JP2011500702A - チエノピリミジンおよびピラゾロピリミジン化合物ならびにmTORキナーゼおよびPI3キナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(Ia)および(IIa)のチエノピリミジンおよびピラゾロピリミジン化合物または薬学的に許容できるその塩(式中、構成変数記号は、本明細書で定義される通りである)、前記化合物を含む組成物ならびに前記化合物を製造および使用する方法に関する。
【化1】
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Description
本発明は、チエノピリミジンおよびピラゾロピリミジン化合物、チエノピリミジンまたはピラゾロピリミジン化合物を含む組成物ならびに有効量のチエノピリミジンまたはピラゾロピリミジン化合物を投与することを含むmTOR関連疾患を治療する方法に関する。本発明はまた、有効量のチエノピリミジンまたはピラゾロピリミジン化合物を投与することを含むPI3K関連疾患を治療する方法に関する。
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質mTORは、栄養素および成長因子に対する腫瘍細胞の応答を調節し、さらに、血管内皮成長因子VEGFの作用を介して腫瘍血液供給を制御する細胞シグナル伝達タンパク質である。mTORの阻害剤は、癌細胞を飢えさせ、mTORの作用を阻害することにより腫瘍を縮小させる。全てのmTOR阻害剤は、mTORキナーゼに結合する。これは、少なくとも2つの重要な作用を有する。第一には、mTORは、PI3K/Akt経路の下流媒介物質である。PI3K/Akt経路は、数多くの癌で過活性化していると考えられ、このことにより、mTOR阻害剤に対する様々な癌からの幅広い応答が説明できる。上流経路の過活性化は通常であれば、mTORキナーゼも過活性化させるであろう。しかしながら、mTOR阻害剤の存在下では、このプロセスが遮断される。この遮断作用により、mTORが、細胞増殖を制御する下流経路へとシグナルを伝達することが妨げられる。PI3K/Aktキナーゼ経路の過活性化は往々にして、PTEN遺伝子の突然変異に関連しており、このことは、多くの癌に共通していて、どの腫瘍がmTOR阻害剤に応答するかを予測するのに役立ち得る。mTOR阻害剤の第二の主な作用は、VEGFレベルの低下を介しての抗血管形成である。
実験室試験で、ある種の化学療法薬は、mTOR阻害剤が存在するとより有効であることが判明した。George,J.N.ら、Cancer Research、61、1527〜1532、2001年。追加的な実験室結果により、一部の横紋筋肉腫細胞は、mTOR阻害剤が存在すると死滅することが判明している。mTORキナーゼの全ての機能およびmTOR阻害の作用が、完全に理解されているわけではない。
ホスファチジルイノシトール(以下「PI」と略す)は、細胞膜中のリン脂質の1種である。近年、PIは、細胞内シグナル伝達においても重要な役割を果たすことが明らかになっている。特にPI(4,5)ビスホスフェート(PI(4,5)P2)は、ホスホリパーゼCによりジアシルグリセロールおよびイノシトール(1,4,5)三リン酸に分解されて、それぞれ、タンパク質キナーゼCおよび細胞内カルシウム可動化の活性化を誘発することが当分野では十分に認められている[M.J.Berridgeら、Nature、312、315(1984年);Y.Nishizuka、Science、225、1365(1984年)]。
1980年代後期に、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(「PI3K」)は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位をリン酸化する酵素であることが判明した。[D.Whitmanら、Nature、332、664(1988年)]。
PI3Kが発見されたとき、初めは、単一酵素であると考えられた。しかしながら最近では、PI3Kには複数のサブタイプが存在することが解明された。現在までに、PI3Kの3つの主なクラスが、そのin vitro基質特異性を元に同定されている[B.Vanhaesebroeck、Trend in Biol.Sci.、22、267(1997年)]。
クラスIのPI3Kの基質は、PI、PI(4)PおよびPI(4,5)P2である。これらの基質では、PI(4,5)P2が、細胞において最も有利な基質である。クラスIのPI3Kはさらに、その活性化機構により、2つのクラス、クラスIaおよびクラスIbに分けられる。PI3K p110α、p110βおよびp110δサブタイプを包含するクラスIaのPI3Kは、チロシンキナーゼ系において活性化される。クラスIbのPI3Kは、Gタンパク質共役受容体により活性化されるp110γである。
PIおよびPI(4)Pは、クラスIIのPI3Kの基質として知られているが、PI(4,5)P2は、このクラスの酵素の基質ではない。クラスIIのPI3Kには、PI3K C2α、C2βおよびC2γサブタイプが包含され、これらは、C末端にC2ドメインを含有することにより特徴づけられ、その活性がカルシウムイオンにより調節されることを示している。
クラスIIIのPI3Kの基質は、PIのみである。クラスIIIのPI3Kを活性化させる機構は、まだ解明されていない。各基質は、活性を調節するための独自の機構を有するので、個々のサブタイプは、各自に特異的な個々の刺激に応じて活性化されると考えられる。
PI3Kサブタイプでは、クラスIaのサブタイプが、現在最も大規模に研究されている。クラスIaの3つのサブタイプは触媒110kDaサブユニットならびに85kDaおよび55kDaの調節サブユニットからなるヘテロダイマーである。調節サブユニットは、SH2ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体によりリン酸化されたチロシン残基または癌遺伝子産物と結合して、p110触媒サブユニットのPI3K活性を誘発する。したがって、クラスIaのサブタイプは、細胞増殖および発癌に関連していると考えられる。さらに、クラスIaのPI3Kサブタイプは、活性化ras癌遺伝子に結合すると、その酵素活性を発現させる。活性化されたras癌遺伝子が多くの癌に存在することが確認されていて、このことは、発癌におけるクラスIaのPI3Kの役割を示唆している。
臨床試験に進んでいる3種のmTOR阻害剤が存在する。これらの化合物は、42−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−ラパマイシン2−メチルプロパノエート、CCI−779またはテムシロリムスとしても知られているWyethのトリセル;42−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンまたはRAD 001としても知られているNovartisのエベロリムス;および42−(ジメチルホプシノイル)−ラパマイシンとしても知られているAriadのAP23573である。FDAは、進行腎細胞癌を治療するためにトリセルを承認している。加えて、トリセルは、急性リンパ球性白血病のNOS/SCID異種移植片マウスモデルにおいて活性である[Teacheyら、Blood、107(3)、1149〜1155、2006]。エベロリムスは、ステージIVの悪性黒色腫の患者で第II相臨床試験中である。AP23573は、軟部組織および骨肉腫を治療するためにFDAにより指定された稀用薬および最優先評価薬である。
これら3種のmTOR阻害剤は、非線形であるが、再現可能な薬物動態プロファイルを有する。これらの薬物の平均曲線下面積(AUC)値は、用量に関連せずに上昇する。3種の化合物は全て、天然マクロライド抗生物質ラパマイシンの半合成誘導体である。より強力であり、改良された薬物動態挙動を示す、mTORを阻害する完全合成化合物を発見することが好ましい。
上記で説明した通り、mTOR阻害剤およびPI3K阻害剤は、細胞増殖障害に対して、特に制癌剤として有用な新規のタイプの医薬品であると期待される。したがって、mTOR−およびPI3K関連疾患のための有望な治療計画として、新規なmTOR阻害剤およびPI3K阻害剤を得ることが有利であろう。本発明は、これらの重要な目的および他の重要な目的を対象としている。
一態様では、本発明は、式(Ia)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(IIa)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
一態様では、本発明は、式(Ib)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(IIb)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
一態様では、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(II)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(VIII)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(IX)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(X)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(XI)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
他の態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、mTOR阻害剤として有用な式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩およびこれらの化合物または薬学的に許容できるその塩を使用してmTORを阻害する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、PI3K阻害剤として有用な式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩およびこれらの化合物または薬学的に許容できるその塩を使用してPI3Kを阻害する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、mTOR関連障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩をmTOR関連障害を治療するのに有効な量で投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、PI3K関連障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩をPI3K関連障害を治療するのに有効な量で投与することを含む。
他の態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を合成する方法をさらに提供する。
一態様では、本発明は、式(Ia)もしくは式(IIa)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する:
hetは、少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される任意選択の追加のヘテロ原子を含有する5員〜10員の架橋ヘテロビシクリル基であり、窒素原子のうちの1個を介してチエノピリミジニルまたはピラゾロピリミジニル基に結合しており、
R20は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、NH2、NH(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)C(O)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C2アルキル)、C(O)N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、C(O)OHおよびC1〜C4アルコキシカルボニルから選択され、
tは、0〜16であり、
R1はそれぞれ独立に、ハロゲン;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C8アシル;C1〜C8アルコキシカルボニル;C1〜C8アルキルカルボキシ;−N−(C1〜C6)アルキルアミド;ヒドロキシル;NR4R5;−NHC(O)NR4R5;−NHC(O)NHNR4R5;−NHC(O)OR6;−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキル;−NH(SO2)NH−C6〜C14アリール;−NHC(S)−NR4R5;−NHC(=N−CN)−NR4R5;−NHC(=NR4)−NR4R5;−N=C(S−C1〜C6アルキル)(NH−C1〜C6アルキル);または−N(H)−C(=N−(CN))−(O−C6〜C14アリール)であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
rは、0または1であり、
R4およびR5はそれぞれ独立に、−H;C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、C7〜C24アリールアルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキルカルボキシ、ハロ、−C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;−NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、 −NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、複素環もしくはヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−C(O)NH−NH2、−C(O)NH−NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−複素環、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CNおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;−NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、 −NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、 C1〜C6アルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい複素環、−C(O)NH−NH2、−C(O)NH−NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−複素環、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CNおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい−C3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C6〜C10炭素環;二環式複素環;またはハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−NH2で置換されていてもよい−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリール、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−C(O)−複素環およびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環の炭素原子のうちの2個までが独立に、N(R7)−、−O−、−C(O)−または−S(=O)sで置き換えられていてよい3員から7員の複素環を形成していてよく、
sはそれぞれ独立に、1または2であり、
R6は、ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C6〜C10炭素環;二環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリールであり、
R7は、水素;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;アルキルアミノ;またはハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアリールアミノであり、
但し、m>1である場合、隣接する炭素原子に結合している2個のR1基は、それらが結合している前記2個の炭素と一緒になって、5員から7員の縮合する芳香環を形成することができ、ここで、縮合環の炭素原子のうちの2個までは、−N=、−N(R7)−、−O−または−S(=O)s−で置き換えられていてよく、
R2は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;複素環;ヘテロシクリルアルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、水素;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC7〜C24アリールアルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C1〜C6ヒドロキシアルキル−;アルキルカルボキシ;アルコキシカルボニル;C1〜C6ペルフルオロアルキル;−S(O)s−C1〜C6アルキル(ここで、−S(O)s−C1〜C6アルキルのC1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);−S(O)s−アリール(ここで、−S(O)s−アリールのアリールは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、ヒドロキシルにより置換されていてもよい−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、−NH−N(C1〜C6アルキル)2、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環(ここで、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子を含有する5員から7員のスピロ縮合複素環を形成していてよく、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよく、ここで、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環は、1から3個のC1〜C6アルキル置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式炭素環(ここで、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリール、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ア
リールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式複素環であり、
R8は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C6〜C14アリール;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリール、−S(O)2−C1〜C6アルキルおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;またはヘテロアリールであり、
Arは、フェニル、ナフチルまたは5個から14個の環員を有し、少なくとも1個の環窒素原子を含有する単環式もしくは二環式環系であり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよび単環式または二環式環系は、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]。
一態様では、本発明は、式(Ib)もしくは式(IIb)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する:
R30、R31、R32およびR33はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C2アルキル)、C(O)N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、C(O)OHおよびC1〜C4アルコキシカルボニルから選択され、
但し、R30とR32、R30とR33またはR31とR32のいずれかは一緒に、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2−O−、−CH2CH2−O−、−CH2OCH2−、−CH2−NH−、−CH2CH2−NH−、−CH2NHCH2−、−CH2−N(CH3)−、−CH2CH2−N(CH3)−または−CH2N(CH3)CH2−であり、それらが結合している2個の炭素原子と共に、架橋環を形成しており、
R32、R30とR33またはR31とR32により形成される架橋環は、ハロゲン、ヒドロキシル、メチルまたはエチルで置換されていてもよいか、または1個のCH2基は、−C(O)−で置き換えられていてもよく、
R1はそれぞれ独立に、ハロゲン;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C8アシル;C1〜C8アルコキシカルボニル;C1〜C8アルキルカルボキシ;−N−(C1〜C6)アルキルアミド;ヒドロキシル;NR4R5;−NHC(O)NR4R5;−NHC(O)NHNR4R5;−NHC(O)OR6;−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキル;−NH(SO2)NH−C6〜C14アリール;−NHC(S)−NR4R5;−NHC(=N−CN)−NR4R5;−NHC(=NR4)−NR4R5;−N=C(S−C1〜C6アルキル)(NH−C1〜C6アルキル);または−N(H)−C(=N−(CN))−(O−C6〜C14アリール)であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
rは、0または1であり、
R4およびR5はそれぞれ独立に、−H;C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、C7〜C24アリールアルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキルカルボキシ、ハロ、−C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;−NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、 −NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、複素環もしくはヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−C(O)NH−NH2、−C(O)NH−NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−複素環、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CNおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;−NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、 −NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、 C1〜C6アルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい複素環、−C(O)NH−NH2、−C(O)NH−NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−複素環、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CNおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい−C3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C6〜C10炭素環;二環式複素環;またはハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−NH2で置換されていてもよい−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリール、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−C(O)−複素環およびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、3員から7員の複素環を形成していてよく、ここで、複素環の炭素原子の2個までは独立に、−N(R7)−、−O−、−C(O)−または−S(=O)sで置き換えられていてよく、
sはそれぞれ独立に、1または2であり、
R6は、ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C6〜C10炭素環;二環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリールであり、
R7は、水素;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;アルキルアミノ;またはハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアリールアミノであり、
但し、m>1である場合、隣接する炭素原子に結合している2個のR1基は、それらが結合している前記2個の炭素と一緒になって、5員から7員の縮合する芳香環を形成することができ、ここで、縮合環の炭素原子のうちの2個までは、−N=、−N(R7)−、−O−または−S(=O)s−で置き換えられていてよく、
R2は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;複素環;ヘテロシクリルアルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、水素;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC7〜C24アリールアルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C1〜C6ヒドロキシアルキル−;アルキルカルボキシ;アルコキシカルボニル;C1〜C6ペルフルオロアルキル;−S(O)s−C1〜C6アルキル(ここで、−S(O)s−C1〜C6アルキルのC1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);−S(O)s−アリール(ここで、−S(O)s−アリールのアリールは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、ヒドロキシルにより置換されていてもよい−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、−NH−N(C1〜C6アルキル)2、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環(ここで、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子を含有する5員から7員のスピロ縮合複素環を形成していてよく、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員のスピロ縮合複素環を形成していてよく、ここで、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環は、1から3個のC1〜C6アルキル置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式炭素環(ここで、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリール、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルア
ルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式複素環であり、
R8は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C6〜C14アリール;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリール、−S(O)2−C1〜C6アルキルおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;またはヘテロアリールであり、
Arは、フェニル、ナフチルまたは5個から14個の環員を有し、少なくとも1個の環窒素原子を含有する単環式もしくは二環式環系であり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよび単環式または二環式環系は、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]。
一態様では、本発明は、式(I)もしくは式(II)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する:
R1はそれぞれ独立に、ハロゲン;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C8アシル;C1〜C8アルコキシカルボニル;C1〜C8アルキルカルボキシ;−N−(C1〜C6)アルキルアミド;ヒドロキシル;NR4R5;−NHC(O)NR4R5;−NHC(O)OR6;−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキル;−NH(SO2)NH−C6〜C14アリール;−NHC(S)−NH−C1〜C6アルキル;−N=C(S−C1〜C6アルキル)(NH−C1〜C6アルキル);または−N(H)−C(=N−(CN))−(O−C6〜C14アリール)であり、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
oは、1または2であり、
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
但し、nおよびoの少なくとも一方は1でなければならず、pおよびqの合計は、0を超えなければならないという2つの条件があり、
rは、0または1であり、
R20およびR21はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、NH2、NH(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)C(O)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C2アルキル)、C(O)N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1〜C2アルキルから選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立に、−H;C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、C7〜C24アリールアルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキルカルボキシ、ハロ、−C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい−C3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);またはハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環の炭素原子のうちの2個までが独立に、−N(R7)−、−O−または−S(=O)sで置き換えられていてよい3員から7員の複素環を形成していてよく、
sはそれぞれ独立に、1または2であり、
R6は、ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリールであり、
R7は、水素;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;アルキルアミノ;またはハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアミノアリールであり、
但し、m=2である場合、任意の2個の隣接するR1基は、それらが結合している2個の炭素と一緒になって、5員から7員の芳香環を形成していてよく、ここで、その縮合環の炭素原子のうちの2個までは、−N=、−N(R7)−、−O−または−S(=O)sで置き換えられていてよく、
R2は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、水素;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC7〜C24アリールアルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;ヒドロキシル(C1〜C6アルキル)−;アルキルカルボキシ;アルコキシカルボニル;C1〜C6ペルフルオロアルキル;−S(O)s−C1〜C6アルキル(ここで、−S(O)s−C1〜C6アルキルのC1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);−S(O)s−アリール(ここで、−S(O)s−アリールのアリールは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式炭素環(ここで、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6
アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式複素環であり、
Arは、フェニル、ナフチルまたは5個から14個の環員を有し、少なくとも1個の環窒素原子を含有する単環式もしくは二環式環系であり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよび単環式または二環式環系は、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]。
一実施形態では、本発明のピラゾロピリミジン化合物は、下記の式(I)または薬学的に許容できるその塩を有する:
上記式(Ia)の化合物の一部の実施形態では、Arは、フェニルである。
一部の実施形態では、mは1である。
式(Ia)および(IIa)の化合物の一部の実施形態では、R1は、−NHC(O)NR4R5、−NHC(O)OR6、−NH(SO2)NH−(C1〜C6アルキル)または−NH(SO2)NH−C6〜C14アリールである。
一部の実施形態では、R1は、−NHC(O)NR4R5である。
他の実施形態では、R5は、Hである。
他の実施形態では、−NHC(O)NR4R5基は、フェニル環のC4に結合している。
一部のさらなる実施形態では、R3は、水素である。
一部のさらなる実施形態では、R3は、ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
一部のさらなる実施形態では、R3は、1から3個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
一部のさらなる実施形態では、R3は、2,2,2−トリフルオロエチルである。
一部のさらなる実施形態では、R3は、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリール、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環である。
一部のさらなる実施形態では、4員から7員の単環式複素環は、置換されていてもよいピペリジニルである。
一部の実施形態では、R3は、置換されていてもよいピペリジン−4−イルである。
一部のさらなる実施形態では、4員から7員の単環式複素環は、置換されていてもよいピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニル窒素は、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリールまたは−アルキルカルボキサミドで置換されている。
一部のさらなる実施形態では、化合物は、R3がC7〜C14アリールアルキルである式(Ia)を有する。
一部のさらなる実施形態では、化合物は、R3が少なくとも1個の環酸素原子を含有する4員から7員の単環式複素環である式(Ia)を有する。
一部のさらなる実施形態では、化合物は、R3がC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環であり、ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい式(Ia)を有する。
一部の実施形態では、hetは、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルおよび2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルから選択される。
一部の実施形態では、tは0である。
一部の実施形態では、化合物は式(II)または薬学的に許容できるその塩を有する:
一部のさらなる実施形態では、化合物は、Arがフェニルであり、R1が独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される式(II)を有する。
一部のさらなる実施形態では、R1は−NHC(O)NR4R5である。
一部のさらなる実施形態では、R1は−NHC(O)OR6である。
一部のさらなる実施形態では、R6は2−ヒドロキシエチルである。
一部のさらなる実施形態では、Arはインドリルであり、mは、0、1または2であり、R1は独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される。
一部のさらなる実施形態では、Arはピリジニルであり、mは0、1または2であり、R1は独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される。
一部のさらなる実施形態では、Arはピリミジニルであり、mは0、1または2であり、R1は独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される。
一部のさらなる実施形態では、Arはフェニルである。
他の実施形態では、R1は、−NHC(O)NR4R5である。
他の実施形態では、R5はHである。
他の実施形態では、−NHC(O)NR4R5基は、フェニル環のC4に結合している。
他の実施形態では、R1は、−NHC(O)OR6である。
一部のこのような実施形態では、−NHC(O)OR6基は、フェニル環のC4に結合している。
式(I)および(II)の化合物の一部の実施形態では、n、o、pおよびqはそれぞれ、1である。
式(I)および(II)の化合物の一部の実施形態では、R3は、C3〜C8炭素環またはC5〜C7炭素環であり、これらはそれぞれ、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてもよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい。
一部のこのような実施形態では、R3は、C6炭素環であり、ここで、前記炭素環の炭素原子上のうちの1個の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい。
式(I)および(II)の化合物の一部の実施形態では、n、o、pおよびqはそれぞれ、1であり、rは0であり、R3は、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC5〜C7炭素環であり、ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてもよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよく、R1は、−NHC(O)NR4R5、−NHC(O)OR6、−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキルまたは−NH(SO2)NH−C6〜C14アリールであり、Arはフェニルである。
式(I)および(II)の化合物の一部の実施形態では、n、o、pおよびqはそれぞれ、1であり、rは0であり、R3はC6炭素環であり、ここで、炭素環の炭素原子上のうちの1個の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよく、R1は、−NHC(O)NR4R5であり、Arは、フェニルである。
実例となる式(I)の化合物は、下記の化合物により例示される:
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−エチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
tert−ブチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン;
4−{[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ}フェノール;
エチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[6−(4−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
エチル4−{6−[4−({[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{6−[4−({[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(1H−ピラゾール−5−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]尿素;
1−メチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピペリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
1−[4−(1−{1−[(6−ブロモピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−メチル−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−メチル−3−[4−(1−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−[4−(1−{1−[(4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[1−(3−アセチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(2−フルオロ−4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
2−[4−(6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]アセトアミド;
メチル4−(6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
イソプロピル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
3−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン。
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;および
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;および
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート。
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−エチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
tert−ブチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン;
4−{[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ}フェノール;
エチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[6−(4−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
エチル4−{6−[4−({[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{6−[4−({[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(1H−ピラゾール−5−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]尿素;
1−メチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピペリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
1−[4−(1−{1−[(6−ブロモピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−メチル−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−メチル−3−[4−(1−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−[4−(1−{1−[(4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[1−(3−アセチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(2−フルオロ−4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
2−[4−(6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]アセトアミド;
メチル4−(6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
イソプロピル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
3−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン。
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;および
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;および
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート。
実例となる式(Ia)の化合物は、下記の化合物により例示される:
メチル4−[6−{4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(4−{[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
2,2,2−トリフルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−フルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
2−({4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}アミノ)エタノール;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2,3−ジヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
メチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
メチル4−{6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(2−アミノエチル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(メチルアミノ)エチル]尿素;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(3−アミノプロピル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−メチルフェニル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシプロピル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
2−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エタノール;
エチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−シクロプロピル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}尿素;
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]尿素;
1−シクロヘキシル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)尿素;
1−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−アミノフェニル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
3−アミノベンジル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
3−(ジメチルアミノ)フェニル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
N〜2〜,N〜2〜−ジメチル−N−{4−[({4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}グリシンアミド;
N−{4−[({4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル]尿素;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜2〜−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)グリシンアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜3〜−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)−β−アラニンアミド;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
4−[({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
4−[({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド;
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−エチル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
メチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{1−[4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(7−ホルミル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(7−アセチル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
tert−ブチル7−[6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート;
1−メチル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−3−ホルミル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−エチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(4−{[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−エチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン;
メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(6R)−6−ヒドロキシ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
3−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェノール;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(6−ヒドロキシ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[3−ブロモ−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;および
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素。
メチル4−[6−{4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(4−{[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
2,2,2−トリフルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−フルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
2−({4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}アミノ)エタノール;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2,3−ジヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
メチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
メチル4−{6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(2−アミノエチル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(メチルアミノ)エチル]尿素;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(3−アミノプロピル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−メチルフェニル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシプロピル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
2−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エタノール;
エチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−シクロプロピル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}尿素;
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]尿素;
1−シクロヘキシル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)尿素;
1−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−アミノフェニル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
3−アミノベンジル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
3−(ジメチルアミノ)フェニル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
N〜2〜,N〜2〜−ジメチル−N−{4−[({4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}グリシンアミド;
N−{4−[({4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル]尿素;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜2〜−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)グリシンアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜3〜−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)−β−アラニンアミド;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
4−[({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
4−[({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド;
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−エチル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
メチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{1−[4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(7−ホルミル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(7−アセチル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
tert−ブチル7−[6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート;
1−メチル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−3−ホルミル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−エチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(4−{[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−エチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン;
メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(6R)−6−ヒドロキシ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
3−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェノール;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(6−ヒドロキシ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[3−ブロモ−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;および
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素。
実例となる式(II)の化合物は、下記の化合物により例示される:
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アニリン;
N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール;
2−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリミジン−2−アミン;および
4−{[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェノール。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アニリン;
N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール;
2−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリミジン−2−アミン;および
4−{[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェノール。
実例となる式(IIa)の化合物は、下記の化合物により例示される:
1−メチル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
2,2−ジメチル−N−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)ヒドラジンカルボキサミド;
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−{[(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;および
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素。
1−メチル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
2,2−ジメチル−N−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)ヒドラジンカルボキサミド;
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−{[(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;および
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素。
本発明の実施例となる化合物は、下記の化合物により例示される:
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
tert−ブチル9−(6−(4−((2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート;
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;および
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
tert−ブチル9−(6−(4−((2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート;
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;および
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート。
本発明はまた、有効量の化合物(Ia)または(IIa)および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を包含する。
一実施形態では、式(Ia)または式(IIa)の化合物を合成する方法を提供し、これは:
a)式(R20)t−het−Hの化合物(式中、het、R20およびtは(Ia)および(IIa)に関して定義された通りである)を式(IV)または式(XII)の化合物と反応させて、
a)式(R20)t−het−Hの化合物(式中、het、R20およびtは(Ia)および(IIa)に関して定義された通りである)を式(IV)または式(XII)の化合物と反応させて、
式(XIII)または式(XIV)を有する化合物を得るステップと、
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態では、式(VIII)、式(IX)、式(X)または式(XI)の化合物を合成する方法を提供し、これは:
a)式(III)の化合物を
a)式(III)の化合物を
本発明はまた、有効量のピラゾロピリミジンまたはチエノピリミジン化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を包含する。本発明は、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる塩などの水和塩またはその混合物として提供される場合のピラゾロピリミジンまたはチエノピリミジン化合物を包含する。
代表的な薬学的に許容できる塩」には、これらに限られないが、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(amsonate)(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラル酸塩(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1−メタン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクル酸塩(sulfosaliculate)、スラム酸塩(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などの水溶性および水不溶性の塩が包含される。
「有効量」は、本発明のピラゾロピリミジンまたはチエノピリミジン化合物に関連して使用される場合、mTORに関連する疾患を治療または予防するために有効な量である。
本明細書では、下記の略語が使用され、それらは、示されている定義を有する:ACNはアセトニトリルであり、AcOHは酢酸であり、ATPはアデノシン三リン酸である。Celite(商標)は、溶融焼結珪藻土である。Celite(商標)は、World Minerals Inc.の登録商標である。CHAPSは3[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−プロパンスルホン酸であり、DEADはアゾジカルボン酸ジエチルであり、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、DMAPはジメチルアミノピリジンであり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、DPBSはダルベッコリン酸緩衝溶液処方物であり、EDTAはエチレンジアミンテトラ酢酸であり、ESIはエレクトロスプレーイオン化であり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、HEPESは4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸であり、GMFはガラスであり、Hunig塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、LPSはリポ多糖類である。Magnesol(商標)は水和合成非晶質ケイ酸マグネシウムである。Magnesol(商標)はDallas Group of America Inc.の登録商標である。MeCNはアセトニトリルであり、MeOHはメタノールであり、MSは質量分析法であり、NEt3はトリエチルアミンであり、NMRは核磁気共鳴であり、PBSはリン酸緩衝溶液(pH7.4)であり、RPMI 1640は緩衝液(Sigma−Aldrich Corp.、St.Louis、MO、USA)であり、SDSは硫酸ドデシル(ナトリウム塩)であり、SRBはスルホロダミンBであり、TCAはトリクロロ酢酸であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TRISはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
下記の定義を、本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物に関連して使用する。一般に、所定の基中に存在する炭素原子の数は、「Cx〜Cy」と指定され、ここで、xおよびyは、それぞれ上限および下限である。例えば「C1〜C6」と指定されている基は、1から6個の炭素原子を含有する。
「アシル」との用語は、式−C(=O)−Xの基を指し、ここで、Xは、直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、直鎖、分枝鎖もしくは環式アルケニル、直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキニル、C6〜C14アリール、−C(=O)−(C1〜C8アルキル)、5員から7員の芳香族もしくは非芳香族複素環または−C(=O)−OHであり、−C(=O)−OHを除く前記はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、CN、NH2、C1〜C6モノ−アルキルアミノおよびC1〜C6ジアルキルアミノから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。アシル基中の炭素原子の数は、1から12個(「C1〜C12アシル」)、1から8個(「C1〜C8アシル」)、1から6個(「C1〜C6アシル」)または1から4個(「C1〜C4アシル」)であってよい。アシル基の例には、限定ではないが、アセチル−、ベンゾイル−、プロピオニル−、イソブチリル−、オキサリル−、モルホリニルカルボニルなどが包含される。
「アルコキシ」との用語は、式−O−(アルキル)の基を指す。アルコキシ基中の炭素原子の数は、1から12個(「C1〜C12アルコキシ」)、1から8個(「C1〜C8アルコキシ」)、1から6個(「C1〜C6アルコキシ」)または1から4個(「C1〜C4アルコキシ」)であってよい。アルコキシ基の例には、限定ではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−プロポキシ、n−ブトキシおよびt−ブトキシが包含される。
「アルコキシカルボニル」との用語は、式−C(=O)−(アルコキシ)の基を指す。アルコキシカルボニル基中の炭素原子の数は、1から12個(「C1〜C12アルコキシカルボニル」)、1から8個(「C1〜C8アルコキシカルボニル」)、1から6個(「C1〜C6アルコキシカルボニル」)または1から4個(「C1〜C4アルコキシカルボニル」)であってよい。アルコキシカルボニル基の例には、限定ではないが、t−ブトキシカルボニル−(TBOC)およびベンジルオキシカルボニル(BOC)が包含される。
「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」との用語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルと同じであるが、化学構造内に2つの結合点を有する基を意味することが意図されている。アルキレン基の例には、限定ではないが、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)およびジメチルプロピレン(−CH2C(CH3)2CH2−)が包含される。同様に、アルケニレン基の例には、限定ではないが、エテニレン(−CH=CH−)およびプロペニレン(−CH=CH−CH2−)が包含される。アルキニレン基の例には、限定ではないが、エチニレン(−C≡C−)およびプロピニレン(−CH≡CH−CH2−)が包含される。
「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖であってよく、示されている数の炭素原子を含有する炭化水素鎖を指す。例えば、Cl〜Cl0は、その基が1から10個(両端を含む)の炭素原子を有し得ることを示している。数の指定が何ら無い場合、「アルキル」は、1から6個(両端を含む)の炭素原子を有する鎖(直鎖または分枝鎖)である。一般に、アルキル基は、1〜3個の炭素原子(C1〜C3アルキル)、1〜5個の炭素原子(C1〜C5アルキル)、1〜6個の炭素原子(C1〜C6アルキル)、1〜8個の炭素原子(C1〜C8アルキル)または1〜12個の炭素原子(C1〜C12アルキル)を有することができる。アルキル基の例には、限定ではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが包含される。
「アルキルカルボキシ」との用語は、示されている数の炭素原子を有する式−O−C(=O)−(アルキル)の基、例えば、C1〜C6アルキルカルボキシを指す。アルキルカルボキシ基の例には、これらに限られないが、アセトキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシおよびイソペンチルカルボキシが包含される。
「アルケニル」との用語は、規定の数の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する上記で定義された通りのアルキル基を指す。例えば、「C2〜C6アルケニル」は、2から6個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有するアルキル基を示す。アルケニル基の例には、限定ではないが、エチレン、プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、1−ペンテン、2−ペンテン、イソペンテン、1−ヘキセン、2−ヘキセン、3−ヘキセン、イソヘキセン、1−ヘプテン、2−ヘプテン、3−ヘプテン、1−オクテン、2−オクテン、3−オクテン、4−オクテン、1−ノネン、2−ノネン、3−ノネン、4−ノネン、1−デセン、2−デセン、3−デセン、4−デセンおよび5−デセンが包含される。
「アルキニル」との用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する上記で定義された通りのアルキル基を指す。例えば、「C2〜C10アルケニル」および「C2〜C10アルケニル」は、それぞれ2から10個および2から6個の炭素原子ならびに少なくとも1個の三重結合を含有する上記で定義された通りのアルキル基を指す。アルキニル基の例には、限定ではないが、アセチレン、プロピレン、1−ブチン、2−ブチン、イソブチン、sec−ブチン、1−ペンチン、2−ペンチン、イソペンチン、1−ヘキシン、2−ヘキシン、3−ヘキシン、イソヘキシン、1−ヘプチン、2−ヘプチン、3−ヘプチン、1−オクチン、2−オクチン、3−オクチン、4−オクチン、1−ノニン、2−ノニン、3−ノニン、4−ノニン、1−デシン、2−デシン、3−デシン、4−デシンおよび5−デシンが包含される。
「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの1、2、3、4、5または6個が独立に、−F、−Cl、−Brまたは−Iで置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。ハロアルキル基の代表的な例には、これらに限られないが、−CH2F、−CCl3、−CF3、−CH2CF3、−CH2Cl、−CH2CH2Br、−CH2CH2I、−CH2CH2CH2F、−CH2CH2CH2Cl、−CH2CH2CH2CH2Br、−CH2CH2CH2CH2−I、−CH2CH2CH2CH2CH2Br、−CH2CH2CH2CH2CH2I、−CH2CH(Br)CH3、−CH2 CH(Cl)CH2CH3、−CH(F)CH2CH3および−C(CH3)2(CH2Cl)が包含される。
「アルキルアミノ」は、アルキルが上記で定義される通りの式−NH(アルキル)の基を指す。アミノアルキル基の代表的な例には、これらに限られないが、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2CH2CH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NHCH2CH(CH3)2、−NHCH(CH3)CH2CH3および−NH−C(CH3)3が包含される。
「アリールアミノ」は、式−NH−アリールの基を指し、ここで、「アリール」は下記で定義される通りである。一部の実施形態では、アリールアミノ基は、6から14個の炭素原子を有する。アリールアミノ基の例には、これらに限られないが、フェニルアミノ(アニリド)、ナフト−1−イル−アミノ、ナフト−2−イル−ルアミノなどが包含される。
「ジアルキルアミノ」は、式−N(アルキル)(アルキル)の基を指し、ここで、アルキル基はそれぞれ独立に選択され、上記で定義された通りである。ジアルキルアミノ基の代表的な例には、これらに限られないが、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH2CH3)2、−N(CH(CH3)2)2、−N(CH(CH3)2)(CH3)、−N(CH2CH(CH3)2)2、−NH(CH(CH3)CH2CH3)2、−N(C(CH3)3)2、−N(C(CH3)3)(CH3)および−N(CH3)(CH2CH3)が包含される。
「アリール」は、少なくとも1個の芳香環を含有する規定の数の炭素原子を有する炭化水素環系を指す。例えば、「C6〜C14アリール」は、6から14個の環炭素原子を有するような系を指す。アリール基の例には、これらに限られないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニル基が包含される。本明細書で使用される場合、「アリール」は、ビフェニルなどの2個以上の環が単結合により結合しているような環系を包含することが意図されている。
「アリールアルキル」は、式−(アルキル)−アリールの基を指し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記で定義された通りである。一部の実施形態では、アリールアルキル基は、7から20個の炭素原子を有する。アリールアルキル基の例には、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルなどが包含される。
「N−アルキルアミド」は、式−NHC(O)−(アルキル)の基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。−N−(C1〜C6)アルキルアミドとの用語は、そのアルキル部分に1〜6個の炭素原子を有するような基を示している。N−(C1〜C6)アルキルアミド基の代表的な例には、これらに限られないが、−NHC(O)CH3、−NHC(O)CH2CH3、−NHC(O)CH2CH2CH3、−NHC(O)CH2CH2CH2CH3、−NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、−NHC(O)CH(CH3)2、−NHC(O)CH2CH(CH3)2、−NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、−NHC(O)−C(CH3)3および−NHC(O)CH2C(CH3)3が包含される。
「アルキルカルボキサミド」または「アルキルカルボキシアミド」は、式−C(O)NH−(アルキル)の基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。このような基の代表的な例には、これらに限られないが、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH2CH2CH3、−C(O)NHCH2CH2CH2CH3、−C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、−C(O)NH−C(CH3)3および−C(O)NHCH2C(CH3)3が包含される。
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、−F、−Cl、−Brまたは−Iを示すことが意図されている。
「ヘテロアリール」との用語は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する5から10個の原子の単環式および二環式芳香族基を指す。単環式ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、N−ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルが包含される。二環式ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリルおよびインダゾリルが包含される。
「ヘテロ原子」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ、窒素または酸素原子を示す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」との用語は、その1、2または3個の水素原子がヒドロキシル(OH)基で置き換えられている本明細書で定義される通りのアルキル基を意味することが意図されている。「C1〜C6ヒドロキシアルキル」または「C1〜C6ヒドロキシルアルキル」との用語は、1から6個の炭素原子を有するこのような基を示すことが意図されている。ヒドロキシアルキル基の例には、例えば、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH(OH)CH3、−CH(CH3)CH2OHおよびより高級な同族体が包含される。
「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
「アルキルカルボキシル−」は、カルボキシル(C(O)−O−)官能基の酸素原子を介して親構造に結合している上記で定義されたアルキル基を指す。(C1〜C6アルキル)カルボキシル−の例には、アセトキシ、プロピオノキシ、プロピルカルボキシルおよびイソペンチルカルボキシルが包含される。
「炭素環」との用語は、非芳香族炭化水素環を示す。加えて、炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよいか、またはその2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい。C3〜C8炭素環の代表的な例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。
「二環式炭素環」は、2個の環を含有する非芳香族炭化水素環系である。加えて、二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子はそれぞれ、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよいか、またはその2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい。C6〜C10炭素環の代表的な例には、これらに限られないが、シス−1−デカリニル、トランス2−デカリニル、シス−4−ペルヒドロインダニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルおよびトランス−7−ペルヒドロインダニルが包含される。
「(ヘテロアリール)アルキル−」は、アルキル基の水素原子のうちの1個または複数が上記で定義された通りのヘテロアリール基で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−部分の例には、2−ピリジルメチル、2−チオフェニルエチル、3−ピリジルプロピル、2−キノリニルメチル、2−インドリルメチルなどが包含される。(ヘテロアリール)アルキル基は、非置換であるか、下記の基の1個または複数で置換されていてよい:ハロゲン、H2N−、ヒドロキシル、(C1〜C6アルキル)アミノ−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C3アルキル)−、(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、HC(O)NH−、H2NC(O)−、(C1〜C6アルキル)NHC(O)−、ジ(C1〜C6アルキル)NC(O)−、NC−、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、HO2C−、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、(C1〜C6アルキル)C(O)−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ハロアルキル−、C1〜C6アミノアルキル−、(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、C1〜C6カルボキシアミドアルキル−またはO2N−。
「複素環」または「ヘテロシクリル−」は、酸素、イオウおよび窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3員〜10員の単環式、縮合二環式および架橋二環式基を指す。複素環は、飽和または部分飽和であってよい。例示的なC1〜C9ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサ−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,7−ジオキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジオキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、5,7−ジオキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル、3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−、7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル、チアジン、ジチアンおよびジオキサンが包含される。企図される複素環または環系は、最小でも3員を有する。したがって例えば、C1ヘテロシクリル−基には、これらに限られないが、オキサジラニル、ジアジリジニルおよびジアジリニルが包含され、C2ヘテロシクリル−基には、これらに限られないが、アジリジニル、オキシラニルおよびジアゼチジニルが包含され、C9ヘテロシクリル−基には、これらに限られないが、アゼカニル、テトラヒドロキノリニルおよびペルヒドロイソキノリニルが包含される。
「少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される任意選択の追加のヘテロ原子を含有し、1個の窒素原子を介してチエノピリミジニルまたはピラゾロピリミジニル基に結合している架橋ヘテロビシクリル基」は、少なくとも1個の窒素原子、1個の酸素原子、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される任意選択の追加のヘテロ原子を含有する5員〜10員の架橋二環式基を指す。少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される任意選択の追加のヘテロ原子を含有し、1個の窒素原子を介してチエノピリミジニルまたはピラゾロピリミジニル基に結合している架橋ヘテロビシクリル基は、飽和または部分飽和であってよい。少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子を含有し、1個の窒素原子を介して結合している例示的な架橋ヘテロビシクリル−には、これらに限られないが、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、7−オキサ−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,7−ジオキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、5,7−ジオキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6−オキサ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,6−ジオキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルおよび3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルが包含される。企図される複素環または環系は、最小でも5員を有する。したがって例えば、C5ヘテロビシクリル−基には、これらに限られないが、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルおよび6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルが包含される。C6ヘテロビシクリル−基には、これらに限られないが、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル、3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルおよび3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルが包含される。C7ヘテロビシクリル−基には、これらに限られないが、9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルおよび3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルが包含される。
「ヘテロシクリル(アルキル)−」は、アルキル基の水素原子のうちの1個または複数が上記で定義された通りの複素環で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−部分には、1−ピペラジニルエチル、4−モルホリニルプロピル、6−ピペラジニルヘキシルなどが包含される。ヘテロシクリル(アルキル)基は、非置換であるか、または次の基の1個または複数で置換されていてよい:ハロゲン、H2N−、(C1〜C6アルキル)アミノ−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C3アルキル)−、(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、HC(O)NH−、H2NC(O)−、(C1〜C6アルキル)NHC(O)−、ジ(C1〜C6アルキル)NC(O)−、NC−、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、HO2C−、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、(C1〜C6アルキル)C(O)−、4員から7員の単環式複素環、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−またはC3〜C8シクロアルキル−。
「単環式複素環」との用語は、環炭素原子のうちの1〜4個が独立に、N、OまたはS原子で置き換えられている単環式非芳香族環式炭化水素を指す。単環式複素環は、窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合していてよい。一部の実施形態では、単環式複素環は、3〜7個の環原子(即ち、3員から7員の単環式複素環)または4〜7個の環原子(即ち、4員から7員の単環式複素環)を有してよい。3員から7員の単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニルおよびピロリジニルが包含される。4員から7員の単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニルおよびピロリジニルが包含される。
「3員から7員の窒素含有単環式複素環」は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する上記の通りの3員から7員の単環式複素環を指す。3員から7員の窒素含有単環式複素環の代表的な例には、これらに限られないが、ピロリン、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル、ピロリジニルおよびモルホリニルが包含される。
「単環式複素環」との用語は、環炭素原子のうちの1〜4個が独立に、N、OまたはS原子で置き換えられている単環式非芳香族環式炭化水素を指す。単環式複素環は、窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合していてよい。一部の実施形態では、単環式複素環は、3〜7個の環原子(即ち、3員から7員の単環式複素環)または4〜7個の環原子(即ち、4員から7員の単環式複素環)を有することができる。
「二環式複素環」との用語は、環炭素原子のうちの1〜4個が独立に、N、OまたはS原子で置き換えられている縮合または架橋二環式非芳香族炭化水素を指す。一部の実施形態では、二環式複素環は、6〜10個の環原子(即ち、6員〜10員の二環式複素環)または7から10個の環原子(即ち、7員から10員の二環式複素環)を有してよい。6員から10員の二環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、5−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、インドリンおよび2,3−ジヒドロ−1H−インダゾールが包含される。7員から10員の二環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサ−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,7−ジオキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジオキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、5,7−ジオキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル、3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−、7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル、テトラヒドロキノリニルおよびペルヒドロイソキノリニルが包含される。
「7員から10員の窒素含有二環式複素環」は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する上記で定義された7員から10員の二環式複素環を指す。代表的な7員から10員の窒素含有7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサ−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,7−ジオキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジオキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、5,7−ジオキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル、3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−、7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル、テトラヒドロキノリニル、ペルヒドロイソキノリニルなど。
「ペルフルオロアルキル−」は、2個以上のフッ素原子を有する上記で定義されたアルキル基を指す。C1〜C6ペルフルオロアルキル基の例には、CF3、CH2CF3、CF2CF3およびCH(CF3)2が包含される。
「−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子のうちの1個または複数が−S(O2)2−ジラジカルで置き換えられていて、イオウ原子を介して核構造に結合している上記で定義された通りのヘテロシクリル(アルキル)−基を意味する。−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル部分の例には、ピペリジン−1−イルメチルスルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルスルホニル、3−モルホリノプロピルスルホニル、6−(ピペラジン−1−イル)ヘキシルスルホニルなどが包含される。
「置換されていてもよい」との用語は、別段に指定されていない限り、本明細書で使用される場合、置換されてもよい基の少なくとも1個の水素原子が、示されている置換基で置換されていることを意味する。このような置換基が挙げられていない場合、置換基は、ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環を包含することが意図されている。
本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物は、mTOR阻害剤活性を示し、したがって、mTORが役割を果たす異常な細胞増殖を阻害するために利用することができる。したがって、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物は、再狭窄、アテローム硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵臓炎、腎臓疾患、癌などのmTORの異常な細胞増殖作用が関連している障害を治療する際に有効である。詳細には、本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物は、優れた癌細胞成長阻害作用を持ち、癌、好ましくは、全ての種類の固形癌および悪性リンパ腫ならびに特には、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍などを治療する際に有効である。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子を持つので、本発明は、本明細書および特許請求の範囲に記載の化合物のラセミ化合物、さらに個々の鏡像異性形態を包含する。実施例の化合物の異性体またはそのキラル前駆体の混合物を、それ自体知られている方法、例えば、分別結晶化、吸着クロマトグラフィーまたは他の適切な分離プロセスに従って個々の異性体に分離することができる。生じたラセミ化合物を、適切な塩形成基を組み込んだ後に通常の方法で、例えば、場合によって活性な塩形成剤でジアステレオ異性体塩の混合物を形成し、混合物をジアステレオ異性体塩に分離し、分離された塩を遊離化合物に変換することにより、対掌体に分離することができる。また、鏡像異性形を、本明細書に記載の手順に従って、キラル高圧液体クロマトグラフィーカラムを介しての分画により、分離することもできる。複数のキラル中心もしくは複数の幾何異性体もしくは複数の互変異性体またはこのような形態の2種以上の組合せが、本発明の化合物中に存在する場合、本発明は、そのそれぞれの組合せ、さらに混合物を包含する。特定の立体化学または異性形が特別に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオ異性、ラセミ形および全ての幾何異性形が意図されている。
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和形態で、さらに一水和物、二水和物、三水和物、半水和物、四水和物などの水和形態を包含する溶媒和形態で存在し得る。生成物は真の溶媒和物であってよいが、他の場合には、生成物は、外来溶媒を単に保持していてよいか、または溶媒和物と多少の外来溶媒との混合物であってよい。溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されていることを、当業者であれば認めるべきである。
治療的投与
動物に投与する場合、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩は、そのままで、または生理学的に許容できる担体もしくはビヒクルを含む組成物の一成分として投与することができる。本発明の組成物は、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合を、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを混合するためによく知られている方法を使用して達成することができる。
動物に投与する場合、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩は、そのままで、または生理学的に許容できる担体もしくはビヒクルを含む組成物の一成分として投与することができる。本発明の組成物は、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合を、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを混合するためによく知られている方法を使用して達成することができる。
本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を含む本発明の組成物は、経口投与することができる。本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩はまた、任意の他の慣用の経路により、例えば、点滴またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚ライニングを介しての吸収により(例えば、経口、直腸、膣および腸粘膜など)投与することができ、他の治療薬と共に投与することができる。投与は、全身または局所であってよい。リポソームへのカプセル封入、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルを包含する様々な知られている送達系を使用することができる。
投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入または、特に耳、鼻、目もしくは皮膚への局所が包含される。場合によっては、投与が、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の血流への放出をもたらす。投与の様式は、医師の裁量に任される。
一実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を経口投与する。
他の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を静脈内投与する。
他の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を局所投与することが望まれ得る。これは、例えば、手術中の局所点滴により、例えば手術後の創傷包帯と組み合わせての局所適用、注射により、カテーテルを用いて、坐剤またはエネマを用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、ここで、前記インプラントは、サイラスティック膜などの膜または繊維を包含する多孔性、非多孔性またはゼラチン材料である。
ある種の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、中枢神経系、循環系または胃腸管に、心室内、クモ膜下注射、脊髄周囲注射、硬膜外注射、浣腸を包含する任意の適切な経路により、および末梢神経に隣接しての注射により導入することが望まれ得る。心室内カテーテルにより、例えば、Ommayaレザバーなどのレザバーに装着された心室内注射を容易にすることができる。
また、例えば、吸入器もしくはネブライザーおよびエアロゾル化剤を伴う製剤を使用することにより、またはフルオロカーボンまたは合成肺サーファクタント剤への灌流を介して、肺投与を使用することができる。ある種の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、トリグリセリドなどの慣用の結合剤および賦形剤を伴う坐剤として製剤することができる。
他の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、ベシクル中で、詳細にはリポソーム中で送達することができる(Langer、Science 249:1527〜1533(1990年)およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer pp.317〜327およびpp.353〜365(1989年)参照)。
さらに他の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、制御放出系または持続放出系で送達することができる(例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release、vol.2、pp.115〜138(1984年)参照)。Langer、Science 249:1527〜1533(1990年)により総説で検討されている他の制御または持続放出系を使用することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる(Langer、Science 249:1527〜1533(1990年);Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年);Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年);およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年))。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release(LangerおよびWise編、1974年);Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年);RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61(1983年);Levyら、Science 228:190(1935年);Duringら、Ann.Neural.25:351(1989年);およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)参照)。
さらに他の実施形態では、制御または持続放出系を、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の標的、例えば、生殖器の近傍に置いて、全身用量の一部のみが必要であるようにすることができる。
本発明の組成物は、適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を含んでもよい。
このような生理学的に許容できる賦形剤は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを包含する水およびオイルなどの液体であってよい。生理学的に許容できる賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、生理学的に許容できる賦形剤は、動物に投与する場合、無菌である。生理学的に許容できる賦形剤は、製造および貯蔵条件下に安定でなければならず、微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を静脈内投与する場合には、水が特に有用な賦形剤である。また、食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液を、特に注射液のための液体賦形剤として使用することができる。また、適切な生理学的に許容できる賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが包含される。本組成物はまた、所望の場合には、少量の湿潤剤、乳化剤またはpH緩衝液を含有し得る。
液体担体を、液剤、懸濁剤、エマルション、シロップおよびエリキシルを調製する際に使用することができる。本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、水、有機溶媒、その両方の混合物または薬学的に許容できるオイルもしくは脂質などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透調節剤を包含する他の適切な薬学的な添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例には、水(特に、上記の通りの添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を包含するセルロース誘導体を含有)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含)およびその誘導体ならびにオイル(例えば、精留ヤシ油および落花生油)が包含される。非経口投与では、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体が、非経口投与用の無菌の液体形態組成物では使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤であってよい。
本組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉剤、持続放出製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。適切な生理学的に許容できる賦形剤の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences pp.1447〜1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
一実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、日常的な手順に従い、ヒトへの経口投与に適した組成物として製剤する。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、頬用形態、トローチ、水性もしくは油性懸濁剤もしくは液剤、顆粒、粉剤、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってよい。経口投与組成物は、薬学的に心地よい製剤を提供するための1種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、冬緑またはサクランボのオイルなどの着香剤;着色剤;および防腐剤を含有することができる。粉剤では、担体は、微細なピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩との混合物である微細な固体であってよい。錠剤では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形態およびサイズに圧縮する。粉剤および錠剤は、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩約99%までを含有し得る。
カプセルは、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩と、薬学的に許容できるデンプン(例えば、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン)、糖、人工甘味剤、粉末セルロース(結晶性および微結晶性セルロースなど)、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性な充填剤および/または希釈剤との混合物を含有してよい。
錠剤製剤は、慣用の圧縮、湿式顆粒化または乾式顆粒化法により製造することができ、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、表面修飾剤(界面活性剤を包含)、懸濁化剤または安定剤を利用することができる(これらに限られないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ろうおよびイオン交換樹脂を包含する)。表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性表面修飾剤が包含される。表面修飾剤の代表的な例には、これらに限られないが、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール(cetomacrogol)乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが包含される。
さらに、錠剤またはピルの形態では、組成物を、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用をもたらすようにコーティングすることができる。浸透活性な駆動化合物または薬学的に許容できるその化合物の塩を取り囲む選択透過膜もまた、経口投与組成物には適している。これら後者のプラットホームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が、駆動化合物により吸収されると、これは膨潤して、薬剤または薬剤組成物を開口部から放出する。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイク状プロファイルとは対照的に、本質的に零次送達プロファイルをもたらし得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質もまた、使用することができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を包含し得る。一実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。
他の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、静脈内投与のために製剤することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、組成物はまた、可溶化剤を包含し得る。静脈内投与のための組成物は、注射部位での疼痛を軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を包含してもよい。通常、成分を別々に、または一緒に混合して単一剤形で、例えば、無水凍結乾燥粉末または無水濃縮液として、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密封止容器内で供給する。ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を点滴により投与すべき場合には、これは、例えば、無菌の薬学的グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルを用いて投薬することができる。ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を注射により投与する場合には、注射用の無菌水または食塩水のアンプルを、投与前に成分を混合することができるように提供することができる。
他の実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩は、経皮パッチを使用することを介して経皮投与することができる。経皮投与には、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通路の内層を介しての投与が包含される。このような投与は、本ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩をローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、液剤および坐剤(例えば、直腸または膣)で使用することで実施することができる。
経皮投与は、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩と、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のための薬剤を、皮膚を介して血流に送達することができる担体とを含有する経皮パッチを使用することを介して達成することができる。担体は、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲルまたは閉塞デバイスなどの任意の数の形態を取ることができる。クリームまたは軟膏は、粘稠性の液体または水中油型もしくは油中水型の半固体エマルションであってよい。活性成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散された吸収性粉末からなるペーストもまた、適していることがある。ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を担体と共に、または担体を伴わずに含有するレザバーか、または活性成分を含有するマトリックスを被覆する半透膜などの様々な閉塞デバイスを使用して、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を血流に放出することができる。
本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩は、慣用の坐剤の形態で直腸または膣投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるための追加のろうを伴うか伴わないカカオ脂およびグリセリンを包含する慣用の物質から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用することができる。
ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、制御放出もしくは持続放出手段により、または通常の当業者に知られている送達デバイスにより投与することができる。このような剤形を使用して、1種または複数の活性成分の制御または持続放出を提供することができ、その際、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはその組合せを、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合で使用する。本明細書に記載されているものを包含する当業者に知られている適切な制御または持続放出製剤を、本発明の活性成分で使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、これらに限られないが、制御または持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一単位剤形を包含する。制御または持続放出組成物の利点には、長い薬物活性、少ない投与頻度および治療される動物での高い服薬遵守が包含される。加えて、制御または持続放出組成物は、作用開始時間またはピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物もしくは薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の血中レベルなどの他の特性に好ましい影響を及ぼし得るので、不利な副作用の出現を減らすことができる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防作用を迅速にもたらす量のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を初めに放出し、このレベルの治療または予防作用を長期間にわたって維持する別の量のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を徐々に継続的に放出することができる。体内で一定レベルのピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を維持するために、代謝されて体から排出されるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の量に代わる速度で、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を剤形から放出することができる。活性成分の制御または持続放出を、これらに限られないが、pH変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用率、水の濃度もしくは利用率または他の生理学的条件、またはピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物を包含する様々な条件により刺激することができる。
ある種の実施形態では、本発明は、本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩のプロドラッグを対象とする。例えば、Bundgaard(編)、Design of Prodrugs、Elsevier(1985年);Widderら(編)、Methods in Enzymology、vol.4、Academic Press(1985年);Kgrogsgaard−Larsenら(編);「Design and Application of Prodrugs」、Textbook of Drug Design and Development、Chapter 5、113〜191(1991年);Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews、8:1〜38(1992年);Bundgaardら、J.Pharmaceutical Sciences、77:285以下参照(1988年);ならびにHiguchiおよびStella(編)、Prodrugs as Novel Drug Deilvery Systems、American Chemical Society(1975年)で検討されている通り、様々な形態のプロドラッグが当分野では知られている。
mTOR関連障害を治療または予防するために有効なピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の量。加えて、in vitroまたはin vivoアッセイを任意選択で使用して、最適な投与範囲を同定するのに役立てることができる。使用される正確な用量はまた、投与経路、状態、治療される状態の重症度、さらに、治療される個人に関連する様々な身体的因子に左右され、通常の健康管理医の判断に応じて決定され得る。同等の用量を、これらに限られないが、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約36時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約1週毎、約2週間毎、約3週間毎、約1カ月毎および約2カ月毎を包含する様々な期間にわたって投与することができる。企図されている治療経過に対応する投与回数および頻度を、健康管理医の判断に従って決定することができる。本明細書に記載されている有効用量は、投与される全量を指している。即ち、1種を超えるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を投与する場合には、有効用量は、投与される全量に対応する。
mTOR関連障害を治療または予防するのに有効なピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の量は典型的には、1日当たり約0.001mg/kgから約250mg/kg体重の範囲であり、一実施形態では、1日当たり約1mg/kgから約250mg/kg体重の範囲であり、他の実施形態では、1日当たり約1mg/kgから約50mg/kg体重の範囲であり、他の実施形態では、1日当たり約1mg/kgから約20mg/kg体重の範囲である。
一実施形態では、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、液剤、懸濁剤、エマルション、顆粒または坐剤である。このような形態では、組成物を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、包装された組成物、例えば、小分けされた粉剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジまたは液体含有サシェであってよい。単位剤形は例えば、カプセルまたは錠剤自体であってもよいし、または包装形態中の適切な数の任意のこのような組成物であってもよい。このような単位剤形は、約1mg/kgから約250mg/kgを含有してよく、単回投与で、または2回以上に分割した投与で投与することができる。
ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩は、所望の治療または予防活性に関して、ヒトで使用する前にin vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性および有効性を実証することができる。
mTOR関連障害を治療または予防するための本方法はさらに、他の治療薬を、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を投与されている動物に投与することを含み得る。一実施形態では、他の治療薬を有効量で投与する。
他の治療薬の有効量は、当業者にはよく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の視野の範囲内である。ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩ならびに他の治療薬は、相加的に、または一実施形態では、相乗的に作用し得る。他の治療薬を動物に投与する本発明の一実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩の有効量は、他の治療薬を投与しない場合のその有効量を下回る。この場合、理論には拘束されないが、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩および他の治療薬が相乗的に作用すると考えられる。
本発明の方法および組成物で有用な適切な他の治療薬には、これらに限られないが、テモゾロミド、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、エトポシド、テニポシド、カムパテシン(campathecins)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソ尿素、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金錯体、イマチニブメシル酸塩、アバスチン(ベバシズマブ)、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ヘルビマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンズスチンA、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1bおよびナタリズマブが包含される。意外にも、本発明の化合物は、アバスチン(ベバシズマブ)と組み合わせることができ、この組合せは、腫瘍サイズを相乗的に退縮させ得ることが判明している。例えば、図1は、A498腎細胞癌モデルの腫瘍サイズに対する、規定の用量計画での単独のアバスチン(ベバシズマブ)、単独の実施例105化合物およびアバスチン(ベバシズマブ)と実施例105化合物との組合せの作用を示している。図3は、A498腎細胞癌モデルの腫瘍サイズに対する、規定の用量計画での単独のアバスチン(ベバシズマブ)、単独の実施例110化合物およびアバスチン(ベバシズマブ)と実施例110化合物との組合せの作用を示している。
本発明の方法および組成物で有用な他の治療剤には、これらに限られないが、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1b、ミトキサントロンおよびナタリズマブが包含される。
一実施形態では、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、他の治療薬と同時に投与する。
一実施形態では、有効量のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩および有効量の他の治療薬を同じ組成物内に含む組成物を投与することができる。
他の実施形態では、有効量のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を含む組成物と、有効量の他の治療薬を含む別の組成物とを同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を、有効量の他の治療薬を投与する前または後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療作用を発揮している間に、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を投与するか、ピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物または薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩が、mTOR関連障害を治療もしくは予防するためのその予防もしくは治療作用を発揮している間に、他の治療薬を投与する。
他の実施形態では、薬学的に許容できる担体は、経口投与に適していて、組成物は、経口剤形を含む。
本発明のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物を製造する方法を、下記の実施例に記載し、下記のスキーム1〜47に一般化する。スキームは、本発明の化合物のための例示的な置換変数記号を示しているが(例えば、それぞれR20およびR21のために水素)、スキームに記載されている合成は、本明細書に記載されている任意の置換変数記号を有する化合物を調製するために十分に適用することができることを特記すべきである。
スキーム16では、アセタールをHClでTHF中で処理して、対応するケトンを得た。このケトンをアミンおよびNaCNBH3およびZnCl2で処理して、所望のアミンを得た。アルコール還元生成物もまた、得ることができた。
スキーム17では、パラ−トルエンスルホン酸の存在下にジヒドピラン(dihydopyran)で処理することにより、ピラゾール窒素をテトラヒドロピラン環で置換した。アリールボロン酸とスズキカップリング(スキーム29)し、続いて、ジオキサン中でHClで処理することにより、テトラヒドロピランを除去すると、非置換ピラゾール類似体が得られた。ボロン酸アニリンと、続いて、トリホスゲン、アルコールまたはアミンとスズキ反応させると、それぞれ、カルバメートまたは尿素が得られた。酸でテトラヒドロピランを除去すると、非置換ピラゾールが得られた。
当業者であれば、スキーム1〜47をアレンジして、本発明による他のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物および薬学的に許容できるピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の塩を製造することができることを認めるであろう。
一般的方法
下記の一般的な方法は、実施例のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の合成を概説している。
下記の一般的な方法は、実施例のピラゾロピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の合成を概説している。
2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒドの調製(スキーム1)
0℃に冷却されたPOCl3(200mL)のDMF(42mL)溶液に、バルビツール酸(30g)を1.5時間にわたって徐々に加えた。次いで、混合物を16時間還流加熱し、次いで、蒸発させた(留出物を、撹拌されている氷メタノールスラッシュにゆっくりと注ぐことにより、慎重に分解した)。残りを0℃に冷却し、氷水の溶液に非常にゆっくりと加えると、ベージュ色の固体が形成した。固体を濾過し、DCMに溶かし、水で洗浄し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、白色の結晶(24g)が得られた。
0℃に冷却されたPOCl3(200mL)のDMF(42mL)溶液に、バルビツール酸(30g)を1.5時間にわたって徐々に加えた。次いで、混合物を16時間還流加熱し、次いで、蒸発させた(留出物を、撹拌されている氷メタノールスラッシュにゆっくりと注ぐことにより、慎重に分解した)。残りを0℃に冷却し、氷水の溶液に非常にゆっくりと加えると、ベージュ色の固体が形成した。固体を濾過し、DCMに溶かし、水で洗浄し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、白色の結晶(24g)が得られた。
4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製(スキーム1)
−78℃に冷却されている2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(3.7g、17.5mmol)のEtOH(50mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.93mL、17.5mmol)およびTEA(8mL)を加えた。混合物を−78℃で30分間、次いで、0℃で2時間撹拌した。溶液を、加熱せずに真空濃縮した。体積を減らした溶液にEtOAcを加え、溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、加熱せずに真空濃縮した。少量のシリカゲルプラグ(2:1 EtOAc:Hex)で濾過し、濃縮すると、所望の生成物が黄色の固体として得られた。芳香族ヒドラジン化合物との反応は0℃で行うことができることを特記すべきである。
−78℃に冷却されている2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(3.7g、17.5mmol)のEtOH(50mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.93mL、17.5mmol)およびTEA(8mL)を加えた。混合物を−78℃で30分間、次いで、0℃で2時間撹拌した。溶液を、加熱せずに真空濃縮した。体積を減らした溶液にEtOAcを加え、溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、加熱せずに真空濃縮した。少量のシリカゲルプラグ(2:1 EtOAc:Hex)で濾過し、濃縮すると、所望の生成物が黄色の固体として得られた。芳香族ヒドラジン化合物との反応は0℃で行うことができることを特記すべきである。
4,6−ジクロロ−1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製(スキーム1)
−78℃に冷却された2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(2.5g、11.6mmol)のEtOH(40mL)溶液に、N−ベンジル−4−ピペリジンジル−ヒドラジンジ塩酸塩(3.3g、11.6mmol)およびTEA(5mL)を加えた。混合物を−78℃で30分間、次いで0℃で2時間撹拌した。溶液を加熱せずに真空濃縮した。体積を減らした溶液に、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液を加え、溶液をCelite(商標)で濾過し、分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、加熱せずに真空濃縮した。少量のシリカゲルプラグで濾過し(EtOAc)、濃縮すると、所望の生成物が黄色の固体(3g)として得られた。
−78℃に冷却された2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(2.5g、11.6mmol)のEtOH(40mL)溶液に、N−ベンジル−4−ピペリジンジル−ヒドラジンジ塩酸塩(3.3g、11.6mmol)およびTEA(5mL)を加えた。混合物を−78℃で30分間、次いで0℃で2時間撹拌した。溶液を加熱せずに真空濃縮した。体積を減らした溶液に、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液を加え、溶液をCelite(商標)で濾過し、分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、加熱せずに真空濃縮した。少量のシリカゲルプラグで濾過し(EtOAc)、濃縮すると、所望の生成物が黄色の固体(3g)として得られた。
1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(スキーム28)
1,5−ヘキサジエンから、RuCl3触媒NaIO4酸化、ビストシレートへの変換、ベンジルアミンでの環化およびクロロギ酸1−クロロエチル、続いて、メタノールでの脱保護を含む4ステッププロセスにより調製された8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン1mmol(Newth、F.H.およびWiggins、L.F.、Journal of the Chemical Society.1948年、155〜158ページ)を、EtOH(10mL)に溶かした1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1mmolの溶液に加えた(スキーム46)。反応を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りをジエチルエーテル/ヘキサンで摩砕した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。ガラス漏斗で乾燥させると、固体が得られた。
1,5−ヘキサジエンから、RuCl3触媒NaIO4酸化、ビストシレートへの変換、ベンジルアミンでの環化およびクロロギ酸1−クロロエチル、続いて、メタノールでの脱保護を含む4ステッププロセスにより調製された8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン1mmol(Newth、F.H.およびWiggins、L.F.、Journal of the Chemical Society.1948年、155〜158ページ)を、EtOH(10mL)に溶かした1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1mmolの溶液に加えた(スキーム46)。反応を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りをジエチルエーテル/ヘキサンで摩砕した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。ガラス漏斗で乾燥させると、固体が得られた。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−ヒドラジンジ塩酸塩の合成
安息香酸ヒドラジド(27g)をメタノール(150mL)に溶かした。1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(37.8g)を加え、溶液を30℃で1時間および60℃で2時間加熱した。溶液を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(6.8g)を少量ずつ加えた。2時間後に、溶液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、オイル(102g)が残った。このオイルを、濃塩酸(140mL)を含有する水(80mL)に溶かした(この段階で放出された外部溶媒を分離した)。水溶液を18時間還流させた。これを0℃に冷却した。安息香酸の沈澱物を濾別した。水を真空蒸発させた。無水エタノールを加え、沈澱物を濾別し、高真空下に乾燥させると、表題化合物が白色の固体(32.4g)として得られた。
安息香酸ヒドラジド(27g)をメタノール(150mL)に溶かした。1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(37.8g)を加え、溶液を30℃で1時間および60℃で2時間加熱した。溶液を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(6.8g)を少量ずつ加えた。2時間後に、溶液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、オイル(102g)が残った。このオイルを、濃塩酸(140mL)を含有する水(80mL)に溶かした(この段階で放出された外部溶媒を分離した)。水溶液を18時間還流させた。これを0℃に冷却した。安息香酸の沈澱物を濾別した。水を真空蒸発させた。無水エタノールを加え、沈澱物を濾別し、高真空下に乾燥させると、表題化合物が白色の固体(32.4g)として得られた。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンの調製(スキーム28)
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.5mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3.0mmol)をマイクロ波バイアル中でDME(18mL)に溶かす。Na2CO3(2.5mL、水中2M)を触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと共に加える。混合物を密閉管中、マイクロ波照射下に185℃で40分間加熱する。混合物をEtOAc50mLで希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2×50mL)で洗浄する。水性層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。精製により、表題化合物が得られる。
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.5mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3.0mmol)をマイクロ波バイアル中でDME(18mL)に溶かす。Na2CO3(2.5mL、水中2M)を触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと共に加える。混合物を密閉管中、マイクロ波照射下に185℃で40分間加熱する。混合物をEtOAc50mLで希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2×50mL)で洗浄する。水性層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。精製により、表題化合物が得られる。
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(スキーム30)
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.24mmol)に、クロロギ酸アルファ−クロロエチル(ACE−Cl)1.9mmolを少量のK2CO3と共に加える。混合物を室温で5.5時間撹拌する。反応をMeOHを加えることによりクエンチし、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮する。混合物をMeOHに溶かし、穏やかに還流加熱する。表題化合物が、MeOHを蒸発させることにより定量収率で得られる。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用する(先に開示された手順に従っての還元アミノ化またはアシル化、スキーム30)。
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.24mmol)に、クロロギ酸アルファ−クロロエチル(ACE−Cl)1.9mmolを少量のK2CO3と共に加える。混合物を室温で5.5時間撹拌する。反応をMeOHを加えることによりクエンチし、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮する。混合物をMeOHに溶かし、穏やかに還流加熱する。表題化合物が、MeOHを蒸発させることにより定量収率で得られる。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用する(先に開示された手順に従っての還元アミノ化またはアシル化、スキーム30)。
6−クロロ−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(スキーム31)
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.418mmol)、NaH(オイル中60%、2.1mmol)およびヨウ化エチル(2.1mmol)に、N−メチルピロリジノン(1mL)を加える。5分後に、反応混合物をマイクロ波中、175℃で10分間加熱する。逆相HPLCにより、生成物が得られた。
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.418mmol)、NaH(オイル中60%、2.1mmol)およびヨウ化エチル(2.1mmol)に、N−メチルピロリジノン(1mL)を加える。5分後に、反応混合物をマイクロ波中、175℃で10分間加熱する。逆相HPLCにより、生成物が得られた。
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(スキーム4および3)
THF(22.5mL)中の6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.9g、3.42mmol)、2−フルオロエタノール(0.3mL、5.13mmol)トリフェニルホスフィン(1.35g、5.13mmol)に0℃で、DIAD(1.0mL、5.13mmol)を5分にわたって滴下する。20分後に、反応混合物を25℃に加温する。18時間後に、混合物を真空濃縮し、エーテルを使用してシリカゲルに吸収させ、シリカゲルで、ヘキサン/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理する。3−(6−クロロ−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが黄色の固体(560mg)として得られた。MS m/z=312(M+H)。この物質(550mg)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(583mg)、Na2CO3水溶液(1.3mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50〜100mg)で、1:1のトルエン:エタノール(11mL)中で処理した。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。これを次いで、CH2Cl2に溶かし、シリカゲルで、ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用してクロマトグラフィー処理すると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが白色の泡(0.51g)として得られた。MS m/z=369(M+H)。この物質(500mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.95mL)のジクロロメタン溶液をトリホスゲン(202mg、0.68mmol)で処理した。30分後に、溶液の1/10を過剰のメチルアミン(THF中2N)で処理した。逆相HPLCにより、表題化合物(29mg)が得られた。MS m/s=426.2(M+H)。
THF(22.5mL)中の6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.9g、3.42mmol)、2−フルオロエタノール(0.3mL、5.13mmol)トリフェニルホスフィン(1.35g、5.13mmol)に0℃で、DIAD(1.0mL、5.13mmol)を5分にわたって滴下する。20分後に、反応混合物を25℃に加温する。18時間後に、混合物を真空濃縮し、エーテルを使用してシリカゲルに吸収させ、シリカゲルで、ヘキサン/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理する。3−(6−クロロ−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが黄色の固体(560mg)として得られた。MS m/z=312(M+H)。この物質(550mg)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(583mg)、Na2CO3水溶液(1.3mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50〜100mg)で、1:1のトルエン:エタノール(11mL)中で処理した。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。これを次いで、CH2Cl2に溶かし、シリカゲルで、ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用してクロマトグラフィー処理すると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが白色の泡(0.51g)として得られた。MS m/z=369(M+H)。この物質(500mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.95mL)のジクロロメタン溶液をトリホスゲン(202mg、0.68mmol)で処理した。30分後に、溶液の1/10を過剰のメチルアミン(THF中2N)で処理した。逆相HPLCにより、表題化合物(29mg)が得られた。MS m/s=426.2(M+H)。
上記の手順を使用し、最後のステップでメチルアミンを他のアミンまたはアルコールに代えることにより、下記の化合物が得られる:
1−エチル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
1−エチル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
上記の手順でエチルアミンを使用すると、表題化合物(29mg)が得られる。MS m/s=440.2(M+H)。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
上記の手順でシクロプロピルアミンを使用すると、表題化合物(25mg)が得られる。MS m/s=452.2(M+H)。
上記の手順でシクロプロピルアミンを使用すると、表題化合物(25mg)が得られる。MS m/s=452.2(M+H)。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
上記の手順でエチレングリコールを使用すると、表題化合物(35mg)が得られる。MS m/s=457.2(M+H)。
上記の手順でエチレングリコールを使用すると、表題化合物(35mg)が得られる。MS m/s=457.2(M+H)。
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素
上記の手順で4−アミノピリジンを使用すると、表題化合物(25mg)が得られる。MS m/s=489.2(M+H)。
上記の手順で4−アミノピリジンを使用すると、表題化合物(25mg)が得られる。MS m/s=489.2(M+H)。
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
上記の手順でN,N−ジメチルベンゼン−1,4−ジアミンを使用すると、表題化合物(48mg)が得られる。MS m/s=531.3(M+H)。
上記の手順でN,N−ジメチルベンゼン−1,4−ジアミンを使用すると、表題化合物(48mg)が得られる。MS m/s=531.3(M+H)。
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
上記の手順で4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N,N−ジメチルアニリンを使用すると、表題化合物(47mg)が得られる。MS m/s=575.3(M+H)。
上記の手順で4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N,N−ジメチルアニリンを使用すると、表題化合物(47mg)が得られる。MS m/s=575.3(M+H)。
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素
上記の手順で4−モルホリノアニリンを使用すると、表題化合物(37mg)が得られる。MS m/s=573.3(M+H)。
上記の手順で4−モルホリノアニリンを使用すると、表題化合物(37mg)が得られる。MS m/s=573.3(M+H)。
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素
上記の手順で(4−アミノフェニル)メタノールを使用すると、表題化合物(25mg)が得られる。MS m/s=518.2(M+H)。
上記の手順で(4−アミノフェニル)メタノールを使用すると、表題化合物(25mg)が得られる。MS m/s=518.2(M+H)。
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
上記の手順で4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを使用すると、表題化合物(9mg)が得られる。MS m/s=586.3(M+H)。
上記の手順で4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを使用すると、表題化合物(9mg)が得られる。MS m/s=586.3(M+H)。
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(6R)−6−ヒドロキシ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメートおよび1−{4−[4−(6−ヒドロキシ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
物質:
貯留されたヌードマウス肝臓ミクロソームを、XenoTech(Lenexa、KS)から購入した。NADPHをBD Gentest(Franklin Lakes、NJ)から購入した。HPLCグレードの水、アセトニトリル、酢酸エチル、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムをEM Science(Gibbstown、NJ)から得た。酢酸アンモニウムをSigma(St.Louis、MO、USA)から購入した。
貯留されたヌードマウス肝臓ミクロソームを、XenoTech(Lenexa、KS)から購入した。NADPHをBD Gentest(Franklin Lakes、NJ)から購入した。HPLCグレードの水、アセトニトリル、酢酸エチル、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムをEM Science(Gibbstown、NJ)から得た。酢酸アンモニウムをSigma(St.Louis、MO、USA)から購入した。
ミクロソームインキュベーション:
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートおよび1−メチル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(それぞれ50μM)を別々に、ヌードマウス肝臓ミクロソーム(ミクロソームタンパク質1mg/インキュベーションmL)およびNADPH(1mM)と共にリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)中、37℃で90分間インキュベーションした。各化合物での全インキュベーション体積は50mLだった。インキュベーション反応を、予備インキュベーションの5分後にNADPHを加えることにより開始し、酢酸エチル(インキュベーション溶液:酢酸エチル=1:4、v/v)を使用する液−液抽出により停止した。酢酸エチル層を分離し、回転蒸発器を使用して乾燥するまで蒸発させた(Buchi、Postfach、Switzerland)。残渣を、HPLC単離のために水−アセトニトリル混合物(10:90、v/v)1mlで再構成した。
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートおよび1−メチル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(それぞれ50μM)を別々に、ヌードマウス肝臓ミクロソーム(ミクロソームタンパク質1mg/インキュベーションmL)およびNADPH(1mM)と共にリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)中、37℃で90分間インキュベーションした。各化合物での全インキュベーション体積は50mLだった。インキュベーション反応を、予備インキュベーションの5分後にNADPHを加えることにより開始し、酢酸エチル(インキュベーション溶液:酢酸エチル=1:4、v/v)を使用する液−液抽出により停止した。酢酸エチル層を分離し、回転蒸発器を使用して乾燥するまで蒸発させた(Buchi、Postfach、Switzerland)。残渣を、HPLC単離のために水−アセトニトリル混合物(10:90、v/v)1mlで再構成した。
代謝産物単離:
Waters2790 HPLC系(Waters、Beverly、MA、USA)を使用して、代謝産物を単離した。この系は2個のクォータナリーポンプ、真空デガッサー、温度制御オートサンプラー、温度調節カラムコンパートメント、フラクションコレクターおよびPDA検出器からなった。クロマトグラフィーによる分離を、Luna C18カラム(150×内径4.6mm、粒径5μM)(Phenomenex、Torrance、CA)を使用して炉温度40℃で実施した。移動相は、溶媒A:水−アセトニトリル(H2O:ACN=95:5、v/v)中10mMの酢酸アンモニウムおよびB:アセトニトリル−水(ACN:H2O=95:5、v/v)中10mMの酢酸アンモニウムからなった。移動相の勾配を20%のBで開始し、次いで、20%から80%のBへと20分で直線的に高めた。流速は1ml/分であった。HPLC溶離フラクションを、Watersフラクションコレクターを使用して集めた。注入体積は50μLであり、全部で20回の注入を行った。20回の注入からの単離された代謝産物のフラクションを合わせ、Savant(Thermo Quest、Holbrook、NY)を使用して乾燥させた。代謝産物の純度および同定を、LC/UV/MSおよびLC/MS/MSを使用してチェックした。これらの代謝産物の構造を、NMRを使用して決定した。それぞれMS m/z=509.2(H+H)およびMS m/z=478(M+H)。
Waters2790 HPLC系(Waters、Beverly、MA、USA)を使用して、代謝産物を単離した。この系は2個のクォータナリーポンプ、真空デガッサー、温度制御オートサンプラー、温度調節カラムコンパートメント、フラクションコレクターおよびPDA検出器からなった。クロマトグラフィーによる分離を、Luna C18カラム(150×内径4.6mm、粒径5μM)(Phenomenex、Torrance、CA)を使用して炉温度40℃で実施した。移動相は、溶媒A:水−アセトニトリル(H2O:ACN=95:5、v/v)中10mMの酢酸アンモニウムおよびB:アセトニトリル−水(ACN:H2O=95:5、v/v)中10mMの酢酸アンモニウムからなった。移動相の勾配を20%のBで開始し、次いで、20%から80%のBへと20分で直線的に高めた。流速は1ml/分であった。HPLC溶離フラクションを、Watersフラクションコレクターを使用して集めた。注入体積は50μLであり、全部で20回の注入を行った。20回の注入からの単離された代謝産物のフラクションを合わせ、Savant(Thermo Quest、Holbrook、NY)を使用して乾燥させた。代謝産物の純度および同定を、LC/UV/MSおよびLC/MS/MSを使用してチェックした。これらの代謝産物の構造を、NMRを使用して決定した。それぞれMS m/z=509.2(H+H)およびMS m/z=478(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素(スキーム4および2)
THF(25mL)中の6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1g、3.8mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.57mL、5.7mmol)トリフェニルホスフィン(1.5g、5.7mmol)に、DIAD(1.1mL、5.7mmol)を5分にわたって滴下する。2時間後に、混合物を真空濃縮し、エーテルで希釈し、1NのHCl水溶液(2×)で抽出する。水性層をNaOHで中和し、CH2Cl2で抽出する。有機層をジオキサン中4NのHClで処理し、真空濃縮する。生じた固体をエーテルで摩砕した。ピラゾロピリミジン0.37gと行われた反応からの物質をこの物質と合わせると、2−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン1.29gが固体として得られた。この物質(0.5g、1.34mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.44g、2.0mmol)、Na2CO3水溶液(1.84mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50mg)で1:1のトルエン:エタノール(10mL)中で処理した。反応混合物をマイクロ波中、120℃で60分間加熱した。反応を繰り返した。合わせた反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過すると、固体(0.51g)が得られた。水性相をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を摩砕すると、固体(0.28g)が得られた。沈澱物を合わせると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが固体(0.79g)として得られた。この物質(550mg、1.4mmol)およびトリエチルアミン(1.05mL)のジクロロメタン溶液をトリホスゲン(208mg、0.7mmol)で処理した。30分後に、溶液の1/11を過剰のメチルアミン(THF中2N)で処理した。逆相HPLCにより、表題化合物(39mg)が得られた。MS m/s=451.2(M+H)。
THF(25mL)中の6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1g、3.8mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.57mL、5.7mmol)トリフェニルホスフィン(1.5g、5.7mmol)に、DIAD(1.1mL、5.7mmol)を5分にわたって滴下する。2時間後に、混合物を真空濃縮し、エーテルで希釈し、1NのHCl水溶液(2×)で抽出する。水性層をNaOHで中和し、CH2Cl2で抽出する。有機層をジオキサン中4NのHClで処理し、真空濃縮する。生じた固体をエーテルで摩砕した。ピラゾロピリミジン0.37gと行われた反応からの物質をこの物質と合わせると、2−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン1.29gが固体として得られた。この物質(0.5g、1.34mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.44g、2.0mmol)、Na2CO3水溶液(1.84mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50mg)で1:1のトルエン:エタノール(10mL)中で処理した。反応混合物をマイクロ波中、120℃で60分間加熱した。反応を繰り返した。合わせた反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過すると、固体(0.51g)が得られた。水性相をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を摩砕すると、固体(0.28g)が得られた。沈澱物を合わせると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが固体(0.79g)として得られた。この物質(550mg、1.4mmol)およびトリエチルアミン(1.05mL)のジクロロメタン溶液をトリホスゲン(208mg、0.7mmol)で処理した。30分後に、溶液の1/11を過剰のメチルアミン(THF中2N)で処理した。逆相HPLCにより、表題化合物(39mg)が得られた。MS m/s=451.2(M+H)。
上記の手順を使用し、最後のステップで、メチルアミンを他のアミンまたはアルコールに代えると、下記の化合物が得られる:
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−エチル尿素
上記の手順でエチルアミンを使用すると、表題化合物(67mg)が得られる。MS m/s=465.3(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−エチル尿素
上記の手順でエチルアミンを使用すると、表題化合物(67mg)が得られる。MS m/s=465.3(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素
上記の手順で3−アミノピリジンを使用すると、表題化合物(46mg)が得られる。MS m/s=514.3(M+H)。
上記の手順で3−アミノピリジンを使用すると、表題化合物(46mg)が得られる。MS m/s=514.3(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素
上記の手順でアニリンを使用すると、表題化合物(50mg)が得られる。MS m/s=513.3(M+H)。
上記の手順でアニリンを使用すると、表題化合物(50mg)が得られる。MS m/s=513.3(M+H)。
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
上記の手順でシクロヘキシルアミンを使用すると、表題化合物(52.7mg)が得られる。MS m/s=477.3(M+H)。
上記の手順でシクロヘキシルアミンを使用すると、表題化合物(52.7mg)が得られる。MS m/s=477.3(M+H)。
メチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート
上記の手順でメタノールを使用すると、表題化合物(59mg)が得られる。MS m/s=452.2(M+H)。
上記の手順でメタノールを使用すると、表題化合物(59mg)が得られる。MS m/s=452.2(M+H)。
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート
上記の手順でエチレングリコールを使用すると、表題化合物(57mg)が得られる。MS m/s=482.2(M+H)。
上記の手順でエチレングリコールを使用すると、表題化合物(57mg)が得られる。MS m/s=482.2(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
上記の手順で4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを使用すると、表題化合物(35mg)が得られる。MS m/s=611.3(M+H)。
上記の手順で4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを使用すると、表題化合物(35mg)が得られる。MS m/s=611.3(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素
上記の手順で(4−アミノフェニル)メタノールを使用すると、表題化合物(38mg)が得られる。MS m/s=543.3(M+H)。
上記の手順で(4−アミノフェニル)メタノールを使用すると、表題化合物(38mg)が得られる。MS m/s=543.3(M+H)。
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素
上記の手順で(4−アミノフェニル)エタノールを使用すると、表題化合物(27mg)が得られる。MS m/s=557.3(M+H)。
上記の手順で(4−アミノフェニル)エタノールを使用すると、表題化合物(27mg)が得られる。MS m/s=557.3(M+H)。
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素(スキーム32)
EtOAc(10mL)中の4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(750mg、4.0mmol)、ジヒドロピラン(1mL)、トシル酸一水和物(25mg)を50℃で加熱する。反応混合物を冷却し、水で洗浄する。MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、オレンジ色の油性の固体が得られた。CH2Cl2に溶かし、ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが白色の油性の固体(780mg)として得られた。エタノール(30mL)中のこの物質を8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(428mg、2.86mmol)およびEt3N(0.82mL、5.7mmol)のエタノール(20mL)中の溶液で処理する。真空濃縮し、続いて、EtOAcで希釈し、水で洗浄すると、6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが、MgSO4で乾燥させた後に、白色の泡(1.03g)として得られる。MS m/z=350.3(M+H)。この物質(0.5g、1.43mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.34g、1.57mmol)、Na2CO3水溶液(1.08mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(25mg)でDME(7mL)中で処理した。反応混合物をマイクロ波中、175℃で15分間加熱した。水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリンが泡(330mg)として得られる。MS m/s=407.4(M+H)。CH2Cl2(10mL)中のこの物質(300mg、0.74mmol)に、Et3N(0.518mL)およびトリホスゲン(329mg、1.11mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を加える。30分後に、3−アミノピリジン(696mg、7.4mmol)をCH2Cl2(5mL)中の溶液として加える。水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素が無色の固体(227mg)として得られる。ジオキサン(5mL)および水(1.5mL)中のこの物質(200mg)を4滴の12NのHClで処理した。60℃で4時間加熱し、25℃で18時間撹拌した後に、反応混合物を濾過した。集められた黄色の固体をEt2Oで摩砕すると、表題化合物のHCl塩がオフホワイト色の固体(200mg)として得られた。
EtOAc(10mL)中の4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(750mg、4.0mmol)、ジヒドロピラン(1mL)、トシル酸一水和物(25mg)を50℃で加熱する。反応混合物を冷却し、水で洗浄する。MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、オレンジ色の油性の固体が得られた。CH2Cl2に溶かし、ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが白色の油性の固体(780mg)として得られた。エタノール(30mL)中のこの物質を8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(428mg、2.86mmol)およびEt3N(0.82mL、5.7mmol)のエタノール(20mL)中の溶液で処理する。真空濃縮し、続いて、EtOAcで希釈し、水で洗浄すると、6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが、MgSO4で乾燥させた後に、白色の泡(1.03g)として得られる。MS m/z=350.3(M+H)。この物質(0.5g、1.43mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.34g、1.57mmol)、Na2CO3水溶液(1.08mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(25mg)でDME(7mL)中で処理した。反応混合物をマイクロ波中、175℃で15分間加熱した。水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリンが泡(330mg)として得られる。MS m/s=407.4(M+H)。CH2Cl2(10mL)中のこの物質(300mg、0.74mmol)に、Et3N(0.518mL)およびトリホスゲン(329mg、1.11mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を加える。30分後に、3−アミノピリジン(696mg、7.4mmol)をCH2Cl2(5mL)中の溶液として加える。水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素が無色の固体(227mg)として得られる。ジオキサン(5mL)および水(1.5mL)中のこの物質(200mg)を4滴の12NのHClで処理した。60℃で4時間加熱し、25℃で18時間撹拌した後に、反応混合物を濾過した。集められた黄色の固体をEt2Oで摩砕すると、表題化合物のHCl塩がオフホワイト色の固体(200mg)として得られた。
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素(スキーム1および2)
CH2Cl2(5mL)中の4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.5g、2.46mmol)、Et3N(1.05mL、7.5mmol)および6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(373mg)を18時間撹拌する。真空濃縮と、続く、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により、3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが白色の粉末(320mg)として得られる。この物質(0.16g、0.57mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.186g、0.85mmol)、Na2CO3水溶液(0.425mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(20mg)で1:1のトルエン:エタノール中で処理した。反応混合物をマイクロ波中、120℃で20分間加熱すると、4−(4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが得られた。CH2Cl2中のこの物質(190mg、0.56mmol)にEt3N(0.42mL)およびトリホスゲン(83mg、0.28mmol)のCH2Cl2溶液を加える。30分後に、この溶液の半分を3−アミノピリジン(105mg、1.12mmol)に加える。2時間後に、水性後処理と、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)により、表題化合物がオフホワイト色の固体(104mg)として得られる。HRMS m/z=459.1894(M+H)。
CH2Cl2(5mL)中の4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.5g、2.46mmol)、Et3N(1.05mL、7.5mmol)および6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(373mg)を18時間撹拌する。真空濃縮と、続く、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により、3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが白色の粉末(320mg)として得られる。この物質(0.16g、0.57mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.186g、0.85mmol)、Na2CO3水溶液(0.425mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(20mg)で1:1のトルエン:エタノール中で処理した。反応混合物をマイクロ波中、120℃で20分間加熱すると、4−(4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが得られた。CH2Cl2中のこの物質(190mg、0.56mmol)にEt3N(0.42mL)およびトリホスゲン(83mg、0.28mmol)のCH2Cl2溶液を加える。30分後に、この溶液の半分を3−アミノピリジン(105mg、1.12mmol)に加える。2時間後に、水性後処理と、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)により、表題化合物がオフホワイト色の固体(104mg)として得られる。HRMS m/z=459.1894(M+H)。
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
上記の手順でメチルアミンを使用すると、表題化合物がオフホワイト色の固体(102mg)として得られる。
上記の手順でメチルアミンを使用すると、表題化合物がオフホワイト色の固体(102mg)として得られる。
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(スキーム28)
6−クロロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.20g、0.493mmol)を5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.119g、0.74mmol)、Na2CO3水溶液(0.52mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(20mg)で1:1のトルエン:エタノール中で処理する。反応混合物をマイクロ波中、120℃で60分間加熱する。水性後処理と、続く、RP HPLC(H2O、CH3CN、TFA)により、表題化合物が白色の固体(60mg)として得られる。MS m/s=487.2(M+H)。
6−クロロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.20g、0.493mmol)を5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.119g、0.74mmol)、Na2CO3水溶液(0.52mL、2M)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(20mg)で1:1のトルエン:エタノール中で処理する。反応混合物をマイクロ波中、120℃で60分間加熱する。水性後処理と、続く、RP HPLC(H2O、CH3CN、TFA)により、表題化合物が白色の固体(60mg)として得られる。MS m/s=487.2(M+H)。
N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミド(スキーム32)の調製
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(21mmol)を無水酢酸エチル(50mL)中の懸濁液にする。4−トルエンスルホン酸一水和物(25mg)を加えた後に、混合物を60℃に加熱し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.5mL)を滴加する。反応混合物を60℃に18時間維持し、次いで、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを濃縮した後に、6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが得られる。6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.1mmol)を4−アセトアミドフェニルボロン酸(0.83g、4.6mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.5mol%)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテル(DME)を用いて、マイクロ波照射(175℃、10分)下にカップリングさせる。水性後処理と、フラッシュクロマトグラフィーにより、N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミドが得られる。N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミド(1.2mmol)をジオキサン(5mL)に入れ、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)で処理し、室温で3日間撹拌する。スラリーを濃縮し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 250mm×21.2mm 5μmカラムおよび5%アセトニトリル/95%水/0.1%トリフルオロ酢酸から100%アセトニトリルへの40分にわたる勾配を使用して精製する。濃縮の後に、N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミドが得られる。
6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(21mmol)を無水酢酸エチル(50mL)中の懸濁液にする。4−トルエンスルホン酸一水和物(25mg)を加えた後に、混合物を60℃に加熱し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.5mL)を滴加する。反応混合物を60℃に18時間維持し、次いで、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを濃縮した後に、6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが得られる。6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.1mmol)を4−アセトアミドフェニルボロン酸(0.83g、4.6mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.5mol%)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液およびエチレングリコールジメチルエーテル(DME)を用いて、マイクロ波照射(175℃、10分)下にカップリングさせる。水性後処理と、フラッシュクロマトグラフィーにより、N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミドが得られる。N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミド(1.2mmol)をジオキサン(5mL)に入れ、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)で処理し、室温で3日間撹拌する。スラリーを濃縮し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 250mm×21.2mm 5μmカラムおよび5%アセトニトリル/95%水/0.1%トリフルオロ酢酸から100%アセトニトリルへの40分にわたる勾配を使用して精製する。濃縮の後に、N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミドが得られる。
4−{[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ}フェノール(スキーム28)
1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン50mg(0.11mmol)をエチレングリコール1mLに溶かした。4−アミノフェノール0.24mmol(26.2mg)を加え、混合物をマイクロ波照射下に220℃に加熱した(15分)。混合物をDMSO1mLで希釈し、HPLC(TFA緩衝液)により精製すると、表題化合物16mgが得られた。
1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン50mg(0.11mmol)をエチレングリコール1mLに溶かした。4−アミノフェノール0.24mmol(26.2mg)を加え、混合物をマイクロ波照射下に220℃に加熱した(15分)。混合物をDMSO1mLで希釈し、HPLC(TFA緩衝液)により精製すると、表題化合物16mgが得られた。
8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(スキーム46)
機械的に撹拌されているシリカ担持されているNaIO4(240g)のTHF(1260mL)およびCH2Cl2(138mL)中の懸濁液に0℃で、1,5−ヘキサジエン(8.5mL)を加え、続いて、数滴の0.01MのRuCl3水溶液(14.4mL)を加えた。1.5時間後に、iPrOH(300mL)を加えた。10分撹拌し、次いで濾過し、シリカをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮する。オイルをシリカゲルに、Et2O、EtOAcおよび5%MeOH/CHCl3で溶離して通過させる。透明なオイル(9.5g)が得られる。この物質をピリジン(90mL)に0℃で溶かした。TsCl(31g)のピリジン(36mL)溶液を滴加した。室温に加温する。18時間後に、H2O(300mL)を加えた。白色の固体を濾過により集め、乾燥させた(12g)。トルエン(60mL)中のこの物質をベンジルアミン(10mL)で処理した。18時間還流加熱する。濾過し、真空濃縮する。真空蒸留により精製する(5.7g)。1,2−ジクロロエタン(150mL)中のこの化合物(7.3g)をクロロギ酸1−クロロエチル(12mL)およびK2CO3(15g)で処理し、一晩還流加熱した。CH2Cl2を使用して濾過する。濃縮し、EtOHに入れ、12NのHCl(5mL)を加える。濃縮する。アセトンを加え、濾過する(4.5g)。
機械的に撹拌されているシリカ担持されているNaIO4(240g)のTHF(1260mL)およびCH2Cl2(138mL)中の懸濁液に0℃で、1,5−ヘキサジエン(8.5mL)を加え、続いて、数滴の0.01MのRuCl3水溶液(14.4mL)を加えた。1.5時間後に、iPrOH(300mL)を加えた。10分撹拌し、次いで濾過し、シリカをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮する。オイルをシリカゲルに、Et2O、EtOAcおよび5%MeOH/CHCl3で溶離して通過させる。透明なオイル(9.5g)が得られる。この物質をピリジン(90mL)に0℃で溶かした。TsCl(31g)のピリジン(36mL)溶液を滴加した。室温に加温する。18時間後に、H2O(300mL)を加えた。白色の固体を濾過により集め、乾燥させた(12g)。トルエン(60mL)中のこの物質をベンジルアミン(10mL)で処理した。18時間還流加熱する。濾過し、真空濃縮する。真空蒸留により精製する(5.7g)。1,2−ジクロロエタン(150mL)中のこの化合物(7.3g)をクロロギ酸1−クロロエチル(12mL)およびK2CO3(15g)で処理し、一晩還流加熱した。CH2Cl2を使用して濾過する。濃縮し、EtOHに入れ、12NのHCl(5mL)を加える。濃縮する。アセトンを加え、濾過する(4.5g)。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
ステップ1
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(34.6g)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(30g)およびヘキサン(461mL)を、温度計、機械式撹拌機および凝縮器を窒素入口と共に備えた3Lの3つ口丸底フラスコ中で混合した。混合物を、加熱マントルを用いて、75℃の内部温度まで加熱した。25分後に、突沸により、温度を70℃まで低下させた。生成物は不溶性の固体であり、出発物質の一部は、全て可溶性ではなかった。90分後に、Dean−Starkトラップを加えて、水を集めた。全ての塊が微細な白色の固体に変わるまで(約6時間)、反応混合物を加熱した。この時点で、水3mL(75%)がDean−Starkトラップに存在した。反応混合物を57℃の内部温度まで冷却し、濾過した。ヘキサン(150mL)で3回すすぎ、ハウス真空で18時間空気乾燥させると、白色の固体(58.7g、98%)が得られた。1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(38.7g)の第2のランにより、tert−ブチル2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)ヒドラジンカルボキシレート(65.6g、98%)が得られた。
ステップ1
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(34.6g)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(30g)およびヘキサン(461mL)を、温度計、機械式撹拌機および凝縮器を窒素入口と共に備えた3Lの3つ口丸底フラスコ中で混合した。混合物を、加熱マントルを用いて、75℃の内部温度まで加熱した。25分後に、突沸により、温度を70℃まで低下させた。生成物は不溶性の固体であり、出発物質の一部は、全て可溶性ではなかった。90分後に、Dean−Starkトラップを加えて、水を集めた。全ての塊が微細な白色の固体に変わるまで(約6時間)、反応混合物を加熱した。この時点で、水3mL(75%)がDean−Starkトラップに存在した。反応混合物を57℃の内部温度まで冷却し、濾過した。ヘキサン(150mL)で3回すすぎ、ハウス真空で18時間空気乾燥させると、白色の固体(58.7g、98%)が得られた。1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(38.7g)の第2のランにより、tert−ブチル2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)ヒドラジンカルボキシレート(65.6g、98%)が得られた。
ステップ2
tert−ブチル2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)ヒドラジンカルボキシレート(58.7g)をTHF(462mL)およびMeOH(57.6mL)に、温度計、機械式撹拌機および窒素入口を備えた3Lの3つ口丸底フラスコ中で溶かした。フラスコを冷却し、内部温度が2℃に達したら、ホウ水素化ナトリウム(8.2g)を少量ずつ5分間にわたって加えた。さらに0℃で15分間撹拌した後に、冷却浴を外し、撹拌を、反応が室温に加温するまで継続した。95分後に、アリコットを取り出し、蒸発させると、1H NMRは、約14%生成物、86%SMを示した。次いで、追加のホウ水素化ナトリウム(8.2g)を少量ずつ5分間にわたって加えた。
tert−ブチル2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)ヒドラジンカルボキシレート(58.7g)をTHF(462mL)およびMeOH(57.6mL)に、温度計、機械式撹拌機および窒素入口を備えた3Lの3つ口丸底フラスコ中で溶かした。フラスコを冷却し、内部温度が2℃に達したら、ホウ水素化ナトリウム(8.2g)を少量ずつ5分間にわたって加えた。さらに0℃で15分間撹拌した後に、冷却浴を外し、撹拌を、反応が室温に加温するまで継続した。95分後に、アリコットを取り出し、蒸発させると、1H NMRは、約14%生成物、86%SMを示した。次いで、追加のホウ水素化ナトリウム(8.2g)を少量ずつ5分間にわたって加えた。
室温でさらに14時間撹拌した後に、アリコットを取り出し、蒸発させると、1H NMRは、約93%生成物、7%SMを示した。水(100mL)を滴加すると、ゴムが形成した。添加が完了したら(約40分)、さらなる水(100mL)を酢酸エチル(500mL)と共に加えた。生じた混合物を室温で3時間撹拌し、分離漏斗に注ぎ、十分に振盪した。層を分離し、水性層を固体NaClで飽和させ、もう一度酢酸エチル(200mL)を抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下に濃縮すると、ゴムが得られた。ゴムをヘキサンで摩砕し、濾過した。これにより、N’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル52.3g(89%)が得られた。tert−ブチル2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)ヒドラジンカルボキシレート(65.6g)の第2のランにより、N’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(63.3g、96%)が得られた。
ステップ3
N’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(52.3g)を、水(418mL)に、温度計、機械式撹拌機および凝縮器を窒素入口と共に備えた3Lの3つ口丸底フラスコ中で懸濁させた。内部温度制御を使用して、110℃に設定された加熱マントルを用いて反応を加熱した。反応をLCMS(ES−API、Pos scan)により追跡した:
3時間 32%生成物 68%SM、
4.5時間 50%生成物 50%SM、
6時間 60%生成物 40%SM、
12時間 98.7%生成物 1.3%SM。
12時間後に、反応混合物は、透明な黄色の溶液であった。
N’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(52.3g)を、水(418mL)に、温度計、機械式撹拌機および凝縮器を窒素入口と共に備えた3Lの3つ口丸底フラスコ中で懸濁させた。内部温度制御を使用して、110℃に設定された加熱マントルを用いて反応を加熱した。反応をLCMS(ES−API、Pos scan)により追跡した:
3時間 32%生成物 68%SM、
4.5時間 50%生成物 50%SM、
6時間 60%生成物 40%SM、
12時間 98.7%生成物 1.3%SM。
12時間後に、反応混合物は、透明な黄色の溶液であった。
(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ヒドラジン(46g、上記溶液368mL)を氷浴中で冷却し、次いで、トリエチルアミン(47mL)およびエタノール(368mL)を加えた。内部温度が7.6℃に達したら、2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(32g、WO02/066482の方法により合成)を固体として1.5分かけて加えた。内部温度は12.6℃に急激に上昇し、4分の間17℃まで上昇し続けた。全部で28分間撹拌した後に、水(367mL)を加え、スラリーを濾過した。ケークを水(300mL)で2回、次いで、ヘキサン(300mL)で十分に洗浄し、ハウス真空で一晩空気乾燥させた。これにより、湿気のあるケークが得られ、これを、ヘキサン(400mL)で2回洗浄した。週末にかけてハウス真空で空気乾燥させると、4,6−ジクロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン35.29g(70.8%)が得られ、これは、約6.5%の2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒドを含有した。最小量の2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒドを有することが重要であり、これは、2当量の8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンを次のステップで消費する。
ステップ4
8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(9.5g)、トリエチルアミン(25mL)および無水エタノール(199mL)を、3つのストッパーおよび大きな磁気撹拌棒を備えた3Lの3つ口フラスコ中で混合して、透明無色の溶液を生じさせた。混合物を激しく撹拌し、4,6−ジクロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(19.7g)を固体として1.5分にわたって加えた。直後のアリコットを取り出すと、HPLCは、1.960分(16%、LCMSにより2−クロロ−4,6−ビス−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−5−カルボアルデヒドと同定)および2.104分(72%、生成物)に2つの主なピークを示した。全部で28分の後に、黄色のスラリーを濾過し、フラスコをエタノール(40mL)で2回すすいだ。ケークをエタノール(80mL)およびヘキサン(80mL)で十分に洗浄し、次いで、ハウス真空下に1.5時間乾燥させた。これにより、6−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン21.35g(86%)が得られ、これは、16mol%のエタノールを含有した。
8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(9.5g)、トリエチルアミン(25mL)および無水エタノール(199mL)を、3つのストッパーおよび大きな磁気撹拌棒を備えた3Lの3つ口フラスコ中で混合して、透明無色の溶液を生じさせた。混合物を激しく撹拌し、4,6−ジクロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(19.7g)を固体として1.5分にわたって加えた。直後のアリコットを取り出すと、HPLCは、1.960分(16%、LCMSにより2−クロロ−4,6−ビス−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−5−カルボアルデヒドと同定)および2.104分(72%、生成物)に2つの主なピークを示した。全部で28分の後に、黄色のスラリーを濾過し、フラスコをエタノール(40mL)で2回すすいだ。ケークをエタノール(80mL)およびヘキサン(80mL)で十分に洗浄し、次いで、ハウス真空下に1.5時間乾燥させた。これにより、6−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン21.35g(86%)が得られ、これは、16mol%のエタノールを含有した。
4,6−ジクロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(5gおよび10g)を追加的にランさせると、6−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(5.43gおよび10.8g)が得られた。
全部で37.58gの6−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが、消費された8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩塩16.7gから得られた。
ステップ5
6−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(6.5g、16.05mmol)を1:1のトルエン:エタノール(130mL)および2Mの炭酸ナトリウム溶液10mLに溶かし、室温で撹拌し、窒素で5分間脱ガスした。次いで、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(4.2g、19.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.92g、0.05mol%)を加え、窒素下に一晩還流させた。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。Magnesol−XL(商標)(合成ケイ酸マグネシウム)で濾別し、減圧下に濃縮すると、オイルが得られる。エーテルで摩砕すると、白色の固体が沈殿し、濾過し、エーテルで洗浄すると、1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素4.1gが得られる。(56%)(M+H=463)。
6−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(6.5g、16.05mmol)を1:1のトルエン:エタノール(130mL)および2Mの炭酸ナトリウム溶液10mLに溶かし、室温で撹拌し、窒素で5分間脱ガスした。次いで、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(4.2g、19.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.92g、0.05mol%)を加え、窒素下に一晩還流させた。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。Magnesol−XL(商標)(合成ケイ酸マグネシウム)で濾別し、減圧下に濃縮すると、オイルが得られる。エーテルで摩砕すると、白色の固体が沈殿し、濾過し、エーテルで洗浄すると、1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素4.1gが得られる。(56%)(M+H=463)。
ステップ6
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素(750mg、1.6mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に過剰のトリエチルアミン(0.2mL)と共に溶解/懸濁させた。この混合物を、トリホスゲン(240mg、0.8mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に滴加する。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、過剰のTHF中のメチルアミン(2.0M.溶液)(3.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。0.1Nの水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。Magnesol(商標)で濾別し、減圧下に濃縮すると、オイルが得られる。エーテルで摩砕すると、白色の固体が沈殿し、濾過し、エーテルで洗浄すると、粗製生成物750mgが得られる。最小量のエタノールから再結晶化させると、1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素480mgが得られる。(58%)(M+H=520)。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素(750mg、1.6mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に過剰のトリエチルアミン(0.2mL)と共に溶解/懸濁させた。この混合物を、トリホスゲン(240mg、0.8mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に滴加する。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、過剰のTHF中のメチルアミン(2.0M.溶液)(3.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。0.1Nの水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。Magnesol(商標)で濾別し、減圧下に濃縮すると、オイルが得られる。エーテルで摩砕すると、白色の固体が沈殿し、濾過し、エーテルで洗浄すると、粗製生成物750mgが得られる。最小量のエタノールから再結晶化させると、1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素480mgが得られる。(58%)(M+H=520)。
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(スキーム47)
ステップ1
CF3CH2NHNH2(10g、水中70%水溶液)およびエタノール(40mL)の溶液に0℃で窒素下に、エトキシメチレンマロノニトリル(7.4g)を一度で固体として加えた。氷浴を外し、反応混合物を、95℃(外部温度)に設定された加熱マントルを用いて直ちに30分間加熱した。20分後のHPLCによる分析は、0.961分の保持時間を伴う生成物のみを示した。まだ温かいうちに反応混合物を蒸発させることにより、エタノールおよび水を除去した。ジクロロメタンのポーションを加え、混合物を48℃で蒸発させた。赤色の残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ1
CF3CH2NHNH2(10g、水中70%水溶液)およびエタノール(40mL)の溶液に0℃で窒素下に、エトキシメチレンマロノニトリル(7.4g)を一度で固体として加えた。氷浴を外し、反応混合物を、95℃(外部温度)に設定された加熱マントルを用いて直ちに30分間加熱した。20分後のHPLCによる分析は、0.961分の保持時間を伴う生成物のみを示した。まだ温かいうちに反応混合物を蒸発させることにより、エタノールおよび水を除去した。ジクロロメタンのポーションを加え、混合物を48℃で蒸発させた。赤色の残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2
赤色の残渣をジクロロメタン(80mL)およびCH3CN(40mL)で希釈し、次いで、窒素下に置いた。Et3Nの24mLポーションを加え、溶液を0℃に冷却した。塩化p−ニトロベンゾイル(17.2g)を固体として1ポーションで加え、続いて、冷却浴を外し、室温で撹拌した。反応が温かくなった(注:反応は0℃では進まない)。1.5時間後に、反応混合物を先行するランのCF3CH2NHNH2(5g)と合わせ、EtOAc(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×200mL)で洗浄した。蒸発により、赤色のゴムが得られ、これを、ジクロロメタン(<100mL)で摩砕し、濾過した。集めた固体を少量のジクロロメタンで洗浄すると、生成物9.16g(29.7%)が得られた。濾液をシリカプラグ3”H×4”に、ジクロロメタン中5%のメタノール(フラクション1〜2、500mlフラクション)で、次いで、ジクロロメタン中10%のメタノール(フラクション3〜4、500mlフラクション)で溶離して通過させた。フラクション2の沈澱物を濾過すると、追加の5.5g(18%)が得られた。生成物は全部で、14.66g(2ステップで47.6%)であった。
赤色の残渣をジクロロメタン(80mL)およびCH3CN(40mL)で希釈し、次いで、窒素下に置いた。Et3Nの24mLポーションを加え、溶液を0℃に冷却した。塩化p−ニトロベンゾイル(17.2g)を固体として1ポーションで加え、続いて、冷却浴を外し、室温で撹拌した。反応が温かくなった(注:反応は0℃では進まない)。1.5時間後に、反応混合物を先行するランのCF3CH2NHNH2(5g)と合わせ、EtOAc(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×200mL)で洗浄した。蒸発により、赤色のゴムが得られ、これを、ジクロロメタン(<100mL)で摩砕し、濾過した。集めた固体を少量のジクロロメタンで洗浄すると、生成物9.16g(29.7%)が得られた。濾液をシリカプラグ3”H×4”に、ジクロロメタン中5%のメタノール(フラクション1〜2、500mlフラクション)で、次いで、ジクロロメタン中10%のメタノール(フラクション3〜4、500mlフラクション)で溶離して通過させた。フラクション2の沈澱物を濾過すると、追加の5.5g(18%)が得られた。生成物は全部で、14.66g(2ステップで47.6%)であった。
ステップ3
N−[4−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド(5g)および2.5NのNaOH(80mL)のエタノール(40mL)中の混合物を0℃に、窒素雰囲気下に冷却した。数滴の30%のH2O2を1分未満で加えると、反応混合物が固化した。氷浴を外して、磁気撹拌を再開し、残りの30%H2O2を加えた。添加時間全体は、3.5分であり、H2O2の全量は、16.7mLであった。反応混合物は、やや濃厚な黄色のスラリーであった。加熱マントルをフラスコに置き、95℃(外部温度)に1時間加熱した。HPLCによる分析により、出発物質は示されなかった。1.870分の保持時間を伴うピークが、1.507分の保持時間を伴う中間ピークおよび1.906分の保持時間を伴う小さな生成物ピークに変わった。加熱マントルの温度を115℃(外部温度)に上昇させ、反応の進行をHPLCにより追跡した:
2時間45分 12%アミド 81%生成物、
4時間45分 3.7%アミド 89%生成物、
6時間45分 0.8%アミド 89%生成物。
N−[4−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド(5g)および2.5NのNaOH(80mL)のエタノール(40mL)中の混合物を0℃に、窒素雰囲気下に冷却した。数滴の30%のH2O2を1分未満で加えると、反応混合物が固化した。氷浴を外して、磁気撹拌を再開し、残りの30%H2O2を加えた。添加時間全体は、3.5分であり、H2O2の全量は、16.7mLであった。反応混合物は、やや濃厚な黄色のスラリーであった。加熱マントルをフラスコに置き、95℃(外部温度)に1時間加熱した。HPLCによる分析により、出発物質は示されなかった。1.870分の保持時間を伴うピークが、1.507分の保持時間を伴う中間ピークおよび1.906分の保持時間を伴う小さな生成物ピークに変わった。加熱マントルの温度を115℃(外部温度)に上昇させ、反応の進行をHPLCにより追跡した:
2時間45分 12%アミド 81%生成物、
4時間45分 3.7%アミド 89%生成物、
6時間45分 0.8%アミド 89%生成物。
加熱マントルを外し、まだ熱いうちに揮発性物質を蒸発させた。軟らかい黄色の固体(まだ湿潤)を2NのHCl(100mL)で1未満のpHまで酸性化した。黄色の固体が白色に変わった。混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄し、乾燥炉に40℃で入れた。濾液をEtOAc(200mL)で抽出し、白色のスラリーであるEtOAc層を、丸底フラスコに移し、29℃で蒸発させると、淡黄色の固体が得られた。この固体をヘキサン(100mL)で希釈し、破壊し、小片にし、次いで、濾過した。固体をヘキサン(2×50mL)で洗浄し、結晶皿で覆われたBuchner漏斗で、ハウス真空下に少なくとも5時間空気乾燥させると、生成物4.92g(98.4%)が得られた。
ステップ4
6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(4.73g)およびPOCl3(46mL)を加熱マントルを用いて、120℃(外部温度)で加熱した。5滴のDMFを加えた。1.5時間の後に、オフホワイト色のスラリーがコハク色の透明な溶液になった。HPLCによる分析により、反応終了生成物ピークが2.781分に示される。揮発性物質を減圧で除去し、反応混合物をCHCl3で希釈し、再び蒸発させた。6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(3.9g)の他のランと合わせた。合わせた黄褐色の固体を水(200mL)に入れ、固体を破砕し、混合物を濾過した。集めた固体を水(4×50mL)で洗浄し、次いで、ヘキサン(4×100mL)で洗浄した。結晶皿で覆われたガラス漏斗でハウス真空下に少なくとも3時間空気乾燥させると、粗製生成物8.55g(94%)が得られた。
6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(4.73g)およびPOCl3(46mL)を加熱マントルを用いて、120℃(外部温度)で加熱した。5滴のDMFを加えた。1.5時間の後に、オフホワイト色のスラリーがコハク色の透明な溶液になった。HPLCによる分析により、反応終了生成物ピークが2.781分に示される。揮発性物質を減圧で除去し、反応混合物をCHCl3で希釈し、再び蒸発させた。6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(3.9g)の他のランと合わせた。合わせた黄褐色の固体を水(200mL)に入れ、固体を破砕し、混合物を濾過した。集めた固体を水(4×50mL)で洗浄し、次いで、ヘキサン(4×100mL)で洗浄した。結晶皿で覆われたガラス漏斗でハウス真空下に少なくとも3時間空気乾燥させると、粗製生成物8.55g(94%)が得られた。
ステップ5
エタノール(106mL)中の4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.79g)に、固体として1回で8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1.68g)を加えた。橋頭アミンにEt3N(4.4mL)を続けた。生じた淡黄色のスラリーを加熱マントルで90℃(外部温度)で加熱した。15分後に、溶液は非常に濃厚になった。HPLCによる分析により、多くの生成物(59%)が2.716分の保持時間で、かつ少量の出発物質が2.769分の保持時間で示される。加熱を全部で30分後に停止した。室温で14時間放置した後に、混合物を4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.38g)の他のランと合わせた。合わせた反応混合物を濾過し、少量のエタノールですすぎ、乾燥させ、ヘキサンで摩砕した。結晶皿で覆われたガラスフィルターでハウス真空下に空気乾燥させると、生成物8.4g(87%)が得られた。
エタノール(106mL)中の4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.79g)に、固体として1回で8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1.68g)を加えた。橋頭アミンにEt3N(4.4mL)を続けた。生じた淡黄色のスラリーを加熱マントルで90℃(外部温度)で加熱した。15分後に、溶液は非常に濃厚になった。HPLCによる分析により、多くの生成物(59%)が2.716分の保持時間で、かつ少量の出発物質が2.769分の保持時間で示される。加熱を全部で30分後に停止した。室温で14時間放置した後に、混合物を4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.38g)の他のランと合わせた。合わせた反応混合物を濾過し、少量のエタノールですすぎ、乾燥させ、ヘキサンで摩砕した。結晶皿で覆われたガラスフィルターでハウス真空下に空気乾燥させると、生成物8.4g(87%)が得られた。
ステップ6
6−(4−ニトロ−フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(4.18g)をTHF(96mL)および酢酸エチル(96mL)に入れた。スラリーを排気し、アルゴンで5回フラッシュした。少量の破砕ドライアイスを加えて、CO2ブランケットを作った。10%Pd/C(0.29g)触媒を加え、反応を再び排気して、アルゴンで3回フラッシュした。バルーンおよび三方ストップコックを使用して、反応を排気し、水素で3回フラッシュした。生じた白色のスラリーを水素雰囲気下に、三方ストップコックを介して取り付けられた2個のバルーンを使用して撹拌した。12時間後に、スラリーは溶解したが、しかしながら、LCMSは、ヒドロキシルアミンの存在を示す(m/e 419でM−1)。(注:ES−APIネガティブはヒドロキシルアミン(m/e 419でM−1)を示し、ES−APIポジティブはアミン(m/e 405でM+1)を示すことを特記する;HPLC分析(0.1%のTFAを有する水中10〜100%のアセトニトリル)はヒドロキシルアミンおよびアミンの分離を示さない。水素充填バルーンを新しいものに代え、撹拌を室温で継続した。さらに24時間後に、LCMSは、ヒドロキシルアミンは示さず、所望の生成物のみを示した。反応混合物をCelite(商標)パッドで濾過し、酢酸エチル(2×100mL)で十分に洗浄した。濾過されたものを6−(4−ニトロ−フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの他の4gのランと合わせた。減圧下に濃縮すると、所望のアミン7.64g(90.5%)が得られた。
6−(4−ニトロ−フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(4.18g)をTHF(96mL)および酢酸エチル(96mL)に入れた。スラリーを排気し、アルゴンで5回フラッシュした。少量の破砕ドライアイスを加えて、CO2ブランケットを作った。10%Pd/C(0.29g)触媒を加え、反応を再び排気して、アルゴンで3回フラッシュした。バルーンおよび三方ストップコックを使用して、反応を排気し、水素で3回フラッシュした。生じた白色のスラリーを水素雰囲気下に、三方ストップコックを介して取り付けられた2個のバルーンを使用して撹拌した。12時間後に、スラリーは溶解したが、しかしながら、LCMSは、ヒドロキシルアミンの存在を示す(m/e 419でM−1)。(注:ES−APIネガティブはヒドロキシルアミン(m/e 419でM−1)を示し、ES−APIポジティブはアミン(m/e 405でM+1)を示すことを特記する;HPLC分析(0.1%のTFAを有する水中10〜100%のアセトニトリル)はヒドロキシルアミンおよびアミンの分離を示さない。水素充填バルーンを新しいものに代え、撹拌を室温で継続した。さらに24時間後に、LCMSは、ヒドロキシルアミンは示さず、所望の生成物のみを示した。反応混合物をCelite(商標)パッドで濾過し、酢酸エチル(2×100mL)で十分に洗浄した。濾過されたものを6−(4−ニトロ−フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの他の4gのランと合わせた。減圧下に濃縮すると、所望のアミン7.64g(90.5%)が得られた。
ステップ7
先行するステップからの4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミン(7.96g)を0.5gポーションで反応させた。ストッパーおよび磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、アミン(0.5g)および塩化メチレン(7.5mL)を加えた。十分に撹拌しながら、Et3N(0.5mL)を、続いて、透明無色のトリホスゲン(0.22g)の塩化メチレン(2.5mL)溶液を加えた。室温での1分の後に、反応混合物のアリコットをMeOH中で希釈し、カルバミン酸メチルを形成した。HPLCによる分析により、カルバミン酸メチルピークが2.315分の保持時間で(91%)、およびアミン出発物質ピークが1.650(1.9%)の保持時間で示された。8分の全反応時間の後に、エチレングリコール(1.38mL)を一度に加えた。濁った溶液が透明な黄色の溶液に変わった。室温での撹拌を75分間継続し、その時点で、HPLC分析は、新しいピークを2.032分の保持時間(88%)で示す。320.5gのランを合わせ、合わせた生成物を2つのポーションに分けた。各ポーションを塩化メチレン(400mL)で希釈し、水で洗浄し(4×100mL)、ブライン(100mL)で乾燥させ、次いで、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に濃縮し、2つのポーションを合わせると、純度83.8%の物質8.77gが得られた。これを、塩化メチレンで摩砕すると、{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−カルバミン酸2−ヒドロキシ−エチルエステル1.2gが得られた。塩化メチレン中0〜5%のMeOHの勾配で母液を繰り返しクロマトグラフィーすると、追加の所望の生成物5.6gが得られ、全部で6.8g(70%)であった。
先行するステップからの4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミン(7.96g)を0.5gポーションで反応させた。ストッパーおよび磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、アミン(0.5g)および塩化メチレン(7.5mL)を加えた。十分に撹拌しながら、Et3N(0.5mL)を、続いて、透明無色のトリホスゲン(0.22g)の塩化メチレン(2.5mL)溶液を加えた。室温での1分の後に、反応混合物のアリコットをMeOH中で希釈し、カルバミン酸メチルを形成した。HPLCによる分析により、カルバミン酸メチルピークが2.315分の保持時間で(91%)、およびアミン出発物質ピークが1.650(1.9%)の保持時間で示された。8分の全反応時間の後に、エチレングリコール(1.38mL)を一度に加えた。濁った溶液が透明な黄色の溶液に変わった。室温での撹拌を75分間継続し、その時点で、HPLC分析は、新しいピークを2.032分の保持時間(88%)で示す。320.5gのランを合わせ、合わせた生成物を2つのポーションに分けた。各ポーションを塩化メチレン(400mL)で希釈し、水で洗浄し(4×100mL)、ブライン(100mL)で乾燥させ、次いで、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に濃縮し、2つのポーションを合わせると、純度83.8%の物質8.77gが得られた。これを、塩化メチレンで摩砕すると、{4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−カルバミン酸2−ヒドロキシ−エチルエステル1.2gが得られた。塩化メチレン中0〜5%のMeOHの勾配で母液を繰り返しクロマトグラフィーすると、追加の所望の生成物5.6gが得られ、全部で6.8g(70%)であった。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(スキーム29)
4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(67mg、0.31mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)およびトリエチルアミン(0.16mL)中の混合物をトリホスゲン(47mg、0.16mmol)で処理した。3分後に、生じたスラリーをエチレングリコール(0.2mL)で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、溶液としてトルエン/エタノール(1:1、7mL)に入れ、1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(90mg、0.21mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、10mol%)を含有する10〜20mLのSmithプロセスバイアルに加えた。懸濁液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。三相混合物をマイクロ波中、120℃で20分間加熱した。冷却後に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下に濃縮した。粗製の固体残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、12%アセトニトリル/88%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%のアセトニトリルへの35分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートトリフルオロ酢酸塩が透明な栗色の非晶質固体(124mg、84%)として得られた MS(ES+):584.2、585.2(M+H)−。
4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(67mg、0.31mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)およびトリエチルアミン(0.16mL)中の混合物をトリホスゲン(47mg、0.16mmol)で処理した。3分後に、生じたスラリーをエチレングリコール(0.2mL)で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、溶液としてトルエン/エタノール(1:1、7mL)に入れ、1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(90mg、0.21mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、10mol%)を含有する10〜20mLのSmithプロセスバイアルに加えた。懸濁液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。三相混合物をマイクロ波中、120℃で20分間加熱した。冷却後に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下に濃縮した。粗製の固体残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、12%アセトニトリル/88%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%のアセトニトリルへの35分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートトリフルオロ酢酸塩が透明な栗色の非晶質固体(124mg、84%)として得られた MS(ES+):584.2、585.2(M+H)−。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート・TFA(スキーム30)
1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、2.3mmol)および炭酸カリウム(0.94g、6.8mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)懸濁液をクロロギ酸メチル(0.53mL、6.8mmol)で処理し、次いで、55〜60℃油浴で2時間加熱した。混合物を、珪藻土のパッドで、ジクロロメタンで溶離して濾過した。濾液を乾燥するまで減圧下に濃縮すると、メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):407.5、409.6(M+H)+。
1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、2.3mmol)および炭酸カリウム(0.94g、6.8mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)懸濁液をクロロギ酸メチル(0.53mL、6.8mmol)で処理し、次いで、55〜60℃油浴で2時間加熱した。混合物を、珪藻土のパッドで、ジクロロメタンで溶離して濾過した。濾液を乾燥するまで減圧下に濃縮すると、メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):407.5、409.6(M+H)+。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.3mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.76g、3.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.27g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、12mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2.5mL)の懸濁液を、10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Geminiカラムを使用して、20%アセトニトリル/80%の0.07%水酸化アンモニウム水溶液から95%アセトニトリルへの10分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):464.6(M+H)+。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.06mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、ジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(10mg、0.03mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬1mmol(この場合には、3−アミノピリジン)を生じたイソシアネート混合物に加えた。室温で10分撹拌した後に、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用し、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート・TFAが得られた。MS(ES+):584.3(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬(1mmol)をメチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに由来するイソシアネート(0.06mmol)に加えることを介して、メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート・TFAを調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン。MS(ES+):583.4(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン。MS(ES+):583.4(M+H)+。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン。MS(ES+):584.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン。MS(ES+):584.3(M+H)+。
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2.0Mのエチルアミン溶液。MS(ES+):535.4(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2.0Mのエチルアミン溶液。MS(ES+):535.4(M+H)+。
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン。MS(ES+):547.4(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン。MS(ES+):547.4(M+H)+。
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(1mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)に溶かした。イソシアネート溶液(0.07mmol)をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):553.4(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(1mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)に溶かした。イソシアネート溶液(0.07mmol)をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):553.4(M+H)+。
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネート(0.37mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(2mL)。MS(ES+):521.4(M+H)+。
イソシアネート(0.37mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(2mL)。MS(ES+):521.4(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(スキーム4および2)
ほぼ均一な2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(実施例1、スキーム28、2.1g、10mmol)のジクロロメタン/エタノール(8:2、100mL)懸濁液を−78℃に、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。無水ヒドラジン(0.31mL、10mmol)をシリンジを介して滴加し、続いて、トリエチルアミン(4mL)もまた滴加した。冷却浴を外し、1時間後に、不透明な栗色の混合物を8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1.4g、9.4mmol)で、続いて、トリエチルアミン(2mL)で処理した。混合物を一晩撹拌した。栗色の固体をBuchner濾過により集め、エタノールで洗浄し、次いで、ハウス真空下に乾燥させると、3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.82g、31%)が得られた。MS(ES+):266.2、268.2(M+H)+。
ほぼ均一な2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(実施例1、スキーム28、2.1g、10mmol)のジクロロメタン/エタノール(8:2、100mL)懸濁液を−78℃に、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。無水ヒドラジン(0.31mL、10mmol)をシリンジを介して滴加し、続いて、トリエチルアミン(4mL)もまた滴加した。冷却浴を外し、1時間後に、不透明な栗色の混合物を8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1.4g、9.4mmol)で、続いて、トリエチルアミン(2mL)で処理した。混合物を一晩撹拌した。栗色の固体をBuchner濾過により集め、エタノールで洗浄し、次いで、ハウス真空下に乾燥させると、3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.82g、31%)が得られた。MS(ES+):266.2、268.2(M+H)+。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.71mL、3.6mmol)を3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.53g、2.0mmol)、tert−ブチル4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(0.48g、2.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.79g、3.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に滴加した。室温で16時間撹拌した後に、混合物を、フラッシュシリカゲルに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが白色の固体として、明黄色の物質で汚染されて得られた(0.81g、90%)。MS(ES+):448.9、450.2(M+H)+。
Tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.60g、1.3mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。LC/MS分析により、Boc基の脱保護が判明したら、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。ジエチルエーテルを粗製物質から3回蒸発させて、固体残渣を得た。トリフルオロ酢酸塩を温アセトン約15mlに溶かし、2,2,2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート(0.56g、2.0mmol)を投入されている10〜20mLのSmithプロセスバイアルに加えた。炭酸カリウム(0.90g、6.5mmol)を加え、懸濁液をマイクロ波中、100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。3−(6−クロロ−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンがこうして、黄色の泡(0.55g、100%)として得られた。MS(ES+):430.9、432.9(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.55g、1.3mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.42g、1.9mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、10mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物を10から20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から95%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが栗色のオイルとして得られ、これは、放置すると固化した。MS(ES+):488.4(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(85mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液をトリホスゲン(26mg、0.09mmol)で、続いて、トリエチルアミン(0.11mL)で処理した。5分の経過の後に、エチレングリコール(0.14mL)を加えた。混合物減圧下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Gemini 21mm×100mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から70%アセトニトリルへの20分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(55mg、56%)が透明な淡黄色の半固体として得られた。MS(ES+):576.1、577.1(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(47mg、0.097mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリエチルアミン(0.13mL)で、続いて、トリホスゲン(14mg、0.048mmol)で処理した。5分の経過の後に、シクロプロピルアミン(0.14mL)を加えた。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Gemini 21mm×100mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素(67mg)が得られた。MS(ES+):571.5、572.5(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(47mg、0.097mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリエチルアミン(0.13mL)で、続いて、トリホスゲン(14mg、0.048mmol)で処理した。5分の経過の後に、シクロプロピルアミン(0.14mL)を加えた。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Gemini 21mm×100mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素(67mg)が得られた。MS(ES+):571.5、572.5(M+H)+。
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(110mg、0.22mmol)のジクロロメタン(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物中の溶液をトリエチルアミン(0.10mL)で、続いて、トリホスゲン(100mg、0.34mmol)で処理した。5分の経過の後に、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(10mL)を加えた。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から95%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素が得られた。MS(ES+):545.2(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(110mg、0.22mmol)のジクロロメタン(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物中の溶液をトリエチルアミン(0.10mL)で、続いて、トリホスゲン(100mg、0.34mmol)で処理した。5分の経過の後に、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(10mL)を加えた。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から95%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素が得られた。MS(ES+):545.2(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(スキーム30)
Tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.45mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。LC/MS分析により、Boc基の脱保護が判明したら、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。ジエチルエーテルを粗製物質から3回蒸発させて、固体残渣を得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン(10mL)に溶かし、次いで、トリエチルアミン(0.18mL)で処理した。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に入れ、3−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.064mL)で処理した。混合物を10分間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.15g、0.68mmol)を加えた。一晩撹拌した後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタンで1回逆抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。3−(6−クロロ−1−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.20g、100%)がこうして、黄色の結晶質固体として得られた。MS(ES+):440.0、441.2(M+H)+。
Tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.45mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。LC/MS分析により、Boc基の脱保護が判明したら、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。ジエチルエーテルを粗製物質から3回蒸発させて、固体残渣を得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン(10mL)に溶かし、次いで、トリエチルアミン(0.18mL)で処理した。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に入れ、3−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.064mL)で処理した。混合物を10分間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.15g、0.68mmol)を加えた。一晩撹拌した後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタンで1回逆抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。3−(6−クロロ−1−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.20g、100%)がこうして、黄色の結晶質固体として得られた。MS(ES+):440.0、441.2(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.20g、0.46mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.15g、0.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.053g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、8mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを、さらに精製することなく次のステップに持ち越した。MS(ES+):497.2、498.2(M+H)+。
粗製の4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(83mg、最大0.17mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液をトリホスゲン(25mg、0.08mmol)で、続いて、トリエチルアミン(0.11mL)で処理した。5分の経過の後に、エチレングリコール(0.14mL)を加えた。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Gemini 21mm×100mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から60%アセトニトリルへの20分にわたる勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート・2TFA(47mg、34%)が透明な茶色の半固体として得られた。MS(ES+):585.1、586.1(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬を、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.06mmol)に加えることを介して、2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート・2TFAを調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・2TFA
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(100mg)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)に溶かした。イソシアネートの溶液(0.06mmol)をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、通常の通り、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。収量:47mg、90%MS(ES+):586.2(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(100mg)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)に溶かした。イソシアネートの溶液(0.06mmol)をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、通常の通り、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。収量:47mg、90%MS(ES+):586.2(M+H)+。
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素・2TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(91μL)。収量:50mg、85%MS(ES+):616.6(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(91μL)。収量:50mg、85%MS(ES+):616.6(M+H)+。
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素・3TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):617.6(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):617.6(M+H)+。
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素・3TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):617.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):617.2(M+H)+。
1−エチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・2TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(1mL)。MS(ES+):568.6(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(1mL)。MS(ES+):568.6(M+H)+。
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・2TFA
イソシアネート(0.23mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン(10mL)。MS(ES+):545.4(M+H)+。
イソシアネート(0.23mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン(10mL)。MS(ES+):545.4(M+H)+。
tert−ブチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(スキーム30)
tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.9mmol)、4−ニトロフェニルボロン酸(0.73g、4.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.34g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、12mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を1Mの水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製残渣をさらに自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):536.3(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.9mmol)、4−ニトロフェニルボロン酸(0.73g、4.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.34g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、12mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を1Mの水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製残渣をさらに自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):536.3(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.13g、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、破砕された固体二酸化炭素を加えることにより脱ガスした。次いで、炭素上のパラジウム(5%、20mg)を加えた。混合物を、水素ガスのバルーン下に一晩磁気撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで、酢酸エチルで溶離して濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、tert−ブチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが淡黄色の泡として得られた。MS(ES+):506.4(M+H)+。
tert−ブチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(130mg、0.26mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をジクロロメタン(2mL)中の溶液としてのトリホスゲン(37mg、0.12mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(2mL)を生じたイソシアネート混合物に加えた。室温で30分間撹拌した後に、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、tert−ブチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):563.4(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬をtert−ブチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートに由来するイソシアネート(0.07mmol)に加えることを介して、tert−ブチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートを調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。(スキーム30)
tert−ブチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.10g、1mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)に溶かした。イソシアネートの溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):595.2(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.10g、1mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)に溶かした。イソシアネートの溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):595.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(0.5mL、1mmol)。MS(ES+):577.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(0.5mL、1mmol)。MS(ES+):577.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):626.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):626.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):626.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(94mg)。MS(ES+):626.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(69μL)。MS(ES+):589.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(69μL)。MS(ES+):589.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(182μL)。MS(ES+):625.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(182μL)。MS(ES+):625.2(M+H)+。
メチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(スキーム42)
エトキシメチレンマロニトリル(0.55g、4.5mmol)およびイソ−プロピルヒドラジン(0.50g、4.5mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中で、トリエチルアミン(0.88mL)で処理した。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器中、150℃で1時間加熱した。バイアルを冷却した後に、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮すると、5−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルが、徐々に固化するシロップ(0.72g、>100%)として得られた。MS(ES+):151.2(M+H)+。
エトキシメチレンマロニトリル(0.55g、4.5mmol)およびイソ−プロピルヒドラジン(0.50g、4.5mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中で、トリエチルアミン(0.88mL)で処理した。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器中、150℃で1時間加熱した。バイアルを冷却した後に、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮すると、5−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルが、徐々に固化するシロップ(0.72g、>100%)として得られた。MS(ES+):151.2(M+H)+。
粗製の5−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.72g、最大4.5mmol)および塩化4−ニトロベンゾイル(1.3g、6.8mmol)のジクロロメタン(20mL)中の混合物をトリエチルアミン(1.8mL、14mmol)および4−N,N−ジメチルアミノアニリン(DMAP、55mg、10mol%)で順次処理した。混合物を1時間還流加熱し(油浴)、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣をピリジン(20mL)に溶かした。水を、続いて、濃水酸化アンモニウム水溶液(5mL)を加えた。反応容器を手動でかき混ぜ、次いで、室温で一晩放置した。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、0.25Mの塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて、濾過し、次いで、減圧下に濃縮すると、N−(4−シアノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ニトロベンズアミドが暗黄色の固体(1.3g、100%)として得られた。MS(ES+):299.6、299.9(M+H)+。
N−(4−シアノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ニトロベンズアミド(1.3g、4.3mmol)の1Mの水酸化ナトリウム水溶液(9mL)中の懸濁液を、エタノール約40mLを加えることにより、均一な混合物にした。過酸化水素水溶液(30%、5mL)を加え、混合物を徐々に還流加熱し、この状態を一晩維持した。混合物を室温に冷却した後に、濃塩酸(5mL)で処理すると、明黄色の固体が沈殿した。固体をBuchner濾過を介して集め、水で洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、1−イソプロピル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オールが淡黄色の固体(0.76g、58%)として得られた。MS(ES+):299.8(M+H)+。
1−イソプロピル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(0.76g、2.5mmol)のオキシ塩化リン(20mL)懸濁液を密閉管中、ヒートガンを用いて、出発物質が全て溶けるまで加熱した。混合物を室温に冷却した後に、減圧下に乾燥するまで濃縮すると、淡黄色の固体が残り、次いでこれを、水で摩砕し、Buchner濾過により集めた。固体を水でさらに洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、4−クロロ−1−イソプロピル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.90g、>100%)が淡黄色の固体として得られた。MS(ES+):317.7、319.8(M+H)+。
粗製の4−クロロ−1−イソプロピル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(最大2.5mmol)および8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.47g、3.1mmol)のエタノール(12mL)懸濁液をトリエチルアミン(1.1mL)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、140℃で20分間加熱した。反応が完了したら、混合物を一晩冷蔵し、その後、沈澱物をBuchner濾過を介して集めた。固体をメタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、3−(1−イソプロピル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが黄色の粉末(0.96g、2ステップで97%)として得られた。MS(ES+):394.9、396.0(M+H)+。
3−(1−イソプロピル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.96g、2.4mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)および酢酸エチル(10mL)中の懸濁液として、Parrボトルに入れた。混合物を脱ガスした後に、炭素上の10%パラジウム(約50mg)を、続いて、濃塩酸(約0.1mL)を加えた。混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで、水素50psi下に振盪した。完了した反応混合物を珪藻土パッドで、20%メタノール/ジクロロメタンで溶離して濾過した。濾液を減圧下に乾燥するまで濃縮すると、粗製の4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン塩酸塩(1.3g、>100%)が得られ、これを、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、17%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製した。懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した場合、所望のフラクションをほぼ乾燥するまで濃縮した。物質をBuchner濾過により集め、ハウス真空下に乾燥させると、遊離塩基の4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが黄褐色の固体(0.32g、37%)として得られた。MS(ES+):364.9、365.8(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(0.027g、0.07mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をトリエチルアミン(0.028mL)で、続いて、トリホスゲン(0.011g、0.04mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。10分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合にはメタノール(過剰)を3−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。10分後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの35分にわたる勾配溶離を行って精製すると、メチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(15mg、48%)が得られた。MS(ES+):423.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬を4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.07mmol)に加えることを介して、メチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートのために記載された一般的な手順に従って製造した。
2,3−ジヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:(±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(0.19mL、1.5mmol)。濃縮した後に、残渣をジオキサン水溶液(1:1、2mL)に溶かし、12NのHCl(2滴)で処理した。混合物を60℃の油浴中で20分間撹拌し、減圧下に濃縮し、次いで、通常通り、逆相HPLCを介して精製すると、2,3−ジヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(23mg、65%)が得られた。MS(ES+):483.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:(±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(0.19mL、1.5mmol)。濃縮した後に、残渣をジオキサン水溶液(1:1、2mL)に溶かし、12NのHCl(2滴)で処理した。混合物を60℃の油浴中で20分間撹拌し、減圧下に濃縮し、次いで、通常通り、逆相HPLCを介して精製すると、2,3−ジヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(23mg、65%)が得られた。MS(ES+):483.2(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(0.091mL)。収量:21mg、62%。MS(ES+):452.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(0.091mL)。収量:21mg、62%。MS(ES+):452.2(M+H)+。
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(141mg)。収量:24mg、55%MS(ES+):485.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(141mg)。収量:24mg、55%MS(ES+):485.2(M+H)+。
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン(0.75mL、1.5mmol)。収量:19mg、63%MS(ES+):422.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン(0.75mL、1.5mmol)。収量:19mg、63%MS(ES+):422.2(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(0.10mL)。収量:17mg、51%MS(ES+):448.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(0.10mL)。収量:17mg、51%MS(ES+):448.2(M+H)+。
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:1,3−プロパンジオール(0.11mL)。収量:16mg、47%MS(ES+):467.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:1,3−プロパンジオール(0.11mL)。収量:16mg、47%MS(ES+):467.2(M+H)+。
1−エチル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(0.75mL、1.5mmol)。収量:20mg、61%MS(ES+):436.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(0.75mL、1.5mmol)。収量:20mg、61%MS(ES+):436.2(M+H)+。
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.15g、1.5mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)に溶かした。イソシアネート(0.07mmol)の溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。収量:20mg、44%MS(ES+):454.2(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.15g、1.5mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)に溶かした。イソシアネート(0.07mmol)の溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。収量:20mg、44%MS(ES+):454.2(M+H)+。
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(0.14mL)。収量:24mg、67%MS(ES+):484.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(0.14mL)。収量:24mg、67%MS(ES+):484.2(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(0.084mL)。収量:22mg、66%MS(ES+):453.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(0.084mL)。収量:22mg、66%MS(ES+):453.2(M+H)+。
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(0.14g)。収量:28mg、64%MS(ES+):485.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(0.14g)。収量:28mg、64%MS(ES+):485.2(M+H)+。
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA(スキーム42)
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミン(50mg、0.12mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をトリエチルアミン(0.16mL)で、続いて、トリホスゲン(19mg、0.064mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、6−モルホリノピリジン−3−アミン(86mg、0.48mmol)を3−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。室温で一晩放置した後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製すると、1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA(18mg、21%)が得られた。MS(ES+):610.2(M+H)+。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミン(50mg、0.12mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をトリエチルアミン(0.16mL)で、続いて、トリホスゲン(19mg、0.064mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、6−モルホリノピリジン−3−アミン(86mg、0.48mmol)を3−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。室温で一晩放置した後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製すると、1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA(18mg、21%)が得られた。MS(ES+):610.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬を4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンに由来するイソシアネート(0.12mmol、別段に記載されていない限り)に加えることを介して、1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFAのために記載された一般的な手順に従って製造した。(スキーム42)
3−アミノベンジル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:(3−アミノフェニル)メタノール(59mg、0.48mmol)。収量:13mg、20%MS(ES+):554.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:(3−アミノフェニル)メタノール(59mg、0.48mmol)。収量:13mg、20%MS(ES+):554.2(M+H)+。
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:(4−アミノフェニル)メタノール(59mg、0.48mmol)。収量:15mg、22%MS(ES+):554.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:(4−アミノフェニル)メタノール(59mg、0.48mmol)。収量:15mg、22%MS(ES+):554.2(M+H)+。
1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:(3−アミノフェニル)メタノール(59mg、0.48mmol)。収量:22mg、33%MS(ES+):554.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:(3−アミノフェニル)メタノール(59mg、0.48mmol)。収量:22mg、33%MS(ES+):554.2(M+H)+。
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:4−モルホリノアニリン(86mg、0.48mmol)。収量:5mg、7%MS(ES+):609.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−モルホリノアニリン(86mg、0.48mmol)。収量:5mg、7%MS(ES+):609.2(M+H)+。
1−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:N’,N’−ジメチルベンゼン−1,3−ジアミンジ塩酸塩(100mg、0.48mmol)。収量:4mg、6%MS(ES+):567.2(M+H)+。 1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・HCl
イソシアネートに加えた求核試薬:N’,N’−ジメチルベンゼン−1,3−ジアミンジ塩酸塩(100mg、0.48mmol)。収量:4mg、6%MS(ES+):567.2(M+H)+。 1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・HCl
イソシアネート(0.45mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(620mg、2.2mmol)。
逆相HPLC精製された生成物、tert−ブチル4−(4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをジクロロメタン(10mL)に入れ、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。Boc基が除去されたと思われたら(LC/MS分析)、混合物を減圧下に濃縮し、通常通り逆相HPLCにより、HCl調節剤をトリフルオロ酢酸の代わりに使用して精製した。収量:50mg、17%MS(ES+):608.3(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネート(0.49mmol)に加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(340mg、4.9mmol)。収量:240mg、100%MS(ES+):488.2(M+H)+。
イソシアネート(0.49mmol)に加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(340mg、4.9mmol)。収量:240mg、100%MS(ES+):488.2(M+H)+。
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(60mg、0.60mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(600μL)に溶かした。イソシアネートの溶液(0.1mmol)をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。収量:38mg、79%MS(ES+):494.1(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(60mg、0.60mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(600μL)に溶かした。イソシアネートの溶液(0.1mmol)をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。収量:38mg、79%MS(ES+):494.1(M+H)+。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン(過剰)。収量:37mg、80%MS(ES+):462.6(M+H)+。
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン(過剰)。収量:37mg、80%MS(ES+):462.6(M+H)+。
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:メタノール(過剰)。収量:37mg、80%MS(ES+):463.1(M+H)+。
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:メタノール(過剰)。収量:37mg、80%MS(ES+):463.1(M+H)+。
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(過剰)。収量:34mg、72%MS(ES+):476.7(M+H)+。
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン(過剰)。収量:34mg、72%MS(ES+):476.7(M+H)+。
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:3−アミノピリジン(1mmol)。収量:57mg。
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:3−アミノピリジン(1mmol)。収量:57mg。
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:4−アミノピリジン(1mmol)。収量:37mg、58%MS(ES+):525.7(M+H)+。
イソシアネート(0.1mmol)に加えた求核試薬:4−アミノピリジン(1mmol)。収量:37mg、58%MS(ES+):525.7(M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)フェニル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:3−(ジメチルアミノ)フェノール(66mg、0.48mmol)。収量:21mg、30%MS(ES+):568.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−(ジメチルアミノ)フェノール(66mg、0.48mmol)。収量:21mg、30%MS(ES+):568.2(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(スキーム43)
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.72g、2.0mmol)および3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.33g、2.2mmol)のエタノール(20mL)懸濁液を含有する150mL密閉管に、トリエチルアミン(1.0mL、2.2mmol)を加えた。全ての固体物質が溶けるまで、混合物をヒートガンで加熱し、次いで、混合物を冷却すると、この時点で、沈澱物が形成した。固体をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、8−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが淡黄色の固体(0.59g、68%)として得られた。MS(ES+):435.0(M+H)+。
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.72g、2.0mmol)および3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.33g、2.2mmol)のエタノール(20mL)懸濁液を含有する150mL密閉管に、トリエチルアミン(1.0mL、2.2mmol)を加えた。全ての固体物質が溶けるまで、混合物をヒートガンで加熱し、次いで、混合物を冷却すると、この時点で、沈澱物が形成した。固体をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、8−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが淡黄色の固体(0.59g、68%)として得られた。MS(ES+):435.0(M+H)+。
8−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.59g、1.4mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)および酢酸エチル(10mL)懸濁液を、破砕ドライアイスを加えることにより脱ガスし、次いで、炭素上の10%パラジウム(100mg)で処理した。生じた懸濁液を弱い真空下に排気し、次いで、水素ガスを充填した(バルーン)。この排気/充填サイクルをさらに3回繰り返し、最後の反復で、混合物を水素充填バルーン下に一晩撹拌した。混合物を珪藻土パッドで、メタノールで溶離して濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが白色の固体(0.51g、89%)として得られた。MS(ES+):405.0(M+H)+。
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(30mg、0.074mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をトリエチルアミン(0.05mL)で、続いて、トリホスゲン(11mg、0.037mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、シクロプロピルアミン(17mg、0.30mmol)を8−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。室温で一晩放置した後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Gemini 21mm×100mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から60%または75%アセトニトリルへの30分にわたる勾配溶離を行って精製すると、1−シクロプロピル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(15mg、41%)が得られた。MS(ES+):488.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬を4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.074mmol、別段に記載されていない限り)に加えることを介して、1−シクロプロピル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素のために記載された一般的な手順に従って製造した。(スキーム43)
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:4−モルホリノアニリン(53mg、0.30mmol)。収量:22mg、48%MS(ES+):609.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−モルホリノアニリン(53mg、0.30mmol)。収量:22mg、48%MS(ES+):609.2(M+H)+。
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:2−(4−アミノフェニル)エタノール(41mg、0.30mmol)。収量:13mg、31%MS(ES+):568.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:2−(4−アミノフェニル)エタノール(41mg、0.30mmol)。収量:13mg、31%MS(ES+):568.2(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(過剰)。収量:36mg、99%MS(ES+):493.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(過剰)。収量:36mg、99%MS(ES+):493.2(M+H)+。
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(28mg、0.30mmol)。収量:35mg、74%MS(ES+):525.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(28mg、0.30mmol)。収量:35mg、74%MS(ES+):525.2(M+H)+。
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:(4−アミノフェニル)メタノール(37mg、0.30mmol)。収量:11mg、27%MS(ES+):554.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:(4−アミノフェニル)メタノール(37mg、0.30mmol)。収量:11mg、27%MS(ES+):554.2(M+H)+。
1−メチル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。収量:29mg、85%MS(ES+):462.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。収量:29mg、85%MS(ES+):462.2(M+H)+。
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(57mg、0.30mmol)。収量:34mg、62%MS(ES+):622.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(57mg、0.30mmol)。収量:34mg、62%MS(ES+):622.3(M+H)+。
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(54mg、0.30mmol)。収量:40mg、75%MS(ES+):611.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(54mg、0.30mmol)。収量:40mg、75%MS(ES+):611.3(M+H)+。
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:6−モルホリノピリジン−3−アミン(54mg、0.30mmol)。収量:26mg、49%MS(ES+):610.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:6−モルホリノピリジン−3−アミン(54mg、0.30mmol)。収量:26mg、49%MS(ES+):610.2(M+H)+。
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・HCl
イソシアネート(0.49mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(430mg、1.55mmol)。
イソシアネート(0.49mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(430mg、1.55mmol)。
逆相HPLCにより精製された生成物、tert−ブチル4−(4−(3−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをジクロロメタン(5mL)に入れ、次いで、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。Boc基が除去されたと思われたら(LC/MS分析)、混合物を減圧下に濃縮し、通常通り逆相HPLCにより、HCl調節剤をトリフルオロ酢酸の代わりに使用して精製した。収量:141mg、45%MS(ES+):608.3(M+H)+。
3−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール(スキーム34)
Smithプロセスバイアルに、3−(4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(0.18g、0.49mmol)および3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(約100mg、0.67mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を投入した。懸濁液をトリエチルアミン(750μL、5.7mmol)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、130℃で10分間加熱した。反応混合物を乾燥するまで減圧下に濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、20%アセトニトリル/80%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノールが得られた。MS(ES+):400.3(M+H)+。
Smithプロセスバイアルに、3−(4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(0.18g、0.49mmol)および3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(約100mg、0.67mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を投入した。懸濁液をトリエチルアミン(750μL、5.7mmol)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、130℃で10分間加熱した。反応混合物を乾燥するまで減圧下に濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、20%アセトニトリル/80%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノールが得られた。MS(ES+):400.3(M+H)+。
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール(スキーム34)
Smithプロセスバイアルに、3−(4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(0.15g、0.41mmol)および8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(約1mmol)のエタノール(5mL)懸濁液を投入した。懸濁液をトリエチルアミン(500μL、3.8mmol)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、180℃で10分間加熱した。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、15%アセトニトリル/88%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノールが得られた。MS(ES+):400.1(M+H)+。
Smithプロセスバイアルに、3−(4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(0.15g、0.41mmol)および8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(約1mmol)のエタノール(5mL)懸濁液を投入した。懸濁液をトリエチルアミン(500μL、3.8mmol)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、180℃で10分間加熱した。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、15%アセトニトリル/88%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノールが得られた。MS(ES+):400.1(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(スキーム4および2)
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1mL、5.4mmol)を3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.1g、4.1mmol)、1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(0.65g、5.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.4g、5.4mmol)のテトラヒドロフラン(33mL)懸濁液に滴加した。LC/MS分析により、この光延反応が完了したと思われたら、混合物をフラッシュシリカゲルに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)により精製すると、3−(6−クロロ−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されているコハク色のガラス(1.9g、>100%)として得られた。MS(ES+):368.2、370.2(M+H)+。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1mL、5.4mmol)を3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.1g、4.1mmol)、1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(0.65g、5.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.4g、5.4mmol)のテトラヒドロフラン(33mL)懸濁液に滴加した。LC/MS分析により、この光延反応が完了したと思われたら、混合物をフラッシュシリカゲルに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)により精製すると、3−(6−クロロ−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されているコハク色のガラス(1.9g、>100%)として得られた。MS(ES+):368.2、370.2(M+H)+。
下記の反応を同じ規模および同じ条件下で2回行った。水性後処理およびフラッシュクロマトグラフィーのために、2つの反応混合物を合わせた。
トリフェニルホスフィンで汚染されている3−(6−クロロ−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.95g)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.60g、2.7mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.24g)のトルエン/エタノール(1:1、10mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。貯留された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)を介して精製すると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが黄褐色の泡(1.3g、2ステップで76%)として得られた。MS(ES+):425.2(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(65mg、0.15mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液をトリエチルアミン(0.2mL)で、続いて、トリホスゲン(23mg、0.08mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。10分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、エチレングリコール(84μL、1.5mmol)を、3−(1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−6−(4−イソシアナトフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。3時間後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(41mg、53%)が得られた。MS(ES+):513.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、適切な求核試薬を4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.15mmol、別段に記載されていない限り)に加えることを介して、2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメートのために記載された一般的な手順に従って製造した。
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(137μL、1.5mmol)。収量:44mg、54%MS(ES+):544.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(137μL、1.5mmol)。収量:44mg、54%MS(ES+):544.3(M+H)+。
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(115mg、0.60mmol)。収量:62mg、55%MS(ES+):642.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(115mg、0.60mmol)。収量:62mg、55%MS(ES+):642.3(M+H)+。
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。収量:43mg、58%MS(ES+):482.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。収量:43mg、58%MS(ES+):482.3(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(91μL、1.5mmol)。収量:37mg、48%MS(ES+):512.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(91μL、1.5mmol)。収量:37mg、48%MS(ES+):512.3(M+H)+。
メチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:メタノール(過剰)。収量:25mg、35%MS(ES+):483.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:メタノール(過剰)。収量:25mg、35%MS(ES+):483.2(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(104μL、1.5mmol)。収量:43mg、56%MS(ES+):508.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(104μL、1.5mmol)。収量:43mg、56%MS(ES+):508.3(M+H)+。
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(141mg、1.5mmol)。収量:48mg、48%MS(ES+):545.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(141mg、1.5mmol)。収量:48mg、48%MS(ES+):545.3(M+H)+。
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(141mg、1.5mmol)。収量:49mg、50%MS(ES+):545.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(141mg、1.5mmol)。収量:49mg、50%MS(ES+):545.3(M+H)+。
1−エチル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(過剰)。収量:40mg、54%MS(ES+):496.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(過剰)。収量:40mg、54%MS(ES+):496.3(M+H)+。
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.38mmol)。
イソシアネートに加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.38mmol)。
逆相HPLC精製された生成物、tert−ブチル4−(4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをジクロロメタン(5mL)に入れ、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。Boc基が除去されたと思われたら(LC/MS分析)、混合物を減圧下に濃縮し、通常通り逆相HPLCにより精製すると、1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・TFAが得られた。収量:39mg、35%MS(ES+):628.3(M+H)+。
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(580mg、1.4mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をトリエチルアミン(0.91mL)で、続いて、安息香酸イソシアナトメチルの溶液(0.29g、1.6mmol)で処理した。混合物をメタノールでクエンチし、減圧下に濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、メチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンゾエートが得られた。MS(ES+):602.3(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(580mg、1.4mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をトリエチルアミン(0.91mL)で、続いて、安息香酸イソシアナトメチルの溶液(0.29g、1.6mmol)で処理した。混合物をメタノールでクエンチし、減圧下に濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、メチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンゾエートが得られた。MS(ES+):602.3(M+H)+。
メチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンゾエート(25mg)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、20mL)の懸濁液を2個のペレットの水酸化ナトリウムで処理した。混合物を60℃で一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化すると、微細な固体が沈殿し、これを、Buchner濾過を介して集めた後に、水で洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)安息香酸が得られた。MS(ES+):588.3(M+H)+。
4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)安息香酸(0.11g、0.19mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、51mg、0.37mmol)、N−メチルモルホリン(63μL、0.57mmol)およびN,N−ジメチルヒドラジン(63μL、0.57mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の混合物をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、72mg、0.37mmol)で処理した。約20分の後に、追加量のN,N−ジメチルヒドラジン(100μL)およびEDC(100mg)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素(114mg、95%)が得られた。MS(ES+):630.3(M+H)+。
tert−ブチル7−[6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート・HCl(スキーム43)
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.50g、1.4mmol)およびtert−ブチル9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート(0.34g、1.5mmol)のエタノール(10mL)懸濁液を含有するSmithプロセスバイアルに、トリエチルアミン(0.55mL、4.2mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、150℃で12分間加熱した。沈澱物をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、tert−ブチル7−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレートが淡黄色の固体(0.54g、70%)として得られた。MS(ES+):550.2(M+H)+。
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.50g、1.4mmol)およびtert−ブチル9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート(0.34g、1.5mmol)のエタノール(10mL)懸濁液を含有するSmithプロセスバイアルに、トリエチルアミン(0.55mL、4.2mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、150℃で12分間加熱した。沈澱物をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、tert−ブチル7−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレートが淡黄色の固体(0.54g、70%)として得られた。MS(ES+):550.2(M+H)+。
tert−ブチル7−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート(0.54g、0.98mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)中の懸濁液を、破砕ドライアイスを加えることにより脱ガスし、次いで、炭素上の10%パラジウム(30mg)で処理した。生じた懸濁液を弱い真空下に排気し、次いで、水素ガス(バルーン)を充填した。この排気/充填サイクルをさらに3回繰り返し、最後の反復で、混合物を水素充填バルーン下に一晩撹拌した。混合物を珪藻土パッドでエタノールで溶離して濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、tert−ブチル7−(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレートが白色の固体(0.48g、94%)として得られた。MS(ES+):520.2(M+H)+。
tert−ブチル7−(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート(0.48g、0.92mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をトリエチルアミン(1.2mL)で、続いて、トリホスゲンの溶液(0.14g、0.46mmol)で処理した。5分の経過の後に、4−アミノピリジン(0.26g、2.8mmol)の温テトラヒドロフラン溶液を、tert−ブチル7−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から65%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、tert−ブチル7−(6−(4−(3−ピリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート塩酸塩が淡金色のフレーク(282mg、45%)として得られた。MS(ES+):640.3(M+H)+。
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2TFA
Tert−ブチル7−(6−(4−(3−ピリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート塩酸塩(256mg、0.38mmol)をジクロロメタン(20mL)に最小量のメタノールを用いて溶かした。溶液を、ジオキサン中4Nの塩化水素(2mL)で処理すると、10分以内に、白色の固体が沈殿した。固体をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させた。粗製の固体(塩酸塩と仮定)のポーションを逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から65%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2TFA(22mg)が得られた。MS(ES+):540.2(M+H)+。
Tert−ブチル7−(6−(4−(3−ピリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート塩酸塩(256mg、0.38mmol)をジクロロメタン(20mL)に最小量のメタノールを用いて溶かした。溶液を、ジオキサン中4Nの塩化水素(2mL)で処理すると、10分以内に、白色の固体が沈殿した。固体をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させた。粗製の固体(塩酸塩と仮定)のポーションを逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から65%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2TFA(22mg)が得られた。MS(ES+):540.2(M+H)+。
1−{4−[4−(7−ホルミル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2HCl(51mg、0.08mmol)をジクロロメタン(2mL)に入れ、ギ酸(98〜100%、10μL)で処理した。混合物を氷水浴中で冷却した。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、50mg)を、続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、10mg)を加えた。トリエチルアミンを滴(約10滴)で加え、続いて、ギ酸(約50μL)を加えた。混合物をヒートガンで穏やかに加温し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[4−(7−ホルミル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA(28mg、51%)が得られた。MS(ES+):568.2(M+H)+。
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2HCl(51mg、0.08mmol)をジクロロメタン(2mL)に入れ、ギ酸(98〜100%、10μL)で処理した。混合物を氷水浴中で冷却した。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、50mg)を、続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、10mg)を加えた。トリエチルアミンを滴(約10滴)で加え、続いて、ギ酸(約50μL)を加えた。混合物をヒートガンで穏やかに加温し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[4−(7−ホルミル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA(28mg、51%)が得られた。MS(ES+):568.2(M+H)+。
1−{4−[4−(7−アセチル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2HCl(61mg、0.1mmol)をジクロロメタン(2mL)に入れ、トリエチルアミン(100μL)で処理した。懸濁液を氷水浴で冷却し、塩化アセチルで滴下処理した。懸濁液を室温に加温し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶かし、5Mの水酸化ナトリウム水溶液(10滴)で処理した。混合物を一晩撹拌し、濃塩酸で酸性化し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[4−(7−アセチル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA(20mg、29%)が得られた。MS(ES+):582.2(M+H)+。
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・2HCl(61mg、0.1mmol)をジクロロメタン(2mL)に入れ、トリエチルアミン(100μL)で処理した。懸濁液を氷水浴で冷却し、塩化アセチルで滴下処理した。懸濁液を室温に加温し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶かし、5Mの水酸化ナトリウム水溶液(10滴)で処理した。混合物を一晩撹拌し、濃塩酸で酸性化し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[4−(7−アセチル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA(20mg、29%)が得られた。MS(ES+):582.2(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(スキーム43)
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.30g、0.84mmol)および(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(0.12g、0.88mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を含有するSmithプロセスバイアルに、トリエチルアミン(0.33mL、2.5mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、120℃で15分間加熱した。沈澱物をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、(1S,4S)−5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが明黄色の粉末(0.42g、>100%)として得られた。MS(ES+):421.1(M+H)+。
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.30g、0.84mmol)および(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(0.12g、0.88mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を含有するSmithプロセスバイアルに、トリエチルアミン(0.33mL、2.5mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、120℃で15分間加熱した。沈澱物をBuchner濾過により集め、メタノールで洗浄し、ハウス真空下に乾燥させると、(1S,4S)−5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが明黄色の粉末(0.42g、>100%)として得られた。MS(ES+):421.1(M+H)+。
(1S,4S)−5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(最大0.84mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)および酢酸エチル(15mL)中の懸濁液を、破砕ドライアイスを加えることにより脱ガスし、次いで、炭素上の10%パラジウム(50mg)で処理した。生じた懸濁液を弱い真空下に排気し、次いで、水素ガス(バルーン)を充填した。この排気/充填サイクルをさらに3回繰り返し、最後の反復で、混合物を水素充填バルーン下に一晩撹拌した。混合物を珪藻土パッドで、メタノールで溶離して濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、4−(4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが白色の泡(0.26g、2ステップで78%)として得られた。MS(ES+):391.1(M+H)+。
4−(4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(26mg、0.07mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をトリエチルアミン(86μL)で、続いて、トリホスゲン(10mg、0.03mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。20分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、エチレングリコール(過剰)を(1S,4S)−5−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。室温で一晩放置した後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、15%アセトニトリル/85%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から88%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメートが得られた。MS(ES+):479.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.07mmol、別段に記載されていない限り)に適切な求核試薬を加えることを介して、2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメートのために記載された一般的な手順に従って製造した。(スキーム43)
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:2−(4−アミノフェニル)エタノール(36mg、0.26mmol)。MS(ES+):554.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:2−(4−アミノフェニル)エタノール(36mg、0.26mmol)。MS(ES+):554.2(M+H)+。
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:(4−アミノフェニル)メタノール(32mg、0.26mmol)。MS(ES+):540.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:(4−アミノフェニル)メタノール(32mg、0.26mmol)。MS(ES+):540.2(M+H)+。
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:6−モルホリノピリジン−3−アミン(47mg、0.26mmol)。MS(ES+):596.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:6−モルホリノピリジン−3−アミン(47mg、0.26mmol)。MS(ES+):596.2(M+H)+。
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(25mg、0.26mmol)。MS(ES+):511.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(25mg、0.26mmol)。MS(ES+):511.2(M+H)+。
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:4−モルホリノアニリン(46mg、0.26mmol)。MS(ES+):595.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−モルホリノアニリン(46mg、0.26mmol)。MS(ES+):595.2(M+H)+。
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンジ塩酸塩(47mg、0.19mmol)。MS(ES−):597.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンジ塩酸塩(47mg、0.19mmol)。MS(ES−):597.2(M+H)+。
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(50mg、0.60mmol)。MS(ES+):608.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(50mg、0.60mmol)。MS(ES+):608.3(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネート(0.49mmol)に加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(15mg、0.26mmol)。MS(ES+):474.2(M+H)+。
イソシアネート(0.49mmol)に加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(15mg、0.26mmol)。MS(ES+):474.2(M+H)+。
1−メチル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。MS(ES+):448.2(M+H)−。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。MS(ES+):448.2(M+H)−。
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・HCl
イソシアネート(0.4mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(166mg、0.6mmol)。
イソシアネート(0.4mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(166mg、0.6mmol)。
逆相HPLC精製された生成物、tert−ブチル4−(4−(3−(4−(4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをジクロロメタン(5mL)に入れ、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。Boc基が除去されたと思われたら(LC/MS分析)、混合物を減圧下に濃縮し、通常通り逆相HPLC(塩酸調節剤をトリフルオロ酢酸の代わりに使用)により精製すると、1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・HClが得られた。MS(ES+):594.4(M+H)+。
3−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェノール(スキーム34
Smithプロセスバイアルに、3−(4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(56mg、0.15mmol)および(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(22mg、0.16mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を投入した。懸濁液をトリエチルアミン(59μL、0.45mmol)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、150℃で15分加熱した。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェノールが得られた。MS(ES+):386.3(M+H)+。
Smithプロセスバイアルに、3−(4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(56mg、0.15mmol)および(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(22mg、0.16mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を投入した。懸濁液をトリエチルアミン(59μL、0.45mmol)で処理し、次いで、マイクロ波反応器中、150℃で15分加熱した。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から75%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェノールが得られた。MS(ES+):386.3(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート(スキーム43)
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.68g、1.9mmol)および(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタントリフルオロアセテート(シス−1−Boc−4−ヒドロキシ−D−プロリネートから出発して調製、3.1mmol)のエタノール(14mL)懸濁液を含有するSmithプロセスバイアルに、トリエチルアミン(4mL、31mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、140℃で10分間加熱した。沈澱物をBuchner濾過により集め、メタノール、水、メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。固体をハウス真空下に乾燥させると、(1R,4R)−5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが淡黄色の固体(0.56g、70%)として得られた。MS(ES+):421.1(M+H)+。
4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.68g、1.9mmol)および(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタントリフルオロアセテート(シス−1−Boc−4−ヒドロキシ−D−プロリネートから出発して調製、3.1mmol)のエタノール(14mL)懸濁液を含有するSmithプロセスバイアルに、トリエチルアミン(4mL、31mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、140℃で10分間加熱した。沈澱物をBuchner濾過により集め、メタノール、水、メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。固体をハウス真空下に乾燥させると、(1R,4R)−5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが淡黄色の固体(0.56g、70%)として得られた。MS(ES+):421.1(M+H)+。
(1R,4R)−5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.50g、1.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)および水(5mL)中の懸濁液を、破砕ドライアイスを加えることにより脱ガスし、次いで、炭素上の10%パラジウム(50mg)で処理した。生じた懸濁液を弱い真空下に排気し、次いで、水素ガス(バルーン)を充填した。この排気/充填サイクルをさらに3回繰り返し、最後の反復で、混合物を水素充填バルーン下に一晩撹拌した。混合物を珪藻土パッドで、メタノールで溶離して濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、4−(4−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンがグレーの泡(0.44g、93%)として得られた。MS(ES+):391.2(M+H)+。
4−(4−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(62mg、0.16mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をトリエチルアミン(130μL)で、続いて、トリホスゲン(24mg、0.08mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、エチレングリコール(56μL)を(1R,4R)−5−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。室温で一晩放置した後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から95%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメートが得られた。MS(ES+):479.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.16mmol、別段に記載されていない限り)に適切な求核試薬を加えることを介して、2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメートのために記載された一般的な手順に従って製造した。(スキーム43)
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(69μL)。MS(ES+):474.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(69μL)。MS(ES+):474.2(M+H)+。
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(38mg)。MS(ES+):608.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(38mg)。MS(ES+):608.3(M+H)+。
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(47mg)。MS(ES+):511.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(47mg)。MS(ES+):511.2(M+H)+。
1−メチル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。MS(ES+):448.2(M+H)−。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)。MS(ES+):448.2(M+H)−。
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素(立体化学は任意指定)(スキーム4および2)
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.6mL、13mmol)を3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.6g、10mmol)、1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(米国特許第4,438,130号明細書、1984年3月20日、1.6g、11mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.9g、11mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)中の混合物に滴加した。室温で撹拌した後に、混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムで、15%アセトニトリル/85%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−(6−クロロ−1−(1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの2種の分離可能なジアステレオ異性体が得られた。MS(ES+):404.2(M+H)+。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.6mL、13mmol)を3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.6g、10mmol)、1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(米国特許第4,438,130号明細書、1984年3月20日、1.6g、11mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.9g、11mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)中の混合物に滴加した。室温で撹拌した後に、混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムで、15%アセトニトリル/85%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、3−(6−クロロ−1−(1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの2種の分離可能なジアステレオ異性体が得られた。MS(ES+):404.2(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−(1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(トランスジアステレオ異性体と指定、0.61g、1.5mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.50g、2.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、10mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物を10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%塩酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製した。フラクションを減圧下に濃縮した後に、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが得られた。MS(ES+):461.2(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(33mg、0.07mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリエチルアミン(60μL)で、続いて、トリホスゲン(11mg、0.04mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(過剰)を3−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−((5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から90%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、粗製の1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素が得られた。不純な物質をPhenomenex Gemini 21mm×100mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から65%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、純粋な1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素が得られた。MS(ES+):518.3(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネートに適切な求核試薬を加えることを介して、1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素のために記載された一般的な手順に従って製造した。(立体化学は任意指定)(スキーム4および2)
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネート(0.10mmol)に加えた求核試薬:温テトラヒドロフラン中の溶液としての4−アミノピリジン(50mg)。MS(ES+):581.3(M+H)+。
イソシアネート(0.10mmol)に加えた求核試薬:温テトラヒドロフラン中の溶液としての4−アミノピリジン(50mg)。MS(ES+):581.3(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
イソシアネート(0.08mmol)に加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(55μL)。MS(ES+):544.3(M+H)+。
イソシアネート(0.08mmol)に加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(55μL)。MS(ES+):544.3(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート
ジクロロメタンの代わりにテトラヒドロフラン溶媒中のイソシアネート(0.10mmol)に加えた求核試薬:エチレングリコール(過剰)。MS(ES+):549.3(M+H)+。
ジクロロメタンの代わりにテトラヒドロフラン溶媒中のイソシアネート(0.10mmol)に加えた求核試薬:エチレングリコール(過剰)。MS(ES+):549.3(M+H)+。
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素・TFA
イソシアネート(0.09mmol)に加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(86mg、0.45mmol)。MS(ES+):678.4(M+H)+。
イソシアネート(0.09mmol)に加えた求核試薬:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(86mg、0.45mmol)。MS(ES+):678.4(M+H)+。
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・TFA
イソシアネート(0.10mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(110mg、0.4mmol)。
イソシアネート(0.10mmol)に加えた求核試薬:tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(110mg、0.4mmol)。
濃縮させた反応混合物をジクロロメタン(5mL)に入れ、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。Boc基が除去されたと思われたら(LC/MS分析)、混合物を減圧下に濃縮し、通常通り逆相HPLCにより精製すると、1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素・TFAが得られた。MS(ES+):664.4(M+H)+。
メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(スキーム1および2)
−78℃に冷却されている濁った2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.1g、5.2mmol)のクロロホルム(50mL)溶液に、シュウ酸エチルヒドラジン(0.78g、5.2mmol)を2ポーションで、続いて、トリエチルアミン(2.7mL)を加えた。次いで、冷却浴を除去し、エタノール(10mL)を反応混合物に加え、これを、室温に加温した。8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.69g、4.6mmol)を混合物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが得られた。MS(ES+):293.9、295.9(M+H)+。
−78℃に冷却されている濁った2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.1g、5.2mmol)のクロロホルム(50mL)溶液に、シュウ酸エチルヒドラジン(0.78g、5.2mmol)を2ポーションで、続いて、トリエチルアミン(2.7mL)を加えた。次いで、冷却浴を除去し、エタノール(10mL)を反応混合物に加え、これを、室温に加温した。8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.69g、4.6mmol)を混合物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが得られた。MS(ES+):293.9、295.9(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.55g、1.9mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.62g、2.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、12mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物を、10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)を介して精製すると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが得られた。MS(ES+):351.0(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(150mg、0.43mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリホスゲン(64mg、0.21mmol)で処理した。5分の経過の後に、過剰のメタノールを混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートが得られた。MS(ES+):409.0(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.11mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートを調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(104mg)。MS(ES+):471.1(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(104mg)。MS(ES+):471.1(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(61μL)。MS(ES+):439.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(61μL)。MS(ES+):439.2(M+H)+。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(100μL)。MS(ES+):470.1(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(100μL)。MS(ES+):470.1(M+H)+。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.11g、1.1mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)に溶かした。イソシアネートの溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):440.2(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.11g、1.1mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)に溶かした。イソシアネートの溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):440.2(M+H)+。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:tert−ブチル3−アミノプロピル(メチル)カルバメート(0.21g)。HPLC−精製されたBOC−保護されている中間体、tert−ブチル3−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)プロピル(メチル)カルバメートをジクロロメタン(5mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。MS(ES+):465.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:tert−ブチル3−アミノプロピル(メチル)カルバメート(0.21g)。HPLC−精製されたBOC−保護されている中間体、tert−ブチル3−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)プロピル(メチル)カルバメートをジクロロメタン(5mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。MS(ES+):465.2(M+H)+。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(550μL)。MS(ES+):408.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(550μL)。MS(ES+):408.2(M+H)+。
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(550μL)。MS(ES+):422.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(550μL)。MS(ES+):422.2(M+H)+。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(104mg)。MS(ES+):471.1(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(104mg)。MS(ES+):471.1(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(76μL)。MS(ES+):434.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(76μL)。MS(ES+):434.2(M+H)+。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(66μL)。MS(ES+):438.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(66μL)。MS(ES+):438.2(M+H)+。
3−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール(スキーム28)
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(80mg、0.27mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(56mg、0.41mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、3mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)中の混合物をSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を濃塩酸で酸性化し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して精製すると、3−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノールが得られた。MS(ES+):352.2(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(80mg、0.27mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(56mg、0.41mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、3mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)中の混合物をSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を濃塩酸で酸性化し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して精製すると、3−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノールが得られた。MS(ES+):352.2(M+H)+。
1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(スキーム28)
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(80mg、0.27mmol)、5−インドイルボロン酸(66mg、0.41mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、3mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)中の混合物を、Smithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を濃塩酸で酸性化し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して精製すると、1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが得られた。MS(ES+):375.2(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(80mg、0.27mmol)、5−インドイルボロン酸(66mg、0.41mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、3mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)中の混合物を、Smithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を濃塩酸で酸性化し、次いで、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して精製すると、1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが得られた。MS(ES+):375.2(M+H)+。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(スキーム1および2)
−78℃に冷却された濁った2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.1g、5.2mmol)のクロロホルム(50mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.24g、5.2mmol)を、続いて、トリエチルアミン(1.4mL)を滴加した。次いで、冷却浴を外し、混合物を室温に加温した。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣をエタノール(50mL)に溶かした。トリエチルアミン(1mL)を混合物に、続いて、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.51g、3.4mmol)を加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)により精製すると、3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが得られた。MS(ES+):280.0、281.9(M+H)+。
−78℃に冷却された濁った2,4,6−トリクロロ−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.1g、5.2mmol)のクロロホルム(50mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.24g、5.2mmol)を、続いて、トリエチルアミン(1.4mL)を滴加した。次いで、冷却浴を外し、混合物を室温に加温した。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣をエタノール(50mL)に溶かした。トリエチルアミン(1mL)を混合物に、続いて、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.51g、3.4mmol)を加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)により精製すると、3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが得られた。MS(ES+):280.0、281.9(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.40g、1.4mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.47g、2.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、7mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物を、10〜20mLのSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタンで摩砕し、明茶色の固体をBuchner濾過により集めると、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンが得られた。MS(ES+):337.0(M+H)+。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(51mg、0.15mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(23mg、0.08mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、シクロプロピルアミン(104μL、10当量、1.5mmol)を3−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から90%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−シクロプロピル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素が得られた。MS(ES+):420.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.15mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、1−シクロプロピル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素を調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。(スキーム1および2)
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(190μL)。MS(ES+):465.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(190μL)。MS(ES+):465.2(M+H)+。
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(137μL)。MS(ES+):456.1(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(137μL)。MS(ES+):456.1(M+H)+。
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(141mg)。MS(ES+):457.0(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(141mg)。MS(ES+):457.0(M+H)+。
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.15g、1.5mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)に溶かした。イソシアネートの溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):426.1(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(0.15g、1.5mmol)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)に溶かした。イソシアネートの溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、水性相をデカンテーションした。有機層を減圧下に濃縮し、通常通り、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):426.1(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(91μL)。MS(ES+):424.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(91μL)。MS(ES+):424.2(M+H)+。
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(165μL)。MS(ES+):451.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(165μL)。MS(ES+):451.2(M+H)+。
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(141mg)。MS(ES+):457.1(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(141mg)。MS(ES+):457.1(M+H)+。
1−メチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(750μL)。MS(ES+):394.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(750μL)。MS(ES+):394.2(M+H)+。
1−エチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(750μL)。MS(ES+):408.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(750μL)。MS(ES+):408.2(M+H)+。
メチル{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:メタノール(過剰)。MS(ES+):395.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:メタノール(過剰)。MS(ES+):395.2(M+H)+。
3−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール(スキーム28)
3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(95mg、0.34mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(70mg、0.51mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39mg、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、3mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物をSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を1Mの塩酸水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次いで、抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から90%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、濃縮の後に、3−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノールが得られた。MS(ES+):338.0(M+H)+。
3−(6−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(95mg、0.34mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(70mg、0.51mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39mg、10mol%)のトルエン/エタノール(1:1、3mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)中の混合物をSmithプロセスバイアル中、マイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を1Mの塩酸水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次いで、抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥するまで濃縮した。粗製の残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーを介して、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から90%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、濃縮の後に、3−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノールが得られた。MS(ES+):338.0(M+H)+。
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素・TFA(スキーム30)
tert−ブチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(31mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.3mL)で処理した。揮発性物質を減圧下に蒸発させると、表題化合物が得られた。MS(ES+):477.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(31mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.3mL)で処理した。揮発性物質を減圧下に蒸発させると、表題化合物が得られた。MS(ES+):477.2(M+H)+。
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素・TFA(スキーム30)
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(33mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.3mL)で処理した。揮発性物質を減圧下に蒸発させると、表題化合物が得られた。MS(ES+):525.2(M+H)+。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(33mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.3mL)で処理した。揮発性物質を減圧下に蒸発させると、表題化合物が得られた。MS(ES+):525.2(M+H)+。
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(スキーム42)
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンが得られるステップと同じシークエンスを利用して調製された3−(1−ベンジル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから、4−(1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製した。しかしながら、第1のステップでは、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを二塩酸ベンジルヒドラジンに代えた。この置き換えは、2当量のトリエチルアミンを反応混合物に加えることを必要とした。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンが得られるステップと同じシークエンスを利用して調製された3−(1−ベンジル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから、4−(1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製した。しかしながら、第1のステップでは、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを二塩酸ベンジルヒドラジンに代えた。この置き換えは、2当量のトリエチルアミンを反応混合物に加えることを必要とした。
4−(1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(22mg、0.05mmol)のジクロロメタン(3mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物中の溶液を、ジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(8mg、0.03mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(1mL)を3−(1−ベンジル−6−(4−イソシアナトフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素が得られた。MS(ES+):470.0(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを4−(1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.05mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素を調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(1mL)。MS(ES+):484.5(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(1mL)。MS(ES+):484.5(M+H)+。
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:温テトラヒドロフラン(4mL)中の溶液としての4−アミノピリジン(100mg)。MS(ES+):533.1(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:温テトラヒドロフラン(4mL)中の溶液としての4−アミノピリジン(100mg)。MS(ES+):533.1(M+H)+。
メチル{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンが得られるステップと同じシークエンスを利用して調製された3−(1−tert−ブチル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製した。しかしながら、第1のステップでは、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを塩酸tert−ブチルヒドラジンに置き代えた。この置換は、1当量のトリエチルアミンを反応混合物に加えることを必要とした。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンが得られるステップと同じシークエンスを利用して調製された3−(1−tert−ブチル−6−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製した。しかしながら、第1のステップでは、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを塩酸tert−ブチルヒドラジンに置き代えた。この置換は、1当量のトリエチルアミンを反応混合物に加えることを必要とした。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(65mg、0.17mmol)のジクロロメタン(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物中の溶液を、ジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(26mg、0.09mmol)で処理した。10分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、メタノール(過剰)を3−(1−tert−ブチル−6−(4−イソシアナトフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、5%アセトニトリル/95%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、メチル{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートが得られた。MS(ES+):437.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.17mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、メチル{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートを調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(1.7mL)。MS(ES+):436.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(1.7mL)。MS(ES+):436.2(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(190μL)。MS(ES+):467.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(190μL)。MS(ES+):467.2(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(310μL)。MS(ES+):498.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:アニリン(310μL)。MS(ES+):498.3(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(320mg)。MS(ES+):499.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:3−アミノピリジン(320mg)。MS(ES+):499.2(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(320mg)。MS(ES+):499.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:4−アミノピリジン(320mg)。MS(ES+):499.2(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(340mg)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL)に溶かした。イソシアネート溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):468.2(M+H)+。
2−フルオロエチルアミン塩酸塩(340mg)を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL)に溶かした。イソシアネート溶液をアミン水溶液に加えた。二相混合物をボルテックスで撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、通常通り逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。MS(ES+):468.2(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−シクロプロピル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(236μL)。MS(ES+):462.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:シクロプロピルアミン(236μL)。MS(ES+):462.3(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(1.7mL)。MS(ES+):450.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:テトラヒドロフラン中2Mのエチルアミン溶液(1.7mL)。MS(ES+):450.3(M+H)+。
1−{4−[1−tert−ブチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(205μL)。MS(ES+):466.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エタノールアミン(205μL)。MS(ES+):466.2(M+H)+。
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素(スキーム43)
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、9−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンから、4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製したが、但し、ステップ5で、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンホルメートが8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、9−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンから、4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製したが、但し、ステップ5で、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンホルメートが8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(47mg、0.11mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をトリエチルアミン(140μL)で、続いて、ジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(25mg、0.08mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(1.1mL)を9−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素が得られた。MS(ES+):478.3(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.11mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素を調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(120μL)。MS(ES+):509.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(120μL)。MS(ES+):509.3(M+H)+。
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(40mg)。MS(ES+):627.5(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(40mg)。MS(ES+):627.5(M+H)+。
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、9−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンから4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製したが、但し、ステップ5で、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩が8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、9−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンから4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製したが、但し、ステップ5で、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩が8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(50mg、0.12mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をトリエチルアミン(160μL)で、続いて、ジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(27mg、0.09mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液テトラヒドロフラン(1.2mL)を、9−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素が得られた。MS(ES+):476.3(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.12mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素を調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(140μL)。MS(ES+):507.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(140μL)。MS(ES+):507.3(M+H)+。
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(43mg)。MS(ES+):625.4(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(43mg)。MS(ES+):625.4(M+H)+。
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタンから、4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製したが、但し、ステップ5では、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩が8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、5−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタンから、4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンを調製したが、但し、ステップ5では、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩が8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(50mg、0.12mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液をトリエチルアミン(160μL)で、続いて、ジクロロメタン(1mL)中の溶液としてのトリホスゲン(27mg、0.09mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(1.2mL)を、5−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素が得られた。MS(ES+):462.3(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンに由来するイソシアネート(0.12mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素を調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
2−ヒドロキシエチル4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(140μL)。MS(ES+):493.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(140μL)。MS(ES+):493.3(M+H)+。
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(43mg)。MS(ES+):611.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(43mg)。MS(ES+):611.3(M+H)+。
tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、tert−ブチル9−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートから、tert−ブチル9−(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートを調製したが、但し、ステップ5では、tert−ブチル3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートが8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニルアミンのために使用された方法に従って、tert−ブチル9−(6−(4−ニトロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートから、tert−ブチル9−(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートを調製したが、但し、ステップ5では、tert−ブチル3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートが8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩に代わった。
tert−ブチル9−(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート(230mg、0.45mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液をトリエチルアミン(520μL)で、続いて、ジクロロメタン(2mL)中の溶液としてのトリホスゲン(90mg、0.30mmol)で処理した。5分の経過の後に、適切な求核試薬、この場合には、テトラヒドロフラン中2.0Mのメチルアミン溶液(4mL)をtert−ブチル9−(6−(4−イソシアナトフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート(「イソシアネート」)混合物に加えた。反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、Phenomenex Prodigy 21mm×250mmカラムを使用して、10%アセトニトリル/90%の0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルへの勾配溶離を行って精製すると、tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートが得られた。MS(ES+):577.2(M+H)+。
下記の尿素およびカルバメートを、tert−ブチル9−(6−(4−アミノフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートに由来するイソシアネート(0.45mmol)に適切な求核試薬を加えることを介して、tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレートを調製するために記載された一般的な手順に従って製造した。
tert−ブチル9−(6−(4−((2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(450μL)。MS(ES+):608.2(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:エチレングリコール(450μL)。MS(ES+):608.2(M+H)+。
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート・TFA
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1.5mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(140mg)。MS(ES+):726.3(M+H)+。
イソシアネートに加えた求核試薬:ジクロロメタン(1.5mL)中の溶液としての4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(140mg)。MS(ES+):726.3(M+H)+。
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素・2TFA(スキーム43)
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート・TFA(174mg)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。濃縮した後に、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、濃縮の後に、表題化合物が得られた。MS(ES+):626.3(M+H)+。
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート・TFA(174mg)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。濃縮した後に、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、濃縮の後に、表題化合物が得られた。MS(ES+):626.3(M+H)+。
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素・TFA
tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート(65mg)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。濃縮した後に、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、濃縮した後に、表題化合物が得られた。MS(ES+):477.4(M+H)+。
tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート(65mg)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。濃縮した後に、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、濃縮した後に、表題化合物が得られた。MS(ES+):477.4(M+H)+。
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート・TFA
tert−ブチル9−(6−(4−((2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート(68mg)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。濃縮した後に、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、濃縮した後に、表題化合物が得られた。MS(ES+):508.1(M+H)+。
tert−ブチル9−(6−(4−((2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート(68mg)のジクロロメタン(5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。濃縮した後に、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、濃縮した後に、表題化合物が得られた。MS(ES+):508.1(M+H)+。
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートの調製(スキーム36)
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(0.2g、0.38mmol)を濃HCl(2.0mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、10Nの水酸化ナトリウムで塩基性にすると、白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、Gilson HPLCにより精製すると、所望の生成物(93mg)が得られた。MS m/z=477(M+H)。
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(0.2g、0.38mmol)を濃HCl(2.0mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、10Nの水酸化ナトリウムで塩基性にすると、白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、Gilson HPLCにより精製すると、所望の生成物(93mg)が得られた。MS m/z=477(M+H)。
メチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートの調製(スキーム36)
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(63mg)(0.13mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、過剰のホウ水素化ナトリウムを加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、反応を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。生じたオイルをジエチルエーテルで摩砕すると、白色の固体が得られた。固体を濾過し、ジエチルエーテルを洗浄すると、(44mg)が得られた。MS m/z=479.2(M+H)。
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート(63mg)(0.13mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、過剰のホウ水素化ナトリウムを加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、反応を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。生じたオイルをジエチルエーテルで摩砕すると、白色の固体が得られた。固体を濾過し、ジエチルエーテルを洗浄すると、(44mg)が得られた。MS m/z=479.2(M+H)。
下記の化合物を上記の手順を使用して合成した(スキーム36)
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート MS m/z=507.2(M+H)、
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート MS m/z=509.2(M+H)、
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=636(M+H)。
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート MS m/z=507.2(M+H)、
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート MS m/z=509.2(M+H)、
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=636(M+H)。
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
水素化アルミニウムリチウムをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。MS m/z=638(M+H)。
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
L−セレクトリドヒドリドをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。MS m/z=638(M+H)。
L−セレクトリドヒドリドをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。MS m/z=638(M+H)。
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=502(M+H)。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
水素化アルミニウムリチウムをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。MS m/z=504(M+H)。
水素化アルミニウムリチウムをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。MS m/z=504(M+H)。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
L−セレクトリドヒドリドをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。m/z=504(M+H)。
L−セレクトリドヒドリドをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。m/z=504(M+H)。
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
L−セレクトリドヒドリドをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。m/z=478(M+H)。
L−セレクトリドヒドリドをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。m/z=478(M+H)。
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
水素化アルミニウムリチウムをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。(MSm/z=478(M+H)。
水素化アルミニウムリチウムをホウ水素化ナトリウムの代わりに使用した。(MSm/z=478(M+H)。
1−{4−[1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素の調製(スキーム36)
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(80mg)(0.17mmol)のDCM(2.0mL)溶液にオルトギ酸トリメチルおよびメタノールを過剰に、ならびに触媒量のp−トルエンスルホン酸を、分子ふるいと共に加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、Magnesolのパッドで濾別し、真空濃縮すると、固体が得られた。固体をジエチルエーテルで摩砕すると、白色の固体が得られ、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、(54mg)が得られた。MS m/z=476.2(M+H)。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(80mg)(0.17mmol)のDCM(2.0mL)溶液にオルトギ酸トリメチルおよびメタノールを過剰に、ならびに触媒量のp−トルエンスルホン酸を、分子ふるいと共に加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、Magnesolのパッドで濾別し、真空濃縮すると、固体が得られた。固体をジエチルエーテルで摩砕すると、白色の固体が得られ、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、(54mg)が得られた。MS m/z=476.2(M+H)。
下記の化合物を上記の手順を使用して合成した(スキーム36)
1−{4−[1−(1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
下記の試薬を使用した:オルトギ酸トリプロピルおよび1,3−プロパンジオール。MS m/z=534(M+H)。
下記の試薬を使用した:オルトギ酸トリプロピルおよび1,3−プロパンジオール。MS m/z=534(M+H)。
1−{4−[1−(3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
下記の試薬を使用した:還流トルエン中で2,2−ジメチル、1,3−プロパンジオール MS m/z=531.3(M+H)。
下記の試薬を使用した:還流トルエン中で2,2−ジメチル、1,3−プロパンジオール MS m/z=531.3(M+H)。
1−メチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素の調製(スキーム36)
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(65mg)のDCE(2.0mL)溶液に、過剰のN−メチルピペリジン、酢酸(0.012mL)および過剰のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、窒素下に濃縮し、Gilson HPLCにより精製すると、所望の生成物(56mg)が得られた。MS m/z=560.3(M+H)。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素(65mg)のDCE(2.0mL)溶液に、過剰のN−メチルピペリジン、酢酸(0.012mL)および過剰のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、窒素下に濃縮し、Gilson HPLCにより精製すると、所望の生成物(56mg)が得られた。MS m/z=560.3(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム36)
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素 MS m/z=623.3(M+H)。
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素 MS m/z=623.3(M+H)。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
過剰のピロリジンを使用。MS m/z=531.3(M+H)。
過剰のピロリジンを使用。MS m/z=531.3(M+H)。
1−(4−{1−[4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素
過剰のN,N−ジメチルヒドラジンを使用。MS m/z=520.3(M+H)。
過剰のN,N−ジメチルヒドラジンを使用。MS m/z=520.3(M+H)。
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素
過剰のピロリジンを使用。MS m/z=594.3(M+H)。
過剰のピロリジンを使用。MS m/z=594.3(M+H)。
1−{4−[1−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−yl)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
過剰のエタノールアミンを使用。MS m/z=521.3(M+H)。
過剰のエタノールアミンを使用。MS m/z=521.3(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム38)
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
MS m/z=586.4(M+H)、
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
MS m/z=592.3(M+H)、
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート
MS m/z=591.3(M+H)、
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素
MS m/z=622.4(M+H)、
1−エチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
MS m/z=574.4(M+H)。
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
MS m/z=586.4(M+H)、
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
MS m/z=592.3(M+H)、
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート
MS m/z=591.3(M+H)、
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素
MS m/z=622.4(M+H)、
1−エチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素
MS m/z=574.4(M+H)。
6−クロロ−1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製(スキーム39)
4−[6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキサノール(2.5g)のTHF(21mL)溶液に、過剰の水素化ナトリウムおよび過剰のヨードメタンを加え、混合物を40℃で4時間加熱した。反応を冷却し、水でクエンチし、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、Magnesolパッドで濾別し、真空濃縮すると、固体が得られ、これをジエチルエーテルで摩砕した。固体を濾過し、ジエチルエーテルを洗浄すると、(1.8g)が得られた。MS m/z=378(M+H)。
4−[6−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキサノール(2.5g)のTHF(21mL)溶液に、過剰の水素化ナトリウムおよび過剰のヨードメタンを加え、混合物を40℃で4時間加熱した。反応を冷却し、水でクエンチし、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、Magnesolパッドで濾別し、真空濃縮すると、固体が得られ、これをジエチルエーテルで摩砕した。固体を濾過し、ジエチルエーテルを洗浄すると、(1.8g)が得られた。MS m/z=378(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム39)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
MS m/z=652.4(M+H)
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
MS m/z=523.3(M+H)
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
MS m/z=492.2(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素
MS m/z=653.4(M+H)
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド
MS m/z=666.3(M+H)
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−
アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=584.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=518.3(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
MS m/z=492(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素
MS m/z=555.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=518(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素
MS m/z=638.3(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素
MS m/z=555(M+H)
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=641(M+H)
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
MS m/z=492(M+H)
1−エチル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=506.3(M+H)
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド
MS m/z=597.3(M+H)
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
MS m/z=652.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=518.3(M+H)
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
MS M/Z=652(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=532(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=546(M+H)
1−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素 MS m/z=666(M+H)
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=680(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
MS m/z=652.4(M+H)
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
MS m/z=523.3(M+H)
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
MS m/z=492.2(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素
MS m/z=653.4(M+H)
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド
MS m/z=666.3(M+H)
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−
アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=584.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=518.3(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
MS m/z=492(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素
MS m/z=555.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=518(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素
MS m/z=638.3(M+H)
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素
MS m/z=555(M+H)
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=641(M+H)
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素
MS m/z=492(M+H)
1−エチル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=506.3(M+H)
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド
MS m/z=597.3(M+H)
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
MS m/z=652.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素
MS m/z=518.3(M+H)
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
MS M/Z=652(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=532(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=546(M+H)
1−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素 MS m/z=666(M+H)
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=680(M+H)
3−ブロモ−1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製(スキーム40)
1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(7.9g)(20.8mmol)のDMF(140mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(18.5g)を加え、85℃に24時間加熱した。反応を冷却し、水(1.0L)に注ぐと、黄褐色の固体が沈殿した。固体を濾別し、水で洗浄した。粗製の固体をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、黄色の固体2.8gが得られた。MS m/z=459.2(M+H)。
1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(7.9g)(20.8mmol)のDMF(140mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(18.5g)を加え、85℃に24時間加熱した。反応を冷却し、水(1.0L)に注ぐと、黄褐色の固体が沈殿した。固体を濾別し、水で洗浄した。粗製の固体をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、黄色の固体2.8gが得られた。MS m/z=459.2(M+H)。
1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製(スキーム40)
3−ブロモ−1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg)(0.21mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に、Pd(dba)3(20mg)(10mol%)、Binap(80mg)(30mol%)、ナトリウムtertブトキシド(82mg)および過剰のピロリジンを加えた。混合物を窒素下で5分間パージし、次いで、65℃に一晩加熱した。真空濃縮すると、オイルが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物35mgが黄色のオイルとして得られた。MS m/z=450(M+H)。
3−ブロモ−1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg)(0.21mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に、Pd(dba)3(20mg)(10mol%)、Binap(80mg)(30mol%)、ナトリウムtertブトキシド(82mg)および過剰のピロリジンを加えた。混合物を窒素下で5分間パージし、次いで、65℃に一晩加熱した。真空濃縮すると、オイルが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物35mgが黄色のオイルとして得られた。MS m/z=450(M+H)。
1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製(スキーム40)
3−ブロモ−1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg)(0.21mmol)のトルエン/EtOH(1:1)(2.0mL)溶液に、Pd(PPh3)4(12mg)(10mol%)、重炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)(0.135mL)および3−ピリジンボロン酸(32mg)(0.26mmol)を加えた。反応をマイクロ波中、140℃で20分間加熱した。反応を冷却し、水を加え、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、Magnesolのパッドで濾別し、真空濃縮すると、黄色のオイル100mgが得られた。MS m/z=458(M+H)。
3−ブロモ−1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg)(0.21mmol)のトルエン/EtOH(1:1)(2.0mL)溶液に、Pd(PPh3)4(12mg)(10mol%)、重炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)(0.135mL)および3−ピリジンボロン酸(32mg)(0.26mmol)を加えた。反応をマイクロ波中、140℃で20分間加熱した。反応を冷却し、水を加え、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、Magnesolのパッドで濾別し、真空濃縮すると、黄色のオイル100mgが得られた。MS m/z=458(M+H)。
4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリンの調製(スキーム40)
1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg)(0.22mmol)のEtOH(2mL)、水(0.6mL)溶液に、鉄粉末(36mg)および塩化アンモニウム(100mg)を加えた。混合物を2時間還流加熱した。次いで、まだ温かいうちに、反応をCeliteで濾過し、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)Magnesolのパッドで濾別し、真空濃縮すると、黄色の固体が得られ、これをジエチルエーテルで集めると、88mgが得られた。MS m/z=428(M+H)。
1−エチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg)(0.22mmol)のEtOH(2mL)、水(0.6mL)溶液に、鉄粉末(36mg)および塩化アンモニウム(100mg)を加えた。混合物を2時間還流加熱した。次いで、まだ温かいうちに、反応をCeliteで濾過し、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)Magnesolのパッドで濾別し、真空濃縮すると、黄色の固体が得られ、これをジエチルエーテルで集めると、88mgが得られた。MS m/z=428(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム40)
1−{4−[1−エチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=506.3(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=485.2(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素 MS m/z=540(M+H)
1−{4−[3−ブロモ−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=487(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=477.3(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=477.3(M+H)
1−{4−[1−エチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=506.3(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=485.2(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素 MS m/z=540(M+H)
1−{4−[3−ブロモ−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=487(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=477.3(M+H)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=477.3(M+H)
1−{4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素の調製(スキーム40)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(200mg)(0.46mmol)のtert−ブタノール:水(1:1)(8.0mL)溶液に、AD mix β(2.0g)およびメタンスルホンアミド(400mg)を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応に、10%Na2SO3溶液を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾別し、次いで、真空濃縮すると、白色の固体178mgが得られた。MS m/z=468.2(M+H)。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(200mg)(0.46mmol)のtert−ブタノール:水(1:1)(8.0mL)溶液に、AD mix β(2.0g)およびメタンスルホンアミド(400mg)を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応に、10%Na2SO3溶液を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾別し、次いで、真空濃縮すると、白色の固体178mgが得られた。MS m/z=468.2(M+H)。
1−{4−[1−エチル−3−ホルミル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素の調製(スキーム40)
1−{4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(158mg)(0.34mmol)のDCM:THF(2:1)(6.0mL)溶液に、過剰のシリカゲル上のナトリウムNaIO4を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。不溶性の物質を濾別し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、Magnesolで濾別し、次いで、真空濃縮すると、白色の固体が得られ、これをジエチルエーテルで集めると、110mgが得られた。MS m/z=436.2.2(M+H)。
1−{4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(158mg)(0.34mmol)のDCM:THF(2:1)(6.0mL)溶液に、過剰のシリカゲル上のナトリウムNaIO4を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。不溶性の物質を濾別し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、Magnesolで濾別し、次いで、真空濃縮すると、白色の固体が得られ、これをジエチルエーテルで集めると、110mgが得られた。MS m/z=436.2.2(M+H)。
1−(4−{1−エチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素の調製(スキーム40)
1−{4−[1−エチル−3−ホルミル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(50mg)(0.115mmol)のDCE(2.0mL)溶液および過剰のN−メチルピペリジンに、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(36mg)(0.17mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、有機層を分離し、窒素下に濃縮し、次いで、Gilson HPLCにより精製すると、所望の生成物47mgが得られた。MS m/z=520.3(M+H)。
1−{4−[1−エチル−3−ホルミル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素(50mg)(0.115mmol)のDCE(2.0mL)溶液および過剰のN−メチルピペリジンに、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(36mg)(0.17mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、有機層を分離し、窒素下に濃縮し、次いで、Gilson HPLCにより精製すると、所望の生成物47mgが得られた。MS m/z=520.3(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム40)
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=491.3(M+H)。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=491.3(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム40)
1−エチル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=547.3(M+H)
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−
アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=563.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=533.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素 MS m/z=596.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素 MS m/z=595.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素 MS m/z=596.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=559.3(M+H)
4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン MS m/z=476.3(M+H)
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=565.3(M+H)
1−エチル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=547.3(M+H)
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−
アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=563.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=533.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素 MS m/z=596.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素 MS m/z=595.3(M+H)
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素 MS m/z=596.3(M+H)
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=559.3(M+H)
4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン MS m/z=476.3(M+H)
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素 MS m/z=565.3(M+H)
下記の化合物を、上記の手順を使用して合成した(スキーム41)
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートメタノールを、メチルアミンの代わりに使用した。m/z=521(M+H)。
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメートメタノールを、メチルアミンの代わりに使用した。m/z=521(M+H)。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素3−アミノピリジンをメチルアミンの代わりに使用した。MS m/z=583(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して調製した(スキーム1)
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン MS m/z=521(M+H)。
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン MS m/z=521(M+H)。
下記の化合物を、上記の手順を使用して調製した(スキーム31)
1−{4−[1−(1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=466(M+H)。
1−{4−[1−(1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素 MS m/z=466(M+H)。
3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製(スキーム28)
2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(26.82mmol)のCH2Cl2(225mL)溶液を−78℃に冷却する。これに、1−ベンジル−4−ヒドラジニルピペリジン塩酸塩(26.82mmol)のEt3N(160.9mmol)、CH2Cl2(25mL)およびエタノール(15mL)中の懸濁液を加える。溶液をこの温度で5分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに30分間撹拌し、次いで、30℃で真空濃縮する。このジクロリド中間体をエタノール(225mL)に溶かし、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(24.14mmol)のEt3N(160.9mmol)およびエタノール(20mL)中の溶液を加える。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜4%のメタノール)により精製すると、3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが得られる(66%、MS=439.3(M+H))。
2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(26.82mmol)のCH2Cl2(225mL)溶液を−78℃に冷却する。これに、1−ベンジル−4−ヒドラジニルピペリジン塩酸塩(26.82mmol)のEt3N(160.9mmol)、CH2Cl2(25mL)およびエタノール(15mL)中の懸濁液を加える。溶液をこの温度で5分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに30分間撹拌し、次いで、30℃で真空濃縮する。このジクロリド中間体をエタノール(225mL)に溶かし、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(24.14mmol)のEt3N(160.9mmol)およびエタノール(20mL)中の溶液を加える。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜4%のメタノール)により精製すると、3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが得られる(66%、MS=439.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(5.70mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液を調製し、α−クロロエチルクロロホルメート(17.09mmol)およびK2CO3(17.09mmol)を加える。混合物を95℃に14時間加熱し、濾過し、濾液を濃縮する。メタノール(50mL)を加え、溶液を75℃に1.5時間加熱し、次いで、濃縮する。粗製の塩酸アミン(1.43mmol)をCH2Cl2(15mL)およびEt3N(5.72mmol)に溶かす。クロロギ酸エチル(1.86mmol)を加え、反応を室温で2時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)により精製すると、エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(第2ステップで61%)が得られる。(HRMS=421.1749(M+H、観測値)、421.1749(M+H、計測値))。
3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(5.70mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液を調製し、α−クロロエチルクロロホルメート(17.09mmol)およびK2CO3(17.09mmol)を加える。混合物を95℃に14時間加熱し、濾過し、濾液を濃縮する。メタノール(50mL)を加え、溶液を75℃に1.5時間加熱し、次いで、濃縮する。粗製の塩酸アミン(1.43mmol)をCH2Cl2(15mL)およびEt3N(5.72mmol)に溶かす。クロロギ酸エチル(1.86mmol)を加え、反応を室温で2時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)により精製すると、エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(第2ステップで61%)が得られる。(HRMS=421.1749(M+H、観測値)、421.1749(M+H、計測値))。
エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.785mmol)のトルエン(4mL)およびエタノール(4mL)中の溶液をマイクロ波バイアル中で調製し、窒素で5分間パージする。4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.02mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.079mmol)を加える。バイアルを密閉し、マイクロ波照射を介して120℃に1時間加熱する。混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜3.5%のメタノール)により精製すると、エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(70%)が得られる。(HRMS=478.2561(M+H、観測値)、478.2561(M+H、算出値))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.785mmol)のトルエン(4mL)およびエタノール(4mL)中の溶液をマイクロ波バイアル中で調製し、窒素で5分間パージする。4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.02mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.079mmol)を加える。バイアルを密閉し、マイクロ波照射を介して120℃に1時間加熱する。混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜3.5%のメタノール)により精製すると、エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(70%)が得られる。(HRMS=478.2561(M+H、観測値)、478.2561(M+H、算出値))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
トリホスゲン(0.534mmol)のCH2Cl2(13mL)溶液を調製する。これに、エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.07mmol)のCH2Cl2(13mL)およびEt3N(3.21mmol)中の溶液を加え、反応を室温で30分間撹拌する。次いで、生じた溶液のポーション(1.5mL)を、エチルアミン(THF中2N、10.7mmol)およびCH2Cl2(0.5mL)を含有するバイアルに移す。混合物を室温で14時間撹拌し、次いで、濃縮する。HPLC(水中5〜100%のアセトニトリル)により精製すると、エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(57%)が得られる。(MS=549.3(M+H)。
トリホスゲン(0.534mmol)のCH2Cl2(13mL)溶液を調製する。これに、エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.07mmol)のCH2Cl2(13mL)およびEt3N(3.21mmol)中の溶液を加え、反応を室温で30分間撹拌する。次いで、生じた溶液のポーション(1.5mL)を、エチルアミン(THF中2N、10.7mmol)およびCH2Cl2(0.5mL)を含有するバイアルに移す。混合物を室温で14時間撹拌し、次いで、濃縮する。HPLC(水中5〜100%のアセトニトリル)により精製すると、エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(57%)が得られる。(MS=549.3(M+H)。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(2−フルオロエチル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、フルオロエチルアミン塩酸塩(1NのNaOH0.820mL中10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(41%、MS=567.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、フルオロエチルアミン塩酸塩(1NのNaOH0.820mL中10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(41%、MS=567.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−フェニルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、アニリン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(64%、MS=597.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、アニリン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(64%、MS=597.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−ピリジン−3−イルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、3−アミノピリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(57%、MS=598.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、3−アミノピリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(57%、MS=598.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−ピリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、4−アミノピリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(60%、MS=598.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、4−アミノピリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(60%、MS=598.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、4−アミノ−1−メチルピペリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(63%、MS=618.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、4−アミノ−1−メチルピペリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(63%、MS=618.3(M+H))。
tert−ブチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(定量収率、MS=704.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(定量収率、MS=704.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−ピペリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
tert−ブチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.054mmol)のCH2Cl2(1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.2mL)中の溶液を室温で2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。HPLCにより精製すると、エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−ピペリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(88%)が得られる。(HRMS=604.3356(M+H、観測値)、604.3354(M+H、算出値))。
tert−ブチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1−(エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.054mmol)のCH2Cl2(1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.2mL)中の溶液を室温で2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。HPLCにより精製すると、エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−ピペリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(88%)が得られる。(HRMS=604.3356(M+H、観測値)、604.3354(M+H、算出値))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(3−(メチルアミノ)プロピル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、N−メチル−1,3−プロパンジアミン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(37%、MS=592.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、N−メチル−1,3−プロパンジアミン(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(37%、MS=592.3(M+H))。
エチル4−(6−(4−(3−1H−ピラゾール−5−イルウレイド)フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、3−アミノピラゾール(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(32%、MS=587.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、3−アミノピラゾール(10.7mmol)をエチルアミンの代わりに使用する。(32%、MS=587.3(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、クロロギ酸メチルをクロロギ酸エチルの代わりに使用する(カルバメート形成に関して定量収率)。(HRMS=407.1595(M+H、観測値)、407.1593(M+H、算出値)。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、クロロギ酸メチルをクロロギ酸エチルの代わりに使用する(カルバメート形成に関して定量収率)。(HRMS=407.1595(M+H、観測値)、407.1593(M+H、算出値)。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のスズキカップリング手順を使用し、メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを塩化物成分として使用する(68%、MS=464.2(M+H))。
エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のスズキカップリング手順を使用し、メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを塩化物成分として使用する(68%、MS=464.2(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用して、4−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(15%、MS=613.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用して、4−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(15%、MS=613.3(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(43%、MS=627.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(43%、MS=627.3(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジノ)アニリンをアニリン成分として利用する。(7%、MS=681.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジノ)アニリンをアニリン成分として利用する。(7%、MS=681.4(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(15%、MS=682.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(15%、MS=682.4(M+H))。
メチル4−(6−(4−(3−(2−アミノエチル)ウレイド)フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、エチレンジアミンをアニリン成分として利用する。(31%、MS=550.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、エチレンジアミンをアニリン成分として利用する。(31%、MS=550.3(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、N,N−ジメチルエチレンジアミンをアニリン成分として利用する。(23%、MS=578.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、N,N−ジメチルエチレンジアミンをアニリン成分として利用する。(23%、MS=578.3(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エタンアミンをアニリン成分として利用する。(17%、MS=633.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エタンアミンをアニリン成分として利用する。(17%、MS=633.4(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(12%、MS=613.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(12%、MS=613.3(M+H))。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製(スキーム30)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(12%、MS=613.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(12%、MS=613.3(M+H))。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製(スキーム2)
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンの調製(スキーム2)
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(84%、MS=500.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(84%、MS=500.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(89%、MS=514.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(89%、MS=514.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノ−6−モルホリノピリジンをアニリン成分として利用する。(29%、MS=556.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノ−6−モルホリノピリジンをアニリン成分として利用する。(29%、MS=556.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)尿素の調製スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(37%、MS=569.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(37%、MS=569.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンをアニリン成分として利用する。(23%、MS=557.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンをアニリン成分として利用する。(23%、MS=557.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、p−アニシジンをアニリン成分として利用する。(20%、MS=500.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、p−アニシジンをアニリン成分として利用する。(20%、MS=500.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−クロロアニリンをアニリン成分として利用する。(22%、MS=504.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−クロロアニリンをアニリン成分として利用する。(22%、MS=504.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−p−トリル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、p−トルイジンをアニリン成分として利用する。(18%、MS=484.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、p−トルイジンをアニリン成分として利用する。(18%、MS=484.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−シアノフェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−シアノアニリンをアニリン成分として利用する。(9%、MS=495.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−シアノアニリンをアニリン成分として利用する。(9%、MS=495.2(M+H))。
2−ヒドロキシプロピル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメートの調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のカルバメート形成手順を使用し、1,2−プロパンジオールをアルコール成分として利用する。(24%、MS=453.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のカルバメート形成手順を使用し、1,2−プロパンジオールをアルコール成分として利用する。(24%、MS=453.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(1−ピロリジニル)−アニリンをアニリン成分として利用する。(41%、MS=539.3(M+H))。エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(4−アミノフェノキシ)エタノール(酢酸エチルおよびメタノール中、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いての2−(4−ニトロフェノキシ)エタノールの還元により調製)をアニリン成分として利用する。(2%、MS=530.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(1−ピロリジニル)−アニリンをアニリン成分として利用する。(41%、MS=539.3(M+H))。エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(4−アミノフェノキシ)エタノール(酢酸エチルおよびメタノール中、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いての2−(4−ニトロフェノキシ)エタノールの還元により調製)をアニリン成分として利用する。(2%、MS=530.4(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)エタノール(酢酸エチルおよびメタノール中、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いての2−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)エタノールの還元により調製)をアニリン成分として利用する。(5%、MS=531.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)エタノール(酢酸エチルおよびメタノール中、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いての2−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)エタノールの還元により調製)をアニリン成分として利用する。(5%、MS=531.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−アミンをアニリン成分として利用する。(37%、MS=600.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−アミンをアニリン成分として利用する。(37%、MS=600.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−アミンN2,N2−ジメチルピリジン−2,5−ジアミンをアニリン成分として利用する。(5%、MS=514.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−アミンN2,N2−ジメチルピリジン−2,5−ジアミンをアニリン成分として利用する。(5%、MS=514.3(M+H))。
4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミドの調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、p−アミノベンズアミドをアニリン成分として利用する。(9%、MS=513.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、p−アミノベンズアミドをアニリン成分として利用する。(9%、MS=513.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、t−ブチル5−アミノピリジン−2−イル(メチル)カルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(34%、MS=500.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、t−ブチル5−アミノピリジン−2−イル(メチル)カルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(34%、MS=500.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、t−ブチル5−アミノピリジン−2−イルカルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(19%、MS=486.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、t−ブチル5−アミノピリジン−2−イルカルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(19%、MS=486.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、t−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(34%、MS=554.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、t−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(34%、MS=554.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノ−N’,N’−ジメチルベンゾヒドラジドをアニリン成分として利用する。(37%、MS=556.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノ−N’,N’−ジメチルベンゾヒドラジドをアニリン成分として利用する。(37%、MS=556.3(M+H))。
4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)−N−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミドの調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノ−N−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミドをアニリン成分として利用する。(8%、MS=582.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノ−N−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミドをアニリン成分として利用する。(8%、MS=582.3(M+H))。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製(スキーム2)
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンの調製(スキーム2)
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(32%、MS=486.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノベンジルアルコールをアニリン成分として利用する。(32%、MS=486.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(41%、MS=500.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(41%、MS=500.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)尿素の調製
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、N,N−ジメチル−1,4−フェニレンジアミンをアニリン成分として利用する。(24%、MS=499.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、N,N−ジメチル−1,4−フェニレンジアミンをアニリン成分として利用する。(24%、MS=499.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−アミノフェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、1,4−フェニレンジアミンをアニリン成分として利用する。(25%、MS=471.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、1,4−フェニレンジアミンをアニリン成分として利用する。(25%、MS=471.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(16%、MS=555.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(16%、MS=555.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジノ)アニリンをアニリン成分として利用する。(13%、MS=554.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジノ)アニリンをアニリン成分として利用する。(13%、MS=554.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノ−6−モルホリノピリジンをアニリン成分として利用する。(26%、MS=542.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノ−6−モルホリノピリジンをアニリン成分として利用する。(26%、MS=542.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−モルホリノフェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−モルホリノアニリンをアニリン成分として利用する。(13%、MS=541.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−モルホリノアニリンをアニリン成分として利用する。(13%、MS=541.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(メチルスルホニル)アニリンをアニリン成分として利用する。(15%、MS=534.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(メチルスルホニル)アニリンをアニリン成分として利用する。(15%、MS=534.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルスルホニル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルスルホニル)アニリン(Tetrahedron Letters、48(51)、9040〜9043、2007年を介して調製可能)をアニリン成分として利用する。(6%、MS=631.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルスルホニル)アニリン(Tetrahedron Letters、48(51)、9040〜9043、2007年を介して調製可能)をアニリン成分として利用する。(6%、MS=631.3(M+H))。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンの調製(スキーム42)
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)尿素の調製(スキーム42)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(29%、MS=568.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)尿素の調製(スキーム42)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノフェネチルアルコールをアニリン成分として利用する。(29%、MS=568.2(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素の調製(スキーム42)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジノ)アニリンをアニリン成分として利用する。(33%、MS=622.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジノ)アニリンをアニリン成分として利用する。(33%、MS=622.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム42)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(39%、MS=623.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミンをアニリン成分として利用する。(39%、MS=623.3(M+H))。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)尿素の調製(スキーム42)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(4−アミノフェノキシ)エタノール(酢酸エチルおよびメタノール中、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いての2−(4−ニトロフェノキシ)エタノールの還元により調製)をアニリン成分として利用する。(7%、MS=584.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、2−(4−アミノフェノキシ)エタノール(酢酸エチルおよびメタノール中、炭素上のパラジウムおよび水素ガスを用いての2−(4−ニトロフェノキシ)エタノールの還元により調製)をアニリン成分として利用する。(7%、MS=584.2(M+H))。
8−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製(スキーム2)
3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、エチルヒドラジンをヒドラジン成分として使用し、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりに使用する。(65%、MS=294.3(M+H))。
3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを合成するために使用された手順と同様の手順を使用し、エチルヒドラジンをヒドラジン成分として使用し、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりに使用する。(65%、MS=294.3(M+H))。
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンの調製(スキーム2)
エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のスズキカップリング手順を使用する.(63%、MS=351.3(M+H))。
エチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のスズキカップリング手順を使用する.(63%、MS=351.3(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンをアニリン成分として利用する。(30%、MS=582.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンをアニリン成分として利用する。(30%、MS=582.3(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(アミノメチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、tert−ブチル4−アミノベンジルカルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(60%、MS=499.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、tert−ブチル4−アミノベンジルカルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる(60%、MS=499.2(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)アニリンをアニリン成分として利用する。(50%、MS=583.5(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)アニリンをアニリン成分として利用する。(50%、MS=583.5(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−((ジメチルアミノ)メチル)アニリンをアニリン成分として利用する。(23%、MS=527.2(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−((ジメチルアミノ)メチル)アニリンをアニリン成分として利用する。(23%、MS=527.2(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(ピロリジン−1−イルメチル)アニリンをアニリン成分として利用する。(52%、MS=553.5(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(ピロリジン−1−イルメチル)アニリンをアニリン成分として利用する。(52%、MS=553.5(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、tert−ブチル4−アミノフェニル(2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる。(39%、MS=556.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、tert−ブチル4−アミノフェニル(2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバメートをアニリン成分として利用する。トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2で処理すると、所望の化合物が得られる。(39%、MS=556.3(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミンをアニリン成分として利用する。(40%、MS=570.5(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミンをアニリン成分として利用する。(40%、MS=570.5(M+H))。
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメートの調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のカルバメート形成手順を使用し、エチレングリコールをアルコール成分として利用する。(53%、MS=439.3(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様のカルバメート形成手順を使用し、エチレングリコールをアルコール成分として利用する。(53%、MS=439.3(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、メチルアミン(THF中2M)をアニリン成分として利用する。(51%、MS=408.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、メチルアミン(THF中2M)をアニリン成分として利用する。(51%、MS=408.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−エチル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、エチルアミン(THF中2M)をアニリン成分として利用する。(46%、MS=422.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、エチルアミン(THF中2M)をアニリン成分として利用する。(46%、MS=422.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、シクロプロピルアミンをアニリン成分として利用する。(47%、MS=434.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、シクロプロピルアミンをアニリン成分として利用する。(47%、MS=434.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロブチル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、シクロブチルアミンをアニリン成分として利用する。(44%、MS=448.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、シクロブチルアミンをアニリン成分として利用する。(44%、MS=448.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロペンチル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、シクロペンチルアミンをアニリン成分として利用する。(46%、MS=462.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、シクロペンチルアミンをアニリン成分として利用する。(46%、MS=462.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−フェニル尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、アニリンをアニリン成分として利用する。(51%、MS=470.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、アニリンをアニリン成分として利用する。(51%、MS=470.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノピリジンをアニリン成分として利用する。(49%、MS=471.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、3−アミノピリジンをアニリン成分として利用する。(49%、MS=471.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノピリジンをアニリン成分として利用する。(15%、MS=471.4(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−アミノピリジンをアニリン成分として利用する。(15%、MS=471.4(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンをアニリン成分として利用する。(53%、MS=568.5(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンをアニリン成分として利用する。(53%、MS=568.5(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−アミンをアニリン成分として利用する。(56%、MS=569.5(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−アミンをアニリン成分として利用する。(56%、MS=569.5(M+H))。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素の調製(スキーム2)
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンをアニリン成分として利用する。(34%、MS=557.5(M+H))。
エチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(4−(3−エチルウレイド)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを合成するために使用された手順と同様の尿素形成手順を使用し、4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンをアニリン成分として利用する。(34%、MS=557.5(M+H))。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(スキーム44)
3−アミノ−チオフェン−2−カルボキサミド50mg(0.35mmol)をジオキサン3mLに溶かす。トリホスゲン52mg(0.175mmol、0.5当量)を加え、混合物を80℃で加熱する。30分後に、TLCおよびLCMSにより、反応が完了していることが示される。混合物を室温に冷却し、生じた白色の沈澱物を集め、ジエチルエーテルで洗浄する。収量:46mg(0.27mmol、78%)。
3−アミノ−チオフェン−2−カルボキサミド50mg(0.35mmol)をジオキサン3mLに溶かす。トリホスゲン52mg(0.175mmol、0.5当量)を加え、混合物を80℃で加熱する。30分後に、TLCおよびLCMSにより、反応が完了していることが示される。混合物を室温に冷却し、生じた白色の沈澱物を集め、ジエチルエーテルで洗浄する。収量:46mg(0.27mmol、78%)。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(スキーム44):(別の合成)
3−アミノ−2−アミノカルボニル−チオフェン50mg(0.35mmol)を尿素で覆う。尿素を溶融するまで加熱する。5分加熱した後に、溶融した混合物を1NのNaOH(2mL)に注ぐ。酢酸を加えて、混合物(pH7)を中和し、生じた白色の沈澱物を集める。収量:39mg(0.23mmol、66%)。
3−アミノ−2−アミノカルボニル−チオフェン50mg(0.35mmol)を尿素で覆う。尿素を溶融するまで加熱する。5分加熱した後に、溶融した混合物を1NのNaOH(2mL)に注ぐ。酢酸を加えて、混合物(pH7)を中和し、生じた白色の沈澱物を集める。収量:39mg(0.23mmol、66%)。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(スキーム44):(大規模合成)
3−アミノ−チオフェン−2−カルボキサミド500mg(3.5mmol)をジオキサン30mLに溶かす。トリホスゲン520mg(1.75mmol、0.5当量)を加え、混合物を80℃で1時間加熱する。混合物を濃縮し、温メタノールから摩砕する。生じた固体を集める。濾液を濃縮し、再び温メタノールから摩砕する。2つの収量の固体を合わせると、表題化合物432mg(2.57mmol、73%)が得られる。
3−アミノ−チオフェン−2−カルボキサミド500mg(3.5mmol)をジオキサン30mLに溶かす。トリホスゲン520mg(1.75mmol、0.5当量)を加え、混合物を80℃で1時間加熱する。混合物を濃縮し、温メタノールから摩砕する。生じた固体を集める。濾液を濃縮し、再び温メタノールから摩砕する。2つの収量の固体を合わせると、表題化合物432mg(2.57mmol、73%)が得られる。
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(スキーム44)
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール85mg(0.5mmol)をPOCl3 1.25mLに懸濁させる。混合物を100℃で一晩加熱する。POCl3を減圧下に除去する。混合物をジクロロメタンに溶かし、氷でクエンチする。生成物をジクロロメタン(2×)での抽出により合わせる。合わせた有機層をMGSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンが定量収率で得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール85mg(0.5mmol)をPOCl3 1.25mLに懸濁させる。混合物を100℃で一晩加熱する。POCl3を減圧下に除去する。混合物をジクロロメタンに溶かし、氷でクエンチする。生成物をジクロロメタン(2×)での抽出により合わせる。合わせた有機層をMGSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンが定量収率で得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール432mg(2.57mmol)をPOCl3 6.25mLに懸濁させる。混合物を100℃で一晩加熱する。POCl3を減圧下に除去し、トルエンを加え、蒸留を繰り返す。混合物をジクロロメタンに溶かし、氷でクエンチする。生成物をジクロロメタン(2×)で抽出することにより集める。合わせた有機層をMGSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンが定量収率で得られ、これを、次のステップでさらに精製することなく使用した。
2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン(スキーム44)
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール432mg(2.57mmol)を上記の通り塩素化すると(POCl36.25mL中、100℃で一晩加熱)、通常の後処理の後に(トルエンを除去し、氷でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、続いて、MGSO4上で乾燥させ、濃縮する)、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンが得られた。こうして得られた2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンをさらに何ら精製することなく反応させた。2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンをエタノール25mLおよびジクロロメタン5mLに溶かし、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(384mg、2.57mmol)およびトリエチルアミン2.1mL(15mmol、6当量)を加えた。室温で45分間撹拌した後に、混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、飽和NH4Cl、水、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMGSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物626mg(2.22mmol、2ステップで86%)が得られた。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール432mg(2.57mmol)を上記の通り塩素化すると(POCl36.25mL中、100℃で一晩加熱)、通常の後処理の後に(トルエンを除去し、氷でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、続いて、MGSO4上で乾燥させ、濃縮する)、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンが得られた。こうして得られた2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンをさらに何ら精製することなく反応させた。2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンをエタノール25mLおよびジクロロメタン5mLに溶かし、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(384mg、2.57mmol)およびトリエチルアミン2.1mL(15mmol、6当量)を加えた。室温で45分間撹拌した後に、混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、飽和NH4Cl、水、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMGSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物626mg(2.22mmol、2ステップで86%)が得られた。
2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン(スキーム44)をスズキ反応させるための一般的な手順
2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン30mg(0.11mmol)およびアリールボロン酸/ボロン酸ピナコールエステル0.2mmolをトルエン1mLおよびエタノール0.6mLに溶かした。Na2CO3の2M溶液0.24mLを加え、窒素を混合物に5分間気泡導入して、脱ガスした。Pd(PPh3)414mg(10mol%)を加え、混合物をマイクロ波照射下に120℃で60分間加熱した。溶媒を窒素流下に除去し、残渣をDMSO2mLに溶かし、濾過し、HPLC(TFA緩衝液)により精製した。
2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン30mg(0.11mmol)およびアリールボロン酸/ボロン酸ピナコールエステル0.2mmolをトルエン1mLおよびエタノール0.6mLに溶かした。Na2CO3の2M溶液0.24mLを加え、窒素を混合物に5分間気泡導入して、脱ガスした。Pd(PPh3)414mg(10mol%)を加え、混合物をマイクロ波照射下に120℃で60分間加熱した。溶媒を窒素流下に除去し、残渣をDMSO2mLに溶かし、濾過し、HPLC(TFA緩衝液)により精製した。
下記の化合物を全て、スズキ反応のための一般的な手順に従って調製した:
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アニリン:MS:339.1[M+H]、RT1.67
N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}アセトアミド:MS:381.1[M+H]、RT1.72
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート:MS:397.1[M+H]、RT1.80
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール:MS:340.1[M+H]、RT1.69
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール:MS:340.1[M+H]、RT1.65
2−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン:MS:363.1[M+H]、RT1.81
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−アミン:MS:340.1[M+H]、RT1.63
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリミジン−2−アミン:MS:341.1[M+H]、RT1.72
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アニリン:MS:339.1[M+H]、RT1.67
N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}アセトアミド:MS:381.1[M+H]、RT1.72
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート:MS:397.1[M+H]、RT1.80
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール:MS:340.1[M+H]、RT1.69
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール:MS:340.1[M+H]、RT1.65
2−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン:MS:363.1[M+H]、RT1.81
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−アミン:MS:340.1[M+H]、RT1.63
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリミジン−2−アミン:MS:341.1[M+H]、RT1.72
2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンから尿素化合物を形成するための一般的な手順(スキーム44)
クロリド2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン30mg(0.11mmol)を4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルと上記の通り反応させた。スズキ反応が完了したら、混合物をEtOAcで希釈し、Celite(商標)上で濾過した。混合物をブラインで2回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。生じた生成物をジクロロメタン1mLに溶かし、NEt3 0.065mLを加えた。生じた溶液をトリホスゲン(18mg、0.06mmol、0.5当量)のジクロロメタン1mL溶液に滴加した。室温で20分間撹拌した後に、混合物をアミン1mmolのジクロロメタン溶液に(シクロプロピルアミン、2−アミノエタノール、アニリン、2−アミノピリジンおよび3−アミノピリジンで)、またはアミン2mmolのTHF溶液に(メチルアミンまたはエチルアミンで)、またはアミン(HCl塩)1mmolの1NのNaOH1mL溶液に(2−フルオロエチルアミンHClで)加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮した。残渣をDMSO2mLに溶かし、濾過し、HPLC(TFA緩衝液)により精製した。
クロリド2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン30mg(0.11mmol)を4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルと上記の通り反応させた。スズキ反応が完了したら、混合物をEtOAcで希釈し、Celite(商標)上で濾過した。混合物をブラインで2回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。生じた生成物をジクロロメタン1mLに溶かし、NEt3 0.065mLを加えた。生じた溶液をトリホスゲン(18mg、0.06mmol、0.5当量)のジクロロメタン1mL溶液に滴加した。室温で20分間撹拌した後に、混合物をアミン1mmolのジクロロメタン溶液に(シクロプロピルアミン、2−アミノエタノール、アニリン、2−アミノピリジンおよび3−アミノピリジンで)、またはアミン2mmolのTHF溶液に(メチルアミンまたはエチルアミンで)、またはアミン(HCl塩)1mmolの1NのNaOH1mL溶液に(2−フルオロエチルアミンHClで)加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮した。残渣をDMSO2mLに溶かし、濾過し、HPLC(TFA緩衝液)により精製した。
下記の化合物を全て、尿素化合物を形成するための一般的な手順に従って調製した:
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:396.1[M+H]、RT1.69
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:410.2[M+H]、RT1.75
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:428.1[M+H]、RT1.73
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:426.2[M+H]、RT1.64
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:422.2[M+H]、RT1.76
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素:MS:458.2[M+H]、RT1.99
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:MS:459.2[M+H]、RT1.64
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:MS:459.2[M+H]、RT1.61
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール(スキーム44)
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:396.1[M+H]、RT1.69
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:410.2[M+H]、RT1.75
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:428.1[M+H]、RT1.73
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:426.2[M+H]、RT1.64
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:MS:422.2[M+H]、RT1.76
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素:MS:458.2[M+H]、RT1.99
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:MS:459.2[M+H]、RT1.64
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:MS:459.2[M+H]、RT1.61
4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール(スキーム44)
2−クロロ−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン30mg(0.11mmol)をエチレングリコール1mLに溶かした。4−アミノフェノール0.5mmol(54mg)を加え、混合物をマイクロ波照射下に220℃に加熱した(2×30分)。混合物DMSO1mLで希釈し、HPLC(TFA緩衝液)により精製すると、表題化合物25mg(0.07mmol、66%)が得られた。
イソプロピル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:(スキーム30)
3−(6−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン650mg(1.7mmol)をジクロロメタン15mLに懸濁させ、トリエチルアミン(0.5mL)を加え、続いて、トルエン中1Nのクロロギ酸イソプロピル溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物696mg(1.6mmol)が得られた。MS:435.3/437.3 [M+H]。
3−(6−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン650mg(1.7mmol)をジクロロメタン15mLに懸濁させ、トリエチルアミン(0.5mL)を加え、続いて、トルエン中1Nのクロロギ酸イソプロピル溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物696mg(1.6mmol)が得られた。MS:435.3/437.3 [M+H]。
イソプロピル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:(スキーム30)
イソプロピル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(680mg、1.56mmol)をエタノール(8mL)およびトルエン(8mL)に溶かし、2個のマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルに、1.3当量のアミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(220mg、各バイアルに1mmol)および2MのNa2CO3水溶液(1.57mL、3.14mmol、各バイアルに4当量)を加えた。バイアルを窒素ガスでパージし、10mol%のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(各バイアルに91mg)を加えた。各バイアルをマイクロ波照射下に60分間加熱した。両方のバイアルの内容物を合わせ、ジクロロメタンおよび水で希釈し、Celiteで濾過した。有機相をブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物がオレンジ色の泡として得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS:492.3 [M+H]、RT2.31。
イソプロピル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(680mg、1.56mmol)をエタノール(8mL)およびトルエン(8mL)に溶かし、2個のマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルに、1.3当量のアミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(220mg、各バイアルに1mmol)および2MのNa2CO3水溶液(1.57mL、3.14mmol、各バイアルに4当量)を加えた。バイアルを窒素ガスでパージし、10mol%のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(各バイアルに91mg)を加えた。各バイアルをマイクロ波照射下に60分間加熱した。両方のバイアルの内容物を合わせ、ジクロロメタンおよび水で希釈し、Celiteで濾過した。有機相をブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物がオレンジ色の泡として得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS:492.3 [M+H]、RT2.31。
イソプロピル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートから尿素およびカルバメート化合物を形成するための一般的な手順:(スキーム30)
イソプロピル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート1.1mmolをトリエチルアミン0.585mLを含有するジクロロメタン18mLに懸濁させた。混合物を、トリホスゲン320mg(1.1mmol)のジクロロメタン9mL溶液に滴加し、室温で30分間撹拌した。混合物を9個のバイアルに分けたが、各バイアルは過剰のアミンまたはアルコールを下記に規定されている通り含有した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、HPLC(Gilson、TFA緩衝液)により精製した。
イソプロピル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート1.1mmolをトリエチルアミン0.585mLを含有するジクロロメタン18mLに懸濁させた。混合物を、トリホスゲン320mg(1.1mmol)のジクロロメタン9mL溶液に滴加し、室温で30分間撹拌した。混合物を9個のバイアルに分けたが、各バイアルは過剰のアミンまたはアルコールを下記に規定されている通り含有した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、HPLC(Gilson、TFA緩衝液)により精製した。
下記の化合物を全て、尿素およびカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って調製した:
イソプロピル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用して、表題化合物を得た。MS:549.3[M+H]、RT2.33。
イソプロピル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用して、表題化合物を得た。MS:549.3[M+H]、RT2.33。
イソプロピル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:563.3[M+H]、RT2.37。
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:563.3[M+H]、RT2.37。
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
1NのNaOH1mL中の2−フルオロエチルアミン.HCl99mg使用すると、表題化合物が得られた。MS:581.3[M+H]、RT2.35。
1NのNaOH1mL中の2−フルオロエチルアミン.HCl99mg使用すると、表題化合物が得られた。MS:581.3[M+H]、RT2.35。
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の2−ヒドロキシエチルアミン61μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:579.3[M+H]、RT2.21。
ジクロロメタン1mL中の2−ヒドロキシエチルアミン61μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:579.3[M+H]、RT2.21。
イソプロピル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン70μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:575.3[M+H]、RT2.39。
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン70μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:575.3[M+H]、RT2.39。
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のアニリン93μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:611.3[M+H]、RT2.59。
ジクロロメタン1mL中のアニリン93μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:611.3[M+H]、RT2.59。
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の3−アミノピリジン93mg使用すると、表題化合物が得られた。MS:612.3[M+H]、RT2.18。
ジクロロメタン1mL中の3−アミノピリジン93mg使用すると、表題化合物が得られた。MS:612.3[M+H]、RT2.18。
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン93mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:612.3[M+H]、RT2.10。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン93mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:612.3[M+H]、RT2.10。
イソプロピル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
メタノール1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:550.3[M+H]、RT2.51。
メタノール1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:550.3[M+H]、RT2.51。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:(スキーム30)
100mL丸底フラスコ中で、3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.5g、3.42mmol)をジクロロメタン(5ml)に入れると、オレンジ色の懸濁液が得られた。クロロギ酸メチル(1.323ml、17.09mmol)を加え、混合物を室温で撹拌すると、オレンジ色の溶液が生じた。
100mL丸底フラスコ中で、3−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.5g、3.42mmol)をジクロロメタン(5ml)に入れると、オレンジ色の懸濁液が得られた。クロロギ酸メチル(1.323ml、17.09mmol)を加え、混合物を室温で撹拌すると、オレンジ色の溶液が生じた。
15分後にLCMSにより、痕跡量の出発物質のみを伴い、反応がほぼ完了したことが示された(RT3.3、M+H=407.3/409.3、M+Na=429.2/431.2)。混合物を減圧下に濃縮し、真空下に十分に乾燥させた。
粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の酢酸エチル(50〜80%)で溶離した。集めたフラクションを濃縮すると、明黄色の固体1.262g(3.1mmol、91%)が得られた。HRMS:407.1595[M+H]+。[M+H]+質量誤差=0.2mDaまたは0.59ppmで。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:(スキーム30)
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.25mmol)および4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.5mmol、1.2当量、329mg)をトルエン(10.5mL)およびエタノール(6.25mL)に溶かした。Na2CO3の2M水溶液(2.5mL)を加えた。混合物を、窒素ガス流を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mol%、0.125mmol、144mg)を加え、混合物をマイクロ波照射下に120℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、次のステップでさらに精製することなく使用した。MS:464.2[M+H]、RT2.18。
メチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.25mmol)および4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.5mmol、1.2当量、329mg)をトルエン(10.5mL)およびエタノール(6.25mL)に溶かした。Na2CO3の2M水溶液(2.5mL)を加えた。混合物を、窒素ガス流を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mol%、0.125mmol、144mg)を加え、混合物をマイクロ波照射下に120℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、次のステップでさらに精製することなく使用した。MS:464.2[M+H]、RT2.18。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートからカルバメート化合物を形成するための一般的な手順:(スキーム30)
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.125mmol)をジクロロメタン9mLに溶かし、トリエチルアミン0.585mLを加えた。この混合物をトリホスゲン(186mg)のジクロロメタン(9mL)溶液に滴加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、下記で指定されているアルコールを含有する9個のバイアルに分けた。混合物を室温で2時間撹拌した。適切な場合、Boc保護基を、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温でさらに30分間撹拌することにより除去した。試料を濃縮し、HPLC(Gilson、TFA緩衝液)により精製した。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.125mmol)をジクロロメタン9mLに溶かし、トリエチルアミン0.585mLを加えた。この混合物をトリホスゲン(186mg)のジクロロメタン(9mL)溶液に滴加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、下記で指定されているアルコールを含有する9個のバイアルに分けた。混合物を室温で2時間撹拌した。適切な場合、Boc保護基を、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温でさらに30分間撹拌することにより除去した。試料を濃縮し、HPLC(Gilson、TFA緩衝液)により精製した。
下記の化合物を全て、カルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って製造した:
メチル4−[6−{4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
エタノール1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:536.3[M+H]、RT2.52。
メチル4−[6−{4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
エタノール1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:536.3[M+H]、RT2.52。
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール60μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:552.2[M+H]、RT2.22。
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール60μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:552.2[M+H]、RT2.22。
メチル4−[6−(4−{[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の2−メトキシ−エタノール79μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:566.3[M+H]、RT2.42。
ジクロロメタン1mL中の2−メトキシ−エタノール79μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:566.3[M+H]、RT2.42。
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の(2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル155μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:551.3[M+H]、RT1.88。
ジクロロメタン1mL中の(2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル155μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:551.3[M+H]、RT1.88。
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の2−ジメチルアミノエタノール100μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:579.3[M+H]、RT1.94。
ジクロロメタン1mL中の2−ジメチルアミノエタノール100μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:579.3[M+H]、RT1.94。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(4−{[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の2−ピロリジン−1−イル−エタノール118μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:605.3[M+H]、RT1.99。
ジクロロメタン1mL中の2−ピロリジン−1−イル−エタノール118μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:605.3[M+H]、RT1.99。
メチル4−[6−(4−{[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の2−モルホリン−4−イル−エタノール123μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:621.3[M+H]、RT1.95。
ジクロロメタン1mL中の2−モルホリン−4−イル−エタノール123μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:621.3[M+H]、RT1.95。
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノール144mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:634.3[M+H]、RT1.96。
ジクロロメタン1mL中の2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノール144mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:634.3[M+H]、RT1.96。
メチル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
メタノール1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:522.2[M+H]、RT2.42。
メタノール1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:522.2[M+H]、RT2.42。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンから尿素またはカルバメート化合物を調製するための一般的な手順:(スキーム41)
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(1.25mmol、578mg)をジクロロメタン(8mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.52mL)を加えた。混合物をトリホスゲン(186mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に滴加した。室温で10分間撹拌した後に、混合物を、下記で指定されているアルコールまたはアミンを含有する8個のバイアルに分けた。混合物を16時間撹拌し、濃縮し、HPLCにより精製した。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(1.25mmol、578mg)をジクロロメタン(8mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.52mL)を加えた。混合物をトリホスゲン(186mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に滴加した。室温で10分間撹拌した後に、混合物を、下記で指定されているアルコールまたはアミンを含有する8個のバイアルに分けた。混合物を16時間撹拌し、濃縮し、HPLCにより精製した。
下記の化合物を、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って調製した:
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール60μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:551.3[M+H]、RT2.21。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール60μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:551.3[M+H]、RT2.21。
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
ジクロロメタン1mL中の1,3−プロパンジオール72μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:565.3[M+H]、RT2.28。
ジクロロメタン1mL中の1,3−プロパンジオール72μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:565.3[M+H]、RT2.28。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素:
テトラヒドロフラン中2Nのトリエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:534.3[M+H]、RT2.26。
テトラヒドロフラン中2Nのトリエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:534.3[M+H]、RT2.26。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素:
1NのNaOH1mL中の2−フルオロエチルアミン.HCl99mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:552.3[M+H]、RT2.24。
1NのNaOH1mL中の2−フルオロエチルアミン.HCl99mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:552.3[M+H]、RT2.24。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素:
ジクロロメタン1mL中の2−アミノエタノール61μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:550.3[M+H]、RT2.09。
ジクロロメタン1mL中の2−アミノエタノール61μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:550.3[M+H]、RT2.09。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン70μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:546.3[M+H]、RT2.29。
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン70μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:546.3[M+H]、RT2.29。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素:
ジクロロメタン1mL中のアニリン93μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:582.3[M+H]、RT2.49。
ジクロロメタン1mL中のアニリン93μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:582.3[M+H]、RT2.49。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン94mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:583.3[M+H]、RT1.99。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン94mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:583.3[M+H]、RT1.99。
2,2,2−トリフルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
ジクロロメタン1mL中の2,2,2−トリフルオロエタノール73μLおよびNaH1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:589.2[M+H]、RT2.56。
ジクロロメタン1mL中の2,2,2−トリフルオロエタノール73μLおよびNaH1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:589.2[M+H]、RT2.56。
2−フルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
ジクロロメタン1mL中の2−フルオロエタノール500μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.42。
ジクロロメタン1mL中の2−フルオロエタノール500μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.42。
3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン:
ジクロロメタン1mL中の2−フルオロエタノール59μLおよびNaH1mmolを使用すると、表題化合物が主な生成物として得られた。MS:533.2[M+H]、RT2.33。
ジクロロメタン1mL中の2−フルオロエタノール59μLおよびNaH1mmolを使用すると、表題化合物が主な生成物として得られた。MS:533.2[M+H]、RT2.33。
2−({4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}アミノ)エタノール:
ジクロロメタン1mL中の2−フルオロエタノール59μLおよびNaH1mmolを使用すると、表題化合物が少量の生成物として得られた。MS:507.3[M+H]、RT2.13。
ジクロロメタン1mL中の2−フルオロエタノール59μLおよびNaH1mmolを使用すると、表題化合物が少量の生成物として得られた。MS:507.3[M+H]、RT2.13。
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン0.5mL中のN,N−ジメチルエチレンジアミン22μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:577.3[M+H]、RT1.90。
ジクロロメタン0.5mL中のN,N−ジメチルエチレンジアミン22μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:577.3[M+H]、RT1.90。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素:
ジクロロメタン0.5mL中の2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン29mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:632.4[M+H]、RT1.86。
ジクロロメタン0.5mL中の2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン29mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:632.4[M+H]、RT1.86。
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素:
ジクロロメタン0.5mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン36mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:680.4[M+H]、RT2.06。
ジクロロメタン0.5mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン36mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:680.4[M+H]、RT2.06。
2−フルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
はまた、別の経路によっても調製された:4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン36mgをトリエチルアミン(100μL)を含有するジクロロメタン(0.5mL)に溶かした。クロロギ酸2−フルオロエチル93μLを加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を濃縮すると、表題化合物がHPLC精製の後に得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.42。
はまた、別の経路によっても調製された:4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン36mgをトリエチルアミン(100μL)を含有するジクロロメタン(0.5mL)に溶かした。クロロギ酸2−フルオロエチル93μLを加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を濃縮すると、表題化合物がHPLC精製の後に得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.42。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン:(スキーム28)
エタノール(75mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(5g、23.6mmol)を0℃に冷却した。シュウ酸エチルヒドラジン(3.54g、23.6mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(10mL)を加えた。混合物を0℃で45分間撹拌し、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(3.53g、23.6mmol)を加えた。混合物を室温に加温した。混合物を16時間撹拌し、追加のトリエチルアミン(10mL)を加えた。混合物をさらに2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を0.1NのHClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、マグネゾールで濾過した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、マグネゾールで濾過すると、粗製生成物4.564g(15.5mmol、66%)が得られた。粗製生成物をジエチルエーテルからの摩砕により精製すると、表題化合物1.86g(6.3mmol、27%)が明黄色の固体として得られた。母液を濃縮し、シリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の酢酸エチル(20〜55%)で溶離すると、追加の生成物1.22g(4.15mmol)が得られた。MS:294.2/296.2[M+H]。
エタノール(75mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(5g、23.6mmol)を0℃に冷却した。シュウ酸エチルヒドラジン(3.54g、23.6mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(10mL)を加えた。混合物を0℃で45分間撹拌し、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(3.53g、23.6mmol)を加えた。混合物を室温に加温した。混合物を16時間撹拌し、追加のトリエチルアミン(10mL)を加えた。混合物をさらに2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を0.1NのHClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、マグネゾールで濾過した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、マグネゾールで濾過すると、粗製生成物4.564g(15.5mmol、66%)が得られた。粗製生成物をジエチルエーテルからの摩砕により精製すると、表題化合物1.86g(6.3mmol、27%)が明黄色の固体として得られた。母液を濃縮し、シリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の酢酸エチル(20〜55%)で溶離すると、追加の生成物1.22g(4.15mmol)が得られた。MS:294.2/296.2[M+H]。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン:(スキーム2)
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3.08g、10.5mmol)をトルエン(95mL)およびエタノール(55mL)に溶かした。4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(2.53g、11.55mmol)を加え、続いて、Na2CO3(21mL)の2M水溶液を加えた。混合物を、窒素流を溶液に気泡導入することにより脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(606mg)を加えた。混合物を16時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、マグネゾールで濾過した。水性相を酢酸エチルで抽出し、これを、MgSO4上で乾燥させた。合わせた有機相を濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の酢酸エチル(30〜100%)で溶離すると、表題化合物3.6gが得られた。HRMS:351.1925[M+H]。[M+H]+質量誤差=−0.3mDaまたは−0.92ppmで。
3−(6−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3.08g、10.5mmol)をトルエン(95mL)およびエタノール(55mL)に溶かした。4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(2.53g、11.55mmol)を加え、続いて、Na2CO3(21mL)の2M水溶液を加えた。混合物を、窒素流を溶液に気泡導入することにより脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(606mg)を加えた。混合物を16時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、マグネゾールで濾過した。水性相を酢酸エチルで抽出し、これを、MgSO4上で乾燥させた。合わせた有機相を濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の酢酸エチル(30〜100%)で溶離すると、表題化合物3.6gが得られた。HRMS:351.1925[M+H]。[M+H]+質量誤差=−0.3mDaまたは−0.92ppmで。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリンから尿素またはカルバメート化合物を調製するための一般的な手順:(スキーム2)
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(473mg、1.35mmol)をジクロロメタン(13.5mL)に溶かし、トリエチルアミン(585μL)を加えた。混合物をトリホスゲン(200mg、0.675mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液に滴加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、下記に指定されているアミンまたはアルコールを含有する9個のバイアルに分けた。混合物を16時間撹拌した。適切な場合、Boc保護基を、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、40分間撹拌することにより除去した。混合物を濃縮し、HPLCにより精製した。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アニリン(473mg、1.35mmol)をジクロロメタン(13.5mL)に溶かし、トリエチルアミン(585μL)を加えた。混合物をトリホスゲン(200mg、0.675mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液に滴加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、下記に指定されているアミンまたはアルコールを含有する9個のバイアルに分けた。混合物を16時間撹拌した。適切な場合、Boc保護基を、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、40分間撹拌することにより除去した。混合物を濃縮し、HPLCにより精製した。
下記の化合物を、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って調製した:
1−(2−アミノエチル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中のエチレンジアミン67μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:437.2[M+H]、RT1.71。
1−(2−アミノエチル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中のエチレンジアミン67μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:437.2[M+H]、RT1.71。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(メチルアミノ)エチル]尿素:
ジクロロメタン1mL中のN−Boc−N−メチルエチレンジアミン179μLを使用すると、表題化合物がBoc脱保護の後に得られた。MS:451.2[M+H]、RT1.74。
ジクロロメタン1mL中のN−Boc−N−メチルエチレンジアミン179μLを使用すると、表題化合物がBoc脱保護の後に得られた。MS:451.2[M+H]、RT1.74。
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中のN,N−ジメチルエチレンジアミン109μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:465.3[M+H]、RT1.77。
ジクロロメタン1mL中のN,N−ジメチルエチレンジアミン109μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:465.3[M+H]、RT1.77。
1−(3−アミノプロピル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中の1,3−ジアミノプロパン83μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:451.2[M+H]、RT1.73。
ジクロロメタン1mL中の1,3−ジアミノプロパン83μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:451.2[M+H]、RT1.73。
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中の3−(ジメチルアミノ)−1−プロピルアミン126μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:479.3[M+H]、RT1.79。
ジクロロメタン1mL中の3−(ジメチルアミノ)−1−プロピルアミン126μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:479.3[M+H]、RT1.79。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン86mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:520.3[M+H]、RT1.73。
ジクロロメタン1mL中の2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン86mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:520.3[M+H]、RT1.73。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−(2−アミノエチル)モルホリン78μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:507.3[M+H]、RT1.78。
ジクロロメタン1mL中の4−(2−アミノエチル)モルホリン78μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:507.3[M+H]、RT1.78。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン115mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:568.3[M+H]、RT1.96。
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン115mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:568.3[M+H]、RT1.96。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−モルホリノアニリン107mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:555.3[M+H]、RT2.27。
ジクロロメタン1mL中の4−モルホリノアニリン107mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:555.3[M+H]、RT2.27。
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中の2,2’−オキシビス(エチルアミン)52mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:481.3[M+H]、RT1.74。
ジクロロメタン1mL中の2,2’−オキシビス(エチルアミン)52mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:481.3[M+H]、RT1.74。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の(1−メチル−4−ピペリジニル)メタンアミン64mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:505.3[M+H]、RT1.80。
ジクロロメタン1mL中の(1−メチル−4−ピペリジニル)メタンアミン64mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:505.3[M+H]、RT1.80。
1−シクロヘキシル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中のシクロヘキシルアミン58μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:476.3[M+H]、RT2.36。
ジクロロメタン1mL中のシクロヘキシルアミン58μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:476.3[M+H]、RT2.36。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノ−1−メチル−ピペリジン57mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:491.3[M+H]、RT1.78。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノ−1−メチル−ピペリジン57mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:491.3[M+H]、RT1.78。
1−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中のシス−1,4−シクロヘキサンジアミン57mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:491.3[M+H]、RT1.78。
ジクロロメタン1mL中のシス−1,4−シクロヘキサンジアミン57mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:491.3[M+H]、RT1.78。
メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
メタノールを使用すると、表題化合物が得られた。HRMS:409.19774[M+H]、実験値−算出値=−0.53mmu。
メタノールを使用すると、表題化合物が得られた。HRMS:409.19774[M+H]、実験値−算出値=−0.53mmu。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]尿素:
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:534.3[M+H]、RT1.84。
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:534.3[M+H]、RT1.84。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル]尿素:
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の3−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:548.3[M+H]、RT1.83。
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の3−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:548.3[M+H]、RT1.83。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N2−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)グリシンアミド:
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の2−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:522.3[M+H]、RT1.80。
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の2−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:522.3[M+H]、RT1.80。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N3−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)−ベータ−アラニンアミド:
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:536.3[M+H]、RT1.88。
ジクロロメタン2mLおよび1NのNaOH2mL中の3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド.2HCl約1mmolを使用すると、表題化合物が得られた。MS:536.3[M+H]、RT1.88。
下記の化合物が、直前の4つの実施例で単離された:
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(エチルカルバモイル)−N3−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)−ベータ−アラニンアミド:MS:621.4[M+H]、RT1.91。
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(エチルカルバモイル)−N3−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)−ベータ−アラニンアミド:MS:621.4[M+H]、RT1.91。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルアミン74mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:582.5[M+H]、RT2.77。
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルアミン74mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:582.5[M+H]、RT2.77。
1−(4−アミノメチル−フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−[(N−Boc)アミノメチル]アニリン80mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:499.2[M+H]、RT2.62。
ジクロロメタン1mL中の4−[(N−Boc)アミノメチル]アニリン80mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:499.2[M+H]、RT2.62。
1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−尿素:
1NのNaOH0.36mL中の4−ジメチルアミノメチル−アニリン.HCl67mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:527.2[M+H]、RT2.81。
1NのNaOH0.36mL中の4−ジメチルアミノメチル−アニリン.HCl67mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:527.2[M+H]、RT2.81。
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−尿素:
ジクロロメタン中1mLの4−ピロリジン−1−イルメチル−アニリン63mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.87。
ジクロロメタン中1mLの4−ピロリジン−1−イルメチル−アニリン63mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.87。
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−尿素:
ジクロロメタン1mL中の(4−アミノ−フェニル)−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル101mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:556.2[M+H]、RT2.74。
ジクロロメタン1mL中の(4−アミノ−フェニル)−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル101mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:556.2[M+H]、RT2.74。
1−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−尿素:
ジクロロメタン1mL中のN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンゼン−1,4−ジアミン70mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:570.2[M+H]、RT2.87。
ジクロロメタン1mL中のN−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンゼン−1,4−ジアミン70mgを使用すると、表題化合物が得られた。MS:570.2[M+H]、RT2.87。
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−尿素:
ジクロロメタン1mL中のシクロブチルアミン31μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:448.4[M+H]、RT3.58。
ジクロロメタン1mL中のシクロブチルアミン31μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:448.4[M+H]、RT3.58。
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−尿素:
ジクロロメタン1mL中のシクロペンチルアミン336μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:462.4[M+H]、RT3.71。
ジクロロメタン1mL中のシクロペンチルアミン336μLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:462.4[M+H]、RT3.71。
2−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エタノール:(スキーム28)
エタノール(30mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(2.12g、10mmol)を0℃に冷却した。2−ヒドロキシエチルヒドラジン(753μL)を加え、続いて、トリエチルアミン(5.6mL)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(1.5g、10mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、粗製の生成物を濾過により集めた。粗製の生成物をジクロロメタンに溶かし、飽和NaHCO3および0.2NのHClで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が黄色の結晶(1.023g、3.3mmol、33%)として得られた。HRMS:310.1070[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.5mDaまたは1.51ppmで。
エタノール(30mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(2.12g、10mmol)を0℃に冷却した。2−ヒドロキシエチルヒドラジン(753μL)を加え、続いて、トリエチルアミン(5.6mL)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(1.5g、10mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、粗製の生成物を濾過により集めた。粗製の生成物をジクロロメタンに溶かし、飽和NaHCO3および0.2NのHClで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が黄色の結晶(1.023g、3.3mmol、33%)として得られた。HRMS:310.1070[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.5mDaまたは1.51ppmで。
2−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エタノールからウレイドフェニルまたはカルバモイルフェニル化合物を形成するための一般的な手順:(スキーム2)
4−イソシアナトフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.2mmol、49mg)を下記で指定されているアミンまたはアルコールと反応させた。トルエン(1mL)中の生じたカルバモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルまたはウレイドフェニルボロン酸ピナコールエステルに、2−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エタノール(50mg)、エタノール(0.6mL)および2MのNa2CO3水溶液(0.25mL)を加えた。混合物を、窒素流を気泡導入することにより脱ガスし、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加えた。混合物をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。混合物を濃縮し、HPLCにより精製した。
4−イソシアナトフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.2mmol、49mg)を下記で指定されているアミンまたはアルコールと反応させた。トルエン(1mL)中の生じたカルバモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルまたはウレイドフェニルボロン酸ピナコールエステルに、2−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エタノール(50mg)、エタノール(0.6mL)および2MのNa2CO3水溶液(0.25mL)を加えた。混合物を、窒素流を気泡導入することにより脱ガスし、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加えた。混合物をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。混合物を濃縮し、HPLCにより精製した。
下記の化合物を、ウレイドフェニルまたはカルバモイルフェニル化合物のための一般的な手順に従って調製した:
メチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
メタノール1mLを使用して、カルバモイルフェニルボロネートを調製した。溶媒を除去し、トルエン(1mL)を加え、表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:425.2[M+H]、RT2.00。
メチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
メタノール1mLを使用して、カルバモイルフェニルボロネートを調製した。溶媒を除去し、トルエン(1mL)を加え、表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:425.2[M+H]、RT2.00。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。溶媒を除去し、トルエン(1mL)を加え、表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:424.2[M+H]、RT1.83。
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。溶媒を除去し、トルエン(1mL)を加え、表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:424.2[M+H]、RT1.83。
1−エチル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。溶媒を除去し、トルエン(1mL)を加え、表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:438.2[M+H]、RT1.90。
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。溶媒を除去し、トルエン(1mL)を加え、表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:438.2[M+H]、RT1.90。
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
トルエン1mL中のエチレングリコール112μLを使用して、カルバモイルフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:455.2[M+H]、RT1.85。
トルエン1mL中のエチレングリコール112μLを使用して、カルバモイルフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:455.2[M+H]、RT1.85。
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
トルエン1mL中のエタノールアミン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:454.2[M+H]、RT1.75。
トルエン1mL中のエタノールアミン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:454.2[M+H]、RT1.75。
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素:
トルエン1mL中のシクロプロピルアミン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:450.2[M+H]、RT1.92。
トルエン1mL中のシクロプロピルアミン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:450.2[M+H]、RT1.92。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素
トルエン1mL中のアニリン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:486.2[M+H]、RT2.16。
トルエン1mL中のアニリン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:486.2[M+H]、RT2.16。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:
トルエン1mL中の3−アミノピリジン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:487.2[M+H]、RT1.73。
トルエン1mL中の3−アミノピリジン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:487.2[M+H]、RT1.73。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:
トルエン1mL中の4−アミノピリジン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:487.2[M+H]、RT1.71。
トルエン1mL中の4−アミノピリジン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:487.2[M+H]、RT1.71。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素:
トルエン1mL中の4−アミノベンジルアルコール0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:516.2[M+H]、RT1.97。
トルエン1mL中の4−アミノベンジルアルコール0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:516.2[M+H]、RT1.97。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素:
トルエン1mL中の4−アミノフェネチルアルコール0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:530.2[M+H]、RT2.01。
トルエン1mL中の4−アミノフェネチルアルコール0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:530.2[M+H]、RT2.01。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素:
トルエン1mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:584.3[M+H]、RT1.78。
トルエン1mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:584.3[M+H]、RT1.78。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素:
トルエン1mL中の4−モルホリノアニリン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:571.3[M+H]、RT2.03。
トルエン1mL中の4−モルホリノアニリン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:571.3[M+H]、RT2.03。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素:
トルエン1mL中の6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:585.3[M+H]、RT1.72。
トルエン1mL中の6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:585.3[M+H]、RT1.72。
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素:
トルエン1mL中の3−アミノ−6−モルホリノピリジン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:572.3[M+H]、RT1.80。
トルエン1mL中の3−アミノ−6−モルホリノピリジン0.2mmolを使用して、ウレイドフェニルボロネートを調製した。表題化合物を、一般的な手順に従ったスズキカップリングの後に得た。MS:572.3[M+H]、RT1.80。
ウレイドフェニルまたはカルバモイルフェニル化合物を調製するための一般的な手順に従って化合物を調製する間に、下記の化合物が少量の副生成物として単離された:
2−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エタノール:MS:367.2[M+H]、RT1.70。
エチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
MS:439.2[M+H]、RT2.10。
2−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エタノール:MS:367.2[M+H]、RT1.70。
エチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
MS:439.2[M+H]、RT2.10。
3−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリル:(スキーム28)
エタノール(15mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.06g、5mmol)を0℃に冷却した。2−シアノエチルヒドラジン(404μL、5mmol))を加え、続いて、トリエチルアミン(2.8mL)を加えた。混合物0℃で20分間撹拌し、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(0.75g、5mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、16撹拌し、粗製の生成物を濾過により集めると、表題化合物が黄褐色の固体(1.86mmol、37%)として得られた。
3−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリル:(スキーム2)
3−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリル(1.75mmol)をトルエン(32mL)およびエタノール(19mL)に溶かした。4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(858mg、3.9mmol)を加え、続いて、2MのNa2CO3水溶液(7.1mL)を加えた。混合物を、窒素流を溶液に気泡導入することにより脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(53mg)を加えた。混合物を4時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに掛け、ヘキサン中の酢酸エチル(30〜100%)で溶離すると、表題化合物547mgが得られた。
3−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリル(1.75mmol)をトルエン(32mL)およびエタノール(19mL)に溶かした。4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(858mg、3.9mmol)を加え、続いて、2MのNa2CO3水溶液(7.1mL)を加えた。混合物を、窒素流を溶液に気泡導入することにより脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(53mg)を加えた。混合物を4時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに掛け、ヘキサン中の酢酸エチル(30〜100%)で溶離すると、表題化合物547mgが得られた。
3−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリルから尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順:(スキーム2)
3−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリル(425mg、1.25mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、トリエチルアミン(650μL)を加えた。混合物をトリホスゲン(178mg、0.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、下記に指定のアミンまたはアルコールを含有する10個のバイアルに分けた。混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(NH4OH緩衝液)により精製した。
3−(6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロパンニトリル(425mg、1.25mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、トリエチルアミン(650μL)を加えた。混合物をトリホスゲン(178mg、0.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、下記に指定のアミンまたはアルコールを含有する10個のバイアルに分けた。混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(NH4OH緩衝液)により精製した。
下記の化合物を、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って調製した:
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート:
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール(56μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:464.2[M+H]、RT1.93。
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール(56μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:464.2[M+H]、RT1.93。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:433.2[M+H]、RT1.91。
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:433.2[M+H]、RT1.91。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−シクロプロピル尿素:
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン(70μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:459.2[M+H]、RT2.00。
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン(70μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:459.2[M+H]、RT2.00。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:
ジクロロメタン1mL中の3−アミノピリジン(94mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:496.2[M+H]、RT1.81。
ジクロロメタン1mL中の3−アミノピリジン(94mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:496.2[M+H]、RT1.81。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン(94mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:496.2[M+H]、RT1.79。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン(94mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:496.2[M+H]、RT1.79。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノベンジルアルコール(62mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:525.2[M+H]、RT2.03。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノベンジルアルコール(62mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:525.2[M+H]、RT2.03。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノフェネチルアルコール(69mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:539.2[M+H]、RT2.07。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノフェネチルアルコール(69mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:539.2[M+H]、RT2.07。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン(96mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:593.3[M+H]、RT1.86。
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジノ)アニリン(96mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:593.3[M+H]、RT1.86。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−モルホリノアニリン(89mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:580.3[M+H]、RT2.09。
ジクロロメタン1mL中の4−モルホリノアニリン(89mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:580.3[M+H]、RT2.09。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素:
ジクロロメタン1mL中の6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミン(96mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:594.3[M+H]、RT1.80。
ジクロロメタン1mL中の6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジンアミン(96mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:594.3[M+H]、RT1.80。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素:
ジクロロメタン1mL中の3−アミノ−6−モルホリノピリジン(90mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:581.3[M+H]、RT1.88。
ジクロロメタン1mL中の3−アミノ−6−モルホリノピリジン(90mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:581.3[M+H]、RT1.88。
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}尿素:
ジクロロメタン1mL中の4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン.2HCl(100mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:582.3[M+H]、RT1.86。
ジクロロメタン1mL中の4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン.2HCl(100mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:582.3[M+H]、RT1.86。
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド:(スキーム45)
乾燥させた250mL丸底フラスコ中で、3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.5g、1.775mmol)をTHF(20ml)に入れると、無色の溶液が得られた。混合物を−78℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N)(1.331ml、2.129mmol)を加えた。−78℃で1時間撹拌した後に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.205ml、2.66mmol)を、今は黄色の溶液に加え、混合物を−78℃でさらに1時間撹拌した。混合物を室温に徐々に加温した。
乾燥させた250mL丸底フラスコ中で、3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.5g、1.775mmol)をTHF(20ml)に入れると、無色の溶液が得られた。混合物を−78℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N)(1.331ml、2.129mmol)を加えた。−78℃で1時間撹拌した後に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.205ml、2.66mmol)を、今は黄色の溶液に加え、混合物を−78℃でさらに1時間撹拌した。混合物を室温に徐々に加温した。
混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の酢酸エチル(20〜40%)で溶離すると、表題化合物498mgが黄色の固体として得られた。
3−(2−クロロ−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン:(スキーム45)
250mL丸底フラスコ中で、4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(222mg、0.717mmol)、1−メチルピペラジン(0.119ml、1.075mmol)および酢酸(0.043ml、0.752mmol)を1,2−ジクロロエタン(6ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(167mg、0.788mmol)を加え、生じた微細な懸濁液を室温で1時間撹拌した。
250mL丸底フラスコ中で、4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(222mg、0.717mmol)、1−メチルピペラジン(0.119ml、1.075mmol)および酢酸(0.043ml、0.752mmol)を1,2−ジクロロエタン(6ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(167mg、0.788mmol)を加え、生じた微細な懸濁液を室温で1時間撹拌した。
反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%、1%NEt3を含有)で溶離すると、黄褐色の固体177mgが得られた。HRMS:394.1468[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.5mDaまたは1.22ppmで。
3−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン:(スキーム45)
100mLマイクロ波バイアル中で、3−(2−クロロ−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(168mg、0.426mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(127mg、0.512mmol)をDME(5ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。Na2CO3(水中の2M溶液)(0.853ml、1.706mmol)を加えた。混合物を、N2を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。Pd(PPh3)4(49.3mg、0.043mmol)を加えた。混合物を還流加熱した(95℃で油浴)。LC MS(RT2.8、M+H=481)により、7.5時間後に変換の完了が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。沈澱物が残り、これは、有機相または水性相のどちらにも不溶性であった。LCMSにより、沈澱物および有機相の両方が生成物を含有することが示された。
100mLマイクロ波バイアル中で、3−(2−クロロ−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(168mg、0.426mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(127mg、0.512mmol)をDME(5ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。Na2CO3(水中の2M溶液)(0.853ml、1.706mmol)を加えた。混合物を、N2を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。Pd(PPh3)4(49.3mg、0.043mmol)を加えた。混合物を還流加熱した(95℃で油浴)。LC MS(RT2.8、M+H=481)により、7.5時間後に変換の完了が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。沈澱物が残り、これは、有機相または水性相のどちらにも不溶性であった。LCMSにより、沈澱物および有機相の両方が生成物を含有することが示された。
沈澱物をDCMおよびMeOHに溶かし、濾過し、濃縮した。酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、DCM/MeOH濾液に加えた。粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%、1%NEt3を含有)で溶離した。集めたフラクションを濃縮すると、黄色の固体170mg(0.35mmol、83%)が得られた。HRMS:481.2019[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.3mDaまたは0.64ppmで。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン:(スキーム45)
250mL丸底フラスコ中で、3−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(170mg、0.354mmol)をイソプロパノール(3mL)およびDCM(3.00mL)に入れると、ほぼ無色の溶液が得られた。触媒量の炭素上のPd(湿潤)を加え、混合物を水素雰囲気下に4時間撹拌した。LCMSにより、多少の少量の不純物と共に、変換の完了が示された。混合物をCeliteで濾過し、DCMですすぎ、濃縮した。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
250mL丸底フラスコ中で、3−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(170mg、0.354mmol)をイソプロパノール(3mL)およびDCM(3.00mL)に入れると、ほぼ無色の溶液が得られた。触媒量の炭素上のPd(湿潤)を加え、混合物を水素雰囲気下に4時間撹拌した。LCMSにより、多少の少量の不純物と共に、変換の完了が示された。混合物をCeliteで濾過し、DCMですすぎ、濃縮した。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリンから尿素およびカルバメート化合物を形成するための一般的な手順:(スキーム45)
丸底フラスコ中で、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン(0.160g、0.354mmol)およびトリエチルアミン(0.197ml、1.416mmol)をDCM(6ml)に入れた。混合物を、シンチレーションバイアル中のトリホスゲン(0.053g、0.177mmol)のDCM2mL溶液に滴加した。さらなるDCM3mLを使用して、丸底フラスコをすすぎ、残りの物質を全てシンチレーションバイアルに移した。混合物を室温で5分間撹拌した。
丸底フラスコ中で、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン(0.160g、0.354mmol)およびトリエチルアミン(0.197ml、1.416mmol)をDCM(6ml)に入れた。混合物を、シンチレーションバイアル中のトリホスゲン(0.053g、0.177mmol)のDCM2mL溶液に滴加した。さらなるDCM3mLを使用して、丸底フラスコをすすぎ、残りの物質を全てシンチレーションバイアルに移した。混合物を室温で5分間撹拌した。
混合物を、6個のバイアル(各バイアルに約2mL)に分けたが、各バイアルは下記に指定のアミンまたはアルコールを含有した。混合物を室温で16時間撹拌した。粗製物質を濃縮し、HPLC(Gilson、トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製した。
下記の化合物を、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って製造した:
1−メチル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:508.2[M+H]、RT1.53。
1−メチル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:508.2[M+H]、RT1.53。
1−シクロプロピル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素:
ジクロロメタン(1mL)中のシクロプロピルアミン(35μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:534.3[M+H]、RT1.59。
ジクロロメタン(1mL)中のシクロプロピルアミン(35μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:534.3[M+H]、RT1.59。
2,2−ジメチル−N−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)ヒドラジンカルボキサミド:
ジクロロメタン(1mL)中の1,1−ジメチルヒドラジン(38μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:537.3[M+H]、RT1.61。
ジクロロメタン(1mL)中の1,1−ジメチルヒドラジン(38μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:537.3[M+H]、RT1.61。
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中の3−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:571.3[M+H]、RT1.53。
ジクロロメタン(1mL)中の3−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:571.3[M+H]、RT1.53。
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:571.3[M+H]、RT1.52。
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:571.3[M+H]、RT1.52。
4−{[(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド:
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノベンズアミド(27mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:613.3[M+H]、RT1.66。
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノベンズアミド(27mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:613.3[M+H]、RT1.66。
tert−ブチル4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート:
250mL丸底フラスコ中で、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1g、5.37mmol)およびトリエチルアミン(1.488ml、10.74mmol)をDCM(30ml)に入れると、無色の溶液が得られた。塩化メタンスルホニル(0.458ml、5.91mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。
250mL丸底フラスコ中で、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1g、5.37mmol)およびトリエチルアミン(1.488ml、10.74mmol)をDCM(30ml)に入れると、無色の溶液が得られた。塩化メタンスルホニル(0.458ml、5.91mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。
反応混合物をDCMで希釈し、0.1MのHCl、飽和NaHCO3および0.1N NaOHで洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、明黄色の固体1.34gが得られた。HRMS:287.10349[M+H]。実験値−算出値=−0.11mmu。
1−(メチルスルホニル)ピペラジン
250mL丸底フラスコ中で、tert−ブチル4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.34g、5.07mmol)をDCM(10mL)に入れると、明黄色の溶液が得られた。TFA(5mL)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮すると、黄褐色の固体1.39g(定量収率)が得られた。HRMS:165.0695[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.3mDaまたは1.63ppmで。
250mL丸底フラスコ中で、tert−ブチル4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.34g、5.07mmol)をDCM(10mL)に入れると、明黄色の溶液が得られた。TFA(5mL)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮すると、黄褐色の固体1.39g(定量収率)が得られた。HRMS:165.0695[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.3mDaまたは1.63ppmで。
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(スキーム45)
250mL丸底フラスコ中で、4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(276mg、0.891mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(266mg、1.069mmol)をジメトキシエタン(10ml)に入れると、オレンジ色の懸濁液が得られた(これは、加熱すると溶解した)。Na2CO3(水中2Mの溶液)(1.782ml、3.56mmol)を加えた。混合物を、窒素を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。Pd(PPh3)4(103mg、0.089mmol)を加えた。
250mL丸底フラスコ中で、4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(276mg、0.891mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(266mg、1.069mmol)をジメトキシエタン(10ml)に入れると、オレンジ色の懸濁液が得られた(これは、加熱すると溶解した)。Na2CO3(水中2Mの溶液)(1.782ml、3.56mmol)を加えた。混合物を、窒素を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。Pd(PPh3)4(103mg、0.089mmol)を加えた。
混合物を2時間還流加熱した(95℃で油浴)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機相にも水性相にも溶けなかった沈澱物を濾過により集めた。沈澱物をDCMおよびMeOHに溶かし、濾過し、濃縮した。酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、DCM/MeOH濾液に加えた。粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ジクロロメタン中のメタノール(0〜3%)で溶離した。集めたフラクションを濃縮すると、黄色の固体181mg(0.46mmol、51%)が得られた。HRMS:397.0969[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.4mDaまたは1.02ppmで。
3−(6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(スキーム45)
250mL丸底フラスコ中で、4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(170mg、0.429mmol)および1−(メチルスルホニル)ピペラジン、TFA(179mg、0.643mmol)を1,2−ジクロロエタン(6ml)に入れると、黄色の懸濁液が得られた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(100mg、0.472mmol)を加え、生じた微細な懸濁液を室温で4時間撹拌した。
250mL丸底フラスコ中で、4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(170mg、0.429mmol)および1−(メチルスルホニル)ピペラジン、TFA(179mg、0.643mmol)を1,2−ジクロロエタン(6ml)に入れると、黄色の懸濁液が得られた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(100mg、0.472mmol)を加え、生じた微細な懸濁液を室温で4時間撹拌した。
撹拌を一晩続けた。追加のメチルスルホニルピペラジン(60mg)およびNaHB(OAc)3(40mg)を加え、混合物をジクロロエタン4mLで希釈し、一晩撹拌した。
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の酢酸エチル(ヘキサン中50〜100%のEtOAc、1%NEt3)で溶離すると、表題化合物125mgが明黄色の固体として得られた。HRMS:545.1633[M+H]。[M+H]+質量誤差=−0.2mDaまたは−0.40ppmで。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン(スキーム45)
250mL丸底フラスコ中で、3−(6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(115mg、0.211mmol)をイソプロパノール(10ml)およびDCM(10.00ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。
250mL丸底フラスコ中で、3−(6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−ニトロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(115mg、0.211mmol)をイソプロパノール(10ml)およびDCM(10.00ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。
触媒量のチャコール上のPd(湿潤)を加え、混合物を水素雰囲気下に5時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、DCMですすぎ、濃縮すると、明黄色の固体(92mg、85%)が得られた。HRMS:515.1893[M+H]。[M+H]+質量誤差=−0.1mDaまたは−0.18ppmで。
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリンから尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順(スキーム45)
丸底フラスコ中で、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン(80mg、0.155mmol)およびトリエチルアミン(0.087ml、0.622mmol)をDCM(3ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。混合物を、シンチレーションバイアル中のトリホスゲン(23.06mg、0.078mmol)のDCM3mL溶液に滴加した。さらなるDCM3mLを使用して、丸底フラスコをすすぎ、残りの物質を全てシンチレーションバイアルに移した。混合物を室温で5分間撹拌した。
丸底フラスコ中で、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリン(80mg、0.155mmol)およびトリエチルアミン(0.087ml、0.622mmol)をDCM(3ml)に入れると、黄色の溶液が得られた。混合物を、シンチレーションバイアル中のトリホスゲン(23.06mg、0.078mmol)のDCM3mL溶液に滴加した。さらなるDCM3mLを使用して、丸底フラスコをすすぎ、残りの物質を全てシンチレーションバイアルに移した。混合物を室温で5分間撹拌した。
混合物を、6個のバイアル(各バイアルに約1.5mL)に分けたが、各バイアルは、下記に指定されているアミンまたはアルコールを含有した。混合物を室温で16時間撹拌した。粗製物質を濃縮し、HPLC(Gilson、トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製した。
下記の化合物を、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って製造した。
1−メチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:572.2[M+H]、RT1.77。
1−メチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:572.2[M+H]、RT1.77。
1−エチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:586.2[M+H]、RT1.83。
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:586.2[M+H]、RT1.83。
1−シクロプロピル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン(1mL)中のシクロプロピルアミン(35μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:598.2[M+H]、RT1.84。
ジクロロメタン(1mL)中のシクロプロピルアミン(35μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:598.2[M+H]、RT1.84。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中のアニリン(18μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:634.2[M+H]、RT2.05。
ジクロロメタン(1mL)中のアニリン(18μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:634.2[M+H]、RT2.05。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中の3−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:635.2[M+H]、RT1.77。
ジクロロメタン(1mL)中の3−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:635.2[M+H]、RT1.77。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:635.2[M+H]、RT1.68。
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:635.2[M+H]、RT1.68。
メチル4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(スキーム30)
100mL丸底フラスコ中で、8−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.5g、3.42mmol)をDCM(5ml)に入れると、非常に微細な赤色の懸濁液が得られた。
100mL丸底フラスコ中で、8−(1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.5g、3.42mmol)をDCM(5ml)に入れると、非常に微細な赤色の懸濁液が得られた。
クロロギ酸メチル(1.323ml、17.09mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、DCMに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の酢酸エチル(40〜80%)で溶離した。集めたフラクションを濃縮すると、黄色の固体605mg(1.5mmol、44%)が得られた。HRMS:407.1596[M+H]。[M+H]+質量誤差=0.75ppm。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(スキーム30)
250mL丸底フラスコ中で、メチル4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(738mg、1.814mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(477mg、2.177mmol)をDME(20mL)に入れると、黄色の懸濁液が得られた。
250mL丸底フラスコ中で、メチル4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(738mg、1.814mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(477mg、2.177mmol)をDME(20mL)に入れると、黄色の懸濁液が得られた。
Na2CO3(水中2Mの溶液)(3.63mL、7.26mmol)を加えた。混合物を、N2を溶液に気泡導入することにより脱ガスした。Pd(PPh3)4(105mg、0.091mmol)を加えた。反応を24時間還流加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。
粗製の生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の酢酸エチル(55〜80%)で溶離すると、表題化合物514mgが得られた。HRMS:464.2402。[M+H]+質量誤差=−0.2mDaまたは−0.48ppmで。
メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートから尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順(スキーム30)
丸底フラスコ中で、メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.834g、1.8mmol)およびトリエチルアミン(1.004mL、7.20mmol)をDCM(7mL)に入れると、茶色の溶液が得られた。混合物を、シンチレーションバイアル中のトリホスゲン(0.267g、0.900mmol)のDCM(7mL)溶液に滴加した。さらなるDCM7mLを使用して、丸底フラスコをすすぎ、残りの物質を全てシンチレーションバイアルに移した。混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を14個のバイアルに分けたが、各バイアルは、下記に指定されているアミンまたはアルコールを含有した。混合物を室温で16時間撹拌した。適切な場合には、Boc保護基を、TFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌することにより除去した。粗製の物質を濃縮し、HPLC(Gilson、トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製した。
丸底フラスコ中で、メチル4−(6−(4−アミノフェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.834g、1.8mmol)およびトリエチルアミン(1.004mL、7.20mmol)をDCM(7mL)に入れると、茶色の溶液が得られた。混合物を、シンチレーションバイアル中のトリホスゲン(0.267g、0.900mmol)のDCM(7mL)溶液に滴加した。さらなるDCM7mLを使用して、丸底フラスコをすすぎ、残りの物質を全てシンチレーションバイアルに移した。混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を14個のバイアルに分けたが、各バイアルは、下記に指定されているアミンまたはアルコールを含有した。混合物を室温で16時間撹拌した。適切な場合には、Boc保護基を、TFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌することにより除去した。粗製の物質を濃縮し、HPLC(Gilson、トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製した。
下記の化合物を、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って製造した:
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール(56μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:552.2[M+H]、RT2.13。
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のエチレングリコール(56μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:552.2[M+H]、RT2.13。
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:521.3[M+H]、RT2.11。
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:521.3[M+H]、RT2.11。
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:535.3[M+H]、RT2.17。
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られた。MS:535.3[M+H]、RT2.17。
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
1NのNaOH1mL中の2−フルオロエチルアミン.HCl(100mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.15。
1NのNaOH1mL中の2−フルオロエチルアミン.HCl(100mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:553.2[M+H]、RT2.15。
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン(70μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:547.3[M+H]、RT2.19。
ジクロロメタン1mL中のシクロプロピルアミン(70μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:547.3[M+H]、RT2.19。
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のアニリン(46μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:583.3[M+H]、RT2.24。
ジクロロメタン1mL中のアニリン(46μL)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:583.3[M+H]、RT2.24。
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の3−アミノピリジン(47mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:584.3[M+H]、RT2.00。
ジクロロメタン1mL中の3−アミノピリジン(47mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:584.3[M+H]、RT2.00。
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン(47mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:584.3[M+H]、RT1.97。
ジクロロメタン1mL中の4−アミノピリジン(47mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:584.3[M+H]、RT1.97。
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(57mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:681.4[M+H]、RT2.03。
ジクロロメタン1mL中の4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(57mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:681.4[M+H]、RT2.03。
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(4−{[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中のtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(83mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:667.3[M+H]、RT2.00。
ジクロロメタン1mL中のtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(83mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:667.3[M+H]、RT2.00。
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−アミン(58mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:682.4[M+H]、RT1.97。
ジクロロメタン1mL中の6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−アミン(58mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:682.4[M+H]、RT1.97。
メチル4−[6−{4−[({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の4−((ジメチルアミノ)メチル)アニリン(45mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:640.3[M+H]、RT2.03。
ジクロロメタン1mL中の4−((ジメチルアミノ)メチル)アニリン(45mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:640.3[M+H]、RT2.03。
メチル4−[6−{4−[({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジクロロメタン1mL中の4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(62mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:695.4[M+H]、RT1.98。
ジクロロメタン1mL中の4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(62mg)を使用すると、表題化合物が得られた。MS:695.4[M+H]、RT1.98。
メチル4−[6−{4−[({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
1NのNaOH0.6mL中の4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンを使用すると、表題化合物が得られた。MS:670.3[M+H]、RT2.03。
1NのNaOH0.6mL中の4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンを使用すると、表題化合物が得られた。MS:670.3[M+H]、RT2.03。
下記の化合物は、上記の手順を適応させることにより製造することができる:
2−ヒドロキシエチル4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−メチル−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
tert−ブチル9−(6−(4−(3−シクロプロピルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−ピリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−ピリジン−3−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−カルバモイルフェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
2−ヒドロキシエチル4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−メチル−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)−3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(7−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルフェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(6−フルオロ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(6−フルオロ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
2−ヒドロキシエチル4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
tert−ブチル9−(6−(4−(3−シクロプロピルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−ピリジン−4−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−ピリジン−3−イルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−カルバモイルフェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)フェニル)尿素
4−(3−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
N−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシブタンアミド
下記の化合物は、尿素またはカルバメート化合物を形成するための一般的な手順に従って、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリンの代わりに、4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アニリンから出発して調製することができる:
1−メチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られる。
THF中2Nのメチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られる。
1−エチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られる。
THF中2Nのエチルアミン溶液1mLを使用すると、表題化合物が得られる。
1−シクロプロピル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
ジクロロメタン(1mL)中のシクロプロピルアミン(35μL)を使用すると、表題化合物が得られる。
ジクロロメタン(1mL)中のシクロプロピルアミン(35μL)を使用すると、表題化合物が得られる。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中のアニリン(18μL)を使用すると、表題化合物が得られる。
ジクロロメタン(1mL)中のアニリン(18μL)を使用すると、表題化合物が得られる。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中の3−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られる。
ジクロロメタン(1mL)中の3−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られる。
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られる。
ジクロロメタン(1mL)中の4−アミノピリジン(19mg)を使用すると、表題化合物が得られる。
下記の表1に示されている化合物を、上記手順に従って調製した:
下記の表2に示されている化合物を、上記手順に従って調製した:
生物学的評価
mTORキナーゼアッセイ法
精製酵素を用いたヒトmTORアッセイ(Toral−Barzaら、Biochem Biophys.Res.Commun.2005年6月24日;332(1):304〜10参照)を、下記のDELFIAフォーマットにより96ウェルプレートで行う。酵素を初めに、キナーゼアッセイ緩衝液(10mMのHEPES(pH7.4)、50mMのNaCl、50mMのβ−グリセロホスフェート、10mMのMnCl2、0.5mMのDTT、0.25mMのミクロシスチンLRおよび100mg/mLのBSA)中で希釈する。各ウェルに、希釈された酵素12μLを試験阻害剤または対照ビヒクルのジメチスルホキシド(DMSO)0.5μLと穏やかに混合する。キナーゼ反応を、ATPおよびHis6−S6Kを含有するキナーゼアッセイ緩衝液12.5μLを加えて、800ng/mLのFLAG−TOR、100mMのATPおよび1.25mMのHis6−S6Kを含有する25μLの最終反応体積を得ることにより開始する。反応プレートを室温で穏やかに振盪しながら2時間インキュベーションし(1〜6時間で直線)、次いで、停止緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、20mMのEDTA、20mMのEGTA)25μLを加えることにより停止する。リン酸化(Thr−389)His6−S6KのDELFIA検出を室温で、Europium−N1−ITC(Eu)(抗体当たり10.4Eu、PerkinElmer)で標識されたモノクローナル抗−P(T389)−p70S6K抗体(1A5、細胞シグナル伝達)を使用して行う。DELFIAアッセイ緩衝液およびEnhancement溶液は、PerkinElmerから購入することができる。停止されたキナーゼ反応混合物45μLを、PBS55μLを含有するMaxiSorpプレート(Nunc)に移す。His6−S6Kを2時間結合させ、その後、ウェルを吸引し、PBSで1回洗浄する。DELFIAアッセイ緩衝液100μLを40ng/mLのEu−P(T389)−S6K抗体と共に加える。抗体結合を、穏やかに撹拌しながら1時間続ける。次いで、ウェルを吸引し、0.05%のTween−20を含有するPBS(PBST)で4回洗浄する。DELFIA Enhancement溶液100μLを各ウェルに加え、プレートをPerkinElmer Victorモデルプレートリーダーで読み取る。得られたデータを使用して、酵素活性および有望な阻害剤による酵素阻害を算出する。
mTORキナーゼアッセイ法
精製酵素を用いたヒトmTORアッセイ(Toral−Barzaら、Biochem Biophys.Res.Commun.2005年6月24日;332(1):304〜10参照)を、下記のDELFIAフォーマットにより96ウェルプレートで行う。酵素を初めに、キナーゼアッセイ緩衝液(10mMのHEPES(pH7.4)、50mMのNaCl、50mMのβ−グリセロホスフェート、10mMのMnCl2、0.5mMのDTT、0.25mMのミクロシスチンLRおよび100mg/mLのBSA)中で希釈する。各ウェルに、希釈された酵素12μLを試験阻害剤または対照ビヒクルのジメチスルホキシド(DMSO)0.5μLと穏やかに混合する。キナーゼ反応を、ATPおよびHis6−S6Kを含有するキナーゼアッセイ緩衝液12.5μLを加えて、800ng/mLのFLAG−TOR、100mMのATPおよび1.25mMのHis6−S6Kを含有する25μLの最終反応体積を得ることにより開始する。反応プレートを室温で穏やかに振盪しながら2時間インキュベーションし(1〜6時間で直線)、次いで、停止緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、20mMのEDTA、20mMのEGTA)25μLを加えることにより停止する。リン酸化(Thr−389)His6−S6KのDELFIA検出を室温で、Europium−N1−ITC(Eu)(抗体当たり10.4Eu、PerkinElmer)で標識されたモノクローナル抗−P(T389)−p70S6K抗体(1A5、細胞シグナル伝達)を使用して行う。DELFIAアッセイ緩衝液およびEnhancement溶液は、PerkinElmerから購入することができる。停止されたキナーゼ反応混合物45μLを、PBS55μLを含有するMaxiSorpプレート(Nunc)に移す。His6−S6Kを2時間結合させ、その後、ウェルを吸引し、PBSで1回洗浄する。DELFIAアッセイ緩衝液100μLを40ng/mLのEu−P(T389)−S6K抗体と共に加える。抗体結合を、穏やかに撹拌しながら1時間続ける。次いで、ウェルを吸引し、0.05%のTween−20を含有するPBS(PBST)で4回洗浄する。DELFIA Enhancement溶液100μLを各ウェルに加え、プレートをPerkinElmer Victorモデルプレートリーダーで読み取る。得られたデータを使用して、酵素活性および有望な阻害剤による酵素阻害を算出する。
PI3Kでの蛍光分極アッセイ
阻害の測定により、PI3キナーゼの阻害剤を識別するので、このアッセイを使用して、本発明の化合物のIC50を決定する。
阻害の測定により、PI3キナーゼの阻害剤を識別するので、このアッセイを使用して、本発明の化合物のIC50を決定する。
物質
反応緩衝液:20mMのHEPES、pH7.5、2mMのMgCl2、0.05%のCHAPS;および0.01%のBME(新鮮なものを加える)、停止/検出緩衝液:100mMのHEPES、pH7.5、4mMのEDTA、0.05%のCHAPS;ATP 水中20mM;PIP2(diC8、cat# P−4508)水中1mM(MW=856.5);10%グリセロール中のGST−GRP1.75mg/mLまたは1.4mg/mL;Red検出剤(TAMRA)2.5μM;プレート:Nunc384ウェルブラックポリプロピレン蛍光プレート。
反応緩衝液:20mMのHEPES、pH7.5、2mMのMgCl2、0.05%のCHAPS;および0.01%のBME(新鮮なものを加える)、停止/検出緩衝液:100mMのHEPES、pH7.5、4mMのEDTA、0.05%のCHAPS;ATP 水中20mM;PIP2(diC8、cat# P−4508)水中1mM(MW=856.5);10%グリセロール中のGST−GRP1.75mg/mLまたは1.4mg/mL;Red検出剤(TAMRA)2.5μM;プレート:Nunc384ウェルブラックポリプロピレン蛍光プレート。
方法
1ウェル当たり希釈酵素5μLを入れることにより、アッセイを行い、次いで、希釈化合物5μL(または酵素9.5μL、次いで、DMSO中の化合物0.5μL)を加え、混合する。次いで、基質10μLを加えて、反応を開始させる。試料を30〜60分インキュベーションし、次いで、反応を、停止/検出剤混合物20μLを加えることにより停止する。PI3Kを反応緩衝液(例えば、反応緩衝液620μLにPI3K5μLまたは7.5μL)で希釈し、希釈酵素5μLを1ウェル当たり使用する。反応緩衝液または緩衝液中で希釈された薬物5μL(例えば、4μL/100なので、最終DMSOは反応中1%)をそれぞれ加える。ピペットを上げ下げすることで、試料を混合する。別法では、酵素を1215μLに希釈することができる。この場合、9.8μLを各ウェルに加え、化合物0.2μLをDMSOに加える。基質溶液1mLを調製するために、反応緩衝液955μL、PIP2 40μLおよびATP2.5μLを混合する。基質10μLを各ウェルに加えて、反応を開始させる。これにより、20μMのPIP2および25μMのATPが各反応で生じる。
1ウェル当たり希釈酵素5μLを入れることにより、アッセイを行い、次いで、希釈化合物5μL(または酵素9.5μL、次いで、DMSO中の化合物0.5μL)を加え、混合する。次いで、基質10μLを加えて、反応を開始させる。試料を30〜60分インキュベーションし、次いで、反応を、停止/検出剤混合物20μLを加えることにより停止する。PI3Kを反応緩衝液(例えば、反応緩衝液620μLにPI3K5μLまたは7.5μL)で希釈し、希釈酵素5μLを1ウェル当たり使用する。反応緩衝液または緩衝液中で希釈された薬物5μL(例えば、4μL/100なので、最終DMSOは反応中1%)をそれぞれ加える。ピペットを上げ下げすることで、試料を混合する。別法では、酵素を1215μLに希釈することができる。この場合、9.8μLを各ウェルに加え、化合物0.2μLをDMSOに加える。基質溶液1mLを調製するために、反応緩衝液955μL、PIP2 40μLおよびATP2.5μLを混合する。基質10μLを各ウェルに加えて、反応を開始させる。これにより、20μMのPIP2および25μMのATPが各反応で生じる。
停止/検出剤混合物を、Red検出剤4μLおよびGST−GRP1.6μLまたは2.0μLを停止緩衝液1mLと混合することにより調製するが、これにより、10nMのプローブおよび70nMのGST−GRP)が生じる。停止/検出剤混合物20μLを各ウェルに加えて、反応を停止させる。プレートを30〜90分後に読み取るが、この際、赤色プローブを暗所に保持する。0時点で、停止/検出剤混合物を酵素に加え、直後に基質を加える。外部対照のために、停止/検出剤混合物を緩衝液(酵素無し)および基質に、または緩衝液のみ(基質なし)に加える。貯留されたPI3K調製は、0.25mg/mLのタンパク質濃度を有した。推奨反応は、20μL当たり0.06μL(0.015μg/20μL)または0.01125μg/15μLまたは0.75μg/mLを有する。プレートを、Tamraのためのフィルターを備えた機械で読み取る。単位はmPであり、無酵素対照では、約190〜220mP単位が読み取られる。十分に活性な酵素は、蛍光分極を30分後に70〜100mPまで低下させる。活性な化合物は、mP値を対照の半分まで、または120〜150mP単位まで上昇させる。
in vitro細胞培養成長アッセイ方法:
使用されるヒト腫瘍細胞系には、前立腺系LNCapおよびPC3MM2、乳房系MDA468、MCF7、腎臓系HTB44(A498)、結腸系HCT116および卵巣系OVCAR3が包含される。細胞を96ウェル培養プレートに入れた。プレーティングの1日後に、阻害剤を細胞に加えた。薬物処理の3日後に、生存細胞密度を、十分に確立された細胞増殖アッセイである染料MTSの代謝変換(生存細胞による)により、決定した。Promega Corp.(Madison、WI)から購入したアッセイキットを使用し、キットと共に供給されたプロトコルに従って、アッセイを行った。MTSアッセイ結果を、490nmでの吸収度を測定することにより、96ウェルプレートリーダーで読み取った。各処理の作用を、同じ培養プレート中で成長させたビヒクル処理細胞に対する成長の制御のパーセントとして算出した。成長の50%阻害をもたらす薬物濃度をIC50(μg/ml)と決定した。
使用されるヒト腫瘍細胞系には、前立腺系LNCapおよびPC3MM2、乳房系MDA468、MCF7、腎臓系HTB44(A498)、結腸系HCT116および卵巣系OVCAR3が包含される。細胞を96ウェル培養プレートに入れた。プレーティングの1日後に、阻害剤を細胞に加えた。薬物処理の3日後に、生存細胞密度を、十分に確立された細胞増殖アッセイである染料MTSの代謝変換(生存細胞による)により、決定した。Promega Corp.(Madison、WI)から購入したアッセイキットを使用し、キットと共に供給されたプロトコルに従って、アッセイを行った。MTSアッセイ結果を、490nmでの吸収度を測定することにより、96ウェルプレートリーダーで読み取った。各処理の作用を、同じ培養プレート中で成長させたビヒクル処理細胞に対する成長の制御のパーセントとして算出した。成長の50%阻害をもたらす薬物濃度をIC50(μg/ml)と決定した。
表3は、記載の生物学的アッセイの結果を示している。
本発明の具体的な実施形態を説明および記載したが、様々な他の変化および変更を、本発明の意図および範囲から逸脱することなく行うことができることは、当業者には理解されるであろう。したがって、本発明は、説明および記載された実施形態に制限されることなく、添付の特許請求の範囲により包含される対象全体を包含する。
本特許文献で挙げられた特許、出願および本を包含する印刷されている刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書により援用されることが意図されている。
Claims (76)
- 式(Ia)もしくは式(IIa)の化合物:
[式中、
hetは、少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される任意選択の追加のヘテロ原子を含有する5員〜10員の架橋ヘテロビシクリル基であり、窒素原子のうちの1個を介してチエノピリミジニルまたはピラゾロピリミジニル基に結合しており、
R20は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、NH2、NH(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)C(O)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C2アルキル)、C(O)N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、C(O)OHおよびC1〜C4アルコキシカルボニルから選択され、
tは、0〜16であり、
R1はそれぞれ独立に、ハロゲン;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C8アシル;C1〜C8アルコキシカルボニル;C1〜C8アルキルカルボキシ;−N−(C1〜C6)アルキルアミド;ヒドロキシル;NR4R5;−NHC(O)NR4R5;−NHC(O)NHNR4R5;−NHC(O)OR6;−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキル;−NH(SO2)NH−C6〜C14アリール;−NHC(S)−NR4R5;−NHC(=N−CN)−NR4R5;−NHC(=NR4)−NR4R5;−N=C(S−C1〜C6アルキル)(NH−C1〜C6アルキル);または−N(H)−C(=N−(CN))−(O−C6〜C14アリール)であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
rは、0または1であり、
R4およびR5はそれぞれ独立に、−H;C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、C7〜C24アリールアルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキルカルボキシ、ハロ、−C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;−NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、 −NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、複素環もしくはヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−C(O)NH−NH2、−C(O)NH−NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−複素環、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CNおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;−NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−S(O)2−ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、 −NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、 C1〜C6アルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい複素環、−C(O)NH−NH2、−C(O)NH−NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH−複素環、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CNおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい−C3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C6〜C10炭素環;二環式複素環;またはハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−NH2で置換されていてもよい−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリール、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよい−アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい−C(O)−複素環およびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環の炭素原子のうちの2個までが独立に、−N(R7)−、−O−、−C(O)−または−S(=O)sで置き換えられていてよい3員から7員の複素環を形成していてよく、
sはそれぞれ独立に、1または2であり、
R6は、ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、 −NH2、−アルキルアミノもしくは−ジアルキルアミノで置換されていてもよいC6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C6〜C10炭素環;二環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリールであり、
R7は、水素;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;アルキルアミノ;またはハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアリールアミノであり、
但し、m>1である場合、隣接する炭素原子に結合している2個のR1基は、それらが結合している前記2個の炭素と一緒になって、5員から7員の縮合する芳香環を形成することができ、ここで、縮合環の炭素原子のうちの2個までは、−N=、−N(R7)−、−O−または−S(=O)s−で置き換えられていてよく、
R2は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;複素環;ヘテロシクリルアルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、水素;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC7〜C24アリールアルキル;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;C1〜C6ヒドロキシアルキル−;アルキルカルボキシ;アルコキシカルボニル;C1〜C6ペルフルオロアルキル;−S(O)s−C1〜C6アルキル(ここで、−S(O)s−C1〜C6アルキルのC1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);−S(O)s−アリール(ここで、−S(O)s−アリールのアリールは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、ヒドロキシルにより置換されていてもよい−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい複素環、−NH−N(C1〜C6アルキル)2、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環(ここで、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子を含有する5員から7員のスピロ縮合複素環を形成していてよく、前記C3〜C8炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよく、ここで、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環は、1から3個のC1〜C6アルキル置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、アルキルカルボキシアミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式炭素環(ここで、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられて、オキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリール、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ア
リールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式複素環であり、
R8は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C6〜C14アリール;ハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C8アシル、C6〜C14アリール、ヘテロアリール、−S(O)2−C1〜C6アルキルおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;またはヘテロアリールであり、
Arは、フェニル、ナフチルまたは5個から14個の環員を有し、少なくとも1個の環窒素原子を含有する単環式もしくは二環式環系であり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよび単環式または二環式環系は、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]。 - 式(Ib)もしくは式(IIb)の請求項1に記載の化合物:
[式中、
R30、R31、R32およびR33はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C2アルキル)、C(O)N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、C(O)OHおよびC1〜C4アルコキシカルボニルから選択され、
但し、R30とR32、R30とR33またはR31とR32のいずれかは一緒に、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2−O−、−CH2CH2−O−、−CH2OCH2−、−CH2−NH−、−CH2CH2−NH−、−CH2NHCH2−、−CH2−N(CH3)−、−CH2CH2−N(CH3)−または−CH2N(CH3)CH2−であり、それらが結合している2個の炭素原子と共に、架橋環を形成し、
R30とR32、R30とR33またはR31とR32により形成される前記架橋環は、ハロゲン、ヒドロキシル、メチルまたはエチルで置換されていてもよいか、または1個のCH2基は、−C(O)−で置き換えられていてもよく、
残りの構成変数記号は、請求項1に記載されている通りである]。 - 式(I)もしくは式(II)の請求項1に記載の化合物:
[式中、
R1はそれぞれ独立に、ハロゲン;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C8アシル;C1〜C8アルコキシカルボニル;C1〜C8アルキルカルボキシ;−N−(C1〜C6)アルキルアミド;ヒドロキシル;NR4R5;−NHC(O)NR4R5;−NHC(O)OR6;−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキル;−NH(SO2)NH−C6〜C14アリール;−NHC(S)−NH−C1〜C6アルキル;−N=C(S−C1〜C6アルキル)(NH−C1〜C6アルキル);または−N(H)−C(=N−(CN))−(O−C6〜C14アリール)であり、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
oは、1または2であり、
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
但し、nおよびoの少なくとも一方は1でなければならず、pおよびqの合計は、0を超えなければならないという2つの条件があり、
rは、0または1であり、
R20およびR21はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、NH2、NH(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)C(O)(C1〜C2アルキル)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C2アルキル)、C(O)N(C1〜C2アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1〜C2アルキルから選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立に、−H;C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、C7〜C24アリールアルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキルカルボキシ、ハロ、−C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい−C3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);またはハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環の炭素原子のうちの2個までが独立に、−N(R7)−、−O−または−S(=O)sで置き換えられていてよい3員から7員の複素環を形成していてよく、
sはそれぞれ独立に、1または2であり、
R6は、ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリールであり、
R7は、水素;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;アルキルアミノ;またはハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアミノアリールであり、
但し、m=2である場合、任意の2個の隣接するR1基は、それらが結合している2個の炭素と一緒になって、5員から7員の芳香環を形成していてよく、ここで、その縮合環の炭素原子のうちの2個までは、−N=、−N(R7)−、−O−または−S(=O)sで置き換えられていてよく、
R2は、水素;ハロゲン;C1〜C8アシル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C6アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;またはC1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、水素;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル;C1〜C8アシル;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール;C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC7〜C24アリールアルキル;ハロゲン、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル;ヒドロキシル(C1〜C6アルキル)−;アルキルカルボキシ;アルコキシカルボニル;C1〜C6ペルフルオロアルキル;−S(O)s−C1〜C6アルキル(ここで、−S(O)s−C1〜C6アルキルのC1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);−S(O)s−アリール(ここで、−S(O)s−アリールのアリールは、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環(ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アミノアルキル、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式炭素環(ここで、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記二環式炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい);C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環;またはC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C
1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい6員から10員の二環式複素環であり、
Arは、フェニル、ナフチルまたは5個から14個の環員を有し、少なくとも1個の環窒素原子を含有する単環式もしくは二環式環系であり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよび単環式または二環式環系は、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C1〜C6アルキルカルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]。 - 式(I)の請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Arがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- mが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−NHC(O)NR4R5、−NHC(O)OR6、−NH(SO2)NH−(C1〜C6アルキル)または−NH(SO2)NH−C6〜C14アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)NR4R5である、請求項7に記載の化合物。
- R5がHである、請求項8に記載の化合物。
- 前記−NHC(O)NR4R5基が、前記フェニル環のC4に結合している、請求項9に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3がハロゲン、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−N(C1〜C3アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、−CN、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−C(O)OH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、ヘテロアリールおよびC3〜C8炭素環から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、1から3個の独立に選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R3が2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項13に記載の化合物。
- R3が、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリール、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい4員から7員の単環式複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、置換されていてもよいピペリジニルである、請求項15に記載の化合物。
- R3が、置換されていてもよいピペリジン−4−イルである、請求項16に記載の化合物。
- 前記ピペリジニル窒素が、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C8アシル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、S(O)s−C1〜C6アルキル、−S(O)s−アリールまたは−アルキルカルボキサミドで置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R3が、C7〜C14アリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、少なくとも1個の環酸素原子を含有する4員から7員の単環式複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8炭素環であり、ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい、請求項1に記載の化合物。
- hetが、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルおよび2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- tが0である、請求項22に記載の化合物。
- 式(II)を有する、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Arがフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- R1が独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される、請求項25に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)NR4R5である、請求項25に記載の化合物。
- R5がHである、請求項27に記載の化合物。
- 前記−NHC(O)NR4R5基が、前記フェニル環のC4に結合している、請求項28に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)OR6である、請求項25に記載の化合物。
- 前記−NHC(O)OR6基が、前記フェニル環のC4に結合している、請求項30に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)NR4R5である、請求項24に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)OR6である、請求項24に記載の化合物。
- R6が2−ヒドロキシエチルである、請求項33に記載の化合物。
- Arがインドリルであり、mが、0、1または2であり、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、請求項24に記載の化合物。
- Arがピリジニルであり、mが0、1または2であり、R1が独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される、請求項24に記載の化合物。
- Arがピリミジニルであり、mが0、1または2であり、R1が独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2、−アルキルカルボキサミドおよび−NO2から選択される、請求項24に記載の化合物。
- n、o、pおよびqがそれぞれ1である、請求項3に記載の化合物。
- R3が、C3〜C8炭素環またはC5〜C7炭素環であり、これらがそれぞれ、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてもよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい、請求項4に記載の化合物。
- R3が、C6炭素環であり、ここで、前記炭素環の炭素原子上のうちの1個の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよい、請求項39に記載の化合物。
- n、o、pおよびqがそれぞれ、1であり、rが0であり、R3が、C1〜C6アルキル、ハロ、−ハロアルキル、ヒドロキシル、−C1〜C6アルコキシ、−NH2、−アルキルアミノ、−ジアルキルアミノ、−COOH、−C1〜C6アルコキシカルボニル、−(C1〜C6アルキル)カルボキシル、−N−(C1〜C6)アルキルアミド、−C(O)NH2および−NO2から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいC5〜C7炭素環であり、ここで、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、酸素原子により置き換えられてオキソ(=O)置換基を形成していてもよく、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよく、R1は、−NHC(O)NR4R5、−NHC(O)OR6、−NH(SO2)NH−C1〜C6アルキルまたは−NH(SO2)NH−C6〜C14アリールであり、Arはフェニルである、請求項4に記載の化合物。
- n、o、pおよびqがそれぞれ、1であり、rが0であり、R3がC6炭素環であり、ここで、前記炭素環の炭素原子上のうちの1個の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それが結合している炭素原子と一緒になって、2個の酸素原子を含有する5員から7員の複素環を形成していてよく、R1が、−NHC(O)NR4R5であり、Arが、フェニルである、請求項3に記載の化合物。
- 3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−エチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
tert−ブチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
tert−ブチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン;
4−{[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ}フェノール;
エチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[6−(4−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
エチル4−{6−[4−({[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{6−[4−({[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(1H−ピラゾール−5−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]尿素;
1−メチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
メチル{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
エチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピペリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート。
1−[4−(1−{1−[(6−ブロモピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−メチル−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−メチル−3−[4−(1−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−[4−(1−{1−[(4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[1−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[1−(3−アセチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(2−フルオロ−4−{4−モルホリン−4−イル−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
2−[4−(6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]アセトアミド;
メチル4−(6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
イソプロピル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
3−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素;
1−{4−[1−ベンジル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン。
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;および
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;および
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート
からなる群から選択される化合物。 - メチル4−[6−{4−[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(4−{[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−エチル尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−フルオロエチル)尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
2,2,2−トリフルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−フルオロエチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
2−({4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}アミノ)エタノール;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−ヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2,3−ジヒドロキシプロピル{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−イソプロピル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
メチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
メチル4−{6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(2−アミノエチル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(メチルアミノ)エチル]尿素;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(3−アミノプロピル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−メチルフェニル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシプロピル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
メチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
2−[6−(4−アミノフェニル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]エタノール;
エチル{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−シクロプロピル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−(2−シアノエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}尿素;
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]尿素;
1−シクロヘキシル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)尿素;
1−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−アミノフェニル)−3−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−モルホリン−4−イルフェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
3−アミノベンジル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
3−(ジメチルアミノ)フェニル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
N〜2〜,N〜2〜−ジメチル−N−{4−[({4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}グリシンアミド;
N−{4−[({4−[1−メチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル]尿素;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜2〜−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)グリシンアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜3〜−({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)−β−アラニンアミド;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
4−[({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
4−[({4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ベンズアミド;
4−[({4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバモイル)アミノ]−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−エチル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
メチル(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{1−[4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]フェニル}−3−(4−{1−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(7−ホルミル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(7−アセチル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
tert−ブチル7−[6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート;
1−メチル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−3−ホルミル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{1−エチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
メチル4−[6−(4−{[(2−ヒドロキシエトキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−(4−{[(2−フルオロエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[(シクロプロピルカルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−{4−[(ピリジン−4−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(4−{[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{6−[4−({[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル4−[6−{4−[({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)アミノ]フェニル}−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−エチル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アニリン;
メチル{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
メチル{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
3−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェノール;
2−ヒドロキシエチル(4−{4−[(6R)−6−ヒドロキシ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)カルバメート;
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
3−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェノール;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[1−(1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−メチル−3−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[4−(6−ヒドロキシ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[3−ブロモ−1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;および
1−{4−[1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
からなる群から選択される化合物。 - 1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(2−フルオロエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アニリン;
N−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
メチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
3−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノール;
2−(1H−インドール−5−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピリミジン−2−アミン;および
4−{[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェノール
からなる群から選択される化合物。 - 1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−メチル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
2,2−ジメチル−N−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)ヒドラジンカルボキサミド;
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
4−{[(4−{6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;および
1−{4−[6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素
からなる群から選択される化合物。 - 1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(4−プロポキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−(4−エトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素;
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−フェニル尿素;
tert−ブチル9−(6−(4−((2−ヒドロキシエトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロペンチル−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニルカルバメート;
tert−ブチル9−(6−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート;
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)−3−{4−[1−エチル−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロブチル−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[1−エチル−4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;および
tert−ブチル9−(6−(4−(3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物。 - 化合物1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メチル尿素。
- 化合物1−{4−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素。
- 化合物1−(4−{4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[(5r,8r)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素。
- 化合物1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}フェニル)尿素。
- 化合物1−{4−[1−(2−フルオロエチル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素。
- 化合物1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
- 化合物1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
- 化合物1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
- 化合物2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}カルバメート。
- 化合物1−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素。
- 化合物1−シクロプロピル−3−{4−[1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}尿素。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
- 前記薬学的に許容できる担体が、経口投与に適していて、前記組成物が経口剤形を含む、請求項59に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カムパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イマチニブメシル酸塩、アバスチン(ベバシズマブ)、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ヘルビマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンズスチンA、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1bおよびナタリズマブおよびラベンズスチンAからなる群から選択される第2の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- 前記第2の化合物がアバスチンである、請求項61に記載の組成物。
- PI3K関連障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、PI3K関連障害を治療するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記PI3K関連障害が再狭窄、アテローム硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵臓炎、腎臓疾患および癌から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記PI3K関連障害が癌である、請求項64に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。
- mTOR関連障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、mTOR関連障害を治療するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記mTOR関連障害が再狭窄、アテローム硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵臓炎、腎臓疾患および癌から選択される、請求項67に記載の方法。
- 前記mTOR関連障害が癌である、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、前記癌を治療するのに有効な量で請求項62に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 対象においてmTORを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、mTORを阻害するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与する方法。
- 対象においてPI3Kを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、PI3Kを阻害するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与する方法。
- 対象においてmTORおよびPI3Kの両方を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、mTORおよびPI3Kの両方を阻害するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与する方法。
- 請求項1に記載の化合物を合成する方法であって
a)式(R20)t−het−Hの化合物(式中、het、R20およびtは、請求項1に記載された通りである)を式(IV)または式(XII)の化合物と反応させて、
式(XIII)または式(XIV)を有する化合物を得るステップと、
- 請求項3に記載の化合物を合成する方法であって、
a)式(III)の化合物を
式(IV)または式(V)の化合物と反応させて、
式(VI)または式(VII)を有する化合物を得るステップと、
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