmente los compuestos de la fórmula XIII.

XVII XVIII Etapa 15 Esquema de Reacción 4. Sintesis de compuestos de piridona de la fórmula XIX (Ruta 1) . Los esquemas de Reacción 4 y 5 muestran rutas sintéticas para preparar compuestos de tiazol-piridona de la invención y/o precursores del mismo. En la etapa 13 del Esquema de Reacción 4, la piridona XVII se prepara en una etapa por la oxidación del intermediario de alcohol X. Por ejemplo el compuesto X se disuelve en un solvente polar adecuado (por ejemplo CH2C12, THF) y se trata con un reactivo oxidante (por ejemplo peryodinano Dess-Martin, piridina*S03, PDC, o bajo condiciones de oxidación Swern) . Las condiciones de oxidación se conocen abundantemente por aquellos expertos en la técnica y pueden encontrarse en Comprehensivo Organic Trans forma tions, by R.C. Larock, VCH Publishers, 1989, p. 604-614. El peryodinano Dess-Martin es el reactivo para la elección para esta transformación y la oxidación se lleva a cabo a alrededor de 0°C hasta temperatura ambiente desde alrededor de 1 hora hasta 3 dias. La piridona XVII se aisla por preparación acuosa y purificación cromatográfica. En la etapa 14, análoga a la etapa 9 anterior, la remoción del grupo protector para revelar un grupo NH u OH se alcanza bajo condiciones similares y el compuesto de la fórmula XVIII se aisla por una preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. La alquilación del grupo OH o NH de XVIII (etapa 15) puede presentarse bajo condiciones básicas con un reactivo alquilante, como se describe en la etapa 10 arriba, o bajo condiciones Mitsunobu para proporcionar compuestos de la fórmula XIX. Alternativamente, y como se muestra en la etapa 16 del Esquema de Reacción 5, el intermediario XVI puede oxidarse con la cadena lateral ya instalada usando condiciones similares como se describe en la etapa 13 arriba para proporcionar compuestos de tiazol-piridona de la fórmula XIX.

XVI XIX Esquema de Reacción 5. Sintesis de compuestos de piridona de la fórmula XIX (Ruta 2) . El esquema de Reacción 6 muestra una ruta sintética para preparar compuestos de la invención de un intermediario acetal en donde L1 es un alquileno de longitudes de cadena de carbono variables.

Esquema de Reacción 6. Sintesis de aminas de la fórmula XXII. Si los grupos A, B y D (compuesto XIII) juntos definen un grupo acetal (tales como A= CH y B=D=OMe u OEt) , luego la hidrólisis para un grupo aldehido se realiza de conformidad con condiciones reconocidas por personas experimentadas en el arte (Esquema de Reacción 6) . Por ejemplo, en la etapa 17 acetal XX se disuelve en un solvente adecuado (por ejemplo THF, acetona, MeOH) y se trata con agua y un catalizador ácido (por ejemplo ácido p-toluensulfónico) a reflujo durante alrededor de 4 hasta 24 horas para dar aldehido XXI. La aminación reductiva (etapa 18) se realiza al disolver el aldehido XXI en dicloroetano u otro solvente adecuado tales como por ejemplo, CH2C12 o THF y se trata con una amina Io o 2o y un reactivo reductor tales como por ejemplo NaCNBH3, o NaBH(OAc)3. La mezcla se agita a alrededor de temperatura ambiente hasta 80°C desde alrededor de 30 min hasta 8 horas. Las aminas de la fórmula XXII se aislan por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. El esquema de Reacción 7 muestra una ruta sintética alternativa para preparar compuestos de la invención y/o precursores del mismo. En la etapa 19, la lactona VI se trata con una amina protegida al usar las condiciones previamente descritas en la etapa 7 para dar la amida XXIII. En la etapa 19, la lactama XXIV se prepara al usar las condiciones previamente descritas en la etapa 8. El nitrógeno de la lactama se desprotege, como se muestra en la etapa 21, al usar las condiciones consistentes con el tipo de grupo protector que se usa. Por ejemplo, un grupo 3,4-dimetoxi bencilo se remueve bajo condiciones acidas (por ejemplo ácido p-tolueno sulfónico o TFA) en un solvente tal como tolueno a una temperatura en el rango de temperatura ambiente hasta reflujo durante 0.5 hasta 4h. La lactama XXIV se aisla por precipitación de agua y se purifica por medios conocidos en la técnica. En la etapa 22, la lactama se acopla a un bromuro de arilo usando condiciones de acoplamiento cruzada catalíticas tal como arilación Buchwald de una amida (ver Yin, J.; Buchwald, S.J. J. Am . Chem . Soc. 2002, 124 (21), 6043-6048). Por ejemplo, la lactama de la fórmula XXIV se acopla hasta bromuro XXV (donde P2 es un grupo protegido para un grupo OH o NH) usando una base tal como por ejemplo, Cs2C03) , un reactivo de paladio tal como Pd2dba3, y un ligando de fosfina tal como Xantphos™ en un solvente no prótico (ex. dioxano, tolueno, benceno etc. ) . La reacción se realiza a una temperatura en el rango de alrededor de temperatura ambiente hasta reflujo desde alrededor de 3 hasta 24h y se aisla entonces por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. Como se muestra en la etapa 23, el grupo protector de XXVII se remueve al usar las condiciones consistentes con el tipo de grupo protegido que se usa. Por ejemplo, un éter de sililo se remueve usando un Bu4NF. Además, un éster de sulfonato de p-tolueno se remueve bajo condiciones básicas usando por ejemplo, LiOH en 2:1 dioxano agua, para proporcionar un compuesto de la fórmula XII. En la etapa 24, la alquilación del grupo NH u OH libre de XII se alcanza al usar las condiciones previamente descritas en la etapa 8 para proporcionar un compuesto de la fórmula XIII.

Br. Ar" p XXVI t Etapa 22 XIII XII XXVII Esquema de Reacción 7. Sintesis de compuestos de lactama de la fórmula XIII (Ruta 3) . El esquema de Reacción 8 muestra la sintesis preferida de morfolinas substituidas que se usan como reactivos en la sintesis de compuestos de la invención.

Etapa 25 H XXVIII XXX Etapa 27 XXXIII XXXII Esquema de Reacción 8. Sintesis de análogos de morfolina substituidos . En la etapa 25, el grupo amino de metalil amina (XXVIII) se protege con un grupo bencilo por medio de una aminación reductiva. La amina XXVIII se disuelve en un solvente tipo aprótico polar y se trata con benzaldehido. El intermediario de imina luego se reduce con un reactivo reductor tipo NaBH4 durante 10-24 horas a una temperatura en el rango de temperatura ambiente hasta 50°C para dar una amina de la fórmula XXIX que se aisla por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. En la etapa 26, una amina de la fórmula XXIX se alquila al tratar con un epóxido (por ejemplo, óxido de isobutileno) t ácido Lewis tal como LiBr a un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 60°C durante 1 hasta 8 horas para dar el alcohol de la fórmula XXX. El producto se aisla por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. En la etapa 27, el método preferido para formar la morfolina substituida es por medio de metodología de eterificación de halo. En este enfoque, un alcohol de la fórmula XXX se trata con yodo. La reacción se realiza en una mezcla bifásica de un solvente aprótico no polar, tal como MTBE, y una solución básica acuosa (por ejemplo, 1M NaHC03) durante 12 hasta 24h. El yoduro de la fórmula XXXI se aisla entonces por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. En la etapa 28, el yoduro se remueve bajo condiciones de reducción para dar la bencil morfolina de la fórmula XXXII. Las condiciones típicas para remover un grupo de yoduro de alquilo son para disolver el yoduro XXXI en un solvente polar tal como DMSO y para tratarse con un reactivo reductor tipo NaBH4 durante 2 hasta 6 horas. La morfolina de la fórmula XXXII se aisla por preparación acuosa y se purifica por medios conocidos en la técnica. En la etapa 29, el grupo protector bencilo se remueve bajo condiciones reductivas comunes que se reconocen por personas experimentadas en el arte. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula XXXII se disuelve en un solvente adecuado (ejemplo THF, ETOH), tratado con 3% de paladio en carbono activado bajo atmósfera de hidrógeno que se presuriza hasta 60 psi (4.218 kg/cm2) a 40°C durante hasta 24h. La morfolina de la fórmula XXXIII se purifica por medios conocidos en la técnica y puede aislarse como la sal de clorohidrato por el tratamiento con una fuente HCl (ex. 1.0M HCl en éter) .

Demostración de Función Con objeto de demostrar que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de enlazarse a e inhibir la función de MCHRl, se establecieron ensayos de enlace y funcionales. Todos los ligandos, radioligandos, solventes y reactivos empleados en estos ensayos están fácilmente disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. El ADNc de longitud completa para el MCHRl humano se clonó a partir de una colección de ADNc de cerebro adulto de humano (Edge Biosystems, Cat. 38356) por una metodología estándar de reacción en cadena de polimerasa (PCR) al emplear los siguientes iniciadores: sentido, 5'-GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC-3' ; anti-sentido, 5'-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3' . La reacción por PCR se efectuó en un volumen final de 50 µl que contiene 5 µl de una solución de reserva lOx de solución amortiguadora de PCR, 1 µl de mezcla 10 mM de dNTP (200 µM final), 2 µl de 50 mM Mg(S04) (2 mM final), 0.5 µl de soluciones 20 µM de cada iniciador (0.2 µM final), 5 µl de ADNc de plantilla que contiene 0.5 ng de ADN, 0.5 µl de polimerasa de ADN de Alta Fidelidad Taq de Platino (Gibco Life Technologies) y 36 µl de H20. La amplificación por PCR se efectuó sobre un termociclizador Perkin Elmer 9600. Después de la desnaturalización durante 90 seg a 94°C, la secuencia de amplificación consiste de 94 °C durante 25 seg, 55 °C durante 25 seg y 72 °C durante 2 min se repitió 30 veces, seguido por una etapa final de prolongación a 72 °C durante 10 min. El producto deseado por PCR (1.1 Kb) se confirmó por electroforesis en gel de agarosa y la banda se extrajo a partir del gel por Geneclean (BiolOl) siguiendo las instrucciones del fabricante. Después de la extracción, el fragmento de ADNc se clonó dentro del plásmido pCR2.1-TOPO (Invitrogen Corp) para confirmar la identidad y secuencia. Con objeto de generar lineas celulares que expresen establemente MCHRl, el inserto luego se subclonó dentro de los sitios Xba I y Not I de pcDNA (+) -3.1-neomicina (Invitrogen). Después de la purificación por el juego de reactivos Qiagen Maxi-prep (QIAGEN, Inc.), el plásmido se transfectó por Fugene 6 (Roche Applied Science) en células AV12 que se hablan transfectado previamente con la proteina promiscua G Gai5. Las células transfectadas se seleccionaron por G418 (800 µg/ml) durante 10-14 dias y se aislaron las colonias sencillas a partir de las placas de cultivo. Las colonias resistentes a G418 se seleccionaron además para la expresión de MCHRl al medir los productos transitorios de Ca2+ estimulados por MCH con un lector de placas formadoras de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices). Típicamente, los clones individuales se forman en placas en placas de 96 pozos a 60, 000 células por pozo en 100 µl de medio de crecimiento (medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), 5% suero de bovino fetal, 2 mM L-glutamina, 10 mM HEPES, 1 mM de piruvato de sodio, 0.5 mg/ml de Zeocina, y 0.5 mg/ml Geneticina) . Después de 24 hrs a 37 °C, el medio se remueve y se reemplaza con 50 µl de solución amortiguadora de carga de pigmentos (solución de sal balanceada de Hank (HBSS) que contiene 25 mM HEPES, 0.04% Pluronate 127 y 8 µM de Fluo3 ambos de Molecular Probes) ) . Después de un periodo de carga de 60 min a temperatura ambiente, se aspira la solución amortiguadora de carga de pigmento y se reemplaza con 100 µl de HEPES/HBBS. La placa se coloca en FLIPR y se toman las lecturas básales durante 10 seg, punto en el cual 100 µl de solución amortiguadora que contiene MCH 2 µM (1 µM final) se agrega y se toman las mediciones durante 105 seg. Para corregir las variaciones entre los clones en los números de células por pozo, la respuesta de MCH se normaliza a la respuesta inducida por epinefrina. Tanto los ensayos de enlace de 125I-MCH y los ensayos de enlace funcionales GTP?35S emplearon membranas aisladas de un clon designado como el clon 43. Típicamente, las células de 20 matraces confluentes T225 se procesaron por lavado de las monocapas en solución salina amortiguada de fosfato en frió (PBS), al raspar las células dentro de las mismas y volver a suspender el granulado celular en 35 ml de 250 mM Sacarosa, 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM MgCl2, 24 µg/ml de DNasa I, e inhibidores de proteasa (1 tableta Complete®, por 50 ml de solución amortiguadora preparada, Roche Diagnostics ) . Alternativamente, se pueden generar niveles más elevados de células al adaptar el crecimiento celular al cultivo en suspensión en los biorreactores de recipiente agitado de 20 L. Después de incubación sobre hielo durante 5 min, se fragmentan las células con 20-25 recorridos de un homogeneizador de TefIon/Vidrio colocado a un agitador motorizado de domo, y el homogeneizado se centrifugó a 40,000 rpm en un rotor Beckman Tipo 70.1 Ti. Los granulados se volvieron a suspender en 250 mM de sacarosa, 50 mM HEPES, pH 7.5, 1.5 mM CaCl2, 1 mM MgS04 e inhibidores de proteasa por homogeneización con TefIon/Vidrio para alcanzar una concentración de proteínas de -3-5 mg/ml (ensayo Pierce BCA con albúmina de suero de bovino como estándar) . Las alícuotas se almacenaron a -70 °C . Se evaluó el enlace de los compuestos a MCHRl en un ensayo de enlace competitivo al emplear 125I-MCH, compuesto y mebranas del clon 43. Brevemente, se llevaron a cabo los ensayos en placas blancas opacas de 96 pozos Costar 3632 en un volumen total de 200 µl que contiene 25 mM HEPES, pH 7.0, 10 mM CaCl2, 2 mg/ml de albúmina de suero de bovino, 0.5% de dimetil sulfóxido (DMSO) , 5 µg de membranas del clon 43, 200 pM 125I-MCH (NEN), 0.625 mg/ml de perlas de ensayo de proximidad de escintilación de aglutinina de germen de trigo (perlas WGA-SPA, Amersham Inc., ahora GE Healthcare Inc.) y una dosis graduada del compuesto de prueba. El enlace no especifico se evalúa en la presencia de MCH 0.1 µM no etiquetado. El 125I-MCH enlazado se determina al colocar las placas selladas en un Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc) y contar después de un periodo de 12 hr. Los valores de IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para reducir el enlace especifico de 125I-MCH por 50%) se determinan al ajustar los datos de concentración-respuesta para un modelo de 4 parámetros (respuesta max, respuesta min, coeficiente Hill, IC50) al usar Excel® (Microsoft Corp. ) . Los valores de Ki se calculan a partir de los valores IC50 al usar la aproximación de Cheng-Prusoff como se describe por Cheng et al . ( Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration de inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction, Biochem . Pharmacol . , 22: 3099-3108 (1973)). La Kd durante 125I-MCH se determina independientemente de una isoterma de enlace en saturación. Los compuestos ejemplificados mostraron una Ki de < 1 µM bajo las condiciones del ensayo de enlace. Específicamente, una muestra de los valores observados de Ki se proporciona en la Tabla 1 (a continuación) solamente para propósitos de demostración.

Tabla 1 El antagonismo funcional de la actividad de MCH se evalúa al medir la capacidad del compuesto de prueba para inhibir el enlace estimulado por MCH de GTP?35S para las membranas del clon 43. Brevemente, se llevaron a cabo los ensayos en placas opacas blancas Costar 3632 en un volumen total de 200 µl que contiene 50 mM Hepes, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 10 µg/ml de saponina, 1.0 mg/ml de albúmina de suero de bovino, 100 mM NaCl, 3 µM GDP, 0.3 nM GTP?35S, 10 nM MCH (aproximadamente igual a EC90) , 20 µg de membranas del clon 43, 5.0 mg/ml de perlas de ensayo de proximidad de escintilación de aglutinina de germen de trigo (perlas WGA-SPA, Amersham Inc., ahora GE Healthcare Inc.) y una dosis graduada de compuesto de prueba. Las placas se sellan y se dejan durante 16-18 hrs a 4°C. Después de un retraso de 1 hr para permitir que se equilibren las placas a temperatura ambiente, el GTP?35S enlazado se determina al contar en un Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life y Analytical Sciences Inc) . Los valores de IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para reducir el enlace de GTP?35S estimulado por MCH en 50%) se determinan al ajustar los datos de respuesta de concentración para un modelo de 4 parámetros (respuesta max, respuesta min, coeficiente Hill, IC50) al usar Excel (Microsoft) . Después de verificar el antagonismo competitivo por análisis de Schild, los valores de Kb se calculan a partir de los valores de IC50 para cada antagonista y la EC50 para MCH (determinado independientemente) al usar una modificación de la aproximación de Cheng-Prusoff como se describen por Leff y Dougal ( Trends Pharmacol . Sci . (1993) 14: 110-112). Los compuestos ejemplificados mostraron valores IC50 de < 1 µM bajo las condiciones de ensayo funcional aqui descritas . Con objeto de demostrar la eficacia in vivo, los compuestos de la invención se administraron por cebadura oral a ratas Long-Evans macho obesas inducidas con dieta (Harían, IN) que pesan 500-550g. El vehículo consistió de 1% CMC y 0.25% PS-80 en agua. Los animales se alojaron individualmente en un cuarto regulado por temperatura (24°C) con un ciclo inverso de 12 horas de luz/oscuridad (oscuro 10:00/22:00). Agua y alimento (Teklad 95217, Harían, WI) estuvieron disponibles ad libitum . Los compuestos se dosificaron oralmente una vez al dia antes del comienzo de la oscuridad durante 3 dias. Se midieron la ingesta diaria de alimento y el cambio en el peso corporal por el periodo de 3 dias. Los compuestos ejemplificados probados a 10 mg/kg mostraron reducción de una ganancia de peso corporal acumulativa de 3 dias cuando se compara con los controles tratados por vehículo. Específicamente, una muestra de reducción de peso corporal acumulativa observada de 3 dias, con relación al control, se proporciona en la Tabla 2 (a continuación) para propósitos de demostración solamente.

Tabla 2 Como antagonistas del enlace de MCHRl, un compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento de condiciones en animales humanos y no humanos (especialmente animales de compañía) en el cual el receptor MCHRl se ha demostrado que juega un papel. Las enfermedades, trastornos o condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención incluyen, pero no se limitan a, diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemiá', aterosclerosis de arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, trastornos gastrointestinales incluyendo úlcera péptica, esofaguitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo aquella inducida por H. pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, inflamación neurogénica de las vías aéreas, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de la próstata tales como hiperplasia benigna de próstata, síndrome de intestino irritable y otros trastornos que necesitan de una movilidad disminuida del vientre, retinopatia diabética, disfunción neuropática de la vejiga, presión intraocular elevada y glaucoma y síndrome no especifico de vaciado por diarrea. Las enfermedades, trastornos o condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con la tensión incluyendo trastorno de tensión post-traumático, abuso de sustancias, incluyendo abuso por alcohol y fármacos, y adicciones no farmacológicas tales como juegos de apuestas, sexo y adicciones relacionadas con el internet, etc. Al inhibir la actividad de MCH los compuestos de la presente invención proporcionan efectos anoréxicos. Esto es, los compuestos de la invención son útiles como supresores del apetito y/o agentes de pérdida de peso. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento, prevención y/o disminución de obesidad y enfermedades relacionadas. En este formato, los compuestos de la presente invención mejoran los efectos positivos de tales tratamientos de combinación aprobados mientras se minimizan los efectos colaterales debidos al requiremiento potencial de dosis inferiores de tales compuestos de combinación. Tales terapias de combinación se pueden administrar individualmente o en una formulación combinada. Ejemplos de compuestos útiles en la combinación con un compuesto de fórmula I incluyen agentes de pérdida de peso (Meridia™, Xenical™) , agentes que disminuyen el colesterol (tales como por ejemplo lovastatina, simvastatina pravastatina, fluvastatina, y atorvastatina) , agentes moduladores o de control del nivel de glucosa, agonistas del factor de crecimiento de los nervios (tales como for ejemplo, axoquina) , compuestos del antagonista canabinoide CB-1 (tales como por ejemplo rimonanbant) y los similares. En el tratamiento de animales que no son de compañía, no humanos, los compuestos de la presente invención son útiles para reducir la ganada de peso y/o mejorar la eficiencia de la utilización de la alimentación y/o incrementar la masa corporal libre de grasa.

Formulación Un compuesto de fórmula I se formula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria previo a la administración. Por lo tanto, todavía otra modalidad de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéutico. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos al usar ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Al hacer las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (compuesto de fórmula I) se mezclará usualmente con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador el cual puede estar en la forma de un liquido, tableta, cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o liquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.

Asi, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, saquitos, cáspulas amiláceas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio liquido) , cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Una persona experimentada en el arte esta consiente de métodos, reactivos y condiciones para preparar diversas formulaciones estándar o puede evaluar tal información sin experimentación indebida. Las composiciones de la invención pueden formularse como para proporcionar liberación rápida, sostenida o eliminada del ingrediente activo después de la administración al paciente.

Dosis La dosis especifica administrada se determina por las circunstancias particulares que rodean tal situación. Estas circunstancias incluyen, la via de administración, la historia médica del paciente, la condición patológica o síntoma a tratarse, la severidad de la condición /síntoma a tratarse, y la edad y el sexo del receptor. Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica administrada se determinará por el médico a la luz de las circunstancias relevantes, o por el veterinario para receptores no humanos. Generalmente, una dosis diaria mínima efectiva de un compuesto de fórmula I es alrededor de 20 a 200 mg. Típicamente, una dosis máxima efectiva es alrededor de 200 a 2000 mg. La dosis exacta se puede determinar, de acuerdo con la práctica estándar en las artes médicas de "titulación de dosis" del receptor; esto es, administrar inicialmente una dosis baja del compuesto, e incrementar gradualmente la dosis hasta que el efecto terapéutico deseado se observa.

Via de Administración Los compuestos se pueden administrar por una diversidad de vias incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o vias intranasales . Una via de administración preferida es oral.

Terapia de Combinación Un compuesto de fórmula I se puede usar en combinación con otros fármacos o terapias que se han aprobado para el tratamiento/prevención/supresión o disminución de las enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los compuestos de fórmula I. Tales otros fármacos se pueden administrar, por una via y en una cantidad usada comúnmente para ello, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una forma de dosificación de unidad farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de fórmula. De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar (si se aprueban) con un compuesto de fórmula I, ya sea al administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) sensibilizadores de insulina incluyendo (i) agonistas PPAR? tales como las glitazonas (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y los similares), y los compuestos descritos en 097/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina; (b) insulina o miméticos de insulina; (c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida; (d) inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa) ; (e) agentes que disminuyen el colesterol tales como i. inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatin, simvastatina pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), ii. secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquiloaminoalquilo de un dextrano reticulado) , iii. alcohol de nicotinilo, ácido nicotinico o una sal del mismo, iv. agonistas del receptor a proliferador-activador tales como derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) , v. inhibidores de la absorción de colesterol por ejemplo ß-sitosterol e inhibidores de (acil CoA: colesterol aciltransferasa) por ejemplo melinamida, vi. probucol, vii. vitamina E, y viii. tiromiméticos; (f) agonistas PPARd tales como aquellos descritos en W097/28149; (g) Compuestos anti obesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, phentermine, sibutramina, orlistat, axokine, rimonanbant, etc; (h) agentes modificadores del comportamiento en la alimentación tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo neuropéptido Y5) tales como aquellos descritos en WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823; (i) agonistas PPARa tales como los descritos en WO 97/36579 por Glaxo; (j) antagonistas de PPAR? como se describen en WO97/10813; y (k) inhibidores de la reabsorción de serotonina tales como fluoxetina y sertralina (1) agentes antipsicóticos tales como por ejemplo olanzapina.

Ejemplos Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos de los protocolos de preparación y la capacidad del solicitante para preparar compuestos de la presente invención con base en los esquemas presentados o modificaciones de los mismos. Los ejemplos no se pretende que sean exclusivos o exhaustivos de los compuestos hechos u obtenibles.

Materiales y Métodos Los solventes y reactivos se usan como se adquieren de distribuidores químicos y la reacciones se conducen a atmósfera ambiente salvo que se establezca de otra manera. Los datos de espectro de masa se obtienen en un espectrómetro de Micromasa de Plataforma LCZ usando ionización de electrorocio (ES) . Los datos de RMN se obtienen en un espectrómetro Varian 400 MHz y se reporta en ppm. Se usó un reactor de microondas CEM Discover se usó donde se indica. Las abreviaturas comunes usadas a través de los experimentos son: metanol (MeOH), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAc), diclorometano (CH2C12) , dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y temperatura ambiente (TA) .

Preparación 1 Triisopropil- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -silano Disolver 4-nitroguiacol (50.0 g, 295.6 mmol) en DMF (anhidro, 1000 mL) y se enfria la solución hasta 0-5°C luego se trata lentamente con NaH (60% en aceite mineral, 13.4 g, 335.0 mmol) manteniendo la temperatura < 10°C. Agitar la solución amarillo anaranjada mecánicamente a temperatura ambiente durante ca. 30 min. luego se enfria hasta 0-5°C. Se trata la mezcla con triflato de TIPS (90.0 mL, 334.8 mmol), manteniendo la temperatura < 10°C, luego agitar a temperatura ambiente durante la noche. Apagar la mezcla con NH4C1 acuoso al 14% (1000 mL) luego se extrae con EtOAc (3 x 1000 mL) . Combinar las soluciones orgánicas, lavar con salmuera (1000 mL) , y concentrar in vacuo para dar un aceite amarillo ligero que se purificó por cromatografía instantánea, usando 100% hexanos luego 10% EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo 95.8 g, 99.6% de rendimiento). EM (ES+)326.2 (M+l)+.

Preparación 2 3-Metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-Fenilamina Disolver triisopropil- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -silano (95.7 g, 294.0 mmol) en EtOH (1800 mL) y agregar Pd/C al 5% (10.0 g) . Hidrogenar la pasta a temperatura ambiente bajo 50 psi (3.51 kg/cm2) de hidrógeno durante 8 h. Filtrar la pasta a través de una almohadilla de Celite® y enjuagar con EtOH. Concentrar el filtrado in vacuo para dar un aceite café. Purificar por cromatografía instantánea, usando un gradiente desde 100% hexanos hasta 20% EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del titulo como un sólido café (67.4 g, 77.6% de rendimiento). EM (ES+) 296.2 (M+l)+.

Preparación 3 Éster de etilo del ácido [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-il] - Disolver 4-clorotiobenzamida (74.0 g, 431.1 mmol) en EtOH absoluto (470 ml, absoluto) . Agregar etil-4-cloroacetoacetato (58.0 ml, 70.1 g, 426.0 mmol) a la solución. Agitar mecánicamente a reflujo durante 2 h. Permitir que la reacción se enfrie hasta temperatura ambiente y diluye con agua (1000 ml) . Extraer la mezcla con Et20 (2000 ml, luego 2 x 500 ml) . Combinar las capas orgánicas y lavar con salmuera (950 ml) . Concentrar la capa orgánica in vacuo para dar en aceite pesando 121.8 g. El aceite se solidifica durante reposo. Se suspende el sólido en alcohol isopropilico (610 ml) y se calienta la pasta hasta 35°C a cuya temperatura todos los sólidos se disuelven. Se carga la solución con agua (1830 mL) y se permite enfriar hasta temperatura ambiente. A aproximadamente 32 °C, la precipitación ocurre. Agitar la pasta resultante mecánicamente a temperatura ambiente durante 4.5 h y se filtra. Se seca el sólido en un horno al vacio a 35°C durante 2 dias para dar un sólido de peso 107.3 g (89.4% de rendimiento) . EM (ES+) 282.1 (M)+. Preparación 4 Éster de etilo del ácido [2- ( -Metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -acético Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 7, usando 4-metoxitiobenzamida . EM (ES+) 278.2 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 6 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

Preparación 5 2- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -etanol Disolver éster de etilo del ácido [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-il]-acético (107.4 g, 381.2 mmol) en THF (800 mL) y se enfria hasta 0-5 °C. Agregar DIBAL (1.0 M en THF, 800 mL, 800 mmol) lentamente sobre aproximadamente 3.5 h (algo exotérmico) manteniendo la temperatura <5°C. Permitir a la reacción calentar hasta temperatura ambiente con agitación mecánica durante la noche. Enfriar la reacción hasta 0-5°C y lentamente agregar más DIBAL (150 mL) durante aproximadamente 15 min manteniendo la temperatura <5°C. Agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2.5 h. Enfriar hasta 0-5°C y lentamente agregar durante 5 h sal de Rochelle acuosa saturada (2900 mL, muy exotérmico primero, menor evolución de gas) manteniendo la temperatura <10°C. La mezcla se solidifica después a aproximadamente 150 mL se ha agregado. Se vuelve más fluido y luego se solidifica nuevamente como la adición continua. Extraer la mezcla con EtOAc (2 x 3300 mL) . Combinar las capas orgánicas y concentrar in vacuo para dar en aceite pesando 112.9 g. Tomar el aceite en tolueno (600 mL) , concentrar in vacuo y repetir. Secar el residuo en una bomba al vacio durante 6 h para dar un residuo que pesa 107.4 g (110% de rendimiento). EM (ES+) 240.1 (M)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.84 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H) , 7.39 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.44 (bs, 1H) , 3.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H) .

Preparación 6 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etanol Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 5, usando éster de etilo del ácido [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il]-acético. EM (ES+) 236.2 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.91 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H) .

Preparación 7 Ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -4- ( 2-hidroxi-etil ) -tiazol-5- carboxilico Suspender 2- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -etanol (107 g bruto, 91 g neto, 380 mmol) en THF (1210 mL) . Decantar la solución de los sólidos no disueltos. Enfriar la solución de THF hasta -75°C. Evacuar bajo vacio y purgar con nitrógeno tres veces. Agregar n-butil litio (1.6 M en hexanos, 530 mL, 848 mmol) lentamente durante 4 h manteniendo la temperatura <-70°C. Luego agregar la solución fria (a -75°C) lentamente por medio de cánula durante 3.5 h a un matraz que contiene THF a -75°C que se ha saturado con gas C02 (aproximadamente 390 g) manteniendo la temperatura <-60 °C (la adición es muy exotérmica) . Cargar la pasta café resultante con gas C02 adicional (aproximadamente 355 g) . Permitir a la reacción para llegar hasta temperatura ambiente mientras se agita mecánicamente a temperatura ambiente durante la noche. Agregar HCl 1N (2100 mL + 900 mL) , enfriar la pasta hasta 16°C y se filtra. Enjuagar el sólido resultante con hexano (1400 mL) y secar en el embudo filtrado con vacio y una corriente de nitrógeno para dar un sólido de peso 81.3 g (75.4% de rendimiento). EM (ES+) 284.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6): d 7.96 (dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H) , 7.55 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.35 (s, 1H) , 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparación 8 Ácido 4- (2-Hidroxi-etil) -2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-carboxilico Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 7, usando 2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etanol . EM (ES+) 280.2 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparación 9 Éster de metilo del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-metoxi-etil) -tiazol-5-carboxilico -O-0C Agregar una solución 1.0 M de cloruro de sulfurilo en diclorometano (20.0 mL, 20.0 mmol) gota a gota a una solución de éster de metilo del ácido 5-metoxi-3-oxo-pentanoico (3.0 g, 18.8 mmol) en diclorometano (20.0 mL) a 0°C y agitar bajo nitrógeno a 0°C durante 2 h. Concentrar la mezcla de reacción en un roto evaporador (evaporador rotatorio) , manteniendo la temperatura del baño a temperatura ambiente. Agregar 4-clorotiobenz-amida (3.67 g, 21.5 mmol) al residuo, seguido por metanol (30.0 mL) y se calienta hasta 60°C durante 18 h. Apargar la reacción con agua y extraer con EtOAc (2x) . Combinar las porciones orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre MgSÜ , filtrar, y concentrar bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc/Hexano (0-60%) para dar el compuesto del titulo (3.3 g, 57%). Masa exacta = 311.0, EM (ES+) 312.0 (M+l). XH RMN (CDC13) : d 7.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.38 (s, 3H) . Preparar los compuestos de abajo, Preparaciones 9b hasta 9f, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 13, usando la tiobenzamida apropiada como material de partida.

Preparación 10 Éster de etilo del ácido 5-Acetoxi-3-oxo-pentanoico En un matraz de fondo redondo de 2 L con una barra agitadora, disolver en éster 3-buten-l-ilo del ácido acético (50 g, 438.1 mmol) en 1.5 L de diclorometano y se enfria hasta -78°C. El ozono se burbujea vigorosamente a través de la solución de reacción durante alrededor de 2 h en cuyo tiempo la solución se vuelve un color muy oscuro (azul/púrpura) . Burbujear ozono a través durante 5 min adicionales. Descontinuar el ozono y burbujear en oxigeno hasta que se desvanezca el color completamente (alrededor de 15 min) . A la reacción, la cual se mantiene a una temperatura de -78°C, agregar sulfuro de dimetilo (83.8 g, 99.0 mL, 1.35 moles). Permitir calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Concentrar la reacción in vacuo para proporcionar el éster 3-oxo-propilo del ácido acético. Usar el material como es, sin purificación adicional o caracterización. Cargar un matraz de fondo redondo con cloruro de estaño (II) (16.6 g, 0.088 mol), purgar con nitrógeno, y agregar dicloroetano (300 mL) por cánula. Agregar diazoacetato de etilo (92 mL, 0.88 mol) por cánula y agitar 10 min. Agregar una solución de éster de 3-oxo-propilo del ácido acético (0.44 mol) en CH2C12 (600 mL) lentamente por cánula durante 1 h, luego agitar la reacción en un baño de aceite a 50°C durante 3 h. Concentrar bajo vacio, agregar NaHC03 acuoso saturado y remueve la fase orgánica. Extraer la porción acuosa con EtOAc (2x) . Lavar las porciones orgánicas combinadas con salmuera, secar sobre MgS04, filtrar a través de Celite®, y concentrar bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, levigar con un gradiente de EtOAc/hexano 8%-25% para dar el compuesto del titulo (27.8 g, 31%), masa exacta 202.08, espectro de masa (EM) 225.1 (M + Na). *H RMN (CDC13) : d 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

Preparación 11 Éster de etilo del ácido 5-Acetoxi-2-bromo-3-oxo-pentanoico Purgar un matraz de fondo redondo que contiene éster de etilo del ácido 5-acetoxi-3-oxo-pentanoico (11.3 g, 55.9 mmol) con nitrógeno, agregar acetonitrilo (250 mL) por cánula y se enfria en un baño de agua en hielo. Agregar bromuro de cobre (II) (13.1 g, 58.7 mmol) puro y agitar 5 min bajo nitrógeno. Agregar [hidroxi (tosiloxi) yodo] benceno (23.0 g, 58.7 mmol) puro, agitar 5 min y apagar con agua. Extraer con éter (3x), lavar los orgánicos combinados con salmuera, secar sobre MgS04, filtrar y concentrar bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc/hexano (8%-30%) para dar el compuesto del titulo (6.56 g, 42%). XH RMN (CDC13) : d 4.78 (s, 1H) , 4.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.1Hz, 3H) .

Preparación 12 2- (4-Cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano [4, 3-d] tiazol-4-ona Método 1: Purgar un matraz de fondo redondo que contiene 4-cloro-tiobenzamida (5.23 g, 18.6 mmol), con nitrógeno, y agregar acetonitrilo (50 mL) por jeringa. Agregar una solución de éster de etilo del ácido 5-acetoxi-2-bromo-3-oxo-pentanoico (3.83 g, 22.3 mmol) en acetonitrilo (15 mL) por jeringa y agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h. Concentrar bajo vacio hasta un sólido, diluir con tolueno (100 mL) , agua (5 gotas) y agregar monohidrato del ácido p-toluenesulfónico (7.08 g, 37.2 mmol) puro. Colocar un aparato de destilación fraccional con un matraz de recolección y fijar en 120°C el baño de aciete. Después de que el primer destilado se colectó a aproximadamente 80°C (monitoreado en el domo de la columna de destilación) incrementar la temperatura del baño de aceite en 5 grados incrementados hasta 140°C hasta que la reacción se ha concentrado hasta un volumen a la mitad. Remover el neutralizado caliente, con NaHC03 acuoso saturado, extraer con EtOAc (3x), secar sobre MgS04, filtrar y concentrar bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc en CH2C12 (0%-10%) para dar el compuesto del titulo (2.48 g, 48%). Masa exacta = 265.0, EM (ES+) 266.0 (M+l) + . XH RMN (CDC13) : d 7.93 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H) , 7.46 (dt, -J = 8.4, 2.2 Hz, R ) , 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H) . Método 2: Agregar la solución 1.0 M de tribromuro de boro en diclorometano (21.0 mL, 21.0 mmol) gota a gota a una solución de éster de metilo del ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (2-metoxi-etil) -tiazol-5-carboxilico (6.0 g, 19.3 mmol) en diclorometano (60.0 L) a -78°C y agitar bajo nitrógeno a 0°C durante 3 h. Apagar la mezcla de reacción con éter (50.0 mL) y agua (50.0 mL) , agitar durante 30 min adicionales y concentrar. Diluir el residuo con agua y extraer EtOAc (2*). Combinar EtOAc, lavar con salmuera, secar sobre MgS04, filtrar, y concentrar bajo vacio. Agregar p-TsOH (7.0 g, 36.8 mmol) y tolueno (100.0 mL) al residuo , poner a reflujo a 110°C durante 18 h, y concentrar la mezcla de reacción. Agregar solución NaHC03 saturado y extraer con EtOAc (2x) . Combinar EtOAc, lavar con salmuera, secar sobre MgS04, filtrar, y concentrar bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de MeOH/diclorometano (0-5%) para dar el compuesto del titulo (1.5 g, 29%) . Método 3: Combinar el ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico (81.2 g, 286.2 mmol) con monohidrato de p-TsOH (32.0 g, 168.2 mmol) en tolueno (1200 mL) . Calentar la pasta resultante hasta reflujo, eventualmente alcanzar una temperatura de aproximadamente 112°C. Agitar la solución color tostado resultante mecánicamente a reflujo durante 2 h mientras se usa una trampa Dean-Stark para colectar el agua. Permitir que la reacción se enfrie hasta temperatura ambiente y agregar NaHC03 acuoso saturado (1700 mL) y EtOAc (1700 mL) . Separar las capas y extraer la capa acuosa con EtOAc (2 x 1700 mL) . Combinar las capas orgánicas, lavar con salmuera (1700 mL) y concentrar in vacuo. Tomar el sólido resultante en CH2C12 (500 mL) y concentrar in vacuo, repetir con CH2C12 dos veces más para obtener 60.1 g (79.2% de rendimiento). Preparar los compuestos de abajo, Preparaciones 12b hasta 12f, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 12, Método 2, usando el éster de metilo del ácido (2-metoxi-etil ) -tiazol-5-carboxilico apropiado como material de partida. 12g: 2- ( 4-Metoxi-f enil ) -6, 7-dihidro-pirano [ 4 , 3-d] tiazol-4- ona Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento del ejemplo 12, Método 3, usando ácido 4- (2-hidroxi-etil) -2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-carboxilico. EM (ES+) 262.2 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13): d 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H) .

Preparación 13 ter-butil- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -dimetil-silano Agregar cloruro de ter-butil-dimetilsililo (14 g, 90 mmol) a una solución de 4-nitroguaiacol (5 g, 30 mmol) en DMF (250 mL) y luego agregar imidazol (6.13 g, 90 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Apagar la mezcla de reacción con agua (150 mL) . Extraer con dietil éter (3x 200 mL) . Lavar las porciones orgánicas combinadas con agua, salmuera, y secar sobre MgS04. Filtrar y concentrar hasta un residuo. Purificar el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice, levigar con 15% etilacetato: hexanos para dar el compuesto del titulo (8.053 g, 95%) como un aceite amarillo pálido. EM (ES+) 284.1 (M+l)+. 1H RMN(CDC13): d 7.79 (dd, J = 7.8 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz 1H) , 3.85 (s, 3H), 0.96 (s, 9H) , 0.18 (s, 6H) .

Preparación 14 1- (2, 2-Dimetoxi-etoxi) -4-nitro-benceno Disolver glicolaldehido dimetilacetal (5 g, 47.12 mmol) en DMF seco (100 mL) y se enfria hasta 0°C. Agregar en porciones NaH (60% de dispersión, 1.88 g, 47.12 mmol). Calentar la mezcla de reacción hasta 100 °C durante la noche. Agregar agua (200 mL) y extraer con EtOAc (3 * 50 mL) . Secar la capa orgánica con Na2S04, filtrar, y concentrar. Purificar por cromatografía en gel de sílice, levigar con 0-50% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo húmedo (7.96 g, 74%). 1H RMN(CDC13): d 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.50 (s, 6H) .

Preparación 15 Éster de 2-metoxi-4-nitro-fenilo del ácido 2,2-Dimetil- propiónico Disolver cloruro de trimetilacetilo (3.64 mL, 29.56 mmol) en piridina seca (100 mL) . Agregar 4-nitroguaiacol (5.0 g, 29.56 mmol) seguido por la adición de DMAP (100 mg) y agitar durante la noche. Remover la piridina por medio de presión reducida y luego agregar solución HCl 1N para dar un precipitado sólido blanco que se colecta por filtración al vacio y se lava con agua para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (7.4 g, 99%) . XH RMN(CDC13) : d 7.87 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) .

Preparación 16 1- (2, 2-Dimetoxi-etoxi) -2-metoxi-4-nitro-benceno A un matraz de fondo redondo secado en horno, agregar 2-metoxi-4-nitro-fenol (2.45 g, 14.5 mmol) y purgar con nitrógeno. Agregar DMF (25 mL) por jeringa, seguido por K2C03 (3.0 g, 21.7 mmol) y KI (catalítico) puro. Agitar 30 min a temperatura ambiente y agregar 2-bromo-l, 1-dimetoxi-etano (1.9 mL, 15.9 mmol) por jeringa. Enlazar un condensador a reflujo y agitar durante la noche en un baño de aceite a 120°C. Apagar con agua, extraer con éter (3x), secar sobre MgS0, filtrar y concentrar bajo vacío. Agregar xilenos y concentrar nuevamente bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de silice usando un gradiente de EtOAc/hexano (20% hasta 60%) para dar el compuesto del titulo como un residuo blanco (2.55 g, 68%). Masa exacta = 257.1, EM (ES+) 258.2 (M+l)+. 1H RMN (CDC13) : d 7.88 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 6H) .

Preparación 17 4- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -morfolina Mezclar morfolina (1.50 mL, 17.20 mmol) y l-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno (1.06 g, 5.65 mmol) y se calienta hasta 100°C durante 4 h mientras se agita. Enfriar la solución hasta temperatura ambiente, luego dividir entre EtOAc (40mL) y HCl 1N (20mL) . Lavar la solución orgánica con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , secar, filtrar, y concentrar. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 50% EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (250 mg, 18%). EM (ES+) 239.0 (M+l) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.86 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J=9.2 Hz) , 3.94 (s, 3H), 3.87 (m, 4H) , 3.21 (m, 4H) .

Preparación 18 1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-4-ol Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe por la Preparación 17, usando 4-hidroxipiperidina. EM (ES+) 253.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.83 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J=9.2 Hz), 3.99 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H), 3.90 (m, 1H) , 3.56-3.50 (m, 2H) , 2.99-2.91 (m, 2H) , 2.07-2.00 (m, 2H) , 1.79-1.69 (m, 2H) .

Preparación 19 l-Prop-2-inil-pirrolidina Agregar bromuro de propargilo (18.0 g, 120.0 mmol) gota a gota a 0°C hasta una solución de pirrolidina (23.0 g, 323.0 mmol) en éter (50 mL) . Agitar durante 18 h a temperatura ambiente y filtrar la reacción para remover los sólidos. Diluir el filtrado con agua y extraer con éter. Secar el éter con salmuera, luego Na2S04, y concentrar en un evaporador rotatorio a una temperatura baja para dar el compuesto del titulo (10.0 g, 77%). EM (ES+) 110 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.33 (d, 2H, J=2.2 Hz) , 2.53 (m, 4H), 2.12 (t, 1H, J=2.4 Hz), 1.72 (m, 4H) .

Preparación 20 1- [3- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -prop-2-inil] -pirrolidina Disolver el l-yodo-2-metoxi-4-nitro-benceno (618 mg, 2.21 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y se trata secuencialmente con l-prop-2-inil-pirrolidina (352 mg, 3.22 mmol), Et3N (2 mL) , Cul (77 mg, 0.404 mmol) y Pd(PPh3)4 (360 mg, 0.311 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, luego diluir con EtOAc (50 mL) y lavar con NaHC03 saturado (30 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 50% EtOAc/hexanos hasta 100% EtOAc, para dar el compuesto del titulo como un aceite anaranjado (292 mg, 51%) . EM (ES+) 261.1 (M+l) + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.77 (dd, 1H, J=8.3, 2.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 2H) , 2.75-2.70 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H) .

Preparación 21 1- (3, 3-Dietoxi-prop-l-inil ) -2-metoxi-4-nitro-benceno Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe por la Preparación 20, usando propargilaldehido dietilacetal . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.78 (dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.52 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.87-3.78 (m, 2H) , 3.71-3.63 (m, 2H) , 1.27 (t, 6H, J=7.0 Hz) .

Preparación 22 1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -4-triisopropilsilaniloxi-piperidina Disolver 1- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-4-ol (1.19 g, 4.72 mmol) en DMF (25 mL) , seguido por la adición de triisopropilsilil-trifluorometansulfonato (1.50 mL, 5.56 mmol) y Et3N (0.80 mL, 5.87 mmol). Agitar la solución a temperatura ambiente durante 2 h, luego agregar agua (50 mL) y extraer con EtOAc (2 * 50 mL) . Combinar las soluciones orgánicas y lavar con agua (2 * 30 mL) y salmuera (30 mL) , luego secar, filtrar, y concentrar. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 20% EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.55 g, 80%).

EM (ES+) 409.3 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.84 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.07-4.01 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.45-3.38 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H) , 1.99-1.91 (m, 2H) , 1.81-1.73 (m, 2H) 1.07-1.06 m, 21H¡ Preparación 23 3-Metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) fenilamina Disolver 1- [3- (2-metoxi-4-nitro-fenil ) -prop-2-inil] -pirrolidina (292 mg, 1.12 mmol) en EtOH (5 mL) y se trata con 5% Pd/C. Purgar la mezcla negra con hidrógeno, luego agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) . Filtrar la mezcla negra a través de una almohadilla de Celite® y lavar los sólidos con EtOH adicional (20 mL) . Concentrar el filtrado para dar el compuesto del titulo como un aceite (240 mg, 91%) . EM (ES+) 235.2 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.88 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.22-6.18 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 2.53-2.41 (m, 8H), 1.79-1.72 (m, 6H) .

Preparación 24 4- (3, 3-Dietoxi-propil) -3-metoxi-fenilamina Preparar el compuesto del titulo usando procedimientos como se describe esencialmente por la preparación 23. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.89 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.23-6.20 (m, 2H) , 4.48 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.75 (s, 3H) , 3.68-3.60 (m, 2H) , 3.64 (br s, 2H) , 3.52-3.44 ( , 2H) , 2.57-2.52 (m, 2H) , 1.80-1.89 ( , 2H) , 1.20 (t, 6H, J=7.0 Hz).

Preparación 25 7-Nitro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Mezclar 2-amino-5-nitro-fenol (10.0 g, 64.9 mmol) y NaHC03 (13.1 g, 155.7 mmol) en 4-metil-pentan-2-ona (40 mL) y agua (40 mL) . Enfriar la mezcla hasta 0°C y lentamente agregar cloruro de cloroacetilo (6.0 mL, 75.3mmol) con agitación. Después de que la adición se completó, poner a reflujo la mezcla durante 5h. Enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y dejar mantener durante 2.5 dias. Colectar el sólido amarillo ligero, lavar con agua y secar en un horno al vacio a 80°C durante 3 h. EM (ES-) 193.1 (M-1)X XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.31 (s, 1H) , 7.90 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 4.72 (s, 2H) , Preparación 26 7-Nitro-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxazina Mezclar 7-nitro-4H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-3-ona (2.00 g, 10.3 mmol) en THF (10 mL) y se trata con BH3»THF ( 1. OM en THF, 35 mL) . Calentar la solución hasta reflujo durante 30 min, luego se enfria hasta 0°C y se apaga con HCl 1N (20 mL) . Agitar la solución durante 30 min, luego concentrar hasta ^ volumen. Colectar el sólido anaranjado, lavar con agua, y secar bajo vacio para dar el compuesto del titulo (1.66 g, 89%). EM (ES+) 181.1 (M+l)+, EM (ES-) 179.2 (M-l)X 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.68 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.63 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.44-3.40 (m, 2H) , Preparación 27 5-nitro-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol Disolver clorohidrato de 1- (2-cloro-etil) -pirrolidina (2.36 g, 13.9 mmol) y 5-nitro-lH-indol (1.50 g, 9.23 mmol) en DMF (25 mL) y se trata cuidadosamente con hidruro de sodio (60% de dispersión, 1.50 g, 37.5 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, luego diluir con agua fria (100 mL) y extraer con EtOAc (3 x 50 mL) . Las porciones orgánicas se combinan con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . Secar, filtrar y concentrar bajo vacio. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 100% acetona como levigante, para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (2.08 g, 87%). EM (ES+) 260.1 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.57 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.1 Hz) , 6.67 (d, 1H, J = 3.1 Hz) , 4.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.54 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) . Preparar los compuestos de abajo, Preparaciones 28 hasta 36, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 27, usando el nitroarilo o nitroheterociclo apropiado.

Preparación 37 (R) -1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil ) -3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidina Combinar l-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno (10 g, 53.3 mmol) y (3R) -3-pirrolidinol (9.3 g, 106.6 mmol). Calentar la mezcla hasta 100°C durante la noche. Enfriar la mezcla y disolver en CH2C12 (200 mL) y lavar con 1N NaOH (100 mL) . Lavar el extracto con salmuera (3 * 50 mL) . Secar la capa orgánica con Na2S04, filtrar, y concentrar para dar el intermediario pirrolidinol como un sólido húmedo rojizo oscuro crudo (12.17 g, 95%). EM (ES+) 239.1 (M+l)+. Disolver el (R) -1- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -pirrolidin-3-ol crudo (10.9 g, 45.5 mmol) en piridina seca (50 mL) y enfriar hasta 0 °C. Agregar cloro-triisopropil-silano (19.8 mL, 91 mmol) gota a gota y luego calentar hasta 80°C durante la noche. Remover la piridina por medio de presión reducida y luego lavar el material crudo con solución NaHS03 y extraer con EtOAc (3 * 100 mL) . Combinar las soluciones orgánicas, luego secar y concentrar para dar el producto crudo. Purificar durante un tapón de silice con hexanos (300 mL) y mojar con 10% EtOAc en hexanos (800 mL) para dar el compuesto del titulo como un aceite rojizo (17.85 g, 99%). EM (ES+) 395.2 (M+l) + . XR RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 88 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.84-3.78 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H) , 3.61-6.53 (m, 1H) , 3.45 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H) , 2.06-1.92 (m, IR ) , 1.04-1.01 (m, 21H) .' Preparación 38 1- ( 6-Nitro-lH-indol-3-il) -2-pirrolidin-l-il-etano-l,2-diona Agregar cloruro de oxalilo (11.6 g, 90.6 mmol) gota a gota a una solución de 6-nitroindol (10.6 g, 65.4 mmol) en éter (100 mL) . Agitar a temperatura ambiente durante 18 h, filtrar el precipitado formado y secado. Disolver el precipitado en CH2C12 (100 L) , enfriar hasta -20°C, y agregar pirrolidina (16.0 L, 191.5 mmol) gota a gota. Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Filtrar el sólido de la reacción, lavar varias veces con éter, y secar para dar el compuesto del titulo (8.5 g, 45%). EM (ES+) 288 (M+l)+.

Preparación 39 1- ( l-Metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2-pirrolidin-l-il-etano-1, 2-diona Agregar NaH (0.83 g, 20.8 mmol) hasta una solución de 1-( 6-nitro-lH-indol-3-il) -2-pirrolidin-l-il-etano-l, 2-diona (5.0 g, 17.42 mmol) en THF (60 mL) . Agitar a temperatura ambiente durante 10 min, agregar yodometano (1.18 mL, 19.2 mmol), y continua agitándose durante 18 h. Diluir con agua y extraer con EtOAc (2*). Filtrar el sólido formado entre las capas durante la extracción. Secar la porción orgánica, concentrar, y combinar los sólidos. Triturar el sólido con éter, filtrar, y secar hasta obtener el compuesto del titulo (5.20 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.59 (m, R ) , 8.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz) , 4.01 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.41 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.85 (m, 4H) .

Preparación 40 l-Metil-6-nitro-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol Se trata una solución de 1- ( l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -2-pirrolidin-l-il-etano-l, 2-diona (5.0 g, 17.4 mmol) en THF (20 mL) con BH3.THF (70 mL de 1N en THF, 70 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Concentrar la mezcla de reacción y agregar EtOH (100 mL) seguido por 5N HCl (20 mL) y poner a reflujo durante 6 h. Concentrar y diluir con 1N NaOH (100 mL) . Extraer con CH2C12 (2*), luego se extrae con EtOAc (2*). Combinar los orgánicos, secarlos, y concentrarlos. Purificar por cromatografía instantánea usando 0 - 10% 2N NH3/MeOH en CH2C12, para dar el compuesto del titulo (2.5 g, 53%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.26 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=8.8, 1.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.19 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.97 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.76 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.61 ( , 4H) , 1.83 (m, 4H) .

Preparación 41 1- (2-Metoxi-4-nitro-bencil) -4-metil-piperazina A un matraz de fondo redondo o vial que contiene 2-metoxi-4-nitro-benzaldehido (1.0 g, 5.5 mmol), agregar dicloroetano (40 mL) , 1-metilpiperazina (1.0 ml, 8.3 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (3.5 g, 16.5 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se apaga con NaHC?3 acuoso saturado y extraer con CH2C12 (l?) y EtOAc (2?). Combinar las porciones orgánicas, secarlas sobre MgS04, filtrarlas, y concentrarlas bajo vacio. Purificar el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de MeOH(0.005% NH4OH) /CH2C12 (5% hasta 10%) para dar el compuesto del titulo. EM (ES+) 266.0 (M+l)+. ?R RMN(CDC13): d 7.80 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56 (J = 8 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.58(s, 2H) , 2.52 (br. 4H) , 2.45 (br, 2H) , 2.28 (s, 3H) .

Preparación 42 1- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-ilamina Disolver 5-nitro-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol (375 mg, 1.45 mmol) en etanol (15 mL) y agregar Pd/C al 5% (149 mg) . Purgar la mezcla negra con hidrógeno (1 atm) y agitar durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Filtrar la mezcla negra a través de Celite® y lavar los sólidos con etanol adicional (~10mL) . Concentrar el filtrado para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM (ES+) 230.2 (M+l) + . ?R RMN (400MHz, CDC13) : d 7.17 (d) 1H, J=8.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.67 (dd, 1H, J=8.3, 2.2 Hz), 6.29 (d, 1H, J=3.1 Hz) , 4.21 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.37 (s, 2H), 2.86 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.55 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) . Preparar los compuestos de abajo, Preparaciones 43 hasta 59, esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 42 usando el compuesto nitro apropiado el cual se prepara previamente o está comercialmente disponible.

Preparación 60 5-Nitro-l-triisopropilsilanil-lH- indol Disolver 5-nitro-lH-indol (5.00 g, 30.8 mmol) en DMF (100 L) y se trata con NaH (1.62 g, 40.5 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego agregar triisopropil-silil-trifluorometansulfonato (9.15 mL, 33.9 mmol) . Agitar la mezcla durante 2 horas adicionales luego diluir con agua (100 mL) y HCl 1N (40 mL) , luego se extrae con EtOAc (3X100mL) . Combinar las soluciones orgánicas y lavar con agua (2X50mL) y salmuera (50mL). Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 20% EtOAc/hexanos como levigante, para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro (6.30g, 64%). ? RMN (400 MHz, CDC13) d: 8.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.05 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.38 (d, 1H, J=3.1 Hz) , 6.78 (d, 1H, J=3.5 Hz), 1.74-1.66 (m, 3H) , 1.14 (d, 18H, J=7.9 Hz).

Preparación 61 5-Nitro-l-triisopropilsilanil-2, 3-dihidro-lH-indol Preparar el compuesto del titulo por esencialmente los siguientes procedimientos como se describe por la Preparación 60, usando 5-nitroindolina. EM (ES+) 320.1 (M)+. tR RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.95 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.92-7.90 (m, 1H) , 6.56 (d, 1H, J=9.2 Hz), 3.86 (t, 2H, J=8.8 Hz), 3.08 (t, 2H, J=8.8 Hz), 1.46 (m, 3H) , 1.14 (d, 18H, J=7.5 Hz) . Preparar los compuestos de abajo, Preparaciones 62-65, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 42.

Preparación 62 l-Triisopropilsilanil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilamina EM (ES+) 290.2 (M)+. tR RMN (400 MHz, CDC13) : d 6.62-6.27 (m, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 2.89 (s, 2H) , 1.45-1.33 (m, 3H) , 1.10 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 63 Amina de l-Triisopropilsilanil-lH-indol-5-ilo H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.29 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.59 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 6.43 (d, 1H, J=3.1 Hz), 1.69-1.61 (m, 3H) , 1.12 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 64 Éster de 4-amino-2-metoxi-fenilo del ácido 2,2-Dimetil-propionico aH RMN (400 MHz, CDC13) : d 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) .

Preparación 65 (R) -3-Metoxi-4- (3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il¡ fenilamina Disolver (R) -1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidina (12 g, 30.4 mmol) en EtOH (200 mL) y agregar Pd/C al 5% (1.26 g) . Purgar la mezcla negra con hidrógeno (1 atm) y agitar durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a 60 psi (4.218 kg/cm2). Filtrar la mezcla negra a través de Celite® y lavar los sólidos con EtOH adicional (lOOmL). Concentrar el filtrado para dar el compuesto del titulo como un aceite café oscuro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 6.76 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz), 3.74 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) . Nota: el compuesto del titulo se descompone rápidamente. Almacenar el compuesto en el congelador inmediatemente después del uso. EM (ES+) 365.2 (M+l)+.

Preparación 66 3-Cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenilamina Agregar borohiduro de sodio (0.58 g, 15.26 mmol) a una solución de 1- [2- (2-cloro-4-nitro-fenoxi ) -etil] -pirrolidina (0.83 g, 3.07 mmol) y NiCl2.6H20 (1.45 g, 6.12 mmol) en MeOH (20 mL) . Agitar a temperatura ambiente durante 2 h y agregar 10% de una solución NH4OH. Extraer con CH2C12 y luego EtOAc, combinar los orgánicos, secarlos, y concentrarlos. Purificar por cromatografía instantánea usando 0 - 10% 2N NH3/MeOH en CH2C12, para dar el compuesto del titulo (0.5 g, 69%) . EM (ES+) 241.2 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 6.78 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.51 (dd, 1H, J=8.4, 3.1 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.47 (s, 2H) , 2.90 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.64 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) .

Preparación 67 [3-metoxi-4- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -fenil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) tiazol-5-carboxilico Disolver 1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -4-triisopropilsilaniloxi-piperidina (1.53g, 3.74 mmol) en THF (30 mL) y agregar Pd/C al 5% luego agitar la pasta a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Filtrar la mezcla negra a través de una almohadilla de Celite® y concentrar el filtrado in vacuo para dar 3-metoxi- -4- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -fenilamina (1.42 g, 100%) que se usó inmediatamente. Disolver la 3-metoxi-4- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il) -fenilamina anterior (1.41 g, 3.72 mmol) en CH2C12 y agregar una solución de trimetilaluminio (2.0M en hexanos, 2.25 mL, 4.50 mmol). Agitar la solución a temperatura ambiente durante 1 h, luego agregar 2-(4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano [4 , 3-d] tiazol-4-ona sólido (1.01 g, 3.80 mmol) y continuar agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reacción es apagada cuidadosamente con una solución de sal Rochelle saturada (15 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Extraer la mezcla con CH2C12 (3 x 20mL) . Combinar todas las soluciones orgánicas, c secarlas, filtrarlas, y concentrarlas en vacuo. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea usando 2N NH3/MeOH en CH2C12 como levigante para dar el compuesto del titulo como un sólido (1.00 g, 42%). EM (ES+) 644.0 (M+l)+, (ES-) 642.3 (M-l)-. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 10.76 (s, 1H) , 8.00 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.78 (t, 1H, J=4.4 Hz), 3.94-3.86 ( , 3H) , 3.78 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 4H) , 2.78-2.70 (m, 2H) , 1.93-1.85 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, IR) , 1.06-1.04 (m, 21H) .

Preparación 68 [3-metoxi-4- (3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il) -fenil] -amida del ácido (R) -2- (4-Cloro-fenil ) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico Cargar un matraz de fondo redondo secado al horno con (R) -3-metoxi-4- (3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il) -fenilamina (750 mg, 2.05 mmol), purgar con nitrógeno, y diluir con CH2C12 (11 mL) . Agregar trimetilaluminio (2M en hexanos, 1.03 mL, 2.05 mmol) gota a gota por jeringa y agitar 20 minutos a temperatura ambiente. Agregar 2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano[4, 3-d] tiazol-4-ona sólido (364 mg, 1.37 mmol) hasta la mezcla de reacción y agitar durante la noche a temperatura ambiente. Absorber la mezcla de reacción en gel de silice y purificar por silica gel cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/hexano (0-100%) para dar el compuesto del titulo (1.02 g, 73%). EM (ES+) 630.1 (M+l)+. ?R RMN (CDC13) : d 9.88 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, R ) , 7.48 (bs, 1H), 7.37 (d, J -8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.69 (bs, 1H) , 4.60-4.52 (m, 1H) , 4.19-4.11 (m, IR) , 3.81 (s, 3H) , 3.69-3.58 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H) , 3.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.20-3.02 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H) , 1.93-1.83 (m, 1H) , 1.59 (bs, 1H) , 1.12-0.95 (m, 21H) .

Preparación 69 [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico Disolver 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-ilamina (247 mg, 1.08 mmol) en CH2C12 (5 mL) , enfriar hasta 0°C, y se trata con una solución de trimetilaluminio (2.0 M en hexanos, 0.7 mL, 1.40 mmol). Agitar la solución a 0°C durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. Agregar 2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano [4, 3-d] tiazol-4-ona (272 mg, 1.02 mmol) puro y agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Apagar cuidadosamente la mezcla con solución de sal de Rochelles saturada (5 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Diluir con solución de sal de Rochelles saturada adicional (10 mL) y extraer con CH2C12 (3 x 20 mL) . Combinar las porciones orgánicas, secarlas, filtrarlas, y concentrarlas bajo vacio. Triturar el sólido crudo con dietil éter para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (400 mg, 75%). EM (ES+) 495.1 (M+l)+ EM (ES-) 493.2 (M-l)X ?R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.78 (s, 1H) , 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 5.84 (m, 1H) , 4.26 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.91 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.46 (s, 4H) , 1.65 (m, 4H) . Preparar los compuestos de abajo, Preparaciones 70 hasta 88, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 69. La preparación 82 se hizo usando 4-metil-N2- (2-morfolina-4-il-etil) quinoline-2, 6-diamina (Krahler, S. E.; Burger, A. J. Am. Chem. Soc, 1941, 63 2367-71) .

Preparación 70 [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 496.0 (M+l)+, (ES-) 494.2 (M-l)X Preparación 71 [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indazol-5-il] -amida del ácido - (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 496.0 (M+l)+, (ES-) 494.2 (M-l) Preparación 72 [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -2H-indazol-5-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 496.0 (M+l) (ES-) 494.2 (M-i; Preparación 73 [2-metil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 509.0 i; Preparación 74 [2, 3-dimetil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 523.1 (M+l)+.

Preparación 75 [1-meti1-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-6-il] -amida del ácido 2-(4-Cloro-fenil)-4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 509.1 (M+l) Preparación 76 [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-5-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 564.1 (M+l) Preparación 77 (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -amida del ácido 2-(4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico EM (ES+) 561.1 (M+l) Prepa ación 78 [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -amida del ácido 2-(4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 458.0 (M+l) Preparación 79 [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 506.0 (M+l)+.

Preparación 80 [4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 513.0 (M+l)+, (ES-) 511.2 (M-l)X Preparación 81 [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil ] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 500.4 (M+1)0 Preparación 82 [4-metil-2- (2-morfolina-4-il-etilamino) -quinolin-6-il] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico EM (ES+) 552.1 (M+1)X Preparación 83 [4- (3, 3-dietoxi-propil) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 2-(4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.99 (s, 1H) , 7.85 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.04 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.87 (dd, 1H, J=8.1, 2.0 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.19 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.82 (s, 3H) , 3.69-3.60 (m, R ) , 3.53-3.45 ( , 2H) , 3.29 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.91-1.81 (m, 2H) , 1.23-1.17 (m, 6H) .

Preparación 84 [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico EM (ES+) 472.0 (M+l)+, 470.0 (M-l)X Preparación 85 (3-metoxi-4-morfolina-4-il-fenil) -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 474.0 (M+l)+, (ES-) 472.3 (M-l)-.

Preparación 86 (l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-il) -amida del ácido 2- (4- Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico EM (ES+) 554.1 (M+l)+, 552.3 (M-l)X Preparación 87 (l-triisopropilsilanil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico EM (ES+) 556.0 (M+i; Preparación 88 3, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico EM (ES+) 433.0 (M+l)+, EM (ES-) 431.0 (M-l)-. XH RMN(CDC13): d 9.13 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.85 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz) , 5.29 (t, 1H, J=4.6 Hz), 4.40 (d, 2H, J=5.7 Hz ) , 3.82-3.76 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) , 3.15 (t, 2H, J=6.2 Hz).

Preparación 89 [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico Método 1: Cargar un matraz de fondo redondo secado al horno con 4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenilamina (0.65 g, 2.88 mmol), purgar con nitrógeno, y diluir con tolueno (5 mL) . Agregar trimetilaluminio (2 M en hexanos, 1.44 mL, 2.88 mmol) gota a gota por jeringa y agitar 5 min a temperatura ambiente. Agregar 2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano [4, 3-d] tiazol-4-ona (0.51g, 1.91 mmol) en tolueno (20 mL) , enlazar un condensador a reflujo y agitar durante la noche en un baño de aceite a 80°C. Permitir hasta enfriar hasta temperatura ambiente y agregar HCl 1N, extraer con EtOAc (3x) . Secar las porciones orgánicas combinadas sobre MgS04, filtrarlas, y concentrarlas bajo vacio. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc/hexano (20%-70%) para dar el compuesto del titulo (0.78 g, 83%). Masa exacta = 492.1, EM (ES+) 493.4 (M+l)+. aH RMN (CDC13) : d 9.91 (s, 1H) , 7.88 (dt, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.57 (ap d, 1H) , 7.42 (dt, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H) , 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.46 (s, 6H) , 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H) . Preparar los compuestos preparaciones 90 y 91, por esencialmente siguiendo el procedimientos como se describe en la Preparación 89, Método 1.

Preparación 90 [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico Masa exacta 518, espectro de masa (ES) 519.3 (M+l)+.

Preparación 91 [3-metoxi-4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil ) -4- (2-hidroxi-etil ) -tiazol-5- carboxílico Extracto de masa: 500.0, EM(ES+): 501.3 (M+l)+.

Preparación 92 Éster de 4- ( [4- (2-hidroxi-etil) -2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-carbonil] -amino} -2-metoxi-fenilo del ácido 2,2-Dimetil-propiónico Método 2: Preparar el compuesto del título por esencialmente los siguientes procedimientos como se describe en la Preparación 89, Método 1, excepto la mezcla de reacción se corre durante la noche a temperatura ambiente. Apagar la mezcla de reacción con HCl 1N (20 mL) y extraer con CH2C12 (3 ?l0 mL) . Secar las porciones orgánicas combinadas con Na2SÜ4, filtrarlas, y concentrarlas. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc/hexano (20%-70%) para dar el compuesto del titulo. EM (ES+) 485.2 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 10.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, IR ) , 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) , 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) .

Preparación 93 [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 4- (2-Hidroxi-etil) -2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-carboxílico Método 3: Preparar el compuesto del titulo por esencialmente los siguientes procedimientos como se describe en la Preparación 89, Método 1, excepto que se corre la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Enfriar la mezcla de reacción y agregar 1N NaOH (25 mL) , extraer con EtOAc (3 x 10 mL) . Filtrar el precipitado sólido de la capa acuosa/orgánica dividida para dar el compuesto del titulo como un polvo amarillo fino. EM (ES+) 489.2 (M+l)+. XH RMN (d4-MeOH) : d 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.86 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.44 (s, 6H) , 3.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H) .

Preparación 94 [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido 4- (2-Hidroxi-etil) -2-fenil-tiazol-5-carboxilico Método 4: Preparar el compuesto del titulo por esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 89, Método 1, usando 4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -fenilamina (385 mg, 1.95 mmol) y 2-fenil-6, 7-dihidro-pirano [4, 3-d] tiazol-4-ona (300 mg, 1.30 mmol). Calentar la mezcla de reacción durante 1 h a 70 °C (no condensar a reflujo si es necesario) . Enfriar la mezcla de reacción y agregar agua (20 mL) , luego se extrae con EtOAc (3 10 mL) . Secar la capa orgánica con Na2S04, filtrar, y concentrar. Purificar en cromatografía de gel de sílice con 0-100% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido café ligero. EM (ES+) 429.2 (M+l)+, (ES-) 427.2 (M-l)X Preparación 95 [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 2- (3-Cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico Método 5: Preparar el compuesto del titulo por esencialmente los siguientes procedimientos como se describe en la Preparación 89, Método 1, usando la siguiente preparación alternativa. Diluir con 1N NaOH, y extraer con EtOAc (3 x 10 mL) . Secar con Na2S04, filtrar, y concentrar. Agregar cantidades mínimas de CH2C12 hasta extraer color y luego agregar hexanos para dar un precipitado sólido. Colectar el sólido por medio de filtración al vacio. Lavar el sólido con hexanos para dar el compuesto del titulo. EM (ES+) 493.2 (M+l)+. Preparar los siguientes compuestos, Preparaciones 96 hasta 98, por esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 95, Método 5.

Ejemplo 1 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -lH-indol-5- il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, -c]piridin-4-ona Método 1: Disolver [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il]-amida del ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (4-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxilico (390 mg, 0.79 mmol) en THF (8.0 L) y se enfria hasta 0°C. Se trata la solución con tributilfosfina (0.255 mL, 1.03 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.205 mL, 1.04 mmol). Calentar la solución hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Diluir la solución con EtOAc (50 mL) y lavar con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . Secar la porción orgánica, filtrar y concentrar bajo vacio. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 8% 2N NH3/MeOH en CHCI3, para dar una espuma. Triturar la espuma con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (289 mg, 77%). EM (ES+) 477.4 (M+l)+. *H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 8.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.49 (m, 4H) , 1.66 (m, 4H) . Preparar el ejemplo 2 hasta 13 y Preparaciones 99 hasta 106 por esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en el Ejemplo 1, Método 1, usando el intermediario apropiado 4-hidroxi-etil-tiazol.

Ejemplo 2 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-benzoimidazol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona EM (ES + ) 478.4 (M+l)+. ? RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.43-7.46 (m, 3H) , 7.34-7.38 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.18 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 3.32 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.99 (s, 2H) , 2.61 (s, 4H) , 1.82 (s, 4H) .

Ejemplo 3 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indazol-5-il]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, -c] piridin- 4 -ona EM (ES + ) 478.4 (M+l)\ XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.98 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.65 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.39 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 4.55 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 4.16 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.58 (s, 4H) , 1.78 (m, 4H) .

Ejemplo 4 2- (4-Cloro-fenil) -5- [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -2H-indazol-5-il]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 478.4 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.42 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.67-7.69 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 3H) , 7.-25 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 4.54 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.28 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.47 (s, 4H) , 1.65 (m, 4H) .

Ejemplo 5 2- (4-Cloro-fenil) -5- [2-metil-l- (2-?irrolidin-l-il-etil) -1H-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona EM (ES+) 491.1 (M+l)\ XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.05 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.37-7.42 ( , 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.22 (s, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 4.09 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.27 (s, 2H) , 2.69 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.69 (s, 4H) .

Ejemplo 6 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona EM (ES+) 483.3 (M+l)+. 1R RMN(CDC13): d 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 6.86 (dd, J = 8.0Hz, 1.8Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.2.HZ, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.62-2.44 (m, 8H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 7 2- ( -Cloro-fenil) -5- [2, 3-dimetil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 505 (M+l)+. lR RMN (400 MHz, CDCl3: d 7.94 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.44 (m, 3H) , 7.27 (d, 1H, J=10.1 Hz), 7.10 (dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz), 4.24 (brs, 2H) , 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.31 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.77 (brs, 2H) , 2.63 (brs, 4H) , 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) , 1.85 (brs, 4H) .

Ejemplo 8 2- (4-Cloro-fenil) -5- [l-metil-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-indol-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 491.1 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.93 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.29 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.92 (s, 1H), 4.17 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 3.72 (s, 3H) , 3.32 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J=8.1 Hz) , 2.78 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.63 (m, 4H) , 1.84 (m 4H) .

Ejemplo 9 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3, -dihidro-2H-benzo[l, 4] oxazin-7-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 495.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.03 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.78 (dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 6.73-6.67 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.99 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.42-3.37 (m, 4H) , 3.22 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.61 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.52-2.47 (m, 4H) , 1.68 (s, 4H) .

Ejemplo 10 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil ) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 482.0 (M+1)X ?R RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.93 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.16 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.89 (d, 1H, J=1.8 Hz) , 6.82 (dd, 1H, J=7.9, 2.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.82 (s, 3H) , 3.29 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.54 (s, 6H) , 1.87-1.77 (m, 6H) .

Ejemplo 11 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4-metil-2- (2-morfolina-4-il-etilamino) guiñolin-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 534.0 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.07 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.71 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 15 7.49 (s, 2H), 6.84 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.18 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.59 (t, 4H, J=4.4 Hz), 3.54-3.48 (m, 2H) , 3.35-3.28 (m, 2H), 2.51 (m, 2H) , 2.44 (m, IR ) .

Ejemplo 12 20 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7- dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona b EM ( ES + ) 454 . 0 ( M+ l ) . H RMN ( 4 00 MHz , CDC13 ) : d 7 . 93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.15 (t, 2H, J=5.7 Hz) , 4.08 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.28 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.94 (s, 2H) , 2.67 (s, 4H) , 1.83 (s, 4H) .

Ejemplo 13 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metoxi-4-morfolina-4-il-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato Preparar la sal de clorohidrato de la base libre por mezclar 2- (4-cloro-fenil) -5- (3-metoxi-4-morfolina-4-il-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (273 mg, 0.599 mmol) en MeOH (4 mL) y agregar una solución 1. OM HCl/éter (0.7 mL, 0.70 mmol). Después de que todos los sólidos se disolvieron, enfriar la solución hasta -20°C durante 4 dias. Colectar el precipitado blanco por filtración, lavar con éter, y secar bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (275 mg, 57%). EM (ES+) 456.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8. Hz) , 7.18 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 4.10 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.86-3.80 (m, 7H) , 3.27 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.20-3.12 (m, 4H) .

Preparación 99 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi ) -3-metoxi-fenil] 6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 474.1, EM (ES+) 475.2 (M+l)+. ?R RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H) , 6.83 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.06 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) , 3.46 (s, 6H) , 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparación 100 5- [4- (2, 2-Dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 471.3 (M+l)+. XH RMN (CDCI3): d 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.96-6.99 (m, 2H) , 6.81-6.87 (m, 1H) , 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.46 (s, 6H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparación 101 5- [4- (2,2-Dimetoxi-etoxi)-fenil]-2-fenil-6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 411.2 (M+1)X I AHr RMN (CDC13) : d 8.02 (d, J = 7.9 Hz,. 2H), 7.52- ..49 (m, 3H) , 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.06 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.50 (s, 6H) , 3.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparación 102 5- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-cl oro- fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona Masa exacta = 500.1, EM (ES+) 501.3 (M+l)+. XH RMN (CDCI3) : d 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.81 (s,3H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.00 (s, 9H) , 0.17 (s, 6H) . Preparación 103 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 543.4 (M+l)+. aH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.86 (m, 2H) , 6.72 (dd, 1H, J=8.4, 2.6 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.78 (s, 3H), 3.26 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 1.23 (m, 3H) , 1.08 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 104 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 626.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.92 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8. Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=8.4, 2.6 Hz), 4.09 (t, 2H, J=7.0 Hz ) , 4.00-3.94 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.27 (t, 4H, J=7.0 Hz), 2.90-2.83 (m, 2H) , 2.01-1.93 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H) , 1.08-1.06 (m, 21H) .

Preparación 105 2- (4-Cloro-fenil) -5- (l-triisopropilsilanil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 538.0 (M+l)+. t RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.91 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J=8.3, 2.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.74 (t, 2H, J=8.6 Hz), 3.23 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J=8.8 Hz), 1.47-1.38 (m, 3H) , 1.13 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 106 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3, 4-dimetoxi-benci] ) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES + ) 415.0 (M+l)+. H RMN(CDC13) : d 7.88 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 2H) , 6.81 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.66 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.58 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.07 (t, 2H, J=7.0 Hz) .

Preparación 107 2- (3-Cloro-fenil) -5- [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-f enil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona Método 2: Preparar el compuesto del titulo por esencialmente los siguientes procedimientos como se describe por el Ejemplo 1, Método 1, con las siguientes excepciones. Cuando la reacción se completó, se removió el solvente por medio de presión reducida. Disolver el residuo en cantidades minimas de CH2C12, luego agregar hexanos hasta un precipitado sólido. Colectar el sólido por medio de filtración al vacio. Lavar el sólido con hexanos varias veces para dar el compuesto del titulo. EM (ES+) 475.2 (M+l)+. XH RMN(CDC13): d 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.49-7.39 (m, 2H) , 6.97-6.93 (m, 2H) , 6.87-6.82 (m,lH), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.07 ( d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H), 3.46 (s, 6H) , 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparar los compuestos de abajo, Preparación 108 hasta 110, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 107, Método 2, usando el intermediario 4-hidroxi-etil-tiazol apropiado.

Preparación 108 5- [4- (2, 2-Dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-trifluoro etil-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 509.2 (M+l)+.

Preparación 109 2- (2, -Dicloro-fenil) -5- [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi- fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 509.0 (M+l)+.

Preparación 110 5- [4- (2, 2-Dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-fluoro- fenil ) - 6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5 , 4-c] piridin-4-ona EM (ES+ ) 459 . 2 (M+l ) + .

Preparación 111 {4- [2- (4-Cloro-fenil) -4-0x0-6, 7-dihidro-4¡H-tiazolo [5, 4- c]piridin-5-íl] -2-metoxi-fenoxi}-acetaldehido Método 1: Combinar 2- (4-cloro-fenil) -5- [4- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona (0.695 g, 1.46 mmol), ácido p-toluensulfónico (0.224 g, 1.16 mmol), acetona (10 mL) y agua (2 mL) . Enlazar un condensador a reflujo y se agita a 70°C durante la noche. Concentrar bajo vacio, neutralizar con NaHC03 acuoso saturado, y extraer con EtOAc (3x) . Lavar las porciones orgánicas combinadas con salmuera, secar sobre MgS04, y concentrar bajo vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDC13) : d 9.90 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01-6.84 (m, 3H), 4.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.30 (t, J = 6.1 Hz, 2H) .

Preparación 112 (2-Metoxi-4- [2- (4-metoxi-fenil) -4-oxo-6, 7-dihidro-4H- tiazolo[5, 4-c]piridin-5-il] -fenoxi } -acetaldehido Método 2: Disolver 5- [4- (2, 2-Dimetoxi-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona (145 mg, 0.309 mmol) en THF (2 ml) y solución HCl 1N (360 ml). Calentando hasta 50-60°C durante la noche (sin usar condensador de reflujo) . Enfriar la mezcla de reacción, filtrar el sólido por medio de filtración al vacio y lavar el sólido con H20 para dar el compuesto del titulo. EM (ES+) 425.4 (M+1)X Preparar los compuestos en la tabla de abajo, las Preparaciones 113 hasta 117, al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 112, Método 2 usando el acetal de partida apropiado.

Procedímiento General 1 A un matraz de fondo redondo o vial que contiene {4- [2- (4-cloro-fenil) -4-oxo-6, -dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c]piridin-5-il] -2-metoxi-fenoxi} -acetaldehído (0.064 g, 0.15 mmol) agregar dicloroetano (1.5 mL) , una amina secundaria (equivalente 1.2 molar), y triacetoxiborohidruro de sodio (equivalente 1.1 molar). Agitar a temperatura ambiente durante la noche. Apagar con NaHC03 acuoso saturado, extraer con CH2C12 (lx), EtOAc (2x) , secar sobre MgS04, filtrar y concentrar bajo vacío. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando un gradiente de MeOH (NH3 2N) /EtOAc (5%-15%) para dar el compuesto del título. Preparar Ejemplos 14 hasta 29 al seguir esencialmente el procedimiento general como se describe anteriormente, usando el reactivo de amina apropiada. Para los Ejemplos 28 y 29 preparar la sal de citrato al disolver la base libre en acetona y tratar con una cantidad estequiométrica de ácido cítrico .

Ejemplo 14 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi; fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 483.1, EM (ES+) 484.2 (M+l) + . XH RMN (CDC13) : d 7.93 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H) , 7.45 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.93 (m, 2H) , 6.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.64 (br s, 4H) , 1.81 (m, 4H) .

Ejemplo 15 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi¡ fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 497.1, EM (ES+) 498.3 (M+l) + . R RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (m, 2H), 6.84 (m, 1H) , 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.87 (br s, 2H) , 2.58 (br s, 4H) , 1.65 (br s, 4H) , 1.47 (br s, 2H) .

Ejemplo 16 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi; fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 499.1, EM (ES+) 500.3 (M+l) + . XR RMN (CDC13) : d 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.87 (ap t, 2H) , 2.62 (br s, 4H) .

Ejemplo 17 2- ( 4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-dietilamino-etoxi) -3-metoxifenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 485.1, EM (ES+) 486.3 (M+l)+. tR RMN (CDCI3) : d 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 4.15-4.07 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.95 (ap d, 2H), 2.67 (ap t, 4H) , 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .

Ejemplo 18 2- (4-Cloro-fenil) -5- {4- [2- (ciclohexil-metil-amino) -etoxi] -3- metoxi-fenil}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona Masa exacta = 525.2, EM (ES+) 526.3 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.93-6.90 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 4.14-4.07 ( , 4H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.95 (ap t, 2H), 2.45 (br s, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.90-1.77 (m, 4H) , 1.64 (br s, 2H) , 1.29-1.20 (m, 4H) .

Ejemplo 19 2- (4-Cloro-fenil) -5- { 3-metoxi-4- [2- ( 4-metil-piperazin-l-il) etoxi] -fenil} -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona Masa exacta = 512.2, EM (ES+) 513.3 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.93-6.89 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.64 (br s, 4H), 2.50 (br s, 4H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 20 2- (4-Cloro-fenil) -5- { 4- [2- (isopropil-metil-amino) -etoxi] -3- metoxi-fenil } -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 485.2, EM (ES+) 486.3 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 4.15-4.07 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.0 2H) , 2.94-2.85 (m, 3H) , 2.35 (br s, 3H) , 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .

Ejemplo 21 5- [4- (2- [1, 4 ' ] Bipiperidinil-1 ' -il-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- ( -cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 580.2, EM (ES+) 581.4 (M+l) + . lR RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (br s, 4H) , 2.12 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 1.80 (ap d, 2H) , 1.70-1.52 (m, 7H) , 1.43 (br s, 2H) .

Preparación 118 Éster 2-metoxi-4- [2- (4-metoxi-fenil) -4-oxo-6, 7-dihidro-4H- tiazolo [5, 4-c]piridin-5-il] -fenilo del ácido 2,2-dimetil- propionico Disolver éster 4- { [4- (2-hidroxi-etil ) -2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-carbonil] -amino} -2-metoxi-fenilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (480 mg, 0.98 mmol) y NEt3 (177 mL, 1.27 mmol) en CH2C12 seco y se enfría hasta 0°C. Agregar gota a gota cloruro de metansulfonilo (98.1 mL, 1.27 mmol) y se agita durante 30 min. Apagar la mezcla de reacción con solución NH4C1 saturado y extraer con CH2C12 (3 * 10 L) . Secar, filtrar, y concentrar. Redisolver el material crudo en DMF seco (6.5 mL) y enfriar hasta 0°C. Agregar en porciones NaH (60% de dispersión, 51 mg, 1.27 mmol) luego entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. Agregar HCl 1N (20 mL) y extraer con EtOAc (3 * 10 mL) . Colectar sólido insoluble de las capas divididas por medio de filtración. Lavar el filtrado con agua (40 L) , secar, filtrar, y concentrar. Combinar el material resultante con el sólido colectado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (749 mg, 99%). EM (ES+) 467.3 (M+l)+. *H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) , 3.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.35 (s, 9H) .

Preparación 119 5- ( 4-Hidroxi-3-metoxi-fenil ) -2- ( 4-metoxi-f enil ) -6 , 7-dihidro- 5H-tiazolo [ 5, 4-c] piridin-4-ona Disolver éster 2-metoxi-4- [2- (4-metoxi-fenil) -4-oxo-6, 7-dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c] piridin-5-il] -fenilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (749 mg, 1.61 mmol) en etanol absoluto (18 mL) y agregar NaOMe (183.1 mg, 6.44 mmol). Permitir la mezcla de reacción hasta agitar durante 4 h a temperatura ambiente. Apagar la mezcla de reacción con solución HCl 1N hasta un pH = 7. Agregar una cantidad pequeña de EtOAc (15 mL) y filtrar el precipitado sólido por medio de filtración al vacio para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (430 mg, 70%). EM (ES+) 383.3 (M+l) + . XHRMN (CDC13) : d 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.93 (s,lH), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.0.HZ, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Preparación 120 2- (4-Cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona Disolver 2- (4-cloro-fenil) -5- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (376 mg, 0.91mmol) en tolueno (5.0 mL) y tratar con ácido para-toluensulfónico (176 mg, 0.92 mmol). Agitar la solución a reflujo durante 2 d, luego concentrar y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 5% MeOH (NH3 2N) /CH2C12 como levigante, para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (170 mg, 70%). EM (ES+) 265.0 (M+l) + . XR RMN (CDC13) : d 8.02 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.94 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.52 (dt, 2H, J=7.1, 2.5 Hz) , 3.04 (t, 2H, J=7.3 Hz) .

Preparación 121 Éster de 4- [2- (4-cloro-fenil) -4-oxo-6, 7-dihidro-4H- tiazolo [5, 4-c] piridin-5-il] -2-metoxi-fenilo del ácido tolueno-4-sulfónico Mezclar 2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona (128 mg, 0.48 mmol), éster de 4-bromo-2-metoxi-fenilo del ácido tolueno-4-sulfónico (218 mg, 0.61 mmol), 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (17.2 mg, 0.030 mmol), Cs2C03 (0.123 mg, 0.377 mmol) en dioxano (13 mL) . Purgar la solución con nitrógeno durante 30 min y luego agregar tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) (6.7 mg, 0.0073 mmol). Agitar la mezcla a reflujo durante la noche, luego se enfría hasta temperatura ambiente. Diluir la mezcla con EtOAc (50 mL) y lavar con agua (2 x 30mL) y salmuera (30 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica y purificar el residuo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 80% EtoAc/hexanos como levigante, para dar el compuesto del titulo como un sólido café ligero (155 mg, 60%). EM (ES+) 541.0 (M+l)+. ?R RMN (CDC13) : d 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 4.11 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.57 (s, 3H) , 3.28 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.44 (s, 3H) .

Preparación 122 2- (4-Cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro- 5H-tíazolo [5, 4-c]piridin-4-ona Método 1. Mezclar éster de 4- [2- (4-cloro-fenil ) -4-oxo-6, 7-dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c]piridin-5-il] -2-metoxi-fenilo del ácido toluen-4-sulfónico (110 mg, 0.20mmol) en dioxano (mL) y agua (mL) y tratar con LiOH»H20 (44 mg, 1.0 mmol). Agitar la mezcla a reflujo durante 3 h, enfriar hasta temperatura ambiente, neutralizar con HCl 1N (1.0 mL) , y diluir con agua adicional. Colectar el sólido por filtración y purificar por cromatografía instantánea, usando un MeOH 5% (NH3 2N) /CH2C12 como levigante, para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (29 mg, 37%). EM (ES+) 387.0 (M+l)+, EM (ES-) 385.0 (M-l)X *H RMN (CDC13) : d 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 6.95-6.92 (m, 2H) , 6.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 5.61 (s, 1H), 4.08 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 3.90 (s, 3H) , 3.28 (t, 2H, J=7.0 Hz). Método 2. Combinar 5- [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona (0.92 g, 1.84 mmol), THF (10 mL) , y fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 2.0 mL, 2.0 mmol y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Neutralizar con NH4C1 acuoso saturado, extraer con éter de dietilo (lx), EtOAc (2x) , secar sobre MgS04, filtrar, y concentrar bajo vacío. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice, levigar con un gradiente de EtOAc/hexano 20%-45% para dar el compuesto del título como un residuo amarillo (0.28 g, 40%). Masa exacta = 386.0, EM (ES+) 387.1 (M+l)+.

Preparación 123 (R) -2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3- triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-1-il) -fenil] -6, 7-dihidro- 5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describe por la Preparación 118, con el siguiente trabajo alterno. Apagar la mezcla de reacción con solución NH4C1 saturado (10 mL) y extraer con EtOAc (3 x 20 mL) . Lavar la capa orgánica con agua (2 20 mL) . Secar la capa orgánica con Na2S04, filtrar, y concentrar. Purificar en cromatografía en gel de sílice usando 0-25% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título. EM (ES+) 612.1 (M+l)+. XHR N (CDCI3): d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.85 (bs,lH), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 6.75-6.68 (m, 1H) , 4.57 (bs, 1H) , 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.72-3.63 (m, 1H) , 3.43-3.29 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.17-3.09 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.12-0.98 (m, 21H) .

Preparación 124 5-Clorometil-l-metil-lH-imidazol Agregar cloruro de tionilo (4.00 ml, 53.8 mmol) hasta una solución de (3-metil-3H-imidazol-4-il ) -metanol (4.0 g, 35.7 mmol) en dicloroetano (30 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Concentrar la mezcla de reacción y agregar éter al residuo. Sonicar durante 5 min, filtrar, y secar para dar el compuesto del título (5.8 g, 98%). EM (ES+) 131 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 14.99 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) .

Preparación 125 4-clorómeti1-1H-imidazol Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe por la Preparación 124, usando (3H-imidazol-4-il) -metanol . EM (ES+) 117.1 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 15.03 (s, 1H) , 9.12 (d, 1H, J=l .3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.3 Hz) , 4.85 (s, 2H) Procedimiento general 2 A un vial que contiene 2- (4-cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (0.050 g, 0.13 mmol) agregar DMF (1 mL) , K2C03 (equivalentes 3 molares), yoduro de potasio (catalítico), y un haluro de alquilo (equivalentes 1.2 molares). Agitar durante la noche a temperatura ambiente. Si la reacción no se completa, calentar en un reactor de microondas a 100°C durante 10 min, o calentar en un baño de aceite 100°C hasta que el material de partida fenol se consume. Agregar agua, extraer con EtOAc (3x), secar por elución a través de un tubo de secado Na2S04 y concentrar bajo vacío. Purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto del título. Preparar Ejemplos 30 hasta 36 como se describe esencialmente de conformidad con el procedimiento general, anterior, usando el reactivo alquil haluro apropiado.

Ejemplo 30 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -3-metoxi- f-enil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona Masa exacta = 471.1, EM (ES+) 472.3 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.94- 6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 4.12-4.07 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.57 (br s, 2H), 2.34 (br s, 6H) , 2.07 ( , 2H) .

Ejemplo 31 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 511.2, EM (ES+) 512.3 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.94- 6.91 ( , 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H) , 4.11-4.06 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.53 (br s, 2H), 2.45 (br s, 4H) , 2.06 (m, 2H) , 1.62 (br s, 4H) , 1.45 (br s, 2H) .

Ejemplo 32 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (3-dietilamino-propoxi) -3-metoxi- fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 499.2, EM (ES+) 500.3 (M+l)+. ?R RMN (CDC13) : d 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.94- 6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 4.11-4.06 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.61 (t,- J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 4H) , 2.02-1.94 (m, 2H) , 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .

Ejemplo 33 2- ( 4-Cloro-fenil ) -5- [ 4- ( 2-dimetilamino-etoxi ) -3-metoxi- fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5 , 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 457.1, EM (ES+) 458.2 (M+l)+. XH RMN (CDCI3) : d 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) .

Ejemplo 34 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenil] - 6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 477.1, EM (ES+) 478.2 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 8.64 (br s, 2H) , 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.49 (ap d, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 5.21 (s, 2H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) , 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Ejemplo 35 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (l-metil-lH-imidazol-2- ilmetoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona Masa exacta = 480.1, EM (ES+) 481.2 (M+l) + . XH RMN (CDC13) : d 7.92 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H) , 7.44 (dt, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H) , 6.81 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

Ejemplo 36 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-metil-tiazol-5-ilmetoxi) - fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Masa exacta = 497.1, EM (ES+) 498.2 (M+l)+. XH RMN (CDC13) : d 7.93 (dt, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H) , 7.45 (dt, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.19 (ap s, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H) , 6.81 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (ap d, 2H) , 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.73 (s, 3H) .

Ejemplo 37 2- (4 -Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (morfolin-2-ilmetoxi) - fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona Disolver 2- (4-cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona (103 mg, 0.267 mmol), éster de ter-butilo del ácido 2-hidroximetil-morfolina-4-carboxílico (Pharmacore, CAS: 135065-69-9) (70 mg, 0.324 mmol), y PBu3 (84 µl, 0.324 mmol) en tolueno seco (1.2 mL) . Enfriar hasta 0°C luego agregar 1,1'-(azodicarbonil)piperidina (84 ml, 0.324 mmol). Dejar agitar durante 10 min a 0°C, luego entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción espesa y se vuelve tipo gel. Agregar hexanos y colectar sólido por medio de filtración al vacio. Lavar el sólido con hexanos varias veces. Disolver el material crudo en CH2C12 seco (500 ml) y TFA (200 ml) y agitar durante la noche. Agregar NaOH 1N hasta que la reacción es pH = 10 y extraer con EtOAc (3 10 mL) . Secar las porciones orgánicas combinadas con Na2SÜ4, filtrar, y concentrar para dar el compuesto del título. EM (ES+) 486.0 (M+l)+.

Ejemplo 38 2- ( 4-Cloro-fenil ) -5- [ 3-metoxi-4- ( 4-metil-morf olin-2- ilmetoxi) -fenil ] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [ 5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato Disolver 2- (4-cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (morfolin-2-ilmetoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (460 mg, 0.928 mmol) en acetona seca (3 mL) bajo nitrógeno.

Agregar K2C03 (321 mg, 1.11 mmol) y Nal (14 mg, 0.092 mmol).

Evacuar bajo vacio y cargar la mezcla de reacción con nitrógeno. Mezclar bien y luego agregar Mel (70 mL, 1.11 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante la noche. Agregar solución NH4C1 saturada (5 mL) y extraer con EtOAc (3 x 10 mL) . Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (10 mL) , secar con Na2S04, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo resultante con cromatografía en gel de silice, usando 0-10% MeOH/CHCl3 para dar el compuesto del titulo. Disolver el compuesto en CH2C12 mínimo y agregar HCl/Et20 hasta hacer la sal HCl como un sólido amarillo-anaranjado (74 mg, 15%). EM (ES+) 500.0 (M+l)+.

Ejemplo 39 (R) -2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -3- metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato Disolver (R) -2- ( 4-cloro-fenil ) -5- [3-metoxi-4- (3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-1-il) -fenil] -6, 7-dihidro- 5H-tiazolo[5, -c] piridin-4-ona (370 mg, 0.610 mmol) en THF seco (2 mL) . Agregar TBAF (1.0M en THF, 610 ml, 0.610 mmol) y agitar 2 h. Absorber la mezcla de reacción en gel de sílice y remover solvente orgánico por medio de presión reducida. Purificar por cromatografía en gel de sílice usando 0-100% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del titulo. Disolver el compuesto en una cantidad mínima de CH2C12 y agregar solución HCl/Et20 para dar el producto precipitado. Remover el solvente orgánico por medio de presión reducida y triturar con MeOH para dar el producto deseado como sal HCl sólida blanca (144 mg, 48%) . EM (ES+) 456.0 (M+l)+. 1H RMN (CD3OD) : d 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (br s, 1H), 7.16 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.73-4.67 (m, 1H) , 4.19 (br t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.02 (br s, 3H) , 3.97-3.85 (m, 3H) , 3.66 (br d, J = 11.0 Hz, 1H) , 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.49-2.36 (m, 1H) , 2.26-2.17 (m, 1H) .

Preparación 126 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi- fenil) -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Se trata una solución de (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -amida del ácido 2-(4-cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico (1.0 g, 1.79 mmol) en CH2C12 (30 mL) con peryodinano Dess-Martin (1.13 g, 2.67 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 18 h, diluir con NaOH 1N, y extraer con CH2C12 (2?). Secar, filtrar, y concentrar la solución orgánica y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente de 0 - 10% MeOH en CH2C12 para dar el compuesto del título (0.47 g, 48%). EM (ES+) 541.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 8.01 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.93 (m, 3H) , 6.81 (dd, 1H, J=8.4, 2.6 Hz), 3.80 (s, 3H) , 1.25 (m, 3H) , 1.09 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 127 2- (4-Cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -5H- tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona Se trata una solución de 2- (4-cloro-fenil) -5- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (0.47 g, 0.87 mmol) en THF ( 5.0 mL) con TBAF (1.3 mL de 1N en THF) y se agita durante 4 h. Acidificar la mezcla de reacción hasta pH 4 con HCl 1N. Filtrar el precipitado, lavar varias veces con agua, y secar para dar el compuesto del título (0.23 g, 69%). EM (ES+) 385 (M+l) + . ?R RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 9.33 (s, 1H) , 8.11 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.69 (d, 1H, J=7.0 Hz) , 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.02-6.97 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) .

Ejemplo 40 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxii fenil] -5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona Mezclar [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico (80 mg, 0.16 mmol) y peryodinano Dess-Martin (70 mg, 0.1 6mmol) en CH2C12 y se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Diluir la mezcla con NaOH 1 N acuoso y extraer con CH2C12. Secar, filtrar, y concentrar la solución orgánica. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente de 100% EtOAc hasta 12% 2 N NH3/MeOH en EtOAc, para dar el compuesto del título (12 mg, 16%). EM (ES+) 482.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.34 (s, 1H) , 6.89-6.99 ( , 3H), 4.20 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.86 (s, 3H) , 2.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.64 (s, 4H) , 1.80 (m, 4H) .

Ejemplo 41 Clorohidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2- pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Agregar NaH (0.7 g, 17.5 mmol) hasta una solución de 2- (4-cloro-fenil) -5- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -5H-tiazolo [5,4-c]piridin-4-ona (1.6 g, 4.2 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente. Agitar durante 10-30 min, agregar clorohidrato de 1- (2-cloro-etil) -pirrolidina (2.1 g, 12.4 mmol), y entibiar hasta 90°C durante 1-2 dias. Enfriar la mezcla de reacción, diluir con agua, y extraer con CH2C12 (2?). Combinar las porciones orgánicas, secar, y concentrar. Purificar por cromatografía instantánea, usando 0 - 10% NH3 2N/MeOH en CH2C12, para dar la amina libre. Disolver la amina libre en MeOH (10.0 mL) y agregar HCl 1N en éter (10.0 mL) , sonicar durante 5 min, y concentrar. Triturar el sólido con éter, filtrar el sólido, y secar para dar el compuesto del título (0.97 g, 45%). EM (ES+) 481.8 (M+l)+; amina libre)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.76 (s, 1H, HCl), 8.11 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H) , 4.37 (t, 2H, J=5.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.61 (m, 4H) , 3.10 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) .

Preparar el Ejemplo 42 hasta 44 al seguir esencialmente los procedimientos como se describe para el Ejemplo 41, usando el agente de alquilación apropiado.

Ejemplo 42 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4- ilmetoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 479.0 (M+l)+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 14.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.06 (m, 2H), 5.32 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) .

Ejemplo 43 Clorohidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-morfolin- 4-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 498.0 (M+l) + . ?R RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.03 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.71 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.16 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 4.44 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.96 (d, 2H, J=10.5 Hz) , 3.77 (m, 5H) , 3.56-3.52 (m, 4H) , 3.21 (m, 2H) .

Ejemplo 44 Clorohidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (lH-imidazol-4- ilmetoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4- c] piridin-4-ona XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 8.92 (d, 1H, J=1.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.62 (s, 1H) , 7.51 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.08 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 5.19 (s, 2H) , 4.11 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.83 (s, 3H) , 3.28 (t, 2H, J=7.0 Hz).

Preparación 128 4- (2-Benciloxi-etil) -morfolin-3-ona Agregar NaH (0.47 g, 11.8 mmol) hasta una solución de morfolin-3-ona (Vieles, P.; Seguin, J. , Bulletin de la Societe Chimique de France, 1953, 287-9) (1.0 g, 9.9 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 30 min, agregar (2-bromo-etoximetil) -benceno (2.2 g, 10.2 mmol), y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Diluir con agua y extraer con EtOAc (2?). Combinar los orgánicos, secar, y concentrar. Purificar por cromatografía instantánea usando 0 - 5% MeOH en CH2C12, para dar el producto como un aceite. (1.7 g, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.28 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J=5.1 Hz) , 3.65 (m, 2H), 3.59 (dd, 2H, J=7.5, 2.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J=5.1 Hz) .

Preparación 129 4- (2-Hidroxi-etil) -morfolin-3-ona Disolver 4- (2-benciloxi-etil) -morfolin-3-ona (1.7 g, 7.23 mmol) en etanol (25 mL) y agregar Pd/C al 5% (0.30 g) . Hidrogenar a 60 psi (4.218 kg/cm2) durante la noche, . filtrar la mezcla negra a través de Celite®, y lavar el Celite® con etanol adicional (aproximadamente 10 mL) . Concentrar el filtrado para dar el compuesto del título como un aceite (0.7 g, 70%). EM (ES+) 146.3 (M+l)+. 1R RMN (400 MHz, CDCI3) : d 4.11 (s, 2H), 3.83 (t, 2H, J=5.1 Hz), 3.73 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.49 (t, 2H, J=5.3 Hz) , 3.43 (t, 2H, J=5.1 Hz) , 3.12 (s, 1H) .

Ejemplo 45 2- (4-Cloro-fenil) -5- { 3-metoxi-4- [2- (3-oxo-morfolin-4-il) - etoxi] -fenil }-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Combinar 2- (4-cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) - 5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona (0.70 g, 1.82 mmol), 4-(2-hidroxi-etil) -morfolin-3-ona (0.50 g, 3.45 mmol) y trifenilfosfina (0.50 g, 1.90 mmol) en THF (10.0 mL) , agitar durante 10 min y agregar DIAD (0.77 g, 3.81 mmol). Calentar hasta 80°C durante 2 días, enfriar la mezcla de reacción, y diluir con agua. Extraer con CH2C12 (2?), combinar los orgánicos, secar, y concentrar bajo vacío. Purificar el producto por cromatografía instantánea usando 0 - 10% MeOH en CH2C12 para dar el compuesto del título (0.40 g, 43%). EM (ES+) 512.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.01 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 6.98-6.95 (m, 3H) , 6.91 (dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz) , 4.27 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.17 (s, 2H) , 3.89-3.81 (m, 7H) , 3.68 (t, 2H, J=5.1 Hz) .

Ejemplo 46 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, Disolver 3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenilamina (0.20 g, 0.83 mmol) en CH2C12 (10.0 mL) y tratar con trimetilaluminio (2.0M en hexanos, 0.6 L, 1.20 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 15 min y agregar 2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano [4, 3-d] tiazol-4-ona (0.22 g, 0.83 mmol) puro y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Apagar cuidadosamente la mezcla con solución de sal Rochelles saturada y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Diluir con agua y extraer con CH2C12 (2?). Combinar las porciones orgánicas y secar, filtrar y concentrar. Disolver el residuo en CH2C12, y tratar con trietilamina (0.50 mL, 3.56 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.05 mL, 0.65 mmol). Agitar durante 1 h a temperatura ambiente, diluir con agua y extraer con CH2C12 (2?). Combinar las porciones orgánicas y secar, filtrar, y concentrar. Disolver el residuo en THF y tratar con NaH (0.03 g, 0.75 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Diluir la reacción con agua y extraer con CH2C12 (2?). Combinar las porciones orgánicas, secar, filtrar, y concentrar. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente de 0% hasta 10% NH3 2N/MeOH en CH2C12, para dar el compuesto del titulo (80 mg, 37%) . EM (ES+) 488.0 (M+l)+. ?R RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.93 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.39 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.22 (t, 2H, J=5.9 Hz), 4.07 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 3.28 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.01 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.73 (m 4H) , 1.84 (m 4H) .

Ejemplo 47 Clorohidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -5- [l-metil-3- (2- pirrolidin-1-il-etil) -lH-indol-6-il] -6, 7-dihidro-5H- tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona Disolver [l-metil-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-6-il]-amida del ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico (0.92 g, 1.81 mmol) en THF (20 mL) y tratar la solución con tributilfosfina (1.0 mL, 3.47 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.73 mL, 3.61 mmol). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Concentrar y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 0-10% NH3 2N/MeOH en CH2C12, para dar la amina libre.

Disolver la amina libre en MeOH (10.0 mL) y agregar HCl 1N en éter (5.0 mL) , sonicar durante 5 min, y concentrar. Triturar el sólido con éter, filtrar el sólido, y secar para dar el compuesto del título (0.64 g, 69%). EM (ES+) 491.1 (M+l) + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.39 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.59 (d, 2H,J=8.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J=1.8 Hz ) , 7.26 (s, 1H) , 7.06 (dd, 1H, J=8.5, 1.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.72 (s, 3H) , 3.54 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.27 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.97 (m, 4H) , 1.98 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) .

Ejemplo 48 2- ( 4-Cloro-fenil ) -5- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -piridin-3- il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [ 5 , 4-c] piridin-4 -ona , sal de diclorohidrato Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente procedimientos como se describe para el Ejemplo 46 y aislar como la sal de diclorohidrato. EM (ES+) 439.8 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 11.38 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=9.1, 2.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=9.4 Hz), 4.42 (d, 2H, J=13.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.42 (m, 4H) , 3.24 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.08 (m, 2H) , 2.75 (d, 3H, J=4.2 Hz).

Ejemplo 49 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4- ilmetoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Tratar una solución de (3-metil-3H-imidazol-4-il) -metanol (60.0 mg, 0.54 mmol) en CH2C12 con cloruro de oxalilo (0.15 g, 1.2 mmol) y 2 gotas de DMF. Agitar a temperatura ambiente durante 4 h, concentrar, y disolver en DMF (5.0 mL) . Agregar esta solución a una suspensión de NaH (62.5 mg, 1.6 mmol) y 2- (4-cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona (200.0 mg, 0.5 mmol) en DMF (5 mL) . Agitar a temperatura ambiente durante 2 h, diluir con agua, y extraer con CH2C12 (2?). Combinar los orgánicos, secar, y concentrar. Purificar por cromatografía instantánea, usando 0 - 10% NH3 2N/MeOH en CH2C12, para dar el compuesto del título (100.0 mg, 40%). EM (ES+) 481.0 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J=4.0 Hz), 7.41 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.81 (dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 5.04 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.83 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J=6.8 Hz).

Preparación 130 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- (3, 3-dietoxi-propil) -3-metoxi-fenil] 5H-tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describe por la Preparación 132. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.02 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.48 (d, 2H, J-8.3 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.93-6.87 (m, 2H) , 4.54 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.83 (s, 3H) , 3.72-3.63 (m, 2H) , 3.56-3.47 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 2H) , 1.22 (t, 6H, J=7.0 Hz) .

Preparación 131 3- {4- [2- (4-Cloro-fenil) -4-oxo-4H-tiazolo [5, 4-c] piridin-5- il] -2-metoxi-fenil } -propionaldehído Disolver 2- ( -cloro-fenil) -5- [4- ( 3, 3-dietoxi-propil ) -3-metoxi-fenil] -5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona (180 mg, 0.36 mmol) en THF (2.0 mL) y agua (1.0 mL) luego agregar ácido acético helado (0.6 mL) . Agitar la solución a 45°C durante la noche. Diluir la solución con EtOAc (50 mL) , lavar con NaHC03 saturado (20 mL) , luego secar, filtrar y concentrar la solución. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 80% EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del título (94 mg, 61%). EM (ES+) 425.0 (M+l) + . tR RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.83 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.26 (m, 1H) , 6.99-6.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.77 (t, 2H, J=7.3 Hz) .

Ejemplo 50 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) - fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Disolver 3- { 4- [2- (4-cloro-fenil) -4-oxo-4H-tiazolo [5, 4-c]piridin-5-il] -2-metoxi-fenil } -propionaldehído (94 mg, 0.22 mmol) en 1, 2-dicloroetano (2.2 mL) y agregar pirrolidina (20 µL, 0.24 mmol), AcOH (19 mL, 0.33 mmol), y NaHB(OAc)3 (70 mg, 0.33 mmol). Agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, luego agregar NaOH 1N (5 mL) , y extraer la mezcla con CH2C12 (2 10 mL) . Combinar las porciones orgánicas, secar, filtrar, y concentrar. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 8% NH3 2N en MeOH/CHCl3 como levigante, para dar el compuesto del título (75 mg, 71%). EM (ES+) 480.1 (M+l) + . H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J=3.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.93-6.88 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.70 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.60 (br s, 6H) , 1.96-1.79 ( , 6H) .

Ejemplo 51 2- ( 4-Cloro-fenil) -5- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -3-metoxi- fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato Disolver 2- ( 4-cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona (681 mg, 1.09 mmol) en THF (10 mL) luego agregar fluoruro de ter-butilamonio (solución 1.0 M en THF, 1.30 mL, 1.30 mmol). Agitar la solución a temperatura ambiente durante 2 h, luego diluir con EtOAc (50 mL) y lavar con NH4C1 2N (20 mL) . Concentrar la solución orgánica y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 8% MeOH (NH3 2N) /CHC13 como levigante, para dar material semi-puro. Triturar los sólidos con éter para dar el compuesto del título como la base libre (265 mg, 52%). Mezclar 2- (4-cloro-fenil) -5- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (53 mg, 0.11 mmol) en MeOH (1 mL) y agregar HCl 1N (2.0 mL, 2.0 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se disuelvan y luego enfriar hasta -20°C durante la noche. Colectar el precipitado por filtración, lavar con éter, y secar bajo vacío para dar el compuesto del título (40 mg, 70%). EM (ES+) 470.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.69 (s, 1H) , 8.06 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.34 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H), 4.65 (s, 4H) , 4.16 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.64-3.32 (m, 2H) , 3.29 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.11-1.76 ( , 4H), Ejemplo 52 Clorohidrato de 2- ( 4-Cloro-f enil ) -5- [ 3-metoxi-4- ( 3- pirrolidin-1-il-propil ) -fenil ] -5H-tiazolo [ 5 , 4 -c] piridin-4- ona HCl Mezclar 2- ( -cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -5H-tiazolo [ 5, 4-c] piridin-4-ona (833 mg, 1.74 mmol) en MeOH (10 mL) y agregar HCl 1N (2.0 L, 2.0 mmol) . Agitar la mezcla a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se disulven luego enfriar hasta -20°C durante la noche. Colectar el precipitado por filtración, lavar con éter, y secar bajo vacio para dar el compuesto del título (725 mg, 81%). EM (ES+) 480.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 10.14 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.09-7.02 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.58-3.50 (m, 2H) , 3.20-3.13 (m, 2H) , 3.02-2.94 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.03-1.93 (m, 4H) , 1.90-1.83 (m, 2H) .

Ejemplo 53 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) - fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona HCl Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente procedures como se describe para el Ejemplo 52. EM (ES+) 482.0 (M+l)+. 1R RMN (400 MHz, CDC13) d: 10.45 (s, 1H) , 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J=l .8 Hz) , 6.93 (dd, 1H, J=7.9, 1.8 Hz), 4.11 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.80 (s, 3H) , 3.55-3.47 (m, 2H), 3.27 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.15-3.08 (m, 2H) , 3.00-2.91 (m, 2H) , 2.62 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 2.02-1.81 ( , 6H) .

Preparación 132 Éster de 2- [2- (4-cloro-fenil) -5- (1-triisopropilsilanil-lH- indol-5-ilcarbamoil) -tiazol-4-il] -etilo del ácido metansulfónico Disolver (l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-il) -amida del ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico (1.54g, 2.77 mmol) en CH2C12 (25 mL) y agregar Et3N (0.33 L, 2.36 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.16 mmol, 2.13 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, luego agregar Et3N adicional (0.33 mL, 2.36 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.16 mmol, 2.13 mmol).

Agitar la mezcla durante 2 h adicionales, diluir con EtOAc (50 mL) , luego lavar con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) .

Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 50% EtOAc/hexanos como levigante, para dar el compuesto del título (1.15 g, 100%) . EM (ES+) 632.1 (M+l) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.96-7.84 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 3H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 6.62 (d, 1H, J=3.1 Hz), 4.77 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.60 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.99 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 3H) , 1.14 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 133 2- (4 -Cloro- fenil) -5- (l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-il) - 6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona Disolver ( l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-il) -amida del ácido 2- (4-cloro-fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico en CH2C12 (25 mL) y agregar Et3N (0.33 mL, 2.36 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.16 mmol, 2.13 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2h, luego agregar Et3N adicional (0.33 mL, 2.36 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.16 mmol, 2.13 mmol). Agitar la mezcla durante 2 h adicionales, diluir con EtOAc (50 mL) , luego lavar con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica luego y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 100% hexanos hasta 50% EtOAc/hexanos como levigante, para dar el compuesto del título (1.15 g, 100%). EM (ES+ ) 536.1 (M+l) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.93 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J=1.8 Hz) , 7.50 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.14-7.10 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H, J=2.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.29 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.73-1.65 ( , 3H) , 1.14 (d, 18H, J=7.5 Hz) .

Preparación 134 2- (4-Cloro-fenil) -5- (lH-indol-5-il) -6, 7-dihidro-5H- tiazolo[5, 4-c]piridin-4-ona Mezclar 2- ( -cloro-fenil) -5- (1-triisopropilsilanil-lH-indol-5-il) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona ( .23 g, 7.89 mmol) en THF (50 mL) y agregar fluoruro de tetrabutil-amonio (l.OM en THF, lOvmL, 10 mmol). Se agita la solución roja a temperatura ambiente durante 2 h, luego se apaga con NH4C1 2M acuoso (50 mL) y extraer con CH2C12 (3 50 mL) . Secar, filtrar, y concentrar la solución orgánica. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 8% MeOH (NH3 2N) /CHC13 como levigante, luego triturar el sólido amarillo resultante con éter para dar el compuesto del título (2.68 g, 89%). EM (ES+) 380.0 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 11.20 (s, 1H) , 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.62 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz), 6.45-6.43 (m, 1H) , 4.11 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.28 (t, 2H, J=7.0 Hz).

Preparación 135 2- (4-Cloro-fenil) -5- (2, 3-dihidro-lH-indol-5-il ) -6, 7-dihidro- 5H-tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 134. EM (ES+) 381.9 (M+l)+. t RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.91 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.13 (s, 1H) , 6.99 (dd, 1H, J=8.1, 2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.64 (t, 2H, J=8.3 Hz), 3.26 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.08 (t, 2H, J=8.3 Hz) .

Preparación 136 Éster de ter-butilo del ácido (±) -3- { 5- [2- (4-Cloro-fenil ) -4- oxo-6, 7-dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c]piridin-5-il]-2, 3-dihidro- indol-1-carbonil} -pirrolidina-1-carboxílico Disolver 2- (4-cloro-fenil) -5- (2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (163 mg, 0.43 mmol) en CH2C12 (4.0 mL) y agregar éster 1-ter-butilo del ácido (±) -pirrolidina-1, 3-dicarboxílico (140 mg, 0.65 mmol), Et3N (0.09 mL, 0.64 mmol) , y fosfato de hexafluoro de [dimetilamino- ( [1,2, 3]triazolo[4, 5-b]piridin-3-iloxi) -metilen] -dimetil-amonio (246 mg, 0.65 mmol). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 h. Concentrar y purificar por cromatografía instantánea, usando un MeOH 8% (NH3 2N) /CHC13 como levigante, para dar el compuesto del título (231 mg, 93%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.10 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H) , 4.22 (t, 2H, J=8.8 Hz), 4.07 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.54 (t, 1H, J=8.8 Hz) , 3.47-3.36 (m, 3H), 3.29 (m, 1H) , 3.26 (t, 2H, J = 6.2 Hz) , 3.18 (t, 2H, J=8.3 Hz), 2.16 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) .

Ejemplo 54 Trifluoroacetato de (±) -2- ( 4-Cloro-fenil) -5- [1- (pirrolidina- 3-carbonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H- tiazolo [5, 4-c] piridin-4-onio OH Disolver éster de ter-butilo del ácido (±) -3- {5- [2- (4-cloro-fenil) - -oxo-6, 7-dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c] piridin-5-il] -2, 3-dihidro-indol-l-carbonil } -pirrolidina-1-carboxílico (225 mg, 0.39 mmol) en TFA (2 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Concentrar la solución y re-disolver el material crudo en MeOH. Remover el sólido amarillo ligero por filtración y lavar con éter. Secar bajo vacio para dar el compuesto del título (188 mg, 82%). EM (ES+) 479.0 (M+l)+. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.89 (s, 2H) , 8.10 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.31 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H) , 4.22 (t, 2H, J=9.4 Hz) , 4.07 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.56-3.47 (m, 2H) , 3.42-3.35 (m, 1H) , 3.29-3.20 (m, 6H) , 2.35-2.27 (m, 1H) , 2.13-2.03 (m, 1H) .

Ejemplo 55 (±) -2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- ( l-metil-pirrolidina-3-carbonil) - 2, 3-dihidro-lH-indol-5-il]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5, 4- c] piridin-4-ona Disolver trifluoroacetato de (±) -2- ( -cloro-fenil) -5- [1-(pirrolidina-3-carbonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-onio (167 mg, 0.28 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3.0 mL) y agregar paraformaldehído (203 mg) , ácido acético (0.02 mL, 0.35 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0.37 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, luego diluir con CH2C12 (20 mL) y lavar con NaOH 1N (10 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica luego y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un MeOH 8% (NH3 2N) /CHCI3 como levigante, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (86 mg, 62%). EM (ES+) 493.0 (M+l) + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.47 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=10.1 Hz ) , 4.17 (t, 2H, J=8.8 Hz) , 4.12 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.33-3.22 (m, 5H) , 3.17-3.10 (m, 1H) , 3.01-2.90 (m, 1H) , 2.85-2.76 (m, 1H) , 2.64-2.56 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.29-2.21 (m, 2H) .

Ejemplo 56 2- (4-Cloro-fenil) -5- ( l-piridin-2-ilmetil-lH-indol-5-il) -6, 7- dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona Disolver 2- (4-cloro-fenil) -5- (lH-indol-5-il) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (49 mg, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) y agregar hidruro de sodio (17 mg, 0.42 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min luego agregar bromohidrato de 2-bromometil-piridina (35 mg, 0.14 mmol) . Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h, luego diluir con EtOAc (30 mL) y lavar con NaHC03 saturado (10 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 20% hasta 80% EtOAc/hexanos como levigante, para dar el compuesto del título (32 mg, 52%). EM (ES+) 471.0 (M+l)+. XH RMN (400MHz, CDC13) d: 8.55-8.53 (m, 1H), 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.73 (dt, 1H, J=7.7, 1.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30-7.26 (m, 1H) , 7.10 (dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.52 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.53 (s, 2H) , 4.10 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 3.27 (t, 2H, J=7.0 Hz). Preparar Ejemplos 57 y 58 al seguir esencialmente el procedimiento como se describe para el Ejemplo 56, usando el haluro de alquilo apropiado.

Ejemplo 57 2- (4-Cloro-fenil) -5- ( l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-5-il ) -6, 7- dihidro-5H-tíazolo [5, 4-c] piridin-4-ona EM (ES+) 471.0 (M+l)+. ?R RMN (400 MHz, CDC13): d 8.50 (d, 2H, J=5.7 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J=2.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.56 (d, 1H, J=3.1 Hz), 5.53 (s, 2H) , 4.11 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.28 (t, 2H, J=7. O Hz) .

Ejemplo 58 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-indol-5- il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona EM (ES+) 493.0 (M+l)+. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.06 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=3.1 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz) , 6.53 (d, 1H, J=2.6 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.12 (t, 2H, J=7.0 Hz), 4.02-3.94 (m, 2H) , 3.84-3.75 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H) , 3.29 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.20-3.08 (m, 2H) .

Preparación 137 5-nitro-3H-benzooxazol-2-tiona Combinar 2-amino-4-nitrofenol (15.8 g, 102 mmol) y etil xantato de potasio (18.3 g, 114 mmol) en piridina (200 mL) . Calentar la reacción a reflujo durante 1 h. Permitir que la reacción se enfrie hasta temperatura ambiente y vaciar en HCl concentrado (100 mL) y hielo. Filtrar y lavar los sólidos con HCl 1N para remover el exceso de piridina. Secar los sólidos bajo alojamiento al vacío a 50°C durante 2 días hasta obtener el compuesto del título (15.85 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 8.18 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

Preparación 138 2-Etilsulfanil-5-nitrobenzooxazol Disolver 5-Nitro-3H-benzooxazol-2-tiona (10.58 g, 53.9 mmol) en anhidro THF (300 mL) . Enfriar la mezcla hasta 0°C en un baño de hielo. Agregar NaH (4.90 g, 60% de dispersión en aceite mineral) lentamente. Agitar la mezcla resultante a 0CC durante 10 min. Agregar yodoetano (20.0 mL, 0.250 mmol) a la mezcla agitada. Permitir la mezcla hasta entibiar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Adsorber la mezcla de reacción en gel de sílice y someter a cromatografía de columna instantánea en 2 lotes (330 g, 120 g columnas, levigar con 10-50% acetato de etilo/n-hexano ambas veces) hasta producir el producto deseado (4.93 g, 41%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J= 9.2, 2.6Hz, 1H) , 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 3.37 (q, J= 6.8 Hz, 2H) , 1.45 (t, J=7.6 Hz, 3H) .

Preparación 139 Metil- (l-metil-piperidin-4-il) - (5-nitro-benzooxazol-2-il) - amina Disolver 2-etilsulfanil-5-nitro-benzooxazol (1.17 g, 5.23 mmol) en anhidro THF (10 mL) en un tubo de reacción y soplar nitrógeno en el recipiente durante 10 s. Agregar metil- ( l-metil-piperidin-4-il) -amina (1.37 mL, 9.42 mmol) a la solución. Rápidamente sellar el recipiente y sumergir en un baño de aceite pre-calentado (100°C) y agitar durante 24 h. Concentrar la mezcla de reacción in vacuo, lavar con NaOH l.OM ( ac) (2 50 mL) , secar sobre Na2S04, filtrar, y concentrar in vacuo. Someter el residuo por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, levigar con NH3 2N en MeOH/CH2Cl2, hasta producir el producto deseado (0.608 g, 40%). EM (ES+) 291.0 (M+l)+.

Preparación 140 N2-Metil-N2- ( l-metil-piperidin-4-il) -benzooxazol-2 , 5-diamina Disolver metil- (l-metil-piperidin-4-il) - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina (0.583 g, 2.01 mmol), en ácido acético (8 mL) , y agregar hierro (1.12 g, 20.1 mmol) a la solución. Agitar la mezcla a 40°C durante 3 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de Celite® y lavar con agua/MeOH. Concentrar la mezcla de reacción in vacuo. Someter el residuo a cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, levigar con NH3 2N 10% en MeOH/CH2Cl2, hasta producir el producto deseado (0.474 g, 91%). EM (ES+) 261.2 (M+l)+.

Preparación 141 N, N, N '-Trimetil-N' - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -etano-1, 2- diamina Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 139, usando 2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol (5.0 g, 23.8 mmol) y N, N, N ' -Trimetil-etano-1, 2-diamina (15.4 mL, 118.9mmol) a 140°C. El producto se purifica por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (columna 330 g, levigar con NH3 2N 5% en MeOH/CH2Cl2) hasta producir el producto deseado (2.8 g, 44%). EM (ES+) 265.3 (M+l)+.

Preparación 142 N2- (2-Dimetilamino-etil) -N2-metil-benzooxazol-2, 5-diamina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Método General B usando N,N,N'-Trimetil-N' - (5-nitro-benzooxazol-2-il ) -etano-1, 2-diamina (4.131 g, 15.63 mmol), ácido acético (50 mL) , y Fe (8.72 g, 78.15 mmol), agitar durante 3 h: (3.57g, 98%): espectro de masa (m/e): 265.3 (M+l).

Ejemplo 59 Clorohidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -5- {2- [ (2-dimetilamino- etil) -metil-amino] -benzooxazol-5-il } -6, 7-dihidro-5H- tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona Disolver N2- (2-dimetilamino-etil) -N2-metil-benzooxazol-2,5-diamina (0.50 g, 2.14 mmol) en CH2C12 (10.0 mL) y tratar con trimetil aluminio 2N en hexanos (2.0 mL, 4.0 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 15 min y agregar 2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-pirano[4, 3-d] tiazol-4-ona (0.60 g, 2.26 mmol) puro y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Cuidadosamente apagar la mezcla con solución de sal Rochelles saturada y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Diluir con agua, filtrar el precipitado y secar. Disolver el sólido (0.30 g, 0.60 mmol) y tratar con tributilfofina (0.26 mL, 0.90 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.18 mL, 0.09 mmol). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h y concentrar. Purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando 0 - NH3 2N 10%/MeOH en CH2C12 para dar la amina libre. Disolver la amina libre en MeOH (2.0 mL) y agregar HCl 1N en éter (1.0 L) , sonicar durante 5 min, y concentrar. Triturar el sólido con éter, filtrar, y secar para dar el compuesto del título (0.13 g) . EM (ES+) 482 (M+l) + . ?R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.59 (s, 1H) , 8.01 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.92 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.24 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.17 (s, 3H), 2.81 (d, 6H, J=4.8 Hz) .

Ejemplo 60 2- (4-Cloro-fenil) -5-{2- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) - amino] -benzooxazol-5-il} -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4- c] piridin-4-ona Preparar el compuesto del titulo al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en el Ejemplo 59, usando N2-metil-N2- (l-metil-piperdin-4-il) -benzooxazol-2, 5-diamina. EM (ES+) 508 (M+l, amina libre)+. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.79 (brs, 1H) , 8.04 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 7.04 (dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 4.39 (m, 1H) , 4.10 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.48 (d, 2H, J=11.4 Hz) , 3.28 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 3.17 (m, 2H), 3.04 (s, 3H) , 2.73 (d, 3H, J=4.8 Hz) , 2.27 (m, 2H) , 1.94 (d, 2H, J=13.2 Hz) .

Ejemplo 61 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi- - (3-pirrolidin-l-il-prop-l- inil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Tratar una suspensión de 5- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (0.25 mg, 0.56 mmol), l-prop-2-inil-pirrolidina (0.12 g, 1.10 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (12.0 mg, 0.02 mmol), trietilamina (0.5 mL) en DMF con Cul (4.0 mg, 0.02 mmol). Agitar a 80°C bajo nitrógeno durante 2 días. Diluir la reacción con agua y extraer con CH2C12 (2?). Secar, filtrar, y concentrar la solución orgánica y purificar el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente de 0 - 10% MeOH en CH2C12 para dar el compuesto del título (30.0 mg, 12%). EM (ES+) 478.0 (M+l) + . H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.89 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=8.1, 2.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.84 (m, 5H) , 3.26 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.88 (m, 4H) , 1.89 (m, 4H) .

Ejemplo 62 Clorohidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil) -5- [4- (2-imidazol-l-il- etoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin- 4-ona Se trata una solución de 2- (4-cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona (0.20 g, 0.52 mmol), 2-imidazol-l-il-etanol (0.09 g, 0.80 mmol), y trifenilfosfina (0.27 g, 1.03 mmol) con diisopropilazodicarboxilato (0.27 g, 1.34 mmol). Entibiar la solución hasta 80°C y agitar durante 18 h. Concentrar la reacción y purificar el residuo por cromatografía instantánea, usando NH3 2N 0-10%/MeOH en CH2C12, para dar la amina libre. Disolver la amina libre en MeOH (2.0 mL) y agregar HCl 1N en éter (2.0 mL) , sonicar durante 5 min, y concentrar. Triturar el sólido con éter, filtrar, y secar para dar el compuesto del título (0.15 g, 58%). EM (ES+) 481 (M+l, amina libre) + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 14.84 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.79 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.67 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.00 ( , 2H), 6.86 (dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 4.58 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.35 (t, 2H, J=4.8 Hz) , 4.01 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.70 (s, 3H) , 3.21 (t, 2H, J=7.0 Hz) .

Ejemplo 63 Clorohidrato de 2- (4-cloro-fenil) -5- [3-cloro-4- (2- pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4- c] piridin-4-ona Tratar una solución de 2- (4-cloro-fenil) -5- [3-cloro-4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona (60.0 mg, 0.12 mmol) en MeOH (2.0 mL) con HCl 1N en éter (1.0 mL) . Sonicar a temperatura ambiente durante 15 min, concentrar, y secar para dar el compuesto del título (50 mg, 78%). EM (ES+) 488 (M+l; amina libre)+. lR RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.44 (s, 1H) , 8.02 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J=2. Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.43 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.05 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.62 (m, 4H) , 3.24 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.14 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) .

Ejemplo 64 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) - fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona Tratar una solución de [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 2- (4-cloro-fenil ) -4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-5-carboxílico (0.15 g, 0.30 mmol) en CH2C12 (20 ml) con dicromato de piridinio (0.33 g, 0.88 mmol) y suspensión agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. Aplicar mezcla de reacción en columna de cromatografía en gel de sílice y purificar usando NH3 2N 0-10%/MeOH en CH2C12, para dar la amina libre. Disolver la amina libre en MeOH (1.0 mL) y agregar HCl 1N en éter (0.5 mL) , sonicar durante 5 min, y concentrar. Triturar el sólido con éter, filtrar, y secar para dar el compuesto del titulo (16 mg, 10%). EM (ES+) 486 (M+l, amina libre) +. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.59 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.75 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz) , 7.34 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.49 (t, 2H, J= .9 Hz), 3.62 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H) . Preparación 143 Bencil- (2-metil-alil ) -amina Agregar benzaldehído (14.5 mL, 143 mmol) a una mezcla de metalilamina (9.73 g, 137 mmol) y MgS04 (15.0 g, 125 mmol) en THF (180 mL) . Agitar durante 22 h, filtrar la mezcla, y concentrar el filtrado. Disolver el residuo en EtOH (200 mL) y tratar con NaBH4 (5.00 g, 132 mmol) en 3 porciones. Después de 19 h, remover el solvente por evaporación rotatoria. Tratar el residuo con HCl 1 M (200 mL) luego HCl 5 M (20 mL) . Lavar la solución con ter-butil metil éter (250 L) y luego tratar con NaOH 5 M (50 mL) para hacerla básica. Extraer la mezcla con CH2C12 (200 mL seguido por 100 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica para dar el compuesto del título (20.3 g, 92%) como un líquido incoloro. XR RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.2-7.4 (5H, m) , 4.84 (1H, s), 4.79 (1H, s), 3.63 (2H, s) , 3.03 (2H, s), 1.69 (3H, s) .

Preparación 144 1- [Bencil- ( 2-metil-alil ) -amino] -2-metil-propan-2-ol Agregar bromuro de litio (955 mg, 11.0 mmol) a una mezcla de óxido de isobutileno (6.20 L, 68.8 mmol) y bencil- (2-metil-alil) -amina (9.51 g, 59.0 mmol). Agitar la mezcla durante 3.5 h a temperatura ambiente luego tratar con epóxido adicional (1.5 mL, 16.6 mmol) y calentar a 60°C durante 1.7 h. Diluir la mezcla con CH2C12 (200 mL) y lavar con agua (200 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica. Secar el residuo a 80°C bajo vacio para dar el compuesto del título (13.5 g, 98%) como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.2-7.4 (5H, m) , 4.90 (1H, s), 4.83 (1H, s), 4.18 (1H, s), 3.59 (2H, s), 2.98 (2H, s), 2.27 (2H, s), 1.71 (3H, s), 1.05 (6H, s).

Preparación 145 4-Bencil-2-yodometil-2, 6, 6-trimetil-morfolina Agregar I2 sólido 83.1 mmol) a una mezcla bifásica de 1- [bencil- (2-metil-alil) -amino] -2-metil-propan-2-ol (17.6 g, 75.4 mmol) en ter-butil metil éter (250 mL) y NaHC03 1 M (100 mL) . Agitar durante 18 h y luego agregar Na2S203 1M (lOOmL). Diluir la mezcla con ter-butil metil éter adicional (200 mL) y separar la solución orgánica. Lavar la solución orgánica con una mezcla de Na2S203 1M (100 mL) y NaHC03 1M (100 mL) . Secar, filtrar, y concentrar la solución orgánica. Secar el residuo a 60°C bajo vacío para dar el compuesto del título (25.2 g, 93%) como un aceite dorado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.2-7.4 (5H, m) , 3.49 (1H, d) , 3.47 (2H, s), 3.41 (1H, s), 2.49 (1H, d) , 2.23 (1H, s) , 2.20 (1H, s), 2.10 (1H, d) , 1.24 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.15 (3H, s) Preparación 146 4-Bencil-2, 2,6, 6-tetrametil-morfolina Agregar NaBH4 sólido (776 mg, 20.5 mmol) a una solución de 4-bencil-2-yodometil-2, 6, 6-trimetil-morfolina (6.22 g, 17.3 mmol) en DMSO (20 L) y luego calentar la mezcla a 100°C. Después de 2 h, agregar DMSO adicional (10 mL) . Después de 1.25 h adicional, agregar NaBH4 extra (120 mg, 3.17mmol). Remover el calor después de 1.25 h adicionales (tiempo de reacción total = 4.5 h) . Apagar el exceso NaBH4 con HCl 5 M (20 ml) . Después de 15 min, agregar NaOH 5 M (20 mL) y Na2S2?3 1 M (20 mL) y luego agitar la mezcla durante la noche. Diluir la mezcla con ter-butil metil éter (250 mL) y agua (100 mL) . Separar la solución orgánica y lavar con agua adicional (4 x 100 mL) . Secar, filtrar y concentrar la solución orgánica. Purificar el residuo por cromatografía instantánea, usando un gradiente desde 50% hasta 100% CH2C12 en pentano como levigante. Secar el producto así obtenido brevemente a 60°C bajo vacío para dar el compuesto del título (2.43 g, 60%) como un líquido incoloro. ?R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.2-7.4 (5H, m) , 3.45 (2H, s), 2.12 (4H, s) , 1.15 (12H, s) .

Preparación 147 2,2,6, 6-Tetrametimorfolina >ú< Disolver 4-bencil-2, 2, 6, 6-tetrametilmorfolina (Bennett, G.B.; Houlihan, .J.; Masón, R.B.; Engstrom, R.G. J. Med. Chem. 1976, 19, 709-714) (11.0 g, 47.1 mmol) en EtOH (650 mL) y agregar Pd/C 3% (8.61 g) . Agitar la mezcla bajo hidrógeno (60 psi (4.218 kg/cm2)) a 40°C durante 24 h. Filtrar la mezcla para remover el catalizador Pd, y tratar el filtrado con HCl 2M en éter, luego concentrar. Secar el residuo a 80°C bajo vacío para dar el compuesto del título (6.79 g) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.8 (2H, br s), 2.88 (4H, s), 1.25 (12H, s).

Preparación 148 4- (2-Benciloxi-etil) -2,2,6, 6-tetrametil-morfolina Disolver 500 mg (2.79 mmol) de 2, 2, 6, 6-tetrametil- morfolina (500 mg, 2.79 mmol) en dicloroetano (10 mL) . Agregar benciloxi-acetaldehído (470 ml, 3.35 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 20 min. Agregar triacetoxiborohidruro de sodio (770 mg, 3.63 mmol) y continua la agitación a temperatura ambiente durante 20 h. Vaciar la mezcla de reacción en 100 mL de NaOH 1N (100 mL) y extraer con CH2C12 (2 x 100 mL) . Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) . Purificar usando cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de 0% hasta 10% (NH3 2N en MeOH) /CHC13 como levigante, para dar 490 mg (63%) del producto deseado. EM (ES+) 278.3 (M+l)+.

Preparación 149 2- (2, 2, 6, 6-Tetrametil-morfolin-4-il) -etanol Disolver 4- (2-benciloxi-etil) -2, 2, 6, 6-tetrametil-morfolina (490 mg, 1.77 mmol) MeOH (40 mL) . Agregar a un recipiente a presión que contiene una pasta de Pd/C 10% (100 mg) en MeOH (20 mL) . Presurizar con 45 psi (3.163 kg/cm2) gas de hidrógeno. Monitorear la reacción por EM. Después de 48 h, agregar otra porción de Pd/C 10% (100 mg) y re-presurizar a 45 psi (3.163 kg/cm2) de hidrógeno. Agitar 3 días adicionales. Filtrar la mezcla de reacción a través de Celite® levigar con MeOH. Concentrar para dar el producto deseado en rendimiento cuantitativo. EM (ES+) 188.3 (M+l)+.

Ejemplo 65 Clorohidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil) -5- { 3-metoxi-4- [2- (2, 2, 6, 6- tetrametil-morfolin-4-il) -etoxi] -fenil} -5H-tiazolo[ 5,4- c] piridin-4-ona Disolver 2- (2, 2, 6, 6-tetrametil-morfolin-4-il) -etanol (100 mg, 0.53 mmol) CH2C12 (5 mL) . Agregar trietilamina (96 mL, 0.69 mmol) y luego enfriar la reacción hasta 0°C. Agregar cloruro de metansulfonilo (53 mL, 0.69 mmol) y agitar durante 2 h. Agregar más cloruro de metansulfonilo (53 mL, 0.69 mmol) y agitar 1 h. Agregar más cloruro de metansulfonilo (53 mL, 0.69 mmol) y trietil amina (96 mL, 0.69 mmol). Almacenar en congelado (-4°C) durante la noche. Vaciar la mezcla de reacción en NaOH 1N (100 mL) y extraer con CH2C12 (2 x 100 mL) . Lavar los orgánicos combinados con salmuera (100 mL) . Concentrar la porción orgánica para dar mesilato crudo el cual se disuelve en l-metil-2-pirrolidinona (2 mL) . Agregar esta solución a pasta a temperatura ambiente de 2- (4-cloro-fenil ) -5- (4-hidroxi-3- metoxi-fenil) -5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona (204 mg, 0.53 mmol) y NaH (21 mg, 0.53 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (6 L) . Agitar a temperatura ambiente durante 2 h y luego entibiar a 80°C durante 48 h. Enfriar hasta temperatura ambiente y vaciar en NaOH 1N (200 mL) y extraer con EtOAc (2 x 200 mL) . Purificar por medio de cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de 0% hasta 10% (NH3 2N en MeOH)/CHCl3 como levigante para dar una mezcla de producto y recuperar fenol. Disolver la mezcla en CH2C12 (100 mL) y extraer con NaOH 1N (5 100 mL) . Concentrar para dar el producto crudo como la amina libre. Disolver en CH2C12 (20 mL) y agregar HCl 4M en dioxano (200 mL) . Concentrar para dar el producto como la sal de clorohidrato. EM (ES+) 554.3 (M+l)+, aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (bs, 1H) , 8.12 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H) , 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 2 H) , 4.52 (bs, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.59-3.54 (m, 4H) , 2.95 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H) .

Preparación 150 2- [Bencil- (2-metil-alil) -amino] -etanol Agregar cloruro de metalilo (68.8 g, 0.760 mol, Aldrich) a una mezcla de N-benciletanolamina (100 g, 0.663 mol) y carbonato de potasio (139 g, 1.00 mol) en agua (600 mL) . Calentar la mezcla hasta 62°C durante 23 h y luego transferir a un embudo separador. Extraer el producto con ter-butil metil éter (500 mL) . Secar, filtrar, y concentrar la solución orgánica para dar el compuesto del título (131g, 96%) como un líquido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.20-7.33 (5H, m) , 4.92 (1H, br s), 4.83 (1H, br s) , 4.35 (1H, t), 3.53 (2H, s), 3.44-3.50 (2H, m) , 2.94 (1H, s), 2.42 (2H, t), 1.69 (1H, s).

Preparación 151 4-Bencil-2, 2-dimetil-morfolina Agregar 2- [bencil- (2-metil-alil) -amino] -etanol (13.0 g, 63.2 mmol) a una pasta de acetato de mercurio (II) (20.7 g, 65.0 mmol) en agua (45 L) y THF (45 L) . Después 3 h, tratar la mezcla con NaOH (25 mL, 2.5 M acuoso, 125 mmol) seguido por NaBH4 (2.72 g, 71.9 mmol). Después de 19 h, decantar la mezcla lejos del mercurio metálico y agregar a un embudo separador con ter-butil metil éter (250 mL) . Separar la solución orgánica, lavar con agua (250 L) , filtrar a través de un tapón de silice, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía instantánea usando un gradiente desde 5% hasta 10% ter-butil metil éter en CH2C12. Colectar y concentrar las fracciones que contiene el producto luego disolver el residuo en hexanos (100 mL) . Filtrar la solución a través de Celite® para remover el mercurio metálico y luego concentrar el filtrado para dar el compuesto del título (7.01g, 54%) como un líquido incoloro. XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.20-7.40 (5H, m) , 3.60 (2H, m) , 3.42 (2H, s), 2.29 (2H. m) , 2.10 (2H, s), 1.14 (6H, s) .

Preparación 152 Clorohidrato de 2, 2-dimetilmorfolina Disolver 4-bencil-2, 2-dimetil-morfolina (5.67 g, 27.6 mmol) en CH2C12 (50 mL) y agregar cloroformiato de 1-cloroetilo (4.60 mL, 42.2 mmol) mientras se agita a temperatura ambiente. Después de 4 h, concentrar la solución y tratar el residuo con MeOH (60 mL) . Calentar la mezcla a 60°C durante 2 h, luego concentrar nuevamente. Disolver el residuo en agua (125 mL) y lavar con ter-butil metil éter (125 mL) . Concentrar la capa acuosa y secar el residuo resultante a 80°C bajo vacío para dar el compuesto del título (3.91 g, 93%) como un sólido blanco. 1ti RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.52 (2H, br s), 3.75 (2H, m) , 2.89-2.96 (4H, m) , 1.25 (6H, s) .

Preparación 153 2- (2 , 2-Dimetil-morfolin-4-il) -etanol Disolver 2, 2-dimetilmorfolina (151 mg, 1.0 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mL) y agregar glicolaldehído (60 mg, 1.0 mmol) . Agitar a temperatura ambiente durante 30 min seguido por la adición de NaBH(OAc)3 (233 mg, 1.1 mmol). Agitar 3 h, luego apagar al agregar 30 mL de NaOH 1N . Vaciar en un embudo separador y extraer con EtOAc (2 x 50 mL) . Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 L) . El alcohol crudo se usó como es sin purificación adicional. EM (ES+) 160.2 (M+l)+.

Ejemplo 66 2-(4-Cloro-fenil)-5-{4-[2- (2, 2-dimetil-morfolin-4-il) - etoxi] -3-metoxi-fenil }-5H-tiazolo[5, 4-c] piridin-4-ona Disolver 2- (2, 2-dimetil-morfolin-4-il) -etanol (88 mg, 0.55 mmol) en 4.5 mL THF (4.5 mL) . Agregar 2-(4-cloro-fenil) -5- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -5H-tiazolo [5,4-c]piridin-4-ona (211 mg, 0.55 mmol). Esto forma una pasta la cual se agrega 217 mg (0.83 mmol) de trifenilfosfina (217 mg, 0.83 mmol) seguido por 161 L (0.83 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) . La reacción luego se vuelve una solución. Calentar la reacción a 80°C durante 16 h. Vaciar en NaOH 1N (200 mL) y extraer con CH2C12 (2 x 150 mL) . Purificar por medio de cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de 0% hasta 10% (NH3 2N en MeOH) /CHCI3 como levigante, hasta obtener una mezcla de producto y agitar fenol. Disolver la mezcla en CH2C12 (300 mL) y extraer con NaOH 5N (5 x 100 mL) hasta que todo el fenol se remueve de la capa orgánica. Lavar la capa orgánica con salmuera (100 mL) y concentrar. Disolver el residuo en CH2C12 (30 mL) y tratar con HCl 4M en dioxano (100 mL) . Éter de dietilo se agrega hasta que la solución se vuelve turbia. Dejar a temperatura ambiente durante 1.5 h luego filtrar el precipitado resultante para dar 18 mg (6%) del producto deseado. EM (ES+) 526.0 XR RMN (400 MHz, (CD3OD) : d 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.66 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.17 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H) , 4.07-4.00 (m, 2H) , 3.93-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.56 (m, 4H) , 3.26-3.19 (m, 1H) , 3.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.44 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) .

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque: " " es opcionalmente un enlace para formar un enlace doble q es 0, 1, 2, ó 3; en donde otras posiciones en el anillo fenilo tiene átomos de hidrógeno; t es 1 ó 2; w es 1 ó 2 dependiendo del patrón de substitución y/o la presencia de un enlace doble; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, halo, hidroxi, haloalquilo C?~C8, alcoxi C?-C8, alcohol de alquilo C?-C8, haloalcoxi C?-C8, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, Oalquilarilo C?~C8, -alquilarilo C?-C8, -alquilheteroarilo Ci-C8, heterocíclico, -alquilheterocíclico C?~C8, alquilcicloalquilo C?~C8, amino, y alquilo C?-C8NR6R6' , alquilo

C0-C8COOR6, alquilo C0-C8CONR6R6' ;

R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo C?-C6, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, fenilo, y alquilarilo; Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, hidroxi, -Oalquilo C?-C8, alquilarilo C?-C8, alquilheteroarilo C?-C8, fenilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, heterocíclico, alquilheterociclico C1-C4, cicloalquilo, alquilcicloalquilo C?-C8, ciano, -alquilo C?-C8NR6R6' , haloalquilo C?~C8, alcohol de alquilo C?~C8, haloalcoxi C?~C8, halo, (CH2)nCOR6, -O (CH2) nCHR6R6' , NR6S02R6' , (CH2)n NR6S02R6' , y -(CH2)nC(0)NR6R6'; L1 es un enlace o una ligadura divalente seleccionada del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquinilo C2-Cs, alquenilo C2-C5, alquilo C0-C5-S-alquilo C0-C5, alquilo C0-C5-S-alquilhaluro C1-C5, alquilo Co-C5-NR6-alquilo C0-C5, alquilo C0-C5-NR6-alquilo C?-C5-S-alquilo C0-C5 en donde cada grupo L1 tiene un máximo de 6 átomos de carbono en la cadena principal y en donde cada alquilo es opcionalmente substituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, e hidroxi; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?~C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilarilo C?-C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheteroarilo C?-C8, alquilheterocíclico C?-C4; en donde cada uno del grupo o subgrupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico es opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, fenilo, alquilarilo, (CH2)nNS02alquil? C?-C8, (CH2) nNS02fenilo, (CH2) nNS02arilo, -C(0) alquilo C?-C8 COOH, -C (O) Oalquilo C?-C8 y alquilo C0-C4NR6R6' ; y en donde R3 y R4 opcionalmente combinados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza, o uno o ambos de R3 y R4 combinado con L1 en la posición a, ß, ? o d (por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 posiciones adyacentes) al nitrógeno de NR3R4 para formar un grupo heterocíclico de 5 hasta 7 miembros que contiene nitrógeno con L1 el grupo heterocíclico opcionalmente tienen uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, alquilo C?~C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3~C8, alquilarilo C?-C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheterocíclico C1-C4, alquilheteroarilo C1-C4, halo, (CH2)nNS02alquilo Ci-C8, (CH2) nNS02fenilo, (CH2) nNS02arilo, -C (O) alquilo C?-C8, -C (0) Oalquilo C?-C8 y alquilo C0-C4NR6R6' ; R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C?~C8, fenilo, arilo, alquilarilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, o alquilcicloalquilo C?-C6; y en donde R6 y R6' pueden combinarse para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros opcionalmente tiene uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C8, alquilcicloalquilo C?-C8, alquilheterocíclico C?-C4, halo, (CH2) nNS02alquilo C?-C8, (CH2)nNS02fenilo, (CH2) nNS02arilo, -C (O) alquilo C?-C8, COOH, o -C (O) Oalquilo C?-C8 y alquilo C0-C4NR7R8; R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, y alquilo C?-C4; n es un entero desde 0 hasta 4, o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero o mezcla de o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halo, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcohol de alquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquilcicloalquilo C1-C3, amino, -N (alquilo C?-C3)2, -(CH2)nS02CH3 y (CH2) nC (0) NR6R6. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cloro, metoxi, amino, o -N(CH3)2.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo L1 es un enlace o una ligadura divalente seleccionada del grupo que consiste de: un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHCH2CH2, -N (CH3) CH2CH2, -OCH, -OCH2CH2, -OCH2CH2CH2 y -acetilenCH2-CH2- .

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, 2-metilindolilo, 3-metoxifenilo, 2, 3-dimetilindolilo, 1-metilindolilo, benzo-1,4-oxazina, 4-metilquinolinil-6ilo, 2 , 3-dihidroindolilo, oxazolilo, y 3-clorofenilo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo Ar1 es substituido con 1 hasta 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, haloalquilo C?-C6, halo, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C?~C3.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 combinados con el átomo de nitrógeno para formar un piridinilo opcionalmente substituido, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, tiazolilo, piperidinilo, y morfolinilo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el substituyente opcional es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C3.-C3, alquilamino C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alcoxi Cx-C3, y haloalcoxi C1-C3.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce, alquilamina C?-C6, alquilo Cx-CeNR^6' , pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, fenilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropano y metilciclobutano o combinados con uno, dos o tres átomos de carbono adyacentes en el grupo L para formar un piperidinilo, pirrolidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo y metilimidazolidinilo.

11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : 2- (4-Cloro-fenil) -5-{ 4- [2- (isopropil-metil-amino) -etoxi] -3-metoxi-fenil }-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- ( (S) -pirrolidin-3-carbonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, sal de triflato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- ( 2-dietilamino-etoxi) -3-metoxifenil ] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c]piridin-4-ona, 5-[3-Metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -2-(4-trifluorornetoxi-fenil) -5H-tiazolo[5, -c]piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5-{2- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] -benzooxazol-5-il } -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato 5- [3-Metoxi- - (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -2- ( 4-metoxi-fenil) -5H-tiazolo [5 , 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Metoxi-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- {3-metoxi-4- [2- (3-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -fenil}-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- ( 2-pirrolidin-l-il-etil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (2, 4-Dicloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil)-5-{2-[ (2-dimetilamino-etil) -metil-a ino] -benzooxazol-5-il}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c]piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- ( -Cloro-fenil) -5- {4- [2- (ciclohexil-metil-amino) -etoxi] -3-metoxi-fenil}-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- ( 3-dimetilamino-propoxi) -3-metoxi-fenil]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4-metil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -quinolin-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [4- ( 2-dimetilamino-etoxi ) -3-metoxifenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2-(4-Cloro-fenil)-5-[l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, sal de citrato 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo[5,4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil)-5- [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Metoxi-fenil) -5- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, sal de clorohidrato 2- (4-Cloro-fenil) -5- [l-metil-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-indol-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 5- [3-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (4-trifluorometoxi-fenil ) -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil ) -5- [4- ( 2-dimetilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -6, 7-dihidro-5H-tíazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -fenil] -5H-tiazolo [5 , 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- ( 2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5-{4- [2- (2, 2-dimetil-morfolin-4-il) -etoxi] -3-metoxi-fenil }-5H-tiazolo[5, 4-c] piridin- -ona, sal de clorohidrato, 5- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-metoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [l-metil-3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-indol-6-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-cloro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [2-metil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-prop-1-inil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, 5- [3-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c]piridin-4-ona, 2-(4-Cloro-fenil)-5-{3-metoxi-4-[2- (2,2, 6, 6-tetrametil-morfolin-4-il) -etoxi] -fenil} -5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2-(4-Cloro-fenil)-5-[l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-benzoimidazol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil)-5-[3-metoxi-4- ( (R) -l-morfolin-2-ilmetoxi) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [2, 3-dimetil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol-5-il]-6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, -c] piridin-4-ona, 5- [4- (2- [1,4'] Bipiperidinil-1 ' -il-etoxi) -3-metoxi-fenil] -2- (4-cloro-fenil) -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5,4-c]piridin-4-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-indol-5-il] -6, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-4-ona, sal de clorohidrato, o una sal, solvato, enantiómero, o mezcla de enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un método para tratar, prevenir o mejorar la obesidad y enfermedades relacionadas y/o síntomas de los mismos caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.

13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas.

14. El uso de un compuesto de la fórmula I como un supresor del apetito.

15. El uso de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento, prevención o disminución de los síntomas de trastornos alimenticios (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, abstinencia social, incontinencia de urgencia, ataques epilépticos, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos del dormir, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a un paciente que necesita del mismo.

16. El uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas incluyendo diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis de arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, trastornos gastrointestinales incluyendo úlcera péptica, esofaguitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo aquella inducida por H. pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, inflamación neurogénica de las vías aéreas, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de la próstata tales como hiperplasia benigna de próstata, síndrome de intestino irritable y otros trastornos que necesitan de una movilidad disminuida del vientre, retinopatía diabética, disfunción neuropática de la vejiga, presión intraocular elevada y glaucoma y síndrome no específico de vaciado por diarrea.

17. La combinación de un compuesto de la fórmula I, su sal, o enantiómero del mismo, con otros agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento y/o prevención de obesidad y enfermedades relacionadas.