JPH0867678A - 複素環アミド化合物、その製造法および剤 - Google Patents

複素環アミド化合物、その製造法および剤

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JPH0867678A
JPH0867678A JP6274699A JP27469994A JPH0867678A JP H0867678 A JPH0867678 A JP H0867678A JP 6274699 A JP6274699 A JP 6274699A JP 27469994 A JP27469994 A JP 27469994A JP H0867678 A JPH0867678 A JP H0867678A
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dihydro
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JP6274699A
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English (en)
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Hideaki Natsukari
英昭 夏苅
Takenori Ishimaru
武範 石丸
Takayuki Doi
孝行 土居
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規
な複素環アミド化合物、その製造法及び医薬組成物を提
供する。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環及びＢ環は、同素又は複素環で、その少な
くとも一方が複素環；Ｃ環はベンゼン環；ＲはＨ又は炭
化水素残基；Ｘ及びＹの一方が−ＮＲ1−（Ｒ1はＨ又は
炭化水素残基）又は−Ｏ−、他方が−ＣＯ−又は−ＣＳ
−、あるいは一方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ2−（Ｒ2は
Ｈ、ハロゲン、炭化水素残基、アミノ基又はヒドロキシ
ル基）；ｎは１又は２を示す。〕で表される化合物又は
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れたタキキニン受容体
拮抗作用を有する新規な複素環アミド化合物、製造法お
よび剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキキニンとは一群の神経ペプチドの総
称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ、ニューロキニン
−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペ
プチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニュー
ロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−
３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮す
ることが知られている。その中で、サブスタンスＰは神
経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されて
いるものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中
に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ
酸１１個からなるペプチドである。サブスタンスＰは、
末梢および中枢において情報伝達物質などとして重要な
役割を果たしていることが知られており、さらには種々
の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失
禁、気道疾患、精神病など）に関与していると考えられ
ている。現在、サブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する
化合物としては、(１)特開平１−２８７０９５に式： Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｔrp(Ｒ2)−Ｐhe−Ｒ3 〔式中、Ｒ1は水素またはアミノ保護基、Ｒ2は水素、ア
ミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル基、カルボ
キシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基、Ｒ3はアル（低級）アルキル基、
式：
【化４】 （式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、アリール基また
は適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基を意
味するか、Ｒ4とＲ5は互いに結合してベンゼン縮合低級
アルキレン基を形成する）で示される基、または式： −ＯＲ6 （式中、Ｒ6は水素、アリール基または適当な置換基を
有していてもよい低級アルキル基を意味する）で示され
る基、Ａは単結合または１個または２個のアミノ酸残基
をそれぞれ意味し、Ａが−Ｄ−Ｔrp−のアミノ酸残基１
個を意味する場合にはＲ4は水素ではない〕で示される
化合物およびその塩が、
【０００３】(２)ＥＰ−Ａ−４３６,３３４に、式
【化５】 で表わされる化合物などが、(３)ＥＰ−Ａ−４２９,３
６６に、式
【化６】 で表わされる化合物などが、
【０００４】(４)ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（Journal of MedicinalChemistry）, ３４
巻，１７５１頁（１９９１年発行）に、式
【化７】 で表わされる化合物などが、(５)ＷＯ９１／０９８４４
に式
【化８】 で表わされる化合物などが、(６)ＥＰ−Ａ−５２２，８
０８に式
【化９】 で表わされる化合物などが、
【０００５】(７)ＷＯ９３／０１１６９に式
【化１０】 で表わされる化合物などが、(８)ＥＰ−Ａ−５３２，４
５６に式
【化１１】 で表わされる化合物などが記載されているが、縮合複素
環に−ＣＯＮ＜が直接結合した縮合複素環アミド化合物
がタキキニン受容体拮抗作用を有することは全く知られ
ていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態
（特に頻尿、尿失禁など）の治療薬として、優れたタキ
キニン受容体拮抗作用（特にサブスタンスＰ受容体拮抗
作用）を有し、かつ安全性、持続性などの点からも十分
に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、
前記した公知の化合物とは化学構造が異なり、優れたタ
キキニン受容体拮抗作用を有し、該治療薬として十分に
満足できる化合物の開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、縮合複素環に−ＣＯＮ＜
が直接結合していることに化学構造上の特徴を有し、基
本骨格として式
【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される部分
化学構造を有する複素環アミド化合物を初めて合成する
と共に、この特異な化学構造に基づいて該複素環アミド
化合物が、予想外にも優れたタキキニン受容体拮抗作用
（特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用）を有し、かつこ
の作用に基づく医薬として十分に満足できるものである
ことを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、（１）一般式
【化１３】 〔式中、Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有してい
てもよい同素または複素環で、その少なくとも一方が置
換基を有していてもよい複素環を；Ｃ環は置換基を有し
ていてもよいベンゼン環を；Ｒは水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素残基を；ＸおよびＹの一方
が−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素残基を示す）または−Ｏ−、他方が−Ｃ
Ｏ−または−ＣＳ−を、または一方が−Ｎ＝、他方が＝
ＣＲ2−（Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素残基、置換基を有していてもよい
アミノ基または置換基を有していてもよいヒドロキシル
基を示す）を；ｎは１または２を示す。〕で表される化
合物またはその塩、（２）Ａ環およびＢ環の一方が置換
基を有していてもよい芳香環で、他方が置換基を有して
いてもよい芳香複素環である前記(1)記載の化合物、
【０００９】（３）芳香環が有していてもよい置換基
が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコ
キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチ
オ基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキル
アミノ基、カルボキシル基およびＣ1-4アルコキシ−カ
ルボニル基から選ばれた１ないし４個である前記(2)の
化合物、（４）芳香複素環が炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１種
または２種含む５または６員の芳香複素環である前記
(2)記載の化合物、（５）芳香複素環が有していてもよ
い置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
キルチオ基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基、カルボキシル基およびＣ1-4アルコキ
シ−カルボニル基から選ばれた１ないし４個である前記
(2)記載の化合物、（６）Ｃ環が、ハロゲン原子、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基およびハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれた
１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環で
ある前記(1)ないし(5)記載の化合物、（７）−Ｘ−Ｙ−
が−ＮＲ1a−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ1a−、−Ｏ−ＣＯ
−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ1aおよ
びＲ2aはそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示
す）である前記(1)ないし(5)記載の化合物、（８）Ｒが
Ｃ1-6アルキル基である前記(1)ないし(5)記載の化合
物、（９）ｎが１である前記(1)ないし(5)記載の化合
物、
【００１０】（１０）同素または複素環が有していても
よい置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキルチオ基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキ
シ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれた１ないし
４個である前記(1)記載の化合物、（１１）複素環が炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれたヘテロ原子を１種または２種含む５または６員の
芳香または非芳香複素環である前記(1)記載の化合物、
（１２）同素環が、５または６員の環状炭化水素基であ
る前記(1)記載の化合物、（１３）−Ｘ−Ｙ−が、−Ｎ
Ｒ1a−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ1a−または−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ2a）−（Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ水素原子または
Ｃ1-6アルキル基を示す）である前記(1)記載の化合物、
（１４）ＡまたはＢで表される複素環が炭素原子以外に
窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ま
たは２個含む５または６員の複素環で、ＡまたはＢで表
される同素環が５または６員の環状炭化水素基で、これ
らの複素環および同素環は、それぞれハロゲン原子およ
びハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基から選
ばれた１または２個の置換基を有していてもよく；Ｃ環
がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有してい
てもよいベンゼン環；Ｒが水素原子またはＣ1-4アルキ
ル基；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ1a−、−ＮＲ1a−ＣＯ
−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞ
れ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）；ｎが１で
ある前記(1)記載の化合物、（１５）Ａ環がピリジン
環；Ｂ環がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-4アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよいベンゼン環；Ｃ環はハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基およびハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環
Ｒが水素原子またはＣ1-6アルキル基；Ｘが−ＣＯ−；
Ｙが−ＮＲ1a−（Ｒ1aは水素原子またはＣ1-6アルキル
基を示す）；およびｎは１である前記(1)記載の化合
物、
【００１１】（１６）Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル〕−５−（４−フルオロフェニル）
−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−
６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリダジンカルボキサミド、
（１７）Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル〕−４−（４フルオロフェニル）−６，７−ジヒ
ドロ−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−５−チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサミド、（１８）Ｎ−
〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕−
１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２，７−
トリメチル−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ
−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボキサミド、
（１９）Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル〕−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−５−
（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド
〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド、（２０）一般
式
【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩あるいは反応性誘導体と一般式
【化１５】 〔式中の記号は前記(1)と同意義を示す〕で表される化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
(1)記載の化合物の製造法、（２１）前記(1)記載の化合
物を含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗
剤、（２２）前記(1)記載の化合物を含有することを特
徴とする排尿改善剤などに関する。
【００１２】前記式中、Ａ環およびＢ環は、それぞれ置
換基を有していてもよい同素または複素環で、その少な
くとも一方が置換基を有していてもよい複素環を示す。
該「同素または複素環」は、例えば(i)炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ
原子を１種または２種、好ましくは１個または２個含む
芳香または非芳香複素環、または(ii)炭素原子からなる
環状炭化水素などを示す。該「芳香複素環」としては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子を１個または２個含む５また
は６員の芳香複素環（例えばピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾ
ール環など）などが用いられ、好ましくは、例えばピリ
ジン、ピラジンおよびチオフェン環などが用いられるほ
か、例えばピロール、チアゾール環なども好ましい。特
に(i)炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む６
員の含窒素複素環（例えばピリジン、ピラジン環など）
または(ii)炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳
香複素環（例えばチオフェン環など）などが汎用され
る。
【００１３】該「非芳香複素環」としては、例えば炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個ま
たは２個含む５または６員の非芳香複素環などが用いら
れる。例えば、Ａ環に関しては、テトラヒドロピリジ
ン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラ
ヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロ
ピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジ
ヒドロピラゾール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラ
ン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジ
ヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール環など
が用いられ、Ｂ環に関しては、上記のものに加えて、さ
らにピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジ
ン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モ
ルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジ
ン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、
テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾー
ル環などが用いられる。Ａ環に関しては、例えば炭素原
子以外に窒素原子を１または２個含む６員の非芳香複素
環（例えばテトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミ
ジン、テトラヒドロピリダジン環などなど）などが好ま
しく、特にテトラヒドロピリジン環などが汎用される。
Ｂ環に関しては、例えば炭素原子以外に窒素原子を１ま
たは２個含む６員の非芳香複素環（例えばピペリジン、
ピペラジン環など）などが好ましく、特にピペラジン環
などが汎用される。該「環状炭化水素」としては、例え
ば５または６員の環状炭化水素などが用いられる。例え
ば、Ａ環に関しては、ベンゼン、Ｃ5-6シクロアルケン
（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）など
が用いられ、Ｂ環に関しては、上記のものに加えてさら
に、Ｃ5-6シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、
シクロペンタンなど）などが用いられる。Ａ環に関して
は、例えばベンゼン、シクロヘキセン環などの６員の同
素環が好ましく、特に、ベンゼン環などが汎用される。
Ｂ環に関しては、例えばベンゼン、シクロヘキサン環な
どの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環が汎用さ
れる。Ａ環およびＢ環の一方が、置換基を有していても
よい芳香環で、他方が置換基を有していてもよい芳香複
素環のときが好ましい。該「芳香環」は、例えば炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
たヘテロ原子を１種または２種、好ましくは１個または
２個含む置換基を有していてもよい５または６員の芳香
複素環（例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリア
ゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）ま
たは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。該
「芳香環」が有していてもよい置換基としては、例えば
後記のＡ環およびＢ環が有していてもよい置換基と同様
のものが用いられる。該「置換基を有していてもよい芳
香複素環」の「芳香複素環」としては、例えば前記の
「５または６員の芳香複素環」と同様のものが用いられ
る。該「置換基を有していてもよい芳香複素環」が有し
ていてもよい置換基としては、例えば後記のＡ環および
Ｂ環が有していてもよい置換基と同様のものが用いられ
る。Ａ環およびＢ環は、一方がベンゼン環で、他方が５
または６員の芳香複素環であるときが好ましい。該「５
または６員の芳香複素環」としては、例えばピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダ
ゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラ
ン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよび
イソオキサゾール環などが用いられ、好ましくは、例え
ばピリジン、ピラジンおよびチオフェン環などが汎用さ
れる。また、例えばピロール、チアゾール環なども好ま
しい。特に(i)炭素原子以外に窒素原子を１個または２
個含む６員の含窒素複素環(例えばピリジン、ピラジン
環など)または(ii)炭素原子以外に硫黄原子を１個含む
５員の芳香複素環（例えばチオフェン環など）などが汎
用される。
【００１４】Ａ環、Ｂ環で示される「同素または複素
環」、「芳香複素環」「非芳香複素環」「環状炭化水
素」、「芳香環」、「ベンゼン環」が有していてもよい
置換基としては、例えばハロゲン原子、置換基を有して
いていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよ
いアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル
チオ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、ベンゾイルアミノなど）、Ｃ1-3アシルオキシ基
（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニル
オキシなど）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、
アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、環状アミ
ノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子など
のヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし
９員の環状アミノ基など、具体的には、例えばピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキル−
カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、カルボキ
シル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル
など）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アル
キルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニルなど）などが用いられ、さらに例えばオキソ基
なども用いられる。
【００１５】Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロ
ゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素などが用いられ、好ましくは例えばフッ素、塩素など
が用いられる。 Ａ環およびＢ環が有していてもよい「置換基を有してい
てもよいアルキル基」としては、例えばヒドロキシル
基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−また
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、
アセトキシ、エチルカルボニルオキシなど）およびハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）などから
選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなど）などが用いられる。特に、ハロゲン化
されていてもよいアルキル基が好ましく、例えばメチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、４−トリフ
ルオロメチルブチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチルなどのＣ
1-6アルキル基またはこれに前記のごときハロゲン原子
が１ないし５個置換したものなどが汎用され、好ましく
は例えばメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ト
リクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブ
ロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、
２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−ト
リフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルなどのＣ1-4アルキル基またはこれに前記のごと
きハロゲン原子が１ないし３個置換したものなどが用い
られる。
【００１６】Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロ
ゲン化されていてもよいアルコキシ基」としては、例え
ばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフ
ルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基また
はこれに前記のごときハロゲン原子が１ないし５個置換
したものなどが汎用され、好ましくは例えばメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキ
シ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどのＣ1-4アルコ
キシ基またはこれに前記のごときハロゲン原子が１ない
し３個置換したものなどが用いられる。Ａ環およびＢ環
が有していてもよい「ハロゲン化されていてもよいアル
キルチオ基」としては、例えばメチルチオ、ジフルオロ
メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４
−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチ
オなどのＣ1-6アルキルチオ基またはこれに前記のごと
きハロゲン原子を１ないし５個有したものなどが汎用さ
れ、好ましくは例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフ
ルオロブチルチオなどのＣ1-4アルキルチオ基またはこ
れに前記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換した
ものなどが用いられる。以下本文中で用いられる用語
「ハロゲン化されていてもよい」のハロゲン原子の個数
は１ないし５個、好ましくは１ないし３個を表す。
【００１７】Ａ環、Ｂ環が有していてもよい好ましい置
換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プ
ロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピ
ル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４
−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフル
オロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロ
メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４
−トリフルオロブチルチオなど）、Ｃ1-3アシルオキシ
基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシなど）、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノなど）、カルボキシル基およびＣ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
ど）、オキソ基などが挙げられる。
【００１８】Ａ環、Ｂ環が有していてもよいより好まし
い置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルコキシ（例えば、メトキシ、ジフルオロメ
トキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−
トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシなど）、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ1-3アシルオ
キシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシなど）、オキソ基などが汎用される。その
中でも特に、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プ
ロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピ
ル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４
−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなど）およびハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−ト
リフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシなど）などが汎用される。
【００１９】Ａ環およびＢ環の置換基は、環のいずれの
置換可能な位置に置換していてもよく、置換基が２個以
上の場合それぞれ同一または異なっていてもよく、その
個数は１ないし４個であってもよい。置換基の個数は１
ないし３個が好ましい。Ａ環および／またはＢ環が窒素
原子を有するとき、４級アンモニウム塩を形成していて
もよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃl-，Ｂ
r-，Ｉ-など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの
陰イオンと塩を形成していてもよい。Ａ環が置換基を有
していてもよい炭素原子からなる同素環の好ましいもの
と
【化１６】 〔式中、Ａ1は例えばフッ素、塩素などのハロゲン原
子、例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオ
ロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
キル基または例えばメトキシ、トリフルオロメトキシ、
エトキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ基を示す〕、
【化１７】 〔式中、Ａ2およびＡ3は同一または相異なって、例えば
フッ素、塩素などのハロゲン原子、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、トリフルオロメチルなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-4アルキル基、または例えばメ
トキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなどのハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す。〕で
表わされる基などが用いられる。
【００２０】より好ましい例示としては、式
【化１８】 〔式中、Ａ4およびＡ5は、同一または相異なって、例え
ばフッ素、塩素などのハロゲン原子、または例えばメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルなどの
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を示す〕
で表わされるベンゼン環などが用いられる。また置換基
を有していてもよいベンゼン環のときも好ましく、例え
ば
【化１９】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕などが汎用さ
れる。前記式において、特に好ましいものとして (１)Ａ1がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）
あるいはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基
（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ
プロピルなど）、(２)Ａ2およびＡ3が同一または相異な
って、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基
（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ
プロピルなど）あるいはハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エトキシなど）、(３)Ａ4およびＡ5は同一また
は相異なって、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、
エチル、イソプロピルなど）、(４)Ａ1がハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素など）、(５)Ａ2およびＡ3が
同一または相異なって、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシなど）などが汎用される。
【００２１】Ａ環における芳香または非芳香複素環の好
ましいものとしては、例えば、ピリジン、ピラジン、チ
オフェン、テトラヒドロピリジン、ピロール、チアゾー
ル環などの５または６員の芳香または非芳香複素環が挙
げられ、具体的には、例えば、式
【化２０】 置換基を有していてもよい芳香または非芳香複素環の好
ましいものとしては、例えば、オキソ基、置換基を有し
ていてもよいアルキル基（Ａ環およびＢ環が有していて
もよい置換基として定義されたものと同意義）、Ｃ6-10
アリール基（例えば、フェニルなど）およびハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）から選ばれた置
換基を１または２個有していてもよいピリジン、ピラジ
ン、チオフェン、テトラヒドロピリジン、ピロール、チ
アゾール環などが汎用され、具体的には、例えば、式
【化２１】 〔式中、Ｄは水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素など）、ＥはＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）な
どを示し、（ii）で示される部分構造を有する化合物は
ハロゲンイオン（例えば、Ｃl-，Ｂr-，Ｉ-など）、硫
酸イオンまたはヒドロキシイオンなどとともに４級アン
モニウム塩を形成する。Ｇは水素原子またはＣ1-4アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）、Ｊは水素原子、Ｃ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）ま
たはＣ6-10アリール基（例えば、フェニルなど）を示
す。〕などが好ましい。Ａ環はピリジン環のときがより
好ましい。
【００２２】Ｂ環が置換基を有していてもよい炭素原子
からなる同素環のときの好ましいものとしては、（以下
【化２２】 〔式中、Ｂ1は例えばフッ素、塩素などのハロゲン原
子、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ
プロピルなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
キル基または例えばメトキシ、トリフルオロメトキシ、
エトキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ基を示す〕、
【化２３】 〔式中、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって、例えば
フッ素、塩素などのハロゲン原子、例えばメチル、トリ
フルオロメチル、エチル、イソプロピルなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-4アルキル基または例えばメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す〕または
【化２４】 〔式中、Ｂ4，Ｂ5およびＢ6は同一または相異なって、
例えばフッ素、塩素などのハロゲン原子、例えばメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルなどの
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、例えば
メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなどのハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す〕で
表わされる基などが用いられる。
【００２３】さらに好ましくは、式
【化２５】 〔式中、Ｂ7，Ｂ8およびＢ9は同一または相異なって例
えば、フッ素、塩素などのハロゲン原子、例えば、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルなどの
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基または例
えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなど
のＣ1-4アルコキシ基などを示す。〕で表される基など
が用いられる。特に、
【化２６】 〔式中、Ｂ10は、例えば、フッ素、塩素などのハロゲン
原子、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチルな
どのＣ1-4アルキル基または例えば、メトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、エトキシなどのＣ1-4アルコキシ基な
どを示す〕が汎用される。またＢ環が置換基を有してい
てもよいベンゼン環のときも好ましく、例えば、式
【化２７】 が好ましく、さらに好ましくは、式
【化２８】 特に、式
【化２９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕などが汎用され
る。
【００２４】前記式中の置換基の中で、特に好ましいも
のとしては、(１)Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が
同一または相異なってハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素など）またはハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、イソプロピルなど）、(２)Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ
5およびＢ6が同一または相異なってハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリ
フルオロメトキシ、エトキシなど）、(３)Ｂ7、Ｂ8およ
びＢ9がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、
(４)Ｂ10がフッ素原子、(５)Ｂ10がＣ1-4アルキル基
（例えば、メチルなど）などが用いられる。より好まし
いものとしては、
【化３０】
【００２５】Ｂ環における置換基を有していてもよい芳
香または非芳香複素環の好ましいものとしては、例えば
ピリジン、チオフェン、ピペリジン環などの５または６
員の芳香または非芳香複素環が挙げられ、これらの環
は、前記Ａ環が有する好ましい置換基として例示された
ものと同様の置換基が用いられる。特に好ましいものと
しては、例えば式
【化３１】 などが汎用される。Ａ環およびＢ環の両方またはどちら
か一方が複素環のとき、無置換の複素環も好ましい。
【００２６】前記式中、Ｃ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示す。前記ベンゼン環は同一または相異
なる置換基を１ないし５個有していてもよく、好ましく
は１ないし３個有していてもよい。また、それらは環の
いずれの位置に置換していてもよい。かかる置換基とし
ては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プ
ロピル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、ブチルなど）、アミノ基で置換されたＣ1-4アルキ
ル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチルな
ど）、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基で置換
されたＣ1-4アルキル基（例えば、メチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、
２−ジメチルアミノエチルなど）、カルボキシル基で置
換されたＣ1-4アルキル基（例えば、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチルなど）、Ｃ1-4アルコキシカルボ
ニル基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、メトキ
シカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチルな
ど）、ヒドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基
（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルな
ど）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基で置換されたＣ1-4
アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシエチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨー素など）、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−ト
リフルオロエトキシ、プロピロキシ、ブトキシ、イソプ
ロピロキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）、環状アミノ基
（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員
の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボ
ニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブチリルアミノなど）、アミノカルボニルオキ
シ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニ
ルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、
エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシなど）、
Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルス
ルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルな
ど）、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、Ｃ
3-6シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロヘキ
シルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ−または
ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブ
チルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニルなど）などが挙げられる。
【００２７】さらに、Ｃ環は、例えば、１ないし３個の
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピ
ルなど）などで置換されていてもよい１個の５または６
員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チエニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）な
どで置換されているものも用いられる場合がある。
【００２８】Ｃ環に置換する置換基の好ましいものとし
ては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プ
ロピル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ルなど）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素
など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、
２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシなど）、
アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基で
置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、メチルアミノメ
チル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチ
ル、２−ジメチルアミノエチルなど）、モノ−またはジ
−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、カルボキシル基
およびカルバモイル基などが挙げられ、特にハロゲン化
されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、
クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、
トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、プロ
ピル、イソプロピルなど）、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素など）およびハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）が汎用され
る。これらの置換基の個数は１ないし３個が好ましい。
【００２９】Ｃ環のより好ましいものとしては、例えば
ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素、臭素など）、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えばメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基
（例えばメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシな
ど）、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えばジメチルア
ミノなど）、Ｃ1-3アシルオキシ基（例えばアセトキシ
など）およびヒドロキシル基より選ばれた１ないし３個
の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が用いら
れ、具体的には、
【化３２】 〔式中、Ｃ1、Ｃ2およびＣ3は同一または相異なって水
素原子、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素な
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基
（例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、モノ−または
ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
Ｃ1-3アシルオキシ基（例えばアセトキシなど）または
ヒドロキシル基を示す〕、または
【化３３】 〔式中、Ｃ4およびＣ5は同一または相異なって水素原
子、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素など）、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えば
メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、
ｔ−ブチルなど）またはハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、プロポキシなど）を示す〕で表わされ
る置換されていてもよいベンゼン環が用いられる。より
好ましくは例えば、前記式（Ｃ−１）、（Ｃ−２）にお
いて、
【００３０】(１)Ｃ1、Ｃ2およびＣ3が同一または相異
なってハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ基、(２)Ｃ1、Ｃ2およびＣ3が同一または相
異なってハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルキル基、(３)Ｃ1、Ｃ2およびＣ3が同一また
は相異なってハロゲン原子、(４)Ｃ1、Ｃ2およびＣ3が
同一または相異なってハロゲン化されていてもよいＣ1
-4アルキル基、(５)Ｃ1、Ｃ2およびＣ3が同一または相
異なってハロゲン化されていてもよいＣ1 -4アルコキシ
ル基、(６)Ｃ4およびＣ5が同一または相異なってハロゲ
ン原子、(７)Ｃ4およびＣ5が同一または相異なってハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、または(８)
Ｃ4およびＣ5が同一または相異なってハロゲン化されて
いてもよいＣ1-4アルコキシ基であるベンゼン環が用い
られる。
【００３１】(１)〜(８)において、「ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-4アルキル基」は例えば、メチル、トリ
フルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど；「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ
基」は例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エト
キシ、プロポキシなど；「ハロゲン原子」は例えば、フ
ッ素、塩素、臭素などを示す。Ｃ環のさらに好ましいも
のとしては、例えば前記式（Ｃ−１）および（Ｃ−２）
において、(ａ)Ｃ1、Ｃ2およびＣ3がともにフッ素、メ
チル、イソプロピルまたはメトキシ基、(ｂ)Ｃ4および
Ｃ5のうち一方が水素原子、他方がメトキシ基、(ｃ)
Ｃ1、Ｃ2およびＣ3がともにフッ素、(ｄ)Ｃ4およびＣ5
がともにイソプロピル、または(ｅ)Ｃ4およびＣ5がトリ
フルオロメチル基であるベンゼン環が用いられる。
【００３２】Ａ環およびＢ環の好ましい例としては、Ａ
環およびＢ環のうちのどちらか一方がＣ1-4アルキル基
（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）で置換
されていてもよい炭素原子以外に窒素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子を１個または２個含む５また
は６員の複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、チオフ
ェン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン
環など）で、他方がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなど）およびハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシなど）から選ばれた１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンゼン環が用いられる。Ａ環
およびＢ環の、より好ましい例としては、Ａ環およびＢ
環のうちのどちらか一方が炭素原子以外に窒素原子およ
び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個または２個含
む５または６員の芳香複素環（例えば、ピリジン、ピラ
ジン、チオフェン環など）で、他方がハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、トリフル
オロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）お
よびハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）から選ばれた１
ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環
が用いられる。前記式中、ＸおよびＹの一方が−ＮＲ1
−（Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素残基を示す）または−Ｏ−、他方が−ＣＯ−また
は−ＣＳ−、または一方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ2−
（Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい炭化水素残基、置換基を有していてもよいアミノ
基または置換基を有していてもよいヒドロキシル基を示
す）を示す。好ましくは、−Ｘ−Ｙ−が−ＮＲ1a−ＣＯ
−、−ＣＯ−ＮＲ1a−（Ｒ1aは水素原子または、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-6アル
キル基を示す）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−
Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ2aは水素原子または例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-6アルキル
基を示す）が挙げられ、より好ましくは、−ＣＯ−ＮＲ
1a−、−ＮＲ1a−ＣＯ−、（Ｒ1aは前記と同意義を示
す）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ2aは前記と同意義を示
す）が用いられる。特に、−ＣＯ−ＮＲ1a−（Ｒ1aは前
記と同意義を示す）が好ましい。
【００３３】前記「ハロゲン原子」の例としては、例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用いられ、好まし
くは、例えばフッ素、塩素などが汎用される。前記「炭
化水素残基」とは、例えば炭化水素（例えばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
シクロアルキル−アルキル基およびアリール基などの炭
化水素基を示す）から水素原子を１個取り除いてできる
基を示す。好ましくはアルキル基、シクロアルキル基お
よびアリール基などが用いられ、特にアルキル基が汎用
される。該「アルキル基」としては、例えば炭素数１な
いし６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好まし
くは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど
の炭素数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルキル基
が用いられる。該「アルケニル基」としては、例えばエ
テニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、sec−ブテニルなどの炭素数２ないし６のア
ルケニル基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、
プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２ないし４の
アルケニル基が用いられる。該「アルキニル基」として
は、例えばエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブ
チニル、イソブチニル、sec−ブチニルなどの炭素数２
ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは例え
ば、エチニル、プロピニル、イソプロピニルなどの炭素
数２ないし４のアルキニル基が用いられる。該「シクロ
アルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8
シクロアルキル基が用いられ、好ましくは例えばシクロ
プロピル、シクロブチルなどのＣ3-6シクロアルキル基
が用いられる。該「シクロアルキル−アルキル基」とし
ては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエ
チルなどのＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基が用
いられる。 該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリルなど
の炭素数６ないし１４のアリール基が用いられ、好まし
くは、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルな
どの炭素数６ないし１０のアリール基が用いられ、特に
フェニル基が汎用される。
【００３４】該「炭化水素残基」が有していてもよい置
換基としては、例えば(i)ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(ii)ニトロ基、(iii)
シアノ基、(iv)ヒドロキシル基、(v)Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、イソプロポキシなど）、(vi)Ｃ1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオな
ど）、(vii)アミノ基、(viii)モノ−、ジ−またはトリ
−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、トリエチルアミノなど）、(ix)環状アミノ基
（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員
の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなど）、(x)Ｃ1-4アルキル−カル
ボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニ
ルアミノ、ブチリルアミノなど）、(xi)Ｃ1-4アルキル
スルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノなど）、(xii)Ｃ1-4アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、(xii
i)カルボキシル基、(xiv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロ
ピルカルボニルなど）、(xv)カルバモイル基、(xvi)モ
ノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、
(xvii)Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
ど）、(xviii)Ｃ1-3アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシなど）で置換されていてもよいフェニル基（例
えば、フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル
など）などから選ばれた１ないし５個、好ましくは１ま
たは２個が用いられる。
【００３５】前記「炭化水素残基」が有していてもよい
置換基の好ましいものとしては、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなど）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ1-4アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、カル
ボキシル基、カルバモイル基、フェニル基などが挙げら
れ、特にカルボキシル基、カルバモイル基などが汎用さ
れる。前記「置換基を有していてもよいヒドロキシル
基」としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなど）、Ｃ6-10アリ
ールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキ
シなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ
など）およびＣ6-10アリール−カルボニルオキシ基（例
えば、ベンジルオキシ、ナフチルオキシなど）などが挙
げられ、好ましくはＣ1-4アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が
汎用される。これらの基が有していてもよい置換基とし
ては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の置換
基と同様のものが用いられ、特に、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素など）などが汎用される。
【００３６】前記「置換基を有していてもよいアミノ
基」としては、(i)Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルなど）、(ii)Ｃ1-4ア
ルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなど）、(iii)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルなど）、(iv)フェニル基、
(v)Ｃ1-4アルキル−フェニル基（例えば、４−メチルフ
ェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニルな
ど）、(vi)ハロゲン化フェニル基（例えば、４−クロロ
フェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニルな
ど）および(vii)Ｃ1-4アルコキシ−フェニル基（例え
ば、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２
−メトキシフェニルなど）から選ばれた１ないし３個の
置換基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げら
れ、特にアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）など
が汎用される。
【００３７】Ｒ1としては、Ｃ1-4アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）が好ま
しく、特にメチル基が好ましい。Ｒ2としては水素原子
が好ましい。前記式中、Ｒは水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す。Ｒで表される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」は、Ｒ1およびＲ2で
述べたものと同様のものが用いられる。Ｒとしては、水
素原子またはＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなど、特にメチルなど）が
好ましく、特に水素原子が汎用される。前記式中、ｎは
１または２を示し、１の場合が最も好ましい。
【００３８】本件目的化合物としては、Ａ環およびＢ環
のどちらか一方が炭素原子以外に窒素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子を１または２個含む５または
６員の複素環で、他方がベンゼン環、それらの環はハロ
ゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
キル基から選ばれた１または２個の置換基を有していて
もよい；Ｃ環がハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルキル基およびハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいベンゼン環；Ｒが水素原子または
Ｃ1-6アルキル基；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ1a−、−
ＮＲ1a−ＣＯ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ1aおよび
Ｒ2aは、それぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示
す）；ｎが１である化合物または薬学上許容可能なその
塩が好ましい。該「５または６員の複素環」としては、
例えばピリジン、ピラジン、ピロール、チオフェン、チ
アゾール、テトラヒドロピラジン、ピペリジンなどが挙
げられ、具体的には、Ａ環として、式
【化３４】 Ｂ環としては、式
【化３５】 などが挙げられる。
【００３９】該「ハロゲン原子」としては、例えば、フ
ッ素、塩素、臭素などが挙げられる。該「ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルキル基」としては、例えば、
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、３,３,
３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフ
ルオロメチルエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロ
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど
が挙げられる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,
２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシなどが挙げられる。該「Ｃ1-6
アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどが挙げられる。また、Ａ環が炭素
原子以外に１個の窒素原子または１個の窒素原子を含む
５または６員
【化３６】 Ｂ環がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）およ
びハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなど）から選ばれた１ないし３個の置換基
を有していてもよいベンゼン環；Ｃ環がハロゲン原子
（前記と同意義を示す）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-4アルキル基（前記と同意義を示す）およびハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシなど）から選ばれた１ないし３個の
置換基で置換されていてもよいベンゼン環；Ｒが水素原
子またはＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−
ＮＲ1a−（Ｒ1aは水素原子または、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基を
示す）、およびｎが１である化合物または薬学上許容可
能なその塩も好ましい。本発明の化合物（I）は、側鎖
のアミド基“−ＣＯＮＲ−(ＣＨ2)n−”の立体配置に関
する異性体および／またはＢ環の回転異性体が理論上存
在し、それらを単離することができる場合もあるが、本
発明はそれらの異性体も包含する。
【００４０】化合物（I）が塩を形成し、それが医薬品
として用いられる場合、それは薬学上許容可能な塩が好
ましい。薬学上許容可能な塩には、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のよう
な無機酸塩との塩、または酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、パルミチン酸、サリチル酸塩およびステアリン
酸塩のような有機酸との塩が挙げられるが、これらの塩
に限定されるものではない。本発明の化合物（I）また
はその塩は例えば化合物(II)で表わされるカルボン酸ま
たはその塩あるいはその反応性誘導体と化合物(III)ま
たはその塩との反応はアミド結合の生成反応により製造
することができる。たとえば化合物(III)またはその塩
（例えば塩酸、硫酸などの無機酸との塩またはメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸との塩
など）と化合物(II)またはその塩（例えばナトリウム、
カリウム、マグネシウムなどのアルカリ金属、アルカリ
土類金属との塩など）とを反応させる場合、通常適宜の
縮合剤を用いるか、あるいは化合物(II)またはその塩を
一旦その反応性誘導体に導いた後、化合物(III)または
その塩と反応させることが好ましい。かかる縮合剤とし
ては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジ
ドなどが用いられる。これら縮合剤を用いるときは、通
常溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１,２−
ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のエーテル
類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、
アミド類、スルホキシド類など）中で行うのがよい。本
反応は塩基の存在下に反応を促進させてもよく、約−１
０℃ないし１００℃、好ましくは約０℃ないし６０℃で
反応は行われる。反応時間は通常１ないし９６時間、好
ましくは１ないし７２時間である。化合物(III)または
その塩及び縮合剤の使用量は化合物(II)またはその塩１
モルに対しそれぞれ１ないし５モル当量、好ましくは１
ないし３モル当量である。塩基としては例えばトリエチ
ルアミンなどのアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジンなどの環状アミン類などが用いられ、その
使用量は化合物(II)またはその塩１モルに対し１ないし
５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
【００４１】化合物(II)の反応性誘導体としては例えば
酸ハライド（例えばクロリド、ブロミドなど）、酸無水
物、混合酸無水物（例えばメチル炭酸との無水物、エチ
ル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物など）、
活性エステル（例えばヒドロキシコハク酸イミドとのエ
ステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカ
ルボキシイミドとのエステル、ｐ−ニトロフェノールと
のエステル、８−オキシキノリンとのエステルなど）な
どが用いられる。化合物(III)またはその塩と化合物(I
I)の反応性誘導体とを反応させる場合は、通常、溶媒
（例えばクロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジク
ロルエタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、
トルエン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、
炭化水素類、アミド類など）中で行われる。本反応は塩
基の存在下反応を促進させてもよい。反応温度は通常約
−１０℃ないし１２０℃、好ましくは約０℃ないし１０
０℃である。反応時間は通常１ないし４８時間好ましく
は１ないし２４時間である。化合物(III)またはその塩
の使用量は化合物(II)の反応性誘導体１モルに対して１
ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量であ
る。塩基としては例えばトリエチルアミンなどのアルキ
ルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環
状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルアニリンなどの芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水
素塩などが用いられ、その使用量は化合物(II)またはそ
の反応性誘導体１モルに対し１ないし５モル当量、好ま
しくは１ないし３モル当量である。また、本反応におい
て水と混和しない溶媒を用いる場合、反応系に水を加え
２相系で反応させてもよい。
【００４２】また、化合物（I）またはその塩は、次式
の反応式に従って製造することもできる。
【化３７】 〔式中、ＺおよびＷは、Ｒまたは
【化３８】 を示し、式中の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚお
よびＷのうち少なくとも一方は化学式（VI)で表される
基を示す。〕 化合物（V）の脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子（例え
ば、塩素、臭素、ヨー素など）または置換スルホニルオ
キシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシなど）などが用いられる。化合物
（IV）は遊離のままで用いてもよいが、その塩、例えば
リチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ
金属塩などにして反応に供してもよい。化合物（IV）ま
たはその塩１モルに対し化合物Ｗ−Ｌを１ないし１０モ
ル、好ましくは１ないし５モルを反応させる。通常、反
応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばジクロロ
メタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリルなどのニトリル類、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロア
ミドなどが好んで用いられる。塩基の添加は、反応を有
利に進める。このような塩基としては、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムアミド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが好適
である。また、本反応では塩基を使用する代りに化合物
（IV）を例えば前記のごときアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩などに変換し、これを化合物Ｗ−Ｌと反応さ
せてもよい。用いられる塩基の量は、用いられる化合物
（IV）、Ｗ−Ｌおよび溶媒の種類、その他の反応条件に
より異なるが、通常、化合物（IV）１モルに対し１ない
し１０モル、好ましくは１ないし５モルである。反応温
度は約−５０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃な
いし１５０℃の範囲で行われる。反応時間は化合物（I
V）の種類、化合物Ｗ−Ｌまたはその塩の種類、反応温
度などによって異なるが、１ないし７２時間好ましくは
１ないし２４時間である。
【００４３】本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ａ環がテト
ラヒドロピリジン環である化合物はＡ環がピリジン環で
ある化合物を還元反応に付すことにより製造できる。本
反応は種々の方法により実施されるが、たとえば接触還
元用金属触媒の存在下に還元する方法が好んで用いられ
る。この接触還元による方法で使用される触媒として
は、たとえば白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金触
媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バ
リウム、パラジウム炭素などのパラジウム触媒、還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケル
などのニッケル触媒などが挙げられる。本反応は通常溶
媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、酢酸エチルなどのエステル類などが好んで使用
される。反応温度は０℃ないし２００℃、好ましくは２
０℃ないし１１０℃で行なわれる。反応時間は通常０．
５ないし４８時間、好ましくは１ないし１６時間であ
る。反応は通常常圧下に行なわれるが必要により加圧下
（３ないし１０気圧）に行なわれる。触媒の使用量は触
媒の種類により異なるが通常、化合物（Ｉ）に対して
０．１ないし１０％（ｗ／ｗ）である。これと同様の方
法を用いて他の芳香複素環も非芳香複素環に変換するこ
とができる。
【００４４】さらに、Ａ環がテトラヒドロピリジン環で
ある化合物はＡ環がピリジン環である化合物をＱ−Ｌ′
（式中、Ｑは置換基を有していてもよいアルキル基を
Ｌ′は脱離基（Ｌ′はＬと同様のものが用いられる）を
示す。）で表わされるアルキル化剤と反応させて四級塩
とし、次いでこの四級塩を還元反応に付すことによって
も製造できる。四級塩への変換で用いられるアルキル化
剤Ｑ−Ｌ′としてはアルカンのハライド（例えばクロリ
ド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル、また
はスルホン酸エステル（例えばメタンスルホネート、ｐ
−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）
などが用いられ、特にアルキルハライド類は好んで用い
られる。アルキル化剤の使用量は基質１モルに対して１
ないし１００当量、好ましくは１ないし３０当量が用い
られる。本反応は通常、溶媒中で行なわれる。溶媒とし
てはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類などが用いられるが、溶媒としてア
ルキル化剤自体を用いてもよい。反応温度は１０℃ない
し２００℃、好ましくは２０℃ないし１１０℃で行なわ
れる。反応時間は通常０．５ないし２４時間、好ましく
は１ないし１６時間である。
【００４５】かくして得られる四級塩テトラヒドロピリ
ジン環への還元反応は、不活性溶媒中で金属水素化物が
用いて行なわれる。たとえば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウ
ム、水素化アルミニウムリチウムなどを用いて行なうこ
とができる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが用い
られる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなど
のような低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、あるいはベンゼン、トルエン
などの炭化水素類を単独、または混合物として用いるこ
とができる。反応温度は通常約−１００℃ないし４０
℃、好ましくは約−８０℃ないし２５℃で行なわれる。
反応時間は通常５分間ないし１０時間、好ましくは１０
分間ないし５時間である。還元剤の使用量は四級塩に対
し通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし２当量で
ある。
【００４６】この四級塩の還元反応では、化合物の種類
によっては本発明の目的化合物の一つであるジヒドロピ
リジン環が得られる場合もあるが、このジヒドロピリジ
ン環は、たとえば前記の接触還元による方法などによ
り、さらに還元されたテトラヒドロピリジン環へ変換で
きる。また前記のＡ環がテトラヒドロピリジン環でその
窒素原子が水素原子を有する場合は、式 Ｑ−Ｌ′（式
中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされるアルキ
ル化剤を用いて、窒素原子にＱ基を導入した化合物を得
ることができる。本アルキル化反応は前記した化合物
（IV）と（Ｖ）の反応による化合物（Ｉ）の製造と同様
の方法によって行うことができる。また、前記のＡ環が
ピリジン環の四級塩である化合物を酸化反応に付してＡ
環がピリドン環である化合物も製造することができる。
該酸化反応は、例えば、公知の方法〔イー・エー・プリ
ル（E. A. Prill）ら、オーガニック シンセシース（O
rganic Syntheses）、合本第２巻，４１９頁（１９５７
年発行）〕またはそれに準じた方法により実施できる。
Ｂ環が複素環のとき、これを前記と同様の還元反応に付
すことによって非芳香複素環に変換することができる。
【００４７】本発明の化合物（I）のうち、ＸおよびＹ
のうちどちらか一方が−ＣＳ−である化合物は、その部
分が−ＣＯ−である化合物を適当な硫化物と反応させる
ことにより製造できる。この反応で用いられる硫化物と
しては例えば五硫化リン、ローソン（Lowesson）試薬な
どが用いられる。この反応は、通常無水条件下、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中で行われる。用
いられる硫化物の量は、当モル以上好ましくは２ないし
５モルであり、反応温度は２０℃ないし１２０℃の範囲
で行われる。反応時間は原料化合物あるいは硫化物の種
類、反応温度などによって異なるが通常１ないし８時間
である。
【００４８】以上の方法で製造される化合物（I）また
はその塩がＡ環、Ｂ環およびＣ環で示される基中のベン
ゼン環に低級（Ｃ1-6）アルコキシ基を含む場合、必要
によりこれを例えば三臭化ホウ素などと反応させること
により、水酸基に変換することもできる。本反応は通常
溶媒（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエンなどのハロゲン化炭化水素
類、炭化水素類など）中で約−２０℃ないし８０℃、好
ましくは約０℃ないし３０℃で行われ、三臭化ホウ素の
使用量は低級アルコキシ基１個に対し、約１ないし１０
モル当量好ましくは約１ないし５モル当量である。反応
時間は通常１５分間ないし２４時間、好ましくは３０分
間ないし１２時間である。また、以上の方法で製造され
る化合物（I）またはその塩がＡ環、Ｂ環およびＣ環で
示される基中のベンゼン環にヒドロキシル基を含む場
合、必要によりこれをアルキル化またはアシル化反応を
行うことにより、それぞれアルコキシまたはアシルオキ
シ基に変換することができる。アルキル化反応は、溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケト
ン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類な
ど）中、塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムなどの無機塩基）の存在下に、置換基を有していても
よいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミ
ド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸
エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエン
スルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などのアル
キル化剤を反応させることにより行われる。反応温度は
通常−１０℃ないし１００℃、好ましくは約０℃ないし
８０℃である。これらアルキル化剤の使用量は原料フェ
ノール性誘導体１モルに対し約１ないし５モル当量、好
ましくは１ないし３モル当量である。反応時間は通常１
５分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし１２
時間である。
【００４９】アシル化反応は所望のカルボン酸またはそ
の反応性誘導体を反応させることにより行われる。本反
応はアシル化剤の種類、原料フェノール性誘導体の種類
によっても異なるが、通常溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、
ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの炭化水
素類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素
類、アミド類、芳香族アミン類など）中で行われ、反応
促進のため適宜の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸
塩、トリエチルアミンなどの３級アミン類、ピリジンな
どの芳香族アミン類など）を与えることもできる。カル
ボン酸の反応性誘導体としては、酸無水物、混合酸無水
物、酸ハライド（例えば、クロリド、ブロミド）などが
用いられる。これらアシル化剤の使用量は原料フェノー
ル性誘導体１モルに対して１ないし５モル当量、好まし
くは１ないし３モル当量である。反応温度は通常０℃な
いし１５０℃、好ましくは約１０℃ないし１００℃であ
る。反応時間は通常１５分間ないし１２時間、好ましく
は３０分間ないし６時間である。
【００５０】以上の方法で化合物(Ｉ)が遊離の状態で得
られる時は、常法に従って、例えば無機酸（例えば塩
酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えばメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無
機塩基（例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機
塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン
またはＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなど）など
との塩とすることもでき、化合物(Ｉ)が塩の形で得られ
る時は、常法に従って、遊離形または他の塩に変換する
こともできる。以上の方法で得られる目的化合物(Ｉ)ま
たはその塩は、それ自体公知の分離精製手段（例えば濃
縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶な
ど）を用いることにより精製、採取することができる。
【００５１】本発明化合物(Ｉ)またはその塩を製造する
ために用いられる原料(II)またはその塩の製造法を以下
に示す。例えばＡ環がチオフェン環である化合物はヨー
ロッパ公開番号第４７２１１６号（１９９２年２月２６
日公開）に記載されている方法、またはそれに準じた方
法により製造することもできる。一般的には、Ａ環およ
びＢ環が共にベンゼン環である一般式（II−１）
【化３９】 〔式中Ａ′環およびＢ′環は置換基を有していてもよい
ベンゼン環（Ａ環およびＢ環で表される「置換基を有し
ていてもよいベンゼン環と同意義を示す）を、他の記号
は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物の合成法
を、Ａ環あるいはＢ環が複素環を含む化合物（II）の合
成に適用できる。このような（II−１）の合成法として
は、例えばヨーロッパ公開番号第４２１４５６号（１９
９１年４月１１日公開）、ヨーロッパ公開番号第３５４
９９４号（１９９０年２月２１日公開）、ヨーロッパ公
開番号第４８１３８３号（１９９２年４月２２日公
開)、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９１１２２４９号（１９
９１年８月２２日公開)を挙げることができる。化合物
（II）において、Ａ環および／またはＢ環が非芳香環で
ある化合物は、それに対応する芳香環を、前記の還元反
応を行うことによって製造することができる。
【００５２】化合物（II）は塩を形成していてもよく、
これらの塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リ
ン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸
（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
など）との塩などが用いられる。さらにこれらの化合物
が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ア
ンモニアなど）または有機塩基（例えばトリエチルアミ
ンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成
してもよい。また、目的物および原料合成の前記各反応
において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基に
ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が
導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて
保護基を除去することにより目的化合物を得ることがで
きる。アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホル
ミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）、フ
ェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキ
シカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニ
ル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチ
ル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ない
し３個程度である。
【００５３】カルボキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリル
などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨー素など）、Ｃ
1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。ヒドロキシル基の保護基としては、例
えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカル
ボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチル
カルボニルナド）、フェニルオキシカルボニル（例え
ば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ7-10アラルキル
−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。
これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル、フェ
ニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置
換基の数は１ないし４個程度である。
【００５４】また、保護基の除去方法としては、それ自
体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
で処理する方法が用いられる。以上の方法によって得ら
れる化合物（I）は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製するこ
とができる。かくして得られる化合物（I）が遊離体で
得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じ
る方法（例えば、中和など）によって塩に変換すること
ができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法ある
いはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変
換することができる。
【００５５】
【作用】本発明の化合物（I）またはその塩は優れたタ
キキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ（以下Ｓ
Ｐと省略する場合がある）受容体拮抗作用を有し、かつ
毒性は弱く医薬として安全である。化合物（I）はカプ
サイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制
作用を有する。カプサイシンはトウガラシのもつ刺激性
の主成分であり、一次知覚神経のうちＳＰ、ニューロキ
ニンＡ（ＮＫＡ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド
（ＣＧＲＰ）などを含有するＣ−ファィバー（Ｃ−fibe
r）を選択的に刺激し、それらの内因性神経ペプチドを
遊離させる物質として知られている。化合物（I）のこ
の血管透過性亢進抑制作用は、タキキニン受容体拮抗作
用に基づくと考えられる。ＳＰは中枢および末梢の神経
系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質
としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作
用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作
用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。
特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離さ
れたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末
梢終末より遊離されたＳＰがその受容野に炎症反応を惹
起することが知られている。また、ＳＰはアルツハイマ
ー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フ
ィジオロジカル レヴューズ(Physiological Review
s)，７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）、ジ
ャーナル オブ オートノミック ファーマコロジー
（Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３
−９３頁（１９９３年発行）〕。従って、優れたＳＰ受
容体拮抗作用を有する本発明の化合物（I）またはその
塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトな
ど）に対する安全な、炎症もしくはアレルギー性疾患
（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、
気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節
炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など）、
疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の
疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、心身症、
痴呆（例えば、アルツハイマー病など）〕、消化器疾患
（例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病な
ど）、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、
循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症
など）および免疫異常などの予防、治療薬として有用で
あることが期待される。
【００５６】本発明の化合物（I）またはその塩を前記
の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され
得る担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例え
ば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンな
ど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊
剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タ
ルクなど）、希釈剤（例えば生理食塩水など）などと混
合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。投与量は化合物（I）または薬
学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者
の年令などによっても異なるが、例えば排尿異常の成人
患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１kgあた
り化合物（I）またはその塩として約０.００５ないし５
０mg，好ましくは約０.０５ないし１０mg、さらに好ま
しくは約０．２ないし４mgを１日１ないし３回に分割投
与する。
【００５７】以下に、本発明の化合物（I）またはその
塩の薬理効果を示す実験結果について記載する。 〔ラジオリガンド レセプター結合阻害活性〕ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた
結合阻害活性 マーガレト（A. Margaret）〔モレキュラー ファーマ
コロジー（Molecular Pharmacology）４２巻，４５８頁
（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容
体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。Ｉ
Ｍ−９細胞（２×１０5 cells／ml）を接種後３日間培
養（１リットル）した後、５００xgで５分間遠心を行い
細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液
（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．No．２８−１０３−
０５）を用いて１回洗浄後、３０mlの１２０mＭ塩化ナ
トリウム、５mＭ塩化カリウム、２ug／mlキモスタチ
ン、４０ug／mlバシトラシン、５ug／mlホスホラミド
ン、０．５mＭフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド、１mＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０mＭトリス
・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナ
イザー〔キネマチカ（Kinematika）社製、ドイツ〕を用
いて破砕し、４０，０００xgで２０分間遠心した。沈さ
を３０mlの上記緩衝液で２回洗浄した後、受容体標品と
して凍結（−８０℃）保存した。
【００５８】この標品を０．５mg／mlのタンパク濃度に
なるように反応緩衝液〔５０mＭトリス・塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１mＭ
フェニルメチルスルホニルフルオライド、２ug／mlキモ
スタチン、４０ug／mlバシトラシン、３mＭ塩化マンガ
ン〕に懸濁し、１００ul容量を反応に使用した。サンプ
ル、125Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）をも加え、
０．２mlの反応緩衝液中で２５℃、３０分反応させた。
非特異的結合量は２×１０-6Ｍに成るようにサブスタン
スＰを添加して求めた。反応後、セルハーベスター〔２
９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポ
レーション（Cambridge Technology, Inc.）社製、米
国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマ
ン（Whatman）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停
止し、２５０ulの０．０２％牛血清アルブミンを含む５
０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、
フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで
測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレン
イミンに一昼夜浸せき後風乾したものを用いた。薬剤の
拮抗活性は上記の条件下で、５０％阻害を示すに必要な
薬剤濃度（ＩＣ50値）としてｎＭで表示した〔表１〕。
表１は、本実験を１回行った結果を示す。（ラジオ・リ
ガンドとは、125ＩでラベルされたサブスタンスＰを示
す）
【００５９】
【表１】 〔表１〕より、本発明の化合物（I）またはその塩が優
れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することがわか
る。モルモット気管でのカプサイシン（capsaicin） 誘発血
管透過性亢進反応の抑制活性
【００６０】ペントバルビタール（Pentobarbital）３
５mg／kgを腹腔内（i.p.）投与してモルモット（Hartle
y 系白色雄性モルモット）（ｎ＝６）を麻酔し、被験化
合物を静脈内（i.v.）投与した。５分後に、カプサイシ
ン（capsaicin）（１５０μg／kg）とエバンスブルー色
素（Evans'blue dye）（２０mg／kg）の混液をi.v.投与
して反応を惹起した。１０分後に開胸して大静脈を切断
し、その後、肺動脈より生理食塩水（saline）５０mlを
灌流した。気管を摘出した後、湿重量を測定した。そし
て、アセトン−０.３％硫酸ナトリウム（７：３）溶液
１mlを加えて１晩放置し、気管より Evans'blue を抽出
した。抽出液を２８００rpmで５分間遠心した後、上清
の６２０ｎｍでの吸光度を測定し、Evans'blueを定量し
た。血管透過性亢進反応は気管単位重量（ｇ）あたりの
Evans'blue 量（μｇ）で表し、各動物での薬物効果
は、以下の式に従い抑制率（％inhibition）を算出して
評価した〔表２〕。
【化４０】 Ａ：各被験化合物投与動物のEvans'blue色素量（μg/
g） Ｂ：カプサイシン非投与群のEvans'blue色素量（μg/
g）の平均 Ｃ：コントロール群のEvan'blue色素量（μg/g）の平均 〔結果〕
【表２】 〔表２〕より、本発明の化合物（I）またはその塩が優
れたカプサイシン誘発血管透過性亢進反応の抑制作用を
有することがわかる。
【００６１】
【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳
しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本
発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。 参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶
出は、特記しない場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatog
raphy、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行わ
れた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラ
ムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラムクロマ
トグラフィー用のシリカゲルはメルク社製のシリカゲル
６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるの
は通常約１０℃から３５℃を意味する。抽出液の乾燥に
は硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。 実施例、参考例中の略号は以下を意味する。 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析スペクトル ＳＩ−ＭＳ：二次電子イオン質量分析スペクトル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロ
フラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｈz：ヘル
ツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：
クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，
ｓ：シングレット，ｂ：ブロード，like：近似
【００６２】実施例１ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−
Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド ５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−７
−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンカルボン酸（参考例１）（１．５０ｇ）のベンゼン
（７０ml）懸濁液に塩化チオニル（３．０ml）およびＤ
ＭＦ（１滴）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残留物をヘキサンで洗浄後、ＴＨＦ（４０ml）に懸
濁した。この懸濁液をＮ−〔３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル〕メチルアミン（１．８０ｇ）およ
びトリエチルアミン（１．４０ml）のＴＨＦ（４０ml）
溶液に加え、加熱還流下、５時間かきまぜた。溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、炭酸水素ナトリ
ウム水、および水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去する
と標題化合物が無色結晶（０．８０ｇ）として得られ
た。 融点 ２１１−２１２℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.83(3H,s), 3.
67(3H,s), 4.25(1H,d,J=14.4Hz), 4.85(1H,d,J=14.4H
z), 6.99(2H,t-like,J=8Hz), 7.13(1H,m), 7.37(1H,m),
7.50-7.54(2H,m), 7.55(2H,s), 7.85(1H,s), 8.94(1H,
dd,J=2.0,4.0Hz) 元素分析値 Ｃ26Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｆ7として 計算値 Ｃ，58.11； Ｈ，3.38； Ｎ，7.82 実測値 Ｃ，58.03； Ｈ，3.34； Ｎ，7.72 実施例２、３の化合物は、５−（４−フルオロフェニ
ル）−７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−６
−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボン酸と、各々対
応する置換基を有するアミン類を用いて、実施例１と同
様に反応、処理して得られた。
【００６３】実施例２ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−
７−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピ
リジンカルボキサミド 融点 ２１０−２１２℃（メタノール−ジクロロメタン
−酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.21(3H,s), 4.
55(2H,d,J=6.2Hz), 6.98(2H,t-like,J=8.6Hz), 7.25-7.
45(4H,m), 7.76(2H,s), 7.84(1H,s), 8.52(1H,t-like,J
=5.8Hz), 8.63(1H,dd,J=2.0,4.0Hz) 実施例３ ５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−７−メチル−８−オキソ
−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 融点 ２５４−２５６℃（メタノール−ジクロロメタン
−酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.54(3H,s), 3.
77(3H,s), 4.34(2H,d,J=6.0Hz), 6.80(2H,t-like,J=7.6
Hz), 6.86-7.00(4H,m), 7.20-7.32(3H,m), 7.37(1H,dd,
J=4.2,8.4Hz), 7.50(1H,dd,J=1.6,8.4Hz), 8.77(1H,dd,
J=1.6,4.2Hz) 元素分析値 Ｃ24Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，68.32； Ｈ，4.90； Ｎ， 9.96 実測値 Ｃ，68.31； Ｈ，4.84； Ｎ，10.18
【００６４】実施例４ ５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−８−
オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサ
ミド 実施例３で得た化合物（１．２０ｇ）、水素化ナトリウ
ム（６０％油状）（１５０mg）、ＤＭＦ（５０ml）の混
合物を室温で３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（５．０m
l）を加え、室温で４時間かきまぜた。溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加えた。この混合物を水洗し、乾
燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１．１
０ｇ）として得られた。 融点 １５９−１５０℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.74(3H,s), 3.
67(3H,s), 3.77(3H,s),4.38(1H,d,J=14.8Hz), 4.68(1H,
d,J=14.8Hz), 6.46(1H,dd,J=1.6,7.4Hz), 6.78(1H,dt,J
d=1.2Hz,Jt=7.4Hz), 6.82(1H,d,J=8.2Hz), 7.04-7.30(4
H,m), 7.42-7.56(2H,m), 7.59(1H,dd,J=1.8,8.4Hz), 8.
92(1H,dd,J=1.6,4.2Hz) 元素分析値 Ｃ25Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｆとして 計算値 Ｃ，65.59； Ｈ，5.14； Ｎ，９．７４ 実測値 Ｃ，６９．２３； Ｈ，5.12； Ｎ，9.75
【００６５】実施例５ Ｎ，Ｎ−ビス〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル〕−５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジ
ヒドロ−７−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボキサミド ５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−７
−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンカルボキサミド（参考例１−方法２工程３）をＤＭ
Ｆ中、水素化ナトリウム存在下、臭化３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルと反応、処理すると標題化
合物が無色結晶として得られた。 融点 ２５２−２５４℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.67(3H,s), 4.
32(1H,d,J=14.6Hz), 4.37(1H,d,J=15.4Hz), 4.67(1H,d,
J=15.4Hz), 4.75(1H,d,J=14.6Hz), 7.03-7.28(5H,m),
7.34(2H,s), 7.41-7.67(3H,m), 7.75(2H,s), 7.91(1H,d
d,J=1.8,4.2Hz) 元素分析値 Ｃ34Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｆ13として 計算値 Ｃ，54.48； Ｈ，2.69； Ｎ，5.61 実測値 Ｃ，54.67； Ｈ，2.59； Ｎ，5.78
【００６６】実施例６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−７，８
−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例１の化合物をろ取した後の母液と洗液を合わせ、
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー〔ヘキサ
ン：酢酸エチル（１：２）→酢酸エチル→酢酸エチル：
メタノール（９５：５）〕に付し分離精製した。最初の
分画から標題化合物が無色結晶（０．１６ｇ）として得
られた。 融点 １１４−１１５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.83(3H,s), 3.
65(3H,s), 4.25(1H,d,J=14.4Hz), 4.84(1H,d,J=14.4H
z), 7.01(2H,t-like,J=8.4Hz), 7.12(1H,m), 7.34(1H,
m), 7.47(1H,d,J=2.2Hz), 7.55(2H,s), 7.85(1H,s), 8.
82(1H,d,J=2.2Hz) 元素分析値 Ｃ26Ｈ17Ｎ3Ｏ2ＣlＦ7・１／４isoＰr2Ｏ
として 計算値 Ｃ，55.29； Ｈ，3.46； Ｎ，7.03 実測値 Ｃ，55.47； Ｈ，3.67； Ｎ，7.05 ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ：５７１、５７３（Ｍ+） 次の分画からＮ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル〕−５−（４−フルオロフェニル）−７，
８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピ
リド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが無色結晶
（０．３０ｇ）として得られた。本化合物の物理化学恒
数は実施例１で得た化合物のそれと合致した。
【００６７】実施例７ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−
Ｎ，６−ジメチル−５−オキソ−７−ピリド〔３，４−
ｂ〕ピラジンカルボキサミド ８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−６
−メチル−５−オキソ−７−ピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
ジンカルボン酸（参考例２）（２００mg）、ＴＨＦ（１
０ml）、塩化オキサリル（０．２０ml）およびＤＭＦ
（触媒量）の混合物を室温で３０分間かきまぜた。溶媒
を留去し、残留物をＴＨＦ（１０ml）に溶解した。この
溶液をＮ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕メチルアミン（２００mg）およびトリエチルアミ
ン（０．５０ml）のＴＨＦ（１０ml）溶液に加え、室温
で１時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加え、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次
洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付す
と標題化合物が無色結晶（１２６mg）として得られた。 融点 ２２０−２２２℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.81(3H,s), 3.
68(3H,s), 4.38(1H,d,J=7.3Hz), 4.75(1H,d,J=7.3Hz),
6.98(2H,t-like,J=8.7Hz), 7.25-7.40(2H,m), 7.59(2H,
s), 7.86(1H,s), 8.84(1H,d,J=2.0Hz), 8.86(1H,d,J=2.
0Hz) 元素分析値 Ｃ25Ｈ17Ｎ4Ｏ2Ｆ7として 計算値 Ｃ，55.77； Ｈ，3.18； Ｎ，10.41 実測値 Ｃ，55.81； Ｈ，3.22； Ｎ，10.33
【００６８】実施例８ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−
Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド ４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸（参考例３）とＮ−〔３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル〕メチルアミンを用いて、
実施例１と同様に反応、処理すると標題化合物が無色結
晶として得られた。 融点 １７９−１８１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.82(3H,s), 3.
60(3H,s), 4.27(1H,d,J=14.6Hz), 4.80(1H,d,J=14.6H
z), 6.95-7.35(5H,m), 7.55(2H,s), 7.85(1H,s), 8.67
(1H,d,J=5.8Hz), 9.68(1H,s) 元素分析値 Ｃ26Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｆ7として 計算値 Ｃ，58.11； Ｈ，3.38； Ｎ，7.82 実測値 Ｃ，57.96； Ｈ，3.44； Ｎ，7.61
【００６９】実施例９ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−
Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−３−ピリド〔４，３−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド ４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキソ−３−ピリド〔４，３−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸（参考例４）とＮ−〔３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル〕メチルアミンを用いて、
実施例１と同様に反応、処理すると標題化合物が無色結
晶として得られた。 融点 １３６−１３８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.82(3H,s), 3.
61(3H,s), 4.31(1H,d,J=14.6Hz), 4.77(1H,d,J=14.6H
z), 6.95-7.37(4H,m), 7.56(2H,s), 7.85(1H,s), 8.25
(1H,d,J=5.4Hz), 8.61(1H,s), 8.75(1H,d,J=5.4Hz) 元素分析値 Ｃ26Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｆ7として 計算値 Ｃ，58.11； Ｈ，3.38； Ｎ，7.82 実測値 Ｃ，58.23； Ｈ，3.53； Ｎ，7.76
【００７０】実施例１０ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５，６−ジヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−８−（２−メ
チルフェニル）−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド ５，６−ジヒドロ−６−メチル−８−（２−メチルフェ
ニル）−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸（参考例５）とＮ−〔３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル〕メチルアミンを用いて、実
施例１と同様に反応、処理すると標題化合物の異性体混
合物（Ａ：Ｂ＝約１：２）が無色結晶として得られた。 融点 １８３−１８５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ：５３３（Ｍ+） 化合物Ａ〔ＴＬＣ，ＳiＯ2（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）；Ｒf 大〕 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.02(3H,s), 2.
74(3H,s), 3.61(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz), 4.66(1H,
d,J=14.4Hz), 7.1-7.3(4H,m), 7.43(1H,dd,J=4.6,8.0H
z), 7.51(2H,s), 7.82(1H,s), 8.74(1H,dd,J=1.8,8.0H
z), 8.89(1H,dd,J=1.8,4.6Hz) 化合物Ｂ〔ＴＬＣ，ＳiＯ2（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）；Ｒf 小〕 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.11(3H,s), 2.
99(3H,s), 3.59(3H,s),4.15(1H,d,J=14.4Hz), 4.91(1H,
d,J=14.4Hz), 6.96(2H,m), 7.18(2H,m), 7.42(1H,dd,J=
4.6,8.0Hz), 7.53(2H,s), 7.82(1H,s), 8.74(1H,dd,J=
1.8,8.0Hz), 8.86(1H,dd,J=1.8,4.6Hz) この混合物（Ａ：Ｂ＝約１：２）の結晶を１８０−１９
０℃で３０分間加熱するとその混合比率は１：１に変化
した（ＮＭＲ，ＴＬＣ）。
【００７１】実施例１１ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（クロロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒ
ドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド
〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミドおよびその異性
体 参考例６で得た化合物とＮ−〔３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル〕メチルアミンを用いて、実施例
１と同様に反応（アミド化反応）、処理すると標題化合
物（化合物Ａ：Ｂ＝約１：２混合物）が無色結晶として
得られた。 化合物Ａ〔ＴＬＣ，ＳiＯ2（酢酸エチル）；Ｒf 大〕 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.07(3H,s), 3.
02(3H,s), 3.65(3H,s),4.11(1H,d,J=14.4Hz), 4.99(1H,
d,J=14.4Hz), 6.89(1H,s-like), 7.12(2H,s-like), 7.2
8(1H,m), 7.48(1H,dd,J=4.4,8.0Hz), 7.58(2H,s), 7.82
(1H,s), 8.93(1H,dd,J=1.6,4.4Hz) ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ：５６７，５６９（Ｍ+） 化合物Ｂ〔ＴＬＣ，ＳiＯ2（酢酸エチル）；Ｒf 小〕 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.14(3H,s), 2.
98(3H,s), 3.64(3H,s),4.21(1H,d,J=14.6Hz), 4.91(1H,
d,J=14.6Hz), 6.88(1H,d-like), 6.99(1H,t-like), 7.2
6(1H,m), 7.37(1H,d,J=7Hz), 7.47(1H,dd,J=4.2,8.0H
z), 7.52(2H,s), 7.83(1H,s), 8.94(1H,m) ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ：５６７，５６９（Ｍ+）
【００７２】実施例１２ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−Ｎ−メチル−４−（２−ピリジル）−３−キノリンカ
ルボキサミド Ｎ−メチル−４−（２−ピリジル）−３−キノリンカル
ボキサミド（参考例７）（２６２mg）、水素化ナトリウ
ム（６０％油状）（５０mg）、ＤＭＦ（１０ml）の混合
物を室温で３０分間かきまぜた。０℃に冷却後、臭化
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（３４０
mg）を加え室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を水
中に注ぎ、酢酸エチルを抽出した。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付すと、標題化合
物が油状物（４３４mg）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.78(2.25H,s),
2.87(0.75H,s), 4.30-4.90(2H,m), 7.30(1H,m), 7.50-
7.90(8H,m), 8.18(0.25H,d,J=8.4Hz), 8.21(0.75H,d,J=
8.4Hz), 8.58(0.75H,d,J=4.8Hz),8.77(0.25H,d,J=4.8H
z), 8.92(0.25H,s), 8.96(0.75H,s)
【００７３】実施例１３ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−６
−メチル−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸（参考例８）（２０２mg）とＮ−〔３，
５−ビス（トリフルオロフェニル）ベンジル〕メチルア
ミンを用いて実施例１と同様に反応（アミド化反応）
し、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝１：１）で精製すると標題化合物
が無色結晶（２２１mg）として得られた。 融点 １９６−１９７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.73(3H,s), 3.
63(3H,s), 4.37(1H,d,J=15Hz), 4.76(1H,d,J=15Hz), 6.
85-7.10(2H,m), 6.93(1H,d,J=5.3Hz), 7.20-7.40(2H,
m), 7.57(2H,s), 7.68(1H,d,J=5.3Hz), 7.84(1H,s) 元素分析値 Ｃ25Ｈ17Ｎ2Ｏ2ＳＦ7として 計算値 Ｃ，55.35； Ｈ，3.16； Ｎ，5.16 実測値 Ｃ，55.13； Ｈ，3.29； Ｎ，4.97
【００７４】実施例１４から２３の化合物は、各々の化
合物に対応する置換基を有するカルボン酸とベンジルア
ミン類を用いて、実施例１と実質的に同様に反応（アミ
ド化）、処理して得られた。 実施例１４ ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−７−オキソ
−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 ２６６−２６８℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.60(3H,s), 3.
71(3H,s), 4.32(2H,d,J=6.0Hz), 6.45(1H,bt), 6.69-7.
05(6H,m), 7.18-7.30(3H,m), 7.60(1H,d,J=5.2Hz)
【００７５】実施例１５ ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−Ｎ，６−ジメチル−７−
オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサ
ミド 融点 １４０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.66(3H,s), 3.
64(3H,s), 3.76(3H,s),4.42(1H,d,J=15Hz), 4.65(1H,d,
J=15Hz), 6.53(1H,d,J=7.6Hz), 6.70-6.85(2H,m), 6.94
(1H,d,J=5.2Hz), 7.00-7.50(5H,m), 7.66(1H,d,J=5.2H
z) 実施例１６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
６−メチル−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジンカルボキサミド 融点 １５４℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.34(3H,s) 4.4
7(2H,d,J=5.8Hz), 6.82(1H,d,J=5.2Hz), 6.92(2H,t-lik
e,J=8.6Hz), 7.25-7.35(2H,m), 7.56(1H,d,J=5.2Hz),
7.57(1H,m), 7.61(2H,s), 7.82(1H,s)
【００７６】実施例１７ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−６−チエノ〔３，２−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １８８−１８９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.75(3H,s), 3.
61(3H,s), 4.38(1H,d,J=15Hz), 4.75(1H,d,J=15Hz), 6.
99(2H,t-like,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=5.6Hz), 7.35-7.
46(2H,m), 7.56(2H,s), 7.73(1H,d,J=5.6Hz), 7.84(1H,
s) 実施例１８ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−６−チエノ〔３，４−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １３０−１３２℃（エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.78(3H,s), 3.
50(3H,s), 4.37(1H,d,J=15Hz), 4.71(1H,d,J=15Hz), 6.
90-7.15(2H,m), 7.08(1H,d,J=3.3Hz), 7.30-7.45(2H,
m), 7.55(2H,s), 7.82(1H,s), 8.44(1H,d,J=3.3Hz)
【００７７】実施例１９ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−
Ｎ，６−ジメチル−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １４９−１５０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.78(3H,s), 3.
61(3H,s), 4.41(1H,d,J=14.6Hz), 4.66(1H,d,J=14.6H
z), 6.97(2H,t-like), 7.33(2H,m), 7.45(1H,dd,J=4.2,
8.0Hz), 7.59(2H,s), 7.85(1H,s), 8.75(1H,dd,J=1.6,
8.0Hz), 8.89(1H,dd,J=1.6,4.4Hz) 実施例２０ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５，６−ジヒドロ−８−（２−メチルフェニル）−６
−メチル−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリ
ジンカルボキサミド 融点 １９２−１９３℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.64(3H,s), 4.
25(1H,dd,J=5.8,14.4Hz), 4.39(1H,dd,J=6.2,14.4Hz),
6.05(1H,b), 6.95-7.20(4H,m), 7.78(1H,dd,J=4.6,8.2H
z), 7.57(2H,s), 7.80(1H,s), 8.67(1H,d,J=8.2Hz), 8.
84(1H,m)
【００７８】実施例２１ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−
４−（２−チエニル）−３−イソキノリンカルボキサミ
ド 融点 １４２−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.86(3H,s), 3.
60(3H,s), 4.25(1H,d,J=14.2Hz), 4.99(1H,d,J=14.2H
z), 6.97(2H,m), 7.04(1H,m), 7.20-7.45(3H,m), 7.50-
7.67(3H,m), 7.82(1H,s), 8.49(1H,m) 実施例２２ １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２
−メチル−１−オキソ−４−（２−チエニル）−３−イ
ソキノリンカルボキサミド 融点 ２３７−２３８℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.59(3H,s), 3.
80(3H,s), 4.34(2H,d,J=6.0Hz), 6.39(1H,b), 6.75-6.9
2(3H,m), 6.95-7.05(2H,m), 7.18-7.31(2H,m), 7.37-7.
62(3H,m), 8.43(1H,m)
【００７９】実施例２３ １，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−
Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４−（２−チエニル）
−３−イソキノリンカルボキサミド 融点 １７３−１７４℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.79(3H,s), 3.
60(3H,s), 3.80(3H,s),4.50(1H,d,J=15.0Hz), 4.68(1H,
d,J=15.0Hz), 6.50(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 6.74-6.87(2
H,m), 7.09-7.24(3H,m), 7.38-7.66(4H,m), 8.48(1H,m) 実施例２４と２５の化合物は、各々の化合物に対応する
置換基を有するＮ−メチルカルボキサミド誘導体と臭化
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルを用い
て、実施例１２と同様に反応（アルキル化）、処理して
得られた。 実施例２４ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １９３−１９４℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.58(2.4H,s),
2.86(0.6H,s), 4.20-5.10(2H,m), 7.00-7.30(3H,m), 7.
38-7.49(2H,m), 7.55-7.65(3H,m), 7.76(0.2H,s), 7.83
(0.8H,s), 8.61(0.8H,s), 8.62(0.2H,s)
【００８０】実施例２５ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−
４−（２−ピリジル）−３−キノリンカルボキサミド 融点 １２２−１２４℃（エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.74(0.75H,s),
2.91(2.25H,s), 3.81(0.75H,s), 3.84(2.25H,s), 4.30
(0.75H,d,J=15Hz), 4.51(0.25H,d,J=16Hz), 4.66(0.25
H,d,J=16Hz), 5.03(0.75H,d,J=15Hz), 7.15-7.95(10H,
m), 8.58(0.75,m),8.72(0.25H,m)
【００８１】実施例２６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−Ｎ，６−ジ
メチル−８−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−７
−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例１０で得た化合物（約１：２異性体混合物）（２
００mg）をメタノール（２０ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素（５０％含水）（１００mg）を加えて、水
素雰囲気下、室温で８時間かきまぜた、触媒をろ去し、
ろ液は溶媒を留去すると標題化合物〔異性体（Ａ：Ｂ＝
約１：２）混合物〕が無色結晶（１２５mg）として得ら
れた。各異性体のＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）シ
グナル（ppm）を記す。 異性体Ａ〔ＴＬＣ，ＳiＯ2（酢酸エチル：メタノール＝
１０：１）；Ｒf 大〕 1.85(2H,m), 2.15(3H,s), 2.62(2H,m), 2.72(3H,s), 3.
14(2H,m), 3.43(3H,s),3.80(1H,m), 4.13(1H,d,J=15H
z), 4.82(1H,d,J=15Hz), 6.80-7.00(2H,m), 7.03-7.53
(4H,m), 7.76(1H,s) 異性体Ｂ〔ＴＬＣ，ＳiＯ2（酢酸エチル：メタノール＝
１０：１）；Ｒf 小〕 1.85(2H,m), 2.19(3H,s), 2.62(2H,m), 2.92(3H,s), 3.
14(2H,m), 3.42(3H,s),3.64(1H,m), 4.03(1H,d,J=15H
z), 4.93(1H,d,J=15Hz), 6.80-7.00(2H,m), 7.03-7.53
(4H,m), 7.76(1H,s)
【００８２】実施例２７ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−５−オキソ
−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−
Ｎ，６−ジメチル−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド（実施例１９）（５０mg）
をメタノール（８ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭
素（５０％含水）（４０mg）を加えて、水素雰囲気下、
室温で３時間かきまぜた。触媒をろ去し、ろ液は溶媒を
留去すると標題化合物が無色結晶（３５mg）として得ら
れた。 融点 ２２６−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.86(2H,m), 2.
64(2H,m), 2.78(3H,s),3.17(2H,m), 3.42(3H,s), 3.82
(1H,b), 4.16(1H,d,J=14.2Hz), 4.79(1H,d,J=14.2Hz),
6.9-7.3(4H,m), 7.49(2H,s), 7.80(1H,s)
【００８３】実施例２８ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−Ｎ，１，６−トリメチル−５−
オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサ
ミド Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−５−オキソ
−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド
（実施例２７）（６８mg）をＴＨＦ（３ml）に溶解し、
水素化ナトリウム（６０％油状）（６mg）およびヨード
メタン（１．５ml）を加えて、室温で１５時間かきまぜ
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶
媒を留去すると標題化合物が無色結晶（３９mg）として
得られた。 融点 ２３０−２３２℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.81(2H,m), 2.
16(3H,s), 2.58(3H,s),2.62(2H,m), 3.01(2H,m), 3.44
(3H,s), 4.32(1H,d,J=14.4Hz), 4.57(1H,d,J=14.4Hz),
6.8-7.3(4H,m), 7.54(2H,s), 7.82(1H,s)
【００８４】実施例２９ ６−〔Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕−５−（４−フ
ルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，７−ジメチ
ル−８−オキソピリド〔３，４−ｂ〕ピリジニウム ヨ
ーダイド Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−
Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド（実施例１）（１７５m
g）、ヨードメタン（３ml）およびジオキサン（３ml）
の混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を留去すると標
題化合物が黄色結晶（２００mg）として得られた。 融点 １８４−１８５℃（分解）（ジオキサン−酢酸エ
チルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.10(3H,s), 3.
61(3H,s), 4.20(1H,d,J=14.2Hz), 4.81(1H,d,J=14.2H
z), 4.99(3H,s), 6.97(2H,m), 7.29(1H,m), 7.52(1H,
m), 7.55(2H,s), 7.84(1H,s), 8.07(2H,m), 9.27(1H,d,
J=4.4Hz)
【００８５】実施例３０ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，
７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，１，７−トリメチル−８−
オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサ
ミド 実施例２９で得た化合物（３１０mg）のメタノール（１
５ml）溶液に室温、撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム
（５０mg）を少量ずつ加えた。この混合物を１５分間室
温でかきまぜた後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチルを加
え、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、Ｎ−〔３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５−（４−フル
オロフェニル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−Ｎ，
１，７−トリメチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが淡黄色油状物として得
られた〔ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.70(3
H,s), 3.16(3H,s), 3.49(3H,s), 3.49(1H,m), 3.88(1H,
m), 4.29(1H,d,J=14.6Hz), 4.66(1H,d,J=14.6Hz), 5.62
(1H,m), 5.77(1H,d,J=13Hz), 6.84-7.26(4H,m), 7.53(2
H,s), 7.81(1H,s)〕。本油状物をメタノール（１５ml）
に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）（２
００mg）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間かき
まぜた。触媒をろ去し、ろ液は溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）に付して分
離、精製すると標題化合物が無色結晶（１２５mg）とし
て得られた。 融点 １５５−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.68(2H,m), 1.
74-2.32(2H,m), 2.66(3H,s), 3.04(3H,s), 3.05(2H,m),
3.48(3H,s), 4.21(1H,d,J=14.4Hz), 4.72(1H,d,J=14.4
Hz), 6.83-7.27(4H,m), 7.51(2H,s), 7.81(1H,s)
【００８６】実施例３１ ３−〔Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ジメチ
ル−１−オキソピリド〔３，４−ｃ〕ピリジニウム ヨ
ーダイド Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−
Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド（実施例８）（２４０m
g）、ヨードメタン（４ml）およびジオキサン（４ml）
の混合物を１．５時間加熱還流した。溶媒を留去すると
標題化合物が黄色結晶（３０３mg）として得られた。 融点 １５５−１５８℃（分解）（ジオキサン−エチル
エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.98(3H,s), 3.
61(3H,s), 4.24(1H,d,J=14.2Hz), 4.68(3H,s), 4.78(1
H,d,J=14.2Hz), 6.9-7.6(5H,m), 7.54(2H,s), 7.85(1H,
s), 8.82(1H,d,J=7Hz), 9.72(1H,s)
【００８７】実施例３２ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２，７−トリメチル−１−
オキソ−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボキサ
ミド ３−｛Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ジメチ
ル−１−オキソピリド〔３，４−ｃ〕ピリジニウム ヨ
ーダイド（実施例３１）（３００mg）を用いて、実施例
３０と同様に反応（還元）、処理すると標題化合物が無
色結晶（１２５mg）として得られた。 融点 １５６−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 〔ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.93-2.73(4
H,m), 2.48(3H,s), 2.75(3H,s), 3.24(1H,d,J=17Hz),
3.75(1H,d,J=17Hz), 4.18(1H,d,J=14.3Hz), 4.77(1H,d,
J=14.3Hz), 6.84-7.25(4H,m), 7.50(2H,s), 7.81(1H,s)
【００８８】実施例３３ ３−〔Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−１−オキソピリド〔４，３−ｃ〕ピリジニウム ヨ
ーダイド Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−
Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−３−ピリド〔４，３−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド（実施例９）（９０mg）、
ヨードメタン（１．５ml）およびジオキサン（１．５m
l）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去すると
標題化合物が黄色結晶（１０５mg）として得られた。 融点 ２６０−２６２℃（ジオキサン−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）pp
m：2.75(3H,s), 3.46(3H,s), 4.04(1H,d,J=14Hz), 4.34
(3H,s), 4.69(1H,d,J=14Hz), 6.7-7.2(3H,m), 7.42(2H,
s), 7.65(1H,s), 7.8(1H,m), 8.60(1H,s), 8.63(2H,s)
【００８９】実施例３４ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２，６−トリメチル−１−
オキソ−３−ピリド〔４，３−ｃ〕ピリジンカルボキサ
ミド ３−〔Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−１−オキソピリド〔４，３−ｃ〕ピリジニウム ヨ
ーダイド（実施例３３）（６００mg）を用いて、実施例
３０と同様に反応（還元）、処理すると標題化合物が無
色結晶（３００mg）として得られた。 融点 １５６−１５８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.97(3H,s), 2.
58-2.78(5H,m), 2.78(3H,s), 3.06(1H,d,J=17Hz), 3.50
(3H,s), 4.17(1H,d,J=14.5Hz), 4.79(1H,d,J=14.5Hz),
6.86-7.25(4H,m), 7.50(2H,s), 7.82(1H,s)
【００９０】実施例３５ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，７，８−テ
トラヒドロ−Ｎ，１，７−トリメチル−２，８−ジオキ
ソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド ６−〔Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル〕−５−（４−フ
ルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，７−ジメチ
ル−８−オキソピリド〔３，４−ｂ〕ピリジニウム ヨ
ーダイド（実施例２９）（１００mg）ＴＨＦ（３ml）、
フェリシアン化カリウム（５００mg）および１Ｎ−Ｎa
ＯＨ（３ml）の混合物で１５時間かきまぜた。溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）に付して分離、精製すると
標題化合物が無色結晶（３５mg）として得られた。 融点 ２１０−２１２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ppm：2.79(3H,s),
3.55(3H,s), 4.17(3H,s), 4.23(1H,d,J=14.6Hz), 4.78
(1H,d,J=14.6), 6.78(1H,d,J=9.8Hz), 6.92-7.32(4H,
m), 7.08(1H,d,J=9.8Hz), 7.53(2H,s), 7.83(1H,s)
【００９１】実施例３６から４７の化合物は、各々の化
合物に対応する置換基を有するカルボン酸類とベンジル
アミン類を用いて実施例１と実質的に同様に反応（アミ
ド化）、処理して得られた。 実施例３６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−
５−フェニル−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカル
ボキサミド 融点 １９１−１９２℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.79(3H,s), 3.
67(3H,s), 4.24(1H,d,J=14.6Hz), 4.82(1H,d,J=14.6H
z), 7.05-7.63(9H,m), 7.81(1H,s), 8.93(1H,m) 実施例３７ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−
４−フェニル−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカル
ボキサミド 融点 １９２−１９４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.78(3H,s), 3.
60(3H,s), 4.26(1H,d,J=14.6Hz), 4.77(1H,d,J=14.6H
z), 7.04(1H,d,J=5.6Hz), 7.15-7.34(5H,m), 7.49(2H,
s), 7.81(1H,s), 8.66(1H,d,J=5.6Hz), 9.69(1H,s)
【００９２】実施例３８ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５，６−ジヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−５−オキソ−
８−フェニル−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカル
ボキサミド 融点 １２７−１２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.74(3H,s), 3.
62(3H,s), 4.37(1H,d,J=14.6Hz), 4.64(1H,d,J=14.6H
z), 7.20-7.40(5H,m), 7.44(1H,dd,J=4.6,8.2Hz),7.53
(2H,s), 7.81(1H,s), 8.76(1H,dd,J=2.0,8.2Hz), 8.90
(1H,dd,J=2.0,4.6Hz) 実施例３９ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
Ｎ，１，６−トリメチル−７−オキソ−５−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １６０−１６１℃（エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.66(3H,s), 3.
57(3H,s), 4.21(3H,s),4.45(1H,d,J=14.5Hz), 4.67(1H,
d,J=14.5Hz), 6.05(1H,d,J=3.0Hz), 6.96(2H,t-like,8.
4Hz),7.00(1H,d,J=3.0Hz), 7.31-7.42(2H,m), 7.58(2H,
s), 7.82(1H,s) 実施例４０ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−６−チアゾロ〔５，４
−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １８９−１９０℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.73(3H,s), 3.
66(3H,s), 4.47(1H,d,J=14.6Hz), 4.70(1H,d,J=14.6H
z), 7.00(2H,t-like,J=8.4Hz), 7.37-7.47(2H,m),7.60
(2H,s), 7.86(1H,s), 9.12(1H,s)
【００９３】実施例４１ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−６−チアゾロ〔４，５
−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 ２０７−２１０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.76(3H,s), 3.
67(3H,s), 4.36(1H,d,J=14.7Hz), 4.82(1H,d,J=14.7H
z), 7.00(2H,t-like,J=8.6Hz), 7.33-7.43(2H,m),7.56
(2H,s), 7.84(1H,s), 8.87(1H,s) 実施例４２ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４，５−ジヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−
７−フェニル−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジンカ
ルボキサミド 融点 １７５−１７６℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.69(3H,s), 3.
67(3H,s), 4.44(1H,d,J=14.6Hz), 4.66(1H,d,J=14.6H
z), 7.25-7.36(3H,m), 7.38-7.48(2H,m), 7.56(2H,s),
7.82(1H,s), 9.12(1H,s) 実施例４３ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４，５−ジヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−
７−フェニル−６−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジンカ
ルボキサミド 融点 ２２０−２２１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.72(3H,s), 3.
68(3H,s), 4.35(1H,d,J=14.6Hz), 4.78(1H,d,J=14.6H
z), 7.25-7.45(5H,m), 7.53(2H,s), 7.81(1H,s), 8.86
(1H,s)
【００９４】実施例４４ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−６，７−ジヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−
４−フェニル−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカル
ボキサミド 融点 １９４−１９６℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.69(3H,s), 3.
64(3H,s), 4.36(1H,d,J=14.6Hz), 4.72(1H,d,J=14.6H
z), 6.98(1H,d,J=5.4Hz), 7.3(5H,m), 7.53(2H,s),7.67
(1H,d,J=5.4Hz), 7.81(1H,s) 実施例４５ ６，７−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６
−メチル−７−オキソ−４−フェニル−５−チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 ２４７−２４９℃（酢酸エチル−ＴＨＦから再結
晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.64(3H,s), 3.
70(3H,s), 4.29(2H,d,J=6.4Hz), 6.23(1H,b), 6.7-6.9
(4H,m), 6.96(1H,d,J=5.6Hz), 7.2-7.3(5H,m), 7.60(1
H,d,J=5.6Hz) 実施例４６ ６，７−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−４−フェニル−５−チ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 融点 １５４．６−１５５．４℃（酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.63(3H,s), 3.
65(3H,s), 3.76(3H,s),4.48(1H,d,J=15.0Hz), 4.60(1H,
d,J=15.0Hz), 6.38(1H,d,J=6.6Hz), 6.71(1H,t,J=7.6H
z), 6.80(1H,d,J=8.0Hz), 6.99(1H,d,J=5.2Hz), 7.20(1
H,t,J=7.0Hz), 7.43(5H,m), 7.65(1H,d,J=5.2Hz)
【００９５】実施例４７ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−６，７−ジヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−４−（２−メ
チルフェニル）−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド 無色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.08(3H×2/5,
s), 2.13(3H×3/5,s), 2.74(3H×2/5,s), 2.94(3H×3/
5,s), 3.62(3H×3/5,s), 3.64(3H×2/5,s), 4.12(1H×3
/5,d,J=14.6Hz), 4.29(1H×2/5,d,J=14.4Hz), 4.78(1H
×2/5,d,J=14.4Hz),4.98(1H×3/5,d,J=14.6Hz), 6.63(1
H×3/5,d,J=5.2Hz), 6.72(1H×2/5,d,J=5.2Hz), 6.96(1
H,m), 7.0(2H,m), 7.2(2H,m), 7.5(1H,m), 7.63(1H,m),
7.81(1H,m) 実施例４８ ６−｛Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−７，８−ジヒ
ドロ−１，７−ジメチル−８−オキソ−５−フェニルピ
リド〔３，４−ｂ〕ピリジニウム ヨーダイド 実施例３６で得た化合物とヨードメタンを用いて、実施
例２９と同様に反応，処理すると標題化合物が黄色結晶
として得られた。 融点 １７３−１７５℃（分解）（ジオキサン−酢酸エ
チルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.04(3H,s), 3.
62(3H,s), 4.19(1H,d,J=14Hz), 4.79(1H,d,J=14Hz), 5.
01(3H,s), 7.3-7.5(7H,m), 7.80(1H,s), 8.0-8.1(2H,
m), 9.32(1H,bs)
【００９６】実施例４９ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−５−フェニ
ル−Ｎ，１，７−トリメチル−８−オキソ−６−ピリド
〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例４７で得た化合物を用いて、実施例３０と同様に
反応（還元），処理すると標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点 １３５−１３７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.69(2H,m), 1.
87-2.38(2H,m), 2.73(3H,s), 3.04(3H,s), 3.08(2H,m),
3.49(3H,s), 4.19(1H,d,J=14.4Hz), 4.70(1H,d,J=14.4
Hz), 7.03-7.38(5H,m), 7.46(2H,s), 7.77(1H,s) 実施例５０ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２，７
−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル−３−ピリド
〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 実施例３７で得た化合物を用いて、実施例３１（メチル
化）および実施例３２（還元）と同様な方法により反
応，処理すると標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １３８−１４０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.98-2.70(4H,
m), 2.47(3H,s), 2.71(3H,s), 3.24(1H,d,J=17Hz), 3.5
1(3H,s), 3.75(1H,d,J=17Hz), 4.16(1H,d,J=14.5Hz),
4.74(1H,d,J=14.5Hz), 7.03-7.32(5H,m), 7.44(2H,s),
7.77(1H,s)
【００９７】実施例５１ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−Ｎ，６−ジ
メチル−５−オキソ−８−フェニル−７−ピリド〔４，
３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例３８で得た化合物を用いて、実施例２７と同様に
反応（還元），処理すると標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点 ２２９−２３１℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.86(2H,m), 2.
64(2H,t-like,J=6.2Hz),2.74(3H,s), 3.17(2H,m), 3.43
(3H,s), 3.92(1H,b), 4.14(1H,d,J=14.6Hz), 4.77(1H,
d,J=14.6Hz), 7.13(1H,m), 7.26(4H,m), 7.44(2H,s),
7.77(1H,s) 実施例５２ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−Ｎ，１，６
−トリメチル−５−オキソ−８−フェニル−７−ピリド
〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例５１で得た化合物を用いて、実施例２８と同様に
反応（メチル化），処理すると標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点 ２３３−２３５℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.82(2H,m), 2.
18(3H,s), 2.53(3H,s),2.63(2H,m), 3.03(2H,m), 3.45
(3H,s), 4.30(1H,d,J=14.6Hz), 4.56(1H,d,J=14.6Hz),
7.18(4H,s), 7.35(1H,m), 7.50(2H,s), 7.80(1H,s)
【００９８】実施例５３ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ
−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 実施例８で得た化合物（２７０mg）の酢酸（１５ml）溶
液に５％白金−炭素（２７０mg）を加えて、水素雰囲気
下、室温で６時間かきまぜた。触媒をろ別し、酢酸エチ
ルで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去した。
残留物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水およ
び水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物
が無色結晶（１７０mg）として得られた。 融点 １７８−１８０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.92(1H,d-lik
e,J=17Hz), 2.3-2.5(1H,m), 2.7-2.9(1H,m), 2.77(3H,
s), 3.0-3.1(1H,m), 3.50(3H,s), 3.81(1H,d,J=18Hz),
3.98(1H,d,J=18Hz), 4.19(1H,d,J=14.4Hz), 4.77(1H,d,
J=14.4Hz), 6.8-7.2(4H,m), 7.50(2H,s), 7.81(1H,s)
【００９９】実施例５４ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２−ジ
メチル−１−オキソ−４−フェニル−３−ピリド〔３，
４−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 実施例３７で得た化合物を用いて、実施例５３と同様に
還元反応に付し、処理すると標題化合物が無色結晶（塩
酸塩として単離）として得られた。 融点 ２５５−２５７℃（分解）（エタノールから再結
晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.2-2.7(1H,m),
2.73(3H,s), 2.9-3.1(2H,m), 3.50(3H,s), 3.5(1H,m),
4.05(1H,d,J=18Hz), 4.19(1H,.d,J=14.5Hz), 4.36(1H,
d,J=18Hz), 4.71(1H,d,J=14.5Hz), 7.06-7.30(5H,m),
7.45(2H,s), 7.79(1H,s), 10.3(2H,b) 実施例５５ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−５−フェニ
ル−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，
４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例３６で得た化合物を用いて、実施例５３と同様に
還元反応に付し、処理すると標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点 １５５−１５６℃（エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.59-2.10(3H,
m), 2.28-2.49(1H,m), 2.67(3H,s), 3.2-3.5(2H,m), 3.
56(3H,s), 4.25(1H,d,J=14.6Hz), 4.62(1H,d,J=14.6H
z), 7.10(1H,m), 7.22(4H,m), 7.48(2H,s), 7.77(1H,s)
【０１００】実施例５６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メ
チルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド 参考例２５で得た化合物を用いて、実施例１と同様に反
応、処理すると標題化合物が無色結晶として得られた。
この化合物を表１および２に関する生物活性試験に供し
た。 融点 １９７−１９９℃（アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.33(3H,s), 2.
80(3H,s), 3.66(3H,s),4.27(1H,d,J=14.5Hz), 4.79(1H,
d,J=14.5Hz), 7.01-7.28(4H,m), 7.46(1H,dd,J=8,4Hz),
7.57(2H,s), 7.60(1H,dd,J=8,2Hz), 7.81(1H,s), 8.91
(1H,dd,J=4,2Hz) 母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチ
ル：ジクロロメタン＝４：１）に付し、上記化合物のア
ミド回転異性体を無色結晶として得た。 融点 １６４−１６６℃ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.46(3H,s), 2.
73(3H,s), 3.69(3H,s),4.21(1H,d,J=16Hz), 4.58(1H,d,
J=16Hz), 7.03-7.80(9H,m), 8.92(1H,dd,J=4.4,1.6Hz) 実施例５７ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７，８−ジヒドロ−−５−（４−メトキシフェニル）
−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 参考例２６で得た化合物を用いて、実施例１と同様に反
応、処理すると標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １９５−１９７℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.80(3H,s), 3.
66((3H,s), 3.82(3H,s),4.42(1H,d,J=14.4Hz), 4.71(1
H,d,J=14.4Hz), 6.8-7.6(6H,m), 7.57(2H,s), 7.81(1H,
s), 8.9(1H,m)
【０１０１】実施例５８ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−メ
チルフェニル）−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−
ｃ〕ピリジンカルボキサミド 参考例２７で得た化合物を用いて、実施例１と同様に反
応、処理すると標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １６６−１６８℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.33(3H,s), 2.
80(3H,s), 3.60(3H,s),4.32(1H,d,J=14.4Hz), 4.75(1H,
d,J=14.4Hz), 7.00-7.30(5H,m), 7.57(2H,s), 7.82(1H,
s), 8.65(1H,bd), 9.69(1H,s) 実施例５９ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−Ｎ，２，７
−トリメチル−４−（４−メチルフェニル）−１−オキ
ソ−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボキサミド 実施例５８で得た化合物を用いて、実施例３１（Ｎ−メ
チル化）および実施例３２（還元）と同様に反応、処理
すると標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １２６−１２８℃（エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.90-2.80(4H,
m), 2.27(3H,s), 2.47(3H,s), 2.73(3H,s), 3.23(1H,d,
J=17Hz), 3.50(3H,s), 3.74(1H,d,J=17Hz), 4.23(1H,d,
J=15Hz), 4.71(1H,d,J=15Hz), 6.90-7.30(4H,m), 7.52
(2H,s), 7.78(1H,s) 実施例６０ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（３−メ
チルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−
ｂ〕ピリジンカルボキサミド 参考例２８で得た化合物を用いて、実施例１と同様に反
応、処理すると表題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １７８−１８０℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ppm：2.26(3HX1/2,
s), 2.33(3HX1/2,s),2.78(3HX1/2,s), 2.81(3HX1/2,s),
3.65(3HX1/2,s), 3.67(3HX1/2,s), 4.23(1HX1/2,d,J=1
4.6Hz), 4.37(1HX1/2,d,J=14.6Hz), 4.70(1HX1/2,d,J=1
4.6Hz), 4.82(1HX1/2,d,J=14.6Hz), 6.94(1H,bs), 7.1-
7.2(3H,m), 7.4-7.5(3H,m), 7.56-7.64(1H,m), 7.80(1
H,s), 8.91(1H,dd,J=4,2Hz)
【０１０２】実施例６１から７２の化合物は、各々の化
合物に対応する置換基を有するカルボン酸類とベンジル
アミン類を用いて、実施例１と実質的に同様に反応させ
（アミド化）、そして反応混合物を実施例１と実質的に
同様に処理することによって得た。 実施例６１ Ｎ−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−７，８
−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 異性体（アミド回転異性体）Ａ〔ＴＬＣ，ＳｉＯ2（酢
酸エチル：酢酸：水＝８：１：１）；Ｒｆ，小〕 融点 ２１３−２１５℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.70(3H,
s), 3.68(3H,s), 4.00(1H,d,J=15Hz), 5.00(1H,d,J=15H
z), 6.72(2H,m), 7.05-7.57(9H,m), 8.92(1H,dd,J=2,4H
z) 異性体（アミド回転異性体）Ｂ〔ＴＬＣ，ＳｉＯ2（酢
酸エチル：酢酸：水＝８：１：１）；Ｒｆ，大〕（第２
結晶として得られた） 融点 ２１３−２１５℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶）（異性体Ａを２０％含む） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.75(3H,
s), 3.64(3H,s), 3.89(1H,d,J=15Hz), 4.48(1H,d,J=15H
z), 6.82(2H,m), 7.10-7.72(9H,m), 8.93(1H,dd,J=2,4H
z)
【０１０３】実施例６２ Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−
８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボ
キサミド 融点 １７８−１８０℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.25(6H,
s), 2.68(3H,s), 3.67(3H,s), 4.07(1H,d,J=14Hz), 4.7
4(1H,d,J=14Hz), 6.51(2H,s), 6.90(1H,s), 7.05-7.59
(6H,m), 8.91(1H,m) 実施例６３ Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オ
キソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミ
ド 融点 ２４３−２４５℃（メタノール−アセトンから再
結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.79(3H,
s), 3.70(3H,s), 4.33(1H,d,J=15Hz), 5.02(1H,d,J=15H
z), 6.28(1H,dd,J=2,8Hz), 7.0-7.6(9H,m), 8.93(1H,m) 実施例６４ Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−７，８−ジヒドロ
−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−８
−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキ
サミド 融点 １４０−１４１℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.24(6H,
s), 2.43(3H,s), 2.67(3H,s), 3.66(3H,s), 4.22(1H,d,
J=14Hz), 4.57(1H,d,J=14Hz), 6.55(2H,s), 6.89(1H,
s), 7.05-7.65(6H,m), 8.90(1H,m) 実施例６５ Ｎ−（２−クロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−Ｎ，
７−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−８−オキ
ソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 融点 ２３３−２３５℃（アセトン−メタノールから再
結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.49(3H,
s), 2.78(3H,s), 3.70(3H,s), 4.33(1H,d,J=15Hz), 5.0
2(1H,d,J=15Hz), 6.18(1H,d,J=8Hz), 6.89-7.65(9H,m),
8.91(1H,m)
【０１０４】実施例６６ ７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（２−トリフルオロメ
チルベンジル）−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカ
ルボキサミド 融点 ２２０−２２２℃（メタノールから再結晶） 実施例６７ ７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チルベンジル）−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカ
ルボキサミド 融点 １３４−１３５℃（メタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 実施例６８ ７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（４−トリフルオロメ
チルベンジル）−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカ
ルボキサミド 融点 ２０７−２０９℃（メタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 実施例６９ Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒド
ロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−
８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボ
キサミド 融点 １９８−１９９℃（アセトン−メタノールから再
結晶） 実施例７０ Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒド
ロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−
８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボ
キサミド 融点 ２４２−２４３℃（アセトンから再結晶）
【０１０５】実施例７１ Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒド
ロ−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−
８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボ
キサミド 融点 ２１０−２１２℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） 実施例７２ Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ
−Ｎ，７−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−８
−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキ
サミド 融点 １６２−１６３℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） 実施例７３ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−〔４−Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル〕−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル〕−
７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６
−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 参考例２９で得られた化合物とＮ−〔３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル〕メチルアミンを用い、実
施例１と実質的に同様に反応、処理して標題化合物を無
色結晶として得た。 融点 １９０−１９１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.78(3H,
s), 3.02(3H,s), 3.62(3H,s), 4.05-4.35(1H,m), 4.70-
5.00(3H,m), 7.30-7.90(12H,m), 8.95(1H,dd,J=4.2,1.6
Hz)
【０１０６】実施例７４ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−（４−カルボキシフェニル）−７，８−ジヒドロ
−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例７３で得られた化合物（０．３７ｇ）、濃塩酸
（１２ｍｌ）および酢酸（１２ｍｌ）の混合物を還流下
６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を１Ｎ−ＮａＯ
Ｈに溶解した。この溶液をエチルエーテル−ＴＨＦで洗
浄した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２−３に調整し、そ
れを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥した。溶媒を留去し、標題化合物の無色結晶
（１２１ｍｇ）を得た。 融点 ３０１−３０２℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐ
ｐｍ：2.80(3H,s), 3.67(3H,s), 4.44(1H,d,J=14.5),
4.58(1H,d,J=14.5Hz), 7.27(1H,m), 7.40-7.60(3H,m),
7.59(2H,s), 7.82(1H,s), 8.03(2H,t-like, J=7.9Hz),
8.94(1H,dd,J=4.2,1.8Hz)
【０１０７】実施例７５ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−７，８−ジヒドロ−５−（４−メトキシカルボニルフ
ェニル）−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピリド
〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 実施例７４で得られた化合物（５０ｍｇ）とＴＨＦ（１
５ｍｌ）の混合物にジアゾメタン（過剰）のエチルエー
テル溶液を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した後、
溶液を減圧乾固し、標題化合物の無色結晶（２５ｍｇ）
を得た。 融点 １２３−１２５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.81(3H,
s), 3.67(3H,s), 3.97(3H,s), 4.28(1H,d,J=14Hz), 4.7
5(1H,d,J=14Hz), 7.25(1H,m), 7.40-7.60(3H,m),7.55(2
H,s), 7.79(1H,s), 7.85-8.02(2H,m), 8.94(1H,dd,J=4.
0,1.8Hz)
【０１０８】実施例７６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−５−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジ
メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジ
ンカルボキサミド 参考例３０で得られた化合物とＮ−〔３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル〕メチルアミンを用いて、
実施例１と実質的に同様の反応（アミド化）、処理する
と標題化合物が淡黄色油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：0.8-2.6(1
1H,m), 2.97(3H,s), 3.55(3H,s), 4.47(1H,d,J=14Hz),
5.28(1H,d,J=14Hz), 7.50-7.62(1H,m), 7.93(1H,s), 7.
95(2H,s), 8.40-8.50(1H,m), 8.90-9.00(1H,m)
【０１０９】参考例１ ５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−７
−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンカルボン酸 方法１ 工程１ ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１６．５ｇ）と
フルオロベンゼン（１２０ml）の混合物に室温、撹拌
下、無水塩化アルミニウム（２３．１ｇ）を加えた。反
応混合物を加熱還流下３時間かきまぜた後、冷却し、塩
酸−氷水中に注いだ。この混合物を炭酸カリウム水を用
いてｐＨ２〜３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥後、溶媒を留去すると３−（４−フルオロベ
ンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸が無色結晶（１
１．０ｇ）として得られた。 融点 １５２−１５３℃（メタノール−酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：7.35(2H,t-lik
e,J=8.8Hz), 7.68-7.80(3H,m), 7.99(1H,dd,J=1.8,7.6H
z), 8.84(1H,dd,J=1.8,4.6Hz) 工程２ 工程１で得た化合物（１．５０ｇ）のジクロロメタン
（２０ml）溶液に塩化チオニル（１．８ml）とＤＭＦ
（１滴）を加え、加熱還流下、４０分間かきまぜた。溶
媒を留去し、残留物をジクロロメタン（１５ml）に溶解
した。この溶液をＮ−メチルグリシンベンジルエステル
塩酸塩（１．３０ｇ）、トリエチルアミン（３．５m
l）およびジクロロメタン（２０ml）の混合物に加え、
室温で２０分間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナト
リウム水および水洗浄、乾燥後、溶媒を留去するとＮ−
ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（４−フルオロ
ベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミ
ドが油状物（１．９４ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.13,3.19(each
3H,s), 4.20,4.30(each1H,s), 5.18,5.25(each 1H,s),
7.12(2H,m), 7.22-7.50(5H,m), 7.22(1H,dd,J=1.8,7.6
Hz), 7.75-7.90(2H,m), 8.39(1H,dd,J=1.8,4.8Hz), 8.7
4(1H,dd,J=1.8,4.8Hz)
【０１１０】工程３ 工程２で得た化合物（１．９４ｇ）、トルエン（１００
ml）、および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−
７−ウンデセン（０．８３ml）の混合物を加熱還流下２
時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを
加え、水、炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄、
乾燥後、溶媒を留去すると５−（４−フルオロフェニ
ル）−７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−６
−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボン酸 ベンジル
エステルが無色結晶（４４０mg）として得られた。 融点 ２１７−２１８℃（メタノール−酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.63(3H,s), 5.
06(2H,s), 7.02(2H,t-like,J=8.8Hz), 7.07-7.38(7H,
m), 7.48(1H,dd,J=4.2,8.4Hz), 7.55(1H,dd,J=1.8,8.4H
z), 8.92(1H,dd,J=1.8,8.4Hz) 工程４ 工程３で得た化合物（１００mg）、１０％パラジウム炭
素（５０％含水）（５０mg）、メタノール（５ml）およ
びＴＨＦ（１ml）の混合物を水素雰囲気下、２０分間か
きまぜた。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去すると標題
化合物が無色結晶（６６mg）として得られた。 融点 ２３８−２３９℃（メタノール−酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.53(3H,
s), 7.21(2H,t-like,J=9.0Hz), 7.39(2H,m), 7.45-7.61
(2H,m), 8.68(1H,dd,J=1.8,4.0Hz) 元素分析値 Ｃ16Ｈ11Ｎ2Ｏ3Ｆ・１／８Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，63.95； Ｈ，3.73； Ｎ，9.32 実測値 Ｃ，63.91； Ｈ，3.57； Ｎ，9.32
【０１１１】方法２ 工程１ ３−（４−フルオロベンゾイル）−２−ピリジンカルボ
ン酸（１９．８ｇ）のジクロロメタン（２００ml）溶液
に塩化チオニル（２９．１ml）とＤＭＦ（１滴）を加
え、室温で４時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物を
ジクロロメタン（１００ml）に溶解した。この溶液をＮ
−メチルアミノアセトニトリル 塩酸塩（９．４６
ｇ）、トリエチルアミン（３３．７ml）およびジクロロ
メタン（１５０ml）の混合物に加え、室温で１６時間か
きまぜた。溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水および水
で洗浄、乾燥後、溶媒を留去するとＮ−シアノメチル−
３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−ピ
リジンカルボキサミドが油状物（２２．８ｇ）として得
られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.16(3H×1/3,
s), 3.21(3H×2/3,s), 4.44(2H×2/3,s), 4.55(2H×1/
3,s), 7.17(2H,t,J=8.4Hz), 7.50(1H,m), 7.85(3H,m),
8.75(1H,dd,J=1.6,4.8Hz) 工程２ 工程１で得た化合物（２２．８ｇ）、トルエン（3００m
l）、および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−
７−ウンデセン（１３．２ml）の混合物を加熱還流下１
６時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に水を加え析
出結晶をろ取した。水、メタノールおよびエチルエーテ
ルで洗浄すると５−（４−フルオロフェニル）−７，８
−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−６−ピリド
〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボニルトリルが無色結晶
（１４．９ｇ）として得られた。 融点 ２３１−２３２℃（メタノール−ジクロロメタン
−エチルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.92(3H,s), 7.
29(2H,t-like,J=8.8Hz),7.36-7.48(2H,m), 7.60(1H,dd,
J=4.2,8.4Hz), 7.71(1H,dd,J=1.8,8.4Hz), 9.04(1H,dd,
J=1.8,4.2Hz)
【０１１２】工程３ 工程２得た化合物（１４．３７ｇ）、エタノール（１０
０ml）、および１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ml）の混
合物を加熱還流下３時間かきまぜた。反応液を濃縮し、
濃縮後に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ５に調整し、析出結晶
をろ取した。水、メタノールおよびエチルエーテルで洗
浄すると、５−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジ
ヒドロ−７−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボキサミトが無色結晶（１４．８５
ｇ）として得られた。 融点 ３２９−３３０℃（メタノール−ジクロロメタン
−エチルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.56(3H,
s), 7.25-7.55(5H,m), 7.66(1H,dd,J=4.2,8.4Hz), 7.86
(1H,bs), 8.11(1H,bs), 8.83(1H,dd,J=1.6,4.2Hz) 工程４ 工程３で得た化合物（２．３６ｇ）および濃塩酸（３０
ml）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（１５．０ｇ）を室
温で少量ずつ加えて６０時間かきまぜた。反応液に水を
加え、炭酸カリウム水でｐＨ３とし、溶媒を留去した。
残留物をアンバーライトＸＡＤ−２を用いて水：エタノ
ール（１：０→０：４）で溶出すると標題化合物が無色
結晶（０．８２ｇ）として得られた。
【０１１３】参考例２ ８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−６
−メチル−５−オキソ−７−ピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
ジンカルボン酸 工程１ マグネシウム（４．２ｇ）のＴＨＦ（２０ml）懸濁液に
アルゴン雰囲気中、室温、撹拌下、ヨウ素（触媒量）を
加え、次いで１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２
２．８ｇ）のＴＨＦ（６０ml）溶液を滴加し、３０分間
かきまぜた。この混合物を２，３−ピラジンジカルボン
酸無水物（２０．０ｇ）のＴＨＦ（１００ml）溶液に室
温、撹拌下滴加し、１時間かきまぜた。反応混合物を希
塩酸中に注ぎ（ｐＨを４〜５に調製）、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去すると３−
（４−フルオロベンゾイル）−２−ピラジンカルボン酸
が無色油状物（２５．８ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：7.31(2H,t
-like,J=8.8Hz), 7.60-7.75(2H,m), 8.84(1H,d,J=2.5H
z), 8.88(1H,d,J=2.5Hz) 本化合物は精製せずに次工程反応に使用した。 工程２ 工程１で得た化合物（１５．８ｇ）のベンゼン（２００
ml）懸濁液に塩化チオニル（３５ml）とＤＭＦ（１滴）
を加え、加熱還流下２時間かきまぜた。溶媒を留去し、
残留物をＴＨＦ（５０ml）に溶解した。この溶液をＮ−
メチルグリシンエチルエステル 塩酸塩（１５．０
ｇ）、トリエチルアミン（３０．０ml）およびＴＨＦ
（８０ml）の混合物を加え、室温で１６時間かきまぜ
た。溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を希塩酸、水で順次洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製す
るとＮ−エトキシカルボニルメチル−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサ
ミドが油状物（５．０７ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.31(3H,t,J=7.
2Hz), 3.19(3H,s), 3.22(3H,s), 4.18-4.33(4H,m), 7.1
6(2H,t-like,J=8.7Hz), 7.95-8.10(2H,m), 8.59(2H,m)
【０１１４】工程３ 工程２で得た化合物（５．０７ｇ）、トルエン（１５０
ml）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７
−ウンデセン（２．５ml）の混合物を加熱還流下１６時
間かきまぜた。反応液を希塩酸中に加え（ｐＨ４−５に
調整）、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した。抽出液は飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：アセトン＝１０：１）で精製すると８−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−５
−オキソ−７−ピリド〔３，４−ｂ〕ピラジンカルボン
酸エチルエステルが無色結晶（１．２１ｇ）として得ら
れた。 融点 ２２１−２２２℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−エチル
エステルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.04(3H,t,J=7.
2Hz), 3.70(3H,s), 4.15(2H,q,J=7.2Hz), 7.16(2H,t-li
ke,J=8.7Hz), 7.27-7.40(2H,m), 8.87(2H,s) 工程４ 工程３で得た化合物（１．１０ｇ）、エタノール（２５
ml）、ＴＨＦ（２５ml）および１Ｎ−ＮaＯＨ（１３m
l）の混合物を加熱還流下１時間かきまぜた。反応液を
冷却後、希塩酸を加えてｐＨ３−４とし、ＮaＣlで飽和
させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を
留去すると標題化合物が無色結晶（０．９３ｇ）として
得られた。 融点 ２４７−２４９℃（ＴＨＦ−エチルエーテルから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.75(3H,s), 4.
95(1H,bs), 7.14(2H,t-like,J=8.8Hz), 7.34-7.48(2H,
m), 8.83(1H,d,J=2.0Hz), 8.85(1H,d,J=2.0Hz) 元素分析値 Ｃ15Ｈ10Ｎ3Ｏ3Ｆ・０.２Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ，59.49； Ｈ，3.46； Ｎ，13.87 実測値 Ｃ，59.59； Ｈ，3.71； Ｎ，13.72
【０１１５】参考例３ ４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸 工程１ ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（８．５０ｇ）と
フルオロベンゼン（１７０ｍｌ）の混合物に室温、撹拌
下、無水塩化アルミニウム（１２．０ｇ）を加えた。反
応混合物を加熱還流下３時間かきまぜた後、冷却し、塩
酸−氷水中に注いだ。この混合物を炭酸水素ナトリウム
水を用いてｐＨ４とし、析出結晶をろ取すると３−（４
−フルオロベンゾイル）−４−ピリジンカルボン酸が無
色結晶（１．５１ｇ）として得られた。 融点 ３０５−３１０℃（分解）（メタノール−酢酸エ
チルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：7.36(2
H,d,J=8.8Hz), 7.76(2H,t-like,J=8.0Hz), 7.88(1H,d,J
=5.2Hz), 8.73(1H,s), 8.94(1H,d,J=5.2Hz) 母液とろ液を合わせ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去すると４−（４
−フルオロベンゾイル）−３−ピリジンカルボン酸が無
色結晶（２．２７ｇ）として得られた。 融点 ２１７−２１９℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：7.35(2
H,t-like,J=8.5Hz), 7.53(1H,d,J=5.0Hz), 7.75(2H,m),
8.92(1H,d,J=5.0Hz), 9.17(1H,s) 工程２ 工程１の方法で得られた４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−３−ピリジンカルボン酸とＮ−メチルグリシンエ
チルエステル塩酸塩を用いて参考例２、工程２と同様に
反応、処理するとＮ−エトキシカルボニルメチル−４−
（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−ピリジ
ンカルボキサミドが無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：1.29(3H,t,J
=7.0Hz), 3.07(3H,s), 4.16(2H,s), 4.22(2H,q,J=7.0H
z), 7.16(2H,t-like,J=8.0Hz), 7.27-7.37(1H,m),7.81-
7.87(2H,m), 8.75-8.82(2H,m) 工程３ 工程２で得た化合物と１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕−７−ウンデセンを用いて参考例２、工程３と
同様に反応、処理すると４−（４−フルオロフェニル）
−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−３−ピ
リド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステル
が無色結晶として得られた。 融点 １５８−１６０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：1.01(3H,t,J
=7.0Hz), 3.61(3H,s), 4.10(2H,q,J=7.0Hz), 7.03(1H,
d,J=5.6Hz), 7.13-7.34(4H,m), 8.69(1H,d,J=5.6Hz),
9.69(1H,s) 工程４ 工程３で得た化合物と水酸化ナトリウム水を用いて参考
例２、工程４と同様に反応、処理すると表題化合物が無
色結晶として得られた。 融点 ２４６−２４７℃（分解）（ＴＨＦ−メタノール
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.54(3
H,s), 7.00(1H,d,J=5.6Hz), 7.33-7.38(4H,m), 8.69(1
H,d,J=5.6Hz), 9.46(1H,s) 元素分析値 Ｃ16Ｈ11Ｎ2Ｏ3Ｆ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ，63.47; Ｈ，3.83; Ｎ，9.25 実測値： Ｃ，63.37; Ｈ，3.80; Ｎ，9.30
【０１１６】参考例４ ４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキソ−３−ピリド〔４，３−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸 工程１ 参考例３、工程１の方法で得た３−（４−フルオロベン
ゾイル）−４−ピリジンカルボン酸とＮ−メチルグリシ
ンエチルエステル塩酸塩を用いて参考例２、工程２と同
様に反応、処理するとＮ−エトキシカルボニルメチル−
３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−４−ピ
リジンカルボキサミドが無色油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：1.31(3H,t,J
=7.0Hz), 3.00(3H,s), 4.20(2H,s), 4.24(2H,q,J=7.0H
z), 7.18(2H,t-like,J=8.0Hz), 7.40-7.48(1H,m),7.85-
7.92(2H,m), 8.77-8.86(2H,m) 工程２ 工程１で得た化合物と１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕−７−ウンデセンを用いて参考例２、工程３と
同様に反応、処理すると４−（４−フルオロフェニル）
−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−３−ピ
リド〔４，３−ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステル
が無色結晶として得られた。 融点 １８１−１８３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：1.01(3H,t,J
=7.0Hz), 3.63(3H,s), 4.09(2H,q,J=7.0Hz), 7.14-7.38
(4H,m), 8.26(1H,d,J=5.4Hz), 8.63(1H,s), 8.75(1H,d,
J=5.4Hz) 工程３ 工程２で得た化合物と水酸化ナトリウム水を用いて参考
例２、工程４と同様に反応、処理すると標題化合物が無
色結晶として得られた。 融点 ２９４−２９５℃（分解）（ＴＨＦ−メタノール
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：3.55(3H,s),
7.31-7.45(4H,m), 8.13(1H,d,J=5.2Hz), 8.47(1H,s),
8.73(1H,d,J=5.2Hz) 元素分析値 Ｃ16Ｈ11Ｎ2Ｏ3Ｆ・１／４Ｈ2Ｏ 計算値： Ｃ，63.47; Ｈ，3.83; Ｎ，9.25 実測値： Ｃ，63.48; Ｈ，3.82; Ｎ，9.35
【０１１７】参考例５ ５，６−ジヒドロ−６−メチル−８−（２−メチルフェ
ニル）−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸 工程１ ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（５．９６ｇ）と
２−ブロモトルエン（８．２ｇ）を用いて、参考例２、
工程１（グリニャール反応）と同様に反応、処理すると
２−（２−メチルベンゾイル）−３−ピリジンカルボン
酸と３−（２−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカル
ボン酸の混合物が油状物（６．４５ｇ）として得られ
た。（本化合物は精製せず次の工程反応に使用した。） 工程２ 工程１で得た化合物（６．４５ｇ）とＮ−メチルアミノ
アセトニトリル塩酸塩（３．７ｇ）を用いて、参考例１
−方法２、工程１（アミド化反応）と同様に反応、処理
するとＮ−シアノメチル−Ｎ−メチル−２−（２−メチ
ルベンゾイル）−３−ピリジンカルボキサミドとＮ−シ
アノメチル−Ｎ−メチル−３−（２−メチルベンゾイ
ル）−２−ピリジンカルボキサミドの混合物が油状物
（７．５ｇ）として得られた。（本化合物は精製せず次
の工程反応に使用した。） 工程３ 工程２で得た化合物（７．５ｇ）と１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（４．０ｍｌ）を
用いて、参考例１−方法２、工程２（脱水閉環反応）と
同様に反応（トルエン中、４時間加熱還流）し、シリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢
酸エチル（２：１→１：１）→アセトン］に付し分離精
製した。最初の分画から５，６−ジヒドロ−６−メチル
−８−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−７−ピリ
ド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボニトリルが無色結晶
（３．５ｇ）として得られた。 融点 ２１６−２１８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：2.12(3H,s),
3.87(3H,s), 7.26-7.44(4H,m), 7.54(1H,dd,J=4.6,8.1
Hz), 8.78(1H,dd,J=1.8,8.1Hz), 8.97(1H,dd,J=1.8,4.6
Hz) 次の分画から７，８−ジヒドロ−７−メチル−５−（２
−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボニトリルが無色結晶（２．４ｇ）
として得られた。 融点 ２３８−２４０℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ppm：2.12(3H,s),
3.92(3H,s), 7.34-7.59(6H,m), 9.02(1H,dd,J=1.8,4.4
Hz)
【０１１８】工程４ 工程３で得た５，６−ジヒドロ−６−メチル−８−（２
−メチルフェニル）−５−オキソ−７−ピリド〔４，３
−ｂ〕ピリジンカルボニトリル（３．５ｇ）と１Ｎ−Ｎ
ａＯＨを用いて、参考例１−方法２、工程３（加水分解
反応）と同様に反応（エタノール中、１６時間加熱還
流）、処理すると５，６−ジヒドロ−６−メチル−８−
（２−メチルフェニル）−５−オキソ−７−ピリド
〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが無色結晶
（２．２ｇ）として得られた。 融点 ３１５−３２０℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：1.98(3
H,s), 3.56(3H,s), 7.17-7.26(4H,m), 7.54(1H,dd,J=4.
4,8.0Hz), 7.80(1H,bs), 8.04(1H,bs), 8.62(1H,dd,J=
1.8,8.0Hz), 8.82(1H,dd,J=1.8,4.4Hz) 工程５ 工程４で得た化合物（２．２ｇ）と塩酸（３０ｍｌ）の
混合物に撹拌下、０℃で亜硝酸ナトリウム（５．２ｇ）
を少量づつ加えた。この混合物を室温で３時間かきまぜ
た後、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ５ないし６とした。
析出沈殿をろ別し、ろ液をアンバーライトＸＡＤ−２を
用いてメタノールで溶出すると標題化合物が無色結晶
（０．８３ｇ）として得られた。 融点 ２６８−２７３℃（分解）（メタノール−ＴＨＦ
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：1.96(3
H,s), 3.53(3H,s), 7.08-7.14(4H,m), 7.34(1H,dd,J=4.
4,8.0Hz), 8.50(1H,dd,J=1.2,8.0Hz), 8.69(1H,dd,J=1.
2,4.4Hz) ＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋１）+
【０１１９】参考例６ ５−（クロロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒド
ロ−７−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−
ｂ〕ピリジンカルボン酸およびその異性体 工程１ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−５−（２−メチルフェ
ニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジ
ンカルボニトリル（参考例５、工程３）（２．４０ｇ）
と１Ｎ−ＮａＯＨを用いて、参考例１−方法２、工程３
（加水分解反応）と同様に反応（エタノール中、１６時
間加熱還流）、処理すると７，８−ジヒドロ−７−メチ
ル−５−（２−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピ
リド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが無色結晶
（１．５７ｇ）として得られた。 融点 ３０５−３０７℃（メタノール−ＴＨＦから再結
晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ：2.01
(3H,s), 3.57(3H,s), 7.20(1H,dd,J=1.6,8.2Hz), 7.26-
7.36(4H,m), 7.63(1H,dd,J=4.4,8.2Hz), 7.78(1H,bs),
8.04(1H,bs), 8.82(1H,dd,J=1.6,4.4Hz) 工程２ 工程１で得た化合物（１．５ｇ）と塩酸（３０ｍｌ）の
混合物に撹拌下、０℃で亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ）
を少量づつ加えた。この混合物を室温で２０時間かきま
ぜた後、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ５ないし６とし
た。析出沈殿をろ別し、ろ液をアンバーライトＸＡＤ−
２を用いてメタノールで溶出すると標題化合物（混合
物）が無色結晶（０．９ｇ）として得られた。 融点 ２９０−２９５℃（分解）（メタノール−ＴＨＦ
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ：1.97
(3H×2/5,s), 2.03(3H×3/5,s), 3.56(3H,s), 7.11-7.4
7(4H,m), 7.54(1H,dd,J=4.2,8.2Hz), 8.68(1H,dd,J=1.
6,4.2Hz) ＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ：３２９，３３１（Ｍ＋１）+
【０１２０】参考例７ Ｎ−メチル−４−（２−ピリジル）−３−キノリンカル
ボキサミド 工程１ ２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン（２．０ｇ）と
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．７ｇ）の混合
物を、１３０℃、１６時間かきまぜた後、析出結晶
（３．０ｇ）をろ取した。この結晶と塩化リチウム
（１．８ｇ）、ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）の混合物を１８０
−１９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を冷却後、
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、
乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）に付すと４−（２−ピリジル）−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステルが無色結晶（１．２８ｇ）として
得られた。 融点 ７０℃（エチルエーテル−ヘキサンから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：1.07(3H,
t,J=7.2Hz), 4.16(2H,q,J=7.2Hz), 7.35-7.55(4H,m),
7.70-7.95(2H,m), 8.21(1H,d,J=8.4Hz), 8.79(1H,d,J=
4.4Hz), 9.46(1H,s) 工程２ 工程１で得た化合物（１．１９ｇ）と４０％メチルアミ
ンメタノール溶液（３０ｍｌ）を室温で３日間かきまぜ
た。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去すると、標題化合物が
無色結晶（６６６ｍｇ）として得られた。 融点 １７１−１７２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.72(3H,
d,J=5.0Hz), 6.33(1H,m),7.40-7.55(4H,m), 7.70-7.95
(2H,m), 8.17(1H,d,J=8.4Hz), 8.79(1H,m), 9.17(1H,s) 元素分析値 Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ，72.49; Ｈ，5.02; Ｎ，15.85 実測値 Ｃ，72.47; Ｈ，4.83; Ｎ，15.71
【０１２１】参考例８ ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−６
−メチル−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸 工程１ ２，３−チオフェンジカルボン酸無水物（１．９８ｇ）
とフルオロベンゼン（３０ｍｌ）の混合物に室温撹拌
下、無水塩化アルミニウム（２．７ｇ）を加えた。反応
混合物を加熱還流下３．５時間かきまぜた後、冷却し、
塩酸−氷水中に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去
すると、３−（４−フルオロベンゾイル）−２−チオフ
ェンカルボン酸が無色結晶（３．２１ｇ）として得られ
た。 融点 １５２℃（エチルエーテル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：7.10-7.30
(3H,m), 7.66(1H,d,J=5.2Hz), 7.80-7.95(2H,m) 工程２ 工程１で得た化合物（３．２１ｇ）のＴＨＦ（６０ｍ
ｌ）に塩化オキザリル（１．７ｍｌ）とＤＭＦ（５滴）
を加え、室温で３０分かきまぜた。溶媒を留去し、残留
物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液をＮ−メ
チルグリシンエチルエステル塩酸塩（２．５ｇ）、トリ
エチルアミン（４ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混
合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩
酸、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付すとＮ
−エトキシカルボニルメチル−３−（４−フルオロベン
ゾイル）−Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
が油状物（０．９８ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：1.27(3H,
t,J=7.1Hz), 2.99(3H,bs), 4.05(2H,s), 4.19(2H,q,J=
7.1Hz), 7.05-7.30(3H,m), 7.45(1H,m), 7.80-7.95(2H,
m)
【０１２２】工程３ 工程２で得た化合物（０．９８ｇ）、トルエン（５０ｍ
ｌ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７
−ウンデセン（１．５ｍｌ）の混合物を加熱還流下３時
間かきまぜた後、冷却し、２Ｎ塩酸中に注いだ。この混
合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付
すと４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ
−６−メチル−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジンカルボン酸エチルエステル 融点 １４５−１４７℃（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：1.01(3H,
t,J=7.2Hz), 3.65(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz), 6.92(1
H,d,J=5.1Hz), 7.13(2H,t-like,J=8.6Hz), 7.25ー7.40(2
H,m), 7.67(1H,d,J=5.1Hz) 工程４ 工程３で得た化合物（３０４ｍｇ）を用いて、参考例
２、工程４と同様に反応（加水分解反応）、処理すると
標題化合物が無色結晶（２４０ｍｇ）として得られた。 融点 ２０５℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：3.70(3H,
s), 6.93(1H,d,J=5.3Hz),7.14(2H,t-like,J=8.6Hz), 7.
37-7.49(2H,m), 7.70(1H,d,J=5.3Hz) 元素分析値 Ｃ15Ｈ10ＮＯ3ＳＦ 計算値 Ｃ，59.40; Ｈ，3.32; Ｎ，4.62 実測値 Ｃ，59.24; Ｈ，3.42; Ｎ，4.55
【０１２３】参考例９ ７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−６−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸 参考例８工程１の結晶をろ取した後のろ液を用いて、参
考例８工程２と同様に反応、処理するとＮ−エトキシカ
ルボニルメチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ
−メチル−３−チオフェンカルボキサミドが淡黄色油状
物として得られた。本油状物（１．４ｇ）を用いて参考
例８工程３と同様に反応、処理すると７−（４−フルオ
ロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−６−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンカルボン酸エ
チルエステルが無色結晶（１．２７ｇ）として得られ
た。 融点 １２７−１２９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：1.01(3H,t,
J=7.2Hz), 3.63(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz), 7.14(2H,t
-like,J=8.7Hz), 7.35-7.50(2H,m), 7.36(1H,d,J=5.3H
z), 7.73(1H,d,J=5.3Hz) 本エチルエステル（１．０８ｇ）を用いて、参考例８工
程４と同様に反応、処理すると標題化合物が無色結晶
（０．６５ｇ）として得られた。 融点 ２３３℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：3.69(3H,
s), 5.08(1H,bs), 7.14(2H,t-like,J=8.8Hz), 7.33(1H,
d,J=5.4Hz), 7.43-7.55(2H,m), 7.70(1H,d,J=5.4Hz)
【０１２４】参考例１０ ７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−６−チエノ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸 ３，４−チオフェンジカルボン酸無水物を出発原料とし
て用いて、参考例８の工程１から工程４と同様に反応、
処理すると標題化合物が得られた。各工程で得られた化
合物名と物理化学恒数を記す。 工程１ ４−（４−フルオロベンゾイル）−３−チオフェンカル
ボン酸 融点 １６１−１６２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：7.18(2H,t-
like,J=8.6Hz), 7.76(1H,d,J=3.3Hz), 7.80-7.95(2H,
m), 8.39(1H,d,J=3.3Hz), 9.90(1H,bs) 工程２ Ｎ−エトキシカルボニルメチル−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−３−チオフェンカルボキサミ
ド 淡黄色油状物（精製せずに次工程反応に使用した。） 工程３ ７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−６−チエノ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸 エチルエステル 融点 １２８−１２９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：1.00(3H,t,
J=7.2Hz), 3.52(3H,s),4.07(2H,q,J=7.2Hz), 7.05-7.20
(3H,m), 7.30-7.45(2H,m), 8.42(1H,d,J=2.6Hz) 工程４ ７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−６−チエノ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸（標題化合物） 融点 ２１７−２１８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：3.58(3H,
s), 7.06(1H,d,J=3.3Hz),7.12(2H,t-like,J=8.8Hz), 7.
40-7.50(2H,m), 8.40(1H,d,J=3.3Hz)
【０１２５】参考例１１ ８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−６
−メチル−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリ
ジンカルボン酸 工程１ ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１８．６ｇ）の
ＴＨＦ（１５０ml）溶液にｐ−フルオロフェニルマグネ
シウムブロミド〔ｐ−ブロモフルオロベンゼン（１３．
６ml）とマグネシウム（３．９１ｇ）から調製〕のＴＨ
Ｆ（１００ml）溶液を室温、撹拌下加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌後、塩酸−氷水中に注ぎ、１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ２−３として酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する
と３−（４−フルオロベンゾイル）−２−ピリジンカル
ボン酸（参考例１方法１工程１）と２−（４−フルオロ
ベンゾイル）−３−ピリジンカルボン酸の混合物が無色
油状物（１０．５ｇ）として得られた。本油状物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、両者
を分離した。後者の物理化学恒数を記す。 融点 １７９−１８１℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：7.12(2H,t-
like), 7.55(1H,dd,J=4.8,8.2Hz), 7.81(2H,dd-like),
8.39(1H,dd,J=1.6,8.2Hz), 8.84(1H,dd,J=1.6,5.0Hz) 工程２ 工程１で得た２−（４−フルオロベンゾイル）−３−ピ
リジンカルボン酸（１．５０ｇ）を用いて、参考例１方
法２工程１と同様に反応、処理するとＮ−シアノメチル
−Ｎ−メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−
ピリジンカルボキサミドが油状物（１．８ｇ）として得
られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：3.02(3H,
s), 4.52(2H,s), 7.15(t-like), 7.55(1H,m), 7.81(1H,
d,J=7.6Hz), 8.08(2H,m), 8.73(1H,dd,J=1.6,4.8Hz)
【０１２６】工程３ 工程２で得た化合物（２．０４ｇ）を用いて、参考例１
方法２工程２と同様に反応、処理すると８−（４−フル
オロフェニル）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−５−
オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボニト
リルが無色結晶（１．５５ｇ）として得られた。 融点 ２５８−２５９℃（ジクロロメタン−酢酸エチル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：3.88(3H,
s), 7.24(2H,t-like), 7.44-7.62(3H,m), 8.79(1H,dd,J
=1.8,8.4Hz), 8.99(1H,dd,J=1.8,4.4Hz) 工程４ 工程３で得た化合物（１．００ｇ）を用いて、参考例１
方法２工程３と同様に反応、処理すると８−（４−フル
オロフェニル）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−５−
オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサ
ミドが無色結晶（１．００ｇ）として得られた。 融点 ３００−３０１℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：3.71(3H,
s), 5.42-5.67(2H,b), 7.16(2H,t-like), 7.45(3H,m),
8.75(1H,dd,J=1.8,8.0Hz), 8.90(1H,dd,J=1.8,4.4Hz) 工程５ 工程４で得た化合物（９００mg）を用いて、参考例１方
法２工程４と同様に反応、処理すると標題化合物が無色
結晶（５６１mg）として得られた。 融点 ２３７℃（分解）（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6）ｐｐｍ：3.54(3
H,s), 7.25(2H,t-like),7.37(2H,m), 7.58(1H,dd,J=4.
4,8.2Hz), 8.62(1H,dd,J=1.8,8.2Hz), 8.88(1H,dd,J=1.
8,4.4Hz)
【０１２７】参考例１２ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−（２
−チエニル）−３−イソキノリンカルボン酸 工程１ フタル酸無水物（２．９６ｇ）、ジクロロメタン（１０
ml）および塩化アルミニウム（５．８７ｇ）の混合物
に、室温、撹拌下チオフェン（１．６ml）のジクロロメ
タン（１０ml）溶液を少量ずつ加え、滴加後室温で１時
間かきまぜた。反応混合物を塩酸−氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留
去すると２−（２−チエニルカルボニル）安息香酸が無
色結晶（２．７２ｇ）として得られた。 融点 １４２−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：7.06(1H,d
d,J=3.6,4.8Hz), 7.25(1H,dd,J=1.2,3.8Hz), 7.46(1H,d
d,J=1.6,7.2Hz), 7.52-7.74(3H,m), 8.09(1H,dd,J=1.2,
7.8Hz) 工程２から４の化合物は、工程１で得た化合物を出発原
料として用い、参考例８の工程２から４と同様の方法に
より反応、処理して得られた。各工程で得られた化合物
とのその物理化学恒数を記す。 工程２ Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル−２−（２
−チエニルカルボニル）ベンゼンカルボキサミド 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：1.19-1.37
(3H,m), 2.99(3H×3/5,s), 3.09(3H×2/5,s), 4.00(2H
×2/5,s), 4.09-4.30(2H+2H×3/5,m), 7.13(1H,t-lik
e), 7.40-7.66(4H,m), 7.66-7.77(2H,m) 工程３ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−（２
−チエニル）−３−イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル 融点 １３７−１３８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：1.08(3H,t,
J=7.4Hz), 3.61(3H,s),4.14(2H,q,J=7.4Hz), 7.03-7.15
(2H,m), 7.40-7.68(4H,m), 8.49(1H,m) 工程４ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−（２
−チエニル）−３−イソキノリンカルボン酸（標題化合
物） 融点 ２５９−２６０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ｐｐｍ：3.65(3H,
s), 7.12(2H,m), 7.39-7.70(4H,m), 8.46(1H,m)
【０１２８】参考例１３ ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミド 工程１ ４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（２．８４
ｇ）、２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（１．
３１ｇ）、トリエチルアミン（２．２ml）およびエタノ
ール（１５ml）の混合物を５０℃で４０分間かきまぜた
後、冷却すると２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾ
イル）チオフェンが黄色結晶（２．２２ｇ）として得ら
れた。 融点 １７８℃（エチルエーテル−ヘキサンから再結
晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：6.15(1H,d,J=5.8H
z), 6.85(1H,d,J=5.8Hz), 6.94(2H,bs), 7.00-7.20(2H,
m), 7.60-7.80(2H,m) 工程２ 工程１で得た化合物（８７２mg）を用いて、参考例７工
程１と同様に反応、処理すると４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンカルボン酸
エチルエステルが淡黄色油状物（５７６mg）として得ら
れた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：1.10(3H,t,J=7.1H
z), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 7.03(1H,d,J=6.0Hz), 7.10-
7.40(4H,m), 7.54(1H,d,J=6.0Hz), 9.09(1H,s) 工程３ 工程２で得た化合物（５７６mg）を用いて、参考例７工
程２と同様に反応、処理すると標題化合物が無色結晶
（２９７mg）として得られた。 融点 １８８−１８９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：2.77(3H,d,J=5.0H
z), 5.42(1H,bs), 7.10(1H,d,J=6.1Hz), 7.15-7.30(2H,
m), 7.40-7.50(2H,m), 7.56(1H,d,J=6.1Hz), 8.82(1H,
s)
【０１２９】参考例１４ １，２−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−４
−（２−ピリジル）−３−キノリンカルボキサミド 工程１ ２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン（４．３６
ｇ）、マロン酸ジエチル（３．９２ml）および１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（０．
５ml）の混合物を１８０℃で３時間加熱した。反応混合
物を冷却すると１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−
（２−ピリジル）−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テルが結晶（６．１ｇ：未精製）として得られた。本結
晶をＤＭＦ（１００ml）に溶解し、水素化ナトリウム
（６０％油状）（１．５ｇ）を加えて、１時間室温でか
きまぜた後、０℃に冷却し、かきまぜながらヨードメタ
ン（１０ml）を加えた。この混合物を室温で１時間かき
まぜた後、濃縮した。濃縮後に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して
精製すると１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−４−（２−ピリジル）−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステルが淡黄色結晶（２．６ｇ）として得られた。 融点 １４５−１４６℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：1.03(3H,t,J=7.1H
z), 3.81(3H,s), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 7.18(1H,m), 7.
30-7.52(4H,m), 7.62(1H,m), 7.83(1H,m), 8.77(1H,m) 工程２ 工程１で得た化合物（１．０ｇ）と４０％メチルアミン
−メタノール溶液（３０ml）の混合物を封管中、１４０
℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チルを加え、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
ると標題化合物が無色結晶（０．６０ｇ）として得られ
た。 融点 ２３９−２４０℃（ＴＨＦ−エチルエーテルから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：2.81(3H,d,J=4.8H
z), 3.84(3H,s), 7.02-7.20(2H,m), 7.30-7.50(3H,m),
7.64(1H,m), 7.81(1H,m), 8.73(1H,m), 8.81(1H,m)
【０１３０】参考例１５ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−５−フェ
ニル−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボン酸 工程１ ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（２１．０ｇ）と
ベンゼン（２１０ml）の混合物に無水塩化アルミニウム
（３０．０ｇ）を加えて、４時間加熱還流下にかきまぜ
た。冷後、氷水−塩酸中に反応混合物を注ぎ、析出結晶
をろ取した。本結晶を少量の水、次いでエチルエーテル
で洗浄すると３−ベンゾイル−２−ピリジンカルボン酸
塩酸塩が淡黄色結晶（２３．７ｇ）として得られた。 融点 １４９−１５３℃（分解）（メタノール−エチル
エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：7.44(2H,t-lik
e,J=7.9Hz), 7.59(1H,m),7.78(3H,m), 7.88(1H,dd,J=1.
5,7.7Hz), 8.78(1H,dd,J=1.5,4.7Hz) 工程２から４においては、工程１で得た化合物を用い
て、参考例１方法１工程２から４と実質的に同様の方法
により反応，処理して目的化合物を得た。各工程で得た
化合物と物理化学恒数を記す。 工程２ ３−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル
−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド 無色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.12(3H×4/9,
s), 3.18(3H×5/9,s), 4.24(2H×5/9,s), 4.26(2H,4/9
H,s), 5.15(2H×5/9H,s), 5.18(2H×4/5,s), 7.23-7.85
(7H,m), 8.40(1H×4/9,dd,J=1.4,4.8Hz), 8.74(1H×５
／９，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．８Ｈｚ） 工程３ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−５−フェ
ニル−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボン酸
ベンジルエステル 融点 １２７−１２８℃（ジクロロメタン−酢酸エチル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）ppm：3.63(3H,s),
4.99(2H,s), 7.03-7.08(2H,m), 7.23-7.55(9H,m), 7.62
(1H,dd,J=1.4,8.3Hz), 8.92(1H,dd,J=1.4,4.2Hz) 工程４ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−５−フェ
ニル−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボン酸
（標題化合物） 融点 ２３０−２３３℃（分解）（メタノール−エチル
エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.50(3H,s), 7.
10-7.80(7H,m), 8.82(1H,m)
【０１３１】参考例１６ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニル−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸 工程１ ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（８．９４ｇ）の
ＴＨＦ（１００ml）懸濁液にフェニルマグネシウムブロ
ミド（マグネシウム（２．０２ｇ）とブロモベンゼン
（１１．３０ｇ）から調製）のＴＨＦ（４５ml）溶液を
室温でかきまぜながら滴加した。反応混合物を室温で１
時間かきまぜた後、希塩酸中に冷却下注いだ。この混合
物に炭酸ナトリウム水を加えて、ｐＨ２とし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗し乾燥後、溶媒を留去する
と４−ベンゾイル−３−ピリジンカルボン酸が無色結晶
（５．８０ｇ）として得られた。 融点 ２４０−２４１℃（アセトンから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）pp
m：7.27-7.74(6H,m), 8.86(1H,d,J=4.0Hz), 9.30(1H,s) 母液と洗液中には、追加の４−ベンゾイル−３−ピリジ
ンカルボン酸とその異性体出ある３−ベンゾイル−４−
ピリジンカルボン酸が存在した。工程２から４において
は、工程１で得た化合物を用いて、参考例３工程２から
４と同様の方法により反応，処理して目的化合物を得
た。各工程で得た化合物と物理化学恒数を記す。 工程２ ４−ベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−
メチル−３−ピリジンカルボキサミド 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.29(3H,t,J=7.
2Hz), 3.05(3H×1/4,s),3.06(3H×3/4,s), 4.02(3H×1/
4,s), 4.14(3H×3/4,s), 4.21(2H,q,J=7.2Hz),7.27-7.8
0(4H,m), 7.81(2H,d,J=7.0Hz), 8.78(2H,m)
【０１３２】工程３ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニル−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸エ
チルエステル 融点 １２８−１３０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.94(3H,t,J=7.
0Hz), 3.61(3H,s), 4.06(2H,q,J=7.0Hz), 7.07(1H,d,J=
5.6Hz), 7.28-7.48(5H,m), 8.67(1H,d,J=5.6Hz),9.68(1
H,s) 工程４ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニル−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸
（標題化合物） 融点 ２５５−２５７℃（分解）（ＴＨＦ−メタノール
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）pp
m：3.67(3H,s), 7.05(1H,d,J=5.6Hz), 7.35-7.49(5H,
m), 8.64(1H,d,J=5.6Hz), 9.62(1H,s)
【０１３３】参考例１７ ５，６−ジヒドロ−６−メチル−５−オキソ−８−フェ
ニル−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボン酸 本化合物は参考例１１工程１のｐ−フルオロフェニルマ
グネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブ
ロミドを用いて、参考例１１の工程１から５と同様に反
応，処理して得られた。各工程で得た化合物と物理化学
恒数を記す。 工程１ ２−ベンゾイル−３−ピリジンカルボン酸 融点 １９０−１９３℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：7.28-7.63(4H,
m), 7.76(2H,d-like,J=7Hz), 8.37(1H,dd,J=1.6,8.0H
z), 8.83(1H,dd,J=1.6,4.9Hz) 工程２ ２−ベンゾイル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル−３−
ピリジンカルボキサミド 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.02(3H×3/4,
s), 3.21(3H×1/4,s), 4.18(2H×1/4,s), 4.50(2H×3/
4,s), 7.35-7.70(4H,m), 7.79(1H,d-like,J=7.4Hz), 7.
99(2H,m), 8.73(1H,dd,J=1.6,4.8Hz)
【０１３４】工程３ ５，６−ジヒドロ−６−メチル−５−オキソ−８−フェ
ニル−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボニトリ
ル 融点 ２５６−２５８℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.88(3H,s), 7.
45-7.60(6H,m), 8.79(1H,dd,J=1.9,8.1Hz), 8.99(1H,d
d,J=1.9,4.5Hz) 工程４ ５，６−ジヒドロ−６−メチル−５−オキソ−８−フェ
ニル−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボキサミ
ド 融点 ２８０−２８２℃（メタノール−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.72(3H,s), 5.
46(1H,b), 5.55(1H,b),7.46(6H,m), 8.76(1H,dd,J=1.9,
8.1Hz), 8.91(1H,dd,J=1.9,4.5Hz) 工程５ ５，６−ジヒドロ−６−メチル−５−オキソ−８−フェ
ニル−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジンカルボン酸
（標題化合物） 融点 ２５４−２５９℃（分解）（メタノール−エチル
エーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.55(3H,
s), 7.28-7.50(5H,bs), 7.87(1H,d,J=4.8,8.0Hz), 8.63
(1H,dd,J=1.8,8.2Hz), 8.88(1H,dd,J=2.0,4.4Hz)
【０１３５】参考例１８ ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
１，６−ジメチル−７−オキソ−５−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジンカルボン酸 工程１ １−メチル−２，３−ピロールジカルボン酸無水物とフ
ルオロベンゼンを塩化アルミニウム存在下に参考例１方
法１と同様に反応，処理すると３−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−メチル−２−ピロールカルボン酸が無色
結晶として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：4.11(3H,s), 6.
51(1H,d,J=2.9Hz), 6.85(1H,d,J=2.9Hz), 7.20(2H,t-li
ke,J=8.6Hz), 7.80-7.90(2H,m) 工程２から４においては、工程１で得た化合物を用い
て、参考例２工程２から４と実質的に同様な方法によ
り、反応，処理すると目的化合物が得られた。各工程で
得られた化合物と物理化学恒数を記す。 工程２ Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（４−フルオロベ
ンゾイル）−Ｎ，１−ジメチル−２−ピロールカルボキ
サミド 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.22(0.9H,t,J=
7.3Hz), 1.31(2.1H,t,J=7.1Hz), 2.93(2.1H,s), 3.08
(0.9H,s), 3.30-3.90(1H,m), 3.74(2.1H,s), 4.00-4.50
(1H,m), 4.12(0.6H,q,J=7.3Hz), 4.23(1.4H,q,J=7.1H
z), 6.40(0.3H,d,J=2.6Hz), 6.44(0.7H,d,J=2.8Hz), 6.
63(0.3H,d,J=2.6Hz), 6.66(0.7H,d,J=2.8Hz),7.12(2H,t
-like,J=8.8Hz), 7.78-7.92(2H,m)
【０１３６】工程３ ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
１，６−ジメチル−７−オキソ−５−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステル 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.99(3H,t,J=7.
2Hz), 3.60(3H,s), 4.07(2H,q,J=7.2Hz), 4.20(3H,s),
6.03(1H,d,J=2.9Hz), 6.98(1H,d,J=2.9Hz), 7.00-7.40
(4H,m) 工程４ ４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
１，６−ジメチル−７−オキソ−５−ピロロ〔２，３−
ｃ〕ピリジンカルボン酸（標題化合物） 無色結晶 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.65(3H,s), 4.
20(3H,s), 6.02(1H,d,J=2.8Hz), 6.98(1H,d,J=2.8Hz),
7.09(2H,t,J=8.8Hz), 7.38-7.50(2H,m)
【０１３７】参考例１９ ７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピ
リジンカルボン酸 工程１ ４，５−チアゾールジカルボン酸無水物とフルオロベン
ゼンを塩化アルミニウム存在下に、参考例１方法１工程
１と同様に反応，処理すると５−（４−フルオロベンゾ
イル）−４−チアゾールカルボン酸と４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−５−チアゾールカルボン酸が混合物と
して得られた。この混合物を工程２の反応に使用した。 工程２ 工程１で得た混合物を用いて、参考例２工程２と同様の
方法により反応，処理すると、Ｎ−エトキシカルボニル
メチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−チアゾールカルボキサミドとＮ−エトキシカルボ
ニルメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−５−チアゾールカルボキサミドの混合物が淡黄色
油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.20-1.40(3H,
m), 3.00,3.04,3.15,3.23(total 3H,each s), 4.00-4.4
0(4H,m), 7.16(2H,t-like,J=8.6Hz), 7.84-7.95(1.2H,
m), 8.24-8.34(0.8H,m), 8.86,8.90,8.94,8.96(total 1
H,each s) この混合物を工程３の反応に使用した。
【０１３８】工程３ 工程２で得た混合物を用いて、参考例２工程３と同様の
方法により反応，処理し、次いでｐ−トルエンスルホン
酸存在下にトルエン中で加熱還流後、処理すると７−
（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルと７−（４−フルオロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
６−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジンカルボン酸エチル
エステルの混合物が得られた。この混合物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−酢酸エ
チル＝１：２〕に付し、分離精製した。最初の分画から
前者が無色結晶として得られた。 融点 １２９−１３０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.04(3H,t,J=7.
1Hz), 3.68(3H,s), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 7.16(2H,t-li
ke,J=8.7Hz), 7.38-7.48(2H,m), 9.12(1H,s) 次の分画から後者が無色結晶として得られた。 融点 ２０９−２１２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.04(3H,t,J=7.
1Hz), 3.70(3H,s), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 7.17(2H,t-li
ke,J=8.6Hz), 7.35-7.45(2H,m), 8.90(1H,s) 工程４ 工程３で得た７−（４−フルオロフェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−６−チアゾロ
〔５，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステルを７
０％Ｈ2ＳＯ4中で１２０−１３０℃で加熱加水分解反応
に付し、処理すると標題化合物が無色結晶として得られ
た。 融点 ２１４−２１７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：３．５８
（３Ｈ，ｓ）， ７．２８（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）， ７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ），
９．５３（１Ｈ，ｓ）
【０１３９】参考例２０ ７−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−６−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピ
リジンカルボン酸 参考例１９工程３で得た７−（４，５−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−６−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジンカルボン酸エチルエステルを用いて、参考例１９工
程４と同様に反応（酸加水分解），処理すると標題化合
物が無色結晶として得られた。 融点 １９２−１９４℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.57(3H,
s), 7.34(2H,t-like,J=8.8Hz), 7.46-7.57(2H,m), 9.23
(1H,s)
【０１４０】参考例２１ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−フェ
ニル−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸 工程１ ４，５−チアゾールジカルボン酸無水物とベンゼンを塩
化アルミニウム存在下に、参考例１方法１工程１と同様
に反応，処理すると４−ベンゾイル−５−チアゾールカ
ルボン酸と５−ベンゾイル−４−チアゾールカルボン酸
が混合物として得られた。この混合物を工程２の反応に
使用した。 工程２ 工程１で得た混合物を用いて、参考例２工程２と同様の
方法により反応，処理すると４−ベンゾイル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチル−Ｎ−メチル−５−チアゾールカ
ルボキサミドと５−ベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチル−Ｎ−メチル−４−チアゾールカルボキサミド
の混合物が淡黄色油状物として得られた。この混合物を
工程３の反応に使用した。
【０１４１】工程３ 工程２で得た化合物を用いて、参考例１９工程３と同様
の方法により反応，処理すると４，５−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−７−フェニル−６−チアゾロ
〔５，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステルと
４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−フェ
ニル−６−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジンカルボン酸
エチルエステルの混合物が得られた。この混合物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−
酢酸エチル＝１：２〕に付し、分離精製した。最初の分
画から前者が無色結晶として得られた。 融点 １２１−１２２℃（エチルエーテル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.96(3H,t,J=7.
1Hz), 3.69(3H,s), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 7.44(5H,s),
9.11(1H,s) 次の分画から後者が無色結晶として得られた。 融点 １８６−１８８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.97(3H,t,J=7.
1Hz), 3.71(3H,s), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 7.40-7.50(5
H,m), 8.89(1H,s) 工程４ 工程３で得た４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−７−フェニル−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルを用いて、参考例１９工程
４と同様に反応（酸加水分解），処理すると標題化合物
が無色結晶として得られた。 融点 １５５−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.59(3H,
s), 7.43(5H,s), 9.53(1H,s)
【０１４２】参考例２２ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−フェ
ニル−６−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジンカルボン酸 参考例２１工程３で得た４，５−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−７−フェニル−６−チアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステルを参考例１９工
程４と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶と
して得られた。 融点 ２２８−２３０℃（ＴＨＦ−エチルエーテルから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）ppm：3.58(3H,
s), 7.48(5H,s), 9.23(1H,s)
【０１４３】参考例２３ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フェ
ニル−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボン酸 工程１ ２，３−チオフェンジカルボン酸無水物とベンゼンを用
いて塩化アルミニウム存在下に、参考例８工程１と同様
に反応，処理すると３−ベンゾイル−２−チオフェンカ
ルボン酸が無色結晶として得られた。 融点 １４１−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：7.33(1H,d,J=5.
4Hz), 7.5-7.6(2H,m), 7.65(1H,d,J=5.4Hz), 7.68(1H,
m), 7.8-7.9(2H,m) 工程２から４においては、工程１で得た化合物を用いて
参考例８工程２から４と同様の方法により反応，処理す
ると目的化合物が得られた。各工程で得られた化合物と
物理化学恒数を記す。 工程２ ３−ベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.27(3H,t,J=7.
2Hz), 2.96(3H,bs), 4.00(2H,s), 4.19(2H,q,J=7.2Hz),
7.27(1H,m), 7.4-7.6(4H,m), 7.83(2H,m) 工程３ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フェ
ニル−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボン酸エ
チルエステル 融点 ９２−９４℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.94(3H,t,J=7.
2Hz), 3.67(3H,s), 4.07(2H,q,J=7.2Hz), 6.97(1H,dd,J
=5.2Hz), 7.3-7.5(5H,m), 7.66(1H,d,J=5.2Hz) 工程４ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フェ
ニル−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボン酸
（標題化合物） 融点 １８５−１８６℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.65(3H,s), 6.
95(1H,d,J=5.2Hz), 7.40(5H,s), 7.65(1H,d,J=5.2Hz)
【０１４４】参考例２４ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチルフェ
ニル）−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ンカルボン酸 工程１ ２，３−チオフェンジカルボン酸無水物を２−メチルフ
ェニルマグネシウムブロミドとＴＨＦ中で反応し、処理
すると３−（２−メチルベンゾイル）−２−チオフェン
カルボン酸が無色結晶として得られた。 融点 １１５−１１７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.42(3H,s), 7.
17(1H,d,J=5.2Hz), 7.3-7.5(4H,m), 7.56(1H,d,J=5.4H
z) 工程２から４においては、工程１で得た化合物を用いて
参考例８工程２から４と同様の方法により反応，処理す
ると目的化合物が得られた。各工程で得られた化合物と
物理化学恒数を記す。 工程２ Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル−３−（２
−メチルベンゾイル）−２−チオフェンカルボキサミド 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.28(3H,t,J=7.
4Hz), 2.42(3H,s), 2.97(3H×3/5,s), 3.01(3H×2/5,
s), 3.99(2H×2/5,s), 4.07(2H×3/5,s), 4.22(2H,q,J=
7.4Hz), 7.2-7.5(6H,m) 工程３ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチルフェ
ニル）−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ンカルボン酸エチルエステル 淡黄色油状物 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.88(3H,t,J=7.
4Hz), 2.12(3H,s), 3.67(3H,s), 4.01(2H,q,J=7.4Hz),
6.71(1H,d,J=5.4Hz), 7.2-7.3(4H,m), 7.63(1H,d,J=5.4
Hz) 工程４ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチルフェ
ニル）−７−オキソ−５−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ンカルボン酸（標題化合物） 融点 １２４−１２８℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.11(3H,s), 3.
66(3H,s), 6.70(1H,d,J=5.2Hz), 7.2-7.3(4H,m), 7.64
(1H,d,J=5.2Hz)
【０１４５】参考例２５ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸 塩酸塩 工程１ ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１０．０ｇ）、
トルエン（１２５ml）および塩化アルミニウム（１５．
０ｇ）を用いて、参考例１方法１工程１と同様に反応、
処理すると３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジ
ンカルボン酸が無色結晶（７．８ｇ）として得られた。 融点 １６８−１７０℃（ジクロロメタン−酢酸エチル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.41(3H,s), 7.
24(2H,d,J=8.4Hz), 7.62(2H,d,J=8.4Hz), 7.70(1H,dd,J
=8,4.8Hz), 7.85(1H,dd,J=8,1.5Hz), 8.77(1H,dd,J=4.
8,1.5Hz) 工程２ 工程１で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程１と
同様に反応、処理するとＮ−シアノメチル−Ｎ−メチル
−３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボ
キサミドが淡かっ色油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.43(3H,s), 3.
13(3H×1/3,s), 3.18(3H×2/3,s), 4.42(2H×2/3,s),
4.49(2H×1/3,s), 7.28(2H,d,J=8.4Hz), 7.42-7.52(1H,
m), 7.63-7.73(2H,m), 7.81-7.94(1H,m), 8.70-8.75(1
H,m)
【０１４６】工程３ 工程２で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程２と
同様に反応、処理すると７，８−ジヒドロ−７−メチル
−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボニトリルが無色結晶と
して得られた。 融点 ２６８−２７０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.47(3H,s), 3.
92(3H,s), 7.28(2H,d,J=8Hz), 7.38(2H,d,J=8Hz), 7.56
(1H,dd,J=8,4Hz), 7.75(1H,dd,J=8,2Hz), 9.01(1H,dd,J
=4,2Hz) 工程４ 工程３で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程３と
同様に反応、処理すると７，８−ジヒドロ−７−メチル
−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが無色結晶と
して得られた。 融点 ＞３１０℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−d6）ppm：
2.43(3H,s), 3.66(3H,s), 6.08(1H,b), 6.92(1H,b), 7.
2-7.3(4H,m), 7.40(1H,dd,J=8,4Hz), 7.56(1H,dd,J=8,2
Hz), 8.82(1H,dd,J=4,2Hz) 工程５ 工程４で得た化合物（７．３ｇ）、酢酸（１５０ml）、
塩酸（３００ml）および亜硝酸ナトリウム（７３ｇ）の
混合物を室温で１５時間かきまぜた。析出した結晶（無
機塩）をろ別し、塩酸で洗浄後、ろ液と洗液を合わせて
濃縮した。本操作を３度繰り返し、無機塩を除去した。
残留物をＴＨＦで処理すると標題化合物が黄色結晶
（５．９ｇ）として得られた。 融点 １７８−１８３℃（軟化後，白色固化），２４９
−２５１℃（分解）（メタノール−ＴＨＦから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−d6）ppm：
2.43(3H,s), 3.77(3H,s), 7.29(4H,s), 7.88(1H,dd,J=
8.5,4.8Hz), 8.02(1H,dd,J=8.5,1.4Hz), 9.04(1H,dd,J=
4.8,1.4Hz)
【０１４７】参考例２６ ７，８−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−７
−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンカルボン酸 工程１ ２，３−ピリジンジカルボン酸と４−メトキシフェニル
マグネシウムブロミドを用いて参考例５工程１と同様に
反応、処理すると３−（４−メトキシベンゾイル）−２
−ピリジンカルボン酸と２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−３−ピリジンカルボン酸の混合物が得られた。本
混合物をエチルエーテルと１Ｎ−ＨＣl に分配し、１Ｎ
−ＨＣl 層を処理すると前者が淡黄色粉末として得られ
た。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−d6）ppm：
3.87(3H,s), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 7.6(1H,m), 7.67(2
H,d,J=8.6Hz), 7.79(1H,d,J=9Hz), 8.75(1H,b) 工程２ 工程１で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程１と
同様に反応、処理するとＮ−シアノメチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカル
ボキサミドが淡かっ色油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.17(3H×1/4,
s), 3.19(3H×3/4,s), 3.88(3H,s), 4.44(2H×3/4,s),
4.48(2H×1/4,s), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.43-7.52(1H,
m), 7.76-7.91(3H,m), 8.73(1H,dd,J=5,1.6Hz)
【０１４８】工程３ 工程２で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程２と
同様に反応、処理すると７，８−ジヒドロ−５−（４−
メトキシフェニル）−７−メチル−８−オキソ−６−ピ
リド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボニトリルが無色結晶
として得られた。 融点 ２４８−２５０℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：3.90(3H,s), 3.
91(3H,s), 7.08(2H,d,J=8.8Hz), 7.33(2H,d,J=8.8Hz),
7.57(1H,dd,J=8.2,4.4Hz), 7.77(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),
9.01(1H,dd,J=4.4,1.8Hz) 工程４ 工程３で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程３と
同様に反応、処理すると７，８−ジヒドロ−５−（４−
メトキシフェニル）−７−メチル−８−オキソ−６−ピ
リド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが無色結晶
として得られた。 融点 ＞３１０℃（メタノール−ＴＨＦから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−d6）ppm：
3.73(3H,s), 3.87(3H,s), 6.64(1H,b), 6.98(2H,d,J=8.
8Hz), 7.25(1H,b), 7.32(2H,d,J=8.8Hz), 7.48(1H,dd,J
=8.4,4.2Hz), 7.63(1H,d,J=8.4,1.6Hz), 8.86(1H,dd,J=
4.2,1.6Hz) 工程５ 工程４で得た化合物を用いて、参考例２５工程５と同様
に反応、処理すると標題化合物が黄色粉末として得られ
た。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−d6）ppm：
3.75(3H,s), 3.87(3H,s), 6.99(2H,d,J=8Hz), 7.31(2H,
d,J=8Hz), 7.6-7.8(2H,m), 8.95(1H,b)
【０１４９】参考例２７ １，２−ジヒドロ−２−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジ
ンカルボン酸 塩酸塩 方法１： 工程１ ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（１０．０ｇ）と
４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて、参
考例２工程１と同様に反応、処理すると４−（４−メチ
ルベンゾイル）−３−ピリジンカルボン酸が無色結晶
（９．０４ｇ）として得られた。 融点 ２３０−２３１℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.41(3H,s), 7.
24(2H,d,J=8.0Hz), 7.28(1H,d,J=5.0Hz), 7.63(2H,d,J=
8.0Hz), 8.84(1H,d,J=5.0Hz), 9.30(1H,s) 工程２ 工程１の方法で得た化合物を用いて、参考例２工程２と
同様に反応、処理するとＮ−エトキシカルボニルメチル
−Ｎ−メチル−４−（４−メチルベンゾイル）−３−ピ
リジンカルボキサミドが淡かっ色油状物として得られ
た。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：1.29(3H,t,J=7.
1Hz), 2.43(3H,s), 3.05(3H,s), 4.00-4.20(2H,m), 4.2
2(2H,q,J=7.1Hz), 7.25-7.40(1H,m), 7.28(2H,d,J=8.2H
z), 7.71(2H,d,J=8.2Hz), 8.71-8.83(2H,m)
【０１５０】工程３ 工程２で得た化合物を用いて、参考例２工程３と同様に
反応、処理すると１，２−ジヒドロ−２−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１−オキソ−３−ピリド
〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボン酸エチルエステルが無
色結晶として得られた。 融点 １３４−１３６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：0.99(3H,t,J=7.
1Hz), 2.43(3H,s), 3.61(3H,s), 4.09(2H,q,J=7.1Hz),
7.09(1H,q,J=5.4Hz), 7.18(2H,d,J=8.2Hz), 7.27(2H,d,
J=8.2Hz), 8.66(1H,d,J=5.4Hz), 9.68(1H,s) 工程４ 工程３で得た化合物を用いて、参考例２工程４と同様に
反応、処理（塩酸処理操作を加えた）すると、標題化合
物が黄色結晶として得られた。 融点 ２４０−２４２℃（再び固化し２８０℃付近で分
解）（メタノール−ＴＨＦから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−d6）ppm：2.40(3H,
s), 3.57(3H,s), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 7.34(1H,d,J=6.
4Hz), 7.35(2H,d,J=8.0Hz), 8.75(1H,d,J=6.4Hz),9.53
(1H,s)
【０１５１】方法２： 工程１ 工程１で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程１と
同様に反応、処理するとＮ−シアノメチル−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルベンゾイル）−３−ピリジンカルボ
キサミドが淡かっ色油状物として得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.44(3H,s), 3.
10(3H,s), 4.38(2H,bs),7.30(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(1H,
d,J=5.0Hz), 7.70(2H,d,J=8.2Hz), 8.75(1H,s),8.83(1
H,d,J=5.0Hz) 工程２ 工程１で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程２と
同様に反応、処理すると１，２−ジヒドロ−２−メチル
−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−３−ピリ
ド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボニトリルが無色結晶と
して得られた。 融点 ２０１−２０２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）ppm：2.47(3H,s), 3.
86(3H,s), 7.20(1H,d,J=5.9Hz), 7.29(2H,d,J=8.2Hz),
7.38(2H,d,J=8.2Hz), 8.79(1H,d,J=5.9Hz), 9.73(1H,s)
【０１５２】工程３ 工程２で得た化合物を用いて、参考例１方法２工程２と
同様に反応、処理すると１，２−ジヒドロ−２−メチル
−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−３−ピリ
ド〔３，４−ｃ〕ピリジンカルボキサミドが無色結晶と
して得られた。 融点 ３２９−３３０℃（ジクロロメタン−メタノール
から再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−d6）ppm：2.38(3H,
s), 3.54(3H,s), 6.97(1H,d,J=5.4Hz), 7.23(2H,d,J=8.
6Hz), 7.29(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(1H,bs), 8.11(1H,b
s), 8.66(1H,d,J=5.4Hz), 9.44(1H,s) 工程４ 工程３で得た化合物を用いて、参考例２５工程５と同様
に反応、処理すると標題化合物が黄色結晶として得られ
た。本化合物の物理化学恒数は方法１工程４で得た化合
物のそれらと合致した。 参考例２８ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−５−（３−メチルフェ
ニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸塩酸塩 工程１ ２，３−ピリジンカルボン酸無水物と３−メチルフェニ
ルマグネシウムブロミドを用いて、参考例５工程１と同
様に反応、処理すると３−（３−メチルベンゾイル）−
２−ピリジンカルボン酸と２−（３−メチルベンゾイ
ル）−３−ピリジンカルボン酸の混合物が得られた。
【０１５３】工程２ 工程１で得た混合物を用いて、参考例１方法２工程１と
同様に反応、処理するとＮ−シアノメチル−Ｎ−メチル
−３−（３−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボ
キサミドとＮ−シアノメチル−Ｎ−メチル−２−（３−
メチルベンゾイル）−３−ピリジンカルボキサミドの混
合物が淡褐色油状物として得られた。 工程３ 工程２で得た混合物を用いて、参考例１方法２工程２と
同様に反応、処理した。反応生成物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝
１：１→アセトン）に付し、分離した。最初の分画から
５，６−ジヒドロ−６−メチル−８−（３−メチルフェ
ニル）−５−オキソ−７−ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジ
ンカルボニトリル〔融点：２３４−２３６℃（アセトン
から再結晶）、ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）pp
m：2.44(3H,s), 3.87(3H,s), 7.26-7.47(4H,m), 7.54(1
H,dd,J=8,5Hz), 8.78(1H,dd,J=8,2Hz), 8.99(1H,dd,J=
5,2Hz)〕、次の分画から７，８−ジヒドロ−７−メチル
−５−（３−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボニトリル〔融点：２５
３−２５５℃（アセトンから再結晶）、ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ppm：2.45(3H,s), 7.2-7.5(4H,m),
7.57(1H,dd,J=8,4Hz), 7.73(1H,d,J=8Hz), 9.02(1H,d,
J=4Hz)〕が各々無色結晶として得られた。
【０１５４】工程４ 工程３で得た７，８−ジヒドロ−７−メチル−５−（３
−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４
−ｂ〕ピリジンカルボニトリルを用いて、参考例１方法
２工程３と同様に反応、処理すると７，８−ジヒドロ−
７−メチル−５−（３−メチルフェニル）−８−オキソ
−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミドが
無色結晶として得られた。 融点＞３１０℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ppm：2.42(3H,s),
3.57(3H,s), 5.70(1H,bs), 6.78(1H,bs), 7.23-7.41(5
H,m), 7.52(1H,dd,J=8,2Hz), 8.79(1H,dd,J=4,2Hz) 工程５ 工程４で得た化合物を用いて、参考例２５工程５と同様
に反応、処理すると標題化合物が淡橙色結晶として得ら
れた。 融点 ２２０℃付近（分解）（メタノール−ＴＨＦから
再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ6）p
pm：2.41(3H,s), 3.78(3H,s), 7.22-7.42(4H,m), 7.95
(1H,dd,J=8,4Hz), 8.07(1H,d,J=8Hz), 9.09(1H,d,J=4H
z)
【０１５５】参考例２９ ５−（４−カルボキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−
７−メチル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピ
リジンカルボン酸 工程１ ３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボン
酸（６．０ｇ）と０．１Ｎ−ＮａＯＨ（３４０ｍｌ）の
混合溶液にＫＭｎＯ4（８．０ｇ）を室温で撹拌しなが
ら滴下した。この混合物を９０−１００℃で１．５時間
加熱した後、イソプロパノールを混合物中に加え、析出
沈殿物をろ別した。ろ液に濃塩酸を加えてｐＨ２にし
た。この溶液を食塩で飽和し、酢酸エチル−ＴＨＦ（約
３：１）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し
た。この溶液を減圧乾固して３−（４−カルボキシベン
ゾイル）−２−ピリジンカルボン酸を無色結晶（１．５
０ｇ）として得た。 融点 ２１０−２１３℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐ
ｐｍ：7.64(1H,dd,J=4.8,7.8Hz), 7.77(2H,d,J=8.6Hz),
7.83(1H,dd,J=7.8,1.6Hz), 8.10(2H,d,J=8.6Hz), 8.86
(1H,dd,J=4.8,1.6Hz)
【０１５６】工程２ 工程１で得られた化合物（１．４６ｇ）とＮ−メチルグ
リシンエチルエステル（３．０ｇ）を用いて、参考例２
−工程２と同様に反応、処理してＮ−エトキシカルボニ
ルメチル−３−〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾイル〕−Ｎ−メチル
−２−ピリジンカルボキサミドを無色油状物（２．５
ｇ）として得た。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：1.20-1.40
(6H,m), 3.02, 3.13, 3.21(total 6H,each s), 3.96,
4.10-4.40(total 8H,m), 7.40-7.60(3H,m), 7.70-7.90
(3H,m), 8.63(1HX2/5,d-like), 8.75(1HX3/5,d-like) 工程３ 工程２で得られた化合物（２．２ｇ）と１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（２ｍｌ）を
用い、参考例２−工程３と同様に反応、処理して５−
〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカ
ルバモイル）フェニル〕−７，８−ジヒドロ−７−メチ
ル−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカ
ルボン酸エチルエステルを無色結晶（０．８２ｇ）とし
て得た。 融点 １９５−１９７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：1.01(3H,
t,J=7.1Hz), 1.30(1H,t,J=7.2Hz), 1.34(2H,t,J=6.8H
z), 3.12(2H,s), 3.17(1H,s), 3.68(3H,s), 4.09(2H,q,
J=7.1Hz), 4.15-4.35(4H,m), 7.10-7.65(6H,m), 8.94(1
H,dd,J=4.0,1.2Hz) 工程４ 工程３で得られた化合物（０．７７ｇ）を用いて、参考
例２−工程４と同様に反応、処理して標題化合物を淡黄
色油状物として得た。そしてそれを実施例７３の反応に
用いた。
【０１５７】参考例３０ ５−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−７−メチル−
８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボ
ン酸 ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物と塩化シクロヘキ
シルマグネシウムとから得られた３−シクロヘキシルカ
ルボニル−２−ピリジンカルボン酸を原料として用い、
参考例１−方法２−工程１から４と実質的に同様にして
標題化合物を淡黄色油状物として得た。そしてこれを実
施例７６の反応に用いた。 参考例３１ ７，８−ジヒドロ−７−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−８−オキソ−６−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸塩酸塩 工程１ ２，３−ピリジンカルボン酸無水物（１．５０ｇ）とＴ
ＨＦ（２５ｍｌ）の混合物に、室温で撹拌しながらメチ
ルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９
０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮
した。濃縮液にジクロロメタン、硫酸水素カリウム
（２．７ｇ）および水を加えた。ジクロロメタン層を分
取し、水層をジクロロメタンで抽出した。これらの有機
層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧乾固して２
−〔Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル〕
カルバモイル−３−ピリジンカルボン酸を無色結晶
（２．１０ｇ）として得た。 融点 １２８−１３０℃（分解）（アセトン−エチルエ
ーテルから再結晶） 工程２ 工程１で得られた化合物（１．３５ｇ）、炭酸カリウム
（０．４２ｇ）およびアセトン（３０ｍｌ）を撹拌した
溶液にヨードメタン（１．０ｍｌ）を加えた。混合物を
室温で１４時間撹拌し、濃縮した。濃縮液にジクロロメ
タンを加えた。混合物を水洗し、乾燥し、減圧乾固して
２−〔Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチ
ル〕カルバモイル−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テルを淡黄色油状物（０．９０ｇ）として得た。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.90(3HX2
/3,s), 3.23(3HX1/3,s),3.23(2HX1/3,d,J=5Hz), 3.29(3
HX2/3,s), 3.51(3HX2/3+3HX1/3X2,s), 3.68(2HX2/3,d,J
=5Hz), 3.92(3HX1/3,s), 3.93(3HX2/3,s), 4.54(1HX1/
3,t,J=5Hz), 4.77(1HX2/3,t,J=5Hz), 7.42(1H,dd,J=5,8
Hz), 8.31(1HX1/3,dd,J=2,8Hz), 8.32(1HX2/3,dd,J=2,8
Hz), 8.73(1HX1/3,dd,J=2,5Hz), 8.76(1HX2/3,dd,J=2,5
Hz)
【０１５８】工程３ マグネシウム（２．０ｇ）、ヨウ素（触媒量）とＴＨＦ
（２０ｍｌ）の混合物に、室温で撹拌しながらＴＨＦ
（３０ｍｌ）に４−ブロモトルエン（１２ｇ）を加えた
溶液を滴下し、この混合物を３０分間撹拌した。この混
合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に工程２で得られた化合物
（５．８ｇ）を加えた溶液に−７８℃で撹拌しながら滴
下し、さらに−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物
に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧乾固してＮ−（２，２−ジメトキシエ
チル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−
２−ピリジンカルボキサミドを淡黄色油状物として得
た。これは精製することなしに工程４の反応に用いた。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.43(3H,
s), 3.09(3HX1/3,s), 3.11(3HX2/3,s), 3.37(6HX1/3,
s), 3.44(6HX2/3,s), 3.50(2HX2/3,d,J=5.6Hz), 3.52(2
HX1/3,d,J=5.4Hz), 4.51(1HX2/3,t,J=5.6Hz), 4.77(1HX
1/3,t,J=5.4Hz), 7.27(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(1H,dd,J=
7.8,4.8Hz), 7.71(2H,d,J=8.0Hz), 8.76-8.87(1H,m),
8.65-8.75(1H,m) 本化合物の物理化学恒数は３−（４−メチルベンゾイ
ル）−２−ピリジンカルボン酸をメチルアミノアセトア
ルデヒドジメチルアセタールでアミド化（酸クロリド経
由）することによって得られた化合物のそれと同一であ
った。 工程４ 工程３で得られた化合物、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、水（３
０ｍｌ）と濃塩酸（２０ｍｌ）の混合液を室温で１時間
撹拌した。酢酸エチルで洗浄した後、混合物に炭酸カリ
ウムを加えて、ｐＨ９−１０に調整し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧乾固してＮ−フ
ォルミルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチルベンゾ
イル）−２−ピリジンカルボキサミドを淡褐色油状物
（３．２ｇ）として得た。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.43(3H,
s), 3.16(3HX2/5,s), 3.17(3HX3/5,s), 4.14(2H,m), 7.
28(2H,d,J=8.0Hz), 7.35-7.50(1H,m), 7.70(2H,d,J=8.0
Hz), 7.79(1HX2/5,dd,J=7.8,1.6Hz), 7.88(1HX3/5,dd,J
=7.8,1.6Hz), 8.61(1HX2/5,dd,J=5.0,1.6Hz), 8.75(1HX
3/5,dd,J=5.0,1.6Hz), 9.52(1HX3/5,m), 9.88(1HX2/5,
m)
【０１５９】工程５ 工程４で得られた化合物（３．０ｇ）、トルエン（６０
ｍｌ）と１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−
ウンデセン（０．３ｍｌ）の混合物を還流下３０分間撹
拌した。混合物を冷却し、析出した結晶をろ取した。こ
れをエチルエーテルで洗浄し、７，８−ジヒドロ−７−
メチル−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６
−ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキシアルデヒド
を淡黄色結晶（１．９８ｇ）として得た。 融点 ２８２−２８４℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：2.48(3H,
s), 3.95(3H,s), 7.24(2H,d,J=8.0Hz), 7.36(2H,d,J=8.
0Hz), 7.53(1H,dd,J=8.2,4.4Hz), 7.68(1H,dd,J=8.2,1.
6Hz), 9.01(1H,dd,J=4.4,1.6Hz), 9.61(1H,s) 工程６ 工程５で得られた化合物（１．０ｇ）、０．２５Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（２０ｍｌ）と２−メチル−２−プロパノール
（２０ｍｌ）の混合液に、０℃で撹拌しながら過マンガ
ン酸カリウム（０．６ｇ）を加え、さらに混合物を室温
で３０分間撹拌した。この混合物にエタノール（５ｍ
ｌ）を加え、１０分間撹拌した。析出沈殿物をろ別し、
ろ液に濃塩酸を加えて、ｐＨ２に調整した。その溶液を
減圧乾固し、上記標題化合物（１．１ｇ）を黄色結晶と
して得た。この物理化学恒数は参考例２５で得られた化
合物と同一であった。
【０１６０】製剤例 １ コート錠（１０００錠） 実施例１の化合物 １０．０ｇ 乳糖 ６０．０ｇ コーンスターチ ３５．０ｇ ゼラチン ３．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ 方法 実施例１で得られた化合物と乳糖およびコーンスターチ
の混合物を１０％ゼラチン水溶液を用い、１ｍｍメッシ
ュの篩を通して顆粒化し、４０℃で乾燥し、再び篩過し
た。かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム
と混合し、圧縮した。得られた中心錠を常法により、蔗
糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水溶液
による懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティ
ングが施された錠剤をミツロウで艶出した。
【０１６１】製剤例 ２ 錠剤（１０００錠） 実施例１の化合物 １０．０ｇ 乳糖 ７０．０ｇ コーンスターチ ５０．０ｇ 可溶性デンプン ７．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ 方法 実施例１で得られた化合物とステアリン酸マグネシウム
を可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、
乳糖およびコーンスターチとを混合した。混合物を圧縮
して錠剤とした。
【発明の効果】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗
作用およびカプサイシンによる血管透過性亢進抑制作用
を有し、排尿異常治療剤などとして医薬として広く用い
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ １１３ １２０ 495/04 １０５ Ａ 513/04 ３４３ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:16 215:54） (Ｃ０７Ｄ 409/04 217:22 333:10） (31)優先権主張番号 特願平6−138551 (32)優先日 平６(1994)６月21日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有してい
    てもよい同素または複素環で、その少なくとも一方が置
    換基を有していてもよい複素環を；Ｃ環は置換基を有し
    ていてもよいベンゼン環を；Ｒは水素原子または置換基
    を有していてもよい炭化水素残基を；ＸおよびＹの一方
    が−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子または置換基を有していて
    もよい炭化水素残基を示す）または−Ｏ−、他方が−Ｃ
    Ｏ−または−ＣＳ−を、または一方が−Ｎ＝、他方が＝
    ＣＲ2−（Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
    ていてもよい炭化水素残基、置換基を有していてもよい
    アミノ基または置換基を有していてもよいヒドロキシル
    基を示す）を；ｎは１または２を示す。〕で表される化
    合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ａ環およびＢ環の一方が置換基を有してい
    てもよい芳香環で、他方が置換基を有していてもよい芳
    香複素環である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】芳香環が有していてもよい置換基が、ハロ
    ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
    基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、
    ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチオ基、Ｃ
    1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ
    −Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
    基、カルボキシル基およびＣ1-4アルコキシ−カルボニ
    ル基から選ばれた１ないし４個である請求項２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】芳香複素環が炭素原子以外に窒素原子、硫
    黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１種ま
    たは２種含む５または６員の芳香複素環である請求項２
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】芳香複素環が有していてもよい置換基が、
    ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ
    基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチオ
    基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキル
    アミノ基、カルボキシル基およびＣ1-4アルコキシ−カ
    ルボニル基から選ばれた１ないし４個である請求項２記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｃ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ1-4アルキル基およびハロゲン化されてい
    てもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３個
    の置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１
    ないし５記載の化合物。
  7. 【請求項７】−Ｘ−Ｙ−が−ＮＲ1a−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＲ1a−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｎ＝Ｃ
    （Ｒ2a）−（Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ水素原子または
    Ｃ1-6アルキル基を示す）である請求項１ないし５記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】ＲがＣ1-6アルキル基である請求項１ない
    し５記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｎが１である請求項１ないし５記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】同素または複素環が有していてもよい置
    換基が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
    1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
    コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
    チオ基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミ
    ノ基、モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキ
    ルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシ−カル
    ボニル基およびオキソ基から選ばれた１ないし４個であ
    る請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】複素環が炭素原子以外に窒素原子、硫黄
    原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１種また
    は２種含む５または６員の芳香または非芳香複素環であ
    る請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】同素環が、５または６員の環状炭化水素
    である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】−Ｘ−Ｙ−が、−ＮＲ1a−ＣＯ−、−Ｃ
    Ｏ−ＮＲ1a−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ1aおよびＲ
    2aはそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）
    である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ＡまたはＢで示される複素環が炭素原子
    以外に窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子
    を１または２個含む５または６員の複素環で、Ａまたは
    Ｂで表される同素環が５または６員の環状炭化水素で、
    これらの複素環および同素環は、それぞれハロゲン原子
    およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基か
    ら選ばれた１または２個の置換基を有していてもよく；
    Ｃ環がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
    1-4アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4
    アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有し
    ていてもよいベンゼン環；Ｒが水素原子またはＣ1-4ア
    ルキル基；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ1a−、−ＮＲ1a−
    ＣＯ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2a）−（Ｒ1aおよびＲ2aはそ
    れぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）；およ
    びｎが１である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ａ環がピリジン環；Ｂ環がハロゲン原
    子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基およ
    びハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から
    選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベン
    ゼン環；Ｃ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていても
    よいＣ1-4アルキル基およびハロゲン化されていてもよ
    いＣ1-4アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換
    基を有していてもよいベンゼン環Ｒが水素原子またはＣ
    1-6アルキル基；Ｘが−ＣＯ−；Ｙが−ＮＲ1a−（Ｒ1a
    は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）；およびｎ
    は１である請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
    ル）ベンジル〕−５−（４−フルオロフェニル）−７，
    ８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル−８−オキソ−６−ピ
    リド〔３，４−ｂ〕ピリダジンカルボキサミド。
  17. 【請求項１７】Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
    ル）ベンジル〕−４−（４フルオロフェニル）−６，７
    −ジヒドロ−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−５−チエ
    ノ〔２，３−ｃ〕ピリジンカルボキサミド。
  18. 【請求項１８】Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
    ル）ベンジル〕−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒド
    ロ−Ｎ，２，７−トリメチル−４−（４−メチルフェニ
    ル）−１−オキソ−３−ピリド〔３，４−ｃ〕ピリジン
    カルボキサミド。
  19. 【請求項１９】Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
    ル）ベンジル〕−７，８−ジヒドロ−Ｎ，７−ジメチル
    −５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリ
    ド〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキサミド。
  20. 【請求項２０】一般式 【化２】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩あるいは反応性誘導体と一般式 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造法。
  21. 【請求項２１】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
  22. 【請求項２２】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする排尿異常改善剤。
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