TW200922593A - Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors - Google Patents

Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors Download PDF

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TW200922593A
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alkyl
oxo
pyrazolo
oct
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TW097139718A
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Arie Zask
Joshua Aaron Kaplan
Jeroen Cunera Verheijen
Kevin J Curran
David James Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
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Wyeth Corp
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Description

200922593 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於P塞吩并°密α定與P比唾并°密σ定化合物，包含。塞 吩并嘴σ定或说σ坐并。密σ定化合物之組合物，及治療mTOR相關 疾病之方法，其包括投予有效量之嘧吩并嘧啶或吡唑并嘧 啶化合物。本發明亦關於治療PI3K相關疾病之方法，其包 括投予有效量之喧吩并11密咬或说α坐并°密α定化合物。 【先前技術】 ( 雷帕霉素之哺乳動物標的，mTOR，為一種細胞發出訊息 蛋白質，其會調節腫瘤細胞對營養物與生長因子之回應， 以及經過對血管内皮生長因子VEGF之作用控制腫瘤血液 供應。mTOR之抑制劑係藉由抑制mTOR之作用使癌細胞耗 乏且使腫瘤收縮。所有mTOR抑制劑均會結合至mTOR激酶。 這具有至少兩種重要作用。首先，mTOR為PI3K/AM途徑之 下游介體。ΡΒΚ/Akt途徑係被認為是在許多癌症中被過度活 化，且可負責從各種癌症對mTOR抑制劑之廣泛回應。上游 I 途徑之過度活化作用通常亦會造成mTOR激酶被過度活化。 但是，於mTOR抑制劑存在下，此過程係被阻斷。此阻斷作 用會阻止mTOR發出訊息至控制細胞生長之下游途徑。 PI3K/Akt激酶途徑之過度活化作用係經常與PTEN基因中之 突變有關聯，其係常見於許多癌症中，且可幫助預測何種 腫瘤將對mTOR抑制劑有回應。mTOR抑制之第二種主要作 用為經由降低VEGF含量之抗血管生成。 在實驗室試驗中，已發現某些化學治療劑於mTOR抑制劑 134514 200922593 存在下係更有效。George, J.N.等人，癌症研究（Cancer Research), 61, 1527-1532, 2001。其他實驗室結果已証實一些橫紋肌肉瘤 細胞會於mTOR抑制劑存在下死亡。mTOR激酶之完整功能 與mTOR抑制之作用並未被完全瞭解。 磷脂醯肌醇（後文縮寫成”ΡΓ)為細胞膜中磷脂之一。於近 年來，已變得清楚的是，Π亦在胞内訊息轉導上扮演一項 重要角色。於此項技藝中所充分明瞭的是，尤其是ΡΙ(4,5) 雙磷酸鹽（ΡΙ(4,5)Ρ2)，係藉由磷脂酶C被降解成二醢基甘油與 肌醇（1，4,5)三磷酸鹽，以個別引致蛋白質激酶C之活化作用 與胞内鈣移動[M. J. Berridge 等人，如％ 312, 315 (1984) ; Υ. Nishizuka, 脱，225, 1365 (1984)]。 在1980年代晚期，已發現磷脂醯肌醇-3激酶（"PI3K”）為一 種會使磷脂醯肌醇之肌醇環3-位置磷醯基化之酵素[D. Whitman 等人，Namre，332, 664 (1988)]。 當發現PI3K時，其最初係被認為是單一酵素。但是，最 近已澄清的是，多種亞型係存在於PI3K中。三種主要PI3K 種類目前已以其活體外受質專一性為基礎而被確認[B. Vanhaesebroeck，Trend in Biol. Sci.，22, 267 (1997)]。 種類I Π3Κ之受質為PI、PI(4)P及I>I(4,5)P2。在此等受質中， PI(4,5)P2為在細胞中之最有利受質。種類I PI3K以其活化機 制為觀點，係進一步被區分成兩個組群，種類la與種類lb。 種類IaPI3K，其包括I>I3Kpll0a、pllOyS 及pll〇(5 亞型，係在 酷·胺酸激酶系統中被活化。種類lb PI3K為藉由G蛋白質偶 合受體所活化之ρ11〇 γ亞型。 134514 200922593
PI與PI(4)P係被稱為種類π PI3K之受質，但ρι(4,5)Ρ2不為此 種類酵素之受質。種類IIPI3K係包括PI3KC2Q：、C2/5及C2T 亞型’其特徵為在C末端含有C2功能部位，意謂其活性係 被妈離子調節。 種類III PI3K之堂質只有PI。關於種類in 活化作用之 機制尚未被釐清。由於各亞型均具有其調節活性之自有機 制，故咸認個別亞型係依其個別對彼等之每一種專一之刺 激而被活化。 在ΡΙ3Κ亞型中，種類la亞型迄今已被最廣泛地研究。種 類la之三種亞型為催化110kDa亞單位及85出&與55忉&之調 節亞單位之異種二聚體。調節亞單位含有SH2功能部位， 且結合至酪胺酸殘基，其係被具有酪胺酸激酶活性之生長 因子受體或致癌基因產物所磷醯基化，於是引致pll〇催化 亞單位之PI3K活性。因此，種類Ia亞型係被認為是與細胞 增生及致癌作用有關聯。再者，種類Ia pDK亞型係結合至 經活化之ms致癌基因，以表現其酵素活性。已確認經活化 之ms致癌基係存在於許多癌症中，這指出種類心张在致 癌作用中之角色。 有三種mTOR抑制劑，纟已發展至臨床試驗。此等化合物 為Wyeth之Torisei，亦稱為42_(3_羥基_2_(羥曱基)_雷帕霉素2-甲 基丙酸鹽、CCI-779或天喜罹利苴. r 、 °，、隹⑴旲斯（Temsirolimus) ; Novartis 之 約洛利莫斯，亦稱為42_〇_(2_經乙基)雷帕霉素或 RAD 001 ;及 Ariad 之 ΑΡ23573，ττ w m ^ 亦稱為42-(二曱基膦醯基）_雷帕 霉素。FDA已核准Torisel，用於、二汰η “ α 用於治療已進展之腎細胞癌。此 134514 200922593 外，Torisel係在急性淋巴胚細胞白血病之NOS/SCID異種移植 老鼠模式中具活性[Teachey 等人，所107(3), 1149-1155, 2006]。 約洛利莫斯（Everolimus)係在關於患有第IV期惡性黑色素瘤 之病患之階段Π臨床研究中。AP23573已被FDA賦予孤兒藥 物與快速追蹤地位，以供治療柔軟組織與骨肉瘤。 此三種mTOR抑制劑具有非線性惟可重現性之藥物動力 學作用形態。關於此等藥物之平均曲線下方面積（AUC)值係 在低於劑量相關方式下增加。此三種化合物均為天然大環 f 内酯抗菌雷帕霉素之半合成衍生物。一般期望發現會抑制 mTOR之完全合成化合物，其係為更有效且顯示經改良之藥 物動力學行為。 正如上文所解釋，預期mTOR抑制劑與PI3K抑制劑為可用 於抵抗細胞增生病症之新穎藥劑類型，尤其是作為制癌 劑。因此，可有利地具有新賴mTOR抑制劑與PI3K抑制劑， 作為供mTOR與Π3Κ相關疾病用之潛在治療服用法。本發明 係針對此等及其他重要目的。 I 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式（la)化合物： het-R2°'
R3 (la) 134514 -10- 200922593
或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義 於另一方面，本發明係提供式（Ila)化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義 於一方面，本發明係提供式（lb)化合物：
(lb)
或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 於另一方面，本發明係提供式（lib)化合物： 134514 -η - 200922593 R1 2 3L /0、 ?32 >33
?30- M
(Hb)
或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 於一方面，本發明係提供式⑴化合物：
(II) 或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。
134514 -12- 1 2 或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 3 於另一方面，本發明係提供式（II)化合物： 200922593 於另一方面，本發明係提供式（VIII)化合物：
(VIII) 或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 於另一方面，本發明係提供式（IX)化合物：
(IX) 或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 於另一方面，本發明係提供式（X)化合物：
134514 -13- 200922593 或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 於另一方面，本發明係提供式（XI)化合物： ______(CR20R21)n
(XI) Γ 或其藥學上可接受之鹽，其中組成變數均如下文定義。 在其他方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式（I)、 式（II)、式（la)、式（Ila)、式（lb)、式（lib)、式（VIII)、式（IX)、 式（X)或式（XI)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽，及藥 學上可接受之載劑。 於進一步方面，本發明係提供式（I)、式（II)、式（la)、式 (Ila)、式（lb)、式（lib)、式（VIII)、式（IX)、式（X)或式（XI)化 合物或該化合物之藥學上可接受鹽，其可作為mTOR抑制劑 I 使用，及使用該化合物或其藥學上可接受之鹽抑制mTOR之 方法。 於進一步方面，本發明係提供式（I)、式（II)、式（la)、式 (Ila)、式（lb)、式（lib)、式（VIII)、式（IX)、式（X)或式（XI)化 合物或該化合物之藥學上可接受鹽，其可作為PI3K抑制劑 使用，及使用該化合物或其藥學上可接受之鹽抑制PI3K之 方法。 於一項具體實施例中，本發明係提供治療mTOR相關病症 134514 -14- 200922593 之方法，其包括對有需要之哺乳動物，以有效治療mTOR相 關病症之量，投予式（I)、式（II)、式（la)、式（Ila)、式（lb)、 式（lib)、式（VIII)、式（IX)、式（X)或式（XI)化合物或該化合物 之藥學上可接受鹽。 於一項具體實施例中，本發明係提供治療PI3K相關病症 之方法，其包括對有需要之哺乳動物，以有效治療PI3K相 關病症之量，投予式（I)、式（II)、式（la)、式（Ila)、式（lb)、 式（lib)、式（VIII)、式（IX)、式（X)或式（XI)化合物或該化合物 之藥學上可接受鹽。 在其他方面，本發明係提供合成式（I)、式（II)、式（la)、 式（Ila)、式（lb)、式（lib)、式（VIII)、式（IX)、式（X)或式（XI) 化合物或該化合物之藥學上可接受鹽之進一步方法。 詳細說明 於一方面，本發明係提供式（la)或式（Ila)化合物：
134514 -15- 200922593 /〇t het
(Ila) 或其藥學上可接受之鹽，其中： het為5-10-員橋接之雜雙環基_，含有至少一個氧原子、至少 (一個氮原子及視情況選用之其他選自氧、硫及氮之雜原子， 且係、、、工過氮原子之一連接至p塞吩并。密σ定基或吨n坐并，咬 基； R20係獨立選自鹵素 '羥基、Ci_C2烷氧基、NH2、nh(Ci_C2 烷基）、N(Ci -C2 烷基-C2 烷基）、NHCXOXQ -C2 烷基）、NKi -C2 烷基）(:(0)((^-(¾烷基）、NHC(0)H、C(0)NH2、CCCONHCCi-Q烷 基）、C(0)N(C〗-C2 烷基 XC〗-C2 烷基）、CN、C(0)OH 及 Q -C4 烷 氧獄基； (’ t 為 0-16 ; 各R1係獨立為鹵素；q-Q烷基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基' -NCC〗-C3 烷基）(：(0)((：〗-C6 烷基）、-NHCCOXC〗-C6 烷基）、-NHC(〇)H 、-C(0)NH2、-QC^NHA-Q烷基）、-QOMQ-Q烷基 XCVQ烷 基）、-CN、羥基、-Cl_c6烷氧基、Cl-C6烷基、-C(0)0H、-CrCe 規氧幾基、-C8醯基、C6 -C! 4芳基、雜芳基及C3 -C8碳環； Q -C6烷氧基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 134514 -16- 200922593 自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-N% -C3烷基）CCOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)(Ci -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCCi -C6 烷基）、-CCC^NCC】-C6 烷基）((^ -C6 烷基）、-CN、羥基、-C6 烷氧基、q -C6烷基、-C(0)0H、-q -C6烷氧羰基、-C8醯基、 匸6 _C】4方基、雜方基及C3 -Cg石反ί衣，C2 -Cg稀基，視情況被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_烷胺基、 -二烷胺基、-NA-Cs 烷基）CCOXCVC6烷基）、-^«^((^((^-(^烷
基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-QC^NHA-Q 烷基）、-CCOMCi-Q 烧基XQ-Q烧基）、-CN、經基、-q-Q烧氧基、烧基、 _C(0)0H、-C】-C6烧氧叛基、-Ci -C8酸基、C6-C! 4芳基、雜芳 基及C3 -C8碳環；C2 -C6炔基’視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、—NCq -C3 烷基）C(0)(C] -C6 烷基）、-NHQOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CXCONmC! -C6 烷基）、-CXCONCQ -C6 烷基）(C] -C6 烷 基）、-CN、羥基、-C6 烧氧基、C! -C6 烧基、-C(0)0H、-C! -C6 烧氧幾基、-C, -C8醯基、C6 -C] 4芳基、雜芳基及c3 -C8碳環； C6 -C!4芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自c! -C6烧基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6羥烷基、-nh2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-(Cl-C6烷基） 叛基、-iskc! _c6)炫基酿胺基、_c(o)nh2、-烧基缓gii胺基及 -N〇2 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自C〗-Cg炫基、鹵基、-鹵烧基、經基、（^ -Cg經院基、-NH2、 -烧胺基、-二烧胺基、-COOH、-C! -C6烧氧羰基、-(Ci -c6烷基） 羧基、-N-A -C6)烧基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 134514 -17- 200922593 -no2 ; CVC8醯基；c]_c8烷氧羰基；Ci_c8烷基羧基；_n_(Ci_C6) 炫> 基 S& 胺基，經基；nr4 R5 ; _NHC(0)NR4 R5 ; -NHC^CONHNR4 R5 ; -nhc(o)or6 ; _nh(s〇2)nh_Ci_c6烷基；_NH(s〇2)NHC6 Ci4芳基； -NHC(S)-NR4 R5 ; -NHC(=N-CN)-NR4 R5 ； -NHC(=NR4 )-NR4 R5 ； -N=C(S-C] -C6 烷基 XNH-q -C6 烷基）；或-N(H)-C(=N-(CN)H〇-C6- C14芳基）； m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; r為0或1 ; 各R4與R5係獨立為_Η ; 4_至7_員單環狀雜環，視情況被i 至3個取代基取代，取代基獨立選自Cl _c6烷基、雜環基烷 基、C7 -C24芳烷基、Ci -C8醯基、c! -C8烷氧幾基、q -c8烷基 羧基、鹵基、-C〗-C8鹵烧基、羥基、c! -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-(^-(^烷氧羰基' -(CrQ烷基） 缓基、-N-A -C6);)：完基醯胺基、-C(〇)NH2、-烧基狻醢胺基及 -N〇2 ; C：6 4芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自C〗-C6烧基，視情況被-NH2、-烧胺基或-二烧胺基取 代’鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、 -二烷胺基、-COOH、-CVQ烷氧羰基' -(q-C^烷基）羧基， -N-A -C6)烷基醯胺基’視情況被-NH2、-院胺基或-二烷胺基 取代，-C(0)NH2、-烧基羧醯胺基，雜環，視情況被Ci _c6烷 基取代，-S(0)2 -雜環基烧基，視情況被Ci -C6燒基取代，雜 環基烷基，視情況被Q-C6烷基取代，Ci-Ce烷氧基，視情況 被-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、雜環或羥基取代，_c(〇)NH-NH2 、-CXCONH-NHA -C6 烷基）、-CXCONH-N% -C6 烷基 XCi -C6 烷基）、 134514 -18- 200922593 -C(0)NH-雜環、-SOJCi-Q烷基）、-CN及-N02 ;雜芳基，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自烷基，視情 況被-NH2、-烷胺基或-二烷胺基取代，鹵基、-鹵烷基、羥 基、Q -C6羥烧基、-NH2、-胺基烧基、-二烧胺基、_c〇〇H、 -CVC：6烧氧羰基、烷基）羧基，-Ν-((ν(：6)烷基醯胺基， 視情況被-ΝΗ2、-烷胺基或-二烷胺基取代，_C(0)NH2、_烷基 羧醯胺基，雜環，視情況被Cl _c6烷基取代，-S(〇)2-雜環基 烧基，視情況被C! -C：6烧基取代，雜環基烧基，視情況被q _c6 烷基取代，C! -C：6烷氧基，視情況被_NH2、_烷胺基、_二烷胺 基取代，雜環，視情況被Ci _c6烷基或羥基取代，_c(〇)NH_NH2 、-CCCONH-NHC, -C6 烷基）' -C(0)NH_N(Ci _C6 烷基）(Ci _C6 烷基）、 -C(0)NH-雜環、_S〇2(Ci_C6烷基）、_CI^_N〇2 ; A%碳環， 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自q _C6烷基、 鹵基、-鹵烷基、羥基、Ci_CW氧基、_腿2、_烷胺基、_二 、元月女基COOH、-C】-C6烧氧幾基、-(q -Q烧基）叛基、-N-% -Q) 烧基醯胺S、-C(0)NH2、烧基m基醢胺基及_n〇2，其中在碳 環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形 成嗣基（=0)取代基，且其中在碳環之相同碳原子上之任兩 個氫原子可被次垸：氧基置換，以致此次烧二氧基，當與 ”所連接之兔原子—起採㈣，形成含有兩個氧原子之& =員雜環/雜環基院基，視情況被C「C6烧基取代；c6_Ci〇 火衣，又環狀雜ί衣’或Ci _C6烷基，視情況被i至3個取代基 代取代基獨立選自鹵素、_叫、_烧胺基、-二烧胺基、 N(q -C3烷基）C(〇)(Ci夂烷基）、_nhc⑼(Ci _匚6烷基 134514 -19- 200922593 -nhc(0)h、-C(0)NH2、_c(0)nh(Ci_c6 烷基）、_c(〇)N(Ci _C6 烷 基烷基）、_CN、羥基，_Ci_Q烷氧基，視情況被π% 取代，烷基、-C(0)0H、_Ci_c6烷氧羰基、_Ci_c8醯基、 C6 ci4芳基、雜芳基，-烧基羧醯胺基，視情況被_顺2、_烧 胺基或-二烷胺基取代’ _c(〇)_雜環，視情況被q_C6烷基與 c3 -C8碳環取代； 或R4與R5，當和彼等所連接之氮一起採用時，可形成3_至 7-員雜環’其中雜環之至高兩個碳原子可獨立被_N(R7)_、 ( -〇-、-C(O)-或 _s(=〇)s 置換； 各s係獨立為1或2 ; 尺6為4-(：6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_N(Ci _c3烷基）c(〇)(Ci _c6 烷基）、-NHCCOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCq -c6 烷基）、-C(〇)N(C] -c6 烷基 -C6 烷基）、-CN、羥基、-C! -C6 烷氧基、cvq烷基、_C(0)0H、_Ci_C6烷氧羰基、_Ci_C8醯基， l C6 Cl4芳基，視情況被_NH2、_炫胺基或-二烧胺基取代，雜 芳基及Crq碳環；雜環基烷基，視情況被烷基取代； C6-C10碳環；雙環狀雜環；或c6_Ci4芳基，視情況被丨至3 個取代基取代，取代基獨立選自Ci _c6烷基、齒基、鹵烷基、 羥基、Ci -c6羥烷基、_Nh2、_烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、 -CrQ烷氧羰基、_(Ci_C6烷基）羧基、_N_(Ci_Cj烷基醯胺基、 -c(o)nh2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ; R為氮’ C! -Cs醯基；q -C6烷基’視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自鹵素' -NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 134514 -20- 200922593 -N(Ci -C3 烷基）QOXq -C6 烷基）、-NHCXOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、-CXC^NHA-Q烷基）、-CXO^q-Q烷基 乂心心烷 基）、-CN、羥基、烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、-Ci-C^ 烷氧羰基、-CVCs醯基、C6-C14芳基 '雜芳基及C3-C8碳環； C3-C8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 ci -C6烧基、鹵基、-鹵烧基、羥基、q -C6烧氧基、-NH2、_ 烧胺基、-二烧胺基、-COOH、-C! -C6烧氧幾基' -(C】-C6烧基） 叛基、-NKC^ -C6)烧基驢胺基、-C(0)NH2、院基魏基酸胺基及 -N〇2 ; C6-CM芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自Ci -Cg烧基、鹵基、-ίΐ烧基、經基、C! -Cg經烧基、 -ΝΗ2、-烧胺基、-二烧胺基、-COOH、-Ci -C6烧氧幾基' -(q -C6 炫基）緩基、-N-A -C6)烧基醯胺基、-C(0)NH2、-烧基緩酸胺 基及-N〇2 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自C! -C6院基、鹵基、-鹵烧基、經基、c〗-C6經烧基、 -NH2、-烧胺基、-二烧胺基、-COOH、-C6院氧截基、-C6 炫基）叛基、-N-(Ci -Cg)烧基酿胺基、-C(0)NH2、-烧基緩酿胺 基及-N〇2 ;院胺基；或芳胺基，視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -N(C! -C3 烧基）CXOXC! -C6 烧基）、-NHC^OXC^ -C6 烧基）、_NHC(0)H 、-C(0)NH2、-C^NHA-Q 烷基）、-QOMCi-Q 烷基）(Cl_C4 基）、-CN、經基、-Q -C6 烧氧基、C〗-C6 院基、-C(〇)〇H、-C6 炫•氧叛基、-C6烧基、C^-C! 4芳基、雜芳基及c3 _c8石炭 環； 其附帶條件是，當m > 1時’經連接至相鄰碳原子之兩個Ri 134514 -21 - 200922593 土團可和彼等所連接之兩個碳一起採用，以形成稠合之 至7-員芳族環，其中此稠合環之至高之個碳原子可被％、 •n(r7)-、-〇-或-s(=o)s-置換； R2為氫；醯基；雜環；雜環基烷基；Ci_c6烷基， 視h况被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、 -烷胺基、-二烷胺基、‘N(Ci _c3烷基）c(〇)(Ci &烷基）、 -NHCCOXq-Q：^ 基）、_NHC(0)H、-C(〇)NH2、-(：(0)((：!-C6 烷 基）、-CXCONA -C6 烷基）((：〗-C6 烷基）、_CN、羥基、-Ci -C6 烷 氧基、Ci-C6烷基、-C(0)0H、-Ci-q烷氧羰基、-q-Cs醯基、 Q-Cm芳基、雜芳基及CVC8碳環；C2-C6烯基，視情況被1 至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烧胺基、 -二烧胺基、-N(CVC3 烷基）CXOXCi-Q烷基）、-^(^((^((^-(^烷
基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONH%'烷基）、-CCCONCCVQ 烷基XCVQ烷基）、-CN、羥基、-Cl-C6烷氧基、Cl-c6烷基、 -C(0)0H、-q-Q烷氧羰基、-Q-Q醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C3-C8碳環；C2-C6炔基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-N% -C3 烷基）QOXq-Q 烷基）、-NHCCOXq-q 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-QCONH% -C6 烷基）、-CXCONCQ -C6 烷基 XQ -C6 烷 基）、-CN、羥基、-CVQ烷氧基、CVC6烷基、-C(〇)〇H、 烷氧羰基、-CrC8醯基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自CVC6烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、（^-0：6羥烷基、-NH2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-Ci -C6烷氧魏基、-(Ci -c6烷基） 134514 -22- 200922593 羧基、-N-CCi -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N02 ;或雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自CVQ烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基'CVQ羥烷基、-NH2、 -胺基烷基、-二烷胺基、-COOH、-(^-(^烷氧羰基、-(Q-Q 烷基）羧基、-N-% -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺 基及-N02 ; R3為氫，-Cg烧基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自齒素、-NH2、-烧胺基、-二烧胺基、烧 基）C(0)(C丨-C6 烷基）、-NHQOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2 、-CXCONHA-Q烷基）、-QCONA-Q烷基）(Ci-C6烷基）、-CN、 羥基、-C6烷氧基、Ci -C6烷基、-C(0)0H、-c! -C6烷氧羰基、 -C〗-C8醯基、c6-Ci 4芳基、雜芳基及c3-c8碳環；c2-c6烯基， 視情況被1至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、_nh2、 -烷胺基、-二烷胺基、-NCCVC3烷基）CCOXCVQ烷基）、 -NHCCOXQ -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONH% -C6 烷 基）、<(0)Ν((^ -C6 烷基 XC〗-C6 烷基）、—CN、羥基、_Ci _c6 烷 氧基、（^-(：6烷基、-C(0)0H、-q-C^烷氧羰基、醯基、 C6-CM芳基、雜芳基及C3-(：8碳環；c2-C6炔基，視情況被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自_素' _Nh2、_烷胺基、 -一烷胺基、-Ν((ν(：3 烷基）QOXCi-C^烷基）、-NHCCOXC^-C#
基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHA-C^S)、-QCONCq-Q 烷基）％-〇6烷基）、_CN、羥基、_Ci_c6烷氧基、Ci_Q烷基、 -C(0)OH、-(^-(^烷氧羰基' -Ci-Cs醯基、c6-C14芳基、雜芳 基及eves碳環；eves醯基；q-Cw芳基，視情況被丨至3個 134514 -23- 200922593 取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵基、烷基、 羥基、C! -c6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -CVC6烷氧羰基、-(CVC6烷基）羧基、-Ν-((ν(：6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_Ν02 ;雜芳基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自q -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、 羥基、（^-(：6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -CVC6烷氧羰基、-(CVC6烷基）羧基、-NJCVQ)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02 ; C7-C24芳烷基，視情況被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、 -二烷胺基、-l^CVCs烷基）CCOXq-Q烷基）、-NHCCOXCVQ烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONHCCrQ烷基）、-CCCON^i-C^ 烷基xq-q烷基）、-CN、羥基、-CVC6烷氧基、CVC6烷基、 -C(0)0H、-q-Q烷氧羰基、-CVCg醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C3 -C8碳環；雜環基烷基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-NA -C3 烷基）QOXC] -C6 烷基）、-NHCXOXC〗-C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、烷基）、-CXCONfrQ 烷基Xq-Q 烷 基）、-CN、羥基、-CVQ烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、-CVQ 烷氧羰基' -q-Q醯基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； Ci -C6羥烷基-;烷基羧基；烷氧羰基；Cl _c6全氟烷基； -S(0)s -Ci -Q烷基，其中-S(0)s必-c6烷基之Ci -c6烷基係視情況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Cl_c6烷基、鹵基、 -鹵烷基、羥基、（^-(：6烷氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -COOH、-(VC6烷氧羰基、-(CVQ烷基）羧基、-N-A-CJ院基 134514 -24- 200922593
酿胺基、-C(0)NH2、烧基叛基醯胺基及-N02 ; -S(0)s-芳基， 其中-S(0)s -芳基之芳基係視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自Ci -C：6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、Cl _c6烧 氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、—CO〇H、_Ci _c6烷氧羰基、 -(C! -C6烧基）叛基、-N-A -C6)烧基酿胺基、-C(〇)NH2、烧基叛 基&&胺基及-N〇2，C；3 -C：8碳環’視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自c】-c：6烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、^ _匸6 烷氧基、-NH2，-烷胺基，視情況被羥基取代，二烷胺基， 雜環，視情況被c! -c6烷基取代，_NH_N(Ci _C6烷基）2、_c〇〇H、 -q-C6烷氧羰基、_(Cl_C6烷基）羧基、_n_(Ci_C6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、烷基羧基醯胺基及_N〇2，其中在& —a碳環之相同 碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形成酮基 (=〇)取代基，其中在碳環之相同碳原子上之任兩個氫 原子可被次烷氧基置換，以致此次烷氧基’當與其所連接 之碳原子一起採用時，形成含有氧原子之螺-稠合之&至' 員雜ί衣且其中在C3 -C8碳環之相同碳原子上之任兩個氫原 子可被次烷二氧基置換，以致此次烷二氧基，當與其所連 接之碳原子一起採時，形成含有兩個氧原子之孓至'員雜 環’其中此含有兩個氧原子之5-至7_員雜環係視情況被!至 3個^(：6烧基取代基取代；6•至㈣雙環狀碳環，視情況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自q以基、齒基、 -齒燒基、經基、CVCW氧基、顧2、_胺基烧基、_二炫胺 基、、4—㈣氧幾基細基、_n_(Ci_C6) 烧基酿胺基、-c(〇)NH2、烧錢基醒胺基及_n〇2 ,里中在錐 134514 -25- 200922593 壤狀碳環之相㈣原子上之任何兩錢原子 換，以形成酮基㈣取代基，且其中在雙環狀石山二原子置 碳原子上之任兩個氫原子可被次燒二氧 烷二氧基，當盥盆所遠接之浐塔2 以致此次 個氧…二 子—起採時，形成含有兩 乳原子之5-至7_貝雜環；4_至7•員單環狀雜環 1至；3個取代基取代，取代基獨立 ^子 其„ ^ # 日1 %烷基、雜環基烷 土、方烧基、（Cl_c9雜芳基）烧基…Μ酿基、幽基、—齒
烷基、羥基、Cl-C6羥烷基、-NH2、·烷胺基、-二烷胺基、 -COOH、-Cl_C6院氧㈣、A%炫基液基、_邮1(6)烧美 酿胺基、-C(0)NH2 ' S(0)s_Ci_C6院基、卻)s_芳基、似^ 胺基及-N〇2 ;或6_至1〇_員雙環狀雜環，視情況被⑴個取 代基取代，取代基獨立選自Ci<：6烷基、雜環基烷基、芳烷 基、（q-c：9雜芳基）烷基_、Ci_Q醯基、鹵基、鹵烷基、羥基、 (^-(：6羥烷基、_nh2、-烷胺基、_二烷胺基、_c〇〇H、_q_c6 烷氧羰基、-(Cl-C6烷基）羧基、_n_(Ci_C6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_n〇2 ;且 R8為氫；函素；CVC8醯基；CVC6烷基；c2-c6烯基；c2-c6 炔基；Q-C!4芳基；雜環基烷基，視情況被1至3個取代基 取代’取代基獨立選自鹵素、_NH2、_烷胺基、-二烷胺基、 -NCQ -C3 烧基）CCOXC! -C6 烷基）、-NHCCOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、-CCC^NHCq-Q烷基）、-CCC^NCq-q烷基XCVQ烷
基）、-CN、羥基、烷氧基、Q-Q烷基、-C(0)0H ' -CVQ 烷氧羰基' -C】-C8醯基、c6_Cl4芳基、雜芳基、-SCOh-q-Q 烧基及C3 -C8碳環；或雜芳基； 134514 -26- 200922593
Ar為苯基’萘基，或單環狀或雙環狀環系統，具有ay 個環員’且含有至少一個環氮原子，#中苯基、寨基及單 環狀或雙環狀環系統係視情況被丨至3個取代基取代，取代 基獨立選自C〗-C：6烷基、_基、_鹵烷基、羥基、Cl _C6羥炫 基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、_Ci_c6烷氧羰基、 -(A -Q烷基）羧基、-N-Cq -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧 醯胺基及-N02。 於一方面，本發明係提供式（Ib)或式（IIb)化合物：
(lb) R3L ,0、 ^R32 R30· 'N R 33
• Ai r\ (lib) 或其藥學上可接受之鹽，其中： R30、R3 1、R32及R33各獨立選自氫、鹵素、羥基、（^-(^烷 134514 -27- 200922593 氧基、C(0)NH2、CCCONFKC! -C2 烷基）、CXOMC! -C2 烷基 XC〗-C2 炫基）、CN、C(0)0H及CVCt烷氧羰基； 其條件是，R30與R32、R3〇與尺33或尺31與妒2之—係一起為 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-0-、-CH2CH2-0-、 -CH2OCH2-、_CH2-NH-、-CH2CH2-NH-、-ch2 nhch2 -、 -CH2-N(CH3)-、-CH2CH2-N(CH3)-或-CH2N(CH3)CH2-，且和彼等 所連接之兩個碳原子形成橋接環； 其中藉由R32、R30及R33或R31與R32所形成之橋接環係視情 況被鹵素、羥基、甲基或乙基取代，或一個CH2基團係視情 況被-C(O)-置換； 各R1係獨立為函素；q -C6烷基，視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自鹵素、_NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -N(C丨-C3 烷基）QOXq -C6 烷基）、-NHQOXCi -C6 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、-QCONHA-Q烷基）、-C^CONA-Q烷基）((^-(：6烷 基）、-CN、羥基、-q-Ce烷氧基、烷基、-C(0)0H、-CrQ 烧氧羰基、-C! -Q醯基、Q-Q 4芳基、雜芳基及c3-C8碳環； C! -C6烷氧基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自鹵素、-nh2、-烷胺基、-二烷胺基、_N(Ci _C3烷基)c(〇)(Ci _C6 烷基）、-NHCCOXq -C6 烷基）、_NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCC】 -c6烧基）、烧基）(C】-C6烧基）、-CN、經基、-Ci-Q 烷氧基、CVQ烷基、-C(0)〇H、-CVC6烷氧羰基、-CVCg醯基、 eve"芳基、雜芳基及C3_C8碳環；c2-C6烯基，視情況被1 至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_烷胺基、 -二烷胺基、-NCCVC3 烷基）CCOXQ-Q烷基）、-NHCXOXCVQ 烷 134514 -28- 200922593 基）、-NHC(0)H ' -C(0)NH2、-CXCONHA-Q 烷基）、-(：(0)Ν((ν<：6 烧基Xq-q烷基）、_CN、羥基、-CVQ烷氧基、CVQ烷基、 _C(0)0H、_ci-C6烷氧羰基、-Q-Cs醯基' C6-C14芳基、雜芳 基及C：3 -C：8碳環；c2 -C6炔基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-NCq -C3 烧基）CXOXq -C6 烷基）、-NHCCOXCi -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-(：(Ο)ΝΗ((^-0：6 烷基）、-CCCONCQ-Q 烷基 XCVQ 烷 基）、-CN、羥基、_c〗-C6烷氧基、CVQ烷基、-C(0)OH、-CVQ 烷氧羰基、-CrCs醯基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； C6 -C〗4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自C】-C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、Cl -C6羥烷基、-NH2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVQ烷氧羰基、-(CVQ烷基） 羧基、-N-CC] -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N02 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自CVQ烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、羥烷基、-NH2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-(CVC6烷基） 羧基、-N-CC! -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2 ' -烷基羧醯胺基及 -N02 ; CVC8醯基；CVC8烷氧羰基；CVC8烷基羧基；-N-A-Q) 烷基醯胺基；羥基；NR4R5 ; -NHC(0)NR4R5 ; -NHC(0)NHNR4R5 ; -NHC(0)0R6 ; -NHKSOdNH-CVQ烷基；-NH(S02)NH-C6-C14芳基； -NHC(S)-NR4R5 ； -NHC(=N-CN)-NR4R5 ； -NHC(=NR4)-NR4R5 ; -NsCXS-q -C6 烷基 XNH-q -C6 烷基）；或-N(H)-C(=N-(CN))-(0-C6-C14芳基）； m 為 0，1, 2，3 或 4 ; 134514 -29- 200922593 r為0或1 ; 各R4與R5係獨立為_Η ; 4-至7-員單環狀雜環，視情況被i 至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_C6烷基、雜環基烷 基、C7-C24芳烷基、q-Cs醯基、（^-(：8烷氧羰基、（^-(：8烷基 叛基、i基、-c8鹵烧基、羥基、c! -c6羥院基、-nh2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、_(Ci_c6烷基） 缓基、-N-(Ci -C6)烧基臨胺基、-C(0)NH2、-烧基叛g藍胺基及 -N〇2 ; C6 -C!4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自C] -C6烷基’視情況被-NH2、-烷胺基或-二烷胺基取 代’鹵基、-鹵烧基、經基、C〗-C6經烧基、_nh2、-烧胺基、 -二烷胺基、-COOH、-C] -C6烷氧羰基、-(Ci -C6烷基）羧基， -N-% -C6)烧基醯胺基’視情況被-NH2、-烧胺基或-二烧胺基 取代，-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基’雜環，視情況被烷 基取代，-S(0)2-雜環基烷基’視情況被(^-(：6烷基取代，雜 環基烷基’視情況被Ci-q烷基取代，CrQ烷氧基，視情況 被-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、雜環或羥基取代，_C(0)NH_NH2 、-QCONH-NHCCi -C6 烷基）、-CCC^NH-NCCi -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、 -C(0)NH-雜環、^(^((^-(^烷基）、-CN及-N〇2 ;雜芳基，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自烷基，視情 況被-NH2、-烷胺基或-二烷胺基取代，鹵基、-_烷基、羥 基、CVCdi烷基、-NH2、-胺基烷基、-二烷胺基、-COOH、 -CVQ烷氧羰基、-(q-Q烷基）羧基，-NKCVQ)烷基醢胺基， 視情況被-NH2、-烷胺基或-二烷胺基取代，-c(o)nh2、-烷基 羧醯胺基’雜環，視情況被q-Q烷基取代’ -S(〇)2-雜環基 134514 -30· 200922593 烷基，視情況被c〗-C6烷基取代，雜環基烷基，視情況被Ci _c6 烷基取代，q -C6烷氧基，視情況被_Nh2、_烷胺基、_二烷胺 基取代，雜％，視情況被c] _C6烷基或羥基取代，_c(〇)NH_NH2 、-⑽顺-簡％ -Q 烧基）、_C(0)nh_n(Ci _c6 烷基）(Ci _c6 烷基）、 C(0)NH-雜環、-SC^CCVQ貌基）、_CN 及 _N〇2 ; _C3_q碳環， \ 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_Q烷基、 鹵基、’烷基、羥基、Ci心烷氧基、_顺2、_烧胺基、_二 烧基' _COOH、4 -C6烧氧幾基、_(Ci %炫基）幾基、_N_(Ci %) 烷基醯胺基、-C(〇)NH2 '烷基羧基醯胺基及_N〇2，其中在碳 環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形 成酮基(=〇)取代I，且其中在碳環之相同碳原子上之任何 兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次烷二氧基，當 /、，、所連接之铁原子一起採時，形成含有兩個氧原子之孓 至7-貝雜裱’雜環基烷基’視情況被。厂。6烷基取代；C6_C1。 厌％’又％狀雜ί衣，或Ci_C0烷基，視情況被個取代基 取代’取代基獨立選自*素、_叫、嘴胺基、·二炫胺基、 -N(Cl -C3烧基)C(0)(Ci &⑨基卜_(〇脱4烧基卜腿 C(0)NH2 c(〇)NH(C]-C6烧基）、_c(〇)n(Ci_C6院基)(Ci_C6 燒 基）CN t基’ _Ci_C6烧氧基’視情況被-丽2取代，ex 烧基、-C(0)0H、-Cl—。6烷氧羰基、醯基、Μ"芳基、 雜芳基’-烧基叛酿胺基，視情況被_顺2、_烧胺基或-二燒 胺基取代C(Q)m視情況被q 烧基與^々碳環取代. 或R4與R5,當和彼等所連接之起採㈣，可形成3_至 7-員雜環，其中雜環之至高兩個碳原子可獨立被娜7)、、 134514 -31 - 200922593 -〇-、-c(〇)-或-S(=0)s 置換； 各s係獨立為1或2 ; R0為Cl-(：6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自鹵素、—NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-N% -C3烷基）C(0)(C] -C6 烧基）、-NHCXOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONHA -C6 烧基）、_c(0)n(Ci_C6 烷基）(C1_C6 烷基）、_CN、羥基、 院氧基、（VC6烷基、-C(0)0H ' -CVQ烷氧羰基、-Ci-Cs醯基， Ce-Cw芳基’視情況被_Nh2、-烷胺基或_二烷胺基取代，雜 芳基及C3-C8碳環；雜環基烷基，視情況被Cl_C6烷基取代； QrCw碳環；雙環狀雜環；或C6_C]4芳基，視情況被1至3 個取代基取代’取代基獨立選自Cl-C6烷基、鹵基、-鹵烷基、 經基、（^-(：6羥烷基、-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、-COOH、 -Ci-q烷氧羰基、-(Ci_C6烷基）羧基、-N_(Ci_C6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2 ' -烷基羧醯胺基及_N〇2 ; R為氣’ C] -Cg酸基，-Cg烧基’視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自鹵素、_nh2、-烷胺基、-二烷胺基、 -N% -C3 烷基）C(0)(Cl _c6 烷基）、_NHC(0)(Ci & 烷基）、_nhc(〇)h 、-C(0)NH2 ' 烷基）、-QOMCrq烷基敗丨必烷 基）、-CN、羥基、_Cl_c6烷氧基、Cl_c6烷基、_c(〇)〇h、_Ci_C6 烧氧羰基…q-C8醯基、Q-Cm芳基、雜芳基及C3-C8碳環； C3 -Cs碳環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 C] -C6烧基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6烷氧基、-NH2、_ 烷胺基、-二烷胺基、_CO〇H、-q-C：6烷氧羰基、-(q-Q烷基） 羧基、-N-^-C：6)烧基醯胺基、-C(0)NH2、烷基羧基醯胺基及 134514 -32- 200922593 -N02 ; Ce-C! 4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自C! -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、C! -C6羥烷基、 -NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-q-Q烷氧羰基、-(Q-Q 烷基）羧基、-NKCVCd烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺 基及-N02 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、（^-0：6羥烷基、 -NH2、-烧胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVQ烷氧羰基、-(q-Q 烷基）羧基、-N-A -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺 基及-NO〗；烧胺基；或芳胺基，視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -N(C〗-C3 烧基）QOXCi -C6 烧基）、-NHCXOXq -C6 烧基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、-CXCONHA-Q烷基）、-C(0)N(Ci_C6烷基）((：1(6烷 基）、-CN、羥基、-CVQ 烷氧基、q-Q 烷基、-C(0)0H、-CVC6 烧氧羰基、-CXOXVC6烷基、C6-C14芳基、雜芳基及(：3必碳 環； 其附帶條件是，當m > 1時’連接至相鄰碳原子之兩個R1基 團可和彼等所連接之兩個碳一起採用，以形成稠合之孓至 7-員芳族環，其中此稠合環之至高2個碳原子可被_N=、 -N(R7)-、_〇_ 或_s(=〇)s_ 置換； R2為氫；鹵素；q-c：8醯基；雜環；雜環基烷基；Ci_C6烷基， 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自齒素、_Nh2、 -烷胺基、-二烷胺基、—NCCi-q烷基）<：(0)((：!-C6烷基）、 -NHCCO)% -C6 烧基）、-NHC(0)H ' -C(〇)NH2、-C⑼NHCCVQ 烷 基）、-CCC^NCCVQ烷基XQ-Q烷基）、_CN、羥基、七厂^烷 134514 •33- 200922593 氧基、（^-0：6烷基、-C(0)〇H、-q-Ce烷氧羰基、-CVCs醯基、 Q-Cm芳基、雜芳基及Q-C8碳環；C2_C6烯基，視情況被i 至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、_NH2、_烷胺基、 -二烷胺基、-NCq -C3 烷基）(：(0)((：! -C6 烷基）、-NHCCOXC! -C6 烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-(:⑼丽％ -C6 烷基）、-CCCON% -C6 烷基XCVC6烷基）、-CN、羥基、-q-C^烷氧基、Ci-q烷基、 -C(0)0H、-Cl-C6烷氧羰基、-CVCs醯基、c6_Cl4芳基、雜芳 基及C3 -C：8碳環；c：2 -C：6炔基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_N(Ci _C3 烷基）〇：0)((：〗-C6烷基）、-NHCXOXCi-Q烷基）、-NHC(0)H ' -C(0)NH2、-(：(0)((：〗-C6 烷基）、-CCCONA -C6 烷基 XC! -C6 烷 基）、-CN、羥基、-Cl_c6 烷氧基 ' Ci_C6 烷基、_c(〇)〇H、_Ci_C6 烷氧羰基、-CVC：8醯基、c6-c14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； C6 -Ci4芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自CVC6烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、Cl_c6g烷基、-NH2、 -说胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVQ烷氧羰基、-(CVC6烷基） 羧基、-N-A -C6)烧基醯胺基、_c(0)NH2、-院基羧醯胺基及 -N〇2 ;或雜芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自Q -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6羥烷基、-NH2、 -胺基烷基、-二烷胺基、-C00H、_Cl _c6烷氧羰基、_(Ci _c6 烷基）羧基、-N-Cq -C6)烷基醯胺基、_c(〇)NH2、-烷基緩醯胺 基及-N02 ; R3為氫；C] -C6烷基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-N% -C3烷 134514 -34- 200922593 基）CCOXCi -C6 烷基）、-NHCCOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CCC^NHCCrQ 烷基）' -CCCONCq-Q 烷基 基）、-CN、經基、-Ci -C6 烧氧基、Q -C6 烧基、-C(0)0H、-C6 烧氧幾基、-Cs酿基、Q -C! 4芳基、雜芳基及C3 -C8碳環； C：2 -C：6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵素、-NH2、_烷胺基、-二烷胺基、—NCq-Cs烷基 烷基）、-NHCCOXCj -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-QC^NHCq -C6烷基）、-CCC^NCq-Q 烷基 Xq-Q烷基）、-CN、羥基、-q-Q 烧氧基、C】-C6 ：)：完基、-C(0)0H、-Ci -C6烧氧幾基、-C〗-C8醯基、 Q-Cm芳基、雜芳基及c3-C8碳環；C2-C6炔基，視情況被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_烷胺基、 -二烧胺基、-NCCVC3 烷基）CCOXCVCe烷基）、-NHQOXCVC^ 烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、烷基）、-(：(0风(^-(：6 烷基Xq-Q烷基）、-CN、羥基、-cvq烷氧基、CVC6烷基、 -C(0)0H、-q-Ce烷氧羰基、-q-Cs醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C3-C8碳環；q-Cg醯基；C6-C14芳基，視情況被1至3個 取代基取代，取代基獨立選自Cl_c6烷基' _基、-_烷基、 經基、CVC6羥烷基、-NH2、-炫胺基、-二烷胺基、-COOH、 -Ci-Q烧氧羰基、_(Ci_C6烷基）羧基、_n_(Ci_c6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ;雜芳基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自烷基、齒基、-齒烷基、 每基、q -C6羥烷基、_NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -CrQ烧氧羰基、·(CrQ烷基）羧基、_n_(Ci_C6)烷基醯胺基、 _C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02 ; C7-C24芳烷基，視情況被 134514 -35- 200922593 1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_烷胺基、 -二烷胺基、-NCCVC3 烷基）CCOXCVC6烷基）、-NHCXOXCVQ 烷
基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-QC^NHCq-Q烷基）、-CCOMq-Q 烷基烷基）、-CN、羥基、-CVQ烷氧基、CVQ烷基、 -C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、-q-Q醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C3-C8碳環；雜環基烷基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-NCq -C3 烷基）〇(0)((：〗-C6 烷基）、-NHCCOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CXCONHA-q 烷基）、-CXOMCi-Q 烷基）(C]-C6 烷 基）、-CN、羥基、-CVQ烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、-CVQ 烧氧幾基、-Ci -C8醯基、C6 -C! 4芳基、雜芳基及C3 -C8碳環； Cl -Cg經烧基-，烧基缓基，炫> 氧叛基；C! -C6全氟炫《基； -S(0)s -C〗-C6烷基，其中-S(0)s -C! -C6烷基之Ci -c6烷基係視情況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci -C6烷基、齒基、 烷基、羥基、C!-C6烷氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -COOH、-CVC6烷氧羰基、-(Ci-Q烷基）叛基、-N-A-Q)烧基 醯胺基、-C(0)NH2、烷基羧基醯胺基及-N02 ; -S(0)s-芳基， 其中-S(0)s-芳基之芳基係視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自Ci-Ce烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、烷 氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰基、 -(q -C6烷基）羧基、-NKq -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、烷基羧 基&&胺基及-NO〗，C3 -Cg碳壞’視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自q-Q烷基、鹵基、-i烷基、羥基、 烷氧基、-nh2，-烷胺基，視情況被羥基取代，-二烷胺基， 134514 -36- 200922593 雜環，視情況被Cl _c6烷基取代，_NH_N(Ci _c6烷基）2、_c〇〇h、 -q-C6烷氧羰基、_(Ci_C6烷基）羧基、_N_(Ci_C6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、烷基羧基醯胺基及_N〇2,其中在碳環之相同 碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形成_基 (=〇)取代基’其中在C3_C8碳環之相同碳原子上之任兩個& 原子可被次烷氧基置換，以致此次烷氧基，當與其所連接
\ 之碳原子一起採用時，形成含有氧原子之螺_稠合之至' 員雜環’且其中在C3_C8碳環之相同碳原子上之任何兩個氫 原子可被次烷二氧基置換，以致此次烷二氧基，當與其所 連接之碳原子一起採用時，形成含有兩個氧原子之5_至7_ 員雜環，其中此含有兩個氧原子之5_至7_員雜環係視情況被 1至3個（：1-(：6烷基取代基取代；6_至10_員雙環狀碳環，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_C6烷基、鹵 基、碥烷基、羥基、CVQ烷氧基、_·2、_胺基烷基、-二 烷胺基、-COOH、-Cl -C6烷氧羰基、-(Cl _C6烷基）羧基、) 烷基醯胺基、-C(0)NH2、烷基羧基醯胺基及π%，其中在雔 環狀碳環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置 換，以形成酮基（=0)取代基，且其中在雙環狀碳環之相同 碳原子上之任兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次 烷二氧基，當與其所連接之碳原子一起採用時，形成含有 兩個氧原子之5-至7-員雜環；4_至7_員單環狀雜環，視=況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_Q烷基、雜^基 烷基 '芳烷基、（cvq雜芳基）烧基_、Ci_Cs醯基、_基、^ 鹵烷基、羥基、q-C6羥烷基、-ΜΗ? ' _烷胺基、-二烷胺基、 134514 •37- 200922593 -COOH、-CVC6烷氧羰基、_(Cl_c6烷基）羧基、_n_(Ci_c6)烷基 醯胺基、-C(0)NH2 ' SCOVCrC：6烷基、_S(0)s_芳基、-烷基羧醯 胺基及-N〇2 ;或6-至10-員雙環狀雜環，視情況被】至3個取 代基取代，取代基獨立選自Cl_c6烷基、雜環基烷基、芳烷 基、（Ci -C：9雜芳基）烷基_、c〗-C：8醯基、鹵基、-鹵烷基、羥 基、Ci -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、，Ci _c6 烷氧羰基、-(Ci -C：6烷基）羧基、_N-(Ci -c6)烷基醯胺基、-C(〇)NH2 、-烷基羧醯胺基及-no2 ;且 R8為氫；_ 素；（VC8 醯基；（^-(：6 烷基；C2-C6 烯基；c2-c6 炔基，4芳基；雜環基烷基，視情況被i至3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵素、_NH2、_烷胺基、_二烷胺基、 -NCC】-C3 烧基）CCOXCi -C6 烷基）、-NHC(〇)(Ci _c6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONHCq -C6 烷基）、-CCCONCq -C6 烷 基）(C〗-C6烷基）、-CN、羥基、_Cl_C6烷氧基、Ci_C6烷基、 -C(0)0H、-Ci-Q烷氧羰基、—q-Cg醯基、c6-C14芳基、雜芳 基、-S(0)2 -C6烧基及C3 -C8碳環；或雜芳基；
Ar為苯基，莕基，或單環狀或雙環狀環系統，具有5至14 個環員，且含有至少一個環氮原子，其中苯基、莕基及單 環狀或雙環狀環系統係視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自C! -C6烷基、_基、_鹵烷基、羥基、Cl _c6羥烷 基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、_C「C6烷氧羰基、 -(q -C6烷基）羧基、-N-CC! -C：6)烷基醯胺基、_c(〇)Nh2、_烷基羧 醯胺基及-N02。 於一方面，本發明係提供式⑴或式（11)化合物： 134514 -38. 200922593
(I) ^^(CR20R21)〇T^°
(II) 或其樂學上可接受之鹽，其中： 各R1係獨立為鹵素；Ci _C6烷基，視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_NH(Ci _c6烷基卜_N(Ci _c6 院基 xq -c6 烷基）、—N(Cl _c3 烷基）c(0)(Ci _C6 烷基）、 -NHCCOXq -C6 烷基）' -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCC^NHCq -C6 烷 基）、基）(C〗-C6烧基）' -CN、經基、-(^-(^院 氧基、Ci-Q烷基、-C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、-(：(0)(：!-C6 烷 基、Q-Ci4芳基、雜芳基及C：3 -C：8碳環；q -C6烧氧基，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自齒素、-NH2、 -NH(C〗-C6烷基）、-NCCVQ烷基 Xq-Q烷基）、-NCQ-Cg 燒 基）(：(0)((：! -C6 烷基）、-NHCXOXQ -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CCCONHfi-Q 烷基）、-CXCONCi-Q 烷基 xq-q 燒 134514 -39- 200922593 基）、-CN、經基、_Ci_C6烷氧基、Ci_Q烷基、_c(〇)〇H、_Ci_C6 烷氧羰基、-qoxvq烷基、c6-c14芳基、雜芳基及（：3-(：8碳 環；C^C：6烯基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自i素、-NiV-NHA-Q烷基h-NOVQ烷基XCi-Q烷基）、 -N% -C3 烷基）C(0)(Ci _C6 烷基）、·ΝΗ(：(〇)((：ι & 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONH% -C6 烷基）、-CXCON% -C6 烷 基）((^ -C6烷基）、_CN、經基、Ci -C6烷氧基、C! -C6烷基、 -C(0)0H、烷氧羰基、-(：(0)(：!-C6烷基、C6-C14芳基、雜 务基及C；3 -C：8碳環；C2 -C6炔基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、-N% -C6烷 基 XC! -C6 烷基）、-NCC! -C3 烷基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHCCOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C6 烷基）、-QC^ISKC! -C6 烷基XCi-Cg烷基）、-CN、羥基、CVC6烷氧基、CVQ烷基、 -C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、-(：(0)(：〗-C6烷基、C6-C14芳基、雜 芳基及C3-C8碳環；C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自Q -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6 羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰 基、-Ci -C6烧基窥基、-N-(Ci -C6)院基酿胺基、-C(0)NH2、-烧 基羧醯胺基及-N〇2 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自q-Ce烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、 羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-Ci-Q烷氧羰 基、-CrQ烷基羧基、-N-A-Q)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷 基叛S篮胺基及-N〇2，Ci -Cg酿基，Ci -Cg烧氧幾基，Cj -Cg烧基 鲮基；-NJCrQ)烷基醯胺基；羥基；NR4R5 ; -NHC(0)NR4R5 ; 134514 -40- 200922593 -NHC(〇)〇R6 ; _NH(s〇2)NH_c _c6炫基；NH(s〇2)NH c6 Ci4 芳基； -NHC^NH-C! -c6 烷基；IQS-C〗-C6 烷基 XNH-q -C6 烷基）；或 -N(H)-C(=N-(CN))-(〇-C6 -C! 4 芳基）； m為0, 1或2 ; n為1或2 ; 〇為1或2 ; Ρ與q各獨立為〇, 1或2 ; 具有兩個附帶條件是，η與〇之至少一個必須為1 ;且p與q 之總和必須大於零； r為0或1 ; 各R20與R2 1係獨立選自鹵素、羥基、Ci ☆烷氧基、Nh2、 ΝΗ((^ -C2 烷基）、NCC! -C2 烷基）(C〗-C2 烷基）、NHCXOXq -C2 烷基） 、NCQ -C2 烷基）(：(0)((：! -C2 烷基）、NHC(0)H、C(0)NH2、 CCCONHCC! -C2 烷基）、CCCONCQ -C2 烷基）((：〗-C2 烷基）、CN、 C(0)OH 及（:(0)0(^-(^ 烷基； R與R5係獨立為-Η ; 4-至7-員單環狀雜環，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自Cl -c6烷基、雜環基烷基、 Ct-C：24芳烷基、Ci-Cg醯基、Ci-Cg烷氧羰基、（^-(：8烷基羧基、 鹵基、-C! -C：8 ii烷基、羥基、q -C6羥烷基、_nh2、-烧胺基、 -二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰基、_Ci _C6烷基羧基、 -N-% -C：6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ; A 4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自q -c6烧基、鹵基、-鹵烧基' 經基、經烧基、_NH2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-q-Ce烷氧羰基、烷基 134514 -41 - 200922593 羧基、-N-Cq -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N02 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自（VC6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、CVQ羥烷基、-NH2、 -胺基烷基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-CVC6烷 基叛基、-N-(Ci -C6);i：完基醯胺基、-C(0)NH2、-烧基叛酿胺基及
-N〇2 ; -C3-C8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自q-Q烷基、4基、-函烷基、羥基、_Ci_C6烷氧基、 -NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、-CVCe烷氧羰基、-Ci-Ce 烧基羧基、-Ν-Α -C：6)烧基醯胺基、_c(〇)NH2及-N02，其中在 碳環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氡原子置換，以 形成酮基（=0)取代基，且其中在碳環之相同碳原子上之任 兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次烷二氧基，當 與其所連接之碳原子一起採用時，形成含有兩個氧原子之 5-至7-貝雜環；或Ci —a烷基，視情況被丨至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_nh(Ci_c6烷基）、烷 基-Q 院基卜N(Cl _C3 炫基)c(〇)(Ci % 炫基）、_nhc(〇)(c々 烷基）、-nHC(0)h、_C(0)NH2、,ΝΗ(〇ι & 烷基）、（綱c a 烧基xq-Q燒基）、_CN、經基、Ci_Q烧氧基Ά炫基、 ' -Cl_c6烧氧幾基、_c(〇)Ci_C6院基、CA芳基、雜 芳基及C3 -C8碳環； 或口人二田和彼等所連接之氮一起採用時，可形成3_ 員雜衣_雜^衣之至南兩個碳原子可獨立被娜7)_、_ 或-s(=0)s置換； ' 各S係獨立為1或2 ; 134514 -42- 200922593 R6為C! -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自 lS 素、烷基）、-Ν(ίν(：6 烷基 xq-Q 烷基）' -NCCVC3 烷基）CCOXq-Q 烷基）、-NHCCOXCVQ 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2 ' -CCC^N^q -C6 烷基）、-CCCONCC! -C6 烷 基-C6烷基）、-CN、經基、Ci -C6烷氧基、Ci -C6烷基、 -C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、_C(0)Cl_C6烷基、C6_Ci4芳基、雜 芳基及C3_C8碳環；或c6-C14芳基，視情況被1至3個取代基 取代’取代基獨立選自C! -C6烷基、_基、-鹵烷基、羥基、 Q -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-Ci -C6 烧氧羰基、烷基羧基、-N-A-Q)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ; R7為氫；Ci -C8酸基；c! -C6烷基，視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHA-Q烷基）、-NA-Q 烷基 Xq -C6 烷基）、-NCQ -C3 烷基）QOXq -C6 烷基）、-NHQOXC】 -C6 烷基）、—NHC(0)H、-C(0)NH2、-C^NHCq -C6 烷基）' -CCCONCC! -C6 烷基 XC! -C6 烷基）、-CN、羥基、C! -C6 烷氧基、 C】-C6 烷基、—C(0)0H、-C! -C6 烷氧羰基、-(：(0)(：! -C6 烷基、C6 -C! 4 芳基、雜芳基及Cs-C：8碳環；C3-C8碳環，視情況被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自Cl_c6烷基、鹵基、_鹵烷基、羥 基' -Ci -C6烷氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、-c6 烷氧羰基、-C6烷基羧基、-N-CC! -C6)烧基醯胺基、-C(0)NH2 及-N〇2 ; A -C! 4芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自q -C6烷基、_基、-鹵烷基、羥基、Ci _C6羥烷 基、-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、—cooh、_Ci _C6烷氧羰基、 134514 -43- 200922593 _Ci 炫> 基叛基、-ISKC! -Cg)烧基酿胺基、-C(0)NH2、-烧基缓 醯胺基及-N〇2 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自Ci -C6烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、q _c6經 烧基、-ΝΗ2、-烧胺基.、-二烧胺基、-COOH、-C! -C6烧氧截基、 -C! -C6烧基缓基、-C6)烧基醯胺基、-C(〇)NH2、-烧基缓 酿胺基及-N〇2 ;烧胺基；或胺基芳基，視情況被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCq-q烧基）、 -N% -C6 烧基 XC】-C6 烧基）、-NA -C3 烧基）CXOXC! -C6 烧基）、 -NHCCOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCq -C6 烧 基）、-C6 烧基 XG-C6 烧基）、-CN、經基、q-C6 炫> 氧 基、Ci-Q烷基、-C(0)OH、-q-C^烷氧羰基、-(：(〇)(：】-C6 烷基、 C6_C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； 其附帶條件是，當m = 2時，任兩個相鄰R1基團可和彼等所 連接之兩個碳一起採用，以形成5-至7-員芳族環，其中此稠 合環之至高2個碳原子可被_N=、_N(R7)_、_〇_或_s(=〇)s置換； R2為氫；鹵素；q -C：8醯基；q -C6烷基，視情況被1至3個取 代基取代’取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_NH(Ci _c6烷基）、 -NCCVQ烷基 XCVQ烷基）、-NCCi-C〗烷基KCOXCVQ烷基）、 -NHCCOXC〗-C6 烷基）、-NHC(〇)H、-C(〇)NH2、-CCCONHCq -C6 烷 基）、-CCCONCCrQ 烷基）((^-(：6 烷基）、_CN、羥基、Ci_c6 烷氧 基、（VQ烷基、-C(0)0H、<VC6烷氧羰基、-C6烷基' C6-cM芳基、雜芳基及C3_C8碳環；C2_c6烯基，視情況被丄 至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、_nh(q_C6 烷基）、-Ν((^ -C6 烷基）(C〗-C6 烷基）、_n(Ci _C3 烷基）c(〇)(Ci _C6 134514 •44· 200922593 烷基）、-NHQOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CXCONH% -C6 烷基）、-QOMq -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、_CN、 經基、Q -C6烧氧基、C: -C6烧基、-C(0)0H、-C6炫氧幾基、 -CXCOCi-Q烧基、C6-C14芳基、雜芳基及(^3-〇8碳環；c2-C^ 基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_素、 -NH2、-NHA-Q烷基）、-NA-Q烷基XCVQ烷基）、 烷基）C(〇XC] -C6 烷基）、-NHQOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、（(Ο)·% -C6 烷基）、-CXCON% -C6 烷基）(Cl -C6 烷 基）、-CN、羥基、q -C6 烷氧基、C! -C6 烷基、-C(0)0H、-C6 烷氧羰基、-CXOXVQ烷基、c6-c14芳基、雜芳基及（：3_(：8碳 環；C：6 -C] 4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自C] -C6烧基、鹵基、鹵炫*基、經基-C6經烧基、-NH2、 -烧胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-Ci-Q烷基 羧基、-N-A -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N02 ;或雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自CVQ烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、（：丨-(：6羥烷基、-NH2、 -胺基烷基、-二烷胺基、-COOH、-CVQ烷氧羰基、-Q-Q烷 基羧基、-NKq-C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -no2 ; R3為氫；q -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自鹵素、-NH2、-^^((^-(^烷基）、-NA-Q烷基XCi-Ce 烷基）、-NCCVC3 烷基）CCOXCVQ 烷基）、-NHCCOXCi-Q 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCC^NH% -C6 烷基）、-CCCONKC^ -C6 烷 基xq -C6烷基）、-CN、羥基、Ci -C6烷氧基、q -C6烷基、 134514 -45- 200922593 -C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、_c(0)Ci_C6烷基、C6_Ci4芳基、雜 芳基及C：3-C：8碳環；c2-c6烯基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-Nh2、_NH(Ci _c6烷基）、_N(Ci _c6烷 基）(Q -C6 烧基）、-NCq -C3 烷基）CXOXq -C6 烷基）、-NHCCOXC〗-C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-(:⑼丽％ -C6 烷基）、-CCOMCi -C6 烷基）(C]-C6烷基）、_CN、羥基、烷氧基（^(^烷氧基、 C! -C6 烷基、-C(0)0H、-C6 烷氧羰基、-CCCOCi -C6 烷基、C6 4 芳基、雜芳基及C3-C8碳環；C2-C6炔基，視情況被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、 -ΝΑΑ烷基XCVq烷基）、—N%;烷基XXOXCVQ烷基）、 -NHCCOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCCVCe 烷 基）、-αρ)Ν((ν(：6烷基xq-Q烷基）、-cn、羥基、cvq烷氧 基、Q-Q烷基、-C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、-QOXVQ烷基、 C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環；Ci-C8醯基；C6-C14芳基， 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自q -C6烷基、 鹵基、-鹵烷基、羥基' q -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二 烷胺基、-COOH、-CVQ烷氧羰基、-q-Q烷基羧基、-N-iCVCd 烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02 ;雜芳基， 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自c! -C6烷基、 鹵基、-鹵烷基、羥基、羥烷基、-nh2、-烷胺基、-二 烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-CVC6烷基羧基、-N-CCrQ) 烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_n〇2 ; C7-C24芳烷 基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、 -NH2、-NHA-Q烷基）、-NCq-Q烷基XCVQ烷基）、-NA-q 134514 -46- 200922593 烷基）CCOXCi -C6 烷基）、-NHCCOXCi -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-C^NH% -C6 烷基）、-CXOMQ -C6 烷基）(Cl -Q 烷 基）、-CN、羥基、烷氧基、CVC6烷基、-C(0)OH、-q-Ce 烧氧羰基、-(：(0)(：!-C6烷基、C6-C14芳基、雜芳基及（：3<：8碳 環；雜環基烷基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、-NH2、-NHCCVq烷基）、-NA-Q烷基）((^-(：6烷 基）、-NA-q烷基）QOXCVQ烷基）、-ΝΗ(：(0)((^-(：6烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CO^NHA -C6 烷基）、-C6 烷 基）(ci -C6烧基）、-CN、經基、q -C6烧氧基、q -C6烧基、 -C(0)0H、-Ci-Cg烷氧羰基、-QCOCVC^烷基、C6-C14芳基、雜 芳基及q-c：8碳環；羥基烷基）-;烷基羧基；烷氧羰基； Ci-C6全氟烷基；-SCOVCrC^烷基’其中-SCOL-Cj-C^烷基之 Ci -A烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 ci 院基、鹵基、-鹵烧基、經基、-q -C6烧氧基、-NH2、. 烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-(VC6烷氧羰基、-Ci-Q烷基 羧基、-N-A -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2 及-N02 ; -S(0)s-芳基， 其中-S(0)s-芳基之芳基係視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自Ci -C6烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、_c；6燒 氧基、-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰基' Ci -C6烧基缓基、-N-(Ci -C6)烧基酿胺基、-C(0)NH2及-N〇2 ; Cs-C：8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 ci -C6烧基、鹵基、-鹵烧基、羥基、-q -C6烧氧基、-nh2、. 燒胺基、-二烷胺基、-COOH、烷氧羰基、七^烷基 羧基、-N-A -Q)烷基醯胺基、-C(0)NH2及-N02，其中在碳環 134514 -47- 200922593 之相同碳原子上之任兩個氫 酮基㈣取代基，且其中在石山广了被氧原子置換，以形成 氫原子可被次相时料上之任兩個 、 、乂致此-人烧一氧基，當與立 所連接之碳原子一起採用時， 〇 吁 $成含有兩個氧原子之5-至 7-員雜環；6—至10_員雙環狀碳環，視情況被丨至3個取代基 取代’取代基獨立選自Ci弋烷基 '齒基、-齒烷基、經基、 -ca烷氧基、_贿2、_胺基烷基、二烷胺基、_c〇〇h、
V 烧氧魏基、_Cl (6烧基《、娜i _c6)烧基醯胺基、_c(_2 及-N02，其中在雙環狀碳環之相同碳原子上之任兩個氮原 子可被氧原子置換’以形成酮基㈣取代基，1其中在雙 環狀破環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被次烧二氧基 置換，以致此次烷二氧基，當與其所連接之碳原子一起採 用時，形成含有兩個氧原子之5_至7-員雜環；4_至7_員單環 狀雜環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 q-c：6烷基、雜環基烷基、芳烷基、Ci_C8醯基、鹵基、·鹵 烧基、輕基、Ci -C：6羥烷基、_NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -COOH、-C] 烧氧幾基' -C6烧基竣基、-NKC〗-C6成基醯 胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ;或6_至1〇_員雙環狀 雜環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自q -C6 烷基、雜環基烷基、芳烷基、Q-Cs醯基、鹵基、烷基、 羥基、C!-C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -CVQ烷氧羰基、-CVQ烷基羧基、-N-Ci-Q)烷基醯胺基、 -C(0)NH2 ' -烷基羧醯胺基及-N02 ;且
Ar為苯基，茶基，或單環狀或雙環狀環系統，具有5至14 134514 -48 - 200922593 個環員，且含有至少一個環氮原子，其中苯基、萘基及單 環狀或雙環狀環系統係視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自C! -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、Q -C6羥烷 基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、 -CVQ烷基羧基、-N-A-Q)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧 醯胺基及-no2。 於一項具體實施例中，本發明之吡唑并嘧啶化合物具有 下文式（I):
134514 -49- 200922593 在一些進一步具體實施例中，R3為氫。 在一些進一步具體實施例中，R3為Cl -C6烷基，視情況被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-Nh2、-烷胺基、 -二烷胺基、-NA-Q 烷基）CXOXCVQ烷基）、 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONHA-Q烷基）、 烧基XCVQ烷基）、_CN、羥基、-CVQ烷氧基、q-Ce烷基、 -C(〇)OH、—Ci-C6烷氧羰基、-CXC^CVCe烷基、C6-C14芳基、雜 芳基及C3 -C8碳環。 在一些進一步具體實施例中，R3為Q-C6烷基，視情況被 1至3個獨立經選擇之鹵素取代。 在一些進一步具體實施例中，R3為2,2,2-三氟乙基。 在一些進一步具體實施例中，R3為4_至7_員單環狀雜環，視 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Cl-C6：)t基、雜 環基烷基、芳烷基、（q-C9雜芳基）烷基-、C〗-C8醯基、_基、 -鹵院基、每基、C! -C0經烧基、-NH：2、-烧胺基、-二貌胺義、 -COOH、-C] -C6烧氧幾基、-(C〗-C6烧基）叛基、·Ν-((^ _c6)燒夷 醯胺基、-C(0)NH2、S(0)s必％烷基、-S(0)s -芳基、-境基緩酿 胺基及-N02。 在一些進一步具體實施例中’4-至7-員單環狀雜環為視情 況經取代之六氫17比σ定基。 在一些具體實施例中，R3為視情況經取代之六氣吼ρ 4 基。 在一些進一步具體實施例中’4-至7-員單環狀雜環為視情 況經取代之六氫吡啶基’其中六氫吡啶基氮係被c _ 134514 -50- 200922593 基、雜環基烷基、芳烷基、（q-c：9雜芳基）烷基-、c]-C8醯基、 鹵基、-i烷基、羥基、羥烷基、-nh2、胺基、·二 烧胺基、-COOH、-Ci -C6烷氧羰基、-(Ci -c6烷基）叛基、-N-A -C6) 烷基醯胺基、-C(0)NH2、S^s-C! -Q烷基、-S(0)s-芳基或-烷基 羧醯胺基取代。 在一些進一步具體實施例中，化合物具有式（la)，且R3 為C7 -C] 4芳烧基。 ^ 在一些進一步具體實施例中’化合物具有式（la)，且R3 ; 為含有至少一個環氧原子之4_至'員單環狀雜環。 在一些進一步具體實施例中，化合物具有式（la)，且R3 為q-c：8碳環，視情況被丨至；^個取代基取代，取代基獨立選 自Q-C：6烷基、鹵基、·#烷基、羥基、_Ci_c6烷氧基、视2、 戈胺基、-二院胺基、_C00H、_Ci_Q烷氧幾基、价^烷基） 羧基、‘Ν-%句垸基醯胺基、（(〇)腿2及初2，其中在碳環 之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形成 《_基（-〇)取代基’且其t在碳環之相同碳原子上之任兩個 氫原子可被次烷二氧基置換’以致此次烷二氧基，當與其 斤連接之石厌原子—起採用時，形成含有兩個氧原子之至 7-員雜環。 在二具體霄施例中，heM系選自8_氧_3氮雙環并[m]辛 -3-基、3-氧錢雙環并⑽]辛·8_基及2_氧_5_氮雙環并[m] 庚-5-基。 在一些具體實施例中，t為0。 在-些具體實施例中，化合物具有式(11): 134514 -51 - 200922593
或其藥學上可接香之臨，甘、 按又之孤其中組成變數均如上文定義。 在些進步具體實施例中，化合物具有式（11)，其中Ar 為苯基’且Ri係獨立選自Ci_C6烷基、齒基、基、經基、 CVCd!烷基、-NH2、-烷胺基、_二烷胺基、_c〇〇H、_C1_C6 烷氧Μ基、-(q-Q烷基）羧基、_N_(C厂c6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2。 在一些進一步具體實施例中，R1為-NHC(0)NR4 R5。 在一些進一步具體實施例中，Rl為_NHC(〇)〇R6。 在一些進一步具體實施例中，r6為2_羥乙基。
在一些進一步具體實施例中，炝為⑻哚基，m為〇, 1或2， 且R1係獨立選自C〗-C6烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、Cl _c6 羥烷基、-·2、-烧胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、-C! -C6烷氧羰 基、_(ci-C6烷基）叛基、-N-A-Q)烷基醯胺基、-C(Q)NH2、- 烷基羧醯胺基及-no2。 在一些進一步具體實施例中，Ar為p比°定基，m為0, 1或2， 且R1係獨立選自CVQ烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q-Q 羥烷基、-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰 基、-(q-Q烷基）叛基、-N-A-Q)烷基醯胺基、-C(0)NH2、- 134514 -52- 200922593 烷基羧醯胺基及-no2。 在一些進一步具體實施例中，Ar為嘧啶基，m為0, 1或2， 且R1係獨立選自q -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、C! -C6 羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰 基、-(Q-Cg烧基）缓基、-NKQ-Cg)烧基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02。 在一些進一步具體實施例中，Ar為苯基。 於另一項具體實施例中，R1為-NHC(0)NR4R5。 於另一項具體實施例中，R5為Η。 於另一項具體實施例中，-NHC(0)NR4R5係被連接至苯環之 C4。 於另一項具體實施例中，R1為-NHC(0)0R6。 在一些此種具體實施例中，-NHC(0)0R6係被連接至苯環 之C4。 在式（I)與（II)化合物之一些具體實施例中，η、〇、p及q 各為1。 在式（I)與（π)化合物之一些具體實施例中，圮為c3_c8碳環 或Q-C：7碳環’其每一個可視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自C! -C：6 'j:完基、_基、-鹵烧基、經基、义·〇6炫 氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-c〇〇H、_Ci_C6烷氧羰基、 -(q-Q烧基）叛基、_N—((VC6)規基醯胺基、_c(〇)NH^_N^ ’ 其中在碳環之相同碳原子上之任兩個氫原子可視情況被氧 原子置換，以形成酮基（=〇)取代基，且其中在碳環之相同 石反原子上之任兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次 134514 -53- 200922593 烷二氧基，當與其所連接之碳原子一起採用時，形成含有 兩個氡原子之5-至7-員雜環。 在-些此種具體實施例中，R、C6碳環，其中在碳環之 其中-個破原子上之兩個氣原子已被次炫二氧基取代，以 致此次烧二氧基，當與其所連接之碳原子一起採用時，形 成含有兩個氧原子之5-至7-員雜環。 在式（I)與（II)化合物之一些具體實施例中，η、。、p及q 各為1，！·為G，R為（：5-(：7碳環，其可視情況被i至3個取代 基取代，取代基獨立選自Ci_c成基、函基、_函院基、經基、 -CVQ烧氧基、视2、姻基、二㈣基、彻h、 烧氧幾基、-(Cl -c6炫基璣基、娜厂Q)烧基酿胺基、_c(〇)nH2 及-N〇2，其中在碳環之相同碳原子上之任兩個氣原子可視 :況被氧原子置換，以形成嗣基(，取代基，I其中在碳 玉衣之相同石炭原子上之/壬而伽4 E ?· 饪兩個虱原子可被次烷二氧基置換， 以致此次燒二氧基，去盘甘 由 田/、，、所連接之碳原子一起採用時， 形成含有兩個氧原子之5_至7_員雜環；r1為-nhc(〇)nr4r5、 -nhc(〇)〇r6 . -NH(S02)NH-Cl-C6 ^ ^ -NH(S02)NH-C6-C14 ^ 基，且Ar為苯基。 在式（I)與（II)化合物之—些具體實施例中，n、。、 各為1; r為0;尺3為〇：6碳環，其中在碳環之其中一個碳原子 上之兩個氫原子已被次.烷二氧基取代，以致此次烷二氧基， 田”其所連接之石反原子一起採用時，形成含有兩個氧原子 之5-至7-員雜環；R丨為姻c(〇)nr4r5，且射為苯基。 說明性式（I)化合物係以下列化合物㈣： 134514 •54· 200922593 3-[4-(8-氧-3-氮雙環并_3_基）+笨基 嘧啶-6-基]酚； -1Η-卩比σ坐 并[3,4-d] 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.U]辛各基）小(2以三氣乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}服； 氧各氮雙環并[3.2.^各基η_(2,2,2^氟乙基）_^比 唑并[3,4-d]嘴啶各基]苯基}胺基曱酸甲酯；
1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基h_(2,2,2j氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[4-(8-氧各氮雙環并辛各基）小(2 2 2三氟乙基）ih_ 说唾并[3,4♦密啶_6_基]苯基丨_3_峨啶各基脲； 1-H-[4-(8-氧各氮雙環并[m]辛各基h_(2 2 2三氟乙基）ih_ 吨哇并[3,4♦密啶_6·基]苯基卜3_咐啶·4_基脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并似丨]辛各基）小似2_三氟乙基）_m_ 吨唾并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-峨啶-4-基脲； H2-氟基乙基），3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J^ _3_基 H_(2,2,2_ 二氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d>密啶-6-基]苯基}脲； 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧各氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸曱醋； 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}冰(8_氧_3_氮雙環并[hi] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-μ羧酸第三_丁 酯； 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）_4_(8_氧_3_氮雙 134514 •55- 200922593 垓并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧 酸甲酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基] 苯基HH-吡唑并[3,4♦密啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧·3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）·1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲 酯； [(8氧3氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_6-{4-[〇比咬-3-基胺甲酿 基）胺基]苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲 酯； [(8氧3 I雙環并[3.2.1]辛各基）_6_{4-[(P比σ定_4_基胺甲醯 基）胺基]笨基卜1Η+坐并[3,4♦密咬小基]六氯峨咬+幾酸甲 酯； 1-乙基-3-(4-{4|氧-3_氮雙環并[3 21]辛各基）小[丨七比啶各基 甲基）六虱吡啶-4-基]·1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）腺； 1_(2_氟基乙基）-3-(4-丨4-(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）小[μ (比疋3基曱基）六氫咐σ定基]_1H_p比唾并[3,4_啦。定—卜 基)脲； I’-MI氧-3-氮雙環并阳]辛各基七比啶各基甲基） 六氫峨。定-4-基HH♦坐并[3,崎密咬各基}苯基)各笨基腺； ι”-(8-氧—3-氮雙環并[3.21]辛_3基H识峨咬各基甲基） 六氫峨$_4_基HH，t。坐并[3,4補咬_6_基}苯基》 土 脲； 岙 氧各氮雙環并[η狀3基叫丨侦咬各基甲基） 134514 -56- 200922593 六氫说啶-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基»比咬斗基 脲； 4-[6-{4-[(乙基知曱酸基）胺基]苯基卜4-(心氧—3-氮雙環并[3·2.1] 辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶羧酸第三丁 酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基丨苯基）_4 (8_氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1·基]六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯； 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙j衣并[3·2.ι]辛_3_基苯胺甲醯基）胺基] 苯基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙j衣并p.21]辛各基）_6_(4_[(吡啶各基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_丨_基]六氫吡啶+羧酸第 三-丁酯； 4_[4_(8_氧各氮雙環并[3·21]辛各基）_6_丨4七吡啶斗基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η4。垒并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯； 1曱基3 (4 {4·(8-氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）+1(2,2,2三氟 乙基）六氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶·6•基}苯基）脉； 1-曱基-3-(4-H-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛_3_基^七价定各基 甲基）六氮被咬-4-基HH-被α坐并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）腺； 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環# [3.2.w _3_基）+六氯口比啶冰 134514 -57- 200922593 基-1H-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]苯基麻； 1_{4‘[41氧各氮雙環并[3.2.1]辛各基）小六氫吡啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_苯基脲； 4-[1-(1，4-一氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]苯胺； 4-{[1-(1-卞基六氫P比啶_4_基）冰(8_氧_3_氮雙環并[3 2^辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基]胺基丨紛； 4-[6-{4-[(乙基胺曱酿基）胺基]苯基}-4 (8氧_3氮雙環并[3 2 ^ 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基丨苯基）_4_(8_氧_3_氮雙 裱并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氩吡啶-1-羧 酸乙醋； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺曱醯基）胺基] 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）—6-{4-[(吡咬-3-基胺曱醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸乙 酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(吡咬-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸乙 酯； 4-[6-(4-{[(1-甲基六氫吡啶_4_基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_(8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸乙酯； 4-{6-[4-({[1-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶_4_基]胺甲醯基丨胺基） 134514 -58- 200922593 苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d>密。定+ 基}六氫吡啶-1-羧酸乙酯； 4-{6-[4-({[3-(甲胺基）丙基]胺甲醯基}胺基）苯基氧_3_氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基}六氫吡啶小 羧酸乙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-6-{4-[(1Η-ρ比 α坐-5-基胺甲 醯基）胺基]笨基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸 乙酷； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2.1]辛_3_基）-1Η-吡唑并 [3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-乙基乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并-3-基）-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2·η辛_3_基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-1基乙基）脲； 1-¼ 丙基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛冬基）_出_吡唑并 [3,4-d]嘴唆-6-基]笨基}-3-(2-經乙基）脲； Η-D-乙基-4-(8-氧各氮雙環并[3_2]]辛_3基）_1H_4唑并[3 4_d] °密°定-6-基]苯基}胺基甲酸2_羥乙自旨； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3基）_1H吡唑并 [3,4-d]嘧咬_6_基]苯基}_3_苯基腿； 乙基-4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛冬基）1H吡唑并 [3,4-(1]嘧咬-6-基]苯基卜3_吡啶_3_基脲； 134514 -59- 200922593 l-{4-[l-乙基-4-(8-氧 _3_ 氮雙環并[3·21]辛 _3_ ^ α/k w [3,4-(1]禮。定-6-基]苯基卜3_ρ比啶_4_基脲； 开 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧各氮雙環并[3 2辛_3、 土比坤丑 [3’4♦密咬-6-基]笨基卜3_[3_(曱胺基）丙基]脲； 1-甲基-3-{4-[1-曱基斗(8_氧各氮雙環并[3 21]辛&茂 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基服； 、Μ心比 1-乙基-3-{4-[1-曱基_4_(8‘氧各氮雙環并[3 21]辛j式 。坐并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲； 土 MH-吨 f κ
H2-氟基乙基）-3_丨4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環教 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 千'3· 1-環丙基各㈣-甲基邻_氧各氮雙環并[;3 a^辛3 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 基）'1H- H2-羥乙基）-3-{4-[l-甲基冬(8_氧冬氮雙環并 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}脲； ..1]辛-3- 甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛·3_基 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨各苯基脲； H-吡唑并 1-{4-[1-甲基-4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛j基 [3,4-d]嘧啶各基]苯基[34啶各基脲； 土 H-吡唑并 -H-Π-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_基 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_峨啶斗基脲； 土 H-吡唑并 H2_(二甲胺基）乙基]甲基斗(8_氧}氮雙環并3 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基姆； f开[3·2.1] 1-[3-(二甲胺基）丙基>3_{4_屮甲基斗界氧_3氮雙環并卩 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 134514 -60- 200922593 {4-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基^沁吡唑并[3,4_d] °密σ定-6-基]苯基}胺基甲酸甲g旨； 3- Π-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）_m_吨唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基]酚； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸_8_基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3·甲脲； 1，甲基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基）小(4_酮基環己 基）-1Η-峨唾并[3,4-d]哺啶_6_基]苯基}脲； 1-{4-[1-(4-羥基環己基）冰(8_氧！氮雙環并[3 21]辛各基）_ih— 口比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_甲脲； 4- [4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_6_{4·[(六氫吡啶_4_基胺 甲醯基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并p+d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧 酸乙酯； 4-[6-(4-胺基苯基）·4_(8-氧各氮雙環并[3 2丨]辛各基m吡唑 并[3,4-d]嘴咬-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯； 4-[6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧_3氮雙環并 辛-3-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸異丙酯； 1 [4-(1-{1-[(6-溴基吡咬_3-基）甲基]六氫吡啶_4_基卜4-嗎福淋 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基]_3_甲脲； 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉斗基-1-[ι十比啶各基曱基）六氫吡啶斗 基HH-吡唑并[3,4-d]喷啶-6-基}苯基)脲； 1-甲基-3-[4-(1-{ΐ-[(2-曱基吡啶_3_基）羰基]六氫吡啶斗基卜4_ 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲； 1甲基3 [4 (1-{1-[(4-甲基p比咬_3_基）幾基]六氫p比„定_4_基卜4_ 134514 -61 - 200922593 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲； 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-H1-(吡啶-2-基曱基）六氫吡啶冰 基]-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲； 1-(4-{1-[1-(2-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶斗基]_4•嗎福啉斗基 -lH-p比唾并[3,4-d>密咬-6-基}苯基）-3-甲脈； 1- (4-{ 1-[1-(3-乙醯基苯甲醯基）六氫吡啶冬基]_4•嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-曱脲； H2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基-l-[l-(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶冬 基]-1Η-ρ比唾并[3,4-d]。密啶-6-基}苯基）-3-峨啶-3-基脲； 2- [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗基_出_吡 唾并[3,4-d>密啶_1_基）六氫吡啶小基]乙醯胺； 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基_m吡唑 并[3,4-d]°密。定-1-基）六氫p比咬小叛酸甲酯； 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧各氣雙環并[3 21] 辛-3-基HH-吨唑并[3,4_d]嘴啶小基]六氫吡啶小羧酸異丙酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醢基]胺基丨苯基）_4_(8_氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基}笨基）冰(8_氧_3_氮雙環 并[3·2·1]辛-3-基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_丨_基]六氫吡啶小羧酸 異丙I旨； 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧各氮雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1乩吡唑并p，4_d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異 丙酉旨； 134514 -62- 200922593 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）6 —甘，; i4[(本胺甲醯基）胺基] 本基HH-峨哇并[3,4♦密唆小基]六氫峨咬_ %酸里丙酉旨； 4-(4-(8-氧錢雙環并[3M]辛冬基）邻[(m基胺甲酿 基）胺請基ΗΗ·❹細.定+基]六氫_小叛酸異 丙酉旨； 4-[4|氧各氮雙環并辛各基）邻你比咬{基胺甲酿 基）胺基]苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氩吡啶小羧酸異 丙酯； 4 [6 {4 [(甲氧羰基）胺基]苯基卜4_(8氧各氮雙環并[3.2 1]辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸異丙酯； 3-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）1H吡唑并[3 4 d] °密σ定-6-基]紛； 1-乙基-6-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛冬基）-ΐΗ- 吡唑并[3,4-d]嘧啶； 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧-3-氮雙環并[^:^辛各基）_1]9[_吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-{4-[1-爷基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基”凡吡哇并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙脲； 1-{4-[1-爷基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_1H_吡唑并 [3,4-d]口密咬-6-基]苯基}-3-ρ比口定-4-基脲； 異丁醯基六氫吡啶_4_基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]°密。定-6-基]苯胺； 異丁酸基六氫吡啶冰基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d>密啶_6_基]苯基}-3-曱脲； 134514 -63- 200922593 、，I—乙基-3-{4-[H1_異丁醯基六氫吡啶斗基）_4_(8氧冬氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）—iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-(2-經乙基）_3-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶斗基）·4_(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛各基）_1Η-峨唑并[3,4♦密啶_6_基]苯基丨膽； Η2-氟基乙基）-3-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶·4_基）_4_(8_氧各 氮雙％、并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲； 1-%丙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶斗基）_4_(8_氧各氮雙 %并[3_2·1]辛-3-基）_ih_吡唑并[3 4_d]嘧啶_6基]苯基}雕； 1 {4 [1 (1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_(8_氧各氮雙環并[hi] 辛-3-基MH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_苯基脲； 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_(8_氧冬氮雙環并[m] 辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶·6·基]苯基}_3_吡啶_3基脲； 1-Η-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）斗(8_氧·3氮雙環并卩.21] 辛-3-基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]鳴啶各基]苯基}_3_峨啶_4_基脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）(四氫_2H_哌喃_2_ 基）-1Η4唾并[3,4_d]嘴啶各基]苯基卜3_峨啶_3•基脲； l-{4-[4普氧-3-氮雙環并[3.2_1；1辛各基）_1H4唑并[3,4_d]嘧啶 -6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲； 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）小(1，4_二氧螺[4 5]癸也 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_曱脲； 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3_基）小(4_酮基環己基）_iH_ 峨嗤并[3,4-d]嘧啶-6_基）苯基）_3_曱脲； 1_(4_(4_(8_氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-羥基環己基HH_ 口比唾并[3,4-d]哺啶_6-基）苯基）-3-甲脲； 134514 -64 - 200922593 ((4 (8氧氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-((lr，4r)-4-經基環己 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基）各甲脲；及 ((4 (8氧各氮雙環并[3,2.1]辛-3-基）-l-((ls，4s)-4-經基環己 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）各甲脲；及 {4_[4_(8_氧冬氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基HH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶基]苯基}胺基甲酸2_羥乙酯。 說明性式（la)化合物係以下列化合物為例： 4-[6-{4-[(乙氧羰基）胺基]苯基}_4 (8氧各氮雙環并[3 2丨]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4 [6 (4 {[(2-輕乙氧基）幾基]胺基}苯基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_丨_基]六氫吡啶小羧酸甲 酯； 4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基）羰基]胺基}苯基）_4_(8_氧_3氮雙 垓并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并p，4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶+羧 酸曱§旨； 4-[6-(4-{[(2-胺基乙氧基）羰基]胺基}苯基）_4_(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小綾酸 甲酯； 4-{6-[4-({[2-(二曱胺基）乙氧基機基}胺基）苯基]_4_(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡π定小 羧酸甲酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-{[(2-四氫吡咯基 乙氧基）羰基]胺基}苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫？比咬 -1-羧酸甲酯； 134514 -65- 200922593 4-[6-(4-{[(2-嗎福啉_4_基乙氧基）羰基]胺基丨苯基）_4_(8氧各氮 雙％并[3.2.1]辛_3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_[ 羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(4- f基六氫吡畊*基）乙氧基]羰基^胺基）苯 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛冬基）_出_吡唑并[3,4 d]嘧啶小 基}六氫吡啶-1-羧酸甲g旨； 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基丨_4_(8_氧_3氮雙環并[3 2 ι]辛各 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶+基]六氫吡啶小羧酸曱酯； 4_[6_(4_胺基笨基>4-(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基ΗΗ-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； {4-[1-(1’4-二氧螺[4.5]癸_8_基）4 (8_氧各氮雙環并[Μ]]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基]苯基}胺基甲酸2羥乙酯； {4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸各基）_4_(8_氧各氮雙環并[m]辛冬 基HH-吡唑并[3,4_d]哺啶_6_基]苯基}胺基甲酸3_羥丙醋； 1-{4_[1-(1，4-二氧螺[4,5]癸I基HI氧_3-氮f環并阳]辛冬 基HH-吡唑并[3,4♦密啶各基]苯基卜3_乙脲； 二氧螺K5]癸_8_基）邻_氧各氮雙環并叫]辛各 基HH寺坐并[3,4♦密。定冬基]苯基}_3_(2氟基乙基脲； 二氧螺[4>5]癸_8_基）4_(8_氡_3氮雙環并阳]辛各 基)-胸卜坐并[3,4姻心-基]笨幻雄經乙基)脲； 1-%丙基-3-{4-[1-(1，4_二氧螺⑽癸冬基）邻_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛各基ΗΗ-,比唾并[Μ. α定各基]苯基·; l-WHW-二氧螺[4.5]癸_8•基）邻-氧題雙環并2肿各 基HH寺坐并[3,4♦密咬_6_基]苯基}各苯基脲； 134514 -66- 200922593 1-{4-[1-(1’4-二氧螺[4.5]癸·8基M (8-氧_3_氮雙環并⑽]辛各 基HH-P比。坐并[3,4♦密咬_6基]苯基}各峨咬+基服； {4-[1-(1’4-二氧螺[4·5]癸_8_基）邻-氧_3_氮雙環并似^辛各 基HH4。坐并[3,4♦密。定冬基]苯幻胺基甲 卿紅氧师物·基）邻衫氮雙環并二 基HH寺坐开[3,4♦密咬_6_基]苯基}胺基甲酸2_氣基乙酯； 3-{4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸冬基）_4_(8_氧各氮雙環并[μ]]辛各 基ΜΗ-峨唾并[3,4♦密咬_6_基]苯基Η，3_四氣吟唾 2 ({4 [1 (1，4 一氧螺[4.5]癸 _8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛 _3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨胺基）乙醇； H2-(二甲胺基）乙基]，3-{4_π_(1，4_二氧螺[4 5]癸各基）冰界氧 -3-虱雙壞并[3.2.1]辛-3_基）_1Η_吡唑并[3,4 d]嘧啶_6_基]苯基丨脲； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）_4_(8·氧冬氮雙環并[3 2丨]辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基卜3_[2_(4_甲基六氫吡畊+ 基）乙基]脲； H4-[l-(l，4-二氧螺μ.5]癸_8_基）斗(8_氧_3_氮雙環并^ 21]辛各 基HH-吡唑并[3,4-ci]嘧啶各基]苯基丨_3_[4_(4_甲基六氫吡啡小 基）苯基]脲； H-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-H4_酮基環己基）_1Hib 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； {4-[1-(4-輕基環己基）冬(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； 134514 -67- 200922593 1-{4-[1-異丙基_4_(8_氧·3_氮雙環并[3.21]辛各基）_m吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基卜3_曱脲； 1-乙基-3-{4-[l-異丙基_4_(8_氧各氮雙環并[3训辛_3基）lH_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲； 1-(2-氣基乙基異丙基邻-氧_3氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶冬基]苯基}脉； 1-%、丙基-3-μ-[ΐ-異丙基_4_(8·氧各氮雙環并[321]辛！ 基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(2-羥乙基）_3-{4-[1-異丙基冰(8_氧冬氮雙環并[321]辛各 基HH-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_基）_1H^唑并 [3,4-d]。密咬-6-基]苯基}胺基甲酸2_經乙酯； {4-[1-異丙基_4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸3_羥丙酯； H-[l-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d>密。定-6-基]苯基}胺基甲酸2,3-二羥基丙酯； 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶各基]苯基}-3-笨基脲； 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基}-3-p比咬_3-基脲； 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-(1]嘴咬-6-基]本基卜3-p比σ定_4_基月尿； 1-{4-[1-(4,4-二曱氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d>密啶各基]苯基}-3-甲脲； 134514 •68- 200922593 1_{4_[1_(1，5_二氧螺[5.5]十一，9-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 各基）-1如比唾并[3,4_d]嘧啶各基]苯基丨各曱脲； 1_{4-[1-(3,3'二曱基]，5-二氧螺[5.5]十一 -9-基）-4-(8-氧-3-氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）_1H_吡唑并[3 4 d]嘧啶_6_基]苯基} 3甲脲； 1_(4_{1_[2-(二甲胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）！甲脲； (4—{1_[2_(二甲胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）胺基甲酸曱酯； 1_(4_{1-[2_(二曱胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基丨苯基）_3_[4_(2羥乙基）苯基]服； 1 (4 {1 [2 (_甲月女基）乙基]_4_(8_氧_3_氮雙環并[m]辛各 基）-1Η-ρ比唾并[3,4_d]嘴啶_6_基}苯基）各苯基脲； 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]_4_(8_氧_3氮雙環并[3·2 ι]辛各 基HH-吨哇并[3,4_d]，啶_6_基}苯基）各峨啶各基脲； (4-{1-[2-(二曱胺基）乙基]冬(8_氧各氮雙環并[3·2ι]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胺基甲酸2•羥乙酯； (4 {1 [2 (一甲月女基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3-[4-(4-甲基六氫吡啡小 基）苯基]脲； Η4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]-4_(8•氧各氮雙環并[3 21]辛各 基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基丨苯基）_3_乙脲； 1-環丙基-3-(4-{1-[2-(二曱胺基）乙基]_4_(8_氧_3氮雙環并 [3·2.1]辛_3'基）-1H_吡唑并[3,4-d]鳴啶-6-基}苯基)脲； HMH2仁甲胺基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 134514 -69- 200922593 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）冬吡啶斗基脲； 1-(4-{1-[2-(_甲胺基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛j 基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基羥曱基）苯基]脲； 4-{6-[4-({[4-(經甲基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]_4 (8氧·3氮 雙環并[3.2.1]辛各基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小 羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[4-(2-經乙基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]_4_(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶 -1-羧酸曱酯； 4-{6-[4-(丨[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛各基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶 基}六氫p比。定-1-叛酸甲酯； 4-{6-[4-({[6-(4-曱基六氫吡畊-1-基）吡咬_3_基]胺曱醯基}胺 基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘴 啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(2-胺基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小緩 酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(二甲胺基）乙基]胺曱醯基}胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基}六氫吡啶 -1-羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(4-甲基六氳吡畊-1-基）乙基]胺曱醯基}胺基）苯 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1· 基}六氫ρ比β定-1-羧酸甲醋； 134514 -70- 200922593 4-{6-[4-({[3-(經甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]_4_(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1- 羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(羥曱基）笨基]胺曱醯基}胺基）苯基]_4_(8·氧_3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]喷啶-l-基}六氫吡啶小 羧酸甲酯； 1-0胺基乙基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧嚏-6-基]苯基}-3-[2-(甲胺基）乙基爾； 1-[2-(二甲胺基）乙基]_3-{4-[1_乙基_4_(8_氧_3_氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(3-胺基丙基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-[3-(二曱胺基）丙基]_3_{4-[i-乙基_4_(8_氧_3_氮雙環并[3.21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η-吡唑并 [3,4-(1>密β定各基]苯基卜3-[2-(4-曱基六氫m—基）乙基]脲； HMl-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘲啶_6_基]苯基}各(2_嗎福啉斗基乙基爾； 乙基—4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1札吡唑并 [3,4♦密咬各基]苯基}各[4_(4_曱基六氫p比啡_丨_基）苯基脈； 乙基斗(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛冬基）_1H_吡唑并 [3,4♦密啶-6-基]苯基卜H4-嗎福啉-4-基苯基)脲； 134514 •71 · 200922593 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_ιΗ_ρ比。坐并 [3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-3-[4-(羥甲基)苯基]脲； 1-Η-Π-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1Η-吡唑并 [34-¾¾'咬-6-基]苯基}-3-[4-(2-經乙基）苯基]脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比唾并 [3,4-(3]¾'咬-6-基]苯基卜3-(6-嗎福淋-4-基p比咬-3-基）月尿； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-〇1]吻咬-6-基]苯基}-3-[6-(4-曱基六氫(7比畊-1_基）1»比13定_3_基] 脲； 1-Η-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基卜乙基_4_(8-氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比哇并[3,4-d]°密啶-6-基]苯基}脲； H4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并辛各基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-(4-甲氧苯基)脲； H4-氣苯基）-3-{4-[1-乙基斗(8_氧_3_氮雙環并[3 2」]辛 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并卩么丨]辛！基唑并 P，4-d]°密咬-6-基]苯基}-3-(4-甲基苯基）脲； H4-氰基苯基）-3-{4-[1-乙基_4-(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； {4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.〗]辛冬基HH<唑并[3,4_d] °密α定-6-基]苯基}胺基曱酸2-經丙g旨； {4-[Η2-羥乙基Η-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基ΗΗ4唑并 [3,4-d]嘴口定-6-基]苯基}胺基曱酸甲酉旨； 1-{4-[1-(2-羥乙基H-(8-氧-3-氮雙環并[3 2丨]辛各基）1H吡唑 134514 •72- 200922593 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3-曱脲； 1-乙基-3-{4-[l-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.!]辛各基）_1H吡唑并 [3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}胺基曱酸2_羥乙酯； H2-羥乙基）-3-{4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[l-(2-羥乙基H-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； W4-[H2-羥乙基Η_(8·氧各氮雙環并[3.21]辛基）—吡唑 并[3,4♦密啶_6_基]苯基卜3_苯基脲； 羥乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3.21]辛_3基）_ih_吡唑 并[3’4-d]哺啶各基]苯基}_3_吡啶各基脲； ,1-WH2-羥乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3基）_ih-吡唑 并[3,4♦密啶_6_基]苯基丨_3_峨啶_4_基脲； 、，羥乙基H_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛·3基）_讯吡唑 并[3’4-d]嘴咬办基]苯基卜3_[4_(經曱基）苯基爾； 、，羥乙基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛！基）_出·吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_[4_(2_羥乙基）苯基娜 乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3基）出吨唾 开[3,4-d]哺唆各基]苯基}冬[4_(4_曱基六氫吡呼丨基）笨基腿； 、，乙基）冰(8_氧！氮雙環并[3 21]辛_3•基坐 并[3,4_d]嘧啶基]苯基卜3-(4-嗎福啉-4-基苯基)脲； 1-{叫(2-經乙基）邻_氧各氮雙環并[321]辛冬基）_ih_峨。坐 134514 -73- 200922593 并[3,4-d]喊咬-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基六氫p比畊_1_基）p比咬_3_基] 脲； 1- {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧各氮雙環并[m；]辛各基）_他吡唑 并[3,4-d]°密咬-6-基]苯基}-3-(6-嗎福琳-4-基p比咬-3-基）脲； 2- [6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙醇； {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸乙酯； (4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛，3-基）-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2_羥 乙酯； (4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-ΐ-[ι·(吡啶_3_基甲基）六 氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2-羥 乙酯； {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）-lH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2_羥乙g旨； {4-[1-(4-羥基環己基）-4-(8-氧各氮雙環并[3.21]辛各基）_出_吡 0坐并[3,4-d]0^ °疋-6-基]苯基}胺基甲酸2_經乙g旨； {4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基）_叫_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2_羥乙醋； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并p.21]辛各基峨 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[121]辛各基 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_環丙基脲； 134514 -74- 200922593 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛_3_基）_讯吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-p比啶各基脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3_基）_出_吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基腿； W4-[l-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并似肝各基 σ坐并[3,4-d>密唆-6-基]苯基}-3-[4-(經T基）苯基]脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛冬基）_1H_p比 σ坐并[3,4-d]鳴。定-6-基]苯基}-3-[4-(2-經乙基）苯基]脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）‘4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基）_1Η_ρΛ 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_[4_(4_甲基六氫吡畊+基）苯基] 脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）-ΐΗ-叶匕 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-(4-嗎福啉斗基苯基)脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_出_吡 唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基卜3-[6-(4-甲基六氫吡啡+基）p比啶各 基]脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基吡 D坐并[3,4-d]喷啶-6-基]苯基}-3-(6-嗎福啉-4-基吡啶_3_基）脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）冰(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_基）_m-吡 吐并[3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基} 脲； 1 [2-(2-胺基乙氧基）乙基]_3_{4-[1_乙基_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并口之^辛_3_基）_m吡唑并 134514 -75- 200922593 [3,4-d]’啶-6-基]苯基}-3-[(l-甲基六氫吡„定_4_基）甲基]脲； 1-¾ 己基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛 _3_基）_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）-iH-吡唑并 [3,4-d]。^'咬-6-基]苯基}-3-(1-曱基六氫u比口定基）脲； Η順式-4-胺基環己基）-3-{4-[1-乙基_4-(8_氧各氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； Η反式-4-胺基環己基）-3-{4-[1-乙基_4_(8-氧_3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； H4-(經甲基）苯基]_3_{4-[1-甲基_4_(8_氧各氮雙環并[3.21]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卿； 1-[4-(2-經乙基）苯基]甲基_4_(8_氡_3_氮雙環并[η]]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4-(i]嘧啶-6-基]苯基赚； 1 [4 (―甲胺基）苯基]-3-{4-[l-甲基_4_(8-氧_3_氮雙環并[3.21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}脲； H4-胺基苯基）各⑷以-甲基冰队氧_3•氮雙環并[3 2⑴辛各 基）_1H_吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]笨基}脲； 1-{4-[1-曱基冰(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3基）_ih吡唑并 [3,4♦密咬-6-基]笨基卜3_[6_(4_甲基六氫吡_ +基风啶各基] 脲； 1-H-U-甲基_4_(8_氧各氮雙環并[3 2丨]辛_3基η乩吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_[4_(4_甲基六氫吡畊小基）苯基]腸； 甲基斗(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3_基）_m_吡唑并 [3,4 d]山口定_6_基]苯基卜3_(6嗎福琳_4·基口比咬各基)月尿； 134514 -76- 200922593 H4_U，曱基_4_(8_氧各氮雙環并[321]辛_3_基吨唾并 [3,4-d]口密咬-6-基]苯基}-3-(4-嗎福?林-4-基苯基)脲； 1-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基;μ1Ή_ρ比唾并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基}-3-[4-(曱磺酿基）苯基]月尿； 甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛！基）-1H_哺唾并 [3,4-d]嘴咬-6-基]苯基卜3-{4-[(2-六氫吡啶小基乙基）續酿基]笨 基}ϋ尿； 1-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）_1Η吨 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-[4-(二曱胺基）苯基]-3-{4-[l-(2-敗基乙基）_4|氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基Hup—氟基乙基）_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2_1]辛 _3_基）_1H4 唾并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}-3-(4-嗎福4 -4-基苯基）脲； {4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并pu]辛_3_基）_1H_吡唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2-羥乙酷； 1-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基），1Η4 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[4-(4-甲基六氫吡畊_丨_基）苯基] 月尿； 1-乙基-3-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-¾丙基-3-{4-[l-(2-氟基乙基）—4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛冰 基）-1Η-吡唑并[3,4—d]嘧啶-6-基]苯基}腿； 134514 -77- 200922593 1-{4-[1-(2-氟基乙基H-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）_ih峨 。坐并[3,4-d]^。定-6-基]苯基}-3-p比。定_4—基服； 1-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛_3基）_1H吡 σ坐并[3,4-d]’啶-6-基]苯基卜3-[4-(經甲基）笨基]脲； H4-嗎福啉-4-基苯基）-3-{4_[4_(8_氧！氮雙環并[3 21]辛各 基）-1-(2,2,2-二氟乙基）·ιη-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]苯基}脲； Η6-嗎福啉-4-基吡咬各基）各{4_[4_(8_氧各氮雙環并[3·2 ^辛 f 各基）-1_(2,2,2-二氟乙基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-[4-(經甲基）苯基]_3_{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2辛_3· 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}脲； {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·ι]辛_3_基H_(2,2,2•三氟乙基）_ih吡 。坐并[3,4-d>密啶-6-基]苯基}胺基甲酸3_胺基苄醋； 1-[3-(羥甲基）苯基]_3_{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[321]辛_3_ 基）-1-(2,2,2-三氟乙基唑并[3,4_d]嘧啶冬基]苯基丨服； {4-[4-(8-氧-3_氮雙環并[m]辛各基斗似，三氟乙基）_ih_吡 唾并[3,4_d]°^ °定-6-基]苯基}胺基曱酸3-(二甲胺基）苯酯； HM二甲胺基）苯基]_3_丨4_[4_(8_氧各氮雙環并[321]辛各 基）·1-(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； N〜2~，N〜2〜-二甲基甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并 辛基）1H响α坐并[3,4-d]as α定_6_基]苯基丨胺曱醯基）胺基]苯 基}甘胺醯胺； Ν-Η-ΙΧΚ-Π-甲基_4_(8_氧各氮雙環并辛各基）_1Η4嗤并 [3,4-d]鳴咬-6-基]笨基丨胺甲醯基）胺基]苯基}乙醯胺； 1-[4-(2-羥乙基）苯基]_3_{4_[4_(8_氧各氮雙環并[3 2 ^辛·3· 134514 -78- 200922593 基）-l-(2,2,2-三氟乙基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； H4-(4-曱基六氫吡畊小基）笨基]_3_{4_[4_(8_氧冬氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]喷啶-6-基]苯 基}脲； H6-(4-甲基六氫吡畊+基）吡啶各基]_3_{4_[4_(8-氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲； 1[4(2红乙氧基）本基]_3_{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-二氟乙基）_ih-p比唾并[3,4-d]°密咬-6-基]苯基}脲； 芊基六氫吡啶_4_基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2_羥乙酯； 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1_[1_(2,2,2-三 氟乙基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； {4 [4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_ih-p比 。坐并P，4-d]嘧啶-6-基]笨基}胺基甲酸2_羥乙酯； 1-甲基-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛冬基）小(2,2,2_三氟乙基）_1H_ 峨唆并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲； H4-(羥曱基）苯基]_3·{4_[4_(3-氧_8_氮雙環并[3 21]辛_8_ 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}服； 1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]_3_{4_[4_(3_氧_8氮雙環并 [3.2.1] 辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1凡吡唑并[3,4-(1]嘧咬-6-基]苯 基}脲； 134514 -79- 200922593 1-環丙基-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3·2·1]辛冬基）4_(2,2,2_三ι 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}脲； 1-[4-(2-輕乙基）笨基]_3_{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并p 2 j]辛_8_ 基）-1-(2,2,2-二氟乙基比嗤并[3,4-(1>密。定-6-基]苯基}脲； 1-(4-嗎福啉斗基苯基）-3_H_[4_(3_氧_8_氮雙環并[3 21]辛各 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲； 1-(6-嗎福啉-4-基吡啶-3-基）各{4-[4-(3-氧-8_氮雙環并[3 2」]辛 -8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基ΗΗ_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]笨基丨脲； 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜3]4_[4(3氧_8氮雙環并 [3.2.1] 辛-8-基）-1-(2,2,2-二氟乙基比。坐并[3,4_外密。定各基]笨 基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基）_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-曱基六氫吡啩小基）_2_酮基乙基] 脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2]]辛各基HH吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(4-曱基六氫吡畊_μ基）各酮基丙基] 脲； Ν-[2-(二曱胺基）乙基]_Ν〜2一(⑷屮乙基冰(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯基）甘胺 醯胺； N-[2-(二甲胺基）乙基]_N〜3一乙基_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基HH-咕唾并[3,4-d]。密咬-6-基]笨基}胺甲醯基）_尽胺 基丙酿胺； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛冬基）_1Η·吡唑并 134514 -80- 200922593 [3,4-d>密唆-6-基]苯基卜3-(4-四氫吡咯_丨_基苯基)膽； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧各氮雙環并[321]辛·3基"凡吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6_基]苯基}-3，[4_(2_羥乙氡基）苯基]脈； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）_1H吡唑并 [3,4-d]嘧啶各基]苯基}各[6_(2_羥乙氧基）吡啶各基]脉； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基”扎吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6·基]苯基卜3_[6·(2-嗎福4斗基乙氧基）吡啶_3_基] 脲； 1-[6-(二甲胺基风啶-3-基]-3-μ-ι乙基冬(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并p.u]辛各基）_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱醯胺； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）_1H_吡唑并 [3,4♦密啶-6-基]苯基丨_3_[6_(曱胺基）p比啶各基赐； 1-(6-胺基吡啶各基乙基冬(8_氡各氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.；!]辛各基）_出_吡唑并 [3,4-d]唯咬-6-基]苯基}-3-(4-六氫p比畊-1-基苯基)脲； 1-{4-[(2,2-一甲基肼基）幾基]苯基卜3_{4-[i-乙基_4·(8_氧_3_氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}脲； 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基比吐并 [3,4-d]%'口疋-6-基]苯基}胺甲醯基）胺基]_n_四氫峨0各小基苯曱 醯胺； (4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1·(2,2,2-三氟乙 134514 -81 - 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2·羥乙酯； 1-曱基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-l-(2,2,2- 三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基)脲； 1-(4-{4-[(13,43)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-Ρ比啶_3_基脲； 1-[4-(备甲基）苯基]-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5_ 基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨基）脲； 1-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基]_3_(4_{4_[(1S，4S)_2氧_5氮雙 % 并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-二氟乙基比 α坐并[3,4-d]n密。定-6- 基丨苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲； 1-[4-(2-羥乙基）苯基]-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基]-l-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-(1>密咬-6-基}苯基）脲； 1-(4-嗎福 β林-4-基苯基）-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-出-峨唾并[3,4-<1]嘧咬-6-基}苯基） 脲； 1-(6-嗎福淋-4-基 p比咬-3-基）-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-1 雙環并 [2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-11比0坐并[3,4-(1]°密咬-6-基}笨 基)脲； 1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基卜3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙 王衣弁[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-二氟乙基）-111-?比》坐并[3,4-(1]嘴1>定_6-基}苯基)脲； 1-乙基-3-{4-[l-(4-甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1；^ 134514 •82- 200922593 -3-基）-m-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基^尿； l-ί哀丙基-3-{4-[1-(4_曱氧基環己基）4 (8氧各氮雙環并[3 2 η 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基丨腺； H4_[1-(4_甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-峨唾并[3,4-d]哺啶_6_基]苯基}_3_ρ比啶斗基脲； H4_[1-(4-曱氧基環己基），4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-峨唾并[3,4-d]嗔啶各基]苯基}_3_[4_(4_甲基六氫吡畊小基）苯 基]脲； 甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-峨唾并[3,4-d]嘴啶各基]笨基卜3_(4_六氫吡畊小基苯基)脲； 4-[({4-[1-(4-甲氧基環己基）_4_(8氧各氮雙環并[3·21]辛各基）_ 1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺； 4_[({4_[1_(4_甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺曱醯基）胺基]_N_四氫 吡咯-1-基苯甲醯胺； 1-[4-(輕甲基）笨基]各{4_[]U(4_甲氧基環己基）·4普氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-(4-甲氧基環己基）_4_(8·氧_3_氮雙環并[3 21]辛1 基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]苯基}各[6_(4_甲基六氫吡畊+ 基 >比啶-3-基]脲； 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基丨各忤以普甲氧基環己基） 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬_6_基]苯 基}脲； ^ H_[1_(4-甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基 134514 -83- 200922593 吹峻并[3’4♦密咬-6-基]苯基}胺基甲酸2_經乙酯； 1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛冬基）_H(5r 8r)小氧螺[4 5]癸 -8-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基»比啶斗基脲； 1-[4-(4-甲基六氫吡畔4_基）苯基]各(4_丨4普氧·3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-H(5r，8r)-1-氧螺[4.5]癸 _8_基]_1H-吡唑并[3 4♦密咬 -6-基}苯基)服； 1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基H_[(5r，8rH_氧螺[4 5]癸 -8-基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）_3_(4_六氫吡_小基笨 基)脲； ^ (4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 H-[(5r，8r)小氧螺[4 5]癸 ^ 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2_羥乙酯； 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[(5r，8r)七氧 螺[4.5]癸-8-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1·Η-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1_(2,2,2_三氟乙基M凡 吡唑并[3,4-d>密啶-6-基]苯基}-3-(4-六氫p比p井_ι_基笨基)腿； 1-{4-[4-(3‘氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1_(2,2,2-三氟乙基）_m_ 叶匕°坐并[3,4-d>密咬-6-基]苯基}-3-(4-六氫p比畊小基苯基）脲； 1-(4-{1-[2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 1-乙基-3-(4-{H2-曱氧基小(甲氧基甲基）乙基]_4_(8氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]喷啶-6-基}苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-{ 1-[2-甲氧基-H曱氧基甲基）乙基]_4_(8_氧_3•氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲； H2-經乙基）-3-(4-{1-[2-曱氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]_4|氧 134514 -84 ‘ 200922593 -3-氮雙并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； (4-{ 1-[2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基]冰(8_氧_3氮雙環并[32ι] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）胺基甲酸孓羥乙酯； l-(4-U-[2-甲氧基小（甲氧基甲基）乙基]_4(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1札吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）各苯基脲； 1-(4-{1-[2-甲氧基q•(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-咐唑并[3,4身密咬-6-基}苯基）-3-P比啶基脲； 1-(4-{1-[2-甲氧基曱氧基甲基）乙基]_4_(8氧冬氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶_6_基}苯基»比啶_3_基脲； 1-(4-{1-[2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基}苯基）-3-[4-(4-甲基六 氫吡畊-1-基）笨基]脲； (4-{1-[2-甲氧基-1-(曱氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； 1-甲基-3-(4-{l-[4-(4-甲基六氫吡畊+基）環己基]_4_(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）; 1-(4-{ 1-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）環己基]_4_(8氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3_P比啶各基脲； 1-甲基各丨4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基外⑷四氫吡洛 -1-基環己基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氤雙環并[3,2.1]辛-3-基）-1-(4-四氫吡咯4·基環 己基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嗯啶-6-基]苯基}-3-峨啶各基脲； 1-(4-{1-[4-(2,2-一曱基肼基）環己基]_4_(8_氧_3_氮雙環并[321] 辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲； 134514 -85- 200922593 1-{4-[1-{4-[(2-羥乙基）胺基]環己基卜4-(8-氧-3-氮雙環并[m] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-(4-{1-[2-甲氧基小（甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(4-六氫吡畊 -1-基苯基)脲； 1-{4_[(2,2-二曱基肼基）羰基]苯基}-3-(4-{1-[2-甲氧基—μ(甲氧 基甲基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1 {4-[4-(9-氧-3,7- 一 氬雙環并[3.3.1]壬-3-基）-1-(2,2,2-三 I 乙 基HH-峨嗅并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_ρ比啶斗基脲； 1-{4-[4-(7,曱醯基冬氧_3,7_二氮雙環并[3.31]壬_3_基）小(2,2,2_ 二氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]喊啶-6-基]苯基}-3-Ρ比啶_4-基脲； 1-{4-[4-(7-乙醯基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬各基）小(2,2,2_ 三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基卜3-晚啶斗基脲； 7-[6-{4-[(吡啶斗基胺甲醯基）胺基]苯基h_(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]冬氧-3,7-二氮雙環并[3.U]壬烷 -3-羧酸第三-丁酯； 1-甲基-3-(4-{4-[(lr4R)-2-氧-5-氮雙環并[之训庚 _5_基]_1(2,2,2_ 二氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-{4-[(k4R)-2-氧-5-氮雙環并似脱_5•基]小(2,2,2_ 二氟乙基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d減咬-6-基}苯基)脲； (4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.lm _5_基 Η_(2,2 2·三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2_羥乙酯； l-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2·；^ _5_基 h_(2,2,2 j 氟乙 134514 -86· 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基）_3_吡咬_3_基脲； 1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]_3_(4_{4-[(1ΙΙ，4^-2-氧-5-氮雙 環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-四氫吡咯-μ 基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-四氫比σ各 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-{4-[1-乙基-3-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3·2·1]辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-吡啶-3-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-曱脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-3-乙烯基-1H- 口比哇并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲； 1-{4-[3-(1，2-二羥基乙基）小乙基_4_(8_氧-3-氮雙環并[3.21]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}-3-曱脲； 1-{4-[1-乙基-3-甲醯基_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基HH_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_甲脲； 1-(4-{ 1-乙基-3-[(4-甲基六氫吡畊小基）甲基]_4_(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3-甲脲； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(四氫吡嘻小 基甲基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基]胺基}苯基）_4_(3_氧_8_氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸曱 134514 -87- 200922593 酯； 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]笨基卜4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）-4-(3-氧-8-氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）-111-?比。坐并[3,4-(1]°密°定-1-基]六氫11比咬-1-叛 酸甲酯； 1 4-[6_H-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-(3-氧-8-氮雙環并 [3·2·1]辛-8-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-1-基]六氫峨咬-1-竣酸甲酯； 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基>6-{4-[(苯胺曱醯基）胺基] 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[4-(3-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶_ι_羧酸甲 酯； 4-[4-(3-乳-8-氮雙％并[3.2.1]辛-8-基）-6-{4-[(11比'1定-4-基胺甲醯
C 基）胺基]笨基}-1Η-ρ比°坐并[3,4-d]°t咬-1-基]六氫峨σ定小叛酸甲 酯； 4-{6-[4-({[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯基]胺甲醯基}胺基）笨 基]-4-(3-氧-8_氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-ΐΗ·吡唑并[3,4_d]嘴咬小 基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[4-(3-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6_(4·{[(4_六氫吡畊小基 苯基）胺曱醯基]胺基}苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡 淀-1-緩酸曱g旨； 134514 -88- 200922593 4-{6-[4-({[6-(4-甲基六氫吡啡小基）吡啶_3基]胺甲醯基丨胺 基）苯基]-4-(3-氧-8-氮雙環并[3 2丨]辛冬基）擺吡唑并[3,4__ 。定-1-基}六氫p比咬-1_羧酸曱I旨； 4-[6-{4-[({4-[(二甲胺基）曱基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯 基}-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.21]辛各基）_他吡唑并[3,4_d]嘧啶-μ 基]六氫峨。定-1-¾酸甲酯； 4-[6-{4-[({4-[(4-曱基六氫吡畊小基）曱基]苯基}胺甲醯基）胺 基]苯基H-(3-氧-8-氮雙環并[3 21]辛_8_基HH_吡唑并[3,4__ 咬-1-基]六氫p比σ定-1-缓酸甲酯； 4-[6-{4-[({4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基丨胺曱醯基）胺基]苯 基}-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2,!]辛各基卜肝吡唑并[3,4_d]嘧啶小 基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯； (4-{1-[4-(4-甲基六氫吡啩4_基）環己基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3·2·1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2_羥 乙酯； 1-乙基-3-(4-{l-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）環己基]_4_(8氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基}苯基）脲； 1-(2-氟基乙基）-3-(4-{1-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）環己基]_4| 氧-3-氣雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]°密咬-6-基}苯基） 脲； 1-環丙基-3-(4-{l-[4-(4-甲基六氫吡畊小基鴻己基氧_3_ 氮雙壤并[3.2.1]辛-3-基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1-(4-{1-[4-(4-甲基六氫吡畊-1_基）環己基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基脲； 134514 -89- 200922593 氟乙基）-1Η-吡 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基）_1(2,2,2_三 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨胺； {4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3_基）_1H吡唑并4 °密π定-6-基]苯基}胺基甲酸曱酯； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸各基）_4_(8_氧冬氮雙環并[Hi]辛各 基ΗΗ-4唑并[3,4♦密啶各基]苯基比啶各基脲；
{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸_8_基）_4_(8_氧各氮雙環并辛冬 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基}胺基甲酸甲酯； 3-[4-(3-氧各氮雙環并[3·21]辛各基）+苯基_ih_吡唑并 嘧啶-6-基]酚； (4-{4-[_-6-經基-8-氧_3_氮雙環并[3 2]]辛冬基h似2_三氟 乙基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胺基甲酸孓羥乙酯； 反式斗羥基環己基）斗(8_氧各氮雙環并[3力]辛-^ 基HH-吡唑并[3,4♦密啶冬基]苯基}_3_甲脲； 順式-4-羥基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛·3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 3-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.；!^ _5_基]小苯基_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}酿； 1 {4 [1 (4甲氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[丄2.1]辛各 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_ f脲； 1 {4 [1 (4-甲氧基環己基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[丄21]辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}_3_p比咬各基脲； 1-{4-[1-(1，3-二氧陸圜_5_基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基HH-吡唑并[3,4♦密啶各基]苯基}各甲脲； 134514 -90- 200922593 1-{4-[1-(反式-4-甲氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并p，4-d]。密啶_6-基]苯基卜3_曱脲； 1-{4-[1-(順式-4-甲氧基環己基）冰(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-6-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d>密咬； 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3_基 η·[(5γ，8朴氧螺 [4·5]癸-8-基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）脲； 1-{4-[4-(6-經基-3-氧-8_氮雙環并[3 21]辛_8—基）邮以·三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3_甲脲； 1-{4_[4‘(6,8_二氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基H-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]哺啶-6-基]苯基}-3_峨啶-3_基脲； H4-[4_(6,8-二氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-甲基_1H-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3_甲脲； H4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2·2.^ _5_基]小(2,2,2_三氟乙 ( 基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）-3-(4-六氫吡畊小基苯基） 脲； 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2 w _3_基）小(吡啶 -3-基甲基）六氫吡啶冰基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶； 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環并[3.2.w各基）小(2,2,2_三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 反式-4-甲氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3_ 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基卜3_[4_(4_甲基六氫吡呼小 基）苯基]脲； 134514 -91 - 200922593 l-{4-[3-溴基-1-乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[3 2辛各基）_m吡 β坐并[3,4-d]。密唆-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-環丙基-3-{4-[l-(順式-4-甲氧基環己基）冬(8_氧冬氮雙環并 [3.Ζ1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4♦密σ定·6_基]苯基丨脲； 1-環丙基-3-{4-[1-(反式_4_甲氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨脲； H4-(4- f基六氫吡畊小基）笨基]_3_{4_[4_(8_氧冬氮雙環并 f [3.2.1]辛各基外㈣同基環己基HH-口比嗤并[3,4♦密咬各基]苯 ' 基}脲； 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并ah]辛各基）小(4_酮基環 己基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基丨脲； 1-環丙基-3-{4-[1-(順式_4_羥基環己基）4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-環丙基-3-{4-[1-(反式+羥基環己基）4 (8氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛各基）-1Η-吡唑并[3,4♦密咬_6_基]苯基}腺； i 1_{441-(反式斗羥基環己基Η-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.〗^各 、 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}各[4-(4_甲基六氫吡畊小 基）苯基]脲；及 1 {4 [1-(順式-4-羥基環己基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_[4_(4_曱基六氫吡畊小 基）笨基]脲。 說明性式（II)化合物係以下列化合物為例： 1-曱基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.24^ _3_基）p塞吩并[3,2 d]嘧 啶-2-基]笨基}脲； 134514 -92- 200922593 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）p塞吩并[3,2_d]嘧 °定-2-基]苯基}脲； H2-氟基乙基）_3_{4-[4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基）(j塞吩并 [3,2.密°定-2-基]苯基}脲； H2-赵乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）p塞吩并 [3,2-d>密咬-2-基]笨基丨脲； 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環并[m]辛各基）,塞吩并[3,2 d] 嘧啶-2-基]苯基丨脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛；基）嘍吩并[3,2_d]嘧啶么 基]笨基}-3-笨基脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）p塞吩并[3,2_d]嘧啶· 基]苯基}-3-吡啶-3-基服； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基）p塞吩并[3,2_d]嘧啶-2_ 基]苯基}-3-吡啶-4-基服； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）屬吩并p，2-d]嘴咬_2-基] 苯胺； N-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并pn# _3_基塞吩并[3,2_d]嘧啶-2胃 基]苯基}乙醯胺； {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_基] 苯基}胺基甲酸曱酯； 3- [4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3_基）p塞吩并[3,2♦密啶_2-基] 酚； 4- [4-(8-氧_3—氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）魂吩并[3,2-d]嘧啶_2_基] 酚； 134514 •93· 200922593 2-(1Η-啕哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）魂吩并 P，2-d]嘧啶； 5-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）遠吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 吡啶-2-胺； 5-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 嘧啶-2-胺；及 4-{[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）遠吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 胺基}盼。 說明性式（Ila)化合物係以下列化合物為例： 1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊4-基）甲基]-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）違吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基观； 1-環丙基-3-(4-{6-[(4-曱基六氫吡畊_ι_基）曱基]_4_(8_氧_3_氮雙 環并[3·2·1]辛-3-基 >塞吩并[3,2♦密咬-2-基}苯基)脲； 2,2-二曱基-Ν-(4-{6-[(4-曱基六氫吡畊_1_基）甲基]_4_(8,氧_3_氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）肼羧醯胺； H4-{6-[(4-曱基六氫吡畊+基）曱基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）_3-峨啶-3-基脲； 1-(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊_μ基）甲基]_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）遽吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）}比啶-4-基脲； 4-{[(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊+基）甲基]_4_(8_氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）胺曱醯基]胺基}笨 甲醯胺； 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]甲基卜4_(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲； 134514 -94- 200922593 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]甲基卜4普氧各 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基),塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡_小基]甲基}_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)4吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲； 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]曱基}_4_(8_氧_3氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）P塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲； 1-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]曱基}冰界氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-峨啶-3-基脲； 及 1-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]甲基卜4_(8-氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]鳴啶-2-基]苯基}-3-p比啶-4-基脲。 本發明之說明性化合物係以下列化合物為例： 1_{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊+基]曱基}_4_(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛各基）魂吩并[3,2-d>密啶-2-基]苯基}-3-说啶-3-基脲； 1-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]曱基卜4_(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛各基）p塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基]笨基卜3_p比啶冰基脲； i-H-n-乙基·4_(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]鳴啶-6-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯基} 脲； 1-[4-(胺基曱基）苯基]-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1] 辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； i-{4-[l-乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3’4-d]°密啶-6-基]苯基}-3-[4-(四氫吡咯-1-基甲基）苯基]脲； [(二曱胺基）甲基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并 134514 -95- 200922593 [3.2.1] 辛各基）-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基]苯基}服； 1-環丙基-3-{4-[l-(4-乙氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]，啶，6-基]苯基}脲； 1-¾丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·ι]辛-3-基）小(4-丙氧基 環己基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； H4-(4-甲基六氫吡畊+基）苯基]_3_{4_[4 (8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-ΐ·(4-丙氧基環己基）_m_吡唑并[3 4 d]嘧啶_6基] 苯基}脲； 乙氧基環己基HK8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基卜3·[4-(4-曱基六氫吡啩基）苯 基]脲； 1-環丁基-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH- 峨。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛_8_基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 1-環戊基-3-{4-[l-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8,基>1H_ 峨。坐并[3,4-d]，啶-6-基]苯基}脲； 1-乙基-3-{4-[l-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）_1H_吡 °坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-iH_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}_3_苯基脲； 9-(6-(4-((2-羥乙氧基）羰基胺基）苯基）小仏^三氟乙基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷_7遍酸 弟三-丁自旨； 134514 96· 200922593 4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_ 1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基胺基甲酸2-羥乙酯； 1-(4-{[2-(二曱胺基）乙基](甲基）胺基丨苯基）各{4^•乙基_4 (8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 月尿； {4-[1-乙基-4-(3-氧，8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d] °密σ定-6-基]笨基}胺基曱酸2-羥乙酯； 1-{4-[1-乙基冰(3-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并 [3,4_d]%K-基]苯基}-3-{4-[(4·甲基六氫说呼_丨_基）甲基]苯基} 脲； 1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并似:^壬_9•基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吨唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）_3曱脲； 順式-4-甲氧基環己基)_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]笨基}_3_[4_(4_甲基六氫吡畊小 基）苯基]脲；
1環戍基各{4-[1-乙基_4-(8_氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η· ρ比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1 (4 (4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬冬基）冬口又之·三氟乙 基）-m-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）_3_(4_(2_(二甲胺基）乙氧基） 苯基)脲； 1-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬冬基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑并[从㈤嘧啶·6_基）苯基）各曱脲； 乙基冬(3_氧_8·氮雙環并[3 21]辛各基吡唑并 [3’4 d]密。疋-6-基]苯基}_3_[4_(四氫峨哈基甲基）苯基]脲； 134514 -97- 200922593 1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬 _9-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-甲脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3 21]辛_8_基）_m吡唑并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基}-3-p比咬-3-基月尿； 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜-乙基_4 (3氧_8氮雙 裱并[3.2.1]辛-8-基）-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(4-{[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基}苯基）_3_{4[1_乙基_4(3_ 氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]°密啶-6-基]苯基} 脲； 乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_m_毗唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_[6_(4_甲基六氫吡p井小基风咬各基] 脲； 4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）小(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡 吐并[3,4-d]痛咬-6-基）苯基胺基甲酸2_經乙醋； 4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[m]壬冬基）小(2,2,2_三氟乙基）_m-吡 σ坐并[3,4-(1>密《定-6-基）苯基胺基甲酸2_經乙酯； 1-(4-{[2仁甲胺基）乙基]胺基}苯基)各(邱乙基_4(3_氧_8氮 雙％并[3.2.1]辛-8-基）_1Η-吡唑并[3,4-d械啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[(二甲胺基）甲基]苯基卜叩仆乙基_4_(3_氧_8·氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基）_1H-吡唑并[3 4♦密啶_6基]苯基}膽； 1-環丙基-3-(4-[l-乙基_4_(3—氧各氮雙環并[3 2丨]辛各基HH_ 叶匕哇并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}脲； 4_(4-(3,7-二氧冬氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶各基）苯基胺基甲酸2•羥乙酯； 134514 -98- 200922593 9-(6-(4-(3-甲基脲基）苯基）+(2,12-三氟乙基）_m-吡唑并[3,4_d] 嘧。疋-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3·31]壬烷_7_羧酸第三_丁酯； 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛_5_基）小(2,2,2_三氟乙基）_m_ 叶卜坐并[3,4-d>密啶-6_基）苯基）_3_甲脲； 1 (4 {[2-( 一曱胺基）乙基]胺基}笨基）乙基冰(8_氧各氮 雙％并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d>密啶-6-基]苯基}脲； 乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛_8_基）·1Η_吡唑并 [3,4♦密咬-6-基]苯基}_3_[4_(2_四氫吡洛a•基乙氧基）苯基]脲； 1-Η-Π-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并以之:^辛_8_基）_出_吡唑并 [3,4-d]喷唆-6-基]苯基卜344-(4-甲基六氫峨呼小基）苯基]脲； 1-壞丁基-3-{4-[l-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,44]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-[4-(胺基甲基）苯基]冬⑷屮乙基_4_(3_氧各氮雙環并[3 2 辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-lH-吡唑并 [3,4-」]口迭' 咬-6-基]苯基}-3-p比唆-4-基脲； 1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_(4_(2_(二甲胺基）乙氧基）笨基） 脈； 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH- 吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基）-3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基） 脲； 1-(4-(4-(3，7-二氧冬氮雙環并[3.3.1]壬 _9-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基:ΚΙΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基） 134514 -99- 200922593 苯基)ι尿；及 9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基)脲基）苯基)-1-(2,2,2-三 氟乙基MH-吡唑并[3,4-d]嘧啶4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1] 壬烧-7-羧酸第三_丁酯。 本發明亦包括醫藥組合物，其包含有效量之化合物（Ia) 或（Ila) ’及藥學上可接受之載劑。 於—項具體實施例中’係提供用於合成式（Ia)或式（IIa)化 合物之方法，其包括： a)使式（R20)t-het-H化合物，其中het、R20及t均如關於式（Ia) 與(Ila)之定義，與式（Iv)或式(χΠ)化合物反應： R2
Γ N Z2 R2 (XII) 關於式(la)與 其中Z1與Z2各獨立為鹵素；且R2、R3及R8均如 (Ila)之定義； 於是提供具有式（XIII)或式（XIV)之化合物： (XIII)
(R20)t-het R2 I
134514 -100- 200922593
且無論是： b)使式（XIII)化合物或式（χιν)化合物，與結構（R1 )m-Ar(OH)2 之二羥基硼烷，與結構（I^L-ArCOCCCHsh-h之二羥基硼烷品 吶可酯，或與結構（ROm-ArtOCVQ烷基）2之二羥基硼烷酯反 應； 其中各R1、m及r係如關於式（la)與（Ila)之定義； 於是提供式（XV)或式（XVI)化合物： (R20)rhet
(R20)rhet
或： (C)使式（XIII)或式（XIV)化合物’與下式胺：（Ri )m_Ar_NH2反應， 於是提供式（XVII)或式（XVIII)化合物： 134514 200922593
(XVII)
或其藥學上可接受之鹽 本發明進一步提供製備本文中所述化合物之方法。於一 項具體實施例中’係提供用於合成式（VIII)、式（IX)、式（X) 或式（XI).化合物之方法，其包括： a)使式（III)化合物：
(R20R21C)q-(CR20R2l)p (R20R21C)n、 （CR20R2l)〇
N
H (III) 其中’ n、0、p、q、尺2〇及R2i係如上文關於式⑴或式（n)
之定義； 與式（IV)或式（V)化合物反應：
】34514 -102- (V) 200922593 其中Z1與Z2各獨立為鹵素；且R2與R3係如上文關於式（I)或 式（Π)之定義； 於是提供具有式（VI)或式（VII)之化合物：
(VI)
(VII) 且無論是： b)使式（VI)化合物或式（VII)化合物，與結構（R1 )m -Ar(OH)2之 二羥基硼烷，與結構（R1 )m-Ar(OC(CH3)2-)2之二羥基硼烷品吶 可酯，或與結構（Rym-ArCOCi-Cg烷基）2之二羥基硼烷酯反應； 其中各R1、m及Ar係如上文關於式（I)或式（II)之定義； 於是提供式（VIII)或式（IX)化合物： 134514 -103- 200922593
(VIII)
R2 (IX) 或： (C)使式（VI)或式（VII)化合物，與下式胺：（R1 )m-Ar-NH2反應； 於是提供式（X)或式（XI)化合物：
134514 -104- 200922593
(Χΐ) 或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦包括醫藥組合物，其包含有效量之4 °坐并σ密咬 或Ρ塞吩并嘧啶化合物與藥學上可接受之載劑。本發明包括 吡唑并嘧啶或嘧吩并嘧啶化合物，當以藥學上可接受之前 體藥物，水合鹽，譬如藥學上可接受之鹽，或其混合物提 供時。 代表性”藥學上可接受之鹽"包括但不限於例如水溶性與 水不溶性鹽，譬如醋酸鹽、胺苯續酸鹽（amsonate)(4,4-二胺基 二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽）、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、重碳酸鹽、 酸性硫酸鹽、酸性酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、 鈣乙底酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、 可拉五拉酸鹽（clavulariate)、二鹽酸鹽、乙底酸鹽、乙院二績 酸鹽、月桂硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯胺基苯砷酸鹽、六 氟磷酸鹽、己基間苯二甲酸鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸 鹽、經基莕曱酸鹽、蛾化物、異硫續酸鹽、乳酸鹽、乳酸 生物酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇 酸鹽、曱烷磺酸鹽、溴化曱烷、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、 134514 -105- 200922593 黏酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基 -2-莕曱酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥茬酸鹽（1,1-甲烯基-雙-2-羥基-3-萘曱酸鹽，雙羥基蓁酸鹽）、泛酸鹽、磷 酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對 -甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、 硫酸鹽、績酸基柳酸鹽、蘇拉美酸鹽（suramate)、鞣酸鹽、 酒石酸鹽、提歐可酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物 及戊酸鹽。 ”有效量'’，當伴隨著本發明之吡唑并嘧啶或嘧吩并嘧啶 化合物一起使用時，係為有效治療或預防與mTOR有關聯疾 病之量。 下列縮寫係使用於本文中，且具有所指示之定義：ACN 為乙腈，AcOH為醋酸，且ATP為腺苷三磷酸。CeliteTM為熔 化煆燒矽藻土。CeliteTM為世界礦物公司之註冊商標。CHAPS 為3[(3-膽醯胺基丙基）二曱基銨基]-丙烷磺酸，DEAD為偶氮 二羧酸二乙酯，DIAD為偶氮二羧酸二異丙酯，DMAP為二 甲胺基吡啶，DMF為Ν,Ν-二曱基曱醯胺，DMSO為二曱亞颯， DPBS為Dulbecco氏磷酸鹽缓衝之鹽水配方，EDTA為乙二胺 四醋酸，ESI代表電喷霧離子化作用，EtOAc為醋酸乙酯， EtOH為乙醇，HEPES為4-(2-羥乙基）-1-六氫吡畊乙烷磺酸， GMF為玻璃，Hunig氏鹼為二異丙基乙胺，HPLC為高壓液相 層析法，LPS為脂多糖。MagnesolTM為水合、合成、非晶質 矽酸鎂。MagnesolTM為美國Dallas集團公司之註冊商標。MeCN 為乙腈，MeOH為甲醇，MS為質量光譜法，NEt3為三乙胺， 134514 -106- 200922593 NMR為核磁共振，PBS為磷酸鹽緩衝之鹽水（pH 74)，RpMi 1640 為緩衝劑（Sigma-Aldrich 公司，St. Louis，MO, USA)，SDS 為十 二基硫酸鹽（鈉鹽），SRB為磺酸基羅達胺B，TCA為三氣醋 酸，TFA為三氟醋酸’ THF為四氫呋喃，TLC為薄層層析法， 及TRIS為參（經曱基）胺基曱烷。 下述定義係伴隨著本發明之吡唑并嘧啶與噻吩并嘧σ定化 合物使用。一般而言，存在於特定基團中之碳原子數係被 稱為nCx-Cy” ’其中\與7係個別為下限與上限。例如，稱為 "c】-C6 ”之基團係含有1至6個碳原子。 醯基”一詞係指式_C(=〇)_X基團，其中X為直鏈、分枝狀 或環狀烷基，直鏈、分枝狀或環狀烯基，直鏈、分枝狀或 %狀炔基，C6-C] 4芳基、-(：(=0)-((：][ -c8烷基）、5至7員芳族或 非芳紅雜環或-C(=0)-0H，其中各前述，惟_c(=〇)_qh除外， 係視情況被一至三個獨立選自鹵素、羥基、〇1(3烷氧基、 CN、NH2、q -C6單-烷胺基及q -C6二烷胺基之取代基取代。 在酿基中之碳原子數可為從丨至12個（"Ci_Ci2醯基"），從1至 8個rq-q醯基”），從^^個（”Cl_C4基，，），或從個 (q -(：4酿基’’）。醯基之實例包括而不限於乙醯基-、苯曱酿 基 丙^基_、異丁酿基·、草酸基-、嗎福淋基数基等。 燒氧基"一詞係指式-0-(烧基）。在院氧基中之碳原子數 可為從1至12個（"C! -C! 2烷氧基”），從1至8個（Ti _c8烷氧基”） 從1至6個（”C〗-C6烧氧基"），或從1至4個（，，(:丨-C4烧氧基”）。 燒氧基之實例包括而不限於甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、 K丙氧基、正-丁氧基及第三-丁氧基。 134514 -107- 200922593 ”烧氧幾基"―詞係KC(=〇)_(烧氧基）。在烧氧幾基中之 破原子數可為從1至12個（％42燒氧幾基，·），從個 (’w完氧幾基”）’從…個（"Ci_C6^氧叛基，），或從⑴ 们（q c4烧氧.基）。垸氧幾基之實例包括而不限於第三_ 丁氧羰基-(TBOC)與苄氧羰基(B〇c)。 _人烷基、’’次烯基"及"次炔基"術語係意謂如烷基、烯 基及快基之相同殘基，但具有兩個連接點在化學結構内。 -人烷基之貫例包括而不限於次乙基、次丙基 (-ch2ch2ch2-)及二甲基次丙基(_CH2C(CH3)2CH2_)。同樣地， -人烯基之貫例包括而不限於次乙烯基（_CH=CH_)與次丙烯基 (-CH-CH— CH2-)。次炔基之實例包括而不限於次乙炔基（_c三 C-)與次丙炔基（_CHeCH— CH2_)。 烷基"一詞係指烴鏈，其可為直鏈或分枝狀，含有所指 不之碳原子數。例如，c] _Ci〇表示基團可具有丨至1〇個（内 含）奴原子。於任何數字指稱不存在下，”烷基，，為具有i至 6個（内含）碳原子之鏈（直鏈或分枝狀）。一般而言，烷基可 具有1-3個碳原子（Ci—C3烷基），1-5個碳原子烷基），κ 個碳原子（CVC6烷基），；u8個碳原子（Ci_C8烷基）’或個 石厌原子（C] 2烷基）。烷基之實例包括而不限於曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二_ 丁基、第三-丁基、異戊基、新戊基及異己基。 ||烷基羧基”一詞係指式_0_c(=0)_(烷基），具有所指示之碳 原子數，例如CrC6烷基羧基。烷基羧基之實例包括但不限 於乙醯氧基、乙基羧基、丙基羧基及異戊基羧基。 134514 -108- 200922593 ”烯基"-詞係指如上文定義之烷基，其含有所指定之碳 原子數，及至少—個碳-碳雙鍵。例如，"Q-c：6烯基，，表示具 有2至6個碳原子與至少一個雙鍵之烷基。烯基之實例包括 而不限於乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、第二_丁烯、 1- 戊烯、2-戊稀、異戊稀、μ己稀、2_己稀、3_己稀、異己稀、 庚烯、2-庚烯、3_庚烯、μ辛烯、2_辛烯、3_辛烯、辛烯、 L壬烯、2-壬烯、3_壬烯、4_壬烯、丨·癸烯、厶癸烯、3_癸烯、 4-癸烯及5-癸烯。 ’’炔基” 一詞係指如上文定義之烷基，其含有至少—個碳_ 碳參鍵。例如’ ”C2_Ci 〇炔基，，與"c^C6炔基"表示個別具有2 至10個與2至6個碳原子，及至少一個參鍵之烧基。块基之 實例包括而不限於乙炔、丙炔、I 丁炔、2_ 丁炔、異丁炔、 第二-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、異戊炔' 1-己炔、2_己炔、3_ 己炔、異己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、μ辛炔、2_辛炔、 3-辛快、4-辛炔、μ壬炔、2_壬炔、3_壬炔、4_壬炔、丨_癸炔、 2- 癸炔、3-癸炔、4-癸炔及5-癸炔。 鹵烧基”係指如上文定義之烧基，其中烧基之h 2, 3, 4, 5 或6個氫原子已獨立地被_F、_C1、-Br或置換。鹵烷基之 代表性實例包括但不限於-CH2F、-CC13、-CF3、-CH2CF3、 -CH2a、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2C1 、-CH2 CH2 CH2 CH2 Br、-CH2 CH2 CH2 CH2 -I、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Br 、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、 -CH(Ff)CH2 CH3 及-C(CH3 )2 (CH2 Cl)。 ”烧胺基”係指式-NH(烧基）之基團，其中炫基係如上文定 134514 -109- 200922593 義。胺基烷基之代表性實例包括但不限於-NHCH3、 -nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-NHCH2CH2CH2CH3、-nhch(ch3)2 、-nhch2ch(ch3)2、-nhch(ch3)ch2ch3 及-nh-c(ch3)3。 ”芳胺基”係指式-NH-芳基之基團，其中”芳基”係如下文 定義。在一些具體實施例中，芳胺基具有6至14個碳原子。 芳胺基之實例包括但不限於苯基胺基（苯胺基）、萘-1-基-胺 基、奈-2-基-胺基等。 ”二烷胺基”係指式-N(烷基）(烷基）之基團，其中各烷基係 獨立經選擇，且係如上文定義。二烷胺基之代表性實例包 括但不限於-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、 -N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、 -n(ch(ch3)2)(ch3)、-n(ch2ch(ch3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、 -N(C(CH3 )3 )2、-N(C(CH3 )3 )(CH3)及-N(CH3 )(CH2 CH3)。 ”芳基"係指具有所指定碳原子數之烴環系統，其含有至 少一個芳族環。例如，”C6-C14芳基”表示此種系統具有6至 14個環碳原子。芳基之實例包括但不限於苯基、莕基、聯 苯基、E基、四氫莕基、苐基、氫茚基、次聯苯基及苊莕 基。於本文中使用之'’芳基”係意欲包括其中兩個或多個環 係藉由單鍵接合之此種環系統，譬如聯苯基。 芳烷基”係指式-(烷基）-芳基之基團，其中芳基與烷基均 如上文定義。在一些具體實施例中，芳烷基具有7至20個碳 原子。芳烷基之實例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、 3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-莕基曱基、2-莕基甲基等。 "N-烷基醯胺基”係指式-NHC(0)-(烷基）之基團，其中烷基 134514 -110- 200922593 係如上文定義。-N-(Ci -Cg)烧基酿胺基一詞表不具有1-6個石炭 原子在其烷基部份中之此種基團。N-Cq -C6)烷基醯胺基之代 表性實例包括但不限於-nhc(o)ch3、-NHC(0)CH2CH3、 -NHC(0)CH2CH2CH3 ' -NHC(0)CH2CH2CH2CH3 ' -NHC(0)CH2CH2- ch2ch2ch3、-nhc(o)ch(ch3)2、-nhc(o)ch2ch(ch3)2、-NHC(O)-ch(ch3)ch2ch3、-nhc(o)-c(ch3)3&-nhc(o)ch2c(ch3)3。 ”烷基羧醯胺基”或”烷基羧基醯胺基”係指式-C(0)NH-(烷 基），其中烷基係如上文定義。此種基團之代表性實例包括 但不限於-c(o)nhch3、-C(0)NHCH2CH3、-C(0)NHCH2CH2CH3、 -c(o)nhch2ch2ch2ch3、-C(0)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(0)NH-ch(ch3)2、-c(o)nhch2ch(ch3)2、-c(o)nhch(ch3)ch2ch3、 -c(o)nh-c(ch3 )3 及-c(o)nhch2 C(CH3 )3。 ”鹵基"或"鹵素''術語係意欲表示-F、-Cl、-Br或-I。 ”雜芳基"一詞係指5至10個原子之單與雙環狀芳族基團， 含有1-6個獨立選自氧、硫及氮之雜原子。單環狀雜芳基之 實例包括但不限於呤畊基、嘍畊基、二畊基、三畊基、四 畊基、咪σ坐基、四哇基、異4 σ坐基、吱喃基、吱咕基、11号 唾基、ρ塞β坐基、硫苯基、ρ比。坐基、三σ坐基、，咬基、Ν-Ρ比 啶基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。雙環狀雜芳基之實 例包括但不限於苯并咪唑基、蚓哚基、異喳啉基、吲唑基、 4:Β林基、ρ奎。坐ρ林基、嘌吟基、苯并異1"号σ坐基、苯并号吐基、 苯并嘧唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異蚓哚基及蚓唑 基。 於本文中使用之”雜原子” 一詞係指硫' 氮或氧原子。 1345U -111 - 200922593 於本文中使用之"羥烷基”或"羥基烷基”術語係意謂如 本文定義之烷基，其中一、二或三個氫原子已被羥基（0H) 置換。"C! -C6羥烷基”或”Ci _c6羥基烷基，，術語係意欲表示具 有1至6個蛱原子之此種基團。羥烷基之實例包括例如 -CH2OH ' -CH2CH2OH ' CH2CH2CH2OH ' -CH2CH(OH)CH2OH ' -CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2〇H 及高碳同系物。 ”病患’’為哺乳動物，例如人類、老鼠、A白鼠、天竺鼠、 狗豸曰馬、乳牛、豬，或非人類靈長動物，譬如猴子、 黑猩彳星、拂拂或恒河猴。 — ‘〜外〜况签，經過瘦基（C(o)-O-) 吕月匕基之氧原子連接至母結構。（C1_C6烧基）缓基-之實例包 括乙醯氧基、⑽氧基、丙基㈣及W基叛基。 "碳環"一詞表示非芳族烴環。 子上之任兩個氫原子可被氧；子】在…相同碳原 代基，或該兩個氫原子可成酮基_ 二氧基，當與其所連接之碳原以致此次" 個氧原子…，員雜環。％碳=:’形成含有兩 不限於環丙基、環丁基 ：纟性霄例包括但 基。 衣土、5衣己基、環庚基及環辛 人衣马含有兩個環之非芳 在雙環狀石炭環之相同碳原子 二^%系統。此外， 被氧原子置換，、 > 固氫原子之每一個可 、 形成酮基（=〇)取代美，+ — 可被次烷二氧基 "或该兩個氫原子 #1基置換’以致此次烷二 之妷原子—起採用時，形 备與其所連接 心成3有兩個氧原子之 J34514 -Ii2· 200922593 環。cvc1()碳環之代表性實例包括但不限於順式小十氫茶 基、反式2-十氫莕基、順式_4_全氫氫茚基、2,3_二氫_出_茚+ 基、U，3,4-四氫萘小基及反式全氫氫茚基。 (雜芳基）烷基係指如上文定義之烷基，其中烷基之一 或多個氫原子已被如上文定義之雜芳基_置換。（C「C9雜芳 基）烷基-部份基團之實例包括2_吡啶基曱基、2_硫苯基乙 基、3-吡啶基丙基、2_喹啉基曱基、2_吲哚基曱基等。（雜芳 f 基）烷基可為未經取代，或被一或多個下列基團取代：ij 素H2N_、羥基、（C〗-C6烷基）胺基_、二（Ci_c6烷基）胺基_、 (Q -Q烷基）C(0)N(Ci 4烷基）_、（Ci _c6烷基液基醯胺基_ ' HC(0)NH-、h2NC(0)-、（Q-Q 院基）NHC(O)-、二（C】-C6 烷 基）NC(O)-、NC_、經基、Ci_C6^氧基、、h〇2c_、 (cvc6烧氧基遵基_、（Ci_C6烷基)c(〇)_' 芳基_、q_C9 雜芳基-、CyC：8環烷基-、q-C：6鹵烷基_、匚1<：6胺基烷基_、 (CVC6烷基）羧基_、Ci_C6羧基醯胺基烷基-或〇2N_。 / 雜％或”雜環基」'係指no-員單環狀、經稠合之雙環狀 .' 一 及經橋接之雙環狀基團，含有至少一個選自氧、硫及氮之 雜原子。雜環可為飽和或部份飽和。舉例之Cl雜環基_ 包括但不限於氮丙咬、環氧乙院、環氧乙烯、環硫乙烧、 二氫吡咯、四氫吡咯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫嘧吩、 四氫噻吩、二硫伍圜、六氫吡啶、u，3,6_四氫吡啶小基、四 氫哌喃、哌喃、硫陸圜、硫陸圜烯、六氫吡畊、噚畊、5,6_ 一氫4H-1，3、畊-2-基、2,5-二氮雙環并[2 21]庚烷、2,5_二氮雙 環并[2.2.2]辛燒、3,6_二氮雙環并[3.u]庚垸、3,8-二氣雙環并 134514 -113- 200922593 6_氧'3,8二氮雙環并陶辛現、7~氧—2,5_二Μ =「22n/、2,7,二氧德雙環并[2.2'2]钱、2_氧-5_氮雙 t、， 2_氧'5·氣雙環并[2.2·2]辛燒、认二氧_8_氮雙 環并[3.2.1]辛烷、3_氧 _]辛-8_基、5 7 _ /雙[]庚院、3_氧—8_氮雙環并 :5’7-—乳錢雙環并[2.2.2]辛燒、M_二氧各氣雙 衣开[，·ι]辛院、6_氧錢雙環并[311]庚烧、 [3.2.1]辛-3-基、以 ρ 、， 平_、虱雙環并[3.2.1]辛-3-基、2-甲基_2,5-二氮
ρ开吻庚垸-心似三甲基錢雙環并[321]辛_6_ 土…3,基·_雙環并[3_21]辛_8•基·、7_甲基各氧二氣雙 %开刚壬_9_基、崎_3氮雙環細他各基、域冬說雙 環并[3.3駐9·基、m氮雙環并陶壬冬基、4_甲基 -3’4-二氫-职，4_笨并十井尽基、㈣、二硫陸圜及二氧陸園。 意欲涵蓋在内之雜環或環系統具有最少3個成員。因此，例 二，Q雜環基_包括但不限於氧氮三圜基、二氮丙咬基及二 氮三圜基，C2雜環基_包括但不限於氮丙咬基、環氧乙烧基 及-氮四11基，C9#環基_包括但不限於—氮十圜基、四氯 p奎B林基及全氫異峻淋基。 經橋接之雜雙環基-，含有至少一個氧原子、至少一個 氮原子及視情況選用之其他選自氧、硫及氮之雜原子，且 係經過氮原子之一連接至噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；，， 係指5-10-員橋接之雙環狀基團，含有至少一個氮原子、一 個氧原子及視情況選用之其他選自氧、硫及氮之雜原子。 經橋接之雜雙環基含有至少—個氧原子、至少一個氮原 子及視情況選用之其他選自氧、硫及氮之雜原子，且係經 -J14- 134514 200922593 過氮原子之一連接至喳吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；可為 飽和或部份飽和。含有至少一個氧原子、至少一個氮原子， 且經過氮原+之一連接之舉例橋接雜雙環基_係、包括但不 限於m氮雙環并[2.2.職烧、2_氧_5_氮雙環并[2 2 2]辛烧、 7氧2,5-一氮雙％并[2.2.2]辛烷、2,7-二氧_5-氮雙環并[2·2 2]辛 烷5,7-一氧_2—氮雙環并[2 2.2]辛炫、3_氧_6_氮雙環并[U.1]庚 烷、6-氧-3-氮雙環并[3.U]庚&、6_氧你二氮雙環并[Μ」]辛 Γ烧、3,6_二氧各氮雙環并似1]辛烧、3-氧-8-氮雙環并[3·2.^ -8-基、6’8-二氧錢雙環并阳]辛院、6,8_二氧各氮雙環并 ⑽]辛烷、8·氧各氮雙環并[321]辛各基、3_氧_7,9_二氮雙環 开[3.3.1]壬烷、7_甲基各氧_7,9_二氮雙環并[331]壬冬基、孓氧 -3,7-二氮雙環并[则壬七·基、9_氧各氣雙環并⑽]壬各基、 3-氧-9-氮雙環并似收斗基及3,7_二氧冬氮雙環并[3 3._ _9_ 基。意欲涵蓋在内之雜環環或環系統具有最少5個成員。因 此’例如，A雜雙環基-包括但不限於2_氧各氮雙環并[2.印 (庚-5-基與6,8-二氧_3_氮雙環并[321]辛_3—基。&雜雙環基_包 括但不限於2_氧―5—氮雙環并[2.2.2]辛-5-基、3-氧|氮雙環并 ⑽]辛-8-基、8_氧_3_氮雙環并[321]辛_3_基、9_氧_3,7_二氣雙 ^并[3.3.1]壬-3_基、7_曱基錢_7,9_二氮雙環并[m]壬斗基、 氧7,9 -氮又％并[3 31]壬_7_基、3氧_7,9_二氮雙環并[m] 壬冬基及3,7-二氧氮雙環并[3.3.1]壬-9-基。C7雜雙環基.包 括但不限於9-氧錢雙環并[331]壬_3_基肖3_氧冬氮雙環并 [3·3·1]壬-9-基。 雜％基（烧基）_係指如上文定義之院基，其中烧基之一 134514 -115· 200922593 或多個氫原子已被如上文定義之雜環基團置換。雜環基 (Ci -C6烷基）-部份基團包括1-六氫吡畊基乙基、4_嗎福啉基丙 基、6-六氫吡畊基己基等。雜環基（烷基）可為未經取代，或 被一或多個下列基團取代：齒素、H2N_、（Ci_C6烷基）胺基_、 二（CVQ烷基）胺基_、（Cl-C6烷基）c(〇)n(Ci_C3烷基）_、（Ci_c6 烷基）羧基 I!胺基·、HC_H_、H2NCW、% ㈣)νη__ 、二（Q-Q 院基）NC(0)_、NC_、經基、Ci_C6 燒氧基 _、 烧基-、H〇2C-、（Cl_c6烧氧基）幾基…（Μ院基剛_、4· 至7-員單環狀雜環、C6_Cl4芳基K9雜芳基·或㈣環貌 基-。 ”單環狀雜環，，—詞係指單環狀非芳族環狀烴，其中Μ個 %碳原子已獨立被Ν、〇或s原子置換。單 且佚早&狀雜環 氮'硫或碳原子連接。在一歧呈 、由 ―"體貝知例中，單環狀雜環 ㈣子(意即1 2_至7_員單環狀雜環)，或物 原子（思即4-至7·員單環狀雜環）。 固衣 之代表性本例勺# / 至7_貝早環狀雜環基團 V. 之代表f生貝例包括但不限於氮^定 圏 環硫乙燒m定基、六氫 *乙貌、環氧乙稀、 及四氫蝴。4_至7員單r:井基、嗎福琳基、十井基 但不限於二氣二氣吱喃、：代表吐貫例包括 虱噻吩、二硫伍圜、U，3,6,氫吡啶 —風嗔吩、四 硫陸圜、硫陸圜烯、六氫井”''基、四氫哌喃、哌。南、 -2-基、六氫咐 < 基、六氫 井5,6-—氫-4H-U十井 氫吡咯基。 I 土馬福啉基、呤17井基及四 134514 116- 1 氮3_至7_貝單環狀雜環"係指如上文所 2 上文所逑之3-至<7、員 200922593 早％狀雜環’其含有至少一個 環狀雜環之代表性 f風原子。含氮-3-至7-員單 衣注貫例包括但不限於-与， 基、六氫吡嘩基、噚畔 、—風吡咯、六氫吡啶 -4H-U-十井1基 土 ，’3,6_四虱吡啶小基、5,6-二氫 "單環狀雜二 各基及嗎福#基。 ’’衣一係指單環狀非芳 環碳原子已獨立被N、〇…广族％狀趣，其"-4個 U或S原子置換。留 氮、硫或石炭原子連接。在一此且體實^狀雜環可經由 可具有3-7個環原子（& ^^中’單環狀雜環 原子(意即員單環狀雜環)早讀雜環)’或Ο個環 一”雙環狀雜環”一詞係指經稠合或橋接之雙環狀非芳族 烴，其中1·4個環碳原子 矢 珣立被N、〇或S原子置換。在一 二具體實施例中，雙環狀雜爹 、 衣狀雜％可具有6-10個環原子（音即6_ 至ίο-員雙環狀雜環）或7_10個環原 于（％ P6 衣原子（思即7_至10-員雙環狀 雜哀）。6-至10-員雙環狀雜環基團之代表性實例包括但不限 於3-氮雙環細.〇]己烧、5_氮雙環并[2.u]己燒、6衫氮雙 壤开W.0]己院、二氫μ及2,3_二氫_則唾。7_至瓜員雙 環狀雜環基團之代表性實例包括但不限於7_氮雙環并[训 庚烷、7-氧雙環并[2.2.1]庚烷、6_氮雙環并[3 U]庚烷、3卜二 氮雙環并[3.U]庚烧、3-氮雙環并[3.u]庚烧、2,5_二氮雙環并 [2-训庚從、2,5_二氣雙環并[2.2.2]辛烷' 3知二氮雙環并[3 ΐ ι] 庚烷、3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷、6_氧_3,8_二氮雙環并[3 21] 辛烷、7-氧-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛燒、2,7_二氧_5_氮雙環并 [2.2.2] 辛烧、2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚貌_5_基、2•氡_5_氮雙環并 [2.2.2] 辛烷、3,6-二氧-8-氮雙環并[3.2J]辛烷、3_氧_6_氮雙環并 134514 •117· 200922593 [3.1.1]庚烷、3-氧|氮雙環并[321]辛各基、5,7_二氧氮雔環 并仰]辛烧、6,8-二氧錢雙環并[^]辛垸、㈣㈣^環 开[3丄1]庚垸、8-氧各氮雙環并⑽]辛各基、8_氧錢雙環并 陶辛-3-基、2_甲基·2,5_二氮雙環并[221]庚以基、⑶-三 甲基各氮雙環并[3.1W各基、㉘基各氮雙環并辛各 基-、7-甲基各氧_7,9_二氮雙環并 开L ]j士斗基、9-氧-3-氮雙環
并[3.3.1]壬各基、3_氧-9-氮雙環并[U1]壬-9-基、3,7_二氧冬礼 雙環并[3.3.^ -9_基、4_甲基从二氯抓u•苯并十井_7基、 四氫p奎啉基及全氫異4 p林基。 ’’含氮7-至10_員雙環狀雜環"係指上文定義之7•至瓜員雙 環狀雜環，其含有至少一個環氮原子。代表性含氮7_至10_ 員雙環狀雜環為7遗雙環并[2.21]庚烧、6_氮雙環并[Hi]庚 烷3,6 7氮雙％开[3.U]庚燒、3·氮雙環并[3.1.1]庚烧、2,5_ 二^雙環并[2.2.1]庚院、2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛燒、3,6_二氮 雙環并[3.U]庚燒、3,8_二氮雙環并[321]辛燒、&氧你二氮 雙環t [,3.2.1]辛院、7_氧办二氮雙環并[2.2.2]辛统、2,7_二氧_5-亂雙^开[2·2·2]辛院、2_氧錢雙環并[2.2.1]庚烧_5-基、2-氧-5-^雙，并[2.2·2]辛烧、3,6'二氧—8-氮雙環并[3.2.1]辛燒、3-氧-6-氮又％并[3.1.1]庚烧、3_氧各氮雙環并[3 2·辟各基、5,7_ 雙^开[2.2.2]辛貌、Μ·二氧各氮雙環并[3.2.1]辛垸、6-氧 -3-乳雙&开[3.1.1]庚烧' 8_氧_3_氮雙環# [321]辛_3‘基 氮雙環并[3.2.1]辛·3_其、〇 w # & 一 土 2—曱基_2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷_5_ 基、1，3,3-二曱基_6_氮等援^ 乳又％开[3·2·1]辛-6-基、3-羥基冬氮雙環其 训辛_8_基_、7m7,9.二氮雙環細餐9_基、; 134514 -118- 200922593 乳-3-氮雙環并[3.3·1]壬-3-基、3_氧_9·氮雙環并[3 31]壬冬基、3,7_ 一氧9-氮雙j衣并[3.3.1]壬-9-基、4-甲基-3,4-二氫_2Η-1，4-苯并噚 畊-7-基、四氫喹啉基、全氫異喳啉基等。 ’’全氟烷基係指上文定義之烷基，具有兩個或多個氟原 子。Q -C6全氟烷基-之實例包括Cf3、Ch2CF3、及 ch(cf3)2。 2 於本文中使用之”_s(〇)2_雜環基烷基，’—詞係意謂如上文 定義之雜環基（垸基）_，其中烷基之一或多個氫原子已被 S(〇2 )2又基置換，且經過硫原子連結至核心結構。_s(〇)2 _ 雜環基烧基部份基團之實例包括六氫P比唆小基甲績醯基、 2-(4-甲基六氫峨啡小基）乙基磺醯基、3_嗎福啉基丙基項醯 基、6-(六氫吡畊小基）己基磺醯基等。 於本文中使用之”視情況經取代”一詞，除非另有指明， 否則係意謂視情況經取代基團之至少一個氫原子已經被所 指示之取代基取代。在沒有此種取代基被指稱之情況下， 該取代基係意欲包括鹵素、-NH2、-烷胺基、-二燒胺基、 -N% -C3 烧基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHQOXq -C6 烷基）、·ΝΗ(：(〇)Η 、-C(0)NH2、-QCONHA-Q烷基）、-CXCONA-Q烷基）(Cl_Cw 基）、-CN、羥基、-C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)〇H、-C6 烷氧羰基、C]-(：8醯基、Q-Cw芳基、雜芳基及c3-c8碳環。 本發明之吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物係顯示mT〇R 抑制活性’因此可被利用以抑制mTOR於其中扮演一項角色 之異常細胞生長。因此’吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物 係有效治療mTOR之異常細胞生長作用與其有關聯之病 134514 -119- 200922593 症’譬如再狹窄、動脈粥瘤硬化、骨質病症、關節炎、糖 尿病患者之視網膜病、牛皮癖、良性前列腺肥大、動脈粥 瘤硬，、發炎、血管生成、免疫學病症、騰腺炎、腎臟病、 癌症等。特定言之，本發明之说。坐并°密咬與禮吩并嘴。定化 合物係具有優越癌細胞生長抑制作用，且係有效治療癌症， 較佳為所有類型之固態癌症與惡性淋巴瘤，且尤其是白血 病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮卜广η 疋白血 礼瓦子呂癌症、卵巢癌、前列腺 r 在、肺癌、結腸癌、騰臟癌、腎癌、胃癌、腦部腫瘤等。 :-些本發明化合物具有不對稱碳原子，故本發 掌里項中所述之化合物之外消旋物以及個別對 Π根據本質上已知之方法分離成個別異構物，例如:： ::曰 _析法或其他適當分離方法。所形成之 可於引進適當可形成鹽之基團群後，以常 對映體，例如藉由盥氺與丰以 飞刀離成 “ 與先學活性可形成鹽之作用劑m 非對映異構物蹢之、.θ人私^ % 起形成 勿ι之此合物，將此混合物分離成非對映里 風’ f吏已分離之鹽轉化成自由態化合物。對掌里槿 :::由分級分離，經過對掌性高壓液相：： 物或多種互變昱椹祕十次夕種幾何異構 立又異構物或兩個或多個此 本發明化合物中之m 士… 徵之組合存在於 合物一種二：下，本發明係包括各組合以及其混 。構之所有對掌性、非對映異構性.x 式及所有幾何IM V # 11、外消旋形 戍仃"構形式，均為所意欲，除非 立體化學或異構形式。 彳日不特定 134514 -120· 200922593 某些本發明化合物可以未溶劑化合形式以及溶劑化合形 式存在，包括水合形式，譬如單水合物、二水合物、三水 合物、半水合物、四水合物等。產物可為真實溶劑合物， 而在其他情況中，產物可僅只是保留偶發之溶劑，或為溶 劑合物加上一些偶發溶劑之混合物。熟諳此藝者應明瞭的 是，溶劑化合形式係相當於未溶劑化合形式，且意欲被涵 蓋在本發明之範圍内。 治療投藥 當被投予動物時，'^σ坐并'^密σ定與p塞吩并喊σ定化合物，或 吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽，可純 粹或以包含生理學上可接受載劑或媒劑之組合物之成份投 藥。本發明之組合物可使用一種包括將吡唑并嘧啶與嘧吩 并°密α定化合物或Ρ比11 坐并°密σ定與Ρ塞吩并σ密咬化合物之藥學上 可接受鹽，與生理學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混 合之方法製成。混合可使用關於使吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧 π定化合物或被σ坐并13密咬與Ρ塞吩并°密π定化合物之藥學上可接 受鹽，與生理學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合所 習知之方法達成。 本發明組合物，其包含本發明之Ρ比嗤并11密咬與Ρ塞吩并11密 °定化合物，或Ρ比哇并σ密咬與Ρ塞吩并續唆化合物之藥學上可 接受鹽，可以經口方式投藥。本發明之吡唑并嘧啶與4吩 并鳴°定化合物，或U比峻并σ密咬與Ρ塞吩并σ密咬化合物之藥學 上可接受鹽，亦可藉任何其他合宜途徑投藥，例如藉由灌 注或大丸劑注射，藉由經過上皮或黏膜與皮膚内襯（例如口 134514 -121 - 200922593 腔、直腸、陰道及腸黏膜等)之吸收，且可與另—種治療劑 起投柰。投樂可為系統或局部。可使用各種已知傳輸系 統’包括包覆於微脂粒、微粒子、微膠囊及勝囊中。 投藥之方法包括但不限於皮内、肌内、腹膜腔内、靜脈 内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌 ^ 方卜、大腦内、陰道内、 經皮、直腸、藉吸入，或局部，特別是對耳朵、 睛或皮膚。於-些情況中，投藥將造成釋出咐唾^咬: = 唾輪與4吩并她合物之藥 斷。 技梁杈式係留待執業醫師之判 於項具體實施例中，吡唑并嘧#I & 或吡唑并n 匕生开㈣與噻吩开嘧啶化合物 經口方式投藥。 无又现係以 於另—項具體實施例中，吡唑 物或,卜坐并t定盥“ ” h疋與噻吩开喷啶化合 开山疋與嗔吩开嘴口定化合物 以靜脈内方式投藥。 予上了接文鹽係 項具體實施例中，—般可能心 毗唑开嘧啶與嘧吩并嘧啶化人 方式技予 咬化合物之華風μ °务或吨17坐并°密°定與4吩并嘧 疋化σ物之樂學上可接受鹽。這可以下 藉由手術期間之局部灌注 成，例如 傷口敷料，藉由注射，利用^例如於手術後搭配 扣⑴用¥官’利用栓劑 用植入物，該植人物為# ^ ，或利 妊壤胺链丄 非夕孔性或膠狀材料，勹 括厚膜，吕如石夕爾彈性（sial她）薄膜或纖維。 - 於某些具體實施例中，— &可能期望藉任何適當途徑， 134514 •122- 200922593 。括至内、鞘内注射、脊髓旁注射、硬膜外注射、灌腸劑 ^藉由鄰近末梢神經之注射，？|進㈣并㈣與違吩并嘴 二=α物或吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物之藥學上可接 ”至：樞神經系、統、循環系統或胃腸道中。例如，室内 導& 了餐助被連接至儲器（譬如儲器）之室内注射。 厂σ如用肺投藥’例如利用吸入器或霧化罐，且以氣溶 ^ J周配，或在氟碳或合成肺界面活性劑中經由灌注。 ;〃，體Λ她例中，吡唑并嘧啶與嘍吩并嘧啶化合物或 、’密疋與噻吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽，可與 傳先站5劑與賦形劑，譬如三酸甘油酯，一起調配成栓劑。 於另項具體貫施例中’吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合 物或吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽可 以泡囊傳輸’特別是微脂粒（參閱Langer»^ 249: 1527_1533 (1990)與Treat等人，在燁袭病輿癌症療法尹之徵腐遨，第 317-327 頁及第 353-365 頁（1989))。 於又另一項具體貫施例中，P比η坐并嘴σ定與p塞吩并嘴咬化 合物或咐唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽 可以受控釋出系統或持續釋出系統傳輸（參閱，例如Goodson， 在舉汸之夢療篇居户，第2卷，第115-138頁（1984))。可 使用經討論於由Langer, 249 : 1527-1533 (1990)所作之回 顧中之其他受控或持續釋出系統。於一項具體實施例中， 可使用泵（Langer, 249: 1527-1533 (1990); Sefton，C/?C Cr/i.办/
Biomed. Eng. 14 ： 201 (1987) i Buchwald # A , Surgery 88 · 507 (1980)； 及 Saudek 等人，TV·肋g/· / 321 : 574 (1989))。於另一項具體 134514 -123- 200922593 實施例中，可使用聚合材料（參閱受控释汾之##應席 (Langer與Wise編著，1974); 之##义勿办屬#, ##產 品設計與性能(Smolen 與 Ball 編著，1984) ; Ranger 與 Peppas, J. Macromol. Sc/· MacramoZ. C/zem. 2 : 61 (1983) ; Levy 等人，Sconce 228 : 190 (1935); During 等人，An«.旋wra/· 25 : 351 (1989);及 Howard 等人，/·旋wmmrg. 71 : 105 (1989))。 於又另一項具體實施例中，受控-或持續-釋出系統可被 置於接近p比嗤并σ密咬與4吩并3密π定化合物或说α坐并13密咬與 嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽之標的，例如生殖器 官，因此僅需要系統劑量之一部份。 本發明組合物可視情況包含適當量之生理學上可接受之 賦形劑。 此種生理學上可接受之賦形劑可為液體，譬如水與油類， 包括石油、動物、植物或合成來源者，譬如花生油、大豆 油、礦油、芝麻油等。生理學上可接受之賦形劑可為鹽水、 阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、 尿素等。此外，可使用輔助、安定化、增稠、潤滑及著色 劑。於一項具體實施例中，當被投予動物時，生理學上可 接受之賦形劑係為無菌。生理學上可接受之賦形劑在製造 與儲存條件下應為安定，且應被保存以防止微生物之污染 作用。當ρ比σ坐并α密σ定與ρ塞吩并°密σ定化合物或ρ比σ坐并°密°定與 口塞吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽係以靜脈内方式投予 時，水係為特別可使用之賦形劑。鹽水溶液與右旋糖水溶 液及甘油溶液亦可作為液體賦形劑採用，特別是用於可注 134514 -124- 200922593 射溶液。適當生理昼μ < 可接受之賦形劑亦包括澱粉、葡萄 糖、乳糖、嚴糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、石夕膠、 硬脂酸納、單硬脂酸甘油酿、滑石、氣化納、乾燥脫脂牛 甘油丙一醇、水、乙醇等。若需要，則本發明組合 物亦可含有少量之潤濕或乳化劑或ρΗ緩衝劑。 液：載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳化液、糖浆及醜 片1J。本發明之tr比〇坐并口穷Ρ办企 A , A疋與嚜吩弁嘧啶化合物或吡唑并嘧 。疋與嚜吩并嘧啶化合物之 @ 樂予上了接文鹽可被溶解或懸浮 二可接受之液體載劑中’譬如水、有機溶劑、兩者 之此合物，或藥學上為 有豆他、商AW 又之油颁或脂肪。液體載劑可含 有他適虽西樂添加劑，包括增溶劑 :腐劑、增甜劑、橋味劑、懸浮劑、增稠劑、著:二 度調節劑、安定劑或滲透調節者色J黏 液體载劑之適杏〜h 供口服與非經腸投藥之 戰狀適田貫例包括水（特別是含有 劑，例如纖維素衍生物， 述之添加 (包括單經醇納溶液）、醇類 Ά 'h ( j \ 如—醇類）及其衍生物，以 及油類（例如經分餾椰子 言，載劑亦可為油性W二生油）。對非經腸投藥而 無菌液體載劑係被使二酸乙醋與肉豆謹酸異丙醋。 知技#用。供加壓組合物用之 戸、，- 藥學上可接受之推進劑。，载刮可為齒化烴或其他 本發明組合物可採取溶液、懸浮液 劑、丸粒、膠囊、含有 液、片劑、丸 检劑、嫩、物出配方、 4、贺霧劑、懸浮液形式，或或任何 134514 ^ 125- 200922593 其他適用形式。於一項具體實施例中，組合物係呈膠囊之 形式。適當生理學上可接受賦形劑之其他實例係描述於 Remington 氏醫藥科學，第 1447-1676 頁（Alfonso R. Gennaro 編著， 第19版，1995)中。 於一項具體實施例中，吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物 或吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽係根 據例行程序，被調配成適合對人類口服投藥之組合物。供 口服傳輸用之組合物可呈例如片劑、糖錠、面頰形式、錠 劑、水性或油性懸浮液或溶液、顆粒、粉末、乳化液、膠 囊、糖漿或驰劑形式。經口投予之組合物可含有一或多種 作用劑，例如增甜劑，譬如果糖、天冬醯苯丙胺酸甲酯或 糖精；矯味劑，譬如薄荷、冬青油或樓桃；著色劑；及防 腐劑，以提供藥學上可口之製劑。在粉末中，載劑可為細 分固體，其係為與細分吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物或 吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽之互混 物。在片劑中，係將叶I：。坐并。密σ定與p塞吩并0密咬化合物或叶匕 唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽以適當比 例與具有必要壓縮性質之載劑混合，並壓實成所要之形狀 與大小。粉末與片劑可含有至高約99%之吡唑并嘧啶與嘧 吩并禮咬化合物或峨σ坐并13密咬與ρ塞吩并11密11定化合物之藥學 上可接受鹽。 膠囊可含有p比π坐并嘴σ定與ρ塞吩并17密咬化合物或17比。坐并痛 啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽與惰性填料及/ 或稀釋劑之混合物，譬如藥學上可接受之澱粉（例如玉米、 134514 -126- 200922593 馬鈴薯或木薯澱粉）、_'人造增甜劑、粉末狀纖維 如結晶性與微晶性纖維素）、麵粉、明膠、膠質等〃 s 片劑配方可藉習用壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法製 成，且利用藥學上可接受之稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、: 解劑、表面改質劑（包括界面活性劑）、懸浮或安定劑 但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖：、 乳糖、糊精、殿粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微曰性 纖維素1甲基纖維素納1甲基纖維素妈、聚乙稀^四 氫比略海冰酉夂阿拉伯膠、三仙膠⑽她肪卿）、棒樣酸 鈉、複合石夕酸鹽、碳酸詞、甘胺酸、蔬糖、花楸醇1酸 二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺i、甘露醇、氯化鈉、低熔點 蠟類及離子交換樹脂。表面改質劑包括非離子性與陰離子 性表面改質劑。表面改質劑之代表性實例包括但不限於聚 氧體（poloxamer) 188、氣仆 w 与 μ _ n. . 虱化下烷虱鈿、硬月日酸鈣、鯨蠟硬脂 基酉子ϋ聚乙二g享乳化用@、花楸聚糖g旨類、膠態二氧 化矽、磷酸鹽、十二基硫酸鈉、矽酸鎂鋁及三乙醇胺。 再者，當呈片劑或丸劑形式時，組合物可經塗覆，以延 遲在胃腸道中之崩解與吸收，於是提供持續作用，歷經長 期％間。圍繞以滲透方式活性驅動化合物或該化合物之藥 學上可接受鹽之選擇性地可滲透薄膜，亦適合以經口方式 才又予之組口物。在此等後述平台中，來自圍繞膠囊周圍之 流體可被該驅動化合物吸取，其會膨脹以使藥劑或藥劑組 合物經過孔洞位移。此等傳輸平台可提供基本上零級傳輪 形態’與立即釋出配方之尖峰形態不同。時間延遲物質譬 134514 •127· 200922593 甘油醋或硬脂酸賴亦可使用。口服組合物 糖浐鈉二賦㈣卜譬如甘露醇、乳糖、殿粉、硬脂酸鎂、 .精鈉、纖維素及碳酸鎂。 為醫藥級。 力l體實把例中’賦形劑 V. 於另一項具體實施例中啼坐并^定與❹并㈣化人 物或^坐并心與口塞吩并㈣化合物之藥學上可接受㈣ 供：脈内投藥。典型上，供靜脈内投藥用之組合物 ή無囷等滲緩衝水溶液。於必要時，組合物亦可包含 ，谷劑。供靜脈内投藥用之組合物可視情況包含局部麻醉 :，、譬如利多卡因’以減輕注射位置處之疼痛。一般而言， 4成份係無論是個別地提供或一起混合在單位劑型中，例 ^作成無水經;東乾粉末或不含水濃縮物，在不透氣密封容 譬如指示活性劑數量之安瓶瓶或小藥囊H坐并 °密°定舆違吩并°密°定化合物或❹并《與,塞吩并。密咬化合 物之藥學上可接受鹽欲藉由灌注投予之情況下，其可以例 如含有無菌醫藥級水或鹽水之灌注瓶分配。在吡唑并嘧啶 :嘍吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之 藥予上可接受鹽係藉由注射投予之情況下，可提供無菌注 射用水或鹽水之安瓿瓶，以致諸成份可在投藥之前經混合。 於另一項具體實施例中，吡唑并嘧啶與嘍吩并嘧啶化人 物或吡唾并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽y 可以經皮方式經由使用經皮貼藥投予。經皮投藥包括:藥 越過身體之表面與身體通路之内襯，包括上皮與點膜組 織。此種投藥可使用本發明吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合 134514 -128- 200922593 物祕并f塞吩并哺。定化合物之藥 以洗劑'乳膏、泡沐物、貼藥、懸 广现 直腸或陰道）進行。 &办液及栓劑（例如 經皮投藥可經由使用含有吨。坐并、… 物或定㈣吩并她合物之藥學: = = : 載劑之經皮貼藥達成，該载劑係對咐唾并心愈 。定化合物或咐。坐并喷咬與屢吩并㈣化 山 受鹽呈惰性，對皮膚 帛予上了接 供系统吸收u且允介樂劑經由皮膚傳輸， 乳載劑可採取任何數目之形式，嬖如 =二糊劑，或閉塞裝置。乳膏或為 ': 中型或水在油中型之黏稠液體或铸乳： 液。包含經分散於石油或親水性^ 2礼化 :活性成份之糊劑亦可為適當。多裝置== °定化合物之藥學上可接受鹽進入血流中，心=开 係覆蓋含有咐唾并„密„定與切并 物 、’其 與切并t定化合物之藥學上可接受％ 开哺。定 劑之儲器，或含有活性成份之基質。1 -有或未具有载 鱼ί發明Γ料·與4吩并対化合物或❹并~ 與嗔吩开她合物之藥學 〖坐开山咬 道方式投藥，呈習用栓劑形式。栓方可以直腸方式或陰 包括可可豆脂，添加或未添=:=統物質’ 亦可使用。 。女不同分子量之聚乙二醇， 134514 -129. 200922593 —吡唑并嘧啶與噻吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶與嘧吩并 :疋化合物之藥學上可接受鹽可藉由受控釋出或持續釋出 裝置，或藉由一般熟諳此項技藝者所已知之傳輸裝置投藥。 ::種劑型可用以提供受控—或持續-釋出一或多種活性成 如例如使用氫丙基甲基纖維素、其他聚合體基質、凝膠、 n錢、滲透系統、多層塗層、微粒子、微脂粒、微 =或其組合，以不同比例提供所要之釋出形態。熟諸此 3者所已知之適當受控-或持續-釋出配方，包括本文中所 述者’可容易地經選擇，以與本發明之活性成份—起使用。 因此，本發明係涵蓋適於口服投藥之單一單位劑型，譬如 :::限：適合：控·或持續_釋出之片劑、膠囊 '凝膠蓋狀 小樂囊°受控-或持續·釋出組合物之優點包括延長之 樂物活性、降低之服藥糖盎 L L 樂頻革及增加之經治療動物之順應性。 :二或：Γ或持續辟釋出組合物可有利地影響作用展開之 :V、特试，譬如吡唑并嘧啶與嘍吩并嘧啶化合物戋 ::弁喷❿塞吩并她合物之藥學上可接受鹽之血液 3里，且因此可降低不利副作用之發生。 ^:技或持續-釋出組合物可首先釋出-數量之吡唑并嘧 °疋與嚜吩并嘧啶化合物或t 之藥學上可接受鹽，其會迅速：：與㈣w化合物 用、產生所要之治療或預防作 用且會逐漸及不斷地釋出其他量之p比唾并口密咬與遠吩并 仏化合物或峨唾并切與屢吩并，定化合物之荜學上可 :=保持此治療或預防作用之程度，歷經長期時間： 為保持咐°坐弁㈣與口塞吩并心化合物或咐唾并㈣與嗜 134514 ' 130- 200922593 吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽在身體中之恒定含量， P比唾并喂σ定與P塞吩并。密σ定化合物或P比嗤并喊σ定與P塞吩并, 啶化合物之藥學上可接受鹽，可在取代被生物代謝及自身 體排泄之吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物或吡唑并嘧啶與 Ρ塞吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽之量之速率下自劑型 釋出。活性成份之受控-或持續-釋出可藉由各種條件刺激， 包括但不限於pH上之變化、溫度上之變化、酵素之濃度或 利用性、水之濃度或利用性，或其他生理學條件，或吡唑 并σ密咬與p塞吩并σ密咬化合物。 於某些具體實施例中，本發明係針對本發明之吡唑并嘧 °定與。塞吩并°密α定化合物或ρ比哇并°密α定與。塞吩并°密σ定化合物 之藥學上可接受鹽之前體藥物。各種形式之前體藥物係為 此項技藝中已知，例如在Bundgaard (編著），#禮秦教之設！/， Elsevier (1985) ; Widder等人（編著），游學才法，第4卷，大學 出版社（1985) ; Kgrogsgaard-Larsen等人（編著）；"#禮#勒之設 計與應用”,藥物設計與發展之教科書，％ 5章，\Yi-\9\ (1991) ; Bundgaard 等人，# 匆 /# # 回廣廣 8 : 1-38 (1992); Bundgaard 等人，/. jP/zarwaceMi/caZ SczVncex, 77 : 285 及其後文 (1988);及Higuchi與Stella (編著），#禮#游作為新廣#勒# 肩旄，美國化學學會（1975)中所討論者。 p比D坐并°密π定與魂吩并σ密咬化合物或说α坐并°密σ定與p塞吩并 嘧啶化合物之藥學上可接受鹽之量係有效治療或預防 mTOR相關病症。此外，可視情況採用活體外或活體内檢測， 以幫助確認最適宜劑量範圍。欲被採用之精確劑量亦可依 134514 -131 - 200922593 、二κ二症狀、被治療症狀之嚴重性，以及各種關於被 療：體之物理因素而定’且可根據保健執業醫師之判斷 作，疋。可投予相當劑量，歷經不同時期，包括但不限於 約每2小時，約每6小時，約每8小時，約每12小時，約每 2時、，約每36小時，約每48小時，約每72小時，約每週， 二兩週’約每三週，約每個月，及約每兩個月。相應於 ::療程之劑量數目與頻率係根據保健執業醫師之判斷作 。本文中所述之有效劑量係指所投予之總量；意即， 嘧“超k ^吡唑并嘧啶與嘍吩并嘧啶化合物或吡唑并 噃啶與噻吩并嘧啶化合物之 开 係相當於所投予之總量。干 叉皿，則有效劑量 °密°定化a ^ ^預防mlOR相關病症之“并㈣與'塞吩并 接受二并，觸吩并她合物之藥學上可 250毫芳/二/、上涵盖從每天約0·001毫克/公斤至約 毫克’體重之範圍’於-項具體實施例中，每天約1 笔克/公斤至約250毫克/公 母大、勺1 中，每天約1毫克/公斤、項具體貫施例 ^ 、力50毛克/公斤體重，而於另一項 、體貝轭例中，每天約1毫 項具體實施例中，醫藥組斤合==斤體重。 作成片劑、膠囊、粉末、” 係、呈早位劑型，例如 检劍。在此種形式中，组人物係:液、礼化液、顆粒或 成份之單位#丨4 . 糸被再分成含有適當量活性 ^早位Μ里’早位劑型 末、小玻瓶、安瓶瓶 '預充填之二：&物，例如小包粉 囊。單位劑型可為例如膠囊劑本：或：有液體之小藥 J本身，或其可為適當數 134514 -J32· 200922593 目之任何此種組合物’呈包裝形式。此種單位劑型可含有 約！毫克/公斤至約25〇毫克/公斤，且可以單—劑量或以兩 個或多個分離劑量給予。 ML定與㈣并t定化合物或切并♦定與邊吩并 t定化合物之藥學上可接受鹽可在使用於人類中之前，於 活體外或活體内檢測所要之治療或預防活性。動物模式系 統可用以証實安全性與功效。 、μ 關於治療《預防mT0R相關病症之本發明方法，可進一步 包括對被投予^坐并嘴咬與p塞吩并心定化合物或 啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽之動物投予另一 種治療劑。於-項具體實施例中，其他治療劑係以有效量 投予。 —其他治療劑之有效量㈣熟諸此藝者所習知。但是，決 疋其他治療劑之最適宜有效量範圍，係良好地在熟練技師 ，圍内”比爾糊吩并㈣化合物編并嘴唆 :力开疋化合物之藥學上可接受鹽與其他治療劑可加 ，或於-項具體實施射，增效地發生作用。於本發 貝具體實施例中，在另—種治療劑係被投予動物之 二：’吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物或吡 唑并嘧啶與 =她合物之藥學上可接受鹽之有效量，係小於其 在：其他治療劑不被投予情況下之有效量。於此情況中， 或^理束缚下，咸認^唾并喷咬與㈣并喷咬化合物 二、A :并在疋與嚷吩并嘴11定化合物之藥學上可接受鹽與其 /σ療劑係增效地發生作用。 134514 •133· 200922593 可使用於本發明方法與組合物中之適當其他治療劑包括 但不限於天莫洛醯胺（temozolomide)、拓樸異構酶I抑制劑、 甲基节耕、氮稀。米胺、真西塔賓（gemcitabine)、卡配西塔賓 (capecitabine)、胺甲喋呤、紅豆杉醇、紅豆杉帖里（taxotere)、 魏基嘌呤、硫基鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞:y：、環填醯胺、 依發斯醯胺（ifosfamide) '亞硝基脲類、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、 絲裂霉素、氮稀11米胺、甲基爷耕、衣托糖菩（etoposide)、天 尼苷（teniposide)、喜樹鹼、博來霉素、多克索紅菌素、依達 紅菌素、道諾紅菌素、達克汀霉素、普利卡霉素、絲裂黃 酮（mitoxantrone)、L-天冬醢胺酶、多克索紅菌素、表紅菌素、 5-氟尿°密咬，紅豆杉烧類’譬如多謝他索（docetaxel)與培克里 他索（paclitaxel)，曱醯四氬葉酸 '左旋四咪唑、伊利諾提肯 (irinotecan)、雌氮芥（estramustine)、衣托糖苷（etoposide)、氮芥類、 BCNU，亞硝基脲類，譬如亞硝基脲氮芥與環己亞硝脲，長 春花植物鹼’譬如長春花鹼、長春新鹼及威諾賓 (vinorelbine) ’鉑複合物，譬如順氯胺鉑、碳氯胺鉑及草酸鉑’ 愛馬汀尼伯（imatinib)甲烷磺酸鹽、阿威斯汀（Avastin)(貝發西 馬伯（Bevacizumab))、六甲三聚氰胺、拓波提肯（topotecan)、酪 胺酸激酶抑制劑、提發史亭（tyrphostins)、赫比霉素（herbimycin) A、金雀異黃素 '歐伯制菌素（erbstatin)、薰衣草素A、經 畊（hydroxyzine)、葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸鹽、干擾素尽1 a、 干擾素yS-lb及那塔利諸馬（natalizumab)。已令人驚譯地發現本 發明化合物可與阿威斯汀（Avastin)(貝發西馬伯（bevacizumab)) 合併’且此組合可造成腫瘤大小上之增效降低。例如，圖1 134514 134- 200922593 係顯示在A498腎細胞癌模式中，個別阿威斯汀（Avastin)(貝發 西馬伯（bevacizumab))、個別實例105化合物及阿威斯丁 (Avastin)(貝發西馬伯（bevacizumab))與實例105化合物之組合， 使用所指定之服藥使用法，對於腫瘤大小之作用。圖2係顯 示在A498腎細胞癌模式中，個別阿威斯汀（Avastin)(貝發西馬 伯（bevacizumab))、個別實例110化合物及阿威斯丁（Avastin)(貝 發西馬伯（bevacizumab))與實例110化合物之組合，使用所指定 之服藥使用法，對於腫瘤大小之作用。 可使用於本發明方法與組合物中之其他治療劑包括但不 限於經p井（hydroxyzine)、葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸鹽、干擾 素yS-la、干擾素/S-lb、絲裂黃酮（mitoxantrone)及那塔利諸馬 (natalizumab)。 於一項具體實施例中，吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物 或吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽係與 另一種治療劑共同地投予。 於一項具體實施例中，可投予一種組合物，其包含有效 量之P比唾并α密咬與P塞吩并嘴咬化合物或P比唾并，咬與P塞吩 并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽，與有效量之另一種治療 劑，在相同組合物内。 於另一項具體實施例中，可共同地投予一種包含有效量 之Ρ比嗤并σ密唆與Ρ塞吩并密咬化合物或峨α坐并σ密咬與Ρ塞吩并 嘧啶化合物之藥學上可接受鹽之組合物，與一個包含有效 量之另一種治療劑之個別組合物。於另一項具體實施例中， 有效量之Ρ比σ坐并°密σ定與Ρ塞吩并°密α定化合物或Ρ比a坐并喊π定與 134514 -135 - 200922593 Γ分并㈣化合物之_切接受鹽，係在投予有效量之 ::種治娜前或之後投予。於此項具體實施例令，： 二他,σ療心加其冶療作用時’投予吡唾并嘧啶與 开心定化合物或❹并心與喧吩并㈣化合物之華風 :接受鹽，或當峨唾并喷糊吩并·定化合物或二 料與4吩并《化合物之藥學上可接受鹽施加其預防Z :療作用以治療或預防mTOR相關病症時，投予其他治療 f 於另-項具體實施例中’藥學上可接受之載劑係適用於 σ服投藥，且此組合物係包括口服劑型。 、、關於製造本發明❹并射與切并㈣化合物之操作 去係在下文貫例中提出’且在下文圖式M7中一般化。應 注意的是，雖然圖式係顯示關於本發明化合物之舉例取代 基變數（例如，對各圮〇與RZ1為氫），但在圖式中所述之合
成係元全可應用於製備具有如本文中所述之任何取代基變 數之化合物。+ 圖式1 :
P0C13
DMF 0 - 90C
Cl α
r'nhnh2 TEA, EtOH -78C至室溫
!345i4 -136- 200922593 圖式2 :
f 圖式3 : (CH2)q—(CH2)p (CH2)n\ (CH2)0 \l
Ar/HetArB(OR)2
Pd(PPh3)4 加熱
Na2C03水溶液 DME或二氧陸圜或DMF 或NMP或甲苯/EtOH
圖式4 :
(CH2)q-(CH2)p /0\ (CH2)n\ (CH2)0 N
H2, Pd/C 如
MeOH
134514 -137- 200922593 圖式5 : (CH2)q—(CH2). (CH2)q—(CH2)p (CH2)q\N,(CH2)。 HetAr / Ar
ACE-Cl
DCE (CH2)q、N,(CH2)0
圖式6 : (CH2)q—(CH2)p (CH2)q—(CH2)p (CH2)q\ (CH2)。 HetAr / Ar
N
TFA (CH2)q、，(CH2)。 N·
HetAr / Ar N〆
N
'N -0
•NH
O 圖式7 : (CH2)q—(CH2)p (CH2)q—^-(CH2)p (CH2)q—^-(CH2)p
HetAr / Ar N (CH2)q、N/(CH2)0
RCOC1 或 RS02C1 -^ N
N
Hunig氏驗 THF rco2h •NH BOP Et3N
HetAr / Ar N (CH2)q、N,(CH2)〇
或 / HetAr / Ar N N t} (ch2) ，(Ch2)0
N
O -138- 134514 200922593 圖式8 : (H2C)q——(CH2)p (HA\N駡
RCHO, NaBH(OAc)3 -►-AcOH, THF
圖式9 :
(CH2)q—(CH2)p
(CH2)、/CH2), N
c 圖式10 :
134514 -139 - 200922593 圖式11 :
RCOOH, IIDQ, DMF 或
Ac20
圖式12 :
r3oh/r'r2n 〇
圖式13 :
1.三光氣，TEA，DCM 2. R3OH / Κ'^ΝΗ r3〇h/r'r2n
圖式14 : (CH2)q—~(CH2)p (CH2)q-(CH2)p (CH2)q、N,(CH2)0
RiNCO
DCM, 40C (CH2)q、N,(CH2)0
134514 -140- 200922593 \ 圖式15 :
RiNCS (CH2)^(CH2)
DCM, 40C
HC1 THF (CH2)q—rcH2)p (CH2)q、N.(CH2),
(CH2)q—^Η2)ρ (CH2)q、N.(CH2)0
根據圖式16，係以THF中之HC1處理縮醛，而得其相應之 酮。將此酮以胺與NaCNBH3及ZnCl2處理，而得所要之胺。 亦可獲得醇還原作用產物。 134514 -141 - 200922593
圖式17 :
h2n Pd(PPh3)4， Na2C03水溶液，DME
Η+ α
1. 三光氣 2. ROH 或 R1R2NH 3.4NHC1/二氧陸圓 Ο u R〇/RiR2N Ν Η
(CH2)q—(CH2)p
根據圖式17，吡唑氮係經由以二氫喊喃，於對-曱苯磺酸 存在下處理’而被四氫哌喃環取代。與芳基二羥基硼烷之 Suzuki偶合（圖式29) ’接著藉由以HC1在二氧陸圜中處理， 移除四氫喊喃，獲得未經取代之吡唑類似物。與苯胺二羥 基删烧S旨’接著為二光氣、醇或胺之Suzuki反應，係個別獲 得胺基曱酸酯或脲。四氫哌喃以酸之移除係獲得未經取代 之峨fl坐。 134514 142- 200922593 圖式18 :
(CH2)q—(CH2)p /0\ RCH2Br
THF Et3N
(CH2)n\ (CH2)〇 N
\—R 圖式19 :
RiRsNH^OH
X = R!R2N-} R30- 134514 143 - 200922593 圖式20 :
圖式21 :
I \ 圖式22 :
CN HN，NH2 EtOH，Et3N r3 -
Et3N，DMAP，CH2C12
OH
POCl3
134514 144- 200922593 圖式23 :
圖式24 :
圖式25 : 0.01 M RuC13) 矽膠所承載之NaI04 !~~,
-^ H0\ / \ .OH THF/CH2C12 、'八 〇/'"〆
2當量TsCl -^ P比口定
1)氯甲酸]-氣乙s旨 1，2-二氣乙烷 0)-MeQH- 3) HC1 ,,^ΟΤ-ΒηΝΗ^
PhCH3 /K2C03/
HCI
134514 -145 - 200922593 圖式26 :
134514 -146- 200922593 圖式27 :
ch2nh2Γ^\ EtO CN
EtOH, H20, 0°C; 95°C，30 分鐘 I) H2NHN"^CF3
2) p-N02PhC0Ci, Et3N CH2C12, ch3cn 0GC至室溫
3)30%H2〇2
2.5NNaOH， EtOH.95-I25°C 48%, 2個步騍
ί 98%
87%
7a) Εΐ3Ν, CH2Ci2 7b) (Cl3CO)2CO, CH2C12 7c)於8分鐘後 添加 HOCH2CH2OH CF3 70%
OH 134514 •147 · 200922593 圖式28 〇
P〇CI3
Cl
r3nhnh2 TEA, EtOH -78C至室溫
DMF 0-90C
f \
Ar/HetArB(OR)2 Pd(PPh3)4 Na2C03水溶液 DME或二氧陸園或DMF 或NMP或曱苯/EtOH
圖式29 :
或 η2ν^~
OH B OH
Pd(PPh3)4 力口熱 Ν^2〇〇3水溶液 DME或二氧陸園或DMF 或NMP或甲笨/EtOH
R60/R4R5N Ο Λ 、NJCr Η或 〇-
X j〇rB^R6〇/R4R5N OH Pd(PPh3)4 A \Na2C〇3水溶液 OH r6o/r4r5n
134514 -148- 200922593 圖式30 :
1. 4-硝基苯基二羥基硼烷 Pd(PPh3)4l Na2C03 2. Pd (0), H2 r
4-胺基苯基二經基 硼烷品吶可酯 )^°
Pd(PPH3)4 Ν32〇〇3水;容液 甲苯/EtOH 2. 三光氣，Et〗N 3. R6OH/R4R5NH r6o/r4r5n 又
134514 149- 200922593 圖式31 :
N
NaH r3x 或 DIAD R3OH PPh3 het-R20t
OH
POC 丨3
PhNMe2
Cl
圖式32 :
/7-TsOH, EtOAc
Cl
het-R20t
134514 -150- 200922593 圖式33 :
134514 -151 - 200922593 圖式36 : het-R20, het-R20t 〇 r6o/r4r5n"^n
LAH, NaBH4 或 L選擇劑 三乙醯氧基 0 硼氫化鈉 DCE NHR'R" het-R20t r6〇/r4r5n、
het-R20f 〇 r6o/r4r5n^ Jl N N Η H
NR'R" 圖式37 :
134514 •152· 200922593 圖式38 :
1.三光氣
2. R6OH/R4R5NH r6o/r4r5n
圖式39 :
NaH RI
THF
R"
Pd(PPh3)4
加熱 水溶液 曱苯/EtOH
134514 -153- 200922593 圖式40 :
1345Ϊ4
Fe NH4Ci
EtOH H2〇
[~R2 === 1. AD成合B tBu0H/H20 CH3S02NH2 2. Nal04 R60/R4R5
三乙醯氧基 哪氫化‘ —~^· DCE NHR'R, R60/R4Rs
1. 三光氣，TEA, DCM 2. R3〇H/R1r2|vjh R3〇H/R1R2N
NR'R" > 154- 200922593 圖式41 :
1. 134514 -155- 200922593 圖式42 :
1. 三光氣 2. R6OH, R4R5NH thf/ch2ci2
134514 -156- 200922593 圖式43 ch2nh2 /_( h2nhn xf3
Eto CN Et0H,H20,0°C^ 95°C, 30 分鐘
p-NOsPhCOCI, Et3N CH2CI2, ch3cn "5°C至室溫 48 %, 2個步驟
圖式44 :
134514 157- 200922593 圖式45 :
1.三光氣
2. R6OH/R4R5NH Λ r6o/r4r5nh
圖式46 : 0.01 M RuCI3, 矽膠所承載之Nal04 thf/ch2ci2
OH
2當量 TsCl TsO P比σ定 Ο /〇Ts BnNH2 7// -£ PhCH3 /〇、
1〉氣甲酸卜氣乙酯， K2C03, 1,2-二氱乙烷 2) MeOH
3) HCI
HCI
134514 158- 200922593 圖式47 :
CH2NH2 HtO CN
EtOH, H20, 0°C; 95°C,30 分鐘 1) h2nhn^xcf3
2) p-N02PhC0Cl, Et3N CH2CI2, ch3cn 0GC至室溫
3) 30% H2〇2
2.5NNaOHs HtOH, 95-125°C 48%, 2個步驟
98%
87%
7a) Et3N,CH2CI2 7b)(a3C0)200，CH2CI2 7c)於8分鐘後 添加 HOCH2CH2OH CF3 70%
熟諳此藝者將明瞭的是，圖式1-47可經修改，以產生根 據本發明之其他p比σ坐并鳴σ定與p塞吩并σ密咬化合物及峨σ坐并 嘧啶與嘧吩并嘧啶化合物之藥學上可接受鹽。 【實施方式】 實例 一般方法 -159- 134514 200922593 下列-般方法係概述實例之吡唑并嘧啶與嘧吩并嘧啶化 合物之合成。 2,4,6·二氣，啶各羧甲醛之製備（圖式d 於P〇C13(200毫升）在請（42毫升）中，冷卻至〇。〇之溶液 内，慢慢添加巴比妥酸（3〇克），歷經15小時。然後，將混 合物加熱至回流’歷經16小時’接著蒸發(藉由慢慢地倒入 攪拌之冰甲醇泥狀物中，使餾出物小心地分解）。使殘留物 冷钾至0C，並將其極慢地添加至冰水之溶液中，此時米黃 色固體形成。將固體過濾、，溶於DCM中，卩水洗條，以飽 和NaHC〇3溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮， 而得白色結晶（24克）。 4.6- 二氣-1-甲基_1H-P比唑并[3,4_d]嘧啶之製備（圖式1} 於2,4,6-三氯-嘴啶-5-羧甲醛（3.7克，17·5毫莫耳）在Et〇H (5〇 毫升）中，冷卻至-78°C之溶液内，添加甲基肼（〇·93毫升，17 5 毫莫耳）與TEA (8毫升）。將混合物在_7fC下攪拌3〇分鐘， 然後在〇°C下2小時。使溶液在真空中濃縮，未使用加熱。 於經減體積溶液中’添加EtOAc，並將溶液以飽和NaHC〇3 洛液洗滌，及在真空中濃縮’未使用加熱。於小石夕膠填充 柱（2:1 EtOAc:己烷）上過濾，及濃縮，獲得所要之產物，為 黃色固體。應注意的是，與芳族肼化合物之反應可在〇〇c下 進行。 4.6- 二氣-1-(1-字基-六氫p比唆-4·基）_1Η-ρ比=坐并[3,4_d],唆之製 備（圖式1) 於2,4,6-二氣-嘴σ定-5-缓甲酸 (2.5克’ 11.6毫莫耳）在Et〇H (40 134514 -160- 200922593 毫升）中，冷卻至-78°C之溶液内，添加N_苄基斗六氫吡啶基 -肼二鹽酸鹽（3.3克，U.6毫莫耳）與TEA (5毫升）。將混合2 在-78°C下攪拌30分鐘，然後在(TC下2小時。使溶液在真空 中濃縮，未使用加熱。於減體積溶液中，添加Et〇Ac與飽和 NaHC〇3溶液，並使溶液於CeliteTM上過濾，且分離。使有機 層脫水乾燥（MgSOJ，及在真空中濃縮’未使用加熱。於小 矽膠填充柱（EtOAc)上過濾，並濃縮，獲得所要之產物，為 黃色固體（3克）。 ( ' 以1·爷基·六氫吡啶_4·基）_6_氣基-4-(8-氧-3-氮·雙環并[3.2.1]辛_3- 基)-1Η-ι»比唾并[3,4-d]»t咬（圖式28) 在已溶於EtOH (10耄升）中之1毫莫耳苄基六氫峨唆 -4-基）-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之溶液内，添加i毫莫耳 8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷（Newth，F.H.及 Wiggins, L.F.化學學 會期刊· 1948，第155-158頁），其係藉由RuC13_催化之刪〇4氧 化作用’轉化成雙甲苯磺酸鹽，以苄胺之環化作用，及以 ( 氯曱酸丨―氣乙酯’接著以甲醇去除保護之四步驟方法（圖式 46)，製自1，5-己二烯。將反應物攪拌18小時。蒸發溶劑，並 將殘留物以乙醚/己烷研製。濾出固體，且以己烷洗蘇。於 燒結漏斗上乾燥，提供固體。 d-竿基-六氫吡啶_4_基）-胼二鹽酸鹽之合成 使笨甲酸醯肼（27克）溶於曱醇（150毫升）中。添加l字基_ 六氫吡啶-4-酮（37.8克）’並將溶液在3(rc下加熱1小時，且6〇 C，2小時。使溶液冷卻至〇°C，及分次添加硼氯化鈉（6 8 克）。2小β^γ後’在真二中浪％溶液’並使殘留物於二氣甲 134514 -161 - 200922593 烷與水之間作分液處理。使有機相以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及濃縮，留下油狀物（102克）。使此油溶於含有濃鹽酸 毫升）之水（80毫升）中（分離在此階段下所釋出之額外溶 劑）。使水溶液回流18小時。使其冷卻至〇t。濾出苯甲酸 之沉澱物。使水在真空中蒸發。添加無水乙醇，且濾出沉 澱物，及在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體 (32.4 克）。 4·[4·(8_氧_3_氮_雙環并阳山辛·3·基）小苯基-m-咐唑并㈨吨嘧 啶-6-基]-苯胺之製備（圖式28) 於Μ波小玻瓶中，使6-氣基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3 21]辛各 基）-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（2.5毫莫耳）與4_(4,4,5,5四曱 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（3.0毫莫耳）溶於DME (18毫升） 中。添加Na2C〇3(2.5毫升，2M，在水中），伴隨著催化量之 肆三笨膦鈀。將混合物在密封管中，於微波照射下，在as °C下加熱40分鐘。將混合物以50毫升Et〇Ac稀釋，並以飽和 NaHC〇3溶液（2 X 50毫升）洗滌。將水層以Et〇Ac (5〇毫升）萃 取，且使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中？辰备百。純化獲得標題化合物。 6-氣基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛·3·基）-1_六氫吡啶_4.基_扭_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶（圖式30) 於1，2-一氣乙烧（2毫升）中之ι·(ι_苄基_六氫说咬_4_基）_6_氯 基4 (8氣-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比峡并[3,4-d]°密咬（0.24 毫莫耳）内’添加1.9耄莫耳氣甲酸α_氯乙酯（ACE_a)，伴隨 著少量κζ(：〇3。將混合物在室溫下攪拌5·5小時。藉由添加 134514 •162- 200922593
MeOH使反應淬滅，並過濾此混合物，及濃縮至乾涸。使混 σ物办於MeOH中’且短暫地加熱至回流。藉蒸發Me〇H， 以疋里產率獲得標題化合物，將此物質使用於下一步驟， 热而進步純化（按照先前所揭示程序之還原胺化作用或 酿化作用’圖式3〇)。 6-氯基·1-乙基_4_(8.氧·3·氮雙環并卩么^辛各基）_m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶（圖式31) ， 於6-氣基冰(8-氧_3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶（0.418毫莫耳）、NaH (6〇%，於油中，21毫莫耳）及碘化 乙烷（2.1尾莫耳）中，添加N-曱基四氫吡咯酮（1毫升）。5分 鐘後’將反應混合物在微波中，於175°c下加熱1〇分鐘。逆 相HPLC獲得產物。 1-{4-[1-(2-氟基乙基）_4·(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3.基）-1Η·吡唑 并[3,4-d]嘯啶-6-基]苯基}·3-甲脲（圖式4與3) 於THF (22.5宅升）中之6-氣基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛_3_ ( 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.9克，3.42毫莫耳）、2-氟基乙醇（0.3 毫升，5·13毫莫耳）、三苯膦（1.35克，5.13毫莫耳）内，在0 °C下逐滴添加DIAD (1.0毫升，5.13毫莫耳），歷經5分鐘。2〇 分鐘後，使反應混合物溫熱至25°C。18小時後，使混合物 在真空中濃縮’使用醚吸附至石夕膠上，並於石夕膠上層析， 以己烷/醋酸乙酯溶離。獲得3-(6-氯基-1-(2-氟基乙基）―出叫匕 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷，為黃色固體 (560毫克）。MS m/z = 312 (M+H)。將此物質（55〇毫克）以 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（583毫克）、 134514 -163- 200922593
Na2C〇3水溶液（1，3毫升’ 2M)及肆三苯膦鈀（5〇1〇〇毫克）在w 甲笨：乙醇（11毫升）中處理。將反應混合物在微波中，於 120 C下加熱20分鐘。接著，使其溶於CH2Cl2中，並於矽膠 上層析，使用己烷/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得4_(4_(8_氧-3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2-氟基乙基）_出_吡唑并[3,4_d]嘧啶 _6_基）苯胺，為白色泡沫物（0.51克）。MS m/z = 369 (M+H)。將 此物質（500毫克，U6毫莫耳）與三乙胺（〇 95毫升）在二氯甲 炫中之/谷液，以二光氣（2〇2耄克，〇 68毫莫耳）處理。3〇分 釦後，將十分之一溶液以過量曱胺（2N，在THF中）處理。 逆相HPLC獲得標題化合物（29毫克）MS ws = 426 2 使用上述程序，且於最後步驟中，以其他胺類或醇類取 代甲胺’獲得下列化合物： 1-乙基·3-{4-[1_(2-氟基乙基）-4-(8.氧·3·氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-峨唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基騰 於上述程序中，使用乙胺，獲得標題化合物（29毫克）^ MS m/s = 440.2 (M+H). 1環丙基-3-{4-[l-(2-氟基乙基）-4-(8-氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛.3_ 基）-1Η·峨唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}脲 於上述程序中，使用環丙基胺，獲得標題化合物（25毫 克）。MS m/s = 452.2 (M+H). {4-[1·(2-氟基乙基）·4_(8·氧_3-氮雙環并阳山辛_3·基)_1Η·ρ比唑并 [3,4-d]嘴啶_6_基]苯基}胺基甲酸2_羥乙酯 於上述程序中，使用乙二醇，獲得標題化合物（35毫克）。 MS m/s = 457.2 (M+H). 134514 200922593 1-{4·[1_(2·氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.ι]辛·3·基）_ih-吡唑 并[3,4-d]啦啶-6-基]苯基}·3-峨啶-4-基脲 於上述私序中，使用4-胺基吡啶，獲得標題化合物（25毫 克）。MS m/s = 489.2 (M+H). 1[4(一甲胺基）本基]_3·{4-[ΐ-(2-氟基乙基）_4_(8·氧_3-氮雙環并 [3.2.1]辛·3_基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶.6_基]苯基勝 於上述程序中，使用N，N_二甲苯丄4_二胺，獲得標題化合 物（48 毫克）。MS m/s = 531.3 (M+H). 1-{4·[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}-3-{4-[1-(2氟基乙基）·4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比唑并[3,4-d]痛咬-6-基]苯基}脲 於上述程序中，使用4_(2_(二甲胺基）乙氧基）N,N二曱苯 胺，獲得標題化合物（47毫克）。MS m/s = 575.3 (M+H). 1-{4·[1-(2·氟基乙基）.4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3.基）-ΐΗ·吡唑 并[3,4-d]’咬基]苯基}-3·(4-嗎福淋-4.基苯基)脲 於上述程序中，使用4-嗎福啉基苯胺，獲得標題化合物（37 毫克）。MS m/s = 573.3 (Μ+Η). 1-{4-[1·(2-氟基乙基）_4_(8_氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_ih-p比唾 并[3,4-dM啶-6-基]苯基}-3·[4-(經甲基）苯基脈 於上述程序中’使用（4_胺基苯基）曱醇，獲得標題化合物 (25 毫克）。MS m/s = 518.2 (Μ+Η). 1-Η-[1-(2-氟基乙基>4.(8_氧-3.氮雙環并[3 21]辛_3_基）_m_峨唑 并[3,4-d]嘴咬_6_基]苯基}_3-[4_(4甲基六氫吡畊小基）苯基阴尿 於上述程序中’使用4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯胺，獲得 標題化合物（9毫克）。MS m/s = 586.3 (M+H). 134514 -165- 200922593 (4-{4-[(6R)-6-羥基-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯與 ^{444-(6-羥基-3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-说唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲 物質： 所匯集之無毛老鼠肝臟微粒體係購自XenoTech (Lenexa, KS)。NADPH 係購自 BD Gentest (Franklin Lakes, NJ)。HPLC 級水、 乙腈、醋酸乙酯、二鹽基性磷酸鈉及單鹽基性磷酸鉀係得 自 EM 科學（Gibbstown，NJ)。醋酸銨係購自 Sigma (St. Louis, MO, USA)。 微粒體培養： 使{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1：«-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯與1-甲基 -3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-11€-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲（各50 //M)以無毛老鼠肝臟微粒 體（1毫克微粒蛋白質/毫升培養）與NADPH (1 mM)在磷酸鉀 缓衝劑（100 mM，pH 7.4)中，於37°C下個別培養90分鐘。關 於各化合物之總培養體積為50毫升。培養反應係在5分鐘預 培養後，藉由添加NADPH而引發，且使用醋酸乙酯（培養溶 液：醋酸乙酯=1:4，v/v)藉由液體-液體萃取而被停止。分 離醋酸乙酯層，並使用迴轉式蒸發器（Buchi, Postfach, Switzerland)蒸發至乾涸。將殘留物以1毫升水-乙腈混合物 (10:90，v/v)重配，以供HPLC單離。 新陳代謝產物單離： 134514 -166 * 200922593
Waters 2790 HPLC 系統（Waters, Beverly, MA，USA)係用於此等 新陳代謝產物之單離。此系統包括兩個四級泵、真空脫氣 器、溫度控制自動取樣器、調溫管柱隔室、離份收集器及 PDA偵測器。層析分離係使用Luna C18管柱（150 X 4.6毫米内 徑，5微米粒子大小）（Phenomenex，Torrance, CA)在40°C之洪箱 溫度下進行。流動相係包括溶劑A : 10 mM醋酸銨，在水_ 乙腈（H20 : ACN=95:5，v/v)中，與B : 10 mM醋酸銨，在乙月眘 -水（ACN : H2 0=95:5，v/v)中。流動相梯度液係以20% B開始， 接著在20分鐘内，從20%線性地增加至80% B。流率為1毫 升/分鐘。HPLC溶離份係使用Waters離份收集器收集。注射 體積為50微升，並進行總計20次注射。將得自20次注射之 經單離新陳代謝產物之溶離份合併，且使用Savant (Thermo Quest, Holbrook，NY)乾燥下降。新陳代謝產物之純度與身分係 使用LC/UV/MS與LC/MS/MS確認。此等新陳代謝產物之結構 係使用 NMR 測得。個別為 MS ra/z = 509.2 (H+H)與 MS m/z = 478 (M+H)。 1-(4·{1·[2-(二曱胺基）乙基]·4.(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)·3-甲脲（圖式4與2) 於THF (25毫升）中之6-氣基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1克，3.8毫莫耳）、2-(二曱胺基）乙 醇（0·57毫升，5.7毫莫耳）' 三苯膦（1.5克，5.7毫莫耳）内， 逐滴添加DIAD (1.1毫升，5.7毫莫耳），歷經5分鐘。2小時 後’使混合物在真空中濃縮，以醚稀釋，並以IN HC1水溶 液萃取（2χ)。以NaOH使水層中和，且以CH2C12萃取。將有機 134514 -167- 200922593 層以一氧陸圜中之4N HC1處理’及在真空中濃縮。以崎研 製所形成之固體。將得自與0.37克？比。坐并n密咬進行反應之物 質與此物質合併’獲得1.29克2-(4-(8-氧-3-氮雙環并_3_ 基）-6-氣-lH-ptl: α坐并[3,4-d]°密唆-1-基）-N，N-二曱基乙胺，為固 體。將此物質（0.5克’1.34毫莫耳）以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧棚伍圜-2-基）本(0.44克’ 2.0宅莫耳）、Na2C〇3水溶液（1.84 毫升，2M)及肆三苯膦鈀（50毫克）在1:1曱苯：乙醇（1〇毫升） 中處理。將反應混合物在微波中，於120°c下加熱6〇分鐘。 重複反應。將合併之反應混合物以Et〇 Ac稀釋，及過濾，獲 得固體（0.51克）。將水相以EtOAc洗滌，且使合併之有機層 在真空中濃縮。殘留物之研製獲得固體（〇·28克）。合併沉澱 物’獲得4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小(2-(二甲胺基）乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺，為固體（〇 79克）。將此物 質（550毫克，1.4毫莫耳）與三乙胺（1〇5毫升）在二氯甲烷中 之溶液’以三光氣（208毫克，〇_7毫莫耳）處理。3〇分鐘後， 將十一分之一溶液以過量甲胺（2N，在THF中）處理。逆相 HPLC獲得標題化合物（39毫克）Ms = 4512 (M+H). 使用上述程序，且於最後步驟中，以其他胺類或醇類取 代甲胺’獲得下列化合物： 1-(4·{1-[2仁甲胺基）乙基]_4_(8_氧_3氮雙環并[3 21]辛_3_基)_ih_ 祉嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)·3·乙脲 於上述程序中，使用乙胺，獲得標題化合物（67毫克）。 MS m/s = 465.3 (M+H). 1-(4-{1-[2-(_甲胺基）乙基]_4_(8_氧_3_氮雙環并[3·2 ΐ]辛各基) 134514 -168- 200922593 外b 0坐并[3,4_d]嘴咬-6-基}苯基）_3_峨咬_3_基脉 於上述程序中，使用3_胺基吡啶’獲得標題化合物（46毫 克）。MS m/s = 514.3 (M+H). 1-(4·{1-[2仁甲胺基）乙基]邻-氧_3_氮雙環并阳山辛各基）ih_ 峨峻并[3,4-d]嘧啶.6-基}苯基)_3_苯基脲 於上述程序中，使用苯胺，獲得標題化合物（50毫克）。 MS m/s = 513.3 (M+H). 1環丙基-3-(4-(142仁甲胺基）乙基]_4·(8_氧_3_氮雙環并[3·21] 辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]峨啶-6-基}苯基)月尿 於上述程序中，使用環己胺，獲得標題化合物（52.7毫 克）。MS m/s = 477.3 (M+H). (4-{1-[2-(一曱胺基）乙基]_4_(8_氧·3.氮雙環并[3 21]辛·3_基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）胺基甲酸甲酯 於上述程序中，使用甲醇，獲得標題化合物（59毫克）。 MS m/s = 452.2 (M+H). (4·{1_[2·(二甲胺基）乙基]·4·(8_氧·3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）胺基甲酸2·羥乙酯 於上述程序中，使用乙二醇，獲得標題化合物（57毫克）。 MS m/s = 482.2 (M+H). 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]·4·(8·氧.3.氮雙環并[3.2.1]辛·3-基)-1Η· ρ比《坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基脈 於上述程序中’使用4_(4_甲基六氫吡畊小基）苯胺，獲得 標題化合物（35 毫克）。MS m/s = 611.3 (M+H). 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]·4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η- 134514 -169- 200922593 峨。坐并[3,4-d]喷啶_6_基}苯基)_3_[4·(經曱基）苯基爾 於上述程序中’使用（4-胺基苯基）甲醇，獲得標題化合物 (38 毫克）。MS m/s = 543.3 (Μ+Η). 1-(4-(1-[2_(—甲胺基）乙基 Η·(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3_基)-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶_6基}笨基)·3·[4_(2_羥乙基）苯基脈 於上述程序中’使用（4-胺基苯基）乙醇’獲得標題化合物 (27 耄克）。MS m/s = 557.3 (Μ+Η). l-{4-[4-(8-氧-3_氮雙環并[3 21]辛_3·基）_m_吡唑并[3,4 d]嘧啶·& 基]苯基}-3-p比啶_3-基脲（圖式32) 將Et0Ac (扣毫升）中之4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（750毫 克’ 4.0爱莫耳）、二氫哌喃（1毫升）、甲苯磺酸單水合物（25 笔克）在50 C下加熱。使反應混合物冷卻，並以水洗滌。以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得橘色油性固體。溶 於CH2 (¾中，且於石夕膠上層析，以己烧^溶離，獲得4,6_ 二氣-1-(四氫-2H-哌喃_2_基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶，為白色油 性固體（780毫克）。將乙醇中之此物質（30毫升）以8-氧-3-氮雙 垓并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（428毫克，2 86毫莫耳）與⑴.82毫 升，5.7宅莫耳）在乙醇（2〇毫升）中之溶液處理。在真空中濃 縮，接著以EtOAc稀釋，且以水洗滌，在以河妨〇4脫水乾燥 後’獲得6-氣基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(四氫-2H- 哌喃-2-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶，為白色泡沫物（1〇3克）。MS m/z = 350.3 (M+H)。將此物質（〇·5 克，143 毫莫耳）以 4_(4,4,5,5_ 四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯胺（0.34克’ 157毫莫耳）、 NafO3水溶液（1.〇8毫升’ 2M)及肆三苯膦鈀（25毫克）在dme 134514 •170- 200922593 (7毫升）中處理。將反應混合物在微波中，於175〇c下加熱15 分鐘。水溶液處理及矽膠層析（己烷/Et〇Ac)，獲得4_[4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-毗唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺，為泡沫物（33〇毫克）。燃m/s = 407.4 (M+H)。於CH2Cl2(l〇毫升）中之此物質（3〇〇毫克，〇 74毫莫耳） 内’添加Etg N (0.518毫升）與三光氣（329毫克，1.11毫莫耳） 在CH2C12(5毫升）中之溶液。3〇分鐘後，添加在CH2Cl2(5毫 升）中作成溶液之3-胺基吡啶（696毫克，7.4毫莫耳）。水溶液 處理及石夕膠層析（己烷/EtOAc)，獲得1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3十比啶-3-基)脲，為無色固體（227毫克）^將二氧陸 圜（5毫升）與水（1.5毫升）中之此物質（2〇〇毫克）以4滴12N HC1處理。在60°C下加熱4小時，且於25。(：下攪拌18小時後， 過濾反應混合物。將已收集之黃色固體以Et2〇研製，獲得 標題化合物之HC1鹽，為灰白色固體（2〇〇毫克）。 1·{4·[4-(6,8-二氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小曱基.1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-咐啶-3-基脲（圖式1與2) 將CH2C12(5毫升）中之4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (0.5克，2.46毫莫耳）、Et3N (1.05毫升，7.5毫莫耳）及6,8-二氡 -3-氮雙環并[3.2.1]辛烧鹽酸鹽（373毫克）授拌18小時。在真空 中濃縮’接著矽膠層析（己烷/醋酸乙酯），獲得3-知氣基 甲基-1H-P比吐并[3,4-d]啼咬-4-基）-6,8-二氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 烷，為白色粉末（320毫克）。將此物質（〇.16克，〇 57毫莫耳） 以4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（〇186克，〇.85 134514 200922593 毫莫耳）、Na2 CO3水溶液（0.425毫升，2M)及肆三笨膦鈀（20 毫克）在1:1甲笨：乙醇中處理。將反應混合物在微波中， 於120°C下加熱20分鐘，獲得4-(4-(6,8-二氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-曱基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺。於CH2C12中 之此物質（190毫克’ 0.56毫莫耳）内，添加Et3N (0.42毫升）與 三光氣（83毫克’ 0.28毫莫耳）在CH2C12中之溶液。30分鐘後， 將一半溶液添加至3-胺基吡啶（1〇5毫克，U2毫莫耳）中。2 小時後’水溶液處理及矽膠層析（Et〇Ac/Me〇H)，獲得標題化 合物，為灰白色固體（104毫克）。HRMS m/z = 459.1894 (M+H). 1-{4·[4-(6,8-二氧-3-氮雙環并[^幻辛.3_基H曱基·1Η_吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3·甲脲 Λ 於上述程序中，使用甲胺，獲得標題化合物，為灰白色 固體（102毫克）。 1-(1,4-二氧螺[4.5]癸·8·基）·6·(1Η-Μ卜朵-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛_3·基）-1H-p比唾并[3,4-d]嘴咬（圖式28) 將6-氯基-i-(1，4_二氧螺[4 5]癸_8基）_4_(8_氧_3氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（〇.2〇克，0.493毫莫耳）以 5-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜_2_基）_m_崎哚（〇119克，〇.74 笔莫耳）、Naz CO3水溶液（0.52毫升，2M)及肆三苯膦鈀（20毫 克）在i:i曱笨：乙醇中處理。將反應混合物在微波中，於12〇 C下加熱60分鐘。水溶液處理，接著RP HPLC (Η2 Ο，CH3 CN， TFA) ’獲得標題化合物’為白色固體（60毫克）。MS m/s = 487.2 (M+H) N-{4-[4-(8-氧_3.氮_雙環并[3 21]辛_3基）·1Η_ρ比唑并[3,4-d]嘧啶各 134514 -172- 200922593 基]-苯基}•乙醯胺之製備（圖式32) 使6-氯基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[m]辛各基Hh_吡唑并[3,4_d] 嘧啶（21毫莫耳）溶於無水醋酸乙酯中（5〇毫升），為懸浮液。 在添加4-曱苯磺酸單水合物（25毫克）之後，將混合物加熱至 60°C，並逐滴添加3,4-二氫-2H-哌喃（2.5毫升）。使反應混合物 在60°C下保持18小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉急 驟式矽膠層析純化。在濃縮溶離份之後，獲得6_氯基斗卟 氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛各基）小(四氫-哌喃_2_基）_1H-吡唑并 [3,4-d]嘧。定。使6_氣基斗(8备3_氮_雙環并[3 21]辛各基）小(四氩 -哌喃-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3.1毫莫耳）與肆（三苯膦）鈀 ⑼（2.5莫耳％)、2M碳酸鈉水溶液及乙二醇二甲基醚（dme)， 且在微波照射（175°C，10分鐘）下，偶合至4_乙醯胺基苯基二 羥基硼烷(0.83克，4.6毫莫耳卜在水溶液處理及急驟式層析 之後，獲得N-{4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛各基）·Η四氫_哌 喃-2-基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]_苯基卜乙醯胺。使 N-{4-[4-(8-氧各氮-雙環并[3·21]辛各基）小(四氫_哌喃么基 吡唑并[3’4-d]嘧啶-6-基]-苯基卜乙醯胺（1·2毫莫耳）溶於二氧 陸圜（5毫升）中，以二氧陸圜中之4Μ氯化氫（5毫升）處理， 亚將其在室溫下攪拌3天。使漿液濃縮，且藉逆相預備高性 月匕液相層析法純化，採用Phen〇menex pr〇digy 250毫米χ ?! 2毫 米5微米管柱，及5%乙腈/95%水/〇1%三敗醋酸至勘％乙腈 梯度液，歷經40分鐘。於濃縮後，提供斗(4_[4_(8_氧_3_氮-雙 %并[3.2.1]辛-3-基）-m-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]•苯基}_乙醯胺。 4-{[1-(1-苄基六氫吡啶.4_基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3·2 ι]辛各 134514 -173- 200922593 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘲啶·6.基]胺基}酚（圖式28) 使50毫克（0.U毫莫耳）丨_(1_芊基六氫吡啶_4_基）_6氣基冰队 氧3氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶於1毫升 乙二醇中。添加〇·24毫莫耳（26 2毫克）‘胺基酚，並將混合 物在微波照射下加熱至22〇。〇(15分鐘）。以1毫升〇1^〇稀釋 混合物’及藉HPLC純化（TFA緩衝劑），獲得16毫克標題化 合物。 8-氧_3·氮·雙環并[3.2.1]辛烧（圖式46) 於石夕膠-承載之NaI〇4(24〇克）在THF (1260毫升）與CH2C12 (138耄升）中之以機械方式，經攪拌懸浮液内，在〇。〇下添加 1’5-己一稀（8.5耄升），接著逐滴添加ruq3之〇.〇1m水溶液（14.4 毫升）。1.5小時後，添加iPr0H (300毫升）。攪拌1〇分鐘，然 後過濾，以EtOAc洗務石夕勝，及濃縮滤液。使油狀物通過砍 膠，以Et20、EtOAc及5% MeOH/CHCl3溶離。產生透明油（9.5 克）。使此物質在0°C下溶於吡啶（90毫升）中。逐滴添加TsC1 (31克）在吡啶（36毫升）中之溶液。使其溫熱至室溫。18小時 後’添加Η2 Ο (300毫升）。藉過濾收集白色固體，並乾燥（12 克）。將甲苯中之此物質（60毫升）以芊胺（10毫升）處理。於 回流下加熱18小時。過濾，及在真空中濃縮。藉真空蒸餾 純化（5·7克）。將1,2-二氣乙烷（150毫升）中之此化合物（7.3克） 以氯甲酸1-氯乙酯（12毫升）與K2C03(15克）處理，並於回流 下加熱過夜。使用CH2C12過濾。濃縮，溶於EtOH中，且添 加12N HC1 (5毫升）。濃縮。添加丙酮，及過濾（4.5克）。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(1，4·二氧螺[4.5]癸-8- 134514 -174- 200922593 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）·3_甲脉 步驟1 於裝有溫度計、機械攪拌器及具有氮氣入口管之冷凝器 之3升3頸圓底燒瓶中，將i屮二氧螺[45]癸_8_酮（糾上克）、肼 羧酸第三-丁酯（30克）及己烷（461毫升）混合。將混合物以加 熱罩加熱至内部溫度為75°c ^ 25分鐘後，由於突沸，故使 溫度降至70t。產物為不溶性固體，且起始物質之一並非 完全可溶性。90分鐘後，添加Dean_Stark集氣瓶，以收集水。 將反應混合物加熱，直到所有團塊轉變成微細白色固體為 止（〜6小時）。此時，3毫升（75%)水係在集氣瓶中。 使反應混合物冷卻至内部溫度為57t，及過濾。以己烷（15〇 毫升）沖洗二次，並於罩框真空下風乾18小時，獲得白色固 體（58.7克，98%)。1，4-二氧螺[4_5]癸冬酮（38 7克）之第二次操 作，獲得2-(1,4-二氧螺[4.5]亞癸_8_基）肼羧酸第三-丁酯（65 6 克，98%)。 步驟2 於裝有溫度計 '機械攪拌器及氮氣入口管之3升3頸圓底 燒瓶中，使2-(1，4-二氧螺[4 5]亞癸各基）肼羧酸第三-丁酯（58 7 克）溶於THF (462毫升）與Me〇H (57 6毫升）中。使燒瓶冷卻， 且當内部溫度達到2t時，分次添加硼氫化鈉（82克），歷經 5分鐘。於0°C下再攪拌15分鐘後，移除冷卻浴，及當使反 應物溫熱至室溫時，持續攪拌。95分鐘後，移除液份，蒸 發，且1H NMR顯示〜14%產物，86% SM。然後分次添加另外 之石朋氫化鈉（8.2克），歷經$分鐘。 134514 •175- 200922593 於室溫下再攪拌14小時後，移除液份，蒸發，且〗H NMr 顯示〜93%產物，7% sm。逐滴添加水（100毫升），以形成膠 λ。當添加完成時（〜40分鐘），伴隨著添加更多水（1〇〇毫升） 與醋酸乙醋（5〇〇毫升）。將所形成之混合物在室溫下授掉3 小時，傾倒至分液漏斗中’並充分振盪。分離液層，使水 層以固體NaCl飽和，且以醋酸乙酯（200毫升）再一次萃取。 使合併之醋酸乙酯層脫水乾燥（Ν%8〇4)，在減壓下濃縮，獲 得膠質。將此膠質以己烷研製’及過濾。這獲得523克（89%) N-(l，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基）·肼羧酸第三—丁酯。的+工氧螺 [4.5]亞癸-8-基）胼羧酸第三_丁酯（65 6克）之第二次操作，獲得 N-(l，4-二氧-螺[4.5]癸各基）-肼羧酸第三-丁酯（63·3克，96%)。 步驟3 於裝有溫度計、機械攪拌器及具有氮氣入口管之冷凝器 之3升3頸圓底燒瓶中，使Ν，_(1，4_二氧_螺[4 5]癸_8基）耕羧酸 第三-丁酯（52.3克）懸浮於水（418毫升）中。將反應物使用具 有加熱罩之内部溫度控制，設定在觸。c下加熱。反應係藉 LCMS (ES-API, Pos 掃描）追蹤：
3小時 32%產物 68% SM 4.5小時 50%產物 5〇%⑽
6小時 60%產物 40% SM
12小時 98.7%產物 u%SM 12小日寸後’反應混合物為透明黃色溶液。 使（1,4 一氧螺、[4.5]癸基）_耕（46克，368毫升上述溶液）在 冰浴中冷卻，然後添加三乙胺（47毫升）與乙醇（368毫升）。 134514 -176 - 200922593 當内部溫度達到7·6 C時，以ffi聊、、夫丄。^ / T 乂固體添加2,4,6-三氯-嘧啶-5-羧甲 酸（32克，藉由WO 02/066482之方、本人#、 〜… •^万在合成）’歷經1.5分鐘。内 部溫度突躍至12.6°C，並在4分错i日叫 ^ ^ 你刀鐘期間’持續上升至17。(： 〇 ，添加水（367毫升），且過濾漿液。將 接著以己烧（300毫升）充分洗滌兩次， 於總計攪拌28分鐘後 濾餅以水（300毫升）， 及在罩框真空下風乾過夜。拎 仪 乂獲侍以己烷（4〇〇毫升）洗滌兩 次之潮濕滤《餅。在罩框直空下涵私由 具工下風乾度過週末，獲得35.29克
(70.8%) 4,6-二氯-1-(1,4-二氧-螺「4 si八 e 甘、1TT L系【4.5]六-8-基）_ιη-峨唑并[3,4-d]。密 。定，含有~6·5%2,4,6-三氯|定_續甲酸。重要的是，具有最 少量之2,4,6-三氯-㈣_5_竣甲㉟，其係在下一步驟中，消耗 2當量之8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷。 步驟4
於裝有三個塞子與大磁攪拌棒之3升3頸燒瓶中，將心氧 -3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（95克）、三乙胺（25毫升）及無 水乙醇（199毫升）混合，以產生透明無色溶液。冑混合物激 烈擾拌’並卩固體添加4,6_二氯小(1，4_二氧_螺[4 5]癸各基邮 峨唾并Ρ，4♦密咬㈢克），歷經15分鐘。移除立即之液份， 且HPLC顯示兩個主要吸收峰，在196〇分鐘下（16%，藉職8 確認為2-氣基-4,6-雙|氧各氮_雙環并[3.21]辛_3基p密啶_5_ 繞甲酸）與在2.104分鐘下（72%，產物卜於總計⑶分鐘後， 過遽黃色漿液’並以乙醇(4〇毫升）沖洗燒瓶兩次。將遽餅 以乙醇（80毫升）與己貌(8〇毫升）充分洗將，#著於罩框真空 下乾燥1.5小時。這獲得2135克（86%) 6_氯基二氧·螺[4.习 癸各基）-4-(8-氧冬氮-雙環并[3·21]辛各基ΗΗ4唑并即姻 134514 •177- 200922593 啶，含有16莫耳％乙醇。 4,6-二氣-1-(1，4-二氧-±累('451八。#、 •六-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（5 克與10克）之其他操作，獲得 ^仔6-鼠基小(1，4_二氧_螺[4 5]癸_8_ 基）-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.11 去《3 w、 • J辛-3-基）-ih-p比唆并[3,4-d]鳴咬 (5.43 克與 10.8 克）。 總§十37.58克6-氣基-ΐ-(ι 4--备碑r/l 似一乳-螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮- 雙環并[3.2.1]辛-3-基），1H-吡唑萁— 少 C丄开[3,4-d]嘧啶係得自所消耗之 r % 16.7克8-氧-3-氮-雙環并[3.2‘η辛烷鹽酸鹽。 步驟5 使6-氣基-1-(1，4-二氧-螺[4.5]癸冬基）_4_(8_氧各氮_雙環并 [3.2.1]辛-3-基HH-说坐并[3,4♦密啶（6 5克，16 〇5毫莫耳）溶於 1:1甲苯：乙醇（130毫升）與10毫升2Μ碳酸鈉溶液中，並於 室溫下攪拌，且以氮脫氣5分鐘。然後添加4_胺基苯基二羥 基硼烷品吶可酯（4.2克，19.2毫莫耳）與肆（三苯膦）鈀⑴.92克， 0.05莫耳％)，及在氮氣下回流過夜。以水使反應淬滅，並 以醋酸乙酯萃取’分離有機物質，且以硫酸鎂脫水乾燥。 經過Magnesol-XLTM (合成矽酸鎂）過濾，及在減壓下濃縮，獲 得油狀物。以醚研製，以使白色固體沉澱，過濾，並以喊 洗滌，獲得4.1克1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小(1，4_ 二氧螺[4.5]癸-8-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-甲脲 (56%) (M+H = 463)。 步驟6 使1-(4-(4-(8_氧-3-氮雙環并卩.2.1]辛-3-基）-1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 各基）-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-甲脲(750毫克，1.6毫 134514 -178- 200922593 莫耳）伴隨著過量三乙胺（0·2毫升）溶解/懸浮於二氯曱烷 (3.0毫升）中。將此混合物藉由液滴添加至三光氣（24〇毫克， 0.8耄莫耳）在二氯甲烷（3 〇毫升）中之溶液内。將混合物於室 溫下攪拌10分鐘。然後添加在THF中之過量曱胺（2 〇M溶液） (3.0毫升），並於室溫下攪拌3〇分鐘。以〇1N氫氧化鈉使反 應坪滅，並以醋酸乙酯萃取，分離有機物質，且以硫酸鎂 脫水乾燥。經過MagnesolTM過濾，及在減壓下濃縮，而得油 狀物。以醚研製，以使白色固體沉澱，過濾，並以醚洗滌， " 獲得750毫克粗產物。自最少量之乙醇再結晶，獲得480毫 克 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(1,4-二氧螺[4,5]癸冬 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）笨基）各甲脲（58%) (M+H = 52〇)。 {4_[4-(8-氧.3_氮雙環并[3.2.w ·3.基）小(2,2,2_三氟乙基）_m_峨唑 并[3,4.d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯（圖式47) 步驟1 於CF3CH2NHNH2(10克，在水中之70%水溶液）與乙醇（4〇毫 I 升）之溶液中，在〇°c及氮氣下，立即以固體添加乙氧基亞 曱基丙二腈（7 _4克）。移除冰浴，並將反應混合物以設定在 95 C (外部溫度）下之加熱罩直接加熱30分鐘。20分鐘後， 藉HPLC分析顯示僅具有滯留時間為〇 961分鐘之產物。趁仍 然溫熱時’蒸發反應混合物’移除乙醇與水。添加一部份 二氯甲烷，及使混合物於48°C下蒸發。將紅色殘留物使用 於下—步驟，無需進一步純化。 步驟2 將紅色殘留物以二氯甲烷（80毫升）與ch3 CN (40毫升）稀 134514 -179- 200922593 釋’然後置於氮氣下。添加24毫升部份之Et3N，並使溶液 冷卻至0°C。以一份固體添加對-氯化硝基苯甲醯（17.2克）， 接著移除冷卻浴，且在室溫下攪拌。反應物變得溫熱（應注 意的是’反應並未在0°C下進行）。ι·5小時後，將反應混合 物與先前操作之CF3CH2NHNH2(5克）合併，以EtOAc (400毫 升）稀釋’並以飽和NaHC〇3溶液（3 X 200毫升）洗滌。蒸發獲 得紅色膠質’將其以二氯甲烷(<100毫升）研製，及過濾。將 已收集之固體以一氮甲烧卽制地洗務，獲得9.16克（29.7%) 產物。使濾液通過矽膠填充柱3，Ή x4”，以二氯甲烧中之5% 曱醇（溶離份1-2，500毫升溶離份），接著以1〇%甲醇在二氣 曱烷（溶離份3-4，500毫升溶離份）溶離。過濾溶離份2中之 沉澱物，獲得另外5.5克（18%)。總計產物為R66克（47 6%， 歷經兩個步驟）。 步驟3 使N-[4-氰基-2-(2,2,2-二氟-乙基）_2H-吡唑_3_基]-4-硝基_苯曱 醯胺（5克）與2.5N NaOH (80毫升）在乙醇（4〇毫升）中之混合 物’於氮大氣下冷卻至crc。在小於i分鐘内，添加數滴3〇% 4〇2，造成反應混合物固化。移除冰浴，將其重新開始磁 性攪拌，且添加殘留30%馬〇2。總計添加時間為Μ分鐘， 及％〇2之總量為16.7毫升，反應混合物為稍微濃稠之音色 聚液。將加熱罩置於燒瓶中’並溫熱至阶(外部溫产’、)， 歷經！小時。IIHPLC分析顯示無起始物質。具有187〇又分鐘 滞留時間之吸收峰已轉化成具有U〇7分鐘滯留時間之中間 物吸收峰，與具有i .分鐘滯留時間之小產物吸收峰。使 134514 -180- 200922593 加熱罩之溫度升高至115〇c (外部溫度），及藉HPLC追蹤反應 之進展： 2小時45分鐘 12%醯胺81%產物 4小時45分鐘3.7%醯胺89%產物 6小時45分鐘 0.8%醯胺89%產物。 趁熱移除加熱罩’並蒸發揮發性物質。以2N HC1 (1〇〇毫升） 使濃粥狀黃色固體（仍然潤濕）酸化至pH值低於i。黃色固 體轉變成白色。過濾混合物，將已收集之固體以水洗滌， 且在40 C下，置於乾燥烘箱中。將濾液以Et〇Ac (2〇〇毫升） 萃取’將為白色聚液之Et0Ac層轉移至圓底燒瓶，及在四它 下洛發，獲知淡黃色固體。將此固體以己烷（1〇〇毫升）稀釋， 壓碎，刮削，然後過濾。將固體以己烷（2 χ 5〇毫升）洗滌， 並於被結晶盤覆蓋之布氏漏斗上，在罩框真空下風乾至少5 小時’獲得4.92克（98.4%)產物。 步驟4 將6-(4-硝基-苯基）小(2,2,2-三氟-乙基）_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶 斗醇（4·73克）與POd3⑼毫升）在丨贼（外部溫度）下，以加熱 罩加熱。添加五滴DMF。1.5小時後，灰白色漿液變成琥珀 色透明溶液。藉HPLC分析顯示反應完成〜在”幻分鐘下之 產物吸收峰。於減壓下移除揮發性物f，並將反應混合物 以CHCI3稀釋，且再一次蒸發。與另外操作之6_(4_硝基-笨 基）小(2’2,2-三氟-乙基）-m-吡唑并[3,4-d]哺啶斗醇（3 9克）合併。 使合併之黃褐色固體溶於水（200毫升）中，將固體壓碎，及 過濾混合物。將已收集之固體以水(4χ5〇毫升）洗滌，接著 134514 • 181 - 200922593 以己烧（4 χ 100毫升）洗蘇。於被結晶盤覆蓋之燒結漏斗上， 在罩框真空下風乾至少3小時，獲得8.55克（94%)粗產物。 步驟5 於乙酵（106宅升）中之4-氣基-6-(4-石肖基-苯基）小(2,2 2-三氣_ 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3.79克）内，立即以固體添加8_氧 -3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（1.68克）。橋頭胺係以段# (4 4 毫升）追蹤。將所形成之淡黃色漿液在9CTC (外部溫度）下， 以加熱罩加熱。15分鐘後，溶液變得極濃稠。藉HpLC分析 顯示主要產物（59%)，具有在2.716分鐘下之滯留時間，且少 ϊ起始物質具有2.769分鐘滯留時間。在總計3〇分鐘後，停 止加熱。於室溫下靜置14小時後，將混合物與另外操作之 4-氯基-6-(4-石肖基-苯基）_ι_(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘴 °定（3_38克）合併。過濾合併之反應混合物，以乙醇節制地沖 洗，脫水乾燥，及以己烷研製。於被結晶盤覆蓋之燒結濾 器上，在罩框真空下獲得8.4克（87%)產物。 步驟6 將 6-(4-頌基-苯基）-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-二氟-乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4.18克）置於THF (96毫升）與 醋酸乙醋（96毫升）中。將漿液抽氣’並以氬沖洗五次。添 加少量壓碎之乾冰’以製成C02被覆。添加10% Pd/C (0.29克） 觸媒’且將反應物再一次抽氣，及以氬沖洗三次。使用氣 瓶與三向活塞，將反應物抽氣，並以氫沖洗三次。將所形 成之白色浆液於氫大氣下攪拌，使用經由三向活塞之連接 兩個氣瓶。12小時後’漿液溶解，但是，LCms顯示羥胺存 134514 -182- 200922593 在（Μ]，在m/e 419下）。（應注意的是，ES-API負顯示羥胺（M-l 具有m/e 419)，而ES-API正顯示胺（M+1具有m/e 405) ; HPLC分 析（10-100%乙腈在水中，具有0.1% TFA)未顯示在羥胺與胺間 之分離。將氫充填之氣瓶以新氣瓶置換，並在室溫下持續 擾拌。再24小時後’ LCMS顯示無經胺，僅所要之產物。使 反應混合物經過CeliteTM墊過濾，且以醋酸乙酯（2 x 100毫升） 充分沖洗。將濾液與得自另外4克操作之6-(4-硝基-苯基）-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶者合併，在減壓下濃縮，獲得7.64克(90.5%)所要之 胺。 步驟7 使得自前一步驟之4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯胺（7.96克）以 0.5克部份反應。於具有塞子與磁授拌棒之5〇毫升圓底燒瓶 中’添加胺（0.5克）與二氯曱烷（7.5毫升），並添加充分攪拌 之EtaN (0.5毫升）’接著為三光氣（0.22克）在二氣甲烷(2.5毫 升）中之透明無色溶液。在室溫下1分鐘後，將一液份之反 應混合物在MeOH中稀釋，以形成胺基曱酸甲酯。藉hplc 分析顯示胺基曱酸曱酯吸收峰，具有滯留時間為2.315分鐘 (91%)，與胺起始物質吸收峰，具有滯留時間為165〇 (19%)。 在8分鐘總反應時間後’立即添加乙二醇（138毫升）。混濁 溶液轉變成透明黃色溶液。在室溫下持續攪拌75分鐘，此 時HPLC分析顯示新的吸收峰，具有滯留時間為2 〇32分鐘 (88%)。合併320.5克操作，且將合併之產物區分成兩份。將 134514 -183 - 200922593 各份以二氣曱烷（400毫升）稀釋，並以水（4 x loo毫升）洗滌， 以鹽水（1〇〇毫升）乾燥，然後以Na2S〇4脫水乾燥。在減壓下 濃縮’及合併兩份，獲得8.77克83.3%純物質。將其以二氯 曱炫研製’獲得1.2克{4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基卜胺曱基酸 2-羥基-乙酯。以0-5% MeOH在二氯曱烷中之梯度液重複母液 之層析’獲得另外5.6克所要之產物’總計6·8克（7〇%)。 {4·[1-(1-苄基六氫吡啶-4_基）.4_(8_氧_3氮雙環并[3.21]辛_3_基）_ lH-ρ比吐并[3,4-d]’咬-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯（圖式29) 將4-胺基苯基二羥基硼烷品吶可酯（67毫克，〇·31毫莫耳） 在四氫味喃（3毫升）與三乙胺（〇16毫升）中之混合物，以三 光氣（47耄克，0.16毫莫耳）處理。三分鐘後，將所形成之聚 液以乙二醇（0.2毫升）處理。使混合物在減壓下濃縮，然後 溶於曱苯/乙醇（1:1，7毫升）中，作成溶液，並添加至含有 Η1-芊基-六氫吡啶-4-基）-6-氯基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.21]辛 -3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（90毫克，0.21毫莫耳）與肆（三苯 膦）鈀（0) (35毫克，1〇莫耳％)之10_20毫升Smith處理小玻瓶中。 於此懸浮液中，添加2M碳酸鈉水溶液（3毫升）。將三相混 合物在微波中，於120°C下加熱20分鐘。於冷卻後，以水稀 釋混合物，並以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以飽和氣化鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮至乾涸。使粗製固體殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行12% 乙腈/88% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶離，淠 134514 -184- 200922593 經35分鐘。在減壓下濃縮溶離份後，獲得{冬^^苄基六氫 吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）_1}1_吡唑并[3,4_出嘧 啶-6-基]苯基}胺基曱酸2-羥乙酯三氟醋酸鹽，為透明褐紅色 非晶質固體（124 毫克，84%) MS (ES+) : 584.2, 585.2 (M+H)+ 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛.3-基）_6-{4-[(p比啶-3-基胺甲酿基） 胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·ι·基]六氫吡啶小羧酸甲酯· TFA (圖式 30) 將1-(1-苹基-六氫吡啶冰基氯基_4_(8_氧各氮·雙環并 [3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1.〇克，23毫莫耳）與碳酸 鉀（0.94克，6.8毫莫耳）在U-二氯乙烷（15毫升）中之懸浮液， 以氯甲酸甲醋（0.53毫升，6.8毫莫耳）處理，然後在55 6〇。〇油 浴中加熱兩小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，以二氯甲 烷溶離。使濾液在減壓下濃縮至乾涸，以提供4_(4_(8_氧各 氮雙壞并[3·2，1]辛-3-基）-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸甲酯。MS (ES+) : 407.5, 409.6 (M+H)+ 將4 (4-(8氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_6_氣4H-p比。坐并[3,4-d] 嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯（2.3毫莫耳）、4_胺基苯基二 羥基硼烷品吶可醋（0.76克，3.5毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼ (0.27克’ 10莫耳％)在曱苯/乙醇（1:1，12毫升）與^碳酸鈉 水溶液（2.5毫升）中之懸浮液，於1〇_2〇毫升Smith處理小玻瓶 中，在微波反應器中，於12〇t下加熱一小時。使已冷卻之 混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取 水相三次。將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗 134514 -185- 200922593 製殘留物經由逆相高性能液相層析 Γ · . ，，、屯化’使用 Phenomenex
Germm官柱，進行2〇%乙腈/8 7 0主々说危、— 乳虱化銨水溶液至95% 乙如之梯度洛離，歷經1〇分 ^ ^ ^ 在減堡下濃縮溶離份後， 獲付4-(6-(4-¾基苯基）_4 (8_氧_3 ..n ^ ^ 虱雙 ％ 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡 哇开[3,4-dM啶小基）六氫吡 殘自夂甲酯。MS (ES+) : 464 ό (Μ+Η)+ · c
將4佩胺基苯基）邻-氧錢雙環并吻辛各基）则 唾开[3，_咬+基）六氮終L致酸甲醋⑼毫克，_毫莫 耳）在二氣曱燒(2毫升）中之溶液，以在二氯甲_毫升）中 作成溶液之三光氣(10毫克毫莫耳)處理。於經過五分 鐘後，將-毫莫耳適當親核劑_於此情況中為3_胺基口比咬― 添加至所形成之異氰酸酯混合物中。在室溫下攪拌川分鐘 後，使混合物在減壓下濃縮至乾酒。使殘留物經由逆相高 性能液相層析法純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米χ 25〇毫 米f柱，進行5%乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈 之梯度溶離。在減壓下濃縮溶離份後，獲得4_[4_(8_氧各氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[⑽啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯基卜1H__ p比。坐并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫吡啶竣酸甲酯· TFA。MS (ES+) : 584.3 (M+H)+ 下列脲類與胺基曱酸酯類係根據關於4_[4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(说啶_3-基胺甲醯基）胺基]苯基}_出-冲匕 °坐并[3,4-d]°密啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱S旨· TFA之製備所述 之一般程序，經由適當親核劑（1毫莫耳）之添加至衍生自 4-(6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2.1]辛-3-基HH-吡唑并 134514 -186 * 200922593 [3,4_d]1J密°定+基）六氫吡咬-1-竣酸曱酯之異氰酸酯（0.06毫莫 耳）中而製成。 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨嗤并[3,4-d]鳴啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺。MS (ES+) : 5834 (M+H)+
4-[4·(8·氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛.3-基）·6·{4·[〇,比啶-4-基胺甲醯基） 胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1·羧酸甲酯· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-胺基吡啶。MS (ES+): 584.3 (M+H)+ 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3_基）-1H-p比唑并[3,4-d]哺啶-1-基]六氫吡啶·ΐ_羧酸甲酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫吱喃中之2.0甲胺 溶液。MS (ES+) : 535.4 (Μ+Η). 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基}·4-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η·ρ比嗤并[3,4-d]癌咬-1-基]六氫ρ比咬小缓酸甲酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：環丙基胺。MS (ES+): 547.4 (M+H)+ 4-[6-(4-{[(2·氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基)-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫p比咬·ι·叛酸甲酯 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（1毫莫耳）溶於1M氫氧化納水溶液 (1毫升）中。將異氰酸酯毫莫耳）之溶液添加至胺水溶 液中。將兩相混合物於旋渴下授掉’然後將水相傾析。使 134514 -187- 200922593 有機層在減壓下濃縮’並按一般方式，藉逆相高性能液相 層析法純化。MS (ES+) : 553.4 (M+H)+ 4-[6·{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}·4_(8·氧_3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）_1H-峨唑并[3,4·<1]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯 被添加至異氰酸酯（0.37毫莫耳）中之親核劑：在四氫呋喃 中之 2.0Μ 甲胺溶液（2 毫升）。MS (ES+) : 521.4 (Μ+Η)+ (4·{4-(8-氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1-[1-(2,2,2·三氟乙基）六氫 咐咬-4-基]-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯 (圖式4與2) 使2,4,6-三氣密啶-5-羧曱醛（實例；[，圖式28，21克，1〇毫 莫耳）在一亂曱烧/乙醇（8:2，100毫升）中之幾乎均勻懸浮 液，於乾冰/丙酮浴中冷卻至_78t：。經由注射器逐滴添加無 水肼（0.31毫升，1〇毫莫耳），接著亦經由逐滴添加三乙胺（4 毫升）。移除冷卻浴，並於一小時後，將不透明褐紅色混合 物以8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（1·4克，9·4毫莫耳）， 然後以三乙胺（2毫升）處理。將混合物攪拌過夜。將褐紅色 固體藉Buchner過濾收集，以乙醇洗滌，接著在罩框真空下 乾燥，獲得3-(6-氣基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基）各氧各氮雙環 并[3.2.1]辛烧(0·82 克 ’ 31%)。 (ES+) : 266 2, 268·2 (m+h)+ 將偶氮二羧酸二異㈣（〇.71毫升’3·6毫莫耳）逐滴添加至 3-(6-氣基-1H-吡唑并[^处密啶斗基）各氧各氮雙環并[3 21]辛 烧（0.53克’ 2.0笔莫耳）、4-經基-1-六氫吨。定繞酸第三-丁醋 _克，2.4毫莫耳）及三笨膦（α79克，3錢莫耳）在四氮咬 鳴（20毫升）中之懸浮液内。力室溫下授摔以小時後，使混 134514 -188 - 200922593 合物吸附至急驟式矽膠上，並藉自動化急驟式層析純化（己 烧/醋酸乙酯），以提供4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.1]辛-3-基）-6-氯-1H-吡唾并[3,4脅密啶小基）六氫吡啶_丨_羧酸第三_丁酯，為 被淡黃色物質污染之白色固體（〇·8ΐ克，90%)。MS (ES+): 448.9, 450.2 (M+H)+ 使 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氣-lH-p比嗤并[3,4-d] 嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（0 60克，L3毫莫耳）溶 於二氣曱烷（10毫升）中，並以三氟醋酸毫升）處理。當 LC/MS分析顯示Boc基團之去除保護時，使混合物在減壓下 /辰縮至乾涸。使乙醚自粗製物質蒸發三次，以獲得固體殘 留物。使二氟醋酸鹽溶於大約15毫升溫熱丙酮中，且添加 至裝有二氯曱；)：完;6黃酸2,2,2-三氟乙酯（0.56克，2.0毫莫耳）之 10-20尾升Smith處理小玻瓶中。添加碳酸鉀（〇 9〇克，6 5毫莫 耳），並將此懸浮液在微波中，於1〇(rc下加熱一小時。於 冷郃至室溫後，使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物 於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將水相以醋酸乙酯萃取 二次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之萃液，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。如此獲得3_(6_ 氯基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶斗基^沁吡唑并[3,4_d]嘧 啶-4-基）-8-氧各氮雙環并[3·21]辛烷’為黃色泡沫物（〇·55克， 100%)。MS (ES+) : 430.9, 432.9 (Μ+Η)+ 將3 (6-氯基小氟乙基）六氫吡啶_4_基）吡唑并 [3,4-啦。定冰基）冬氧各氮雙環并[3.2·1]辛烷（0.55克，I.3毫莫 耳）、4-胺基苯基二羥基硼烷品吶可酯（〇 42克，19毫莫耳） 134514 200922593 及肆（三笨膦）1巴⑼（0.15克，10莫耳％)在甲苯/乙醇（1:1 ’ 10 宅升）與2M竣酸鈉水溶液（2毫升）中之混合物，於1〇_2〇毫升 Smith處理小玻瓶中，在微波反應器中，於12〇<t下加熱一小 時。使已冷卻之混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。 將水相以醋酸乙酯卒取三次。以飽和氯化鈉水溶液洗滌合 併之萃液，以無水硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃 縮至乾涸。使粗製殘留物經由逆相高性能液相層析純化， 使用Phen〇menex Prodigy 21毫米x 250亳米管柱，進行1〇%乙腈 歷〇.1%三氟醋酸水溶液至95%乙腈之梯度液溶離，歷經3〇 分知。在減壓下濃縮溶離份後，獲得4_(4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(1-(2,2,2-二氟乙基）六氫吡啶_4基）_1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺，為褐紅色油，其係在靜置時固化。 MS (ES+) ： 488.4 (M+H)+ 1.- 將4-(4-(8-氡-3-敗雙環并[3.2.W各基）七(1似2_三氟乙基）六 氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯胺（85毫克，〇17毫 莫耳）在四氫呋喃（6毫升）中之溶液，以三光氣（26毫克，〇〇9 毫莫耳）’接著以三乙胺（0·η毫升）處理。於經過五分鐘後， 添加乙二醇（0.14毫升）。使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使 所形成之殘留物經由逆相高性能液相層析法純化，使用 進行10%乙腈/90%
Phenomenex Gemini 21 毫米 X 1〇〇 毫米管柱 0.1%三氟醋酸水溶液至7〇%乙腈之梯度溶離，歷經2〇分鐘。 在減壓下濃縮溶離份後，獲得（4_{4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-Η1-(2,2,2-三氟乙基）六氫，比0定冰基HH4 α坐并[3踏密 咬各基}苯基）胺基甲酸2_經乙酷（55毫克，56%)，為㈣白色 134514 -190- 200922593 半固體。MS (ES+) : 576,1, 577.1 (M+H)+ 1-環丙基-3-(4·{4_(8·氧_3-氮雙環并[3·2·ι]辛.3_基）小[1(2,2,2_三氟 乙基）六氫峨咬-4-基]-1Η-峨唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基)脲 將4-(4-(8-氧各氮雙環并！基）小(1_(2,2 2三氟乙基）六 氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧咬各基）笨胺（47毫克，〇 〇97毫 莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中溶液，以三乙胺（0.13毫升），接 著以—光氣（14笔克，0.048宅莫耳）處理。於經過五分鐘後， f 添加環丙基胺（〇.14毫升）。使混合物在減壓下濃縮至乾涸。 ' 使所形成之殘留物經由逆相高性能液相層析法純化，使用 Phen〇menex Gemini 21毫米χ 1〇〇毫米管柱，進行1〇%乙腈/9〇% 0.1%三氟醋酸水溶液至75%乙腈之梯度溶離，歷經3〇分鐘。 在減壓下濃縮溶離份後，獲得^環丙基各(4_{4_(8_氧各氮雙環 并[3.2.1]辛3基）-1-[1-(2,2,2-二氟乙基）六氫吡啶_4_基]_1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲（67 毫克）。廳（ES+) : 571 5, 572 5 (M+H)+ (1-甲基-3·(4-{4.(8·氧·3·氮雙環并[3.2.w _3_基三氣乙 基）六氫吡啶-4-基]-1H-峨唑并[3,4_d]嘧啶·6•基}苯基郷 尸將4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）小(1_(2,2,2_三氣乙基）六 氫吡啶-4-基）-iH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯胺（11〇毫克，〇 22毫 莫耳）在一氯甲烷（10毫升）與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物中 之/合液，以二乙胺（010毫升），接著以三光氣（1〇〇毫克，〇 & °莫耳）處ί里；^經過五分鐘後，添加在四氫吱喃中之 甲胺冷液（10耄升）。使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使所 形成之殘留物經由逆相高性能液相層析法純化，使用 134514 200922593
Phenomenex Prodigy 21 毫米 χ 250 毫米管柱，進行 l〇% 乙腈 /9〇% 0.1%三氟醋酸水溶液至95%乙腈之梯度溶離。在減壓下濃縮 溶離份後’獲得1_甲基各(4_{4_(8_氧_3_氮雙環并[3 2丨]辛-3_ 基）-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶_4_基HH—吡唑并[3,4_d]嘧啶 -6-基}苯基）脲。MS (ES+) : 545.2 (M+H)+ (4-{4-(8-氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）·ι·[ι_(Ρ比啶_3·基甲基）六氫 吡啶·4_基]-1Η·峨唑并[3,4-d]鳴啶_6_基}苯基）胺基甲酸2_羥乙酯 (圖式30) 使4_(4_(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氯-1H-峨唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（0 20克，〇45毫莫耳）溶 於二氣甲烷（10毫升）中，並以三氟醋酸（2毫升）處理。當 LC/MS分析顯不Boc基團之去除保護時，使混合物在減壓下 派縮至乾涠。使乙醚自粗製物質蒸發三次，以獲得固體殘 留物。使二氟醋酸鹽溶於二氣甲烷（1〇毫升）中，接著以三 乙胺（0.18毫升）處理。使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘 留物溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，且以3_吡啶羧醛（〇〇64毫升） 處理。將混合物攪拌10分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.15克，0.68毫莫耳）。於攪拌過夜後，將混合物以二氯 曱烷稀釋，並以1M氫氧化鈉水溶液洗滌。將水相以二氣曱 烷逆萃取一次，接著，使合併之有機物質以無水硫酸鎂脫 水乾燥過濾及在減壓下濃縮至乾涸。如此獲得3_(6_氣基 -HH祕3-基甲基）六氫岭4仙料叫3,4翁定_4_ 基）-8-氧-3-氮雙環并[m]辛⑽2〇克，腦），為黃色結晶性 固體。MS (ES+) : 440.0, 441.2 (M+H)+ 134514 ^ 192- 200922593 將3-(6-鼠基比咬_3_基曱基）六鼠p比咬-4-基）-1Η-ρ比°坐并 [3,4-d]嘧啶冰基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷（0.20克，0.46毫莫 耳）、4·胺基苯基二經基蝴烧品吶可酯（0.15克，0.68毫莫耳） 及肆（三笨膦）纪⑼（0.053克，10莫耳在曱苯/乙醇（1:1，8 毫升）與2M碳酸納水溶液（2毫升）之混合物中，於1〇_2〇毫升 Smith處理小玻瓶中，在微波反應器中，於12(rc下加熱一小 日守。使已冷卻之混合物於醋酸乙醋與水之間作分液處理。 將水相以醋酸乙酯萃取三次。以飽和氯化鈉水溶液洗務合 併之萃液，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮至乾涸。使粗製4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 疋3基曱基）六氲p比咬基）_]_η-ρ比唆并[3,4-d]13密。定-6-基）笨胺 繼續進行至下一步驟，無需進一步純化。MS (ES+): 497 2, 498 2 (M+H)+ 將粗製4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-1-(1+比啶各基甲 基）六氫吡啶4-基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺（83毫克， 0.17毫莫耳最咼）在四氫p夫喃（5毫升）中之溶液，以三光氣 (25毫克，〇.08毫莫耳），接著以三乙胺（〇11毫升）處理。於 f過五分鐘後，添加乙二醇（〇.14毫升）。使混合物在減壓下 /辰鈿至乾涸。使所形成之殘留物經由逆相高性能液相層析 法純化，使用Phen〇menex Gemini 21毫米χ 1〇〇毫米管柱進行 10%乙腈/90% 〇· 1 %三氟醋酸水溶液至60%乙腈之梯度溶離: 歷經20分鐘。在減壓下濃縮溶離份後，獲得（4-{4-(8-氧氮 雙被并[3.2.1]辛-3-基）-^七比α定各基曱基）六氯心冰基]册 吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）胺基甲酸2-羥乙酯· 2 TFA (47亳 134514 -193 - 200922593 克，34%)，為透明褐色半固體。MS (ES+):撕丄580 (M卿 下列脲滷與胺基甲酸酯類係根據關於（4-(4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基十比„定_3_基甲基）六^定基]-讯峨唾 并[3,4 d]密啶_6-基}笨基）胺基甲酸2羥乙酯· 2 丁之製備所 述之般程序，經由適當親核劑之添加至衍生自4_(4_(8_氧_3 氮雙環并叫辛各基Η侧咬各基甲基）六氫=冰 基）1Η吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯胺之異氰酸酯（〇 毫莫耳） 中而製成。 1-(2-氟基乙基）.3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[^:^辛_3_基比啶
-3-基甲基）六氫吡啶_4_基]_1H峨唑并[3,4_d]嘧啶_6•基丨苯基)月尿 • 2 TFA 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（1〇〇毫克）溶於1M氫氧化鈉水溶液^ 毫升）中。將異氰酸酯（〇‘〇6毫莫耳）之溶液添加至胺水溶液 中。將兩相混合物於旋渦下攪拌，然後在減壓下濃縮，並 按一般方式，藉逆相高性能液相層析法純化。產量：47毫 克，90% MS (ES+) : 586.2 (M+H)+
1-(4·{4-(8-氧各氮雙環并[3.2.W _3.基)小比啶_3_基甲基）六氫 吡啶·4·基]-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)各苯基脲· 2 TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（91微升）。產量： 50 毫克，85% MS (ES+) : 616.6 (M+H)+
1-(4·{4·(8·氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3_基)小⑽比啶_3.基甲基）六氫 峨咬-4·基]_1H-峨唾并[3,4-d]鳴啶-6-基}苯基>3-u比啶-3-基脲· 3 TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑·· 3-胺基吡啶（94毫克）。 134514 -194- 200922593 MS (ES+) ： 617.6 (M+H)+
1_(4_{4_(8-氧·3·氮雙環并[3·2·1]辛-3·基）-l-[l-㈣啶-3_基甲基）六氫 叶匕唆-4·基]-lH-峨唑并[3,4-d]嘧啶冬基}苯基）-3-峨啶-4-基脲· 3 TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4_胺基吡啶（94毫克）。 MS (ES+) ： 617.2 (M+H)+
1-乙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛.3-基）-1-[1七比啶_3-基甲 基）六氫吡啶_4-基]_1Η-ρ比唑并[3,4-d]痛啶各基}苯基)脲· 2 TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫吱喃中之2M乙胺 (1 毫升）。MS (ES+) : 568.6 (M+H)+
1-甲基-3-(4-{4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）·1-[1·〇比啶_3-基甲 基）六氫吡啶·4-基]-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)服· 2 TFA 被添加至異氰酸酯（0.23毫莫耳）中之親核劑：在四氫呋喃 中之 2M 曱胺（1〇 毫升）。MS (ES+) : 545.4 (M+H)+ 4-[6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧_3氮雙環并[3.21]辛 -3-基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸第三丁酯 (圖式30) 將4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氣-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）六氫吡啶-μ羧酸第三_丁酯（2·9毫莫耳）、4_硝基苯 基二羥基硼烷（0.73克’ 4.4毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼（〇 34 克’ 10莫耳％)在甲苯/乙醇（1:1 ’ 12毫升）與2Μ碳酸鈉水溶 液（3毫升）中之混合物’於10_2〇毫升Smith處理小玻瓶中，在 Μ波反應斋中，於120 C下加熱一小時。使已冷卻之混合物 於醋酸乙酿與水之間作分液處理。以醋酸乙醋萃取水相三 134514 -195- 200922593 人將D併之卒液以1M氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，以飽和 氣化鈉水洛液—次，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物藉自動化急驟式層析進 一步純化（甲醇/二氯曱烷），以提供4-(4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）_6_(4_硝基笨基）_m_吡唑并[3,4__啶小基）六氫 吡口疋-1-羧酸第三_丁酯。Ms (ES+) ·· 536 3 广 使4_(4-(8_氧·3'氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-硝基苯基HH-吡 唑并[3’4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（〇13克，〇 24 笔莫耳）在四氫呋喃（5毫升）中之溶液藉由添加壓碎之固態 二氧化碳而脫氣。然後添加鈀/碳（5%，2〇毫克）。將混合物 於氫氣氣瓶下磁攪拌過夜。使混合物經過矽藻土墊過濾， 以醋酸乙酯溶離。使濾液在減壓下濃縮，以提供4 (6胺基 苯基）冰(8-氧冬氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1· 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁醋，為淡黃色泡沫物。MS(ES+): 506.4 (M+H)+ 將4-(6-(4-胺基苯基M_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基）_ih_吡 σ坐并[3,4_d]°i "疋-1-基）六氫峨α定小幾酸第三-丁酯（13〇毫克， 0.26 *莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液，以在二氯甲烷（2 笔升）中作成溶液之三光氣（37毫克，0.12毫莫耳）處理。於 經過五分鐘後，將適當親核劑-於此情況中為在四氫呋喃中 之2.0Μ甲胺溶液（2毫升添加至所形成之異氰酸酯混合物 中。在至/孤下攪拌30分鐘後，使混合物在減壓下濃縮至乾 酒。使殘留物經由逆相高性能液相層析法純化，使用 Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行5%乙腈/95% 134514 -196- 200922593 0.1%三氟醋酸水溶液至100%乙腈之梯度溶離。在減壓下濃 縮溶離份後，獲得4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯。MS (ES+) ·· 563.4 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於4-[6-{4-[(曱基胺曱 酿基）胺基]苯基卜4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-i_基]六氫吡啶_ι_羧酸第三-丁酯之製備所述之一 般程序（圖式30)，經由適當親核劑之添加至衍生自4-(6-(4-月女基本基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比η坐并[3,4-d] 嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三—丁酯之異氰酸酯（〇 〇7毫莫 耳）中而製成。 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4-(8_氧_3·氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1H-P比*坐并[3,4-d]鳴咬-1-基]六氫p比咬-1·羧酸第三 -丁酯 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（〇.1〇克，1毫莫耳）溶於iM氫氧化鈉 水溶液（1毫升）中。將異氰酸酯之溶液添加至胺水溶液中。 將兩相混合物於旋渦下攪拌，然後將水相傾析。使有機層 在減壓下濃縮’並按一般方式，藉逆相高性能液相層析法 純化。MS (ES+) : 595·2 (M+H)+ 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧_3·氮雙環并[3.21]辛 -3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι·羧酸第三·丁醋 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M乙胺 (0.5 毫升，1 毫莫耳）。MS (ES+) : 577.2 (M+H)+ 4-[4-(8·氧-3-氮雙環并阳山辛-3_基）.6.{4_[(吡啶各基胺曱醯基） 134514 -197- 200922593 胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·峨唑并 [3,4-d]»t贫-1-基]六氫ρ比咬-1-羧酸第三丁酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3-胺基吡啶（94毫克）。 MS (ES+) : 626.2 (M+H)+
4-[4-(8-氧·3·氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-6_{4-[〇,比啶-4.基胺甲醯基） 胺基]苯基}-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫ρ比咬-1-叛酸第三-丁酯· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-胺基吡啶（94毫克）。 MS (ES+) ： 626.2 (M+H)+ 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-ptb σ坐并[3,4-d]嘴咬-1-基]六氩p比咬-1·羧酸第三.丁酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：環丙基胺（69微升）。MS (ES+)： 589.2 (M+H)+ 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并ρ·2·1]辛·3·基）-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第三_丁醋 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（182微升）。Ms (ES+)： 625.2 (M+H)+ H-[l-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)·1Η-吡唑并[3,4.d] 嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯（圖式42) 於10-20毫升Smith處理小玻瓶中，將乙氧基亞曱基丙二腈 (0‘55克’ 4.5 t莫耳）與異丙基肼(〇.5〇克’ 4.5毫莫耳）在乙醇 (10毫升）中之混合物，以三乙胺（0.88毫升）處理。將小破瓶 加蓋’並在微波反應器中，於15〇°C下加熱一小時。在小破 瓶冷卻之後，使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於 134514 -198- 200922593 醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相。將 合併之有機萃液以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸，以提供5_胺基-異丙基-1H-吡唑冰甲腈，為慢慢固化之漿液（〇 72克，>1〇〇%)。 MS (ES+) : 151.2 (M+H)+ 將粗製5-胺基-1-異丙基_1H_吡唑斗甲腈（〇 72克，4·5毫莫耳 最高）與4-氣化硝基苯曱醯（13克，6·8毫莫耳）在二氣曱烷（2〇 耄升）中之混合物，連續以三乙胺（1_8毫升，14毫莫耳）與 4-Ν’Ν-二曱胺基苯胺（DMAp，％毫克，1〇莫耳钩處理。將混 δ物加熱至回流（油浴），歷經一小時，接著，使其冷卻至 至溫。然後，使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶 於吡啶(20毫升)中。添加水，接著為濃氫氧化銨水溶液(5 笔升）。使反應容器漩渦打轉，然後在室溫下留置過夜。使 混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於醋酸乙酯與水之 間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相三次。將合併之萃液 以飽和石反酸氫鈉水溶液洗滌兩次，且各以〇.25Μ鹽酸水溶液 與飽和氣化鈉水溶液一次。以無水硫酸鎂脫水乾燥，接著 過濾，然後在減壓下濃縮，以提供队(4_氰基小異丙基_出_吡 唾-5-基）-4-確基苯甲醯胺’為暗黃色固體（1·3克，1〇〇%)。廳 (ES+) ： 299.6, 299.9 (M+H)+ N-(4-氰基-1-異丙基_1H_吡唑各基）斗确基笨甲醯胺（丨·3克， 4·3耄莫耳）在1Μ氫氧化鈉水溶液（9毫升）中之懸浮液係藉 由添加大約40毫升乙醇而製成均勻混合物。添加過氧化氫 欠溶液（30% ’ 5毫升）’並將混合物慢慢加熱至回流，於此 134514 -199- 200922593 狀恶下，其係保持過夜。使混合物冷卻至室溫後，將其以 漠鹽酸(5毫升）處理，使淡黃色固體沉殿。經由過遽 收集固體，以水洗滌，及在罩框真空下乾燥，以提供丨_異 丙基-6-(4-硝基苯基）_m-吡唑并[3,4_印密啶斗醇，為淡黃色固 體（0.76 克，58%)。MS (ES+) : 299.8 (M+H)+ 將1-異丙基-6-(4-硝基苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4-醇（0.76 克，2.5毫莫耳）在氯化磷醯（2〇毫升）中之懸浮液，於密封管 中以加熱搶加熱，直到使所有起始物質溶解為止。使混合 物冷卻至室溫後，使其在減壓下濃縮至乾涸，留下淡黃色 固體，然後，將其以水研製’並藉刖也1^過濾收集。將固 體進步以水洗滌，及在罩框真空下乾燥，以提供4—氯基小 ’、丙基6-(4-胡基笨基）_ih-p比嗤并[3,4-d]嘴。定（〇.9〇克，>1〇〇%), 為淡黃色固體。MS (ES+) : 317.7, 319.8 (M+H)+ 將粗製4-氯基異丙基_6_(4_确基苯基）_ih—p比唆并[3,4-d]嘴 °疋（2.5耄莫耳最高）與8_氧各氮_雙環并[3 21]辛烷鹽酸鹽① 克3.1毫莫耳）在乙醇（12毫升）中之懸浮液，以三乙胺（L1 冤升）處理，接著在微波反應器中，於14CTC下加熱20分鐘。 在元成日守’使反應混合物冷柬過夜，然後經由Buchner過濾 收集沉殿物。將固體以甲醇洗滌，及在罩框真空下乾燥， 以提供3-(1-異丙基各(4-硝基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4_ 基>8_氧各氮雙環并[3.2.1]辛烷，為黃色粉末（ο.%克，97%， 歷經 2 個步驟）。MS (ES+) : 394_9, 396.0 (Μ+Η)+ 於帕爾瓶中，使3-(1-異丙基_6_(4-硝基苯基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-d] 喷°定―4-基冰氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛烷（0.96克，2.4毫莫耳）溶 134514 -200- 200922593 於四氫呋喃（20毫升）與醋酸乙酯（1〇毫升）中，為懸浮液。使 混合物脫氣後，添加10%鈀/碳（大約5〇毫克），接著為濃鹽 酸（大约0.1宅升）。使混合物於50 psi之氫下振盪，直到不再 有氫被消耗為止。使完成之反應混合物經過矽藻土墊過濾， 以20%甲醇/二氣甲貌溶離。使遽液在減屢下漢縮至乾酒， 以提供粗製4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）異丙基_m_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺鹽酸鹽（13克，>1〇〇%)，使其藉 逆相高性能液相層析法純化，使用phen〇menex Pr〇digy 21毫米 (x 250毫米管柱，進行17%乙腈觸％ 0.1%三氟醋酸水溶液至 100%乙赌之梯度溶離’歷㈣分鐘^當將此懸浮液以飽和 碳酸氫鈉水溶液處理時，使所要之溶離份濃縮至幾乎乾涸。 將此物質藉Buchner過濾收集，及在罩框真空下乾燥，以提 供自由態鹼4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛冬基}1異丙基_lH_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基）苯胺，為黃褐色固體（0.32克，37%)。 MS (ES+) ： 364.9, 365.8 (M+H)+ ( 將4-(4_(8_氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-異丙基-1H-吡唑并 、[3,4刈嘧啶各基）苯胺（0.027克，〇.〇7毫莫耳）在二氣甲烷（2毫 升）中之溶液，以三乙胺（0.028毫升）’接著以三光氣（〇〇ιι 克，0.04宅莫耳）在二氯曱烷（1毫升）中之溶液處理。於經過 10分鐘後，將適當親核劑-於此情況中為曱醇（過量）_添加 至3-(6-(4-異氰酸基苯基）4_異丙基_1H-吡唑并[3,冬d]嘧啶_冬 基）-8-氧-3-氮雙環并[m]辛烷（”異氰酸酯"）混合物中。1〇分 鐘後，使反應混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆 相高性能液相層析法純化’使用Phe_enex Pr〇digy 21毫米χ 134514 -201 - 200922593 250毫米管柱，進行5%乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇% 乙腈之梯度溶離，歷經35分鐘，以提供{4-[1-異丙基·4_(8_氧 -3-氮雙環并[3 21]辛各基）_1]9[_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基]苯基}胺 基曱酸曱酯（15 毫克，48%)。MS (ES+) : 423.2 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於{‘[μ異丙基_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}胺 基甲酸甲酯所述之一般程序’經由適當親核劑之添加至衍 生自4 (4-(8-氧-3-氣雙壞并[3.2.1]辛-3-基）-1-異丙基—1H-P比。坐并 [3,4-d]嘴啶—6-基）苯胺之異氰酸酯（α〇7毫莫耳）中而製成。 {4·[1-異丙基·4·(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2,3·二羥基丙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：（±)_2,2_二甲基4,3-二氧伍 圜-4-曱醇（0.19毫升，1.5毫莫耳）。於濃縮後，使殘留物溶於 二氧陸圜水溶液（1:1，2毫升）中，並以12N HC1 (2滴）處理。 將混合物在60°C油浴中攪拌20分鐘，在減壓下濃縮，然後 按一般方式，經由逆相HPLC純化，以提供{4-[1-異丙基-4-(8- 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基甲酸 2,3-二羥基丙 g旨（23 毫克，65%)。MS (ES+): 483.2 (M+H)+ 1-(2-經乙基）-3-{4-[1_異丙基_4·(8·氧_3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）· 1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙醇胺（〇 〇91毫升）。產 量：21 毫克 ’ 62%. MS (ES+) : 452.2 (Μ+Η)+
H4-[l-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并阳山辛_3_基）·1Η_吡唑并 [3,4-d]哺鳴-6-基]苯基}-3-ρ比咬-4-基脉· TFA 134514 -202· 200922593 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4_胺基吡啶（141毫克）。 產 ® · 24 毫克，55% MS (ES+) : 485.2 (M+H)+ 1-{4-[1-異丙基_4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_曱脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M甲胺 (〇.75毫升’丨·5毫莫耳）。產量：19毫克，63% MS (ES+) : 422.2 (M+H)+ 1-環丙基-3-{4-[l-異丙基·4_(8_氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η· 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基騰 被添加至異氰酸酯中之親核劑：環丙基胺（〇1〇毫升）。產 量：17 毫克，51% MS (ES+) : 448.2 (M+H)+ {4-[l-異丙基.4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_基）_m吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸3·羥丙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：u_丙二醇（〇11毫升）。產 量：16 毫克 ’ 47% MS (ES+) : 467.2 (M+H)+ 1-乙基·3_{4·[1-異丙基_4.(8·氧·3_氮雙環并[3 21]辛_3基）m_吡 嗤并[3,4-d]喷啶_6_基]苯基}脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M乙胺 (0.75毫升’ 1.5耄莫耳）。產量：2〇毫克，61% MS (ES+广436 2 (M+H)+ 1-(2-氟基乙基）·3-{4-[ΐ-異丙基-φ(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基)-1Η^比唾并[3,4-d]嘧啶.6.基]苯基脈 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（〇15克，15毫莫耳）溶於11^氫氧化鈉 水溶液（1_5毫升）中。將異氰酸酯（〇.〇7毫莫耳）之溶液添加至 134514 200922593 胺水洛液中。將兩相混合物於旋渦下攪拌，然後將水相傾 析使有機層在減壓下濃縮，並按一般方式，藉逆相高性 能液相層析法純化。產量：20毫克’ 44% MS (ES+): 454 2 (M+H)+ 1-{4-[1_異丙基_4.(8_氧_3_氮雙環并[321]辛各基吡唑并 [3,4-d]嘧啶.6_基]苯基}_3_苯基脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（0.14毫升）。產量： 24 毫克 ’ 67% MS (ES+) : 484.2 (M+H)+ {4-[l-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η-吡唑并[3,4_d] ’咬-6-基]笨基}胺基甲酸2_羥乙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二醇（0.084毫升）。產 i . 22 宅克，66% MS (ES+) : 453.2 (M+H)+
H4-[l-異丙基·4-(8_氧-3-氮雙環并ρ·2·ΐ]辛-3-基）_1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶·6·基]苯基卜3·Ρ比啶_3_基脉· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_胺基吡啶（〇.14克）。產 ΐ : 28 毫克，64% MS (ES+) : 485.2 (Μ+Η)+ 1-(6-嗎福淋-4-基吡啶.3·基）.3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-
基）-1-(2,2,2-三氟乙基)_1Η_峨唑并[3,4_d]嘧啶·6·基]苯基· · TFA (圖式42) 將 4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟-乙 基HH-峨。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯胺（50毫克，0.12毫莫耳）在 二氣曱炫（4毫升）中之溶液，以三乙胺（〇16毫升），接著以 二光氣（19毫克，0.064毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液 處理。於經過5分鐘後，將適當親核劑-於此情況中為6_嗎 福4基p比咬-3-胺（86毫克，0.48毫莫耳）-添加至3-(6-(4-異氰酸 134514 -204- 200922593 基本基H-(2,2,2-二氟乙基）n坐并[3,悔密咬冰基）木氧 II雙私开[3.2.1]辛院（"異氰酸酷，,）混合物中。在$溫下留置 過伏後，使反應混合物在減壓下濃縮至乾酒。使殘留物藉 逆相门丨生液相層析法純化，使用phen〇腦pr〇digy 2ι毫米 X 250毫米f柱’進行5%乙腈娜0.1%三氟醋酸水溶液至 麵乙腈之梯度溶離，歷錢分鐘，以提供崎嗎福淋冰 基吡啶各基>3-H-[4-(8-氧_3'氮雙環并[3.2.1]辛各基）小(2,2,2_三 氟乙基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}脲· tfa⑽毫克’ (:21%)。MS (ES+) : 610.2 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於1-(6-嗎福啉-4-基吡 。定-3-基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲· TFA所述之一般程序 (圖式42)，經由適當親核劑之添加至衍生自4_[4_(8_氧各氮_ 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]-苯胺之異氰酸酯（〇12毫莫耳，除非另有述及）中而製 成。 V {4_[4_(8_氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1_(2,2,2·三氟乙基）_ih-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸3-胺基芊酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：（3_胺基苯基）曱醇（59毫 克，0.48 毫莫耳）。產量：13 毫克，20% MS (ES+): 554.2 (M+H)+ 1-[4-(經甲基）苯基]-3_{4_[4.(8_氧.3_氮雙環并⑶训辛.3·基）小 (2,2,2-三氟乙基μη-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基}脉 被添加至異氰酸酯中之親核劑：（4-胺基苯基）曱醇（59毫 克，0.48 毫莫耳）。產量：15 毫克，22% MS (ES+): 554.2 (M+H)+ 134514 -205- 200922593 1-[3·(羥甲基）苯基]_3>_{4·[4-(8-氧_3_氮雙環并[3·2.ι]辛_3-基）小 (2,2,2-三氟乙基）_1Η_Ρ比唑并[3,4.d]嘧啶_6基]苯基μ尿 被添加至異氰酸酯中之親核劑：（3_胺基苯基）甲醇⑼毫 克 0.48 宅莫耳）。產量：22 毫克，33% MS (ES+): 554.2 (Μ+Η)+ 1-(4-嗎福啉-4·基苯基）-3·{4-[4-(8氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛_3· 基）-1-(2,2,2-二氟乙基）·ιη-咐唑并[3,4_d]嘧啶_6-基]苯基脈 被添加至異氰酸酯中之親核劑嗎福啉基苯胺（86毫克， 0.48 毫莫耳）。產量：5 毫克，7% 廳（ES+) : — 2 (m+h)+ 1-[3-( 一甲胺基）苯基]·3_{4_[4_(8_氧_3氮雙環并[3.21]辛_3· 基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-m-峨唑并[3,4_d]嘧啶_6•基]苯基}脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：N，，N，_二甲苯]，3_二胺二鹽 酸鹽（100毫克’ 0.48毫莫耳）。產量：4毫克，6% Ms (ES+): 567.2 (M+H)+ 1-{4-[4·(8-氧_3·氮雙環并[3.2.W _3.基）小(2,2,2_三氟乙基）m吡 °坐并[3,4-d]癌咬-6-基]苯基}-3-(4-六氫p比畊.1·基苯基)脲· HC1 被添加至異氰酸酯中之親核劑（045毫莫耳）：4_(4·胺基苯 基）六氩吡畊-1-羧酸第三-丁酯（620毫克，2.2毫莫耳）。 使逆相HPLC純化之產物4-(4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.1] 辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶_6_基）苯基爾 基）苯基）六氫竹1:畊-1-叛酸第三-丁酯溶於二氯曱烧⑽毫升） 中’然後以二氟醋酸（1毫升）處理。當咸認B〇c基團已被移 除（LC/MS分析）時，使混合物在減壓下濃縮，並按一般方式 藉逆相HPLC純化，使用HC1改質劑代替三氟醋酸。產量： 50 毫克，17% MS (ES+) : 608.3 (M+H)+ 134514 -206- 200922593 1-環丙基-3-{4·[4-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）小(2,2,2-三氟乙 基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基}脲 被添加至異氰酸酯（0.49毫莫耳）中之親核劑：環丙基胺 (340 毫克，4.9 毫莫耳）。產量：240 毫克，1〇〇% MS (ES+): 488.2 (M+H)+ 1·(2-氟基乙基）-3-{4·[4_(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3-基）·1·(2,2,2-三 氟乙基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基}脲 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（6〇毫克’ 〇.6〇毫莫耳）溶於1M氫氧化 ! 鈉水溶液（60〇微升）中。將異氰酸酯（0.1毫莫耳）之溶液添加 至胺水溶液中。將兩相混合物於旋渦下攪拌，然後將水相 傾析。使有機層在減壓下濃縮，並按一般方式，藉逆相高 性能液相層析法純化。產量：38毫克，79% MS (ES+) : 494.1 (M+H)+ 1-曱基·3-{4-[4_(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-峨唑并[3,4.d]喷啶_6基]苯基}脲 (被添加至異氰酸酯（αι毫莫耳）中之親核劑：在四氫呋喃 中之 2Μ 甲胺（過量）。產量：37 毫克，80% MS (ES+): 462.6 (Μ+Η)+ {4_[4·(8_氧·3·氮雙環并[3二1]辛-3·基)-1·(2,2,2_三氟乙基）.1Η_Ρ比唑 并[3,4-d]嘯啶·6_基]苯基}胺基甲酸曱酯 被添加至異氰酸酯（〇1毫莫耳）中之親核劑：甲醇（過量）。 產量：37 毫克，80% MS (ES+) : 463 】（Μ+Η)+ 乙基 _3·{4-[4.(8_ 氧 _3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-Ρ比唾并[3,4_d]嘧啶·6·基]苯基舰 被添加至異氰酸酯（0.1毫莫耳）中之親核劑：在四氫呋喃 134514 -207- 200922593
中之 2M 乙胺（過量）。產量：34 毫克’ 72% MS (ES+): 476.7 (M+H)+ 氧_3_氮雙環并[3.2.W -3_基）小(2,2,2•三氟乙基）_m_峨 0坐并[3,4-d]嘴咬_6_基]苯基}·3-ρ比咬-3·基脉· TFA 被添加至異氰酸酯（〇·1毫莫耳）中之親核劑：3胺基吡啶 毫莫耳）。產量：57毫克 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2^2,2-三氟乙基）-1Η-Ρ比
峰并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基}·3-峨啶-4-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯似丨毫莫耳）中之親核劑：4_胺基吡啶 笔莫耳）。產量：37 毫克，58% MS (ES+) : 525.7 (Μ+Η)+ 忤⑷界氧各氮雙環并阳山辛各基”-似^三氟乙基^如比唑 并[3,4-d]嘴啶_6·基]苯基}胺基甲酸3仁曱胺基）苯酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_(二甲胺基）酚（66毫克， 〇.48 宅莫耳）。產量：21 毫克，30% MS (ES+) : 568.2 (M+H)+ 1-環丙基-3_{4-[4-(3·氧.8·氮雙環并[3.2.1]辛_8.基）+(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-峨吐并[3,4-d]响啶_6·基]苯基脈（圖式43) 於含有4-氯基«4-硝基-苯基）_H2,2,2-三氟-乙基）-m-吡唑 并[3,4-d]嘧啶(0.72克’ 2.0毫莫耳）與3_氧各氮雙環并[3·21]辛烷 鹽酸鹽（0.33克’ 2.2毫莫耳）在乙醇（20毫升）中之懸浮液之 150宅升密封管内，添加三乙胺（1.0毫升，2.2毫莫耳）。將混 合物以加熱搶加熱’直到使所有固體物質溶解為止，接著， 使混合物冷卻，此時沉澱物係形成。藉Buchner過濾收集固 體，以甲醇洗滌，及在罩框真空下乾燥，以提供8-(6-(4-硝基 苯基）小(2’2,2-三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧-8-氮 雙J衷并[3.2.1]辛烷，為淡黃色固體（〇別克，68%)。MS (Es+): 134514 -208- 200922593 435.0 (M+H)+ 使㈣柄基笨基)4似2_三敗乙基)·㈣唾并⑽财 4-基>3-氧各氮雙環并[3.2辛炫(〇 59克，14毫莫耳）在四气 吱喃⑽毫升)與醋酸乙醋(1〇毫升)中之懸浮液，藉由添加壓 碎之乾冰而脫氣’然後以_巴/碳（则毫克）處理。將所形 成之懸浮液於弱真空下抽氣，接著充填氫氣（氣瓶）。再進 行此抽氣/充填循環三次，及在最後重覆時，㈣合物⑽ 充填，氣瓶下留置攪拌過夜。使混合物經過矽藻土墊過濾， 以曱醇a離°使濾' 液在減壓下濃縮’而得4_(4·(3_氧各氮雙環 并[3.2.1]辛_8_基）巧似2—三氟乙基）_m峨唾并[糾]喷咬各基） 苯胺’為白色固體（0.51克，89%)。MS (ES+):侧（m+h)+ 將4-(4-(3-氧领冑環并[3 21]辛各基）]似2_三1乙基卿 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯胺（3〇毫克，〇 〇74毫莫耳）在二氯甲 烷（1毫升）中之溶液，以三乙胺（〇〇5毫升），接著以三光氣⑴ 笔克，0.037毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之溶液處理。於 經過5分鐘後，將適當親核劑-於此情況中為環丙基胺毫 克，〇.3〇毫莫耳）-添加至8-(6-(4-異氰酸基苯基）+(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧各氮雙環并[3·2·1]辛烷（"異 氰酸酯”）混合物中。在室溫下留置過夜後，使反應混合物 在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，使用Phenomenex Gemini 21毫米X 1〇〇毫米管柱，進行5% 乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至6〇%或75%乙腈之梯度溶 離，歷經30分鐘，以提供丨_環丙基各{4_[4_(3_氧_8_氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基）小(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 134514 -209- 200922593 基购5 毫克，41%)qMS(Es+) :4882(m+h)+ 下列脲類與胺基罕酸酯類 氧-8-係根據關於1-環丙基-3-H-[4-(3-乳S虱雙裱开[3.21]辛_8_基）_ Π 4 ^ (，，一齓乙基）-1Η-吡唑并 [，-]逭疋-6-基]苯基郷所述之— 一 、 叙程序（圖式43)，經由適當 (2 2 ^ t 加至衍生自氮雙環并[3.2.1]辛各基H- Γ基HH+坐并[3,4_物冬基）苯胺之異氰酸酯 笔、耳，除非另有述及）中而製成。 r 1-(4-嗎福淋-4_基苯基）.3仰(3•氧各氮雙環并⑽]辛各 基)-1-(2,2,2-三氟乙基>1H_P比唾并[3,4·咬木基]苯基郷 被添加至異氰酸酿中之親核劑：4-嗎福♦基苯胺（53毫克， 0.30毫莫耳卜產量：22毫克，娜⑽（es+):範⑽卿 1-[4_(2·羥乙基）苯基]_3_{444 (3氧_8氮雙環并[a幻辛各 基)-1-(2,2,2-二氟乙基)-1Η·ρ比唑并[3,4甽嘧唆_6基]苯基脈 被添加至異氰酸酯中之親核劑：2_(4_胺基苯基）乙醇⑷毫 克 〇·30 毫莫耳）。產量：13 毫克，31% MS (ES+): 568.2 (M+H)+ {4-[4-(3-氧-8·氮雙環并[3.U]辛各基）小(2,2,2三氟乙基）_m峨唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}胺基甲酸2·羥乙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二醇（過量）。產量： 36 耄克，99% MS (ES+) : 493_2 (M+H)+ l-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8·基）-1-(2,2,2_三氟乙基）-1Η-吡
唾并[3,4-d]喷啶_6·基]苯基}-3-p比啶-3-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3-胺基吡啶（28毫克，0.30 毫莫耳）。產量：35 毫克，74% MS (ES+) : 525.2 (M+H)+ H4-(經甲基）苯基].3_{4·[4·(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小 134514 -210- 200922593 (2,2,2-三氟乙基)-1Η-υ比嗤并[3,4_d],咬-6-基]苯基}脉 被添加至異氰酸酯中之親核劑：（4-胺基苯基）甲醇（37毫 克，0.30 毫莫耳）。產量·· 11 毫克，27% MS (ES+) : 554.2 (M+H)+ 1-曱基-3-{4·[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1·(2,2,2-三氣乙 基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫咬喃中之2M曱胺 溶液（過量）。產量：29 毫克，85% MS (ES+) : 462.2 (M+H)+ 1·[4-(4-曱基六氫吡_ -1-基）苯基]·3_{φ[4-(3-氧-8·氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）-1_(2,2,2-三氟乙基）-ΐΗ·峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲
• TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-(4-甲基六氫吡畊小基） 笨胺（57毫克’ 0.30毫莫耳）。產量：34毫克，62% MS (ES+): 622.3 (M+H)+ 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}.3_{4_[4_(3_氧_8氮雙環并卩·2.幻 辛·8_基）-1_(2,2,2-三氟乙基）_1H_PJt唑并[3,4_d]嘧啶_6基]苯基·
• TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4_(2_(二曱胺基）乙氧基） 苯胺（54宅克，0.30毫莫耳）。產量：4〇毫克，乃％ MS (ES+): 611.3 (M+H)+ 1-(6-嗎福啉-4-基吡啶.3-基）-3-{4-[4-(3·氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-
基）-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-p比唑并[3,4_d]喷啶·6_基]苯基}脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：6_嗎福啉基吡啶_3_胺（54 毫克，0.30 宅莫耳）。產量：26 毫克，49% MS (ES+): 610.2 (M+H)+ 1·{4-[4-(3-氧-8·氮雙環并辛各基）小(2,2,2_三氟乙基）m_^ 134514 -211 - 200922593 唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4·六氫吡畊小基笨基)脲· Ηα 被添加至異氰酸酯（0·49毫莫耳）中之親核劑：4_(4_胺基苯 基）六氫吡畊-1-叛酸第三-丁酯（43〇毫克，155毫莫耳）。 使逆相HPLC純化之產物4-(4-(3-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2」] 辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）脲 基）笨基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯溶於二氯曱燒（5毫升） 中，然後以三氟醋酸（2毫升）處理。當咸認B〇c基團已被移 除（LC/MS分析）時，使混合物在減壓下濃縮，並按一般方式 f 藉逆相HPLC純化，使用HC1改質劑代替三氟醋酸。產量： 141 毫克 ’ 45% MS (ES+) : 608.3 (M+H)+ 3-[4-(3_氧-8-氮雙環并辛各基）小苯基·峨唑并[3,4_d他 啶-6-基]酚（圖式34) 於Smith處理小玻瓶中，添加3_(4_溴基苯基_1Η_ρ比唑并 [3,4-d]嘴咬-6-基）盼（0.18克’ 0.49毫莫耳）與3_氧_8_氮雙環并 [3,2.1]辛烷鹽酸鹽（大約1〇〇毫克，〇·67毫莫耳）在乙醇（4毫升） , 中之懸浮液。將此懸浮液以三乙胺（750微升，5.7毫莫耳）處 v 理，然後在微波反應器中，於13(TC下加熱1〇分鐘。使反應 混合物在減壓下濃縮至乾涸，並使殘留物藉逆相高性能液 相層析法純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管 柱’進行20%乙腈/80% 0.1%三氟醋酸水溶液至乙猜之梯 度溶離，以提供3-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-苯基_1Η· 口比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）紛。MS (ES+) : 400.3 (Μ+Η)+ 3-[4-(8-氧_3-氮雙環并[3·2.1]辛_3_基）小苯基_1Η_Ρ比唑并[3,4 d]^ 啶-6-基]紛（圖式34) 134514 -212- 200922593 於Smkh處理小玻瓶中，添加3-(4_溴基小苯基-1H_吡唑并 [3’4-d]嘧啶-6-基）酚（0.15克，〇·41毫莫耳）與8•氧各氮雙環并 [3.2.1]辛烷鹽酸鹽（大約}毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之懸浮 液。將此懸浮液以三乙胺（500微升，3.8毫莫耳）處理，然後 在微波反應器中，於18(TC下加熱1〇分鐘。使反應混合物在 減壓下濃縮至乾涸，並使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米x 250毫米管柱，進行15% 乙腈/88% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶離，以 提供3-[4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基H苯基_m吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]紛。 (ES+) : 400.1 (M+H)+ (4-{l-[2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基>4-(8_氧_3氮雙環并[3 2 i] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）胺基甲酸2_羥乙酯 (圖式4與2) 將偶氮二羧酸二異丙酯（U毫升，54毫莫耳）逐滴添加至 3-(6-氣基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基）各氧各氮雙環并[3 2丨]辛 烷（U克’ 4·1毫莫耳）、a—二甲氧基丙_2_醇（〇 65克，5 4毫莫 耳）及二苯膦（1·4克，5·4毫莫耳）在四氫呋喃（33毫升）中之懸 浮液内。當咸認此Mitsun〇bu反應係藉LC/MS分析已完成時， 使/¾ &物吸附至急驟式矽膠上，並藉自動化急驟式層析純 化（甲醇/氣仿），以提供3-(6-氯基小(ι,3_二曱氧基丙_2_基）_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧各氮雙環并[3·21]辛烷，為被氧化 —苯膦污染之棕色破璃物質（19克，>1〇〇%)。MS (ES+): 368.2, 370.2 (M+H)+ 下述反應係在相同規模下及在相同條件下進行兩次。合 134524 -213- 200922593 併兩種反應混合物，以供水溶液處理及急驟式層析。 將三苯膦-受污染之3-(6-氣基小(1，3-二甲氧基丙-2-基HH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷（0.95克）、4_ 胺基苯基二羥基硼烷品吶可酯（0.60克，2.7毫莫耳）及肆（三 苯膦）鈀（0) (0.24克）在曱苯/乙醇（1:1，1〇毫升）與2M碳酸鈉水 溶液（2毫升）中之混合物，於1〇_2〇毫升Smith處理小玻瓶中， 在微波反應器中’於12〇°C下加熱一小時。使匯集之混合物 於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相三 次。將合併之萃液以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留 物經由自動化急驟式層析純化（曱醇/氣仿），以提供4_(4_(8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(1,3-二甲氧基丙_2_基）_ih-p比唾 并[3,4-(1]¾ °定-6-基）苯胺，為黃褐色泡珠物（丨.3克，76% ,歷經 2 個步驟）。MS (ES+) : 425.2 (M+H)+ 將4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小(1，3_二曱氧基丙_2_ 基）-1Η-ρ比α坐并[3,4-d>密咬-6-基）苯胺（65毫克，0.15毫莫耳）在二 氣曱烧（1.5毫升）中之溶液，以三乙胺（〇·2毫升），接著以三 光氣（23毫克，0.08毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液處 理。於經過10分鐘後，將適當親核劑-於此情況中為乙二醇 (84微升，1.5毫莫耳）-添加至3_(1_(1，3_二甲氧基丙_2基）6_(4_ 異氰酸基苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基）各氧各氮雙環并 [3·2·1]辛烧f異氰酸D混合物巾。3小時後，使反應混合物 在減壓下濃縮至乾酒。使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化’使用Phenomenex Prodigy 21毫米χ 25〇毫米管柱，進行娜 134514 -214- 200922593 乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯产、容離，以 提供（4-{H2-甲氧基-H甲t基甲基）乙基]姆氧:氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基HH-被唾并[3,4-d]哺咬各基}笨& )胺基甲酸2經 乙酯（41 毫克 ’ 53%)。MS (ES+) : 513.2 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於（4_u_[2_甲氧基 -1-(甲氧基甲基）乙基M-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基）_1H_吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2_羥乙酯所述之一般程 序，經由適當親核劑之添加至衍生自4_(4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1-(1,3-二曱氧基丙 _2_基唑并[3 4 d]嘧啶 _6 基）苯胺之異氰酸酯（0.15毫莫耳，除非另有述及）中而製成。 1-(4-{1·[2-甲氧基-1-(甲氧基曱基）乙基]_4_(8氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)_3_苯基脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（137微升，1.5毫莫 耳）。產量：44 毫克 ’ 54% MS (ES+) : 544.3 (M+H)+ 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]·4_(8•氧_3_氮雙環并
[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）.3-[4·(4-甲基六 氫吡畊-1-基）苯基獅· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-(4-甲基六氳吡畊-1-基） 苯胺（115毫克’ 0.60毫莫耳）。產量：62毫克，55% MS (ES+): 642.3 (M+H)+ 1-(4-{1-[2-甲氧基_1-(甲氧基甲基）乙基]_4·(8_氧·3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-1Η-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M甲胺 溶液（過量）。產量：43 毫克，58% MS (ES+) : 482.3 (M+H)+ 134514 -215- 200922593 H2-經乙基）-3·(4·{1·[2-甲氧基q•(甲氧基甲基）乙基】·4 (8氧·3· 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4_d]嘧啶-6_基丨苯基)脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙醇胺（91微升，15毫莫 耳）。產量：37 毫克，48% MS (ES+) : 512.3 CM+H)+ (4-{1·[2-甲氧基-Η甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并[3·2 ΐ] 辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 被添加至異氰酸酯令之親核劑：曱醇（過量）。產量：25 毫克，35% MS (ES+) : 483.2 (M+H)+ 1-環丙基-3·(4-{Η2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基]·4·(8_氧·3氮雙 環并[3.2.1]辛-3·基)_1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：環丙基胺（1〇4微升，L5
毫莫耳）。產量：43 毫克，56% MS (ES+) : 508.3 (M+H)+ 1-(4·{1-[2.曱氧基·1_(甲氧基甲基）乙基]_4_⑻氧_3·氮雙環并[3·21] 辛-3-基）·1Η-ρ比唑并[3,4-d]喊啶-6-基}苯基）·3础啶-4·基脲.TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4_胺基ρ比σ定（141毫克，1.5 毫莫耳）。產量：48 毫克，48% MS (ES+) : 545.3 (Μ+Η)+ 1-(4-{1-[2-甲氧基-1_(甲氧基甲基）乙基]·4·(8_氧_3_氮雙環并[3·21] 辛-3·基)·1Η_峨唑并[3,4-d]嘧啶.6.基}苯基）-3-峨啶-3-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_胺基吡啶（141毫克，U 毫莫耳）。產量：49 毫克，50% MS (ES+) : 545.3 (M+H)+ 1-乙基-3-(4·{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M乙胺 溶液（過量）。產量：40 毫克，54% MS (ES+) ·· 496.3 (M+H)+ 134514 •216· 200922593
1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(罗氧基甲基）乙基]_4·(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η·被唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(4-六氫吡喷4基苯 基)腺· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-(4-胺基苯基）六氫p比併 -1-羧酸第三-丁酯（100毫克，0.38毫莫耳）。 使逆相HPLC純化之產物4-(4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2 1] 辛-3-基）-1-(1,3-一甲氧基丙-2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喷σ定基）苯 基）脲基）苯基）六氫吡畊_1_羧酸第三_ 丁酯溶於二氯甲烧（5毫 升）中’然後以三氟醋酸（1毫升）處理。當咸認Boc基團已被 移除（LC/MS分析）時’使混合物在減壓下濃縮，並按一般方 式藉逆相HPLC純化，以提供1_(4_{ 1-[2-甲氧基-i-(曱氧基甲基） 乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]喷咬-6- 基}苯基）-3-(4-六氫吡畊-1-基苯基)脲· TFA。產量：39毫克， 35% MS (ES+) ： 628.3 (M+H)+ l-{4-[(2,2-二曱基肼基）幾基]苯基}_3.(4_{1_[2_甲氧基小(甲氧基 曱基）乙基]-4·(8·氧·3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶各基}苯基)脲 將4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(1,3-二甲氧基丙_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基）苯胺（580毫克，1.4毫莫耳）在二 氣甲烧（10毫升）中之溶液，以三乙胺（0·91毫升），接著以苯 甲酸異氰酸基曱酯（0.29克，1.6毫莫耳）之溶液處理。以曱醇 使混合物淬滅，在減壓下濃縮’及使殘留物藉逆相高性能 液相層析法純化，以提供4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各 基）-1-(1，3-二甲氧基丙_2_基）_1如比吐并[3,4-(1>密咬_6-基）苯基） 134514 -217- 200922593 服基）笨曱酸曱酯。MS (ES+): 602 3 (M+H)+ 將 4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并 p.2.1]辛-3-基）-1-(1,3-二甲氧基 丙-2-基）-1Η-吡唑并[3,4—d]嘧啶各基）苯基）脱基）苯曱酸甲酯（25 宅克）在四氫呋喃/甲醇/水（2:2:1，2〇毫升）中之懸浮液，以 兩丸粒之氫氧化鈉處理。將混合物在6〇χ：下加熱過夜，然 後以濃鹽酸酸化，以使微細固體沉澱，在經由Burner過濾 收集，以水洗滌’及在罩框真空下乾燥後，其係提供4_(3_(4_(4_ (8-氧-3-氮雙環并[3.2·1;^ _3_基H_(1，3_二甲氧基丙_2_基吡 唑并[3,4-d>密啶-6-基）苯基)脲基）苯甲酸。MS (ES+): 588.3 (m+h)+ 將4-(3_(4-(4-(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-(l，3-二甲氧基 丙-2-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基）苯基）脲基）笨甲酸（〇.n 克，0.19耄莫耳）、ι_羥基苯并三唑水合物出〇BT，5i毫克， 0.37毫莫耳）' N-甲基嗎福啉（63微升，ο.”毫莫耳）及N，N_二 曱基肼（63微升，〇·57毫莫耳）在二甲基甲醯胺（3毫升）中之 混合物，以N-(3-二甲胺基丙基）_N，{基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC ’ 72毫克，〇·37毫莫耳）處理。大約2〇分鐘後，添加另 外量之Ν，Ν-二曱基肼（100微升）與EDC (1〇〇毫克）。將混合物 於室溫下攪拌過夜，然後藉逆相高性能液相層析法純化， 使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行5%乙腈 /95% 0.1%三氟醋酸水溶液至75%乙腈之梯度溶離，以提供 1-{4-[(2,2-二曱基胼基）羰基]苯基卜甲氧基甲氧基 甲基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 口密 D疋-6-基}本基）脲（114 毫克，95%)。MS (ES+) : 630.3 (M+H)+ 7-[6-{4-[(峨啶_4_基胺甲醯基）胺基]苯基}小(2,2,2_三氟乙基）·1Η_ 134514 -218- 200922593 峨嗤并[3,4-d]嘧啶_4_基]·9·氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-3-羧酸 第三-丁酯· HC1 (圖式43) 於含有4-氯基_6-(4-硝基-苯基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑 并[3,4-(1]嘧啶（〇.5〇克，1.4毫莫耳）與9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1] 壬烷-3-羧酸第三-丁酯⑴.34克，1.5毫莫耳）在乙醇（1〇毫升） 中之懸浮液之Smith處理小玻瓶内，添加三乙胺（0.55毫升， 4.2毫莫耳）。將混合物在微波反應器中，於15〇。〇下加熱12 分鐘。藉Buchner過濾收集沉澱物，以甲醇洗滌，及在罩框 真空下乾燥’以提供7-(6-(4-硝基苯基）小(2,2,2-三氟乙基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-4-基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-3-羧酸 第三-丁酯，為淡黃色固體（0.54克，70%)。MS (ES+) : 550.2 (M+H)+ 使7-(6-(4-硝基苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]。密咬 -4-基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烧-3-羧酸第三-丁酯（0.54 克’ 0.98毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）與乙醇（1〇毫升）中之懸 浮液，藉由添加壓碎之乾冰而脫氣，然後以1〇%鈀/碳（3〇毫 克）處理。將所形成之懸浮液於弱真空下抽氣，接著充填氫 氣（氣瓶）。再進行此抽氣/充填循環三次，及在最後重覆時， 將混合物於氫充填之氣瓶下留置攪拌過夜。使混合物經過 矽藻土墊過濾，以乙醇溶離。使濾液在減壓下濃縮，而得 7-(6-(4-胺基苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4_d]^咬_4_ 基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烧-3-羧酸第三_丁酯，為白色 固體（0.48 克，94%)。MS (ES+) : 520.2 (M+H)+ 將7-(6-(4-胺基苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基吡吐并[3,4-d]嘴唆 134514 •219- 200922593 -4-基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[m]壬烷各羧酸第三_ 丁酯（〇 48 克’ 0.92毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液，以三乙胺 (1.2毫升）’接著以三光氣（0.14克，〇46毫莫耳）之溶液處理。 於經過5分鐘後，將4-胺基吡啶（0.26克，2.8毫莫耳）在溫熱 四氫呋喃中之溶液添加至7-(6-(4-異氰酸基苯基H_(2,2,2_三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]喷啶-4-基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.31]壬 烷-3-羧酸第三-丁酯（”異氰酸酯，，）混合物中。使反應混合物 在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行5% 乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至65%乙腈之梯度溶離，以提 供7-(6-(4-(3-吡啶-4-基脲基）苯基）小(2,2,2_三氟乙基）_1H4唑并 [3’4-d]喷咬-4-基）-9-氧-3,7—二氮雙環并[3.3.1]壬烷_3-緩酸第三_ 丁酯•鹽酸鹽，為淡金色薄片（282毫克，45%)。Ms (Es+): 64〇 3 (Μ+Η)+
1-{4-[4-(9-氧-3,7·二氮雙環并[m]壬·3_ 基三 ι 乙 基）_1H坐并[3,4.d]喷啶·6•基]苯基}_3•峨啶_4_基脲· 2 TFA 藉助於最小體積之甲醇，使比。定_4_基脲基）苯 基）-1-(2,2,2-二氟乙基)_ih-p比唾并[3,4-d]°密咬-4-基）-9-氧-3,7-二气 雙壞并[3.3.1]壬烷-3-羧酸第三-丁酯·鹽酸鹽（256毫克，0.38毫 莫耳）溶於二氯曱烷（2〇毫升）中。將溶液以二氡陸園中之侦 氯化氫（2毫升）處理，在1〇分鐘内，其會造成白色固體之沉 澱作用。藉Buchner過濾收集固體，以甲醇洗滌，及在罩框 真空下乾燥。將一部份粗製固體（假定為二鹽酸鹽）藉逆相 咼I"生此液相層析法純化’使用phen〇menex ρΓ〇(^γ 21毫米χ 25〇 134514 -220- 200922593 笔米官柱，進行5%乙腈/95% 〇1%三氟醋酸水溶液至％%乙 腈之梯度溶離，以提供叫叫氧_3,7_二氮雙環并[3·3 ι]壬！ 基）小(2,2,2-三氟乙基比唾并[3,崎密咬各基]苯基卜>比啶 斗基脲· 2 TFA (22 毫克）。Ms (ES+) : 54〇 2 (Μ+Η)+ 1·{4·[4·(7-甲醯基-9·氧-3,7•二氮雙環并[3·31]壬·3_基）_1(2,2,2三 氣乙基）-1H-p比嗤并[3,4·_咬_6_基]苯基}_3峨咬_4·基脉·遍 使l-{4-[4-(9-氧-3,7_二氮雙環并[3 31]壬各基）小(2,2,2_三氟乙 基）1H 口比坐并[3,4-(1]¾咬_6_基]笨基卜咬_4_基脲· 2 HC1 (51 t克，0.08毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升）中，並以甲酸（98_ 100%，1G微升）處理。使混合物在冰水浴中冷卻。添加 一環己基石反化一亞胺（Dec，50毫克），接著為4-(二甲胺基） 吡啶（DMAP，1〇耄克）。逐滴添加三乙胺（大約1〇滴），然後 為另外之甲酸（大約50微升）。將混合物以加熱槍溫和地溫 熱，接著在減壓下濃縮。使殘留物藉逆相高性能液相層析 法純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行 5%乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至75%乙腈之梯度溶離’ 以提供1-{4-[4-(7-甲醯基_9·氧_3,7_二氮雙環并[3 31]壬_3基）_】_ (2,2,2-三氣乙基)，1H_吡唑并[3,4_d>密咬各基]苯基卜3_峨咬冰基 脲·ΤΡΑ (28 毫克，51%)。MS (ES+) : 568.2 (M+H)+
1-{4·[4·(7-乙醢基_9·氧-3,7-二氮雙環并阳山壬_3基H-(2,2,2三 氟乙基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶·6·基]苯基卜3嘁啶.4_基脲· TM 使 1 {4-[4-(9-氧-3,7-一 氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-1-(2,2,2-三氣乙 基HH-咐唾并[3,4_d]嘧啶·6_基]苯基}_3_p比啶斗基脲· 2 HQ (61 I克0.1¾莫耳）洛於一氯甲炫（2毫升）中，並以三乙胺（川〇 134514 -221 - 200922593 微升）處理。使此懸浮液在冰水浴中冷卻，且逐滴以氯化乙 酉I處理。使此懸浮液溫熱至室溫’然後在減壓下濃縮。使 殘留物溶於甲醇（3毫升）中，並以5M氫氧化鈉水溶液（1〇滴） 處理。將混合物攪拌過夜，以濃鹽酸酸化，及在減壓下濃 縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化，使用
Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行5%乙腈/95% O. 1%三氟醋酸水溶液至75%乙腈之梯度溶離，以提供 1-{4-[4-(7-乙龜基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-1-(2,2,2-三 氟乙基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]D密咬-6-基]苯基}-3-p比咬-4-基脲· TFA (20 毫克，29%)。MS (ES+) : 582.2 (M+H)+ (4-{4-[(lS，4S)-2_ 氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1·(2,2,2-三氟乙基）-1Η·峨唑并p，4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2-羥乙酯（圖式43) 於含有4-氣基-6-(4-硝基-苯基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）_iH-P比唾 并[3,4-d]嘧啶（0.30克’ 0.84毫莫耳）與（ls，4S)-2-氧-5-氮雙環并 P. 2.1]庚烷鹽酸鹽（0.12克，0.88毫莫耳）在乙醇（4毫升）中之懸 浮液之Smith處理小玻瓶内，添加三乙胺（〇 33毫升，2 5毫莫 耳）。將混合物在微波反應器中，於12CTC下加熱15分鐘。 藉Buchner過濾收集沉澱物，以曱醇洗滌，及在罩框真空下 乾燥，以提供（lS，4S)-5-(6-(4-硝基苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基pH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧-5-氮雙環并[2·2·1]庚烷，為鮮明黃 色粉末（0.42 克，>100%)。MS (ES+) : 421.1 (Μ+Η)+ 使（lS，4S)-5-(6-(4-硝基苯基）-叩以三氟乙基）_1Η•吡唑并 [3’4-(1]喊°疋-4-基）-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚烧（0.84毫莫耳最高） 在四氫呋喃（15毫升）與醋酸乙酯（15毫升）中之懸浮液，藉由 134514 -222· 200922593 添加壓碎之乾冰而脫氣，然後以10%鈀/碳（50毫克）處理。 將所形成之懸浮液於弱真空下抽氣，接著充填氫氣（氣瓶）。 再進行此抽氣/充填循環三次，及在最後重覆時，將混合物 於氫充填之氣瓶下留置攪拌過夜。使混合物經過矽藻土墊 過濾，以甲醇溶離。使濾液在減壓下濃縮，而得4-(4-((is，4S)-2_ 氧-5-氮雙環并[2,2.lm _5_基）_H2,2,2_三氟乙基HH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺，為白色泡沫物（〇26克’ π%，歷經2 個步驟）。MS (ES+) : 391.1 (M+H)+ 將 4-(4-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.^ _5_基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺（26毫克，〇.〇7毫莫耳）在二 氯甲烷（2毫升）中之溶液，以三乙胺（86微升），接著以三光 氣（1〇毫克，0.03毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液處理。 於經過20分鐘後，將適當親核劑_於此情況中為乙二醇（過 量）-添加至（lS，4S)-5-(6-(4-異氰酸基苯基）小(2,2,2-三氟乙基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚烷（”異氰 酸酯混合物中。在室溫下靜置過夜後，使反應混合物在 減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純 化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行15% 乙腈/85% 〇·1%三氟醋酸水溶液至88%乙腈之梯度溶離，以提 供（4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基丨苯基）胺基甲酸2-羥乙酿。Ms (ES+) ： 479.2 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於（4_{4_[(1S，4S)_2_氧-5_ 氮雙％并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三敦乙基）-1|^-11比。坐并[3,4-(^]喷 134514 -223· 200922593 σ定-6-基}笨基）胺基曱酸2-羥乙酯所述之一般程序（圖式43)， 經由適當親核劑之添加至衍生自4_(4_((1S，4S)_2_氧_5_氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）仙-吡唑并[3,4_(1]嘧啶_6_基） 苯胺之異氰酸酯（0.07毫莫耳，除非另有述及）中而製成。 1-[4-(2-羥乙基）苯基]_3_(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚·S_ 基]-1-(2,2,2-二氟乙基)·ιη_ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-6-基}苯基)臊 被添加至異氰酸酯中之親核劑：2_(4_胺基苯基）乙醇（36毫 克 ’ 0.26 毫莫耳）。MS (ES+) : 554.2 (M+H)+ ί 1-[4-(經甲基）苯基]-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5. 基]-1·(2,2,2-三氟乙基）-iH-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：（4_胺基苯基）甲醇（32毫 克 ’ 0.26 毫莫耳）。MS (ES+) : 540.2 (M+H)+ 1-(6-嗎福淋-4-基 p比咬·3·基）-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-111-峨唑并[3,4-利嘧啶-6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：6-嗎福啉基吡啶-3-胺（47 毫克 ’ 0.26 毫莫耳）。MS (ES+) : 596.2 (M+H)+
I l-(4-{4_[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]·1-(2,2,2-三氟乙 基）.1Η·ιτ比唑并[3,4.d]嘧啶-6-基}苯基)-3_晚啶-3-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3-胺基吡啶（25毫克，0.26 毫莫耳）。MS (ES+) : 511.2 (M+H)+ 1·(4-嗎福啉-4-基苯基）-3.(4-{4_[(lS，4S)-2-氧·5·氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）_1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脉 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-嗎福啉基笨胺（46毫 克，0.26 毫莫耳）。MS (ES+) : 595.2 (M+H)+ 1345J4 -224- 200922593
1_{4-[2-(一甲胺基）乙氧基]本基}-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）_ιη·ρ比唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基)脲· TFA
被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-(2-(二曱胺基）乙氧基） 苯胺二鹽酸鹽（47毫克，0.19毫莫耳）。MS (ES+) : 597.2 (M+H)+ 1-[4-(4·甲基六氳吡啡·1-基）苯基]_3_(4_{4.[(is，4S)-2·氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2_三氟乙基比峻并[3,4-d]喊咬-6-基} 苯基)脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-(4-曱基六氫吡畊小基） 苯胺（50 毫克 ’ 0.60 毫莫耳）。MS (ES+) : 608.3 (M+H)+ 1-環丙基·3-(4-{4-[(18,48)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1·(2,2,2· 三氟乙基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸酯（0.49毫莫耳）中之親核劑：環丙基胺 (15 毫克，0.26 毫莫耳）。MS (ES+) : 474.2 (M+H)+ 1-甲基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚·5·基]-1·(2,2,2-三 氟乙基）·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基姆 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M曱胺 溶液（過量）。MS (ES+) : 448.2 (M+H)+ l_(4-{4-[(lS，4S)-2·氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-峨吐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3.(4·六氫吡畊小基苯基） 脲·Ηα 被添加至異氰酸酯（0.4毫莫耳）中之親核劑：4-(4-胺基苯 基）六氫吡畊-1-馥酸第三-丁酯（166毫克，0.6毫莫耳）。 使逆相HPLC純化之產物4-(4-(3-(4-(4-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環 134514 -225 - 200922593 并[2.2.1]庚-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1沁吡唑并[3,4-(1]嘧啶-6-基） 苯基）脲基）笨基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯溶於二氣甲烷 毫升）中，然後以三氟醋酸（1毫升）處理。當咸認B〇c基團已 被移除（LC/MS分析）時，使混合物在減壓下濃縮，並按一般 方式藉逆相HPLC純化（使用鹽酸改質劑代替三氟醋酸），以 提供 l-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基 H-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4，d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(4-六氫吡畊+基苯 基）脲· HC1。MS (ES+) : 594.4 (M+H)+ M4-[(lS，4S)-2·氧-5-氮雙環并[2.2.im -5-基H苯基-m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}酚（圖式34) 於Smith處理小玻瓶中，添加3_(4_溴基_ι_苯基_1H_吡唑并 [3,4-d]嘴唆-6-基）驗(56毫克，0.15毫莫耳）與（!s，4S)-2-氧-5-氮雙 環并[2.2.1]庚烧鹽酸鹽（22毫克，0.16毫莫耳）在乙醇(4毫升） 中之懸浮液。將此懸浮液以三乙胺（59微升，〇 45毫莫耳）處 理，然後在微波反應器中，於150。〇下加熱15分鐘。使反應 混合物在減壓下濃縮至乾涸’並使殘留物藉逆相高性能液 相層析法純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管 柱’進行10%乙腈/90% 0.1%三氟醋酸水溶液至75%乙腈之梯 度溶離’以提供3-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}紛。MS (ES+) : 386.3 (M+H)+ (4_{4-[(lR，4R)-2-氧-5·氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]·1-(2,2,2·三氟乙基)- 1Η-Ρ比嗅并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯（圖式43) 於含有4-氯基-6-(4-硝基-苯基2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶（0.68克，1.9毫莫耳）與（lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并 134514 -226- 200922593 [2·2·1]庚院三氟醋酸鹽（自順式-l-Boc-4-羥基-D-脯胺酸酯開始 而裝成’ 3.1耄莫耳）在乙醇（14毫升）中之懸浮液之Smith處理 小玻瓶内’添加三乙胺（4毫升，31毫莫耳）^將混合物在微 波反應器中’於14〇°c下加熱1〇分鐘。藉Buchner過濾收集沉 殿物’並連續以曱醇、水、曱醇及乙醚洗滌。使固體在罩 框真空下乾燥’以提供（1艮411)-5-(6-(4-硝基苯基）-1-(2,2,2-三氟 乙基HH-峨唾并[3,4_d]嘧啶冰基）_2·氧_5_氮雙環并[2 21]庚烷， 為淡黃色固體（0.56 克，70%)。MS (ES+) : 421.1 (M+H)+ 使（lR’4R)-5-(6-(4-硝基笨基）小(2,2,2_三氟乙基唑并 [3,4-d]。密咬-4-基）-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚烷（0.50克，1.2毫莫 耳）在四氫呋喃（20毫升）與水（5毫升）中之懸浮液，藉由添加 壓碎之乾冰而脫氣’然後以1〇%鈀/碳（5〇毫克）處理。將所 幵y成之懸浮液於弱真空下抽氣，接著充填氫氣（氣瓶）。再 進行此抽氣/充填循環三次，及在最後重覆時，將混合物於 虱充填之氣#瓦下留置授拌過夜。使混合物經過石夕藻土墊過 濾，以甲醇溶離。使濾液在減壓下濃縮，而得4-(4-((lR，4R)-2-乳-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基H_(2,2,2_三氟乙基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶各基）苯胺，為灰色泡沫物（〇.44克，93%)。(防: 391.2 (M+H)+ 將 4-(4-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[221]庚 _5_基 h_(2,2,2j 氟乙 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯胺（62毫克，〇.16毫莫耳）在二 氯曱烷（2毫升）中之溶液，以三乙胺（13〇微升），接著以三光 氣（24毫克，0.08毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之溶液處理。 於經過5分鐘後，將適當親核劑_於此情況中為乙二醇（μ微 134514 227 ‘ 200922593 升）-添加至（1反411)-5-(6-(4-異氰酸基苯基）_1_(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚烷（”異 氰酸醋”）混合物中。在室溫下靜置過夜後，使反應混合物 在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行5% 乙腈/95% 0.1%三氟醋酸水溶液至95%乙腈之梯度溶離，以提 供（4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1如比也并[3,4-d]嘧啶-6-基丨苯基）胺基曱酸2_羥乙酯。MS (ES+) : 479.2 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於（4-{4-[(ir，4R)_2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-11{-?比<»坐并[3,4-(1]'>密 啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯所述之—般程序（圖式43)， 經由適當親核劑之添加至衍生自4-(4-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基比唾并[3,4-d]。密 β定 _6_某） 笨胺之異氰酸酯（〇_16毫莫耳’除非另有述及）中而製成。 1-環丙基-3-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]_1_(2,2,2· 三氟乙基）-1Η-峨唑并[3,4-d]痛啶-6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸g旨中之親核劑：環丙基胺（69微升）。ms (ES+) ： 474.2 (M+H)+ 1-[4·(4-甲基六氫吡畊-1·基）苯基]_3_(4_{4-[(iR，4R)_2.氧_s_氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2·三氟乙基）-1Η·ρ比唾并[3,4·(|]喷咬·6_基}
苯基)脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-(4-曱基六氫吨呼+基） 苯胺（38 毫克）。MS (ES+) : 608.3 (M+H)+ 134514 -228- 200922593
l_(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1Η-峨唑并[3,4-d]癌啶-6-基}苯基)_3_Ρ比啶-3-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_胺基吡啶（47毫克）。 MS (ES+) ： 511.2 (M+H)+ 1-甲基-3-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5·氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]·1-(2,2,2-三 氟乙基）-1Η-ρ比《坐并[3,4-d]嘴咬心基}苯基)月尿 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫p夫喃中之2M曱胺 溶液（過量）。MS (ES+) : 448.2 (M+H)+ 1·甲基_3-(4·{4·(8-氧-3-氮雙環并[^⑴辛_3·基）小[(5r，8r)小氧螺 [4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3,4.d]嘧啶_6•基}苯基)脲（任意指定之 立體化學）（圖式4與2) 將偶氮二羧酸二異丙醋（2·6毫升，13毫莫耳）逐滴添加至 3-(6-氣基-m-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基）·8_氧冬氮雙環并[3.21]辛 烧（2.6克10毫莫耳）、氧螺[4_5]癸-8-醇（美國專利4,438,130, 3/20/1984，1.6克，Π毫莫耳），及三苯膦（29克，u毫莫耳） 在四氫呋喃（80毫升）中之混合物内。於室溫下攪拌後，使 混合物藉逆相高性能液相層析法，於胙咖嶋21毫 求X 250毫米管柱上純化’進行15%乙赌鹏㈣三氣醋酸 水溶液至腦乙腈之梯度溶離，以提氧螺 [4·5]癸-8-基HH寺坐并[3,4♦密咬斗基）各氧各氮雙環并[3.21] 辛貌之兩種可分離㈣映異構物。Ms (ES+):飢2 (μ+η)+ 將3♦氯基小(1·氧螺[4.5]癸-8-基）-ΙΗ-吹。坐并[3,4__ „定_4_ 基)各氧各氮雙環# [3·2·1]辛烧（指定為反式非對映異構物， 〇 61克L5也莫耳）、4-胺基苯基二羥基硼烷品吶可酯（〇 5〇 134514 *229- 200922593 克’ 2.3毫莫耳）及肆（三苯膦）le⑼（0.17克，ίο莫耳％)在曱苯 /乙醇（1:1 ’ 10毫升）與2M碳酸鈉水溶液（2毫升）中之混合 物’於10-20毫升Smith處理小玻瓶中，在微波反應器中，於 120 C下加熱一小時。使已冷卻之混合物於醋酸乙酯與水之 間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相三次。將合併之萃液 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物經由逆相高性能液 相層析法純化，使用Phen〇menex pr〇digy 21毫米χ 25〇毫米管 柱，進行5%乙腈/95% 0.1%鹽酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶 離。在減壓下濃縮溶離份後，獲得4_(4_(8_氧_3_氮雙環并[^] 辛-3-基）-l-((5r，8r)-l-氧螺[4.5]癸-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯胺。MS (ES+) : 461.2 (M+H)+ 將4-(4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛_3基H ((5r，8r) l氧螺[4 5]癸 -8-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯胺（33毫克，〇 〇7毫莫耳） 在二氯曱烧（5毫升）中之溶液’以三乙胺（6〇微升），接著以 二光氣（11毫克，〇.〇4毫莫耳）處理。於經過5分鐘後，將適 當親核劑-於此情況中為在四氫呋喃中之2M甲胺溶液（過 畺）^、加至3-(6-(4_異氰酸基苯基）-l_((5r，8r)-l-氧螺[4.5]癸_8_ 基HH-峨唾并[3,4_d鴻咬冰基）_8_氧—3_氮雙環并[3·2 ι]辛烷「異 氰敲知）此合物中。使反應混合物在減壓下濃縮至乾涸。 使殘邊物藉逆相兩性能液相層析法純化，使用phen〇menex
Prodigy 21宅米x 250毫米管柱，進行％乙腈/95% 〇 三氟醋 馱水岭液至90%乙腈之梯度溶離，以提供粗製甲基 -3-(4-(4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛_3基）小[(5r，8r)小氧螺出]癸1 134514 -230- 200922593 基HH-峨。坐并[3,4姻唆·6·基}苯基）月尿。將不純物質使用 Phenomenex Gemini 21毫米χ 1〇〇毫米管柱純化，進行娜乙赌 /_.ι%三氟醋酸水溶液至65%乙腈之梯m 1_甲基—3-(4-{4-(8_氧各氮雙料[U1]辛_3-基Μ他8朴氧螺 [4·5]癸I基]—1Η4 β坐并[3,4♦密。定冬基}苯基）脲。MS (ES+): 518.3 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於L甲基各…{4_卟氧 -3-氮雙環并[3.2.W -3-基）_H⑽朴氧螺[a]癸_8_基].峨^坐 并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）脲（任意指定之立體化學）所述之一 般程序（圖式4與2)，經由適當親核劑之添加至衍生自4_(4_(8_ 氧-3-氮雙％ 并[3.2.1]辛-3-基）-l-((5r，8r)-l-氧螺[4,5]癸 _8_基）_m_吡 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯中而製成。
1-(4-(4-(8-氧_3·氮雙環并[m]辛各基）小[(5r，8r)小氧螺[4 5]癸-8· 基]-lH-p比唾并[3,4-d],咬-6-基}苯基)-3-ρ比咬-4-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑（〇1〇毫莫耳）：在溫熱四氫 呋喃中作成溶液之4-胺基吡啶（5〇毫克）。Ms (ES+) : 581·3 (M+H)+ 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-l-[(5r，8r)-l-氧螺 [4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑（0.08毫莫耳）：環丙基胺（55 微升）。MS (ES+) : 544.3 (M+H)+ (4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1-[(5ι*，8ι·)-1-氧螺[4.5]癸-8- 基]-1Η-Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯 被添加至異氰酸g旨（〇. 10毫莫耳）中之親核劑，於四氫吱喃 134514 •231 - 200922593
'、知丨中代曰一氯甲烧乙二醇（過量）。Mg (Es+): 549.3 (m+H)+ 1 [4 (4甲基/、氫吡p井小基）苯基]_3_(4 {4•界氧_3·氮雙環并[3.U] 辛-3-基）-l-[(5r，8r)-i-氧螺[4·5]癸 _8·基]_1Η 吡唑并[3,4 d]嘧啶 _6_ 基}苯基)1 尿*TFA 被添加至異氰酸酯（〇 〇9毫莫耳）中之親核劑：4_(4甲基六 氫吡畊-1-基）苯胺（86毫克，0.45毫莫耳）。Ms (es+) : 678·4 (Μ+Η)+ Η4-{4-(8氧-3-氮雙環并[3.21]辛 _3基）小[(5r，8r)小氧螺[4.5]癸-8_
基]1Η ρ比唾并[3,4-d]’啶_6_基丨苯基）-3·(4_六氫吡畊小基苯基） 脲.TFA 被添加至異氰酸酯（〇·1〇毫莫耳）中之親核劑：4_(4胺基苯 基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（110毫克，0.4毫莫耳）。 使農縮之反應混合物溶於二氯甲燒(5毫升）中，然後以三 氟酉日I (1先升）處理。當咸認B〇c基團已被移除（LC/MS分析） ^使此口物在減壓下濃縮，並按一般方式藉逆相HPLC純 化以提供 1_(4'{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[(5r,8r)-l-氧 螺[4.5]癸-8-基HH-咐唾并[3持密咬各基}苯幻各(4_六氯此啡 -1-基笨基）脲· TFA。MS (ES+) : 664.4 (M+H)+ {4·[1_乙基邻_氧_3.氮雙環并[3 21]+ _3_基)m_㈣ 啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯（圖式i與2) 於2,4,6-三氣m緩甲酸（11克，52毫莫耳）在氯仿⑼ 笔升）中，冷部至-78 C之混濁溶液内，以兩份添加乙基肼草 酸鹽（0’78克’ 5·2毫莫耳）’接著為χ乙胺（2·7毫升）。然後移 除冷卻浴，並將乙醇（10毫升）添加至反應混合物中，使其 134514 «232- 200922593 溫熱至室溫。將8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（〇·69克，4.6 毫莫耳）添加至混合物中。在減壓下濃縮混合物，且使殘留 物於醋酸乙醋與水之間作分液處理。以醋酸乙g旨萃取水相 二次。將合併之有機物質連續以5%硫酸氫_水溶液、水、 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌。使有機物 質以無水硫酸鎮脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮，以提 供3-(6-氯基-1-乙基-lH-p比唾并[3,4-〇1]°密咬-4-基）-8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛烷。MS (ES+) : 293.9, 295.9 (M+H)+ 將3-(6-氣基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛烷(0.55克，1.9毫莫耳）、4-胺基苯基二羥基硼烧 品吶可酯（0.62克，2_8毫莫耳）及肆（三苯膦他⑼①.22克，1〇 莫耳％)在曱本/乙醇（1:1 ’ 12宅升）與2M碳酸納水溶液（2毫 升）中之混合物’於10-20毫升Smith處理小玻瓶中，在微波 反應器中，於120 C下加熱一小時。使已冷卻之混合物於醋 酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相三次。 將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥’過慮’及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物經 由自動化急驟式層析純化（甲醇/氣仿），以提供4_(4_(8_氧3 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-乙基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧唆-6-基）苯 胺。MS (ES+) : 351·0 (M+H)+ 將4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）4-乙基_m-吡唑并 [3,4-d]哺。定-6-基）苯胺（150毫克，0.43毫莫耳）在二氣甲院（5毫 升）中之溶液，以三光氣（64毫克，〇·2ΐ毫莫耳）處理。於經 過5分鐘後’將過量甲醇添加至混合物中。使反應混合物在 134514 -233 - 200922593 減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純 化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行1〇% 乙腈/90% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶離，以 提供{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯。Ms (ES+) : 4〇9 〇 (μ+η疒 下列脲類與胺基曱酸酯類係根據關於乙基斗(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基 甲酸甲酯之製備所述之一般程序，經由適當親核劑之添加 至衍生自4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1_乙基_出_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯（o.u毫莫耳）中而製成。 1-{4-[1_ 乙基-4-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3·基）-1H-p比唾并[3,4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-峨啶·4·基服· TFA 被添加至異氰酸自旨中之親核劑：4-胺基ρ比。定（1〇4毫克）。 MS (ES+) ： 471.1 (M+H)+ {4-[l-乙基-4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二醇（61微升）。MS (ES+) ： 439.2 (M+H)+ 1-{4-[1-乙基-4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η·吡唑并[3,4-d] 嘧啶·6·基]苯基}-3·苯基脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（100微升）。MS (ES+) : 470.1 (M+H)+ 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比峻并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟基乙基)脲 134514 •234- 200922593 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（0.11克，1.1毫莫耳）溶於1M氫氧化納 水溶液（1.1毫升）中。將異氰酸酯之溶液添加至胺水溶液中。 將兩相混合物於旋渦下攪拌，然後將水相傾析。使有機層 在減壓下漠縮’並按一般方式’藉逆相高性能液相層析法 純化。MS (ES+) : 440,2 (M+H)+ 1·{4_[1-乙基-4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 p，4-d]
嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(曱胺基）丙基脈· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3-胺基丙基（曱基）胺基曱 酸第三-丁酯（0.21克）。使HPLC-純化之Boc-保護之中間物 3-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-乙基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘴啶-6—基）苯基）脲基）丙基（曱基）胺基甲酸第三-丁酯溶 於二氯甲烷（5毫升）中’並以三氟醋酸（1毫升）處理。在減 壓下濃縮混合物，然後藉HPLC純化，而得標題化合物。MS (ES+) : 465.2 (M+H)+ 1-{4-[1·乙基-4-(8-氧-3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·吡唑并[3,4-d] 嘴咬-6-基]苯基}_3-甲脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M曱胺 溶液（550 微升）。MS (ES+) : 408.2 (M+H)+ 1-乙基-3-{4-[l-乙基_4·(8·氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]笨基郷 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M乙胺 /谷液（55〇 微升）。MS (ES+) : 422.2 (M+H)+ 1-{4·[1·乙基-4.(8·氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·吡唑并[3,4-d]
嘴咬_6_基]苯基»比咬_3_基服· TFA 134514 - 235 - 200922593 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_胺基吡啶（104毫克）。 MS (ES+) ： 471.1 (M+H)+ 1-環丙基-3·{4-[1·乙基-4-(8氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1Η·吡 唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基脈 被添加至異氰酸酯中之親核劑：環丙基胺（76微升）。MS (ES+) ： 434.2 (M+H)+ 1-{4-[1·乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}·3-(2-羥乙基)腺 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙醇胺（66微升）。Ms (ES+) ： 438.2 (M+H)+ 3-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]喷 啶_6_基]酚（圖式28) 將3-(6-氣基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛烷（80毫克，0.27毫莫耳）、3-羥苯基二羥基硼烷 (56毫克，0.41毫莫耳）及肆（三苯膦）把(0) (35毫克，1〇莫耳％) 在曱笨/乙醇（1:1，3毫升）與2M碳酸鈉水溶液（1毫升）中之 混合物，於Smith處理小玻瓶中，在微波反應器中，於12〇 C下加熱一小時。以濃鹽酸使已冷卻之混合物酸化，然後 在減壓下'/辰縮至乾涸。使粗製殘留物經由逆相高性能液相 層析法純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱， 以提供3-[1-乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]酚 MS (ES+) ·· 352.2 (M+H)+ 1-乙基·6_(1Η·+朵·5·基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3.基）.1EM： 唑并[3,4-d]嘧啶（圖式28) 134514 - 236- 200922593 將3-(6-氯基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛炫（80耄克，0.27毫莫耳）、5-Θ丨哚基二羥基硼烧 (66毫克，0.41毫莫耳）及肆（三苯膦）纪⑼（35毫克，1〇莫耳％) 在甲苯/乙醇（1··1，3毫升）與2M碳酸鈉水溶液（1毫升）中之 混合物’於Smith處理小玻瓶中，在微波反應器中，於12〇 °C下加熱一小時。以濃鹽酸使已冷卻之混合物酸化，然後 在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物經由逆相高性能液相 層析法純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱， 以提供1-乙基-6-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2·!]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]°密啶。MS (ES+) : 375.2 (M+H)+ 1-環丙基-3-{4.[l_甲基-4·(8.氧_3·氮雙環并[3·21]辛：基）_m峨 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲（圖式1與2) 於2,4,6-三氯密啶_5_羧甲醛（u克，5·2毫莫耳）在氣仿（5〇 毫升）中，冷卻至-78。(：之混濁溶液内，逐滴添加曱基肼（〇24 克’ 5.2笔莫耳）’接著為三乙胺（14毫升）。然後移除冷卻浴， 使混合物溫熱至室溫。使混合物在減壓下濃縮至乾涸，並 使殘留物溶於乙醇（50毫升）中。將三乙胺（1毫升）添加至混 合物中，接著為8-氧各氮雙環并辛烷鹽酸鹽（〇 51克，34 笔莫耳）。在減壓下濃縮混合物，及使殘留物藉自動化急驟 式層析純化（曱醇/氣仿），以提供3_(6_氣基小曱基_m_吡唑并 [3,4-d]嘧。定-4-基）_8_氧各氮雙環并[3·2]]辛烷。 (es+):胤〇, 281.9 (M+H)+ 將3 (6氯基-ΐ·甲基_1H吡唑并[3,4_d]嘧啶4·基）氧各氮雙 環并[3.2.1]辛：^_克，14毫莫耳）、4_胺基苯基二經基棚烷 134514 -237- 200922593 品响可S旨（0.47克，2.1毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（〇16克，10 莫耳％)在甲笨/乙醇（1:1，7毫升）與2Μ碳酸鈉水溶液（2毫 升）中之混合物，於10_2〇毫升Smith處理小玻瓶中，在微波 反應益中’於12〇。(：下加熱一小時。使已冷卻之混合物於醋 酸乙i旨與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相三次。 將合併之萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥’過;慮’及在減壓下濃縮至乾涸。將粗製殘留物以 —氯甲烷研製’並藉Buchner過濾收集淡褐色固體，以提供 ^ 氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-甲基-1H-吡唑并p，4-d]嘧 °定-6-基）苯胺。MS (ES+) : 337Ό 〇1+11)+ 將4-(4_(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺（51毫克，0.15毫莫耳）在二氯曱烷（4毫 升）中之洛液，以在二氣甲烷（1毫升）中作成溶液之三光氣 (23毫克，〇.〇8耄莫耳）處理。於經過5分鐘後，將適當親核 劑-於此情況中為環丙基胺（1〇4微升，1〇當量，15毫莫耳）_ ( 添加至3-(6-(4·異氰酸基苯基）-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[m]辛烷（,，異氰酸酯，，）混合物中。使反 應此合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液 相層析法純化’使用Phen〇menex Pr〇digy 21毫米X 25〇毫米管 柱，進行10%乙腈/90%0_1%三氟醋酸水溶液至9〇%乙腈之梯 度/合離，以提供1_環丙基-HHl-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛3基）-ih-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基丨脲。ms (es+) ·· 42〇·2 (Μ+Η)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於1-環丙基-3-{4-[1-甲 134514 • 238 - 200922593 基-4_(8_氧_3_氮雙環并[3·2_1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]痛啶-6-基] 苯基}腺之製備所述之一般程序（圖式1與2)，經由適當親核 劑之添加至衍生自4_(4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛_3_基）小曱基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯（015毫莫耳）中 而製成。
1_[3·(二甲胺基）丙基]甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基)-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基騰· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：N，N_二甲基丙烷_13_二胺 (190 微升）。MS (ES+) : 465.2 (M+H)+ 1-{4-[1·甲基-4·(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）_1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶·6·基]苯基}_3.苯基脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（137微升）。MS (ES+) ： 456.1 (M+H)+ 1-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-6-基]苯基}·3-ρ比啶-4-基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-胺基吡啶（141毫克）。 MS (ES+) ： 457.0 (M+H)+ 1_(2-氟基乙基）-3-{4-[l-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.ι]辛_3_ 基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 使2-氟基乙胺鹽酸鹽（0·15克’ 1.5毫莫耳）溶於1M氫氧化鈉 水溶液（1.5毫升）中。將異氰酸酯之溶液添加至胺水溶液中。 將兩相混合物於旋渦下攪拌，然後將水相傾析。使有機層 在減壓下濃縮’並按一般方式’藉逆相高性能液相層析法 純化。MS (ES+) : 426.1 (M+H)+ 134514 • 239 - 200922593 1-(2_經乙基）-3-{4-[l-甲基·φ(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基郷 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙醇胺（91微升）。MS (ES+) ： 424.2 (M+H)+ 1-[2-(二甲胺基）乙基]甲基_本(8_氧_3氮雙環并[3 21]辛
•3·基）-1H-p比唑并[3,4-d]哺咬-6-基]苯基騰· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺 (165 微升）。MS (ES+) : 451.2 (M+H)+ 1-{4-[1-曱基·4·(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛·3·基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧咬-6-基]苯基}.3_p比咬_3_基脲· χρΑ 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_胺基吡啶（141毫克）。 MS (ES+) ： 457.1 (M+H)+ 1-曱基-3-{4·[1_甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M曱胺 溶液（750 微升）。廳（ES+) : 394.2 (M+H)+ 1-乙基_3-{4-[l-甲基·4-(8-氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶·6_基]苯基舰 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2Μ乙胺 溶液（750 微升）。MS (ES+) : 408.2 (Μ+Η)+ {4·[1-曱基_4_(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：甲醇（過量）。MS (ES+): 395.2 (M+H)+ 134514 -240- 200922593 3-[1_甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并阳山辛-3·基）-m_吡唑并[3,4啕嘧 啶-6-基]酚（圖式28) 將3-(6-氯基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基）_8_氧_3氮雙 環并[3.2.1]辛烷（95毫克，〇·34毫莫耳）、3_羥苯基二羥基硼烷 (70毫克，0.51宅莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（39毫克，1〇莫耳汾 在甲苯/乙醇（1:1，3毫升）與2M碳酸鈉水溶液（2毫升）中之 混合物，於Smith處理小玻瓶中，在微波反應器中，於12〇 C下加熱一小時。使已冷卻之混合物於醋酸乙酯與水之間 作分液處理。以1M鹽酸水溶液使水相酸化，然後以醋酸乙 酯萃取三次。將合併之萃液連續以水、飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和氯化鈉水溶液洗務。接著，使萃心無水硫_ 脫水乾燥’過濾、，及在減壓下濃縮至乾酒。使粗製殘留物 經由逆相南性能液相層析法純化，使用Phen〇_ex p_a u 宅米x 250毫米管柱’進行5%乙腈/95%〇1%三氣醋酸水溶液 至90%乙腈之梯度溶離，於濃縮後，提供3_[丨曱基斗(8_氧各 亂雙裱开[3.2.1]辛-3_基邮叶卜坐并[从㈣d定各基]紛。嫩 (ES+)： 338.0 (M+H)+ 1·乙基-3·{4·[4-(8-氧·3.氮雙環并[3.21]辛-3·基）小六氫峨啶·4·基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6.基]苯基丨脲· TFA (圖式3〇) 將4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛冬基HH4唾并[3,4_d]㈣小基]六氫⑲小叛酸第 三-丁酯（31毫克，〇.〇5毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之溶液， 以三氟醋酸(G.3毫升）處理。在減壓下蒸發揮發性物質，獲 得標題化合物。Ms (Es+) : 477 2 (M+H)+ '又 134514 -241 - 200922593 1_{4御·氧·3·氮雙環并⑽]辛·3.基Η-六氫晚咬-4.基.胸匕唑 并[3,4-d],啶.6-基]苯基}_3·苯基脲· TFA (圖式3〇) 將4仰-氧各氮雙環并[3.2.w _3_基）邻_[(苯胺甲酿基雁 基]苯基卜1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第三-丁 醋印毫克，〇.05毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之溶液，以 三氟醋酸(G3毫升）處理。在減麼下蒸發揮發性物質，獲得 標題化合物。MS (ES+) : 525.2 (M+H)+ W4-[l·苄基-4_(8-氧_3·氮雙環并[^山辛_3·基）m吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6·基]苯基}-3_甲脲（圖式42) 4-(1-芊基-4-(8-氧各氮雙環并[3.U]辛各基HH吡唑并[3 4 d] 嘧啶-6-基）苯胺係製自3_(1_苄基_6_(4_硝基苯基）_ih_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基）-8—氧各氮雙環并[3.21]辛烷’其係利用提供 4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并辛各基）小(2,2,2_三氟_乙基），m_峨 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯胺之步驟之相同順序製成。但是， 在第一個步驟中，2,2,2-三氟乙基肼係被苄基肼二鹽酸鹽置 換。此取代必須添加二當量之三乙胺至反應混合物中。 將4-(1-芊基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.丨]辛各基）_1H吡唑并 [3’4-d]嘧啶-6-基）笨胺（22毫克，〇.05毫莫耳）在二氣曱烷（3毫 升）與四氫呋喃（2毫升）之混合物中之溶液，以在二氣甲烷 (1毫升）中作成溶液之三光氣（8毫克，〇 〇3毫莫耳）處理。於 經過5分鐘後，將適當親核劑-於此情況中為在四氫呋喃中 之2.0M曱胺溶液（1毫升）_添加至3_(1_苄基各(4_異氰酸基笨 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2·〗]辛烷（,，異 氰酸酯”）混合物中。使反應混合物在減壓下濃縮至乾涸。 134514 -242- 200922593 使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化，使用phen〇menex Prodigy 21毫米x 250毫米管柱，進行5%乙腈/95% 〇1%三氟醋 酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶離，以提供^…[丨-芊基_4_(8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基卜3-甲脲。MS (ES+) : 470.0 (M+H)+ 下列脲類與胺基甲酸酯類係根據關於μμ—Ι芊基_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 曱脲之製備所述之一般程序’經由適當親核劑之添加至衍 生自4-(1-苄基_4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯（〇 〇5毫莫耳）中而製成。 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}_3.乙脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2M乙胺 溶液（1 毫升）。MS (ES+) : 484.5 (M+H)+
1-{4-[1-苄基.4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶_6·基]苯基}·3·峨啶-4·基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在溫熱四氫呋喃（4毫升） 中作成溶液之4-胺基吡啶（1〇〇毫克）。MS (ES+) : 533.1 (Μ+Η)+ {4·[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η·吡唑并 P，4-d]嘧啶-6·基]苯基}胺基甲酸甲酯 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-第三-丁基-1H-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基）苯胺係製自3-(1-第三-丁基-6-(4-硝基苯基）-iH-咐。坐并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷，其係利用 提供4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟-乙 134514 -243- 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]_苯胺之步驟之相同順序製成 但是’在第一個步驟中’ 2,2,2_三氣乙基肼係被第三基月井 鹽酸鹽置換。此取代必須添加一當量之三乙胺至反應混合 物中。 σ 、，將4_(4|氧_3·氮雙環并[3.21]辛各基第三-丁基—㈣唑 开[3’4-d]嘧啶各基）苯胺（65毫克，〇17毫莫耳）在二氯甲烷（2 耄升）與四氫呋喃（2毫升）之混合物中之溶液，以在二氣甲 f烷（1笔升）中作成溶液之三光氣（26毫克，0.09毫莫耳）處理。 、於經過1〇分鐘後’將適當親核劑-於此情況中為甲醇（過 量）-添加至3-(1-第三-丁基_6_(4_異氰酸基苯基）_lH-吡唑并 [3,4♦密咬-4_基）各氧—3_氮雙環并[3 21]辛烧（，，異氰酸〇混合 物中。使反應混合物在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆 相咼1·生自b液相層析法純化，使用phen〇menex朽〇出奶a毫米X 250毫米管柱，進行5%乙腈/95%〇1%三氟醋酸水溶液至丨 乙腈之梯度溶離，以提供{4_π_第三_丁基冰(8_氧各氮雙環并 ([3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}胺基曱酸甲 酯。MS (ES+) : 437.2 (M+H)+ 下列脲類與胺基曱酸酯類係根據關於ΚΙ第三-丁基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）_出_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯 基}胺基曱酸甲酯之製備所述之一般程序，經由適當親核劑 之添加至衍生自4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-第三-丁 基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯胺之異氰酸酯（〇17毫莫耳） 中而製成。 1-{4-[1-第二-丁基.4.(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 134514 -244- 200922593 [3,4-d]嘧啶·6·基]苯基}·3_甲脉 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫呋喃中之2Μ甲胺 溶液（1.7 毫升）。MS (ES+) : 436·2 (Μ+Η)+ {4-[1-第三丁基-4-(8-氧.3-氮雙環并[丄^辛.3_基）_1Η_吡唑并 [3,4-d]喷咬-6-基]苯基}胺基甲酸2·經乙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二醇（19〇微升）。MS (ES+) ： 467.2 (M+H)+ H4-[l-第三丁基―冬界氧_3氮雙環并[3 21]辛_3基）1H_p比唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_苯基脲
被添加至異氰酸酯中之親核劑：苯胺（31〇微升）。MS (ES+) : 498.3 (M+H)+
1-H-U-第三-丁基.4_(8·氧_3_氮雙環并卩么幻辛_3_基）_m吡唑并 [3,4-d]’啶基]苯基»比啶·3_基脉· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：3_胺基吡啶（32〇毫克）。 MS (ES+) : 499.2 (M+H)+
1-{4-[1-第三丁基_4·(8_氧_3·氮雙環并[3.21]辛_3基）1H峨唑并 [3,4-d]’啶_6·基]苯基}·3_ρ比啶_4_基脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：4-胺基吡啶（320毫克）。 MS (ES+) : 499.2 (M+H)+ 1-{4_[1_第三·丁基-4·(8_氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η_吡唑并 [3,4-d]喷咬_6基]苯基}_3_(2氟基乙基膦 使2_氟基乙胺鹽酸鹽（34〇毫克）溶於iM氫氧化鈉水溶液 (3.4毫升）中。將異氰酸酯之溶液添加至胺水溶液中。將兩 相混合物於旋渦下攪拌，然後在減壓下濃縮，並按一般方 134514 245· 200922593 式，藉逆相高性能液相層析法純化。MS (ES+) : 468.2 (M+H)+ H4-[l-第三丁基-4-(8_氧·3.氮雙環并卩上幻辛_3_基）_m_p比唑并 [3,4-d]响咬-6-基]苯基}-3-環丙基月尿
被添加至異氰酸酯中之親核劑：環丙基胺（236微升）。MS (ES+) ： 462.3 (M+H)+ 1-{4-[1-第三丁基-4·(8-氧-3·氮雙環并p.2.1]辛_3_基）-lH-峨唑并 [3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-3·乙脲 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在四氫咬喃中之2M乙胺 溶液（1.7 毫升）。MS (ES+) : 450.3 (M+H)+ 1-{4-[1-第三丁基_4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ι此唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2·羥乙基)脲
被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙醇胺（2〇5微升）。MS (ES+) ： 466.2 (M+H)+ 1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-l-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-曱脲（圖式43) 4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺係根據關於4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氣-乙基）-识-?比唾并[3,4-(1]嘴。定 -6-基]-苯胺所使用之方法，製自9鲁(4_硝基苯基）小(2,2,2_三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬 烧’惟於步驟5中’ 3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬烷曱酸酯置 換8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。 將 4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺（47毫克，0.11毫莫耳）在二 134514 -246- 200922593 氣甲烷（2毫升）中之溶液，以三乙胺（14〇微升），接著以在二 氣甲烷（1毫升）中作成溶液之三光氣（25毫克，〇 〇8毫莫耳） 處理。於經過5分鐘後，將適當親核劑_於此情況中為在四 氫呋喃中之2.0M曱胺溶液（U毫升）_添加至9_(6_(4_異氰酸基 苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4♦密啶_4_基）_3,7_二氧冬 氮雙環并[3.3J]壬烷（，，異氰酸醋”）混合物中。使反應混合物 在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行1〇% 乙腈/90% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶離，以 提供1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.31]壬_9_基）叩故王氟乙 基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_ 曱脲。MS (ES+) ·· 478 3 (M+H)+ 下列脲與胺基甲酸酯係根據關於二氧_9_氮雙環 并[3.3.1]壬 9 基）-1-(2,2,2-二氟乙基）_ΐΗ-ρ比唾并[3,4-d]喷咬 基） 苯基）-3-甲脲之製備所述之一般程序，經由適當親核劑之添 加至衍生自4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并p‘3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三 氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯（011毫莫 耳）中而製成。 4_(4-(3,7-二氧-9·氮雙環并[3·3·^ _9•基）小(2,2,2_三氟乙基）_1Η· 叶匕唾并[3,4-d]鳴啶-6-基）苯基胺基甲酸2-羥乙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二醇（12〇微升）。MS (ES+) ： 509.3 (M+H)+ 1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬 _9_ 基）小(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基)-3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基） 134514 -247- 200922593
苯基)脲· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在二氯甲烷（1毫升）申作 成溶液之4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯胺（4〇毫克）。MS (Es+): 627.5 (M+H)+ 1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[m]壬冬基三氟乙基）_m•吡 唾并[3,4-d]嘧啶·6·基）苯基)·3_甲脲 4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3」]+ _9_基三氟乙基）1Η吡 ^ 唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯胺係根據關於4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-二氟-乙基）·ιη_ρ比嗤并[3,4-d]鳴唆-6-基]_ 苯胺所使用之方法，製自9-(6-(4-硝基笨基）_1_(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧冬氮雙環并[3.31]壬烷，惟 於步驟5中，3-氧-9-氮雙環并[m]壬烷鹽酸鹽置換8_氧各氮_ 雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。 將4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬斗基）4_(2,2,2_三氟乙基）_ih_ 咐唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺（50毫克，〇·12毫莫耳）在二氣甲 ( 烷（3毫升）中之溶液，以三乙胺（16〇微升），接著以在二氣甲 烷（1毫升）中作成溶液之三光氣（27毫克，〇 〇9毫莫耳）處理。 於經過5分鐘後，將適當親核劑_於此情況中為在四氫呋喃 中之2.0Μ甲胺溶液（1.2毫升）-添加至9_(6_(4_異氰酸基笨 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1沁吡唑并[3,4-(1]嘧啶-4-基）_3_氧_9_氮雔 環并[3.3.1]壬烷（，，異氰酸酯”）混合物中。使反應混合物在^ 壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純 化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米X 250毫米管柱，進行1〇% 乙腈/90% 0.1%三氟醋酸水溶液至100%乙腈之梯度溶離，以 134514 -248- 200922593 提供1_(4-(4-(3_氧-9—氮雙環并P.3.1]壬-9-基）-l-(2,2,2-三氟乙 基）4如比°坐并[3,4♦密啶-6-基）苯基）-3-甲脲。MS (ES+) : 476.3 (M+H)+ 下列脲與胺基曱酸酯係根據關於1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并 [3.3.1] 壬 9-基）-1-(2,2,2-二氣乙基）_ih-p比唆并[3,4-d]鳴。定-6-基）苯 基）3曱脲之製備所述之一般程序，經由適當親核劑之添加 至衍生自4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[m]壬冬基H_(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯（〇12毫莫耳） 中而製成。
三氟乙基）-1Η-峨唑 二醇（140微升）^ MS 4-(4_(3-氧冬氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）小(2,2,2 并[3,4-d]嘧啶-6·基）苯基胺基甲酸2_羥乙酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二 (ES+) : 507.3 (M+H)+ 1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.；^ _9基）小(2,2,2_三氟乙基）·ιη峨
唑并[3,4-d]嘧啶-6·基）苯基）·3-(4_(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基)脉 -TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在二氣甲烷（1毫升）中作 成溶液之4-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯胺（43毫克）。MS (Es+): 625.4 (M+H)+ 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）小(2,2,2_三氟乙基”如比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基)-3-甲月尿 4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）小(2,2,2-三氟乙基 唑并[3，4-d]嘧啶-6-基）苯胺係根據關於4_ [4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-l-(2,2,2-三氟-乙基）_1H_吡唑并[3,4♦密啶冬基]_ 134514 -249- 200922593 苯胺所使用之方法，製自5-(6-(4-硝基苯基）、三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-2-氧-5_氮雙環并[2 2·2]辛烷，惟 於步驟5中’ 2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛烷鹽酸鹽置換8_氧各氮_ 雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。 將4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2_2]辛j基）小(2,2,2_三氟乙基）_iH_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨胺（50毫克，〇12毫莫耳）在二氯甲 烷（2.5毫升）中之溶液，以三乙胺（16〇微升），接著以在二氣 甲烷（1毫升）中作成溶液之三光氣（27毫克，〇 〇9毫莫耳）處 理。於經過5分鐘後，將適當親核劑_於此情況中為在四氫 呋喃中之2.0M曱胺溶液（1.2毫升）_添加至5_(6_(4_異氰酸基笨 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基）-2-氧-5-氮雙 %并[2.2.2]辛烷（”異氰酸酯"）混合物中。使反應混合物在減 壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相高性能液相層析法純 化，使用Phenomenex Prodigy 21毫米x 250毫米管柱，進行1〇% 乙腈/90% 0.1%三氟醋酸水溶液至1〇〇%乙腈之梯度溶離，以 提供1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛_5_基H_(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）各甲脲。MS (ES+): 4623 (M+H)+ 下列脲與胺基曱酸酯係根據關於1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并 [2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯 基）-3-甲脲之製備所述之一般程序，經由適當親核劑之添加 至衍生自4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺之異氰酸酯（〇12毫莫耳） 中而製成。 134514 -250- 200922593 4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2·三氟乙基）.ih-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基胺基曱酸2-羥乙醋 被添加至異亂酸自旨中之親核劑：乙二醇（14〇微升）。ms (ES+) : 493.3 (M+H)+ 1-(4-(4-(2-氧-5·氮雙環并[2.2.2]辛·5_ 基）·1·(2,2,2-三氟乙基）-1H吡
唾并[3,4-d]喷咬-6-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基)脲 •TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在二氣甲烷（1毫升）中作 成溶液之4-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯胺（43毫克）。Ms (ES+): 611.3 (M+H)+ 9-(6-(4-(3-曱基月尿基）本基）_ι.(2,2,2·三氟乙基）_ih-p比嗤并[3,4-d]喊 啶-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷_7_羧酸第三丁酯 9-(6-(4-胺基苯基）-l-(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并p，4_d]嘧啶斗 基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[m]壬烷_7_羧酸第三_丁酯係根據關 於4-[4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2,1]辛各基）小(2,2,2_三氟乙基）1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]_苯胺所使用之方法，製自9_(6_(4硝基 苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基>3_氧_7,9—二 氮雙環并[3.3.1]壬烷-7-羧酸第三_丁酯，惟於步驟5中，3_氧 -7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-7-羧酸第三_丁 g旨置換8_氧各氮-雙 環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。 將9-(6-(4-胺基苯基）小(2,2,2_三氟乙基）_m_吡唑并[3,4_d]嘧啶 -4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬烷，7羧酸第三-丁酯⑺〇毫 克’ 0.45耄莫耳）在二氯曱烷（6毫升）中之溶液，以三乙胺（52〇 微升），接著以在二氣甲烷（2毫升）中作成溶液之三光氣（9〇 134514 •251 - 200922593 毫克，0.30毫莫耳）處理。於經過5分鐘後，將適當親核劑_ 於此情況中為在四氫呋喃中之2〇M曱胺溶液(4毫升）_添加 至9-(6-(4-異氰酸基苯基H_(2,2,2_三氟乙基”沁吡唑并[3,4_切嘧 啶-4-基）各氧_7,9_二氮雙環并[3·31]壬烷冬羧酸第三-丁酯異 氰酸輯混合物中。使反應混合物在減壓下濃縮至乾酒。 使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化，使用phenomena Prodigy 21毫米x 25〇毫米管柱，進行1〇%乙腈/9〇% 〇 ι%三氟醋 酸水溶液至100%乙腈之梯度溶離，以提供9_(6_(4_(3_甲基脲 基）苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基”沁吡唑并[3,4_d]嘧啶冰基）各氧 -7,9-一氮雙環并[3.3.1]壬烷_7-羧酸第三-丁酯。MS (Es+) : 577.2 (M+H)+ 下列脲與胺基甲酸酯係根據關於9-(6-(4-(3-甲基脲基）苯 基）-1-(2,2,2-二氟乙基）_ιΗ_吡唑并[3,4青密啶_4_基）_3氧_7,9_二氮 雙環并[3.3.1]壬烷_7_羧酸第三-丁酯之製備所述之一般程序， 經由適當親核劑之添加至衍生自9_(6_(4_胺基苯基）_1(2,2,2_三 氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基）各氧_7,9_二氮雙環并[3 31] 壬烷_7_羧酸第三-丁酯之異氰酸酯（〇·45毫莫耳）中而製成。 9-(6-(4-((2-經乙氧基）羰基胺基）苯基）小(2,2,2_三氟乙基）_m-吡 唑并[3,4-d]嘧啶·4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-7-幾酸第 三丁酯 被添加至異氰酸酯中之親核劑：乙二醇（45〇微升）。MS (ES+) ： 608.2 (M+H)+ 9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基郷基）苯基)KH2·三氟 乙基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶_4-基）-3·氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬 134514 -252- 200922593
烷-7-羧酸第三·丁酯· TFA 被添加至異氰酸酯中之親核劑：在二氯甲烷（15毫升）中 作成溶液之4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯胺（14〇毫克）。Ms (ES+) ： 726.3 (M+H)+ 1_(Φ(4-(3-氧·7,9·二氮雙環并[3.3.1]壬·9·基）小(2,2,2_三氟乙基） 1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶.6-基）苯基）-3-(4.(2-(二甲胺基）乙氧基）苯 基爾· TFA (圖式43) 將9-(6-(4-(3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基)脲基）苯基）小(2,2,2_ 二氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧_7,9_二氮雙環并 [3.3.1]壬烷-7-羧酸第三-丁酯· TFA (174毫克）在二氯甲烷(5毫 升）中之溶液，以三氟醋酸（1毫升）處理。於濃縮後，使殘 留物藉逆相高性能液相層析法純化，在濃縮後，提供標題 化合物。MS (ES+) : 626.3 (M+H)+
1-(4-(4-(3-氧 _7,9.二氮雙環并[3.3J]壬 _9_ 基）小(2,2,2三氟乙 基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]鳴咬-6-基）苯基)_3·甲脲· TFA
將9-(6-(4-(3-曱基脲基）苯基）_丨_(2,2,2_三氟乙基yη-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.31]壬烷_7_羧酸第三_ 丁酯（65宅克）在二氯曱烷（5毫升）中之溶液，以三氟醋酸q 毫升）處理。於濃縮後，使殘留物藉逆相高性能液相層析法 純化，在濃縮後，提供標題化合物。MS (ES+) : 477 4 (m+h)+ 4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3·3Λ]ΐ ·9.基）小(2,2,2_三氟乙基）·ΐΗ· 叶匕吐并[3,4-d]嘧啶-6·基）苯基胺基曱酸2_羥乙酯· TFA 將9-(6-(4-((2-羥乙氡基）羰基胺基）苯基）小(2,2,2_三氟乙基> 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基）_3_氧_7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷_7_ 134514 -253 - 200922593 羧酸第三'丁酯（68毫克）在二氯曱烷（5毫升）中之溶液，以三 氟酉a駄（1毛升）處理。於濃縮後，使殘留物藉逆相高性能液 相層析法純化，在濃縮後，提供標題化合物。MS (ES+): 508.1 (M+H)+ {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3-基）-1.(4-酮基環己基）_ih-p比唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨胺基甲酸甲酯之製備（圖式3和 使{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}胺基曱酸曱酯（〇 2克， 0.38毫莫耳）溶於濃HC1 (2.〇毫升）中，並於室溫下搜拌工小 時。使反應物於冰浴中冷卻，且以1〇N氫氧化鈉鹼化，以使 白色固體沉澱。將固體過濾，並以水洗滌，及藉Gils〇n HpLC 純化’而得所要之產物（93毫克）。MS m/z = 477 (M+H). {4·[1-(4-羥基環己基）_4_(8_氧·3_氮雙環并[3.2·ι]辛_3_基）_1H_p比唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯之製備（圖式36) 於{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）_ιη· 吡唑并[3’4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯（63毫克）(〇13毫 莫耳）在THF (2.0毫升）中之溶液内，添加過量棚氫化納。將 混合物在50°C下攪拌1小時。然後使反應物冷卻，並以水使 反應淬滅，且以EtOAc萃取三次。使有機物質脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在真空中濃縮。將所形成之油狀物以乙醚研製， 而得白色固體。將固體過濾，並以乙趟洗蘇，獲得（44毫 克）。MS m/z = 479·2 (M+H). 下列化合物係使用上述程序（圖式36)合成 Η-[4·(8-氧·3-氮雙環并[3.2·1]辛·3·基）-1-(4-酮基環己基）_m峨唑 134514 -254- 200922593 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯，MS m/z = 507.2 (M+H) {4-[l-(4-羥基環己基）·4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-Ρ比唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯，MS m/z = 509.2 (M+H) 1-[4·(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯基]·3_{4-[4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）_1Η_Ρ比唑并[3,4_d]嘧啶.6-基]苯基膊， MS m/z = 636 (M+H) ^ 1-{4-[1·(反式-4-羥基環己基）_4_(8_氧·3_氮雙環并卩二幻辛_3_ 基）-1Η-吡峻并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3·[4·(4·曱基六氫吡畊_1· 基）苯基贩 使用氫化鋰鋁取代硼氫化鈉。MS m/z = 638 (Μ+Η) 1-H-U-(順式-4-羥基環己基）.4.(8-氧·3_氮雙環并卩二幻辛_3_ 基）-1Η-ρ比嗅并[3,4-d]嘧啶·6·基]苯基}_3·[4-(4·甲基六氫吡畊-1-基）苯基]S尿 使用L-選擇劑氫化物取代硼氫化鈉。MS wz = 638 (Μ+Η) (. " 環丙基_3·{4-[4·(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己 基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-6-基]苯基}脲，MS m/z = 502 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[l_(反式·4_經基環己基)_4香氧各氮雙環并[3·21] 辛_3_基）-1Η吔唑并[3,4-d]嘴啶基]苯基}月尿 使用氫化經铭取代棚氫化鈉。Ms恤=5〇4 (Μ+Η) 1-環丙基-3-{4-[1·(順式·4·羥基環己基)_4_(8氧_3·氮雙環并[3·21] 辛-3-基）·1Η·说唑并[3,4_d]嘧啶·6_基]苯基脈 使用L-選擇劑氫化物取代硼氫化鈉。Ms = 5〇4 (Μ+Η) 134514 255 - 200922593 1-{4-[1-(順式-4-羥基環己基）·4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2·1]辛-3-基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3-甲脲 使用L-選擇劑氫化物取代棚氫化納。MS wz = 478 (Μ+Η) 1-{4-[1-(反式-4-羥基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲 使用氫化链I呂取代石朋氫化納（MS m/z = 478 (M+H) 1-{4·[1-(4,4-二曱氧基環己基）-4-(8-氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲之製備（圖式36) 於1-曱基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環 己基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲（80毫克）（〇 17毫莫 耳）在DCM (2.0毫升）中之溶液内，以過量添加原甲酸三甲酯 與曱醇及催化量之對-曱苯磺酸，伴隨著分子篩，並於室溫 下攪拌過夜。添加水，並以EtOAc萃取3次。使有機物質脫 水乾燥（MgS〇4)，且經過Magnesol墊過濾，及在真空中濃縮。 而得固體。將固體以乙醚研製，獲得白色固體，將其過濾， κ. 並以乙醚洗滌，獲得（54毫克）。MS m/z = 476.2 (M+H) 下列化合物係使用上述程序（圖式36)合成 1-{4_[1-(1，5-—氧螺[5.5]·] -9·基）_4·(8-氧-3-氮雙環并[32 辛.3. 基）坐并[3,4-d]鳴咬-6-基]苯基}·3·甲膽 使用下列試劑··原甲酸三丙酯與丙二醇。MSm/z = 534 (M+H) 甲基-0二氧螺[5射一 .9_基）姆氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-被唑并[3,4-d]嘧啶·6-基]苯基}_3甲月尿 使用下列試劑··回流之甲苯中之2 2-二甲直, ’ —T !，1，3-丙二醇， 134514 - 256 - 200922593 MS m/z = 531.3 (M+H) 1_甲基-3-(4-{l-[4-(4_曱基六氩吡畊4_基）環己基]·4_(8·氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）_1ΙΜ：唑并[3,4-d]啦啶-6-基}苯基)脲之製備 (圖式36) 於1-曱基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2·]^ _3_基）_1-(4_酮基環 己基）-1Η-叶1:°坐并[3,4-(1]¾。疋-6-基]苯基}脲（65毫克）在Dce (2.0 宅升）中之洛液内’添加過量N-曱基六氫峨。井、醋酸（〇 〇12 宅升）及過里二乙Si&乳基删虱化納。將混合物於室溫下擾拌 過夜。以水使反應淬滅，並分離有機物質，且在氮氣下濃 縮，及藉GilsonHPLC純化，而得所要之產物（56毫克）MSm/z = 560.3 (M+H). 下列化合物係使用上述程序（圖式36)合成 1-(4-{1-[4·(4-甲基六氫吡畊小基）環己基]_4_(8•氧_3氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1ΙΜ坐并[3,4-d]喷咬各基}苯基）_3_峨咬_3·基脉， MS m/z = 623.3 (M+H) 1-甲基-3-{4·[4-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基Η#·四氫吡咯·[ 基環己基)_1H-p比唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}脲 使用過量四氫口比略。MS m/z = 531.3 1-(4-{1-[4-(2,2-一甲基肼基）環己基].4.(8_氧氮雙環并[3.2.1]辛 •3-基）-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3·曱服 使用過量 N，N-二甲基肼 ^ MS m/z = 520.3 (M+H；) l-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2Λ]辛各基）小(4_四氫吡咯小基環己 基）-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}_3呲咬_3基服 使用過量四氫吡咯。MS m/z = 594.3 〇1+印 134514 •257- 200922593 1-{4-[1-{4-[(2-羥乙基）胺基]環己基}_4_(8_氧_3_氮雙環并卩糾辛 -3-基）-1Η·ρ比唑并[3,4-d]鳴啶·6·基]苯基}·3-甲脲 使用過量乙醇胺。MS m/z = 521.3 (Μ+Η) 下列化合物係使用上述程序（圖式38)合成 1-環丙基-3·(4-{1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）環己基]_4-(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3·基）-1Η·ρ比峻并[3,4-d]鳴贫-6-基}苯基)月尿 MS m/z = 586.4 (Μ+Η) 1-(2-氟基乙基）-3-(4-{1-[4-(4-甲基六氫峨畊_ι·基）環己基]_4.(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喊咬-6-基}苯基)脲 MS m/z = 592.3 (Μ+Η) (4-{1-[4·(4-甲基六氫吡畊小基）環己基].4_(8氧.3_氮雙環并[3·21] 辛·3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2·羥乙酯 MS m/z = 591.3 (Μ+Η)
1_(4·{1·[4·(4·甲基六氫吡畊_ι.基）環己基]-4·(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡》坐并[3,4_d]嘯咬-6-基}苯基>3-苯基脲，MS m/z = 622.4 (Μ+Η) 1·乙基-3-(4-{1-[4-(4-甲基六氫ρ比井小基）環己基]_4·(8-氧·3·氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 MS m/z = 574.4 (Μ+Η) 6-氣基-1-(4-甲氧基環己基）-4-(8-氧_3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶之製備（圖式39) 於4-[6-氣基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]環己醇（2.5克）在THF (21毫升）中之溶液内， 添加過量氫化鈉與過量碘曱烷，並將混合物在4CTC下加熱4 134514 - 258 - 200922593 小時。使反應物冷卻’且以水使反應淬滅，然後以Et0Ac 萃取二夂。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，並經過Magnesol 塾過濾’及在真空中濃縮，而得固體，將其以乙醚研製。 過濾固體，且以乙醚洗滌’獲得（1·8克）。MS m/z = 378 (M+H). 下列化合物係使用上述程序（圖式39)合成 1-{4-[1-(4-曱氧基環己基）4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯基]脲 MS m/z = 652.4 (M+H) {4-[l-(4-曱氧基環己基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛各基）_m_ π比。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯 MS m/z = 523.3 (M+H) 1-{4-[1-(順式-4-甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲 MS m/z = 492.2 (M+H) 1-{4-[1-(4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-被哇并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-甲基六氫吡畊小基）吡 °定-3-基]月尿 MS m/z = 653.4 (M+H) 4-[({4-[l-(4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺曱醯基）胺基]-N-四氫吡咯 -1-基苯曱醯胺 MS m/z = 666.3 (M+H) 1-[4-(經甲基）苯基]-3-{4-[l-(4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙 134514 • 259- 200922593 環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基課 MS m/z = 584.3 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[l-(4-甲氧基環己基）冰(8_氧各氮雙環并[3 2 i] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲 MS m/z = 518.3 (M+H) l-H-[l-(4-甲氧基環己基）_4_(8·氧各氮雙環并[3 2丨]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d>密咬-6-基]苯基}_3_曱脲 MS m/z = 492 (M+H) 1-{4-[1-(4-甲氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·2ι]辛各 基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_峨啶冰基脲 MS m/z = 555.3 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[l-(反式-4_甲氧基環己基Μ_(8·氧冬氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基爾 MS m/z = 518 (M+H) l-{4-[l-(4-甲氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 2 ι]辛各基 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_(4_六氫吡畊小基苯基)脉 MS m/z = 638.3 (M+H) H4-[l-(4-甲氧基環己基）冰(8_氧_3_氮雙環并[3 2 i]辛各基 ΙΗ-说坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3_吡啶各基脲 MS m/z = 555 (M+H) 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基丨冬丨^^令甲氧基環己基）_4_ (8-氧-3-氮雙％并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯 基}脲 MS m/z = 641 (M+H) 134514 -260- 200922593 H4_[1-(反式冰甲氧基環己基）蹲氧-3-氮雙環并[3.2.W .3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]笨基}·3_甲脲 MS mJz = 492 (M+H) i-乙基-3-{4-[H4-甲氧基環己基）邻_氧_3_氮雙環并[3训辛 -3-基）-1如比吐并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}脲 MS m/z = 506.3 (M+H) 4-[({4-[H4-甲氧基環己基）邻氧各氮雙環并[3 2丨]辛各 基）1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺 MS mJz = 597.3 (M+H) 1-{4-[1-(反式-4-甲氧基環己基）冰(8氧_3_氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶—6_基]苯基丨各[4_(4_甲基六氫吡畊小 基）苯基]脲 MS m/z = 652.3 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[l-(順式_4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.Z1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 MS m/z = 518.3 (M+H) 1-{4-[Η順式-4-曱氧基環己基）_4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨嗤并[3,4-d]°密啶_6-基]苯基卜3-[4-(4-甲基六氳吡畊-1-基）苯基]脲 MS m/z = 652 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[l-(4-乙氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基HH-吡唑并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲，MS m/z = 532 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-丙氧基 134514 -261 - 200922593 環己基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲，MS m/z = 546 (M+H) 1-{4-[1-(4-乙氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-咐唑并[3,4-d>密啶-6-基]苯基卜3-[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯 基]赚，MS m/z = 666 (M+H) l-[4-(4-曱基六氫吡畊_i-基）苯基]_3_{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(4-丙氧基環己基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲，MS m/z = 680 (M+H) 3-溴基-1-乙基-6-(4-硝基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基比唑并[3,4-d]嘴啶之製備（圖式40) 於1-乙基-6-(4-硝基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（7.9克）（20.8毫莫耳）在DMF (140毫 升）中之溶液内’添加N-溴基琥珀醯亞胺（18 5克），並加熱 至85 C，歷經24小時。使反應物冷卻，且倒入水（1〇升）中， 以使黃褐色固體沉澱。濾出固體，及以水洗滌。使粗製固 體藉矽膠層析純化（EtOAc/己烷），獲得2.8克黃色固體。MS m/z = 459.2 (M+H) 1-乙基-6_(4-硝基苯基)·φ(8·氧·3·氮雙環并[m]辛·3·基)_3·四氫 吡咯-1-基-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶之製備（圖式4〇) 於3-溴基-1-乙基-6-(4-硝基苯基）_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1〇〇毫克）（〇.21毫莫耳）在甲苯（2 〇 宅升）中之溶液内，添加Pd(dba)3(20毫克）（1〇莫耳％)、BINAp (80氅克）（30莫耳％)、第三-丁氧化鈉（82毫克）及過量四氫吡 咯。將混合物於氮氣下滌氣5分鐘，然後加熱至65<t過夜。 134514 - 262- 200922593 在真空中濃縮，而得油狀物，使其藉矽膠層析純化出 己烷），而得35毫克所要之產物，為黃色油。MS= 45〇 (M+H) 1-乙基-6-(4-硝基苯基）.4.(8.氧_3·氮雙環并[3·21]辛各基）_3峨啶 -3-基-1Η-说唑并[3,4-d]喷啶之製備（圖式4〇) 於3-漠基-1，乙基_6_(4_頌基苯基）邻_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1〇〇毫克）（〇·21毫莫耳）在甲苯 /EtOH (1:1) (2.0毫升）中之溶液内，添加pd(pph3w12毫克）（1〇 ( 莫耳％)、碳酸氫鈉水溶液（2.0M) (0.135毫升）及3_吡啶二羥基 朋烧（32笔克）（〇·26宅莫耳）。將反應物在微波中，於14〇。〇下 加熱20分鐘。使反應物冷卻，並添加水，然後以扭〇Ac萃取 三次。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，且經過Magnes〇1墊過 慮’及在真空中濃縮’獲得黃色油1〇〇毫克。MS m/z = 458 (M+H) 4-[1·乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3·基）_3·ρ比啶_3_基·m_峨唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺之製備（圖式4〇) .· C'. 於1_乙基-6-(4-硝基苯基M-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-外匕咬-3-基-1H-峨唑并[3,4-d]略啶（1〇〇毫克）（0.22毫莫耳）在EtOH (1.2毫升）、水（0.6毫升）中之溶液内，添加鐵粉（36毫克）與氣 化銨（100毫克）。將混合物加熱至回流，歷經2小時。接著， 趁仍溫熱，使反應物經過矽藻土過濾，然後以Et〇Ac萃取三 夂。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，且經過Magnesol墊過濾， 及在真空中濃縮，獲得黃色固體，將其以乙醚收集，獲得 88 毫克。MS m/z = 428 (M+H) 134514 - 263 - 200922593 下列化合物係使用上述程序（圖式40)合成 1-{4-[1-乙基-3-(4-甲基六氫吡畊_丨_基）_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-m-峨唾并[3,4_d]嘧啶各基]苯基卜3甲脲，MS — =506.3 (M+H) 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并p.M]辛各基）各吡啶各基 -lH-p比唾并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基卜3_ 曱脲，MS m/z = 485.2 (M+H) 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_3_四氫吡咯小 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}各峨啶_3_基脲，MS m/z = 540 (M+H) 1-Η-[3-漠基-1-乙基_4_(8_氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧。定-6-基]苯基卜3_甲脲，ms m/z = 487 (M+H) 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-四氫吡咯_ι_ 基-1H4卜坐并[3,4♦密啶_6·基]苯基}_3_甲脲，Ms牆=477 3 (M+H) 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-乙烯基-1H-I1 比。坐并[3,4-d]嘴咬-6-基]苯基}_3_ 曱脲，MS m/z = 477.3 (M+H) 1-{4·[3-(1，2-二羥基乙基η.乙基_4·(8·氧·3·氮雙環并[3 21]辛_3_ 基)-1Η-峨唾并[3,4.d]喊啶·6基]苯基}·3·曱脲之製備（圖式4〇) 於1-Η-Π-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-乙烯基 -1H-吡唑并[3,4_d]嘴啶各基]苯基}_3_曱脲（2〇〇毫克）（〇你毫莫 耳）在第二-丁醇：水（1:1) (8.0毫升）中之溶液内，添加AD混 合/9 (2.0克）與甲烷磺醯胺（4〇〇毫克）。將混合物攪拌過夜。 於反應物中，添加10% Nas SO3溶液，並以EtOAc萃取三次。 使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，且過濾，然後在真空中濃 134514 -264- 200922593 縮’獲得白色固體178毫克。MS m/z = 468.2 (M+H) 乙基-3-甲醯基_4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）-1H-吡 嗤并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3甲脲之製備（圖式4〇) 於1-{4-[3-(1，2-二羥基乙基）小乙基_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲（158毫克） (〇.34毫莫耳）在DCM : THF (2:1) (6.0毫升）中之溶液内，添加 於石夕膠上之過量鈉NaI〇4，並將混合物在室溫下攪拌1小時。 濾出不溶性物質’且使有機物質脫水乾燥（Na2S〇4)，及經過 ί Magnesol過濾，然後在真空中濃縮，獲得白色固體，將其以 乙醚收集’獲得11〇毫克。MS m/z = 436.2.2 (M+H), 1-(4-{1-乙基-3-[(4-曱基六氫吡畊·ι_基）甲基]·4_(8·氧·3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3_基）_ιη-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲之製備 (圖式40) 於1-{4-[1-乙基_3-曱醯基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]苯基}-3-甲脲（50毫克）（0.115毫 莫耳）在DCE (2.0毫升）與過量N_甲基六氫吡啶中之溶液内， 、 添加三乙醯氧基硼氫化鈉（36毫克）（〇·ΐ7毫莫耳），並在室溫 下攪拌2小時。將反應物以碳酸氫鈉水溶液處理，分離有機 物貝，及在氮氣下濃縮，接著藉Gils〇n HpLC純化，獲得47 毫克所要之產物。MS m/z = 520.3 (M+H) 下列化合物係使用上述程序（圖式4〇)合成 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-3-(四氫吡嘻-1- 基甲基HH-吨唾并[3,4_d㈣咬_6_基]苯基}_3_曱脲，奶—= 491.3 (M+H) 134514 - 265 - 200922593 下列化合物係使用上述程序（圖式40)合成 1-乙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶冰基）_4|氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲，MS _ = 547.3 (M+H) H2-羥乙基）-3-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶斗基）·4,_氧各氮
雙環并[3.2.1]辛各基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲，MS m/z = 563.3 (M+H) 1-{4-[1-(1-異丁酿基六氫吡啶斗基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·2 ι] ( 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]，啶_6_基]苯基卜3_曱脲，廳wz = 533.3 (M+H) 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶斗基）冰(8_氧各氮雙環并[3 2 i] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_吡啶_3_基脲，MS m/z = 596.3 (M+H) 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）斗(8_氧_3•氮雙環并[3 2 i] 辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基}_3_苯基脲，MS wz = 595.3 (M+H) I 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶斗基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·2 ΐ] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨各吡啶_4基脲，MS m/z = 596.3 (M+H) 1-環丙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_(8_氧各氮雙 環并[3.2.1]辛冬基HH-峨啥并似啊咬各基]苯基}脉，廳— =559.3 (M+H) 4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶基）_4_(8•氧各氮雙環并[3 21]辛 各基HH金坐并[3,4-d]。密咬屯基]苯胺，疏=桃3 (M+H) 134514 ~ 266 - 200922593 卜(2-氟基乙基）-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫？比π定_4_基）_4_(8氧_3_ 氮雙核并[3.2.1]辛-3-基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲， MS m/z = 565.3 (M+H) 下列化合物係使用上述程序（圖式41)合成 使用{4-[1-(1，4-一氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]«密啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲醋甲醇 代替曱胺。MS m/z = 521 (M+H). 使用 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 p.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-峨啶-3-基脲3-胺基 吡啶代替甲胺。MS m/z = 583 下列化合物係使用上述程序（圖式D製成 6-(lH-W 哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3_基 (吡啶 -3-基甲基）六氫吡啶_4_基]_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶，MS m/z = 521 (M+H). 下列化合物係使用上述程序（圖式31)製成 1-{4-[1-(1，3-二氧陸園 _5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}_3_甲脲，ms m/z = 466 (Μ+Η) 3-(Η1-苄基六氫吡啶-4-基）-6_氣基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_ 基)-8-氧-3-氮雙環并[m]辛烷之製備（圖式28) 使2,4,6-三氯嘧啶_5_羧甲醛（26·82毫莫耳）在CH2cl2(225毫 升）中之溶液冷卻至-78。(：。於其中，添加^苄基斗肼基六氣 吡啶鹽酸鹽（26.82毫莫耳）在段# (160.9毫莫耳）、CH2Cl2(25 宅升）及乙醇（15宅升）中之懸浮液。使溶液在此溫度下撲拌 5分鐘，接著溫熱至室溫，並再攪拌3〇分鐘，然後在真空中， 134514 - 267 - 200922593 ；c下/辰鈿。使此二氯化物中間物溶於乙醇（225毫升）中， 且添加8_氧各氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（24.14毫莫耳）在 聊（16〇.9毫莫耳）與乙_毫升）中之溶液。將混合物在室 溫下攪拌1小時，濃縮，及藉管柱層析純化（〇_4%曱醇在 CH2C12中），提供3_(1_(1_爷基六氣吨咬冰基X氣基-㈣卜坐并 [3,4-d]%”定_4•基）_8_氧冬氮雙環并[3·2ι]辛烧。（祕，收侧 (Μ+Η)) ((氧3氮雙環并卩工幻辛_3_基）_6_氣基β坐并[3,4_d]痛 啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備（圖式3〇) 製成3'(1_(1_苄基六氫吡啶-4-基）-6-氯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 °疋-4-基）-8-氧—3-氮雙環并[3_2.1]辛烷（5.7〇毫莫耳）在二氯乙烷 (50毫升）中之溶液，並添加氯甲酸士氣乙酯（17 〇9毫莫耳）與 K：2 C〇3 (17.09毫莫耳）。將混合物加熱至95。〔，歷經小時， 過濾、且’農縮，慮液。添加甲醇（50毫升），及將溶液加熱至 75 C，歷經1.5小時，然後濃縮。使粗製胺鹽酸鹽（1.43毫莫 耳）溶於CH2C12(15毫升）與EtsN (5.72毫莫耳）中。添加氯甲酸 乙酯（1.86毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2小時，以 CH2Cl2稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾煉，及在真空中濃縮。藉管柱層析純化（2〇_1〇〇%醋 酸乙酯在己烷中），提供4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氯基-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯（61%， 歷經兩步驟）（HRMS = 421.1749 (M+H，發現值），421.1749 (m+h, 計算值））。 4-(6-(4-胺基苯基）_4-(8_氧_3.氮雙環并[^幻辛·3·基>1Η·吡唑并 134514 - 268 - 200922593 [3,4-d]嘧啶-1·基）六氫吡啶-1·羧酸乙酯之製備（圖式3〇) 於Μ波小玻瓶中’製成4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2.1]辛-3-基 6-氯基-1H-峨唑并[3,4♦密啶-1_基）六氫吡啶小羧酸乙酯（〇 785 毫莫耳）在甲苯（4毫升）與乙醇（4毫升）中之溶液，並以氮蘇 氣5分鐘。添加4-胺基苯基二經基侧烧品吶可酯（1〇2毫莫耳） 與肆三苯膦鈀（〇) (0.079毫莫耳）。將小玻瓶密封，且經由微 波照射加熱至120。<：，歷經1小時。使混合物冷卻，以CH2Cl2 稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉管柱 ί 層析純化（0-3.5%甲醇在Ci^Cl2中），提供4_(6_(4_胺基苯 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]鳴咬-1— 基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯（7〇%) (HRMS = 478.2561 (M+H,發現 值），478.2561 (M+H，計算值））。 4 (4 (8氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）-6-(4-(3-乙基脉基）苯基 吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備（圖式3〇) 製成—光氣（0.534耄莫耳）在CH2 Cl2 (13毫升）中之溶液。於 其中，添加4-(6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]n密啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯（1〇7毫莫 耳）在CH2C12(13毫升）與^Ν(3·21毫莫耳）中之溶液，並將反 應物於室溫下攪拌30分鐘。接著，將一部份所形成之溶液 (1.5耄升）轉移至含有乙胺（2N，在THF中，10.7毫莫耳）與 CH2C12(0.5毫升）之小玻瓶。將混合物在室溫下攪拌14小 時，然後濃縮。藉HPLC純化（5-1〇〇%乙腈在水中），提供4_(4_(8_ 乳3氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_6_(4-(3-乙基脲基）苯基）_ih-p比唆 并[3,4_d]嘴咬-1·基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯（57%) (MS = 549.3 134514 -269· 200922593 (M+H)。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_6_(4_(3·(2·氟基乙基麻基）苯 基）-1Η·晚嗤并[3,4_d]嘧啶-1·基）六氫吡啶4羧酸乙酯之製備 (圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙 醋合成之程序’以氟基乙胺鹽酸鹽（1〇 7毫莫耳，在〇 82〇毫 升 IN NaOH 中）取代乙胺（41%，廳=567.3 (M+H))。 4-(4·(8-氧·3-氮雙環并P.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-苯脲基）苯基）-1Ημ»比 唑并[3,4-d]嘧啶-1·基）六氫吡啶.i.羧酸乙酯之製備（圖式3〇) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 S旨合成之程序’以苯胺（10·7毫莫耳）取代乙胺（64%，ms=5973 (M+H))。 4·(4_(8_氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3•吡啶-3-基脲基）苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備 (圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之程序，以3_胺基吡啶（1〇 7毫莫耳）取代乙胺（57%， MS=598.3 (M+H))。 4·(4_(8_氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基）苯 基）·1Η·吡唑并[3,4-引嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備 (圖式30) 134514 -270- 200922593 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之程序，以4-胺基吡啶（10.7毫莫耳）取代乙胺（6〇%， MS=598.3 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-(1-甲基六氫吡啶-φ 基)脲基）苯基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶·1·基）六氫吡啶小羧酸乙 酯之製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并_3·基）各(4_(3_乙 (基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]鳴啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之程序，以4-胺基-1-曱基六氫吡啶（1〇·7毫莫耳）取代 乙胺（63%，MS=618.3 (M+H))。 4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·Η1·(乙氧羰基）六氫吡 啶_4.基）-1Η_吡唑并p，4_d]嘧啶-6-基）苯基)脲基）六氫吡啶小竣 酸第三丁酯之製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-咐i唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 V 合成之程序，以4_胺基-i-Boc-六氫吡啶（10.7毫莫耳）取代乙 胺（定量產率，MS=704.4 (M+H))。 4-(4-(8-氧·3·览雙環并[3.2.1]辛-3_基）-6-(4-(3-六氫吡啶-4-基脲基） 笨基）·1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備 (圖式30) 將4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.Z1]辛各基士⑴(乙氧羰基）六 虱吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基）苯基）脲基）六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁醋（0.054毫莫耳）在CH2Cl2(1毫升）與三氟醋酸 134514 -271 - 200922593 (0.2宅升）中之溶液’於室溫下攪拌2小時，以飽和碳酸氫鈉 稀釋，以Ct^Cl2萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 藉HPLC純化’提供4_(4_(8_氧_3_氮雙環并[3 2 辛各基 /、鼠？比°疋-4-基脲基）苯基）_1如比唾并[3,4-d>密咬-1-基）六氫p比 咬-1-羧酸乙酯（88%) (HRMS = 604.3356 (M+H,發現值），604.3354 (M+H，計算值））。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.w _3_基）.6_(4_(3_(3_(甲胺基）丙基郷 基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4.d]嘧啶·i•基）六氫吡啶小羧酸乙酯之 ί 製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之程序，以N_曱基4,3_丙烷二胺（1〇 7毫莫耳）取代乙 胺（37% ’ MS=592.3 (M+H))。 4 (6 (4 (3-lH-p比吐-5-基脉基）苯基).4-(8-氧-3-氮雙環并pH]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備 (圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）各(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之程序，以3-胺基吡唑（10.7毫莫耳）取代乙胺（32%， MS=587.3 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3·基>6_氯基.1H•咐唑并[3,4_d]喷 咬-1-基）六氫叶[:咬-1-幾酸甲酯之製備（圖式3〇) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛_3_基）各氯基 -1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶+基）六氫吡啶小羧酸乙酯合成之= 134514 -272- 200922593 序’以氯甲酸甲酯取代氯甲酸乙酯（定量產率，供胺基甲酸 S旨形成）（HRMS = 4〇7·1595 (M+H，發現值），407.1593 (M+H，計算 值）。 4-(6-(4-胺基苯基）_4·(8·氧_3_氮雙環并卩么幻辛：基）·1Η_ρ比唑并 [3,4_d]’啶小基）六氩吡啶-1·羧酸甲酯之製備（圖式30) 使用類似用於4-(6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4叫嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯合成之 Suzuki偶合程序’使用4_(4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛_3·基X氣 f 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸曱酯作為氣化 物成份（68%，MS=464.2 (M+H))。 4-(4-(8-氧·3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6·(4-(3·(4·(羥甲基）苯基)脲 基）本基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]喊咬-1-基）六氫峨咬+羧酸曱醋之 製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1—基）六氫吡啶小羧酸乙 , 酯合成之脲形成程序，利用4-胺基芊醇作為苯胺成份（15%， 、 MS=613.3 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)·6·(4-(3-(4-(2-羥乙基）苯基)脉 基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸曱酯之 製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3_基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_胺基苯乙醇作為苯胺成份 (43%，MS=627.3 (M+H))。 134514 •273- 200922593 4_(4_(8-氧·3.氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）·6-(Φ(3_(4·(4·曱基六氫吡 _ 小基）苯基鱗基）苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d]响啶-1-基）六氫吡啶小 羧酸曱酯之製備（圖式3〇) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶—μ羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_(4_甲基六氫吡畊基）苯胺作為 苯胺成份（7%，MS=681.4 (Μ+Η))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并以糾辛_3_基）_6_(4·(3·(6·(4·曱基六氫吡畊 -1-基 >比咬·3·基）脲基）苯基）_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡 唆·1-羧酸甲酯之製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用6_(4_甲基六氫吡畊基）_3_峨啶胺 作為苯胺成份（15%，MS=682.4 (M+H))。 4-(6-(4-(3-(2-胺基乙基观基）苯基)_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1·基）六氫吡啶小羧酸甲酯之製備 (圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]，啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用乙二胺作為苯胺成份（31% , MS=550.3 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.w _3_基）_6_(4_(3_(2_(二甲胺基）乙基） 脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸曱酯 之製備（圖式30) 134514 -274- 200922593 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙 醋合成之脲形成程序，利用N，N_二曱基乙二胺作為苯胺成 份(23%，MS=578.3 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3·基）·6·(4-(3·(2·(4-甲基六氫吡啩 -1-基）乙基)脒基）苯基）.1Η·υ比唾并[3,4-d]喊唆-1-基）六氫ρ比咬·1· 羧酸曱酯之製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_1_羧酸乙 醋合成之脲形成程序，利用2_(4_甲基六氫吡畊小基乙胺作 為苯胺成份（17%，MS=633.4 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3_基）_6_(4_(3_(3·(羥甲基）苯基)脲 基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶·ι·羧酸甲酯之 製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 醋合成之脲形成程序’利用3_胺基苄醇作為苯胺成份（12%， MS=613.3 (M+H)) ° 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3·基）-6-(4·(3·(2-(羥甲基）苯基)脲 基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1·羧酸甲酯之 製備（圖式30) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脈基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 醋合成之脲形成程序’利用2_胺基芊醇作為苯胺成份（12%， 134514 •275- 200922593 MS=613.3 (M+H))。 3-(6-氯基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛烷之製備（圖式2) 4_(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1·乙基·1Η_吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯胺之製備（圖式2) 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3·基 >1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d] 喊咬-6·基）苯基)-3-(4-(羥曱基）苯基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙 醋合成之脲形成程序’利用4-胺基芊醇作為苯胺成份（84%， MS=500.2 (M+H))。 1_(4_(4_(8·氧-3_ 氮雙環并[3.2.1]辛·3-基）·1·乙基·1Η-吡唑并[3,4-d] 响咬-6-基）苯基).3-(4-(羥曱基）苯基讲尿之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_胺基苯乙醇作為苯胺成份 (89%，MS=514.2 (M+H))。 1-(4_(4_(8_ 氧 _3·氮雙環并[3·2·1]辛 _3-基）-1·乙基 _1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6·基）苯基）·3_(6_嗎福啉基吡啶_3_基)膽之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用3_胺基各嗎福啉基吡啶作為笨胺 成份（29%，MS=556.3 (M+H))。 1·(4·(4-(8·氧-3·氮雙環并[3·2Λ^ _3·基）小乙基_m吡唑并[3,4 d] 134514 •276- 200922593 ’咬-6-基）苯基）_3-(6-(4_甲基六氫峨畊_ι_基）?比咬_3_基）脲之製 備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基），1H-吡唑并[3,4-d]°密啶-1-基）六氫吡啶羧酸乙 醋合成之脲形成程序’利用6_(4_甲基六氫吡畊基）_3_峨啶胺 作為苯胺成份（37%，MS=569.3 (M+H))。 1-(4_(4-(8-氧 _3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3·基）-1·乙基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基）·3.(4·(2_(二甲胺基）乙氧基）苯基)膽之製備（圖 式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 @曰合成之脲形成程序’利用4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯胺作為 苯胺成份（23%，MS=557.3 (M+H))。 1-(4_(4-(8氧·3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-乙基-1H-吡唑并[3,4_d] 啦咬-6-基）苯基)·3_(4·甲氧苯基)服之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+缓酸乙 酯合成之脲形成程序，利用對-曱氧基苯胺作為苯胺成份 (20%，MS=500.2 (M+H))。 1_(4·(4-(8•氧 _3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1·乙基 _1H_吡唑并[3,4<1 嘧啶-6-基）苯基）-3.(4-氣苯基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基膽基）笨基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小叛酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_氯苯胺作為苯胺成份（22%， 134514 -277· 200922593 MS=504.2 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧_3-氮雙環并卩训辛·3·基）小乙基_m吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6-基）苯基)·3·對·甲苯基脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用對_甲苯胺作為苯胺成份⑽％ , MS=484.2 (M+H))。 1-(4·(4·(8·氧-3-氮雙環并卩训辛-3_基）小乙基_m吡唑并[3,4 d] ( 嘧啶-6-基）苯基）各(4-氰基苯基赚之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氳吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_氰基苯胺作為苯胺成份(9%， MS=495.2 (M+H))。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1_ 乙基.ΐΗ·ρ比唾并[3,4-d]°^ 咬-6-基）本基胺基曱酸2-經丙g旨之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 ( 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之胺基曱酸酯形成程序，利用丨，2_丙二醇作為醇成份 (24%，MS=453.2 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3_基）·ι_ 乙基-1H-吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基)-3-(4-(四氫吡咯小基）苯基)脉之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1—基）六氫吡啶_ι_羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-(1-四氫吡咯基）_苯胺作為笨胺 134514 • 278 - 200922593 成份（41%，MS=539.3 (M+H))。使用類似用於4-(4_(8_氧·3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙基脲基）苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧 啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯合成之脲形成程序，利用2<4_ 胺基苯氧基）乙醇（藉由2-(4-硝基苯氧基）乙醇在醋酸乙酯與 甲醇中，以鈀/碳及氫氣之還原而製成）作為苯胺成份， MS=530.4 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并卩丄:^辛_3·基）小乙基·m_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基）·3·(6·(2-羥乙氧基）吡啶_3·基观之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基）各(4_(3乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用2_(5_胺基吡啶_2_基氧基）乙醇（藉 由2-(5-硝基吡咬_2_基氧基）乙醇在醋酸乙酯與甲醇中，以把/ 碳及氣氣之還原而製成）作為苯胺成份（5%，ms=53i.2 (M+H)) 〇 1-(4-(4-(8-氧·3_氮雙環并辛各基）小乙基_m•吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6-基）苯基）.3.(6_(2_嗎福啉基乙氧基）吡啶·3_基）脉之製備 (圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酉曰合成之脲形成程序，利用6·(2_嗎福啉基乙氧基风啶_3•胺 作為苯胺成份（37%，MS=600.3 (M+H》。 1_(4-(4_(8-氧_3.氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小乙基_1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基(二甲胺基)吡啶各基郷之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3—基）-6-(4-(3-乙 134514 - 279- 200922593 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用6_(2-嗎福啉基乙氧基）吡啶各胺 N2，N2c甲基吡啶·2,5-二胺作為苯胺成份（5%，ms=5i4 3 (M+H))。 4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛·3·基）小乙基_1Η·吡唑并 [3,4-d]响咬-6-基）苯基)脲基）苯甲醯胺之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用對-胺基苯甲醯胺作為苯胺成份 (9%，MS=513.2 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧·3-氮雙環并[3.2.W -3_基）小乙基_m_吡唑并[3,4_d] 嘯咬-6-基）苯基)-3-(6-(甲胺基)峨咬-3-基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3·基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用5-胺基吡啶·2-基（甲基）胺基甲酸 第二-丁酯作為苯胺成份。以三氟醋酸與CH2 d2處理，提供 所要之化合物（34%，MS=500.2 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3_ 基）_1_ 乙基.1H-吡唑并[3,4-d] 嘴咬-6-基）笨基)·3-(6-胺基峨咬-3-基)脉之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_1_羧酸乙 酉旨合成之脲形成程序’利用5-胺基吡啶-2-基胺基曱酸第三-丁醋作為苯胺成份。以三氟醋酸與CH2 Cl2處理，提供所要 之化合物（19%，MS=486.2 (M+H))。 134514 -280- 200922593 1-(4-(4-(8-氧.3-氮雙環并ρ·2.ι]辛·3_基）4•乙基·1Η•吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6-基）苯基）.3-(4-(六氫吡畊小基）苯基)膽之製備（圖式2) 使用類似用於4_(4_(8-氧各氮雙環并[3 21]辛各基）_6_(4_(3-乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]喷啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_(4_胺基苯基）六氫吡畊小羧酸 第二-丁酯作為苯胺成份。以三氟醋酸與ch2 α2處理，提供 所要之化合物（34%，MS=554.3 (Μ+Η))。 氧.3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1·乙基-1H_吡唑并[3,4_d] 嘯咬-6-基）苯基)_3_(4·(2,2_二甲基肼羰基)苯基赐之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶羧酸乙 酉曰合成之脲形成程序，利用4-胺基-Ν'，Ν'-二甲基苯并酿耕作 為苯胺成份（37%，MS=556.3 (Μ+Η))。 4-(3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3·基）小乙基·1H.吡唑并 [3,4-d]’啶_6_基）苯基)脉基）具(四氫吡洛基）苯甲醯胺之製 備（圖式2) 使用類似用於4-(4，(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-胺基-队(四氫吡咯小基）苯甲醯 胺作為本胺成份（8%，MS=582.3 (M+H))。 3- (6-氣基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）各氧-3_氮雙環并 [3.2.1]辛烷之製備（圖式2) 4- (4-(8-氧-3_氣雙環并辛·3·基η.甲基_m_p比唑并[3,4_d㈣ 啶-6-基）苯胺之製備（圖式2) 134514 -281 - 200922593 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小甲基-1Η·吡唑并[3,4-d] 嘴啶-6-基）笨基)-3-(4-(羥曱基）苯基油尿之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]°^。定-1-基）六氫峨咬_ι_羧酸乙 酉旨合成之脲形成程序，利用4-胺基苄醇作為苯胺成份（32%， MS=486.2 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1·甲基·1Η·吡唑并[3,4-d] ’咬-6-基）苯基)·3-(4·(2·羥乙基）苯基雕之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_；[_羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-胺基苯乙醇作為苯胺成份 (41% ’ MS=500.2 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）·1-甲基 _1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基)_3_(4.(二曱胺基）苯基)脲之製備 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用N，N_二甲基“斗苯二胺作為苯胺 成份（24%，MS=499.2 (M+H))。 1-(4·(4·(8_氡_3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小曱基-1H·吡唑并[3,4.d] ’咬-6-基）笨基)-3-(4-胺基苯基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）各(4_(3_乙 基脲基）笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用1>4_苯二胺作為苯胺成份（25%， MS=471.2 (Μ+Η))。 134514 -282- 200922593 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小甲基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基）·3-(6-(4_甲基六氫吡畊_ι·基风啶-3·基娜之製 備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用6_(4_曱基六氫吡畊比啶胺 作為笨胺成份（16%，MS=555.3 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1·甲基-1H-P比唾并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基）·3_(4_(4-甲基六氫吡畊小基）苯基）脲之製備（圖 式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶+羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_(4_甲基六氫吡畊基）苯胺作為 苯胺成份（13%，MS=554.3 (M+H))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1·甲基-1H-吡唑并[3,4_d] 嘧咬-6-基）苯基）-3-(6-嗎福琳基峨咬_3-基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+叛酸乙 画曰合成之脲形成程序’利用3-胺基_6-嗎福p林基p比β定作為苯胺 成份（26%，MS=542.3 (Μ+Η))。 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）小甲基·1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基)-3-(4-嗎福啉基苯基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 134514 -283 · 200922593 酯合成之脲形成程序，利用‘嗎福啉基笨胺作為笨胺成份 (13% ’ MS=541.3 (M+H))。 吵⑷界氧.3_氮雙環并[3.21]辛_3·基）小甲基_m-吨唑并⑽.幻 嘧啶·6_基）苯基>3·(4-(甲磺醯基）苯基)脲之製備（圖式2)， 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.^辛各基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4·(甲磺醯基）苯胺作為苯胺成份 (15%，MS=534.2 (M+H))。 1_(4·(4·(8·氧·3·氮雙環并[3.2.1]辛-3_基）.1.甲基·1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）笨基）_3·(4_(2_(六氫吡啶小基）乙基磺醯基）苯基脈之 製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-(2-(六氫吡啶+基）乙基磺醯基） 苯胺（其可經由：Tetrahedron Letters，48 (51)，9040-9043, 2007 製成） 作為苯胺成份（6%，MS=631.3 (M+H))。 4_(4_(8·氧-3.氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1·(2,2,2-三氟乙基）-m-峨唑 并[3,4-d]嘧啶_6·基）苯胺之製備（圖式42) 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 _3_ 基）-1-(2,2,2·三氟乙基）-1Η-吡 0坐并[3,4-d]喷啶-6_基）苯基）_3_(4.(2·羥乙基）苯基)脲之製備（圖 式42) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙 醋合成之脲形成程序，利用4_胺基苯乙醇作為苯胺成份 134514 -284- 200922593 (29%，MS=568.2 (M+H))。 1-(4·(4-(8·氧-3-氮雙環并 p.2.1]辛·3-基 H_(2,2,2·三氟乙基）_1H_p比 0坐并[3,4-d]嘴咬-6-基）苯基）-3-(4-(4-甲基六氫ρ比p井-1-基）苯基)月尿 之製備（圖式42) 使用類似用於4-(4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-(4-曱基六氫吡畊基）苯胺作為 苯胺成份（33%，MS=622.3 (M+H))。 ί MX8·氧-3-氣雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1·(2,2,2-三氟乙基ηη.,比 吐并[3,4_d]’咬-6-基）苯基）.3-(6-(4- f基六氩吡畊小基 >比啶_3_ 基)脲之製備（圖式42) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W ·3_基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用6_(4_曱基六氫吡畊基）各峨啶胺 作為苯胺成份（39%，CM+I^。 叫㈣·氧·3·氮雙環并[3.2.1]辛.3.基）-1·(2,2,2·三氟乙基）抓比 唑并[3,4-d]嘧啶·6.基）苯基）·3_(4·(2_羥乙氧基）苯基）膽之製備 (圖式42) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基）-1心比。坐并[3,4♦密咬小基）六氮峨唆小缓酸乙 酯合^脲形成程序，利用2_(4-胺基苯氧基）乙醇（藉由2_(4_ 肖土笨氧基）乙醇在醋酸乙酯與甲醇中，以纪/碳及氫氣之 還原而製成）作為苯胺成份（7%，ms=5842 (m+h))。 ^ 8_(6·氣基+乙基.1H.❹并P，4_d]射_4_基）.3.氧錢雙環并 134514 - 285 - 200922593 [3.2.1]辛烷之製備（圖式2) 使用類似用於3-(1-(1-芊基六氫吡啶_4_基）_6_氯基_1Η_Ρ比唾 并[3,4-d]嘴啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷合成之程序，使 用乙基肼作為肼成份’且以3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷取代 8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛院（65%，MS=294.3 (M+H))。 4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小乙基.1H-晚唑并[3,4-d]啦 啶-6-基）苯胺之製備（圖式2) 使用類似用於4-(6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4-d>密啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙醋合成之
Suzuki 偶合程序（63%，MS=351.3 (M+H))。 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1·乙基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基）·3-(4·((4-甲基六氫吡啡·ι.基）甲基）苯基赚之製 備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶-1-羧酸乙 酯合成之脲形成程序’利用4-((4-曱基六氫吡畊-μ基）曱基） 苯胺作為苯胺成份（30%，MS=582.3 (M+H))。 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-乙基·1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基)-3-(4-(胺基甲基）苯基)朋^之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙 酷合成之脲形成程序’利用4-胺基芊基胺基甲酸第三-丁酯 作為苯胺成份。以三氟醋酸與CH2 Cl2處理，提供所要之化 合物（60%，MS=499.2 (M+H))。 134514 -286- 200922593 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3·2·1]辛-8·基）I 乙基 _1H•吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基)-3-(4-(2•(四氫吡咯小基）乙氧基）苯基)脲之製備 (圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 合成之脲形成程序，利用4-(2-(四氫吡咯小基）乙氧基）笨胺 作為苯胺成份（50%，MS=583.5 。 1-(4-(4-(3-氧各氣雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-乙基-1H-P比嗤并[3,4-d] ’咬-6-基）苯基)_3_(4·((二甲胺基）甲基）苯基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-((二甲胺基）曱基）苯胺作為苯 胺成份（23%，MS=527.2 (Μ+Η))。 1-(4_(4·(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小乙基-1Η·吡唑并[3,4.d] 嘧啶-6-基）苯基）-3-(4-(四氫吡咯小基甲基）苯基)脉之製備（圖 式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]«密啶-1-基）六氫吡啶+羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-(四氫吡咯_ι_基曱基）笨胺作為 苯胺成份（52%，MS=553.5 (Μ+Η))。 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1乙基-1H-吡唑并[3,4_d] ’咬-6-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲胺基）乙胺基）苯基)脲之製備（圖 式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 134514 -287- 200922593 基腺基）苯基）-1Η_吡唑并[3,4_d]，啶小基）六氫吡啶―丨―羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4_胺基苯基（2_(二甲胺基）乙基） 胺基曱酸第三-丁酯作為苯胺成份。以三氟醋酸與（:112(:12處 理’提供所要之化合物（39%，MS=556.3 (M+H))。 1-(4_(4-(3·氧 _8·氮雙環并[3.2.1]辛 _8-基）-1-乙基·1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基）.3-(4-((2-(二曱胺基）乙基X甲基）胺基）苯基)脉 之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+羧酸乙 醋合成之脲形成程序，利用Nl-(2-(二甲胺基）乙基）_N1_曱笨 _1，4_二胺作為苯胺成份(40%，MS=570.5 (M+H))。 4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小乙基-1H·峨唑并[3,4_d]痛 啶-6-基）苯基胺基甲酸2-羥乙酯之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+緩酸乙 酷合成之胺基曱酸酯形成程序，利用乙二醇作為醇成份 (53%，MS=439.3 (M+H))。 1-(4-(4-(3-氧·8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）·1_ 乙基-1H-吡唑并[3,4.d] 嘧啶-6·基）苯基)-3-甲脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+緩酸乙 酯合成之脲形成程序’利用曱胺（2M，在THF中）作為苯胺 成份（51%，MS=408.4 (M+H))。 1-(4·(4-(3-氧·8-氮雙環并[3.2.1]辛-8·基）-1乙基·1Η-Ρ比唾并[3,4_叫 134514 - 288 - 200922593 嘧啶-6-基）苯基）-3-乙脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基月尿基）苯基）-1Η-ρ比哇并[3,4-如°密π定-1-基）六氫p比"定-1-叛酸乙 酯合成之脲形成程序，利用乙胺（2Μ，在THF中）作為苯胺 成份（46%，MS=422.4 (Μ+Η))。 1-(4-(4-(3-氧_8_氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小乙基-1H-吡唑并[3,4-d] ，啶-6-基）苯基）.3-環丙基脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酷合成之脲形成程序，利用環丙基胺作為苯胺成份（47%， MS=434.4 (M+H))。 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并辛·8基）小乙基_m_吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6-基）苯基)_3•環丁基脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1_基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用環丁基胺作為苯胺成份（44%， MS=448.4 (M+H))。 1-(4·(4·(3·氧 _8_ 氮雙環并 P·2·1]辛 _8·基）·1_ 乙基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基)_3·環戊基脲之製備（圖式2) 使用類似用於4仰_氧各氮雙環并[3 21]辛各基）各(4_(3_乙 基脉基）苯基ΗΗ-吨唾并[3,4__ σ定4_基）六氮峨咬小賴乙 酉曰U成之脲形成程序D用環戊胺作為苯胺成份(娜， MS=462.4 (Μ+Η))。 1 (4 (4 (3氧8-氮雙環并[3.21]辛.8_基）小乙基·迅-峨攻并[3,4 d] 134514 200922593 嘧啶-6-基）苯基)-3·苯基脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小竣酸乙 酯合成之脲形成程序，利用苯胺作為笨胺成份（51%， MS=470.4 (M+H))。 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3·2·1]辛各基）小乙基·1H_吡唑并[3,4 d] 喷咬-6-基）苯基）-3-(p比咬-3·基观之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_6_(4_(3_乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用3_胺基吡啶作為苯胺成份(49%， MS=471,4 (M+H))。 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛·8·基）小乙基·1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基)_3-(峨啶·4-基)脲之製備（圖式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）各(4_(3_乙 基脲基）苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-胺基吡啶作為苯胺成份（15% , MS=471.4 (M+H)) 〇 1-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基）小乙基.1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基）苯基）·3·(4-(4·曱基六氫吡畊小基）苯基)脲之製備（圖 式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）各(4_(3_乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3+d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酉曰a成之雕形成程序，利用4_(4_甲基六氫吡畊小基）苯胺作 為苯胺成份（53%，MS=568.5 (M+H))。 134514 -290- 200922593 l-(4-(4_(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小乙基_ιη·ρ比唾并[3,4-d] 嘧啶_6_基）苯基）-3-(6-(4-甲基六氫吡畊j基）吡啶_3·基)脲之製 備（圖式2) 使用類似甩於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶_丨_羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用6_(4_甲基六氫吡畊小基）吡啶各 胺作為苯胺成份（56%，廳=569.5 (Μ+Η))。 1-(4_(4_(3_氧·8·氮雙環并[3上1]辛_8·基）小乙基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基）·3·(4_(2-(二曱胺基）乙氧基）苯基)脲之製備（圖 式2) 使用類似用於4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-乙 基脲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙 酯合成之脲形成程序，利用4-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯胺作為 苯胺成份（34%，MS=557.5 (M+H))。 11塞吩并[3,2-d]喷咬-2,4-二醇（圖式44) 使50宅克（0.35宅莫耳）3-胺基-P塞吩-2-叛酸胺溶於3毫升二 氧陸圜中。添加52毫克（〇.175毫莫耳，〇.5當量）三光氣，並 將混合物在80°C下加熱。30分鐘後，TLC與LCMS顯示反應 完成。使混合物冷卻至室溫，且收集所形成之白色沉澱物， 及以乙醚洗滌。產量：46毫克（0.27毫莫耳，78%)。 嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇（圖式44):(替代合成法） 將50毫克（0.35毫莫耳）3-胺基-2-胺基羰基-嘧吩以尿素覆 盍。將尿素加熱’直到熔融態為止。於加熱5分鐘後，將熔 融態混合物倒入IN NaOH (2毫升）中。添加醋酸，以使混合 134514 -291 · 200922593 物（pH 7)中和，並收集所形成之白色沉澱物。產量：39毫克 (0.23 毫莫耳，66%)。 ，塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4·二醇（圖式44):(大規模合成） 使500笔克（3.5毫莫耳）3-胺基-ρ塞吩-2-緩酿胺溶於3〇毫升 二氧陸圜中。添加520毫克（1.75毫莫耳，〇·5當量）三光氣， 並將混合物在80°C下加熱1小時。濃縮混合物，且自熱曱醇 研製。收集所形成之固體。使濾液濃縮，及再一次自熱曱 醇研製。合併2份收取之固體’獲得432毫克標題化合物（2.57 毫莫耳，73%)。 2,4-二氣p塞吩并[3,2-d]嘧啶（圖式44) 使85毫克π塞吩并[3,2-d]^ σ定-2,4-二醇（0.5毫莫耳）懸浮於 1.25宅升POCI3中。將混合物在100 C下加熱過夜。在減壓下 移除POCI3。使混合物溶於二氣甲烷中，並以冰使反應淬滅。 錯由以·一氣甲炫》卒取（2χ)收集產物。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮’以定量產率獲得2,4_二氯塞吩并 [3,2-d]嘧啶，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 使432毫克嘧吩并[3,2-d]嘴啶-2,4-二醇（2.57毫莫耳）懸浮於 6.25宅升POCI3中。將混合物在1〇〇 c下加熱過夜。於減壓下 移除POCI3 ’添加曱苯’並重複蒸餾。使混合物溶於二氣甲 烧中’且以冰使反應淬滅。藉由以二氯曱烷萃取（2χ)收集產 物。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，以定量產 率獲得2,4-二氣-違吩并[3,2-d]嘧啶，將其使用於下一步驟中， 無需進一步純化。 2·氯基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）·ρ塞吩并[3,2_d]喊咬（圖 134514 -292· 200922593 式44) 使432毫克（2.57毫莫耳）噻吩并[3,2-d]鳴啶_2,4-二醇按上述 氯化（在6.25毫升P〇ci3中，於l〇〇t：下加熱過夜），在一般處 理（移除甲苯，以冰使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取，接著 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮）後，獲得2,4_二氣峙吩并[3,2_d] 嘧啶。使如此獲得之2,4-二氣-魂吩并[3,2-d]嘧啶反應，未進 行任何進一步純化。使2,4-二氣-嚓吩并[3,2-d]嘧啶溶於25毫 升乙醇與5毫升二氯甲烷中，並添加8-氧-3-氮-雙環并[3·21] 辛烷鹽酸鹽（384毫克，2.57毫莫耳）與2.1毫升三乙胺（15毫莫 耳，6當量）。在室溫下攪拌45分鐘後，使混合物濃縮，溶 於二氣曱烷中，且以飽和NHUCl、水及飽和NaHC〇3洗滌。使 有機相以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮，而得626毫克（2 22毫莫 耳’ 86%，歷經2個步驟）標題化合物。 關於2-氣基-4-(8-氧-3-氮_雙環并[3.2.1]辛-3-基）噻吩并[3,2-d]嘧 咬之Suzuki反應之一般程序（圖式44) 使30毫克（0.11毫莫耳）2_氣基_4_(8_氧_3_氮_雙環并[3 2丨]辛 -3-基）-,塞吩并[3,2_d]嘧啶與〇·2毫莫耳芳基二羥基硼烷/二羥 基爛燒品吶可酯溶於i毫升曱苯與〇·6毫升乙醇中。添加〇.24 耄升NasCO3之2Μ溶液’並使氮起泡經過混合物5分鐘至脫 氣。添加14毫克（1〇莫耳％) Pd(PPh3)4，且將混合物於微波照 射下在12(TC下加熱60分鐘。在氮氣流下移除溶劑，使殘留 物溶於2毫升DMSO中，過濾，及藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 下列化合物係均根據關於Suzuki反應之一般程序製成： 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W ·3_基）嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2基] 134514 -293- 200922593 苯胺：MS ·· 339.1 [M+H], RT 1.67 N-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}乙醯胺：MS ·· 381.1 [M+H], RT 1.72 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]°密咬-2-基] 苯基}胺基甲酸曱酯：MS : 397.1 [M+H], RT 1.80 3- [4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 酚：MS : 340.1 [M+H], RT 1.69 4- [4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 酚：MS : 340.1 [M+H]，RT 1.65 2-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）噻吩并 [3,2-d]嘧啶：MS : 363.1 [M+H]，RT 1.81 5- [4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 吡啶-2-胺：MS : 340.1 [M+H], RT 1·63 544-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1；1辛冬基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶_2基] 嘧啶-2-胺：MS : 341.1 [M+H], RT 1.72 關於得自2-氣基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛_3_基）_嘍吩并 [3,2-d]嘧啶之脉化合物形成之一般程序（圖式44) 使30毫克（〇·ιι毫莫耳）氯化物2_氣基_4_(8_氧各氮_雙環并 [3.2.1]辛_3_基）_噻吩并[3,2_d]嘧啶與4-胺基苯基二羥基硼烷， 品吶可酿按上述反應。於Suzuki反應完成時，將混合物以 EtOAc稀釋’並在CellteTM上過濾。將混合物以鹽水洗務&， 且使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及滚縮。使所形成之產物溶 於it升二氯甲烷中，及添加0065毫升NEt3。將所形成之溶 液逐滴添加至三光氣（18毫克，〇〇6毫莫耳，〇5當量）在1毫 134514 294· 200922593 升二氯曱烷中之溶液内。在室溫下攪拌2〇分鐘後，將混合 物添加至1耄莫耳胺在二氯甲烷中之溶液（關於環丙基胺' 2-胺基乙醇、笨胺、2_胺基吡啶及3_胺基吡啶）内，或2毫莫 耳胺在THF中之溶液（關於甲胺或乙胺）内，或丨毫莫耳胺 (HC1鹽）在1毫升1N Na〇H中之溶液（關於2_氣基乙胺卿内。 將混合物在室溫下攪拌過夜，並濃縮。使殘留物溶於2毫升 DMSO中，過濾，及藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 下列化合物係均根據關於脲化合物形成之一般程序製 C 成： 1-甲基-3-{4-[4-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧 咬-2-基]苯基丨脲：廳：396.1 [M+H], RT 1.69 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并辛各基）„塞吩并[3 2_d]嘧 σ定-2-基]苯基}脲：MS : 410.2 [M+H]，RT 1.75 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）u塞吩并 [3,2-d]嘧咬-2-基]苯基}脲：MS : 428.1 [M+H]，RT 1.73 H2-經乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基 >塞吩并
I
[3,2-d]嘧咬-2-基]苯基丨脲：MS : 426.2 [M+H]，RT 1.64 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d] 口密0定-2-基]苯基}脲：MS : 422.2 [M+H]，RT 1.76 1-{4-[4-(8-氡-3-氮雙環并·3_基）嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2_ 基]苯基}-3-苯基脲：MS : 458.2 [M+H], RT 1.99 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.1]辛-3-基）隹吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶各基脲：MS : 459.2 [M+H], RT 1.64 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2- 134514 -295 - 200922593 基]笨基}-3-吡啶-4-基脲：MS : 459.2 [M+H], RT 1.61 4·[4_(8·氧_3_氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-碟吩并[3,2-d]嘧啶·2_基胺 基]-紛（圖式44) 使30毫克（o.ii毫莫耳）2_氯基冰⑧氧_3_氮_雙環并[3 2 η辛 3基）違吩并[3,2-d>密咬溶於1毫升乙二醇中。添加毫莫耳 (54毫克）4-胺基酚’並將混合物在微波照射下加熱至22(rc (2x30分鐘）。將混合物以1毫升dmS0稀釋，及藉HpLC純化 (TFA緩衝劑），獲得25毫克（0.07毫莫耳，66%)標題化合物。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-6_氣基-1H_吡唑并[3,4-d]哺 咬-1_基）六氫吡啶-1·羧酸異丙酯：（圖式3〇) 使650毫克（1.7毫莫耳）3_(6_氣基小(六氫吡啶_4_基）_ih-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基）各氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷懸浮於15毫升 二氯曱烷中，並添加三乙胺（0.5毫升）’接著添加氯甲酸異 丙@曰在甲苯中之1N溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜，以 二氯甲烷稀釋，且以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得6%毫克（16毫莫耳） 標題化合物。MS : 435.3/437.3 [M+H：!. 4-(6-(4-胺基苯基)-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W ·3·基）_1Η^比峻并 [3,4-d]嘧啶-1_基）六氫吡啶小羧酸異丙酯：（圖式3〇) 使4-(4-(8-氡-3-氮雙環并[m]辛各基）各氣基·1Η吡唑并 [3,4-d]。密。定-1-基）六氫吡。定_ι_竣酸異丙酯（68〇毫克，丨,56毫莫 耳）溶於乙醇（8毫升）與甲苯（8毫升）中，並區分在兩個微波 小玻瓶上。於各小玻瓶中，添加L3當量胺基苯基二羥基硼 烷，品吶可酯（220毫克，1亳莫耳，至各小玻瓶中）與 134514 -296- 200922593 〈歲〜谷液α57毫升，3_14毫莫耳，4當量，至各小玻瓶 中）古。將小玻瓶以氮氣蘇氣，且添加1〇莫耳％肆（三苯麟）把 (91毛克i各小玻瓶中）。將各小玻瓶於微波照射下加熱 60分鐘^併兩個小玻瓶之内容物，以二氯甲烧與水稀釋、， 並在石夕藻土上過濾。將有機相以鹽水洗條(2χ)，以MgS〇4脫 水乾，&濃縮’而得產物’為橘色泡沫物，使用之而無 需進一步純化。MS : 492.3 [M+H], RT 2.31 關於得自4-(6-(4-胺基苯基）_4·(8_氧_3·氮雙環并[3.2 J]辛_3· 基）-1H吔唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸異丙酯之脲與 胺基甲酸酯化合物形成之一般程序：（圖式3〇) 使1.1耄莫耳4-(6-(4-胺基苯基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 2丨]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸異丙酯懸浮 於含有0.585耄升三乙胺之18毫升二氯曱烷中。將混合物逐 滴λι、、加至320毫克二光氣（1,1毫莫耳）在9毫升二氣曱烧中之 洛液内’並在室溫下攪拌3〇分鐘。將混合物區分在9個小玻 瓶上’各小玻瓶含有如下文所指定之過量胺或醇。將混合 物在室溫下攪拌過夜，濃縮，及藉HPLC純化（Gils〇n，TFA 緩衝劑）。 下述化合物係均根據關於脲與胺基甲酸酯化合物形成之 一般程序製成： 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯基}_4_(8_氧_3_氮雙環并[3.21]辛 -3·基）-1Η_咐峻并[3,4-d]嘧啶-1·基]六氫吡啶小羧酸異丙酯： 使用1毫升曱胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 549.3 [M+H], RT 2.33 134514 -297- 200922593 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4-(8-氧-3-氮雙環并卩上^辛 3-基）-lH-p比唾并[3,4-d]喊咬-1-基]六氫p比咬-1-叛酸異丙酯： 使用1毫升乙胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 563.3 [M+H], RT 2.37 4-[6-(4_{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）.4-(8.氧_3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η·ρ比唾并[3,4-d]喊咬-1-基]六氫p比咬-1·竣酸異丙 酯： 使用1毫升IN NaOH中之99毫克2-氟基乙胺.HC1，獲得標題 化合物。MS : 581.3 [M+H]，RT 2.35 4-[6·(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_(8_氧-3-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]峨咬-1-基]六氫ρ比咬-1·叛酸異丙 酯： 使用1毫升二氯甲烷中之61微升2-羥乙胺，獲得標題化合 物。MS : 579.3 [M+H], RT 2.21 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧·3_氮雙環并[321] 辛-3·基）-1Η·峨唑并[3,4_d]嘧啶-1·基]六氫吡啶-1·羧酸異丙酯： 使用1毫升二氣甲烷中之70微升環丙基胺，獲得標題化 合物。MS : 575.3 [M+H]，RT 2.39 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3·基)-6-{4-[(苯胺曱醯基）胺基]苯 基HH-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸異丙酯： 使用1毫升二氯甲烷中之93微升苯胺’獲得標題化合 物。MS ·_ 611.3 [M+H]，RT 2.59 4-[4-(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3_基）_6-{4-[㈣啶-3-基胺曱醯基） 胺基]苯基}-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶_ι·基]六氫吡啶-i_羧酸異丙 134514 - 298 - 200922593 酯： 使用1¾升一氣甲烧中之93毫克3-胺基p比σ定，獲得標題化 合物。MS : 612.3 [Μ+Η]，RT 2.18 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6·{4-[(ρ比咬-4-基胺甲醯基） 胺基]苯基}-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小叛酸異丙 酯： 使用1毫升二氯甲烷中之93毫克4-胺基吡啶，獲得標題化 合物。MS : 612.3 [M+H]，RT 2.10 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_ 基）-lH-p比吨并[3,4-d]痛咬-1-基]六氫p比唆_ι·叛酸異丙醋： 使用1毫升甲醇’獲得標題化合物。MS: 550.3 [M+H]，RT 2.51 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氣基-1H-吡唑并[3,4-d]嘴 啶-1_基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯：（圖式30) 於100毫升圓底燒瓶中，放置二氯甲烷（5毫升）中之心⑴⑴ 卞基六虱p比咬-4-基）-6-氣基-Ιίϋ σ坐并[3,4-(1]嘴°定-4-基）-8-氡-3-氮雙環并[3_2.1]辛烷（1_5克，3·42毫莫耳），獲得橘色懸浮液。 添加氯甲酸曱酯（1.323毫升，17.09毫莫耳），並將混合物在 室溫下攪拌，造成橘色溶液。 15分鐘後，LCMS顯示反應幾乎完成（rt 3.3，Μ+Η = 407.3/409.3 ’ M+Na = 429.2/431.2) ’僅具有微量起始物質。使混 合物於減壓下濃縮，及在真空下充分乾燥。 將粗產物添加至石夕膠管柱中，並以己烧中之醋酸乙酯 (50-80%)溶離。使經收集之溶離份濃縮，獲得丨.262克（3.1毫 莫耳，91%)淡黃色固體。HRMS: 407.1595 [M+H]+。關於[M+H]+ 134514 -299- 200922593 質量誤差=0.2 mDa或0.59 ppm。 4-(6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧_3_氮雙環并口二幻辛_3_基）_1Η·ρ比唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氳吡啶小羧酸甲酯：（圖式3〇) 使4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2·!]辛各基）各氯基_m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸甲酯（1.25毫莫耳）與本胺基 苯基二羥基硼烷，品吶可酯（1.5毫莫耳，12當量，329毫克） >谷於曱笨（10.5耄升）與乙醇（6.25毫升）中。添加Na2C〇3之2M 水溶液（2.5宅升）。混合物係藉由使氮氣流起泡經過溶液而 脫氣。添加肆（三苯膦）把（10莫耳％，〇125毫莫耳，144毫克）， 並將混合物於微波照射下在12〇t下加熱丨小時。將混合物 以醋酸乙酯稀釋，於矽藻土上過濾，及以鹽水洗滌。使有 機相以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，且使用在下一步驟中，無需 進一步純化。MS : 464.2 [M+H], RT 2.18 關於得自4-(6-(4-胺基苯基>4_(8_氧_3_氮雙環并[321]辛_3_ 基）-1Η-Ρ比唾并[3,4.d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸甲酯之胺基甲 酸醋化合物形成之一般程序：（圖式3〇) 使4-(6-(4-胺基苯基）_4_(8_氧各氮雙環并[3.21]辛_3基）_出_吡 嗤并[3,4-d>密咬-i_基）六氫吡啶羧酸曱酯（1125毫莫耳）溶於 9毫升二氣甲烷中，並添加〇585毫升三乙胺。將此混合物逐 滴添加至三光氣（186毫克）在二氯曱烷（9毫升）中之溶液内。 將混合物在室溫下攪拌2〇分鐘，然後區分在9個小玻瓶上， 其含有如下文所指定之醇類。將混合物於室溫下攪拌2小 ^ °在適當情況下，藉由添加1毫升三氟醋酸移除B〇c保護 基’亚於室溫下再攪拌30分鐘。使試樣濃縮，及藉HPLC純 134514 -300- 200922593 化（Gilson，TFA 緩衝劑）。 下述化合物係均根據關於胺基曱酸酯化合物形成之一般 程序製成： 4-[6-{4-[(乙氧羰基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1_羧酸甲酯： 使用1毫升乙醇，獲得標題化合物。MS: 536.3 [M+H]，RT 2.52 4·[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基]胺基}苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1]辛-3-基)-1Η-ρ比唾并[3,4-d],咬-1-基]六氫峨咬小竣酸甲 酯： 使用1毫升二氯曱烷中之60微升乙二醇，獲得標題化合 物。MS : 552.2 [M+H]，RT 2.22 4-[6-(4·{[(2-甲氧基乙氧基）幾基]胺基}苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-ν比唑并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫p比咬-1-羧酸甲 酯： 使用1毫升二氯甲烷中之79微升2-甲氧基-乙醇，獲得標題 化合物。MS : 566.3 [M+H], RT 2.42 4-[6_(4-{[(2-胺基乙氧基）羰基]胺基}苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1]辛-3-基）-lH-p比唑并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫吡咬-1-羧酸甲 酯： 使用1毫升二氣曱烷中之155微升（2-羥乙基）-胺甲基酸第 三-丁酯，獲得標題化合物。MS : 551.3 [M+H]，RT 1.88 4_{6-[4-({[2-(二甲胺基）乙氧基]羰基}胺基）苯基]_4·(8·氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛·3·基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]痛咬-l-基}六氫ρ比咬-1-幾 酸甲S旨： 134514 -301 - 200922593 使用1毫升二氣甲烷中之100微升2-二曱胺基乙醇，獲得 標題化合物。MS : 579.3 [M+H], RT 1.94 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6_(4-{[(2-四氫吡咯-1-基乙氧 基）羰基]胺基}苯基）-1Η-说唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧 酸曱酯： 使用1毫升二氣甲烷中之118微升2-四氫吡咯-1-基-乙醇， 獲得標題化合物。MS : 605.3 [M+H]，RT 1.99 4-[6-(4-{[(2·嗎福啉-4-基乙氧基）幾基]胺基}苯基）-4-(8_氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡咬：-1·羧酸 曱酯： 使用1毫升二氣曱烷中之123微升2-嗎福啉-4-基-乙醇，獲 得標題化合物。MS : 621.3 [M+H], RT 1.95 4_{6-[4-({[2·(4-甲基六氫吡畊小基）乙氧基]羰基}胺基）苯基]_4_(8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫 吡啶-1-羧酸甲酯： 使用1毫升二氣曱烷中之144毫克2_(4•曱基_六氫吡畊小 基）-乙醇’獲得標題化合物。MS : 634 3 [M+H], RT i 96 4_[6·{4·[(甲氧幾基）胺基]苯基}_4(8氧_3_氮雙環并[3·21]辛·3· 基）-1Η·峨唾并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯： 使用1毫升曱醇’獲得標題化合物。MS: 522.2 [M+H]，RT 2.42 關於得自4-(4-(8-氧-3-氮雙環并辛：基ημ,φ二氧螺[4.5] 癸-8-基唾并[3,4_d]嘧啶_6基）苯胺之脲或胺基甲酸酯化 合物製備之一般程序：（圖式41) 使4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2丨]辛_3基）1(14二氧螺[4 5]癸各 134514 • 302 - 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯胺（125毫莫耳’ 578毫克）懸 洋於二氯甲烷（8毫升）中，並添加三乙胺（〇 52毫升）。將混 5物逐滴添加至二光氣（186毫克）在二氯p烧（8毫升）中之 溶液内。於室溫下攪拌10分鐘後，將混合物區分在8個小坡 瓶上，其含有如下文所指定之醇或胺。將混合物攪拌Μ小 時’濃縮，及藉HPLC純化。 下述化合物係根據關於脲或胺基甲酸酯化合物形成之一 般程序製成： {4-[1·(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）·1Η·ρ比嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2.羥乙酯： 使用1毫升二氣曱烷中之6〇微升乙二醇，獲得標題化合 物。MS : 551.3 [M+H]，RT 2.21 {4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸·8·基）-4-(8-氧 _3·氮雙環并[3.2.1]辛·3_ 基）-1Η-叶卜坐并[3,4_d]喊啶_6_基]苯基}胺基甲酸3-羥丙酯： 使用1¾升二氯甲烷中之72微升丨，3_丙二醇，獲得標題化 合物。MS : 565,3 [M+H]，RT 2.28 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸.8-基）_4-(8-氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）_1H-峨唑并[3,4.d]啦咬_6_基]苯基}_3-乙脲： 使用1毫升乙胺在四氫呋喃中之2N溶液，獲得標題化合 物。MS : 534.3 [M+H], RT 2.26. 1-{4_[1·(1，4-二氧螺[4.5]癸各基）_4.(8_ 氧 _3·氮雙環并[3.2J^ _3_ 基）·1ΙΜ坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2氟基乙基)脉： 使用1毫升IN NaOH中之99毫克2-氟基乙胺_HC1，獲得標題 化合物。MS : 552.3 fM+H：!’ RT 124 134514 - 303 - 200922593 1-{4·[1·(1，4-一氧螺[4.S]癸各基）_4.(8·氧 _3_ 氮雙環并[3 21]辛 基）-1Η·,比唑并[3,4-d]鳴啶_6.基]苯基}_3_(2-經乙基)脲： 使用1耄升二氯甲烷中之61微升2_胺基乙醇，獲得標題化 合物。MS : 550.3 [M+H], RT 2.09 1-環丙基-3-{4-[l-(l，4-二氧螺[4·5]癸各基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-m-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6·基]苯基}脲： 使用1耄升二氯甲烷中之7〇微升環丙基胺，獲得標題化 合物。MS : 546.3 [M+H], RT 2.29 1-{Φ[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 _8_ 基）_4_(8-氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基)-1Η·峨唑并[3,4.d]嘧啶·6_基]苯基}_3·苯基脲： 使用1毫升二氣甲烷中之93微升苯胺，獲得標題化合 物。MS : 582.3 [M+H]，RT 2.49 1-{4-[1-(1,4·二氧螺[4.5]癸 _8-基）-4-(8-氧-3-IL 雙環并[3.2.1]辛-3- 基）-1Η-峨。坐并[3,4-d]痛咬-6-基]苯基卜3-峨咬-4-基脲： 使用1¾升二氯曱烷中之94毫克4_胺基吡啶，獲得標題化 合物。MS : 583.3 [M+H]，RT 1,99 {4-[1·(1，4-二氧螺[4.5]癸_8.基）·4-(8.氧_3·氮雙環并叫山辛_3. 基）·1Η-ρ比唾并[3,4-d]喷啶-6-基]苯基}胺基甲酸2,2,2·三氟乙酯： 使用1毫升二氯曱烷中之73微升2,2,2_三氟乙醇與1毫莫耳 NaH ’獲得標題化合物。娜：589.2 [M+H]，RT 2.56 {4-[1·(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）.4-(8-氧·3-氮雙環并[3.2.1]辛·3-基)-1Η-〃比吐并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基}胺基甲酸2-氟基乙酯： 使用1毫升二氯曱烷中之500微升2_氟基乙醇，獲得標題 化合物。MS : 553.2 [M+H], RT 2.42 134514 -304- 200922593 3-{4-[l-(l，4-一氧螺[4.5]癸 _8基）_4 (8_氧 _3氮雙環并[321]辛·3· 基）-1Η-,比唾并[3,4.d]嘧啶_6_基]苯基η，四氫噚唑：酮： 使用1耄升二氯甲烷中之59微升2-氟基乙醇與1毫莫耳 NaH ’獲得軚題化合物，為主要產物。MS : 533 2 [M+H], RT 2.33 2-({4-[l-(l，4-一氧螺[4.5]癸各基）-4_(8-氧·3·氮雙環并[3.2.1]辛-3· 基HH-峨唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}胺基）乙醇： 使用1毫升二氯甲烷中之59微升2-氟基乙醇與1毫莫耳 NaH ’獲得;f示題化合物，為較少產物。Ms : 5〇7 3 m 1-[2·(一甲胺基）乙基]_3_{4 [1(1，4_二氧螺⑽癸_8·基⑷&氧·3· 氮雙環并[3.2.1]辛_3·基比唑并[3,4_d]嘧啶_6基]苯基}脲： 使用〇.5耄升二氯甲烷中之22微升Ν,Ν-二曱基乙二胺，獲 得標題化合物。MS : 577 3 [M+HK RT i 9() 1-{4·[1-(1，4-二氧螺[45]癸 _8_基）_4_(8_氧 _3•氮雙環并卩·2·幻辛·3· 基）.111_"比°坐并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}-3·[2-(4-甲基六氫吡畊-1_ 基）乙基脈： 使用〇.5氅升二氯甲烷中之29毫克2-(4-曱基六氫吡畊-1-基） 乙胺，獲得標題化合物。MS : 632.4 [M+H]，RT 1.86 1_{4·[1·(1，4_二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）·1Η_"比唾并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}-3-[4·(4-甲基六氫吡畊·1· 基）苯基Μ : 使用〇·5毫升二氣曱烷中之36毫克4-(4-甲基六氬吡畊基）笨 胺’獲得標題化合物^ 68〇.4 [M+H]，RT 2 〇6 {4_[1_(1，4-二氧螺 W.S]癸-8-基）-4_(8·氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}胺基曱酸2氟基乙酯 134514 -305- 200922593 亦藉由替代途徑製成：使36毫克4-(4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-1如比唾并[354-(3>密11定 -6-基）苯胺溶於含有三乙胺（1〇〇微升）之二氯甲烧（〇·5毫升） 中。添加93微升2-氟基氯甲酸乙酯，並將混合物搜拌3〇分 鐘。使混合物濃縮，且在HPLC純化後，獲得標題化合物。 MS ： 553.2 [M+H], RT 2.42. 3-(6-氣基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1] 辛烷：（圖式28) 使乙醇（75毫升）中之2,4,6-三氯嘧啶-5-羧甲醛（5克，23.6毫 莫耳）冷卻至0°C。添加乙基肼草酸鹽（3.54克，23.6毫莫耳）， 接著添加三乙胺（10毫升）。將混合物於〇艺下授拌45分鐘， 並添加8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烧，HC1 (3.53克，23·6毫莫耳）。 使混合物溫熱至室溫。將混合物攪拌16小時，且添加另外 之三乙胺（10毫升）。將混合物再攪拌2小時，濃縮，溶於贈 酸乙酯中，及以飽和NaHC〇3洗滌。以醋酸乙酯萃取水相， 並將合併之有機層以0.1N HC1洗滌，以MgS04脫水乾燥，且 於Magnesol上過濾。使混合物濃縮，溶於二氯甲烷中，及在
Magnesol上過濾，而得4.564克（15.5毫莫耳，66%)粗產物。使 粗產物自乙醚藉研製純化，獲得1.86克（6.3毫莫耳，27%)標 題化合物，為淡黃色固體。濃縮母液，施加至矽膠管柱中， 並以己烷中之醋酸乙酯（20-55%)溶離，而得另外L22克（4.15 毫莫耳）產物。MS : 294.2/296.2 [M+H]. 4·(4-(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3_基）-1-乙基-1H-P比唑并[3,4-d]喷 啶-6-基）苯胺：（圖式2) 134514 - 306- 200922593 使3-(6_氯基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛烷（3.08克’ ι〇·5毫莫耳）溶於甲苯（95毫升）與乙 醇（55宅升）中。添加4_胺基苯基二羥基硼烷，品吶可酯（2 53 克，11.55耄莫耳），接著添加c〇3之2Μ水溶液（21毫升）。 混合物係藉由使氮氣流起泡經過溶液而脫氣，並添加肆（三 苯膦）鈀（606毫克）。將混合物在回流下加熱16小時，冷卻至 室溫’及濃縮。使混合物溶於醋酸乙酯中，且以鹽水洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，並在Magnesol上過濾。以醋酸 乙酯萃取水相，使其以MgS〇4脫水乾燥，濃縮合併之有機相。 將粗產物施加至矽膠管柱中，且以己烷中之醋酸乙酯（3〇_ 励％)溶離’獲得3·6克標題化合物。HRMS : 351.1925 [M+H]。 關於[M+H]+ 質量誤差=-0.3 mDa 或-0.92 ppm。 關於得自4-(4-(8-氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1-乙基 1Η·ρ比唾 并[3,4-d]’啶-6·基）苯胺之脲或胺基甲酸酯化合物製備之一 般程序：（圖式2) 使4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-μ乙基-1H-吡唑并 [3,4-d]°密咬_6·基）苯胺（473毫克，1.35毫莫耳）溶於二氯曱烷 (13.5毫升）中，並添加三乙胺（585微升）^將混合物逐滴添加 至二光氣（200耄克，0.675毫莫耳）在二氣甲烧（9毫升）中之溶 液内。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後區分在9個小玻 瓶上，其含有如下文所指定之胺或醇。將混合物攪拌16小 時。在適當情況下，藉由添加三氟醋酸（2毫升）移除B〇c保 濩基，並授拌40分鐘。使混合物濃縮，及藉HpLC純化。 下述化合物係按照關於脲或胺基甲酸酯化合物形成之一 134514 -307- 200922593 般程序製成： 1-(2-胺基乙基）-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲： 使用1毫升二氣甲烷中之67微升乙二胺，獲得標題化合 物。MS : 437.2 [M+H], RT 1.71 1-{4_[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6·基]苯基}·3·[2.(曱胺基）乙基赚： 使用1毫升二氯曱烷中之179微升N-Boc-N-曱基乙二胺，在 Boc去除保護後，獲得標題化合物。MS : 451.2 [M+H]，RT 1.74 1-[2-(二甲胺基）乙基]·3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基郷： 使用1毫升二氯曱烷中之109微升n，N-二曱基乙二胺，獲 得標題化合物。MS : 465.3 [M+H]，RT 1.77 1-(3-胺基丙基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘯啶-6-基]苯基}脲： 使用1毫升二氯甲烷中之83微升i，3_二胺基丙烷，獲得標
題化合物。MS : 451.2 tM+Hj，RT H 1_[3仁甲胺基）丙基]邻-口.乙基邻氧_3_氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-1H-P比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基脈： 使用1¾升二氯甲烷中之126微升3_(二甲胺基）小丙胺，獲 得標題化合物。MS : 479.3 fM+flUT1 1 1·{4-[1-乙基-4-(8-氧·3_氮雙環并[3·21]辛冰基）1H•吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6_基]苯基}-3_[2·(4_甲基六氫吡畊小基）乙基]腺： 使用1宅升=氯甲&中之86毫克2_(4_甲基六氯峨併小基） 134514 308· 200922593 乙胺，獲得標題化合物。MS : 520.3 [M+H]，RT 1.73. 1-{4-[1-乙基 _4_(8_ 氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶·6·基]苯基}·3-(2·嗎福啉-4-基乙基)脲： 使用1¾升二氣甲炫中之78微升4-(2-胺基乙基）嗎福琳，獲 得標題化合物。MS : 507.3 [M+H]，RT 1.78. 1·{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 啦啶·6-基]苯基甲基六氫吡畊·1.基）苯基]腺： 使用1毫升二氯甲烷中之115毫克4-(4-甲基六氫吡畊基）苯 胺，獲得標題化合物。MS : 568.3 [M+H], RT 1.96. 1·{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] ’啶-6-基]苯基}_3·(4·嗎福啉-4·基苯基)脲： 使用1毫升二氯甲烧中之1〇7毫克4-嗎福ρ林基苯胺，獲得 標題化合物。MS : 555.3 [Μ+Η]，RT 2.27. H2-(2-胺基乙氧基）乙基]乙基_4_(8_氧_3氮雙環并[3·2 ΐ] 辛-3-基）·1Η·咐唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基郷： 使用1毫升二氯甲烷中之52毫克2,2’_氧基雙（乙胺），獲得標 4 化合物。MS : 481.3 [M+H]，RT 1.74. 1_{4_[1·乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[3.2.w .3_基）_1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基]苯基}-3-[(l-甲基六氫吡啶_4_基）甲基脲： 使用1毫升二氯曱烷中之64毫克〇_甲基斗六氫吡啶基）甲 月女，獲得標題化合物。Ms : 5〇5 3 [M+H]，RT丨8() 1.環己基·3-{4仆乙基姆氧·3_氮雙環# [3·21]辛各基）_1Η峨 »坐并[3,4-d]嘧啶·6·基]苯基}脲： 吏用毛升一氯甲烷中之58微升環己胺，獲得標題化合 134514 -309- 200922593 物。MS : 476.3 [M+H]，RT 2.36. 1-{4·[1·乙基 _4-(8-氧-3_氮雙環并[3·2.1]辛-3·基）_1Hj 唑并[3,4_d] 嘧啶_6·基]苯基}-3-(l-甲基六氫吡啶·4.基)腺： 使用1毫升二氯曱烷中之57毫克4-胺基-μ甲基_六氳吡啶， 獲得標題化合物。MS : 491.3 [Μ+Η], RT 1.78. 1-(順式-4-胺基環己基)-3·{4-[1-乙基-4-(8·氧_3_氮雙環并口二幻辛 _3-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嚷啶-6-基]苯基}服： 使用1毫升二氣甲烷中之57毫克順式_丨，4_環己烷二胺，獲 得標題化合物。MS : 491.3 [M+H]，RT 1,78. {4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喊 啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯： 使用甲醇’獲得標題化合物。HRMS : 409.19774 [M+H]，實 驗值-計算值=-0.53 mmu. 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d] 啶-6-基]苯基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊-ΐ·基)_2-嗣基乙基脈： 使用2毫升二氣曱烷與2毫升IN NaOH中之〜1毫莫耳2-胺 基-1-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙酮.2HC1，獲得標題化合物。 MS ： 534.3 [M+H], RT 1.84. 1-{4-[1-乙基-4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3·基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d] 嘧啶·6-基]苯基}-3·[3·(4·甲基六氩吡畊-1_基)-3-鲷基丙基脈： 使用2毫升二氣曱烷與2毫升IN NaOH中之〜1毫莫耳3-胺 基-1-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙-1-酮.2HC1，獲得標題化合物。 MS ： 548.3 [M+H], RT 1.83. N-[2-(二曱胺基）乙基]-Ν2-({4·[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 134514 -310- 200922593 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯基）甘胺醯 胺： 使用2¾升一亂甲烧與2毫升IN NaOH中之〜1毫莫耳2-胺 基-N-(2-(二甲胺基）乙基）乙醯胺·2Ηα，獲得標題化合物。 MS ： 522.3 [M+H], RT 1.80. Ν-[2·(二甲胺基）乙基]-Ν3-({4-[1-乙基-4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1如比唑并[3,4-d]鳴啶-6-基]苯基}胺甲醯基）分胺基丙 醯胺： 使用2毫升二氯甲烷與2毫升in NaOH中之〜1毫莫耳3-胺 基-N-(2-(二曱胺基）乙基）丙醯胺.2HC1，獲得標題化合物。 MS ： 536.3 [M+H], RT 1.88. 下述化合物係在最後4個實例中被單離： N-[3-(二甲胺基）丙基]-N-(乙基胺甲醯基）_N3-({4-[l-乙基-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛·3-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]喊咬-6-基]苯基}胺 甲醯基）-分胺基丙醯胺：MS : 621.4 [M+H]，RT 1.91. 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]·苯基卜3-[4·(4-曱基-六氫吡畊-1-基曱基)-苯基]册： 使用1毫升二氣甲烷中之74毫克4-(4-甲基六氫吡畊-ΐ_基 曱基）苯胺’獲得標題化合物。MS : 582.5 [M+H], RT 2.77. H4-胺基甲基-苯基）-3-{4-[1-乙基-4-(8·氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛 -3-基)-1Η-峨唑并[3,4-d]喷啶-6-基]-苯基}-脲： 使用1毫升二氣甲烷中之80毫克4-[(N-Boc)胺基曱基]苯 胺，獲得標題化合物。MS : 499.2 [M+H]，RT 2.62. 1·(4_ 一甲胺基甲基苯基）-3-{4-[1-乙基_4-(8-氧-3-氣-雙環并 134534 -311 - 200922593 P.2.1]辛-3-基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-脲： 使用0.36毫升IN NaOH中之67毫克4-二甲胺基曱基-苯 胺.HC1，獲得標題化合物。MS : 527.2 [M+H]，RT 2.81. 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛-3.基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]-苯基}_3-(4-四氫吡咯-1-基甲基苯基)·脉： 使用1毫升二氣曱烧中之63毫克4-四氫p比略-1-基曱基-苯 胺’獲得標題化合物。MS : 553.2 [M+H], RT 2.87. 1-[4-(2-二甲胺基-乙胺基）苯基]乙基.4.(8-氧-3-氮-雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘴啶基]-苯基}_服： 使用1笔升二氯曱烧中之毫克（4_胺基_苯基）_(2_二曱胺 基-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯，獲得標題化合物。MS: 5562 [M+H], RT 2.74. 1-{Φ[(2-二f胺基-乙基）·甲基胺基]_苯基}_3{4仆乙基_4_⑺-氧 _3-氮-雙環并[3.2.1]辛·3-基）-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基} 脲： 使用1毫升二氣曱烷中之70毫克N_(2_二曱胺基_己基）_队甲 基-苯-1，4-二胺，獲得標題化合物。廳：57a2[M+H]，RT287. 1·環丁基W4-U•乙基-4-(8.氧-3·氮·雙環并[3 21]辛·3基）_m峭 唾并[3,4-d]喊唆-6-基]-苯基卜脉： 使用1毫升二氯甲烧中之31微升環丁基胺，獲得標題化 合物。MS : 448.4 fM+Ifl，R了 3 J8 1-環戊基罐U-乙基媒氧錢·雙環并⑽]辛各基）孤比 唾并[3,4_d]嘧啶.6_基].苯基卜脲： 使用1 t升—氯甲烧中之336微升環戊胺，獲得標題化合 134514 -312- 200922593 物。MS : 462.4 [M+H], RT 3.71 2-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氣基-1H-吡唑并[3,4_d]喊 啶-1·基）乙醇：（圖式28) 使乙醇（30毫升）中之2,4,6-三氣嘧啶-5-羧甲醛（2.12克，1〇 毫莫耳）冷卻至0°C。添加2-羥乙基肼（753微升），接著添加 三乙胺（5.6毫升）。將混合物於〇。〇下攪拌30分鐘，並添加8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷，HC1 (1.5克，10毫莫耳）。使混合物 溫熱至室溫’且藉過渡收集粗產物。使粗產物溶於二氣曱 烧中’並以飽和NaHC03與0.2N HC1洗蘇。將有機相以MgS〇4 脫水乾燥’及濃縮，而得標題化合物，為黃色結晶（1〇23克， 3.3 毫莫耳，33%)。HRMS : 310.1070 [M+H]。關於[M+H]+ 質量 誤差=0.5 mDa 或 1.51 ppm。 關於得自2-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6_氣基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙醇之脲基苯基或胺曱醯基苯基化合物 形成之一般程序：（圖式2) 使4-異氰酸基苯基二經基删烧，品D内可酯（0.2毫莫耳，49 t克）與如下文所指定之胺或醇反應。於所形成之曱苯（1毫 升）中之胺甲醯基苯基二羥基硼烷，品吶可酯或脲基苯基 二經基删烧，品吶可酯内，添加2-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1] 辛-3-基）-6-氣基-1H-峨唑并[3,4-d]嘧咬-1-基）乙醇（5〇毫克）、乙 醇（0.6毫升）及Na2 C03之2M水溶液(0.25毫升）。混合物係藉由 使氮氣流起泡而脫氣，並添加催化量之肆（三苯膦）|巴。將混 合物於微波照射下在120°C下加熱30分鐘。使混合物濃縮， 及藉HPLC純化。 134514 -313- 200922593 下述化合物係根據關於脲基苯基或胺曱醯基苯基化合物 製備之一般程序製成： {4-[1·(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯： 使用1毫升甲醇，製成胺曱醯基苯基二羥基硼烷酯。移 除溶劑，添加甲苯（1毫升），且標題化合物係根據一般程序， 在 Suzuki 偶合後獲得。MS : 425.2 [M+H], RT 2.00. 1-{4-[1-(2-羥乙基）·φ(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3·甲脲： 使用1毫升曱胺在THF中之2N溶液，製成脲基笨基二羥基 石朋烧S旨。移除溶劑，添加甲苯（1毫升），且標題化合物係根 據一般程序，在Suzuki偶合後獲得。MS : 424.2 [M+H]，RT 1.83. 1-乙基-3·{4-[1-(2-羥乙基），4-(8-氧-3·氮雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1Η- 叶匕嗤并[3,4-d]嘧啶.6-基]苯基姆： 使用1毫升乙胺在THF中之2N溶液，製成脲基苯基二羥基 硼烷酯。移除溶劑，添加甲苯（1毫升），且標題化合物係根 據一般程序’在Suzuki偶合後獲得。MS : 438.2 [M+H]，RT 1.90. {4-[1-(2-經乙基）_4.(8·氧.3.氮雙環并[3 2·幻辛_3_基吡唑并 [3,4”啶·6·基]苯基}胺基甲酸2·羥乙酯： 使用1毫升曱苯中之112微升乙二醇，製成胺甲醯基苯基 &基蝴燒知。“題化合物係根據一般程序，在偶合 後獲得。MS : 455.2 [M+H], RT 1.85. 1-(2-羥乙基羥乙基）4 (8氧_3_氮雙環并[3 21]辛·& 基）·1Η_Ρ比唾并[3,4-d]啦咬-6-基]苯基脈： 134514 -314· 200922593 使用i毫升甲苯中之0.2毫莫耳乙醇胺，製成脲基苯基二 經基㈣酯°標題化合物係根據—般程序，在Suzuki偶合後 獲得。MS : 454.2 [M+H]，RT 1.75. ί•環丙基-3仰乙基）邻.氣錢雙環并[训辛^ 基）-1Η-Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶.6_基]苯基膦： 使用1毫升甲苯中之〇.2毫莫耳環丙基胺，製成脲基苯基 二經基㈣酿。標題化合物係根據_般程序，在加也偶合
後獲得。MS : 450.2 [M+H]，RT H Η4-[1·(2.Μ乙基）邻_氧·3.氮雙環并[训辛_3•基）_m+坐并 [3,4-d]嘧啶_6·基]笨基卜3.苯基脲 使用1毫升甲苯中之0.2毫莫耳苯胺，製成脲基苯基二羥 基硼烷酯。標題化合物係根據一般程序，在％涵偶合後獲 得。MS : 486.2 [M+H]，RT 2.16. 1·{4-[1-(2-羥乙基>4-(8·氧_3_氮雙環并[3.2.W _3_基）_m_吡唑并 [3,4-d]喊咬-6-基]苯基}-3-ρ比咬-3-基脲：
使用1毫升甲苯中之0.2毫莫耳3-胺基吡啶，製成脲基苯基 二羥基硼烷酯。標題化合物係根據一般程序，在Suzuki偶合 後獲得。MS : 487.2 [M+H], RT 1.73. 1-{4-[1·(2-羥乙基>4-(8-氧·3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比唑并 [3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-3-，比啶-4-基脲： 使用1毫升甲苯中之0.2毫莫耳4-胺基吡啶，製成脲基苯基 二羥基硼烷酯。標題化合物係根據一般程序，在Suzuki偶合 後獲得。MS : 487.2 [M+H], RT 1.71. 1-{4-[1·(2-羥乙基）-4-(8-氧_3·氮雙環并[3.2.1]辛-3·基）·1Η-峨唑并 134514 -315- 200922593 [3,4-d]’啶-6-基]苯基}.3·[4-(羥甲基）苯基娜·· 使用1毫升曱苯中之〇·2毫莫耳4_胺基苄醇，製成脲基苯基 二基侧燒酯。標題化合物係根據一般程序，在Suzuki偶合 後獲得。MS : 516.2 [M+H]，RT 1.97. 1-{4·[1·(2·經乙基）·4_(8.氧·3-氮雙環并[3·21]辛各基）·1Η_吡唑并 [3,4-d]嘲啶-6.基]苯基}_3.[4.(2_羥乙基）苯基腑： 使用1毫升甲苯中之〇·2毫莫耳4_胺基苯乙醇，製成脲基苯 基二羥基硼烷酯。標題化合物係根據一般程序，在Suzuki 偶合後獲得。MS : 530.2 [M+H], RT 2.01. 1-{4·[1-(2-羥乙基）_4_(8·氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3_基）-1Η·吡唑并 [3,4_d]嘧唆-6-基]苯基}.3-[4-(4-甲基六氫吡畊_ι·基）苯基观： 使用1毫升甲苯中之0.2毫莫耳4_(4_甲基六氫吡p井基）苯 胺’製成脲基苯基二羥基硼烷酯。標題化合物係根據一般 程序，在 Suzuki 偶合後獲得。MS : 584.3 [M+H]，RT 1.78. 1-{4-[1-(2·羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1Η-ρ比唑并 [3,4-d]’咬-6_基]苯基}-3-(4·嗎福》林-4-基苯基)脲： 使用1¾升甲笨中之〇.2耄莫耳4-嗎福啉基苯胺，製成脲基 苯基二羥基硼烷酯。標題化合物係根據一般程序，在 偶合後獲得。MS : 571.3 [M+H], RT 2.03. 1-{4-[1-(2-經乙基）-4-(8_氧-3-氮雙環并[3.2J]辛_3_基）·1Η-吡唑并 [3,4-d掩咬·6-基]苯基}.3.[6·(4·甲基六氫吡_小基)ρ比啶各基腑·· 使用1毫升甲苯中之0.2毫莫耳6-(4-甲基六氫吡畊基）各吡 啶胺，製成脲基苯基二羥基硼烷酯❶標題化合物係根據一 般程序，在 Suzuki 偶合後獲得。MS : 585.3 [M+H]，RT 1.72. 134514 -316- 200922593 1- {4-[1-(2·羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并 [3,4-d]峨啶-6-基]苯基}·3-(6·嗎福-4·基吡咬-3-基娜： 使用1毫升甲苯中之0.2毫莫耳3-胺基-6-嗎福啉基吡啶，製 成脲基苯基二羥基硼烷酯。標題化合物係根據一般程序， 在 Suzuki 偶合後獲得。MS : 572.3 [Μ+Η]，RT 1.80. 下述化合物係根據關於脲基苯基或胺甲醯基苯基化合物 製備之一般程序，在化合物製備期間，以較少副產物單離： 2- [6·(4-胺基苯基）.4.(8•氧·3·氮雙環并[3 21]辛·3-基）_m咐唑并 [3,4-d]喷咬-1-基]乙醇： MS ： 367.2 [M+H], RT 1.70. {4·[1-(2·羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η-Ρ比唑并 P，4_d]嘧咬-6-基]苯基}胺基甲酸乙酯： MS ： 439.2 [M+H], RT 2.10. 3 (4 (8氧_3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-氣基-lH-p比α坐并[3,4-d], 啶-1-基）丙腈：（圖式28) 使乙醇（15毫升）中之2,4,6-三氣嘧啶-5-羧曱醛（1.〇6克，5毫 莫耳）冷卻至Ot：。添加2-氰基乙基肼（4〇4微升，5毫莫耳）， 接著添加三乙胺（2.8毫升）。將混合物於〇°c下攪拌2〇分鐘， 並添加8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛院，HC1 (0·75克，5毫莫耳）。 使混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，且藉過濾收集粗產物， 獲得標題化合物，為黃褐色固體（186毫莫耳，37%)。 3- (6-(4-胺基苯基）_4_(8.氧_3_氮雙環并[3.21]辛_3基）_m-吡唑并 [3,4-d]嘧啶小基)丙腈：（圖式2) 使3_(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_6_氯基4沁吡唑并 134514 -317- 200922593 [3,4-(1]喷咬基；)丙腈（175毫莫耳）溶於甲苯（32毫升）與乙醇 (19毫升）中。添加4_胺基苯基二羥基硼烷，品吶可酯（858毫 克，3.9毫莫耳），接著添加Ν%(：〇3之2M水溶液（71毫升）。 混合物係藉由使氮氣流起泡經過溶液而脫氣，並添加肆（三 苯膦）鈀（53毫克）。將混合物在回流下加熱4小時，冷卻至室 飢’及漢縮。使混合物溶於醋酸乙酯中，並以鹽水洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物施加 至石夕膠管柱中’且以己烷中之醋酸乙酯（3〇_1〇〇%)溶離，而 得547毫克標題化合物。 關於得自3-(6-(4-胺基苯基>4.(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η·ρ比唑并[3,4_d]嘧啶_ι·基）丙腈之脲或胺基甲酸酯化合物 形成之一般程序：（圖式2) 使3-(6-(4-胺基苯基氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-m-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）丙腈（425毫克，125毫莫耳）溶於二氯甲 烷（20毫升）中’並添加三乙胺（65〇微升）。將混合物逐滴添 加至二光氣（178毫克，〇.6毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中之 溶液内。將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，然後區分在1〇個 小玻瓶上’其含有如下文所指定之胺或醇。將混合物攪拌2 小時。濃縮混合物，及藉HPLC純化（Nh4〇h緩衝劑）。 下述化合物係按照關於脲或胺基甲酸酯化合物形成之一 般程序製成： {4·[1-(2-氰基乙基>4.(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛各基）1H峨唑并 [3,4-d],啶-6-基]笨基}胺基甲酸2_羥乙酯： 使用1耄升—氯甲烧中之乙二醇（56微升），獲得標題化合 134514 -318- 200922593 物。MS : 464.2 [M+H]，RT 1.93. l-{4-[l-(2-氰基乙基）-4.(8-氧氮雙環并叫山辛_3·基）_m-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3·甲脲： 使用1毫升甲胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 433.2 [M+H], RT 1.91. 1-{4-[1-(2·氰基乙基）-4-(8.氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3·基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-環丙基脲： 使用1毫升二氣曱烷中之環丙基胺（70微升），獲得標題化 合物。MS : 459.2 [M+H]，RT 2.00. 1-{4-[1-(2·氰基乙基）-4-(8-氧.3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）·1Η·ρ比嗤 并[3,4-d]响咬-6-基]苯基}-3-ρ比咬-3-基膽： 使用1毫升二氣甲烷中之3-胺基吡啶（94毫克），獲得標題 化合物。MS : 496,2 [M+H], RT 1.81. 1-{4-[1·(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-p比啶-4-基脲： 使用1毫升二氣甲烧中之4-胺基p比。定（94毫克），獲得標題 化合物。MS : 496.2 [M+H], RT 1.79. 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-lH-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}各[4·(經曱基）苯基贩： 使用1毫升二氣甲烷令之4-胺基芊醇（62毫克），獲得標題 化合物。MS : 525.2 [M+H]，RT 2.03. 1-{4-[1-(2-氰基已基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}各[4-(2-經乙基）苯基脈： 使用1毫升二氯甲烷中之4_胺基苯乙醇（69毫克），獲得標 134514 -319- 200922593 題化合物。MS : 539.2 [M+H]，RT 2.07. 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-说唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4·甲基六氫吡畊小基）苯基]: 使用1毫升二氣甲烷中之4-(4-甲基六氫吡畊基）苯胺（96毫 克），獲得標題化合物。MS: 593.3 [M+H]，RT1.86. 1-{4-[1·(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-τ«比唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-嗎福啉-4-基苯基)脲·· 使用1毫升二氣曱烷中之4-嗎福啉基苯胺（89毫克），獲得 標題化合物。MS : 580.3 [M+H]，RT 2.09. 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ι»比0坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3-[6-(4-甲基六氫吡畊小基 >比啶-3-基] 脲： 使用1毫升二氯曱烷中之6-(4-甲基六氫吡畊基）-3-吡啶胺 (96毫克），獲得標題化合物。MS : 594.3 [M+H]，RT 1.80. 1-{4·[1-(2·亂基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比峻 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(6·嗎福啉-4-基吡啶_3-基)脲： 使用1毫升二氣甲烷中之3-胺基-6-嗎福啉基吡啶（90毫 克），獲得標題化合物。MS : 581.3 [M+H]，RT 1.88. 1_{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氣雙環并[3.2.1]辛-3·基）-1Η·ρ比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3-{4-[2·(二甲胺基）乙氧基]苯基}脲： 使用1毫升二氣曱烷中之4-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯胺.2HC1 (100毫克），獲得標題化合物。MS : 582.3 [M+H], RT 1.86 4-(8-氧·3·氮雙環并[3.2.1]辛·3-基)-2-氣基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧 曱醛：（圖式45) 134514 •320- 200922593 於乾燥250毫升圓底燒瓶中，放置THF (2〇毫升）中之3_(2_ 氣基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）-8-氧各氮雙環并[3 21]辛烷（〇5 克’ 1.775毫莫耳）’獲得無色溶液。使混合物冷卻至n， 並添加丁基鋰（1.6N，在己烷中）（ι·331毫升，2.129毫莫耳）。 於-78°C下攪拌1小時後，將N，N_二曱基曱醯胺（〇.2〇5毫升， 2.66耄莫耳）添加至目前之黃色溶液中，且將混合物在_78它 下再攪拌一小時。使混合物慢慢溫熱至室溫。 將混合物以飽和NaHC〇3稀釋，並以EtOAc萃取。使有機相 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中， 且以己烷中之醋酸乙酯（20-40%)溶離，獲得498毫克標題化 合物，為黃色固體。 3- (2-氣基-6-((4-曱基六氫吡畊-1·基）甲基）p塞吩并[3,2_d]嘧啶·4_ 基)各氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷··（圖式45) 於250毫升圓底燒瓶中，放置丨，2_二氯乙烷（6毫升）中之 4- (8-氧-3-氮雙環并[3.2·1]辛-3_基）_2_氯基嘧吩并[^刮嘧啶各羧 曱醛（222毫克，0.717毫莫耳）、1_甲基六氫吡畊（〇119毫升， 1.075耄莫耳）及醋酸(0.043毫升，0.752毫莫耳），獲得黃色溶 液。添加二乙SI氧基鄉氫化鈉（167毫克，0.788毫莫耳），並 將所形成之微細懸浮液在室溫下攪拌1小時。 將反應混合物以DCM稀釋，且以飽和NaHC〇3洗滌。使有 機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物添加至矽 膠管柱中’並以二氯甲烷中之甲醇（〇_5%，含有1% NEt3)溶 離’而得177毫克黃褐色固體。HRMS : 394,1468 [M+H]。關於 [M+H]+ 質量誤差=0.5 mDa 或 1.22 ppm。 134514 -321 - 200922593 3-(6-((4-甲基六氫p比p井-1-基）甲基）-2-(4-石肖基苯基）p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷：（圖式45) 於100毫升微波小玻瓶中，放置DME (5毫升）中之3-(2-氯基 -6-((4-曱基六氫u比p井-1-基）甲基）u塞吩并[3,2-d]鳴。定-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烧（168毫克，0.426毫莫耳）與4,4,5,5-四甲基 -2-(4-硝基苯基）-l，3,2-二氧硼伍園（127毫克，0.512毫莫耳），獲 得黃色溶液。添加NasCO3 (在水中之2M溶液）（0.853毫升， 1.706毫莫耳）。混合物係藉由使κ起泡經過溶液而脫氣。添 加Pd(PPh3 h (49.3毫克，0.043毫莫耳）。將混合物於回流（在95 °C下之油浴）下加熱。7.5小時後，LCMS (RT 2.8, M+H = 481) 顯示完全轉化。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和 NaHC〇3溶液洗滌。沉澱物留下，其係不溶於無論是有機或 水相。LCMS顯示沉澱物與有機相兩者含有產物。 使沉澱物溶於DCM與MeOH中，過濾，及濃縮。使醋酸乙 酯層脫水乾燥（MgS〇4)，並濃縮，且添加至DCM/Me〇H濾液 中。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以二氯甲烷中之甲醇 (0-5%，含有1% NEt3)溶離。使經收集之溶離份濃縮，而得 先克汽色固體（0.35 毫莫耳，83%)。HRMS : 481.2019 [M+H]。 關於[M+H]+質量誤差=0.3 mDa或0.64 ppm。 本(4_(8·氧-3·氮雙環并[3.2.w_3•基)_6.曱基六氫吡呼小基）甲 基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）苯胺：（圖式45) 於250毫升圓底燒瓶中，放置異丙醇（3毫升）與〇(：]^ (3〇〇 毫升）中之3-(6-((4-甲基六氫吡喷小基）甲基）_2_(4_硝基笨基）嘧 吩并[3,2-d]嘧啶冰基）_8_氧各氮雙環并[3 21]辛烷（17〇毫克， 134514 -322- 200922593 0.354毫莫耳），獲得接近無色溶液。添加催化量之炭（潮 濕）’並將混合物在氫大氣下攪拌4小時。LCMS顯示完全轉 化’伴隨著一些少量不純物。將混合物於石夕藻土上過據， 以DCM沖洗，及濃縮。將產物使用在下一步驟中，無需進 一步純化。 關於得自4-(4-(8-氧各氮雙環并卩上幻辛_3_基）_6_((木甲基六氫吡 畊-1·基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2·基）苯胺之脲與胺基曱酸酯 化合物形成之一般程序··（圖式45) 於圓底燒瓶中，放置DCM (6毫升）中之4_(4_(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-6-((4-甲基六氫吡畊小基）甲基）p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-2-基）苯胺（0，160克，〇 354毫莫耳）與三乙胺（〇 i97毫升， 1.416笔莫耳）在閃燦瓶中，將混合物逐滴添加至三光氣 (0.053克，0.177毫莫耳）在2毫升DCM中之溶液内。使用另外 3毫升之DCM，以沖洗圓底燒瓶，並將任何殘留物質轉移 至閃爍瓶。將混合物於室溫下攪拌5分鐘。 將混合物區分在6個小玻瓶（〜2毫升，於各小玻瓶中）上， 各小玻瓶含有如下文所指定之胺或醇。將混合物在室溫下 攪拌16小時。使粗製物質濃縮’及藉HpLC純化（Giis〇n，三 氟醋酸緩衝劑）。 下述化合物係按照關於脲或胺基甲酸酯化合物形成之一 般程序製成： h甲基_3_(4-{6·[(4-曱基六氫吡P井小基）甲基]邻氧_3氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)p塞吩并[3,2，d]嘧啶-2-基}苯基观： 使用1毫升甲胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 134514 - 323 - 200922593 MS ： 508.2 [M+H], RT 1.53. 1-環丙基-3-(4-{6-[(4·甲基六氫吡畊_i_基）甲基]_4_(8_氧·3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基)喧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲： 使用二氯曱烷（1毫升）中之環丙基胺（35微升），獲得標題 化合物。MS : 534.3 [M+H]，RT 1.59. 2,2·二甲基·Ν-(4·{6-[(4-甲基六氫吡p井-1-基）甲基]·4_(8_氧_3.氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基)肼羧酿胺： 使用一氯曱烧（1宅升）中之二甲基肼（38微升），獲得標 題化合物。MS : 537.3 [M+H]，RT 1.61. 1-(4·ί6·[(4-曱基六氫吡畊-1-基）甲基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基比啶-3-基脲： 使用一氯曱烧（1毫升）中之3_胺基p比唆（19毫克），獲得標 題化合物。MS : 571.3 [M+H]，RT 1.53, 1-(4·{6-[(4-甲基六氫吡畊小基）甲基]·4·(8_氧_3·氮雙環并[3.21]辛 •3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶.2-基}苯基)_3嘁啶_4·基脲： 使用一氯曱烧（1毫升）中之4-胺基p比咬（19毫克）’獲得標 題化合物。MS : 571.3 [M+H]，RT 1.52. 4-{[(4-{6-[(4-甲基六氫,比，井小基）甲基]-4·(8-氧-3_氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）胺甲醯基]胺基}苯甲醯 胺： 使用二氯甲烷（1毫升）中之4-胺基苯甲醯胺（27毫克），獲 得標題化合物。MS : 613.3 [M+H], RT 1.66. 4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-羧酸第三_丁醋： 於250毫升圓底燒瓶中，放置DCM (3〇毫升）中之六氫吡畊 134514 -324- 200922593 -1-羧酸第三-丁酯（1克，5.37毫莫耳）與三乙胺（1·488毫升， 10.74毫莫耳），獲得無色溶液。慢慢添加氣化曱烷磺醯（〇 458 毫升，5_91毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時。 將反應混合物以DCM稀釋，以0.1Μ HC1、飽和NaHC03及 0.1N NaOH洗滌，並使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮， 而得1.34克淡黃色固體。HRMS : 287.10349 [M+H]。實驗值_ 計算值=-0.11 mmu。 1-(甲磺醯基）六氫吡畊 於250毫升圓底燒瓶中，放置DCM (10毫升）中之4—(甲續醯 基）六氫吡畊-1-致酸第三-丁酯（1.34克，5·07毫莫耳），獲得淡 黃色溶液。添加TFA (5毫升），並將溶液在室溫下攪拌2小 時。使混合物於減壓下濃縮，獲得1.39克黃褐色固體（定量 產率）。HRMS: 165.0695 [Μ+Η]。關於[Μ+Η]+ 質量誤差=〇.3 奶珏 或 1.63 ppm。 4·(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(4-硝基苯基）嘍吩并[3,2_d] 嘧啶-6-羧甲醛（圖式45) 於250毫升圓底燒瓶中，放置二曱氧基乙烷（1〇毫升）中之 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-氣基,塞吩并[3,2_d]嘧啶各羧 甲駿（276毫克’ 0.891毫莫耳）與4,4,5,5-四曱基-2-(4-硝基苯 基)-1,3,2-二氧石朋伍圜（266毫克’ 1.069毫莫耳），獲得橘色懸浮 液（當加熱時，其係溶解）。添加Na2C03(在水中之21^溶液） (1.782耄升’ 3,56毫莫耳）。混合物係藉由使氮起泡經過溶液 而脫氣。添加Pd(PPh3 )4(1〇3毫克，0.089毫莫耳）。 將混合物於回流（在95°C下之油浴）下加熱2小時。將反應 134514 -325- 200922593 混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHC03溶液洗滌。將不 溶於無論是有機或水相之沉澱物藉過濾收集。使沉澱物溶 於DCM與MeOH中，過濾，及濃縮。使醋酸乙醋層脫水乾燥 (MgS04)，並濃縮，且添加至DCM/MeOH濾液中。將粗產物 添加至矽膠管柱中，並以二氯甲烷中之曱醇（0-3%)溶離。使 經收集之溶離份濃縮，而得181毫克黃色固體（0.46毫莫耳， 51%)。HRMS : 397.0969 [M+H]。關於[M+H]+ 質量誤差二 0.4 mDa 或 1.02 ppm ° 3- (6·((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）曱基）-2-(4-頌基苯基 >塞吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基）-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷（圖式必） 於250毫升圓底燒瓶中，放置1,2-二氯乙烷（6毫升）中之 4- (8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-2-(4-硝基苯基）嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-羧曱醛（170毫克，0.429毫莫耳）與1-(甲磺醯基）六氫吡 11井，TFA (179毫克，0.643毫莫耳），獲得黃色懸浮液。添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（100毫克，0.472毫莫耳），並將所形成之 微細懸浮液在室溫下攪拌4小時。 持續攪拌過夜。添加另外之甲磺醯基六氫吡畊（60毫克） 與NaHB(OAc)3 (40毫克），並以4毫升二氣乙烷稀釋混合物， 且攪拌過夜。 將反應混合物以二氯曱烷稀釋，及以飽和NaHC03洗滌。 以二氯曱烷萃取水相。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以己烷中 之醋酸乙酯（50-100% EtOAc在己烷中，1% NEt3)溶離，而得125 毫克標題化合物，為淡黃色固體。HRMS : 545.1633 [M+H]。 134514 • 326- 200922593 關於[M+H]+ 質量誤差=-〇·2 mDa 或-0.40 ppm。 4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊 -1·基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）苯胺（圖式45) 於250毫升圓底燒瓶中’放置異丙醇（1〇毫升）與dCm (10.00 毫升）中之3-(6-((4-(曱磺醯基）六氫P比畊_ι_基）甲基）_2_(4_硝基 苯基）遠吩并[3,2-d]哺啶-4-基）各氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷（115 毫克’ 0.211毫莫耳），獲得黃色溶液。 添加催化量之Pd/炭（潮濕），並將混合物在氫大氣下攪拌 5小時。將混合物於矽藻土上過濾，以DCM沖洗，及濃縮， 而得淡黃色固體（92毫克，85%)。HRMS : 515.1893 [M+H]。關 於[M+H]+ 質量誤差=-0.1 mDa 或-0.18 ppm。 關於得自4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-((4-(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶·2·基）苯胺之脉或胺基 甲酸酯化合物形成之一般程序（圖式45) 於圓底燒瓶中，放置DCM (3毫升）中之4-(4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-6-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-μ基）甲基）ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯胺（8〇毫克，0.155毫莫耳）與三乙胺（〇 〇87毫 升’ 0.622毫莫耳），獲得黃色溶液。在閃爍瓶中，將混合物 逐滴添加至三光氣（23.06毫克，0.078毫莫耳）在3毫升DCM中 之溶液内。使用另外3毫升之DCM，以沖洗圓底燒瓶，並 將任何殘留物質轉移至閃蝶瓶。將混合物於室溫下授拌5 分鐘。 將混合物區分在6個小玻瓶（〜1.5毫升，於各小玻瓶中）上， 各小玻瓶含有如下文所指定之胺或醇。將混合物在室溫下 134514 - 327- 200922593 攪拌16小時。使粗製物質濃縮，及藉HpLC純化（Gils〇n，三 氟醋酸緩衝劑）。 下述化合物係根據關於脲或胺基曱酸酯化合物形成之一 般程序製成。 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲磺酿基）六氫吡呼·i基]甲基} 4 (8氧_3氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶_2-基]苯基}踩： 使用1毫升甲胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 572.2 [M+H], RT 1.77. 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]甲基}-4-(8·氧-3_氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2·基]苯基卿： 使用1毫升乙胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 586.2 [M+H], RT 1.83. 1-環丙基-3-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]曱基}_4 (8氧·3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2_d]嘧咬-2·基]苯基風： 使用二氣曱烷（1毫升）中之環丙基胺（35微升），獲得標題 化合物。MS : 598.2 [M+H], RT 1.84. 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡喷-1·基]甲基卜4_(8_氧·3_氮雙環并 [3.2.1] 辛_3_基 >塞吩并P，2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-笨基脉： 使用一氣曱烧（1宅升）中之苯胺（18微升），獲得標題化人 物。MS : 634.2 [M+H]，RT 2.05. 1-{4-[6-{[4-(甲續醯基）六氫p比喷-1·基]甲基}.4.(8.氧_3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基V塞吩并[3,2-d]喷咬-2-基]苯基}-3-p比咬-3-基月尿： 使用二氣曱烷（1毫升）中之3-胺基吡啶（19毫克），獲得標 題化合物。MS : 635.2 [M+H]，RT 1.77. 134514 -328 200922593 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]甲基}_4_(8·氧·3氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2·基]苯基}-3·峨啶-4-基脲： 使用二氯甲烷（1毫升）中之4-胺基吡啶（19毫克），獲得標 題化合物。MS : 635.2 [M+H], RT 1.68. 4 (4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-氯基·1Η_ι»比。坐并[3,4-d]喷 啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯（圖式30) 於100毫升圓底燒瓶中，放置DCM (5毫升）中之8_(1_⑴芊基 六氫p比咬-4-基）-6-氣基- lH-p比嗤并[3,4-d]«密咬-4-基）-3-氧-8-氮雙 環并[3.2.1]辛烧（1.5克’ 3_42毫莫耳），獲得極微細紅色懸浮 液。 添加氯甲酸甲酯（1.323毫升，17.09毫莫耳），並將混合物 於室溫下授拌3小時。使混合物在減壓下濃縮，溶於 中’且以飽和NaHC〇3洗務。使有機相以MgS04脫水乾燥， 過渡’及濃縮。將粗產物添加至石夕膠管柱中，並以己烧中 之醋酸乙酯（40-80%)溶離。使經收集之溶離份濃縮，而得6〇5 毫克黃色固體（1.5毫莫耳，44%)。HRMS : 407.1596 [M+H]。關 於[M+H]+質量誤差=0.75 ppm。 4-(6-(4-胺基苯基）-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-ι»比《坐并 P，4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸曱酯（圖式30) 於250毫升圓底燒瓶中’放置DME (20毫升）中之4-(4-(3-氧 -8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-氯基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧咬小基） 六氫吡啶-1-羧酸甲酯（738毫克，1.814毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧删伍圜-2-基）苯胺(477毫克，2.177毫莫耳），獲得 黃色懸浮液。 134514 - 329 - 200922593 添加Naz CO3 (在水中之2M溶液）（3.63毫升，7.26毫莫耳）。 混合物係藉由使&起泡經過溶液而脫氣。添加pd(pph3 )4 (1〇5 毫克’ 0.091耄莫耳）。將反應物於回流下加熱24小時。將混 合物以醋酸乙酯稀釋，於矽藻土上過濾，並以飽和NaHC〇3 溶液洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。 將粗產物添加至矽膠管柱中，並以己烷中之醋酸乙酯 (55-80%)溶離，而得514毫克標題化合物。HRMS : 464 24〇2。 關於[M+H]+ 質量誤差=_〇.2 mDa 或-〇·48 ppm。 關於得自4-(6·(4-胺基苯基）.4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）· 1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸甲酯之脲或胺基 甲酸醋化合物形成之一般程序（圖式3〇) 於圓底燒瓶中，放置DCM (7毫升）中之4-(6-(4-胺基苯 基）冰(3-氧-8-氮雙環并[3.2_1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯（0.834克，1.8毫莫耳）與三乙胺（1.004 毫升’ 7.20毫莫耳），獲得褐色溶液。在閃爍瓶中，將混合 物逐滴添加至三光氣（〇 267克，0.900毫莫耳）在DCM (7毫升） 中之溶液内。使用另外7毫升之DCM，以沖洗圓底燒瓶， 並將任何殘留物質轉移至閃爍瓶。將混合物於室溫下授拌 15分鐘。將混合物區分在14個小玻瓶上，各小玻瓶含有如 下文所指定之胺或醇。將混合物於室溫下攪拌16小時。在 適當情況下，藉由添加TPA (1毫升）移除Boc保護基，且於室 溫下攪拌1小時。使粗製物質濃縮’及藉HPLC純化（Gilson， 二氟輯酸緩衝劑）。 下述化合物係根據關於脲或胺基甲酸酯化合物形成之— 134514 - 330- 200922593 般程序製成： 4·[6-(4-{[(2-經乙氧基)幾基]胺基}苯基）-4·(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶.1-缓酸甲醋： 使用1¾升二鼠曱烧中之乙二醇（56微升），獲得標題化合 物。MS : 552.2 [M+H]，RT 2.13. 4·[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-(3氧-8_氮雙環并 -8-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-1-基]六氫τ»比咬-1-叛酸曱醋： 使用1毫升曱胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 521.3 [M+H], RT 2.11. 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-(3-氧-8-氮雙環并[^幻辛 -8-基）-1H-p比唆并[3,4-d]喷咬-1-基]六氫p比咬-l_叛酸甲g旨： 使用1毫升乙胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 MS ： 535.3 [M+H], RT 2.17. 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_(3·氧_8_氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基]六氫吡啶小羧酸甲 酯： 使用1毫升IN NaOH中之2-氟基乙胺.HC1 (100毫克），獲得 標題化合物。MS : 553.2 [M+H], RT 2.15, 4-[M4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-(3-氧-8-氮雙環并[“.η 辛-8-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]喊咬-1-基]六氫吡咬_ι_叛酸甲醋： 使用1毫升二氣曱烷中之環丙基胺（70微升），獲得標題化 合物。MS : 547.3 [M+H], RT 2.19. 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8·基）-6-{4·[(苯胺甲酿基）胺基]苯 基}-1Η-ρ比《坐并[3,4-d]嘴咬-1-基]六氫ρ比咬小叛酸甲輯： 134514 -331 - 200922593 使用1毫升二氣甲烷中之笨胺（46微升），獲得標題化合 物。MS : 583.3 [M+H]，RT 2.24. 4-[4-(3-氧-8-氮雙壤并[3.2.1]辛-8-基）·6-{4-[(ρ比咬-3-基胺曱酿基） 胺基]苯基°坐并[3,4-d]响咬.1.基]六氫峨咬小叛酸甲醋： 使用1毫升二氯甲烷中之3-胺基吡啶（47毫克），獲得標題 化合物。MS : 584.3 [M+H]，RT 2.00. 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-{4-[(p比咬-4-基胺甲酿基） 胺基]苯基}-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喊唆-1-基]六氫峨咬小叛酸甲酯： 使用1毫升二氯甲烷中之4-胺基吡啶（47毫克），獲得標題 化合物。MS : 584.3 [M+H], RT 1.97. 4-{6·[4-({[4-(4-曱基六氫吡畊小基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯 基]-4-(3-氧·8-氮雙環并[3.2.1]辛-8·基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯： 使用1毫升二氯甲烷中之4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯胺（57 毫克），獲得標題化合物。MS : 681.4 [M+H]，RT 2.03. 4-[4-(3·氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-(4-{[(4-六氫吡畊-1_基苯 基）胺曱醯基]胺基}苯基）-1Η·ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-1-基]六氫p比咬 小羧酸甲酯： 使用1毫升二氯曱烷中之4-(4-胺基苯基）六氫吡畊-1-羧酸 第三-丁酷（83毫克），獲得標題化合物。MS : 667.3 [M+H]，RT 2.00. 4-{6·[4-({[6·(4·甲基六氳吡畊·1.基)吡啶-3-基]胺甲醯基}胺基）苯 基]-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）_1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}六氫吡啶-1-羧酸曱酯： 134514 - 332- 200922593 使用1毫升二氯甲烧中之6-(4-甲基六氫p比p井-1-基）p比α定_3-胺（58毫克），獲得標題化合物。MS : 682.4 [Μ+Η]，RT 1.97. 4-[6-{4-[({4·[(二甲胺基）甲基]苯基}胺甲酿基）胺基]苯基}_4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡 啶-1_羧酸甲酯： 使用1毫升二氣甲烷中之4-((二甲胺基）甲基）苯胺（45毫 克）’獲得標題化合物。MS : 640.3 [M+H], RT 2.03. 4-[6-{4-[({4·[(4_甲基六氫吡畊_1_基）甲基]苯基丨胺甲醯基）胺基] 苯基Η-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫峨咬-1-羧酸甲酯： 使用1¾升一亂曱烧中之4-((4-曱基六氳峨p井-1-基）曱基）苯 胺（62毫克），獲得標題化合物。MS : 695.4 [M+H]，RT 1.98. 4-[6-{4-[({4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯 基}-4-(3_氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-ρ比咕并[3,4-d]喊咬-1. 基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯： 使用0.6毫升IN NaOH中之4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯胺，獲 得標題化合物。MS : 670.3 [M+H], RT 2.03, 下列化合物可藉由上述程序之修改製成： 4-(4-(7-曱基-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]喷啶-6-基）苯基胺基甲酸2_羥乙酯 1-甲基-3-(4-(4-(7-甲基-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.!]壬 _9_ 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η4唑并p，4-d]嘧啶-6-基）苯基）脲 1-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基）_3_(4_(4_(7_甲基_3-氧_7,9-二氮 雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_ih-p比唾并[3,4-d]喊。定 134514 -333- 200922593 -6-基）苯基)月尿 1-環丙基邻仰-甲基务氧_7,9_二氮雙環并⑽]壬_9 基H-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4 d]嘧啶各基）苯基切尿 H4-(4-(7-甲基_3_氧_7,9_二氮雙環并[3 31]壬_9_基）小(ΜΑ三 氟乙基HH-吡哇并[3,4<1]嘧啶各基）苯基）_3_(4_(4_甲基六氫I 畊-1-基）苯基)脲 1-(4-(4-(7-甲基冬氧_7,9_二氮雙環并[3.31]壬冬基）小(a》三 氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）_3_(吡啶斗基）脉 1-(4-(4-(7-甲基_3-氧-7,9-二氮雙環并[3.31]壬冬基）小(2,2,2_三 氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶·6_基）苯基）各(吡啶冬基）服 1-(4-(2,2-二甲基肼羰基）苯基）各(4_(4_(7_甲基各氧_7,9_二氮雙 環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶各 基）苯基)脲 4-(3-(4-(4-(7-曱基-3-氧-7,9-二氮雙環并[3·3.1；1 壬斗基 η_(2,2,2· 三氟乙基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基）脲基）苯甲醯胺 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧各氮雙環并[3·2 η辛冬基H (2 2 2三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基)_3-曱脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[^]辛各基）小(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基）各(4_(4_甲基六氫吡畊+ 基）苯基)脲 1(4(2(一甲胺基）乙氧基）苯基）各(4_(4_(6_氟基_8_氧_3-氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶_6_ 基）苯基)脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙 134514 - 334 - 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_(吡啶斗基）脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d鴻啶-6-基）笨基）_3-(吡啶-3-基）脲 4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-峨峻并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨基胺基甲酸2_羥乙酯 1_環丙基_3-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3. 基）-1-(2,2,2-三I乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基)脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并 ρ·2.ι]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨基）_3_曱脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并pn]辛各基H_(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基）_3_(4_(4_甲基六氫吡畊q 基）苯基)脲 1-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基）_3_(4_(4_(6_氟基·心氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）.吡唑并[3,4♦密咬不 基）笨基)脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_H2,2,2_三氟乙 基HH-峨嗤并[3,4身密啶各基）苯基）_3_㈣啶冰基）脲 1-(4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基H_(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-峨嗅并[3,4-(1]哺咬-6-基）苯基）_3_(ρ比咬_3_基）脲 4-(4-(6-氟基-8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3_基）三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基胺基曱酸2羥乙酯 1-環丙基-3-(4-(4-(6-氟基冬氧各氮雙環并[3·21]辛各基^ (2,2,2-二敗乙基）-ΐΗ-峨。坐并[3,4-d]哺啶-6-基）苯基)脲 1-(4-(4-(6-氟基-3-氧-8-氮雙環并[3 21]辛_8基）三氟乙 134514 -335 - 200922593 基）-1H-p比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-(4-(4-甲基六氫吡呼」 基）苯基)脲 1-(4-(4-(6-氟基-3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）各甲脲 二甲胺基）乙氧基）苯基）-3-(4-(4-(6-氟基-3-氧_8-氮雙 %并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1沁吡唑并[3,4<]嘧啶_6_ 基）苯基)脲 1-(4-(4-(6-氟基-3-氧各氮雙環并[3 21]辛_8_基h (2 2 2三氟乙 基MH-吡唑并[3,4♦密啶各基）苯基）_3_(p比啶斗基）腸 1-(4-(4-(6-氟基冬氧各氮雙環并[3 21]辛_8_基）小(2,2,2_三氟乙 基HH-峨唾并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）—3十比啶各基观 4-(4-(6-氟基各氧_8_氮雙環并[3_21]辛各基H_(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4責密啶各基）苯基胺基曱酸2_羥乙酯 1-環丙基-3-(4-(4-(6-氟基各氧_8_氮雙環并[3 2]]辛_8_基H_ (2,2’2-三乙基）·1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基姆 Η"4#·氧各氮雙環并[3 21]辛各基H_(2,2_:氟乙基）_ih_吡 鱼并[3,4-d]嘯欠各基）苯基）-3-(4-(4-曱基六氫吡味基）苯基)脲 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3_2.1]辛_3_基）小(2,2_二氟乙基）4H_吡 唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基）各(4_(2_(二曱胺基）乙氧基）苯基)脲 1-(4-(4-(8-氧冬氮雙環并[3.21]辛各基h_(2,2^氟乙基）_ih_吡 唾并[3,4脅密啶-6-基）笨基）-3-(咕啶-4-基)脲 H4-(4-(8-氡_3·氣雙環并[3·21]辛各基H_(2,2_:氟乙基）_iH4 唾并[3,4♦密啶各基）笨基）各㈣啶各基）脲 4 (4 (8氧-3-氮雙壤并[3.2.1]辛_3_基)4_(2,2_二氣乙基)_m•峨峻 134514 -336- 200922593 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基胺基曱酸2_羥乙酯 唾并[3,4脅密啶基）苯基）各環丙基脲 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1-(2,2-二氟乙基）_出-口比 吵㈣―氧錢雙環并[3 21]辛各基m_(h乙基）_胸匕 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3-曱脲 H4仰—氧錢雙環并[3 3丨]壬_9基）小(2 2 2_三氟乙基）_版 吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基）各環丙基脲 f H4仰-氧錢冑環并[331]壬_9基H_(2,2,2三氟乙基卿 峨嗤并[3,4♦密。定各基）苯基）各(4_(4_甲基六氯峨啡_卜基）苯基） 1-(4-(4-(3-氧-9-氮冑環并[3.31]壬冬基…如-三t乙基卿 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）笨基）冬(峨啶冬基）腸 1-(4_(4_(3-氧-9-氮雙環并似阳_9_基η_(2,2,2_:氟乙基）_m_ 吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基）苯基）_3-(吡啶_3-基）脲 1-(4_(4·(3-氧冬氮雙環并[3·3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2，三敦乙基HH-比坐并[3’4-d]%欠-6-基）苯基）_3_(4-(2,2-二甲基肼羰基）苯基）脲 4-(3-(4-(4-(3-氧-9_氮雙環并[331]壬冬基）·Η2,2,2_三氟乙 基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）脲基）苯甲醯胺 H4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3·；^ ·9_基）小(2,2,2_三氟乙基）_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）笨基）各環丙基脲 1-(4-(4-(3,7-二氛-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-i-(2,2,2-三氟乙基）- lH-t坐并[3,4-d]嘴啶各基）苯基）各(4_(4_曱基六氫吡畊小基）苯 基)脲 1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9,基）-[(2,2,2-三氟乙 134514 -337- 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲 1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-l_(2,2,2-三氟乙 基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-(吡啶各基）脲 1-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3·;^ _9-基）-1_(2,2,2-三氟乙基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-(2,2-二甲基肼羰基)苯基)脲 4-(3-(4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）脲基）苯甲醯胺 9-(6-(4-(3-環丙基脲基）苯基）小(2,2,2_三氟乙基唑并 [3,4-d]嘧咬-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷_7_羧酸第三_ 丁酯 9-(6-(4-(3-(4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基）脲基）苯基）小(2,2,2_ 三氟乙基）-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并 [3.3.1]壬院-7-羧酸第三-丁酯 9-(6-(4-(3-吡啶斗基脲基）苯基）小(2,2,2_三氟乙基）_出_吡唑并 [3,4命密咬—4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-7-叛酸第三_ 丁酯 9-(6-(4-(3-峨啶-3-基脲基）苯基）4_(2,2,2_三氟乙基）_ih-吡唑并 [3,4-φ密。定_4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-7-緩酸第三_ 丁酯 9K4-(3-(4-(2,2-二甲基肼羰基）苯基)脲基）苯基）小(2,2,2_三氟 乙基HH-P比嗤并[3,4-d]嘧啶-Φ基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬 院-7-緩酸第三_丁酯 9-(6-(4-(3-(4-胺曱醯基笨基)脲基）苯基）小(2,2,2_三氟乙基）_m_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-7-羧酸 134514 -338 - 200922593 第三-丁酯 1-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬冬基三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）笨基）_3環丙基脲 1_(4_(4_(3_氧_7,9-二氮雙環并[3 3 u壬冬基）1(2,2,2_三氟乙 基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6•基）苯基）各(4_(4_曱基六氫吡啩小 基）苯基)脲 1-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬 _9_ 基）_H2,2,2_ 三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）苯基）各⑽啶斗基）服 1-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬 _9_ 基）+(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_(p比啶各基)脲 1-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬_9_基）小(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）_3_(4_(2,2_二曱基肼羰基） 苯基)脲 ^ 4-(3-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[^]壬冬基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-峨。坐并[3,4♦密咬-6_基）苯基）脲基）苯甲醯胺 1-(4-(4-(2-氧各氮雙環并[2.2,2]辛_5_基）_1-(2,2,2_三氟乙基）. 吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基）笨基）各環丙基脲 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2·2·2]辛 _5_基 H_(2,2,2_三氟乙基）_ih_ 比1并[3,4-(3]¾咬-6-基）苯基)_3_(4-(4-甲基六氫峨畊小基）苯基)月尿 1-(4-(4-(2-氧；氮雙環并[2.2.2]辛 _5_基）4_(2,2,2_三氟乙基）_ih_ 外匕。坐并[3,4-d>密咬-6-基）苯基）各(峨。定_4-基)脲 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2_2.2]辛·5_基）小(2,2,2_三氟乙基）_ih_ 叶匕唾并[3,4-d]嘧啶_6-基）苯基）-3七比啶-3-基)脲 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛 _5_基）小(2,2,2_三氟乙基）_ih_ 134514 - 339 - 200922593 外匕。坐并[3,4-d]嘴啶_6_基）苯基）各(4_(2,2_二曱基肼羰基）苯基）脲 4-(3-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）- 1H-P比唾并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基)脲基）苯甲醯胺 N-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-(2,2,2-三氟乙基）-1Η- 吨唾并[3,4-d]嘴啶_6_基）苯基）_4_經基丁醯胺 N-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）小(2,2_二氟乙基）-iH- 峨嗅并[3,4_d]嘴啶_6_基）苯基）冰經基丁醯胺 N-(4-(4-(8-氧，3-氮雙環并[3·2.ι]辛各基）小(2_氟基乙基）_出_吡 唾并[3,4-d]°密咬-6-基）苯基）_4_經基丁酿胺 N-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·ι]辛_3_基）小乙基_出_吡唑并 [3,4-d]«密啶-6-基）苯基）_4_經基丁醯胺 N-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛_8_基）小乙基_1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_4〜羥基丁醯胺 N-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[m]辛各基）小(2_氟基乙基）_m吡 °坐并[3,4-(1]¾咬-6-基）苯基）_4·經基丁醯胺 N_(4普(3_氧I氮雙環并[3 21]辛各基）_1(2,2二氟乙基）_ih_ p比。坐并[3,4-d]哺》定-6-基）苯基）_4‘經基丁醯胺 N-(4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH- 说唾并[3,4-d]鳴啶-6-基）苯基）_4_經基丁醯胺 下述化合物可根據關於脲或胺基甲酸酯化合物形成之一 般程序’自4-(4-(3-氧-8-氮雙環并[m]辛各基)各((4_(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）甲基）P塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基）苯胺代替4_(4香 乳-3-氣雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-((4-(甲續醯基）六氫p比啡小基） 曱基 >塞吩并[3,2-d>密啶-2-基）苯胺開始而製成： 134514 -340- 200922593 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊·1-基]甲基}_4·(3·氧各氮 雙環并[3.2.1]辛.8-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2·基]苯基赚： 使用1毫升甲胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 乙基·3-{4-[6-{[4-(甲續醯基）六氫p比畊-1-基]甲基卜4-(3-氧各氮 雙環并[3.2.1]辛各基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲： 使用1毫升乙胺在THF中之2N溶液，獲得標題化合物。 1-環丙基-3-{4-[6·{[4-(甲績酿基）六氫峨畊-1.基]甲基}.4_(3·氧-8- 氮雙環并[3.2.1]辛-8-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2·基]苯基}脲： 、 使用二氣甲烷（1毫升）中之環丙基胺（35微升），獲得標題 化合物。 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]甲基}_4_(3_氧_8·氮雙環并 [3·2·1]辛-8-基>»塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲： 使用二氯甲烷（1毫升）中之苯胺（18微升），獲得標題化合 物。 1-{4·[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡ρ井小基]甲基}-4_(3_氧_8氮雙環并 〆[3.2.1]辛各基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶_2基]苯基}·3·峨啶_3•基脲： 使用二氯曱烷（1毫升）中之3-胺基吡啶（19毫克），獲得標 題化合物。 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊·i基]甲基氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-8·基 >塞吩并p，2-d]嘧啶.2-基]苯基}-3-峨啶-4-基脲： 使用二氣甲烷（1毫升）中之4胺基吡啶（19毫克），獲得標 題化合物。 下表1中所示之化合物係根據上述程序製成： 134514 •341 · 200922593 表1 1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶化合物 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 1 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 462.2 2.23 2 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1H-吡唑并 P,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸甲酯 463.2 2.42 3 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 476.2 2.31 4 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲 525.2 2.16 5 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 525.2 2.08 6 H2-氟基乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 494.2 2.27 7 4-[6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-口比唾并[3,4-d>密淀-1-基]六氫p比咬-1-羧酸曱酯 521.3 2.17 8 4-[6-{4-[(甲基胺甲酿基）胺基]笨基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-叶匕唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 563.3 2.4 9 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 535.3 2.24 134514 -342- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 10 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸曱酯 553.3 2.21 11 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基]苯基卜1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氳吡啶-1-羧酸甲酯 583.3 2.47 12 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯 基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 °定-1-叛酸甲酯 547.3 2.26 13 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(?比°定-3-基胺曱酿基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氳 p比咬-1-缓酸曱酉旨 584.3 2.03 14 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(竹匕。定-4-基胺曱酷基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氳 吡啶-1-羧酸甲酯 584.3 1.97 15 1-乙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-[1-(吡啶-3-基甲基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)赚 568.3 1.8 16 1-(2-氟基乙基）-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基吡啶-3-基甲基） 六氫吡啶-4-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基）脲 586.3 1.79 17 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各 基）-H1-(吡啶-3-基曱基）六氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)-3-苯基脲 616.3 2.01 134514 - 343 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 18 l-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-ρ比咬-3-基月尿 617.3 1.68 19 1_(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基吡啶-3-基曱基）六氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-吡啶-4-基脲 617.3 1.64 20 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.11]辛-3-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 577.3 2.44 21 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基} 苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯 595.3 2.41 22 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯 基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯 589.3 2.46 23 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺曱醯基）胺基]苯基}-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧 酸第三-丁酯 625.3 2.63 24 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(吡啶-3-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 626.3 2.27 25 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 626.3 2.16 134514 -344- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 26 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)脲 545.2 2.2 27 1-曱基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-[1-(吡啶-3-基甲基）六氫吡 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)月尿 554.3 1.75 28 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-六氳吡啶-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 477.3 1.73 29 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基H-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基卜3-苯基脲 525.3 1.93 30 4-{[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}酚 512.3 1.8 31 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸乙酯 549.3 2.3 32 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基} 苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸乙酯 567.3 2.27 33 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基]苯基}-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧 酸乙酉旨 597.3 2.51 34 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 比咬-1-缓酸乙酉旨 598.3 2.15 134514 - 345 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 35 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(吡啶-4-基胺曱醯基）胺基]苯 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸乙酯 598.3 2.05 36 4-[6-(4-{[(1-曱基六氫吡啶-4-基）胺甲 醯基]胺基}苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基 HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸乙酯 618.3 1.97 37 4-{6-[4-({[1-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶 -4-基]胺甲醯基}胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸乙酯 704.4 2.53 38 4-{6-[4-({[3-(甲胺基）丙基]胺曱醯基} 胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六 氫吡啶-1-羧酸乙酯 592.3 1.93 39 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(1Η-吡唑-5-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基] 六氫p比咬-1-竣酸乙酯 587.3 2.44 40 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-曱脲 408.2 2.07 41 1-乙基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}脲 422.2 2.15 42 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2-氟基乙基)脲 440.2 2.12 43 1-¾丙基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氣雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}脲 434.2 2.18 134514 - 346 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 44 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2-羥乙基)脲 438.2 1.97 45 {4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基丨胺基曱酸2-羥乙酯 439.2 2.1 46 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-苯基脲 470.2 2.41 47 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-3-基脲 471.2 1.94 48 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 471.2 1.89 49 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[3-(曱胺基）丙基]脲 465.3 1.77 50 1-甲基-3-{4-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3丄1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}月尿 394.2 1.98 51 1-乙基-3-{4-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}月尿 408.2 2.07 52 H2-氟基乙基）-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 426.2 2.03 53 1-環丙基-3-{4-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}脲 420.2 2.09 54 1-(2-羥乙基）-3-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}脲 424.2 1.88 134514 - 347 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 55 1-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-苯基脲 456.2 2.35 56 甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-3-基脲 457.2 1.86 57 1-{4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 457.2 1.82 58 1-[2-(二曱胺基）乙基]-3-{4-[l-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并P.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 451.2 1.7 59 1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-{4-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑 并P,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 465.3 1.72 60 {4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}胺基甲酸曱酯 395.2 2.21 61 3-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 338.2 2.04 62 1-{4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲 520.3 2.19 63 1-曱基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 476.2 2.06 64 1-{4-[1-(4-羥基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}-3-曱脲 478.2 2 65 4-[6-(4-胺基苯基）-4-(8-氧-3-氣雙壞弁 [3.2.1]辛-3-基)-1Η-毗唑并 P，4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 492.3 2.31 134514 • 348 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 66 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 549.3 2.33 67 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-p比唾并[3,4-d]^ π定-1-基]六氫p比咬-1-羧酸異丙酯 563.3 2.37 68 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醢基]胺基} 苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯 581.3 2.35 69 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯 579.3 2.21 70 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯 基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯 575.3 2.39 71 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺曱醯基）胺基]苯基}-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯 611.3 2.59 72 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯 612.3 2.18 73 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(p比咬-4-基胺曱基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并|；3,4-d]嘧啶-1-基]六氳 吡啶-1-羧酸異丙酯 612.3 2.1 134514 -349- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 74 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-(1]。密σ定-1-基]六氣吨ϋ定-1-魏酸異 丙酉旨 550.3 2.51 75 3-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 352.2 2.11 76 1-乙基-6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶 375.1 2.21 77 1-{4-[1-芊基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-甲脲 470.2 2.25 78 1-{4-[1-芊基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-乙脲 484.2 2.31 79 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 533.2 2.04 80 4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑 弁[3,4-(5]¾ σ定-6-基]本胺 476.3 2.09 81 4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯胺 463.2 2.09 82 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫被咬-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲 533.3 2.13 83 1-乙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫 吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 547.3 2.2 134514 - 350 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 84 H2-羥乙基）-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫 吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 563.3 2.04 85 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[1-(1-異丁醯基六 氫吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并P.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 565.3 2.17 86 1-環丙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氳 吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 559.3 2.22 87 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-苯基脲 595.3 2.41 88 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-3-基脲 596.3 2.02 89 1-{4-[1-(1-異丁驢基六鼠说咬-4-基）~ 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶 -4-基赚 596.3 1.98 90 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲 527.2 1.94 91 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基丨-3-ι1比咬-3-基月尿 443.2 1.65 92 {4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基]-苯基}-胺曱基酸曱酯 437.2 2.44 134514 -351 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 93 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-曱基-月尿 436.2 2.25 94 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 p，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-乙基-月尿 450.3 2.30 95 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(2-氟-乙基)-脲 468.2 2.28 96 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-環丙基-月尿 462.3 2.32 97 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P,4-d]嘧啶-6-基]-本基}-3-(2-沒基-乙基）-月尿 466.2 2.15 98 {4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-胺甲基酸2-羥基-乙酯 467.2 2.26 99 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-苯基-月尿 498.3 2.51 100 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲 499.2 2.13 101 1-{4-[1-第三-丁基-4-(8-氧-3-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲 499.2 2.06 102 3-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 400.177 7 103 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(六氫吡啶-4-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基] 六氫叶1:D定-1-叛酸乙酯 604.335 6 134514 - 352- 200922593 實例 名稱 — m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 104 1甘{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2丨]辛·3· 土）二氟乙基比。坐并 [3’4.密啶-6-基]苯基}-3-吡啶斗基月尿 525.2 2.08 105 106 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2]]辛 _3_ 基〕小(1，本二氧螺[4.5]癸-S-基ΗΗ-吡唑 弁[3,4-d]嘧啶_6-基）苯基）·3_甲脲 520.3 2.19 Η4-(Φ(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛 _3_ 土）1 (4-酮基j衣己基比。坐并[3+d] 嘧啶-6-基）苯基）_3-甲脲 ’ 476.2 2.06 107 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.w _3_ 基）1 (4-¾基j衣己基）_iH_p比唾并p,4_d] 唯' °定-6-基）苯基）各曱脲 478.2 2.00 108 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛 _3_ 基）-l-((lR，4R)-4-羥基環己基）_1H_吡唑 并[3,4-d]嘧啶各基）苯基)冬曱脲 478.3 - 109 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2· η辛各 基）-l-((lS，4S)-4-羥基環己基）_1Η_吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基）各曱脲 478.3 - 110 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_ 基）小(2,2,2-二氟乙基）比σ坐并 [3,4-d]嘧咬-6—基]苯基}胺基曱酸2_羥 乙酯 493.4 111 4-[6二{4-[(& ,缓基）胺基]苯基}_4香氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]鳴啶-1-基]六氫吡啶小緩酸甲酯 536.3 2.52 112 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）幾基]胺基}苯 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛—3— 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 α定-1-羧酸曱酿 552.2 2.22 113 4-[6-(4-{[(2-曱氧基乙氧基）羰基]胺基} 苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸曱酯 566.3 2.42 134514 -353、 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 114 4-[6-(4-{[(2-胺基乙氧基）幾基]胺基}苯 基）-4-(8-乳-3-氮雙ί哀并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比σ坐并[3,4-d]^ °定-1-基]六氫ρ比 啶-1-羧酸甲酯 551.3 1.88 115 4-{6-[4-({[2-(二曱胺基）乙氧基機基} 胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基}六 氫17比σ定-1-羧酸曱酉旨 579.3 1.94 116 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各 基）-6-(4-{[(2-四氫吡咯-1-基乙氧基）羰 基]胺基}苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]°密咬 -1-基]六氫咕咬-1-緩酸曱酯 605.3 1.99 117 4-[6-(4-{[(2-嗎福林-4-基乙氧基）||炭基] 胺基}苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-ρ比吐并[3,4-d>密咬小基]六 氯吡啶-1-羧酸甲酯 621.3 1.95 118 二-{6-[4_({[2_(4_曱基六氫吡畊小基）乙 氧寻機基}胺基}苯基]_4_(8_氧_3·氮雙 環并辛-3-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d>密 咬-1-基}六氫P比咬小缓酸甲醋 634.3 1.96 119 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并 [3,4-d]鳴咬-1-基]六氫？比n定小叛酸甲酯 522.2 2.42 120 4-[6-(4-胺基苯基氧各氮雙環并 [3·2·1]辛-3-基）-ih-p比吐并[3,4-d>密咬-1- 基]六氫峨唆-1-羚酸甲酯 464.2 2.18 121 {4二氧螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氡-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并 [3’4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2_羥 乙酯 551.3 2.21 134514 •354- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 122 I 5 f [4.5]癸 _8-基)冰(8-氧-3-鼠又衣开[3.2.1]辛-3-基）_1如比唾并 [3,4—d]°密淀—6-基]苯基丨胺基甲酸^ 丙酯 --1._ — 565.3 2.28 123 螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧 -3-虱雙％，[3.2.1]辛各基）_1H_吡唑并 [3’4-d]%'啶—6-基]苯基}_3_乙脲 534.3 2.26 124 ^{ΦΡ1!，4:一氧螺[4.5]癸-8-基 MI 氧-3-氮又環并[3.2.1]辛_3_基>1H_吡唑 并[3,4-d]嘧啶各基]笨基卜3_(2_氟基乙 基)脲 552.3 2.24 125 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4 5]癸 _8 基） -3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_1KMt 1坐$ [3，4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-(2-羥乙基）脲 550.3 2.09 126 1-¾ 丙基-3-{4-[l-(l，4-二氧螺[4 5]癸 _8_ 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基] 笨基}月尿 546.3 2.29 127 1-{4-[1-(1，4-二氧螺 μ.5]癸-8-基）-4-(8-氡 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_苯基脲 582.3 2.49 128 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸各基)4-(8-氡 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并 [3,4-(1]¾'口疋-6-基]苯基卜3-P比咬基月尿 583.3 1.99 129 (4-[1·(1，4_·^ 氧螺[4·5]癸-8·基)-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-iH-吡唑并 [3,4身密σ定-6-基]苯基}胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯 589.2 2.56 130 {4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧。定-6-基]苯基}胺基曱酸2_氟 基乙酯 553.2 2.42 134514 •355 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 131 3-{4-[l-(l，4-二氧螺[4.5]癸 _8_基）_4_(8_氡 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并 [3,4-d]鳴《定-6-基]苯基卜ι，3_四氫„号唉_ 2-酉同 533.2 2.33 132 2-({4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 _8_基)_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_ιη-吡唑并 [3,4_d>密咬-6-基]苯基丨胺基）乙醇 507.3 2.13 133 H2-(二甲胺基）乙基]二氧 螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮螯環养 [3.2.1]辛-3-基）-出-吡唑并[3,44]嘧啶_6-基]苯基}膽 577.3 1.90 134 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 _心基）_4_(8_氡 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基>1H-吡唑并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基}·3_[2_(4-曱基六 氫吡呼-1-基）乙基]脲 632.4 1.B6 135 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 _8_基）冬(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基>1Η-吡唑并 [3’4-(1>法'咬-6-基]苯基}_3_[4_(4_曱基六 氫吡喷-1-基）苯基]脲 680.4 2.06 136 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）l-(4-S同基壤己基）_ΐΗ-ρ比唾并[3,4-d] % σ定-6-基]苯基丨胺基曱酸曱酯 477.2 2.26 137 {、4-[1-(4-經基環己基Μ_(8_氧各氮雙環 并Ρ.2·1]辛-3-基）-1如比。坐并[3,4-d]嘯口定 -6-基]笨基}胺基曱酸曱酯 479.2 2.20 138 ^-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[m] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯 基}胺基甲酸曱酯 423.2 2.40 139 1-{4-[1-異丙基_4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛一3-基）4Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6- 基]笨基}-3-曱脲 422.2 2.17 134514 -356- 200922593 實例 ----— 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 140 基-3-{4·[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）-1凡?1比'1坐并[3,4-(!]响 咬-6-基]苯基}脲 436.2 2.25 141 1-(^-氟基乙基）-3-{4-[1-異丙基·4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_ΐΗ-ρ比唾并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基胃 454.2 2.22 142 1-環丙基-3-{4-[l-異丙基-4-(8-氧-3-氮 又王衣并[3.2.1]辛-3-基）-1只-卩比α坐并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}脲 448.2 2.27 143 1:(2-羥乙基）-3-{4-[1-異丙基·4_(8_氧 _3_ 氮雙環并[3,2.1]辛各基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 452.2 2.07 144 {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}胺基甲酸2-經乙酷 453.2 2.20 145 {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}胺基甲酸3-經丙酯 467.2 2.27 146 {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d>密啶-6-基]苯 基}胺基曱酸2,3-二經基丙酯 483.2 2.09 147 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比嗅并[3,4-d]嘴咬-6-基]苯基}-3-苯基脲 484.2 2.49 148 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-峨咬-3-基脲 485.2 2.01 149 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 485.2 1.97 150 1-{4-[1-(4,4-二曱氧基環己基）_4-(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-曱脲 522.3 2.25 134514 - 357 · 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 151 1-{4-[1-(1，5-二氧螺[5.5]十…9_基）_4香 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-1H-吡唑 并[3,4-d]嘴啶冬基；]苯基卜3_甲脲 534.3 2.21 152 1-{4-[1-(3,3-二甲基 4,5-二氧螺[5 5]十一 -9-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛 _3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基卜3-曱脲 562.3 2.39 153 1_(4_j1_/2仁甲胺基）乙基]-4-(8-氧各氮 雙％并[3.2.1]辛-3-基）-出-峨唾并[3,4-(1] 嘧啶-6-基}笨基）_3_甲脲 451.2 1.66 154 (4-{1-[2-(二曱胺基）乙基]·4_(8_氧各氮 雙％*弁[3.2.1]辛-3-基）-15^-11比11坐并[3,4-(1] °密σ定-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 452.2 1.78 155 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]_4_(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-[4-(2-羥乙基） 苯基]脲 557.3 1.83 156 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]冰(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比嗤并[3,4-d] 嘧啶-6-基}苯基）各苯基脲’ 513.3 1.93 157 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]_4_(8·氧 _3-氮 雙 ％•弁[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比 α坐并[3,4-d] 嘧啶-6-基}苯基）-3-P比啶-3_基脲’ 514.3 1.59 158 (4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮 雙 弁[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d] °密σ定-6-基}苯基）胺基甲酸2-經乙@旨 482.2 1.69 159 1~(4-{ 1-[2-(一 甲胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-19>比嗤并[3,4-(1] 嘧啶-6-基}苯基）-3-[4-(4-曱基六氫’,比 畊-1-基）苯基]脲 611.3 1.64 160 1-(4-{ 1-[2-(二曱胺基）乙基]斗(8-氧-3-鼠雙壞弁[3·2·1]辛-3-基比σ坐并 [3,4-d]♦。定-6-基}苯基）各乙脲 465.3 1.72 134514 • 358 ‘ 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 161 1-環丙基-3-(4-{1-[2-(二曱胺基）乙基]_ 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH- 口比。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 477.3 1.74 162 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]_4-(8_氧 _3_氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d] °密°定-6-基}苯基）-3-p比咬-4-基脲 514.3 1.57 163 1-(4-{1-[2-(二曱胺基）乙基]·4_(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d] 嘧啶-6-基}苯基）-3-[4-(羥甲基）苯基]脲 543.3 1.79 164 4-{6-[4-({[4-(羥曱基）苯基]胺甲醯基） 胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}六 氫吡啶-1-羧酸甲酯 613.3 2.27 165 4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基]胺曱醯基） 胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]喷咬-i-基}六 氫吡啶-1-羧酸甲酯 627.3 2.28 166 4-{6-[4-({[4-(4-曱基六氫p比畊小基）苯 基]胺甲醯基}胺基）苯基]·4-(8-氧_3_1 雙％弁[3.2.1]辛-3-基）-11^比唾并[3,4-(1] 嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸甲醋 681.4 2.03 167 4-{6-[4-({[6-(4-甲基六氫?比畊]_基）外匕 咬-3-基]胺曱酿基}胺基）苯基]_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）—iH-吡唑并 P’4-d]哺啶-1-基}六氫p比啶小幾酸甲酯 682.4 1.97 168 4-[6-(4-{[(2-胺基乙基）胺甲醯基]胺基} 笨基)-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]哺啶-1-基]六氫吡 啶-1-羧酸甲酯 550.3 1.84 169 4-{6-[4-({[2-(二甲胺基）乙基]胺曱醯 基}胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1H-p比。坐并[3,4-d]嘴咬-1- 基}六氫吡啶小羧酸曱酯 578.3 1.89 134514 -359· 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 170 4-{6-[4-({[2-(4-曱基六氫峨畊-1-基）乙 基]胺曱醯基}胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯 633.4 1.84 171 4-{6-[4-({[3-(羥曱基）苯基]胺甲醯基} 胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六 氫吡啶-1-羧酸甲酯 613.3 2.27 172 4-{6-[4-({[2-(羥甲基）苯基]胺甲醯基} 胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六 氫吡啶-1-羧酸曱酯 613.3 2.32 173 1-(2-胺基乙基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并P.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 437.2 1.71 174 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基卜3-[2-(曱胺基）乙基]脲 451.2 1.74 175 1-[2-(二甲胺基）乙基]-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 465.3 1.77 176 1-(3-胺基丙基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 451.2 1.73 177 1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 479.3 1.79 178 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙 基]脲 520.3 1.73 134514 - 360- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 179 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基卜3-(2-嗎福淋-4-基乙基）月尿 507.3 1.78 180 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯 基]脲 568.3 1.96 181 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(4-嗎福淋-4-基苯基)月尿 555.3 2.27 182 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[4-(羥曱基）苯基]脲 500.2 2.17 183 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[4-(2-羥乙基）苯基]脲 514.2 2.22 184 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(6-嗎福淋-4-基说°定-3-基）月尿 556.3 1.98 185 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[6-(4-曱基六氫吡畊-1-基 >比啶 -3-基]脲 569.3 1.87 186 1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 557.3 1.93 187 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(4-曱氧苯基)脲 500.2 2.35 188 1-(4-氯苯基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}脲 504.2 2.51 134514 -361 - 200922593 實例 189 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(4-甲基苯基)脲 484.2 2.45 190 1 ^4-氰基苯基）-3-{4-[1-乙基 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基J脲 495.2 2.41 191 H-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}胺基甲酸2-經丙醋 453.2 2.14 192 {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4♦密。定-6- 基]苯基}胺基曱酸曱酯 425.2 2.00 193 1-{4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]喷咬 _6- 基]苯基}-3-甲脲 424.2 1.83 194 1-乙手_3-{4-[1-(2-羥乙基)4_(8_氧3氮 雙％ 并[3.2.1]辛-3-基）-ΐΗ-ρ比。坐并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基丨脲 ’ 438.2 1.90 195 {4-[1-(2-羥乙基）_4_(8-氧_3_氮雙環并 P.2.1]辛基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶 >6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯 455.2 1.85 196 1-(2-每乙基）-3-{4-[1-(2-經乙基）_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 454.2 1.75 197 1-¼ 丙基-3-{4-[l-(2-羥乙基）_4_(8_氧 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1H-吡唑并 [3,4-d]嗔啶-6-基]苯基}脲 450.2 1.92 198 1-{4-[1-(2-羥乙基）4-(8-氧_3_氮雙環其 [3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并p 4_d]嘧啶 基]苯基}-3-笨基脲 疋—& 486.2 2.16 199 1-{4-[1-(2-殘乙基）_4|氧·3_氮雙環并 [3.2.1]辛各J WH-吡唑并[3,4♦密啶_6_ 基]苯基}-3-吡啶-3-某胧 487.2 1.73 134514 -362- 200922593 實例 *—---- 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 200 rU' )-4-(8'氧_3_氮雙環并 °坐并[3,4♦密。定-6-本基卜3-吡啶_4-基月尿 487.2 1.71 201 基M-(8'氧-3-氮雙環并 3.m基·1Η_Ρ比°坐并[3，请密°定-6-暴J本基}-3-[4-(羥甲基）茉某搬 516.2 1.97 202 基Η8-氧_3—氮雙環并 3.ϊ it 比唾并[3,4_d]°密咬-6-基]本基}-3-[4-(2-羥乙暮）苯其两 530.2 2.01 203 1-{4-[1-(2-羥 g 基）_4_(8_氧 _3_氮雙環并 基HH_吡唑并[3,4_d]嘧啶各 基]本基丨-3-[4-(4-甲基六氫吡畊小基） 笨基姆 584.3 1.78 204 1-{4-[1-(2-羥乙基）_4-(8_氧，3-氮雙環并 [3·2.1]| -3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各 基]苯基}-3-(4-嗎福啉_4_基苯基)月尿 571.3 2.03 205 1-{4-[1-(2-羥乙基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 基]苯基}-3-[6-(4-甲基六氫吡畊小基） 口比啶-3-基]脲 585.3 1.72 206 1-{4-[1-(2-羥乙基）_4-(8-氧_3_氮雙環并 [3.2.1]，-3-基）-1Η-吡唑并 p，4-d]嘧啶-6- 基]苯基}-3-(6-嗎福琳_4-基吡咬_3_ 基)脲 572.3 1.80 207 2-[6-(4-胺基苯基）_4-(8-氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]乙醇 367.2 1.70 208 {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-111-峨唾并[3,4-(1>密咬-6- 基]本基}胺基甲酸乙醋 439.2 2.10 134514 - 363 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 209 (4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸2-羥乙酯 576.2 2.18 210 (4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-H1-(吡啶-3-基甲基）六氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸2-羥乙酯 585.3 1.75 211 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2-羥乙酯 507.2 2.04 212 {4-[1-(4-羥基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}胺基曱酸2-羥乙酯 509.2 1.99 213 {4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯 464.2 1.93 214 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}-3-甲脲 433.2 1.91 215 1-{4-[.1-(2-氣基乙基）-4-(8-乳-3-氣雙王哀 并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}-3-環丙基脲 459.2 2.00 216 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲 496.2 1.81 217 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 496.2 1.79 218 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}-3-[4-(經曱基）苯基]脲 525.2 2.03 134514 -364- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 219 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-出-?比唾并[3,4-(1]喷咬 -6-基]苯基}-3-[4-(2-經乙基）苯基]脲 539.2 2.07 220 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]哺咬 -6-基]苯基}-3-[4-(4-曱基六氫(T比p井小 基）苯基]脲 593.3 1.86 221 1-{4-[1-(2-氰基乙基)-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}-3-(4-嗎福-4-基苯基）脲 580.3 2.09 222 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]痛咬 -6-基]苯基}-3-[6-(4-曱基六氫p比口井_ι_ 基）p比咬-3-基]月尿 594.3 1.80 223 1-{441-(2-氰基乙基）-4-(8-氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基]-3-(6-嗎福4 -4-基吡。定-3- 基)月尿 581.3 1.88 224 1厂{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-111-峨。坐并[3,4-(1]。密咬 -6-基]苯基}-3-{4-[2-(二曱胺基）乙氧 基]苯基}脲 582.3 1.86 225 1-0(2-胺基乙氧基）乙基；|_3·{4-[ι_乙基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-lH- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 481.3 1.74 226 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[(1-曱基六氫吡啶-4-基）曱基]脲 505.3 1.80 227 己基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-111-峨。坐并[3,4-(1]〇密 啶-6-基]苯基}脲 476.3 2.36 134514 365 · 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 228 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨 基甲基六氫吡啶-4-基）脲 491.3 1.78 229 1-(順式-4-胺基ί哀己基）-3-{4-[1-乙基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 491.3 1.78 230 1-(反式-4-胺基環己基）-3-{4-[1-乙基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}脲 491.3 1.79 231 1-[4-(羥甲基）苯基]-3-{4-[l-曱基-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 486.2 2.07 232 1-[4-(2-羥乙基）苯基]-3-{4-[l-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 500.2 2.12 233 1-[4-(二曱胺基）苯基]-3-{4-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 499.2 1.90 234 1-(4-胺基苯基）-3-{4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 471.2 1.80 235 1-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并 P.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[6-(4-曱基六氫吡畊-1-基）吡啶 -3-基]脲 555.3 1.82 236 1-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯 基]脲 554.3 1.89 237 1-{4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,44]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(6-嗎福淋-4-基峨咬-3-基）赚 542.3 1.91 134514 - 366- 200922593 實例 238 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 曱基斗(8-氧各氮雙環并[3 2丄] 辛-3-基）-1Η-吡唑并p，4-d減啶-6-基]苯 基}-3-(4-嗎福啉-4-基苯基)脲 541.3 2.14 239 甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4♦密啶-6-基]苯 基}-3-[4-(甲磺醯基）苯基]脲 534.2 2.16 240 =4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[m] | -3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基] 苯基卜3-H-[(2-六氫吡啶小基乙基）續 醯基]苯基}脲 ' 631.3 1.97 241 1-{4-[1-(2-貌基乙基）_4_(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-ih-p比α坐并[3,4青密咬 -6-基]笨基卜3-甲脲 426.2 2.13 242 1-[4:二甲气基〕苯基ΚΗ4-[1-(2-氟基 乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]鳴啶_6_基]苯基} 脲 531.3 2.04 243 l-{4-[2j二曱胺基）乙氧基]苯基卜3_ {4-[1-(2-氟基乙基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）4H-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬 基]笨基}縣 575.3 2.00 244 1-{4-[1-(2-氟基乙基）冰(8_氧各氮雙環 气基邮·"比唾并[3,‘触咬 -6-基]本基}-3-(4-嗎福啉斗基笨某通 Γ 573.3 2.36 245 {4-[1-(2-氣基乙基）_4_(8•氧！氮雙 [3.2.1]辛-3-基）κ α垒并[3,4_d]略啶 _6_ 基]本基}胺基甲酸2-經乙酯 457.2 2.13 246 1-{4-[1-(2-氣基乙基）_4‘(8_氧各氮雙環 弁[3.2.1]辛-3-基）-iH-峨唑并[3,4♦密。定 -6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基六氫吡畊小 基）笨基1脲 ----- 586.3 2.00 134514 -367 - 200922593 實例 247 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 1-乙基-3-{4-[l-(2-氟基乙基）_4_(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6_基]苯基}脉 440.2 2.22 248 1-環丙基-3-{4-[l-(2-氟基乙基）_4_(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 452.2 2.24 249 、1-{4-[1-(2-氟基乙基）_4_(8-氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]n密 σ定 -6-基]苯基}-3-吡唆_4_基脲 489.2 1.91 250 1,-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-111-峨。坐并[3,4-4]喂咬 -6-基]苯基}-3-[4-(經曱基）苯基]脉 518.2 2.24 251 1-(4-嗎福琳-4-基苯基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 609.2 2.49 252 1-(6-嗎福琳-4-基 I?比 π定-3-基）-3-{4-[4-(8-氧；3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)小(2,2,2-二氟乙基β坐并[3,4-<5]°密咬-6-基] 苯基}脲 610.2 2.19 253 1-[4-(經甲基）苯基]_3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲 554.2 2.36 254 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三就乙基比。坐并p，4-d]痛 啶-6-基]苯基丨胺基甲酸3-胺基芊酯 554.2 2.45 255 1-[3-(羥曱基）苯基]_3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 554.2 2.38 134514 -368 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 256 H-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并p，4-d]嘧 啶-6-基]苯基}胺基曱酸3-(二曱胺基） 苯酯 568.2 2.73 257 1-[3-(二甲胺基）苯基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}赚 567.2 2.17 258 N〜2~，N〜2〜-二甲基-Ν-{4-[({4-[1-曱基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯 基）胺基]苯基}甘胺醯胺 585.2 2.06 259 Ν-{4-[({4-[1-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯基} 乙醯胺 542.2 2.38 260 1_[4-(2-羥乙基）苯基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}月尿 568.2 2.36 261 1-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯 基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 622.3 2.04 262 H6-(4-曱基六氫吡畊-1-基）吡啶-3-基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 623.3 1.98 263 1-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}月尿 584.2 2.32 134514 - 369 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 264 {4-[l-(l-芊基六氫吡啶-4-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2-羥 乙酯 584.3 1.90 265 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡啶_4_基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 571.3 2.35 266 {4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2-羥 乙酯 493.2 2.20 267 1-曱基-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 462.2 2.20 268 1-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲 525.2 2.05 269 1-[4-(羥曱基）苯基]-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}月尿 554.2 2.29 270 1-[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯 基]-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 622.3 2.04 271 1-環丙基-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 488.2 2.28 272 1-[4-(2-羥乙基）苯基]-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 568.2 2.33 134514 -370- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 273 1-(4-嗎福啉-4-基苯基）-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 609.2 2.38 274 1-(6-嗎福啉-4-基吡啶-3-基）-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲 610.2 2.11 275 1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基}_3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8- 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 611.3 2.04 276 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基坐并[3,4-d]°密咬-6-基]苯 基}-3-[2-(4-曱基六氫比喷_ι_基）_2_酮 基乙基]月尿 534.3 1.82 111 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η—比唑并[3,4-d>密咬-6-基]苯 基}-3-[3-(4-甲基六氫tj比啡小基）_3_酮 基丙基]脲 548.3 1.83 278 N-[2-(—甲胺基）乙基]-Ν~2~-({4-[1-乙基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η- 叶匕唾并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}胺甲酿 基）甘胺醯胺 522.3 1.80 279 N_[2-(—甲胺基）乙基]-N〜3〜-({4-[l-乙基 -4-(8, 氮雙環并[3·2·1]辛-3-基)-m-峨σ坐并[3,4-d]。密啶-6-基]苯基}胺甲醯 基）-/5-胺基丙醯胺 536.3 1.88 280 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯 基卜3-(4-四氫吡咯小基苯基）脲 539.3 2.28 134514 371 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 281 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧 _3_氮雙環并[3,2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[4-(2-羥乙氧基）苯基]脲 282 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并p，4-d]。密啶-6-基]苯 基}-3-[6-(2-羥乙氧基）P比啶_3_基]脲 531.2 2.14 283 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[6-(2-嗎福琳_4-基乙氧基）?比咬 -3-基]脲 600.3 1.96 284 1-[6-(二甲胺基）吡啶各基]各^七乙基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 514.3 1.94 285 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]»密啶-6-基]苯 基}胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺 513.2 2.18 286 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4♦密啶-6-基]苯 基}-3-[6-(甲胺基）峨π定_3_基]脲 500.2 1.90 287 1-(6-胺基峨咬-3-基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 486.2 1.87 288 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(4-六氫吡畊小基笨基)脲 554.3 1.96 289 1-{4-[(2,2-二曱基肼基）幾基]苯 基}-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-1Η-叶匕唾并[3,4-d]嘴口定-6-基]苯基}脲 556.3 2.16 290 4-[({4-[1-乙基 _4_(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨 基}胺甲醯基）胺基]-N-四氫P比σ各-1-基 苯曱醯胺 582.3 2.12 134514 •372- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 291 (4-{4-[(lS,4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-ιι比。坐并 [3,4-<1]°密°定-6-基}苯基）胺基曱酸2-經 乙酯 479.2 2.05 292 1-曱基-3-(4-{4-[(lS,4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2·2·1]庚-5-基]-l-(2,2,2-三氟乙基比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 448.2 2.03 293 l-(4-{4-[(lS,4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-u比唾并 [3,4-d]°密咬-6-基}苯基）-3-p比π定_3_基月尿 511.2 1.91 294 1-[4-(經曱基）苯基]_3_(4-{4-[(ls,4S)-2-氧 ^氮雙環并[2.2.1]庚-5-基H-(2,2,2-三 氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基)脲 540.2 2.15 295 1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯 基]-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基]-l-(2,2,2-三 1 乙基）_ih-吡 唑并[3,4-d>密啶-6-基}苯基)脲 608.3 1.93 296 1-環丙基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）_出- 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）脲 474.2 2.12 297 1-[4-(2-羥乙基）苯基]_3-(4-{4-[(lS,4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6- 基}苯基)脲 298 1-(4-嗎福啉-4-基苯基）·3_(4-μ-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5- 基]-1-(2,2,2-二鼠乙基）比吐并 P，4-d]嘧啶_6-基}苯基)脲 595.2 2.22 299 (4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基]-l-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 596.2 1.98 134514 - 373 · 200922593 實例 ---------- 名稱 —---- m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 300 二曱胺基）乙氧基]苯 「2$ IlV Vi，，4》-2-氧-5_氮雙環并 [1 庚:5_基 H-(2,2,2-三 ll 乙基 HH-吡 _°坐开[3,4♦密啶_6-基}苯基)脲 597.2 1.96 301 i-乙,令t丨4仆(4_甲氧基環己基h-於 軋-3-，雙環并[3.2.1]辛_3·基）_识_吡唑 弁[3,4-d]嘧啶_6-基]笨基}脲 506.3 2.46 302 丙基：3-{4-[1-(4-甲氧基環己基)_ 4-(8-氧-3,-氮雙環并[3 21]辛_3_基）_m_ _ "比°坐并[3,4♦密啶-6-基]苯基}脲 518.3 2.48 303 又衣并[3.2.1]辛-3-基）_ιη-ρ比唾并「3 4-dl 喊咬冬基]苯基卜3_吡啶斗尿 555.3 2.04 304 上泫[1'_(「tT氧基環己基>4-(8_氧-3_氮 又农并[3.2.1]辛-3-基比β坐并[3,4_d] 嘴。定-6-基]苯基}_3_[4-(4-甲基六氫吡 畊-1-基）苯基]脲 652.4 2.11 305 1-^-[1-(4-甲氧基環己基)_4_(8_氧_3_氮 又％_弁[3.2.1]辛-3-基）-]^-卩比1»坐并[3,4-(1] 。密唆-6-基]苯基}_3—(4-六氫吡畊4-基 苯基)脲 638.3 2.08 306 4-[(L4_[1-(4·甲氧基環己基)-4-(8-氧-3-氮 又％1并[3.2.1]辛-3-基）-1{^-11比'>坐并[3,4-(1] 嘧啶-6-基]苯基}胺甲醢基）胺基]苯甲 醯胺 597.3 2.41 307 4-[({4-[1-(4-甲氧基環己基)_4_(8_氧_3_氮 雙王衣弁[3.2.1]辛-3-基）-1^1-11比(》坐并[3,4-(1] ’咬-6-基]苯基}胺甲醯基）胺基]_N_四 氫吡咯-1-基苯甲醯胺 666.3 2.34 308 1-[4-(經甲基）苯基]各{4-[1-(4-曱氧基 環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲 584.3 2.46 134514 -374- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 309 μμ#，-甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}-3-[6-(4-曱基六氫吡 畊-1-基）吡啶-3-基]脲 653.4 2.03 310 1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯 基}-3-{4-[1-(4-曱氧基環己基）-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 641.3 2.12 311 {4-[1-(4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙 環并P.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}胺基曱酸2-羥乙酯 523.3 2.37 312 1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[(5r,8r)-l-氧螺[4.5]癸-8-基 HH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-4- 基月尿 581.3 2.11 313 1-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯 基]-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[(5r,8r)-l-氧螺[4.5]癸-8-基]-lH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨苯基)脲 678.4 2.18 314 1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[(5r，8r)-l-氧螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(4-六氫 吡畊-1-基苯基)脲 664.4 2.14 315 (4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[(5r,8r)-l-氧螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸 2-羥乙酯 549.3 2.35 316 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-l-[(5r，8r)-l-氧螺[4.5]癸-8-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基)脲 544.3 2.44 134514 - 375 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 317 l-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-六氫吡畊 -1-基苯基)脲 608.3 1.95 318 1-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-六氫吡畊 -1-基苯基)月尿 608.3 1.94 319 1-(4-{1-[2-曱氧基-1-(曱氧基曱基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-曱脲 482.2 2.15 320 1-乙基-3-(4-{ 1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲 基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并P.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)月尿 496.3 2.09 321 1-環丙基-3-(4-{l-[2-甲氧基-1-(曱氧基 曱基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)脲 508.3 2.26 322 1-(2-羥乙基）-3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(曱氧 基甲基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 512.3 2.02 323 (4-{1-[2-曱氧基-1-(甲氧基曱基）乙 基]_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基） 胺基曱酸2-羥乙酯 513.2 2.03 324 1-(4-{1-[2-曱氧基-1-(甲氧基曱基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)-3-苯基脈 544.3 2.50 134514 - 376- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 325 1-(4-{1-[2-曱氧基-1-(甲氧基甲基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-吡啶-4-基脲 545.3 1.91 326 1-(4-{1-[2-曱氧基-1-(甲氧基曱基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-吡啶-3-基脲 545.3 1.88 327 1-(4-{1-[2-曱氧基-1-(甲氧基甲基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）_3-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基] 脲 642.3 1.89 328 (4-{1-[2-曱氧基-1-(曱氧基曱基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基曱酸曱酯 483.2 2.38 329 1-曱基-3-(4-{ 1-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）環己基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)脲 560.3 1.74 330 1-(4-{1-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）環己 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-吡啶-3-基脲 623.3 1.70 331 1-曱基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-H4-四氫吡咯-1-基環己基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 531.3 1.88 332 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-四氫吡咯-1-基環己基）-1Η-吡 唑并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基丨-3-吡啶-3- 基脲 594.3 1.84 134514 - 377 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 333 1-(4-( l-[4-(2,2-二甲基肼基）環己基]_ 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）各曱脲 520.3 1.82 334 1-{4-[1-{4-[(2-羥乙基）胺基]環己基}_ 4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲 521.3 1.77 335 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(曱氧基甲基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-(4-六氫吡畊-1-基苯基奸尿 628.3 1.96 336 1-{4-[(2,2-二甲基肼基）裁基]苯基}_ 3-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）月尿 630.3 2.15 337 1-{4-[4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3J]壬各 基二鼠乙基比σ坐并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基}-3-υ比咬_4_基脲 540.2 1.64 338 1-{4-[4-(7-甲醯基-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬各基；)-1-(2,2,2_三氟乙基）_1Η吡 0坐弁[3,4-d]鳴。定-6-基]苯基}_3-Ρ比咬_4_ 基脲 568.2 1.82 339 1-{4-[4-(7-乙酿基-9—氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬_3_基H-G，2,2-三氟乙基吡 唾并[3,4-(1]¾。定-6-基]苯基卜3-?比咬-4- 基脲 582.2 1.83 340 7-[6-{4-[(峨啶4-基胺甲醯基）胺基]笨 基}-1-(2,2,2-三1乙基）_ih-p比唾并 [3,4-d]嘧啶-4,基]-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬烧各羧酸第三-丁酯 640.3 2.00 341 1-曱基-3-(4-{4-[(1尺，4!^-2_氧 _5_氮雙環 并[2.2.1]庚-5-基]小(2,2,2-三氟乙基）_ιΗ· 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基脲 448.2 1.99 134514 -378· 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 342 1-環丙基-3-(4_{4-[(1R，4r)-2-氧-5-氮雙 環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 474.2 2.08 343 (4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基]-1-(2,2,2-三1乙基比唾并 [3,4-<1]°密°定-6-基}苯基）胺基曱酸2-經 乙酯 479.2 2.01 344 l-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1] 庚基]二氣乙基比u坐并 [3,4-d]鳴咬-6-基}苯基）-3-Ρ比咬-3-基脲 511.2 1.89 345 1-[4-(4-甲基六氫P比畊_ι_基）苯 基]-3-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-口比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 608.3 1.92 346 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-3-四氫吡咯小基_1H_吡唑并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基}_3_p比咬_3_基脲 347 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1] 辛-3-基）-3-四氫吡咯小基-1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_曱脲 477.3 2.28 348 1-{4-[1-乙基-3-(4-曱基六氫u比啡小 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲 506.3 1.77 349 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-3-P比啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]笨基}—3-甲脲 485.2 2.05 350 1-{4-[1-乙基-4^(8-氧-3-氮雙環并[3.21] 辛各基）-3-乙細基_ΐΗ-ρ比哇并[3,4-d]喷 啶-6-基]苯基卜3-曱脲 434.2 2.21 351 1-{4-[3-(1，2-二羥基乙基）乙基 _4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_曱脲 468.2 1.80 134514 -379- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 352 1-{4-[1-乙基-3-曱醯基_4-(8-氧_3-氮雙 并[3.2.1]辛-3-基比唾并[3,4-(1]σ密 °定-6-基]苯基卜3-甲月尿 436.2 2.19 353 1-(4-{ 1-乙基-3-[(4-曱基六氫吡畊小基） 曱基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)-3-甲躁 520.3 1.72 354 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-3-(四氫吡咯小基曱基）_出_吡 唾并[3,4-d]喷啶-6-基]苯基}_3-甲脲 491.3 1.72 355 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基]胺基}苯 基）_4_(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡 咬-1-叛酸曱酉旨 552.2 2.13 356 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基 4-(3-氧-8-氮雙環并[m]辛_8_基)_m_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小 羧酸甲酯 521.3 2.11 357 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜 4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛 _8_基)_1H_ 口比唾并[3,4-d>密啶-1-基]六氫吡啶小 竣酸甲酉旨 535.3 2.17 358 4-£6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8- 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡 啶-1-羧酸甲酯 553.3 2.15 359 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯 基M-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡 啶-1-羧酸甲酯 547.3 2.19 134514 - 380· 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 360 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-6- {4-[(苯胺曱醯基）胺基]苯基卜1H_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸 甲酯 583.3 2.24 361 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-{4-[〇比啶-3-基胺曱醯基）胺基]苯 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 叶匕啶-1-羧酸甲酯 584.3 2.00 362 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6- {4-[(吡啶-4-基胺曱醯基）胺基]苯 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 584.3 1.97 363 4-{6-[4-({[4-(4-甲基六氳？比啡-1—基）苯 基]胺曱醯基}胺基）苯基]-4-(3-氧-8-氮 雙環并[3.2,1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-l-基}六氫吡啶-1—羧酸甲酯 681.4 2.03 364 ‘[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-(4-{[(4-六氫吡畊-1-基笨基）胺曱 醯基]胺基}苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯 667.3 2.00 365 4-{6-[4-({[6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）口比 啶-3-基]胺甲醯基丨胺基）苯基]冬(3-氧 各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-lH-吡唑并 [3,4_d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯 682.4 1.97 366 4-[6-{4-[({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺 y醯基）胺基]苯基h-(3-氧-8-氮雙環 并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-ρ比 β坐并[3,4-(1]°¾ π定 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 640.3 2.03 367 4-[6-{4_[({4-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）曱 基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯基}-4-〇 氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]°密》定-1-基]六氫ρ比咬-1-叛酸 曱酯 695.4 1.98 134514 -381 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 368 4-[6-{4-[({4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯 基}胺甲酿基）胺基]苯基）-4-(3-氧-8-氮 雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] °密β定-1-基]六氫p比咬-1-缓酸甲酯 670.3 2.03 369 (4-{1-[4-(4-曱基六氫ρ比ρ井-ΐ_基）環己 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸2-羥乙酯 591.3 1.75 370 1-乙基-3-(4-{ 1-[4-(4-甲基六氫吡畊小 基）環己基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-(1>密咬-6-基}苯 基)脲 574.4 1.78 371 1-(2-氟基乙基）-3-(4-{1-[4-(4-甲基六氫 吡p井-1-基）環己基]-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]喷唆-6- 基}笨基)脲 592.3 1.77 372 1-環丙基-3-(4-{l-[4-(4-曱基六氫吡畊 -1-基）環己基]-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]嘲咬-6- 基}苯基)脲 586.4 1.79 373 1-(4-{ 1-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）環己 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并p,2.1]辛-3- 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)-3-苯基脲 622.4 2.00 374 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 _3_基）_ 1-(2,2,2-二氟乙基）_ih-p比唾并[3,4-d>密 啶-6-基]苯胺 405.2 375 {4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯 基}胺基甲酸甲酯 409.3 376 二氧螺[4·5]癸-8-基)-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}_3_吡啶_3_基脲 583.1 134514 - 382- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 377 {4二[1_(1 亡 t 氧螺[4.5]癸冬基)_4_(8_氡-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨胺基甲酸甲酯 521.251 3 378 3_£4_(3_氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1_ 苯基-1H-吨唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]盼 400.3 379 (4-{4-[(6R)-6-羥基各氧-3-氮雙環并 [3.2V(]辛_3_基]小(2,2,2-三氟乙基HH-吡 唑弁[3’4-d]嘧啶_6-基}笨基）胺基曱酸 2-羥乙酯 380 1_ί4_[1_(3、,式-4_經基環己基HI氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6-基]苯基卜3_曱脲 478.3 381 1_i4_[1H式-4-經基環己基M-(8,氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘴。定—6-基1笨某丨_3_甲臉 — 478.3 382 >{4-’jS)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基H-苯基_1如比α坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}盼 386.3 383 1-{亡_[1,(4_曱氧基環己基Ml氧-3-氮 雙環并[3,2，1]辛-3-基）_ih-p比嗤并[3,4-d] 喷咬-6-基]苯基卜3-甲脲 492.272 1 384 1_{4_[1；(4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比嗤并[3,4-d] ϋ密0疋-6-基]苯基卜3-P比咬-3-基脲 555.283 1 385 Η4:[1_,(1，3-二氧陸圜-5-基）-4-(8-氧-3-氮 雙 ％ 并 ^3.2.1]辛 _3_基比唾并[3,4_d] °密。定-6_基]笨某丨-3-甲脱 ----- 466.220 1 386 (反式-4-甲氧基環己基)_4_(8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基比唑并 [3,4-d]嘧啶_6•基]苯基}_3_甲脲 492.3 387 順式-4-甲氧基環己基)-4-(8-氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛各基•吡唑并 [3,4♦密啶-6-基]苯基}-3-曱脲 492.2 2.25 134514 - 383 - 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 388 1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基嗓 -5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 _3_ 基）-111-^比唾弁[3,4-(1]«1密11定 487.2 2.47 389 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-l-[(5r，8r)-l-氧螺[4·5]癸 _8_基]_ 1Η-说唑并[3,4♦密啶_6_基丨苯基）脲 518.2 390 1-{4-[4-(6-經基-3-氧-8-氮雙環并pm 辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_曱脲 391 1-{4-[4-(6,8-二氧-3-氮雙環并[3.21]辛 _3_ 基H -曱基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-吡啶-3-基脲 459.189 4 392 1-{4-[4-(6,8-二氧-3-氮雙環并 ρ 2.η辛 _3_ 基）-1-曱基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-甲脲 393 l-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）_瓜吡唑并 [3,4-d]嘴咬-6-基}本基）-3-(4-六氮p比口井 -1-基笨基)脲 594.4 394 哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-1-[1-(峨咬_3_基曱基）六 氫I1比咬-4-基]-1H-峨唾并[3,4-d]嘴咬 521.7 1.89 395 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_ih-吡 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 488.1 396 1_{4-[1-(反式-4-甲氧基環己基)冰(8-氧 •3-氬雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比α圭并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-曱基六 氫吡畊-1-基）苯基]脲 652.5 397 j-{4-[3-溴基-1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-111-11比唾并[3,4-(1]1?密°定 -6-基]苯基卜3-曱脲 486.3 134514 • 384- 200922593 實例 名稱 m/z (M+H) LC/MS (RT分鐘） 398 1-環丙基-3-{4-[1-(順式-4-甲氧基環己 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}脲 518.4 399 1-環丙基-3-{4-[1-(反式-4-甲氧基環己 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 518.4 400 1_[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯 基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 咕°定-6-基]笨基}月尿 636.340 6 401 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 502.255 9 402 1-環丙基-3-{4-[1-(順式-4-羥基環己 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 504.271 9 403 1_玉哀丙基_3-{4-[1-(反式-4-經基ί哀己 基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 504.271 8 404 1-{4-[1-(反式-4-羥基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并P.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基六 氫吡畊-1-基）苯基]脲 638.356 2 405 1-{4-[1-(順式-4-羥基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-曱基六 氫吡畊-1-基）笨基]脲 638.355 7 下表2中所示之化合物係根據上述程序製成： 134514 385 - 200922593 表2 喳吩并[3,4-d]嘧啶化合物 實例 名稱 m/z LC/MS (分鐘） 406 1-曱基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基 >塞吩并[3,2脅密啶基]苯基} 脲 396.1 1.69 407 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）遠吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基} 脲 410.2 1.75 408 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）p墓吩并[3,2-d]。密咬-2-基]苯基}脲 428.1 1.73 409 1-(2-輕乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)p塞吩并[3,2-d]鳴咬-2-基] 苯基}脲 426.2 1.64 410 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）p墓吩并[3,2-d]嘴。定-2-基] 苯基}脲 422.2 1.76 411 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基卜3-苯基 脲 458.2 1.99 412 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-p比啶 -3-基膽 459.2 1.64 413 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 4吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-吡啶 -4-基月尿 459.2 1.61 414 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)嘍 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯胺 339.1 1.67 415 N-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 嘍吩并[3,2-d]嘧啶_2_基]苯基}乙醯胺 381.1 1.72 *---— 134514 - 386· 200922593 實例 名稱 m/z LC/MS (分鐘） 416 {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基丨胺基甲 酸甲酯 397.1 1.8 417 3-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]酚 340.1 1.69 418 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基做 340.1 1.65 419 2-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3_氮雙環并 [3·2·1]辛-3-基）p塞吩并[3,2-(1]喊口定 363.1 1.81 420 5-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）嘧 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶-2-胺 340.1 1.63 421 5-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）遠 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺 341.1 1.72 422 M[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基}酚 355.1223 - 423 1-甲基-3-(4-{6-[(4-甲基六氫p比p井_ι_基） 甲基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各 基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）脲 508.2 1.53 424 1-環丙基-3-(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊小 基）甲基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基)p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基)脲 534.3 1.59 425 2,2-二曱基善(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊 -1-基）曱基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J] 辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基） 肼羧醯胺 537.3 1.61 426 1-(4-{6-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）甲 基]-4-(8-乳-3-氮雙環弁[3.2.1]辛-3-基） 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基)-3-峨啶 -3-基脲 571.3 1.53 134514 - 387- 200922593 實例 名稱 m/z LC/MS (分鐘） 427 1-(4-{6-[(4-曱基六氫？比畊小基）曱 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基） 遠吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基»比啶 -4-基脲 571.3 1.52 428 4_{[(4-{6-[(4-甲基六氫(1比畊_1_基）甲 基M-(8-氧_3-氮雙環并_3-基） 嘧吩并[3,2-d]°密咬-2-基}苯基）胺甲醯 基]胺基}苯甲醯胺 613.3 1.66 429 1-曱基-3-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡 畊-1-基]甲基卜4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）噻吩并[3,2-d]嘧。定-2-基] 苯基}脲 572.2 1.77 430 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(曱石黃醯基）六氫p比 呼-1-基]曱基}-4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 苯基}膽 586.2 1.83 431 1-環丙基-3-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫 吡畊-1-基]曱基卜4-(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 笨基}脲 598.2 1.84 432 1-{4-[6-{[4-(曱績醯基）六氫p比哨：_ι_基] 甲基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）p塞吩并[3,2-d]°密唆-2-基]苯基}-3-苯 基月尿 634.2 2.05 433 1-{4-[6-{[4-(曱石黃酸基）六氫p比_小基] 甲基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基)β塞吩并[3,2-d>密咬-2-基]苯基卜3-Ρ比 啶-3-基脲 635.2 1.77 434 1-{4-[6-{[4-(甲石黃醯基）六氫吨ντ井小基] 曱基}-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}_3-P比 °定-4-基脲 635.2 1.68 134514 - 388- 200922593 生物學評估 MTOR激酶檢測方法 使用經純化酵素之人類mTOR檢測（參閱Toral_Barza等人， Biochem Biophys. Res. Commun. 2005 6 ^ 24 a ； 332 (1) ： 304-10) 係在96-井板中，藉由DELFIA格式，按下述進行。首先將酵 素在激酶檢測缓衝劑（10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCl，50 mM /5-磷酸甘油，10 mM MnCl2，0.5 mM DTT, 0.25 mM 微胱胺酸 LR及100毫克/毫升BSA)中稀釋。於各井中，將12微升經稀 釋之酵素與0.5微升試驗抑制劑或對照媒劑二甲亞颯 (DMSO)短暫地混合。激酶反應係藉由添加含有ATP與 His6-S6K之12.5微升激酶檢測緩衝劑而被引發，獲得最後反 應體積為25微升，含有800毫微克/毫升FLAG-TOR、100 mM ATP及1.25 mM His6-S6K。將反應板在室溫下培養2小時（線 性，在1-6小時下），並溫和振盪，然後藉由添加25微升終 止緩衝劑（20 mM HEPES (pH 7.4)，20 mM EDTA，20 mM EGTA)而 被終止。經磷醯基化（Thr-389) His6-S6K之DELFIA偵測，係在 室溫下，使用以銪-Nl-ITC (Eu)(每抗體 10.4 Eu，PerkinElmer) 標識之單株抗-P(T389)-p70S6K抗體（1A5，細胞訊息傳遞）進 行。DELFIA檢測緩衝液與增強溶液可購自PerkinElmer。將45 微升經終止之激酶反應混合物轉移至含有55微升PBS之 MaxiSorp板（Nunc)。使His6-S6K連附2小時，然後吸出井，並 以PBS洗滌一次。添加100微升具有40毫微克/毫升 Eu-P(T389)-S6K抗體之DELFIA檢測缓衝液。持續此抗體結合1 小時，並溫和攪拌。接著，吸出井，並以含有0.05% Tween-20 134514 - 389 - 200922593 之PBS (PBST)洗滌4次。將100微升DELFIA增強溶液添加至各 井中’且將板於PerkinElmer Victor模式板讀取器中讀取。所獲 得之數據係用以計算酵素活性’及被潛在抑制劑之酵素抑 制。 " 關於PI3K之螢光偏振檢測 此項檢測係用以測定本發明化合物之1(：5〇，因其係藉由 度量抑制作用而確認PI3激酶之抑制劑。 物料 反應緩衝劑：20 mM HEPES，pH 7.5, 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS;與0.01%BME(添加新的）終止/偵測緩衝劑：ι〇〇_ HEPES’ pH 7.5, 4 mM EDTA’ 0.05% CHAPS ; ATp 20 mM，在水中； 肥（diC8，目錄 #P_4508) i _ 在水中（MW = 856 5) ; GsT GRp 1.75毫克/毫升或L4毫克/毫升，在1〇%甘油中；紅色债測劑 (TAMRA) 2.5妙1 ;板：Nunc 384井黑色聚丙烯螢光板。 方法
此項檢測係以下述方式操作，每井放置5微升經稀釋之 酵素，然後添加5微升經稀釋之化合物（或95微升酵素，缺 後在DMS◦中之α5微升化合物），並混合。接著，添加1〇微 升受質’㈣始反應。將試樣培養侧分鐘，⑽藉由添 加20微升終止/㈣劑混合物’使反應停止。將舰以反岸 緩衝劑(例如5微升或7.5微升咖至崎升反應緩衝劑中) 稀釋:且每井錢5微升經稀釋之酵素。將5微升反應緩衝 副或經稀釋在緩衝劑中M //1. 饵剎甲之枭物（例如4微升/100，因此最後 娜〇在反應物中為1%)添加至各井内。以吸量管上下吸取， 134514 -390- 200922593 混合試樣。或者，酵素可被稀釋至1215微升。於此情況中， 每井添加9.8微升，並將0.2微升化合物添加在DMSO中。為 製備1毫升受質溶液，將955微升反應緩衝劑、40微升PIP2 及2.5微升ATP混合。將10微升受質添加至各井中，以開始 反應。這會造成每反應物20 //Μ PIP2與25 //Μ ATP。 終止/偵測劑混合物係藉由混合4微升紅色偵測劑與1.6 微升或2.0微升GST-GRP及1毫升終止緩衝劑而製成，其會造 成10 nM探測物與70 nM GST-GRP。將20微升終止/偵測劑混 合物添加至各井中，以停止反應。於保持紅色探測物在黑 暗中30-90分鐘後，讀取此板。對於零時間點，就在添加受 質之前，將終止/偵測劑混合物添加至酵素中。對於額外對 照組，係將終止/偵測劑混合物添加至緩衝劑（無酵素）與受 質中，或只添加至缓衝劑（無受質）中。經匯集之PI3K製劑 具有蛋白質濃度為0.25毫克/毫升。所建議之反應物每20微 升具有0.06微升（0.015微克/20微升），或0.01125微克/15微升， 或0.75微克/毫升。板係於具有供Tamm用之濾器之機器上讀 取。單位為mP，其中無酵素對照組讀數大約190-220 mP單位。 完全活性酵素於30分鐘後會降低螢光偏振至70-100 mP。活 性化合物會提升mP值至對照組一半高，或至120-150 mP單 位。 活體外細胞培養物生長檢測方法： 所使用之人類腫瘤細胞系包括前列腺細胞系LNCap與 PC3MM2，乳房細胞系 MDA468、MCF7，腎細胞系 HTB44 (A498) ，結腸細胞系HCT116，及卵巢細胞系OVCAR3。將細胞覆蓋 134514 -391 - 200922593 在96-井培養板中。於覆蓋後一天，將抑制劑添加至細胞中。 於藥物處理後三天，存活細胞密度係藉由染料MTS之代謝 轉化（藉由存活細胞）測定，其為一種經良好建立之細胞增 生檢測。此檢測係使用購自Promega公司（Madison, WI)之檢測 套件，按照隨著套件所提供之擬案進行。MTS檢測結果係 藉由度量在490毫微米下之吸光率，於96-井板讀取器中讀 取。各處理之作用係以對照組生長相對於相同培養板中所 生長經媒劑處理細胞之百分比計算而得。賦予50%生長抑 ί 制作用之藥物濃度係以IC5〇(微克/毫升）測定。 表3係顯示所述生物學檢測之結果。 表3 實例 TOR 激酶 IC5〇 (nM) PI3 激酶a IC50 (nM) PI3 激酶/3 ic5〇 (nM) PI3 激酶T IC5〇 (nM) PI3 激酶(5 ic5〇 (nM) LNCap ic5〇 (//M) MDA468 IC5〇 (//M) 1 0.63 1616.00 >10000 0.038 0.046 2 8 >10000 >10000 0.65 0.68 3 0.38 3748.00 >10000 <0.0270 <0.0270 4 0.18 345.00 2138 <0.0270 <0.0270 5 0.19 168 1030 0.0019 0.0115 6 0.22 2746.00 6574 <0.0270 <0.0270 7 0.21 1803.00 >10000 0.026 0.08 8 0.28 1475.00 >10000 <0.0270 0.18 9 0.22 5333.00 >10000 0.009 0.18 10 0.34 4927.00 6586 0.012 0.22 11 0.37 272.00 6815 0.01 0.12 12 0.52 6662.00 >10000 0.023 0.3 13 0.1 613.00 6845 0.015 0.075 134514 - 392- 200922593 14 0.16 487.00 2048 0.0009 0.019 15 0.31 2275.00 >10000 0.004 0.085 16 0.5 2633.00 >10000 0.006 0.08 17 0.61 222.00 1864 0.0008 0.01 18 0.25 326.00 3475 <0.0008 <0.0008 19 0.14 223.00 391 <0.0008 <0.0008 20 0.47 2352.00 >10000 0.027 0.098 21 0.24 3955.00 11000 0.012 0.12 22 0.56 3852.00 >10000 0.027 0.15 23 0.7 888.00 >10000 0.04 0.18 24 0.39 629.00 6297 0.007 0.018 25 0.47 595.00 1644 0.038 0.07 26 1.1 1281 >10000 0.027 0.19 27 0.47 677 >10000 0.0008 0.027 28 1.8 2155 9000 0.79 1.3 29 2.3 273 2306 0.1 0.28 30 260 2451 >10000 2.8 7.6 31 0.36 1889 11000 0.0008 0.07 32 0.33 3322 9500 0.009 0.21 33 0.36 215 4284 0.0009 0.018 34 0.12 314 2614 <0.0008 0.025 35 0.34 291 1804 <0.0008 0.009 36 26 6206 7616 1.2 4.5 37 37 8621 7393 1 >60 38 5.3 1761 11000 4.4 7 39 96 5700 8881 2.6 8 40 0.58 270 >10000 0.07 0.3 41 0.47 1249 12000 0.016 0.08 42 0.31 973 >10000 0.031 0.12 134514 - 393 - 200922593 43 0.4 1758 >10000 0.052 0.25 44 0.34 416 12000 0.22 0.37 45 1.2 1613 >10000 0.1 0.27 46 0.3 68 1613 0.0008 0.012 47 0.11 160 2719 <0.0008 0.0012 48 0.16 134 1124 <0.0008 <0.0008 49 14 968 >10000 1.8 3 50 2 247 6294 0.17 0.7 51 1.6 799 7909 0.046 0.39 52 1 877 9500 0.1 0.5 53 1.4 845 8821 0.072 0.8 54 1.1 437 5790 0.41 1.2 55 0.66 74 648 0.0008 0.032 56 0.27 227 579 0.0007 0.005 57 0.18 162 782 0.0008 0.009 58 99 307 1124 0.7 2.8 59 100 1696 >10000 2.9 8.8 60 28 3316 >10000 1.05 6.8 61 90 903 1837 1.8 7.6 62 0.16 2011 >10000 0.005 0.035 63 0.23 1301 >10000 0.032 0.11 64 0.21 1309 5000 0.048 0.19 65 46 4626 >10000 1.2 7 66 0.22 2021 >10000 0.006 0.084 67 0.23 2464 9500 0.017 0.15 68 0.27 3153 >10000 0.018 0.18 69 0.17 1531 11000 0.1 0.195 70 0.44 924 9500 0.003 0.14 71 0.62 594 4911 0.02 0.17 134514 -394- 200922593 72 0.2 324 2692 0.0017 0.036 73 0.23 460 672 0.0009 0.009 74 4.5 4479 9500 0.2 6 75 27 1057 >10000 0.35 1.3 76 29 6692 >10000 1.7 7 77 2.2 2095 >10000 0.12 0.7 78 2.6 >10000 >10000 0.17 1.05 79 1.9 1975 >10000 0.02 0.15 80 100 >10000 >10000 81 54 >10000 >10000 1.05 5.8 82 0.58 1710 >10000 0.06 0.23 83 0.76 2351 >10000 0.04 0.24 84 0.56 1975 >10000 1.01 1.2 85 0.47 2636 >10000 0.09 0.3 86 0.66 4237 >10000 0.08 0.35 87 0.8 396 7022 0.03 0.12 88 0.3 454 3816 0.06 0.13 89 0.26 301 2378 0.015 0.063 90 0.39 412 4330 0.012 0.06 91 0.49 306 2640 0.5 0.12 92 11.7 >10000 >10000 1.8 30 93 0.41 202 >10000 0.023 0.17 94 0.51 804 >10000 0.05 0.49 95 0.61 1059 >10000 0.017 0.28 96 0.40 1142 >10000 1.7 >60 97 0.34 282 9500 0.02 0.18 98 0.98 1415 >10000 0.09 0.62 99 1.8 130 577 0.068 0.28 100 0.63 149 794 0.02 0.13 134514 395 - 200922593 101 0.53 178 727 0.019 0.11 102 16 1174 7825 1.3 5 103 6.8 874 1098 5 11 104 0.16 201 695 0.0008 0.004 105 0.21 1179 >10000 >10000 2380 0.0024 0.026 106 0.22 1301 >10000 0.032 0.11 107 0.24 1309 5000 0.048 0.19 108 0.24 882 >10000 0.02 0.07 109 0.3 227 >10000 0.02 0.051 110 0.6 1051 >10000 12000 12000 0.0023 0.042 111 8.500 3345 12000 0.7000 6.0000 112 0.750 1260 >10000 0.0400 1.0500 113 225.000 7510 >10000 2.7000 30.0000 114 36.500 1428 7481 4.0000 6.0000 115 360.000 5057 8930 1.6000 4.6000 116 335.000 2664 6738 1.7000 4.0000 117 >800.000 >10000 >10000 4.4000 22.0000 118 >800.000 8037 >10000 2.8000 4.7000 119 3.600 4671 >10000 0.1800 1.2000 120 69.000 7916 >10000 0.9500 6.9000 121 0.500 7652 >10000 0.0020 0.0630 122 4.000 >10000 >10000 0.1900 1.8000 123 0.260 4577 >10000 0.0010 0.0090 124 0.225 5129 >10000 0.0010 0.0200 125 0.235 1350 >10000 0.0080 0.0400 126 0.220 12000 >10000 0.0020 0.0580 127 0.155 353 >10000 0.0040 0.0180 128 0.125 220 1934 <0.0010 0.0010 129 10.400 >10000 >10000 0.8000 4.9000 134514 - 396 - 200922593 130 1.500 >10000 >10000 0.0450 0.8000 131 635.000 >10000 >10000 >60.0000 >60.0000 132 15.500 >10000 >10000 0.5800 5.0000 133 18.500 905 7637 0.0900 0.7000 134 17.500 2441 >10000 0.3900 4.0000 135 0.268 146 1710 0.0010 0.0010 136 6.250 3900 >10000 0.0400 1.1000 137 3.750 6662 >10000 0.2000 1.7000 138 1.275 1036 3781 0.0800 0.5100 139 0.115 234 6166 0.0050 0.0500 140 0.140 740 5896 0.0010 0.0320 141 0.155 648 6374 0.0010 0.0400 142 0.200 953 5379 0.0010 0.0480 143 0.076 246 4581 0.0100 0.0700 144 0.270 831 11000 0.0230 0.2700 145 2.750 3358 >10000 0.2500 12.0000 146 2.900 2146 7638 0.1100 0.5800 147 0.185 30 475 <0.0010 0.0180 148 0.064 49 781 <0.0010 0.0090 149 0.125 40 342 <0.0010 0.0040 150 0.745 648 >10000 0.0020 0.0350 151 1.190 363 >10000 0.0080 0.1300 152 0.600 566 >10000 0.0030 0.1800 153 14.500 966 4239 0.4000 2.2000 154 85.000 4285 >10000 2.9000 19.0000 155 1.750 82 1171 0.0010 0.1100 156 2.650 160 1534 0.0010 0.0680 157 2.700 235 3119 0.0500 0.2200 158 27.000 3519 >10000 0.6800 5.0000 134514 - 397 - 200922593 159 4.850 188 3822 0.0180 0.0900 160 13.000 3125 >10000 0.2800 1.8000 161 8.400 3597 >10000 0.2100 2.2000 162 1.200 173 482 0.0500 0.2000 163 0.880 43 1292 0.0280 0.0900 164 0.080 29 1822 <0.0010 <0.0010 165 0.095 54 2488 <0.0010 <0.0010 166 0.480 117 867 <0.0010 0.0020 167 0.425 234 1220 <0.0010 0.0040 168 3.150 218 3223 1.5000 9.0000 169 40.500 422 5454 0.5000 2.2000 170 51.000 705 4417 1.3000 6.0000 171 0.215 54 1830 0.0050 0.0080 172 3.050 1374 1732 0.2000 1.3000 173 2.250 270 3133 0.2700 0.6500 174 4.700 232 4975 0.1900 0.7000 175 52.000 836 668 0.3500 1.2500 176 3.550 386 9500 5.5000 28.00 177 69.500 1644 >10000 1.2000 4.5000 178 87.000 959 >10000 1.9000 5.8000 179 66.500 482 9982 1.7000 5.0000 180 0.275 56 1338 <0.0010 <0.0010 181 0.180 175 3672 <0.0010 <0.0010 182 0.120 40 1273 <0.0010 <0.0010 183 0.120 68 1499 <0.0010 <0.0010 184 0.295 2154 7764 0.0010 0.0080 185 0.735 196 2271 <0.0010 0.0010 186 0.835 136 1784 <0.0010 0.0080 187 0.405 199 3800 0.0010 0.0190 134514 -398 - 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200922593 391 4.200 101 919 0.1850 0.5800 392 39.500 582 10950 1.2000 4.8000 393 1.750 330 3090 0.0010 0.0140 394 14.500 2920 9500 0.3200 2.0000 395 0.480 1457 8002 0.0040 0.0600 396 0.335 145 1794 <0.0010 0.0040 397 3.100 317 5626 0.2100 1.5000 398 0.520 1151 5649 0.0010 0.0200 399 0.520 1500 6599 0.0010 0.0410 400 0.335 165 1990 <0.0010 <0.0010 401 0.445 2114 >10000 0.0010 0.0100 402 0.410 2969 >10000 0.0020 0.0400 403 0.400 3632 >10000 0.0050 0.1800 404 0.190 93 1140 <0.0010 0.0180 405 0.330 107 1359 <0.0010 0.0200 406 0.94 423 >10000 0.085 0.4 407 0.76 1262 >10000 0.012 0.25 408 0.61 825 >10000 0.087 0.53 409 0.31 324 10000 0.18 0.475 410 0.71 1359 10000 0.04 0.78 411 1.3 82 2188 0.14 0.38 412 0.28 119 2358 0.027 0.072 413 0.39 80 1384 0.01 0.048 414 100 >10000 >10000 4.3 30 415 26 4372 >10000 1.7 8.5 416 8.6 6199 >10000 1.85 9.1 417 61 399 >10000 2.8 7.8 418 34 6270 >10000 2.8 17 419 22 8619 >10000 1.35 7.9 134514 -406- 200922593 420 32 1767 >10000 1.25 4.8 421 51 246 9181 1.2 3.9 422 270 4434 >10000 7.2 31 423 19.500 322 5722 0.5000 1.0000 424 15.500 874 3667 0.4000 2.0000 425 545.000 5530 >10000 19.0000 23.0000 426 4.700 148 2609 0.1800 0.3800 427 3.700 86 1270 0.2000 0.3900 428 1.500 34 815 0.2400 0.1100 429 1.405 46 3712 0.1200 0.0900 430 1.290 113 1626 0.0360 0.0900 431 1.015 179 1531 0.0320 0.2000 432 1.300 6 522 0.0040 0.0370 433 0.560 12 286 0.0220 0.0600 434 0.445 8 330 0.1200 0.1800 雖然本發明之特定具體實施例已被說明與描述，但熟諳 此藝者所顯而易見的是，各種其他改變與修正可在未偏離 本發明之精神與範圍下進行。因此，本發明並不限於所說 明與描述之具體實施例，但包括藉由隨文所附之請求項所 涵蓋之整個主題。 所意欲的是，本專利文件中所提及之各專利、申請案及 出版刊物，包括書籍，係據此以其全文併於本文供參考。 【圖式簡單說明】 圖1係顯示在A498腎細胞癌模式中，個別阿威斯汀（Avastin) (貝發西馬伯（bevacizumab))、個別實例105化合物及阿威斯汀 (Avastin)(貝發西馬伯（bevacizumab))與實例105化合物之組合， 134514 -407- 200922593 使用所指定之服藥使用法，對於腫瘤大小之作用。 圖2係顯示在A498腎細胞癌模式中，個別阿威斯汀（Avastin) (貝發西馬伯（bevacizumab))、個別實例110化合物及阿威斯丁 (Avastin)(貝發西馬伯（bevacizumab))與實例110化合物之組合， 使用所指定之服藥使用法，對於腫瘤大小之作用。 C, 134514 -408-

Claims (1)

  1. 200922593 十、申請專利範圍： 1. 一種式（la)或式（Ila)化合物：
    (Ha) 或其藥學上可接受之鹽，其中： het為5-10-員橋接之雜雙環基-，含有至少一個氧原子、至 少一個氮原子及視情況選用之其他選自氧、硫及氮之雜原 子，且係經過氮原子之一連接至p塞吩并σ密咬基或p比吐并嘧 啶基； R20係獨立選自鹵素、羥基、Q-Q烷氧基、NH2、NHCCVQ 烷基）、N(Ci -C2 烷基 Xq -C2 烷基）、NHCXO)% -C2 烷基）、 烷基）(：(0)((：!-C2 烷基）、NHC(0)H、C(0)NH2、 (：(0)ΝΗ((^-(：2烷基）、ccc^nccvc^烷基XCVQ烷基）、CN、 (^((^(^及心-心烷氧羰基； 134514 200922593 t 為 0-16 ; 各R係獨立為鹵素；C〗-C6烧基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 _N(ci -C3 烷基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHCCCOCC〗-C6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)Nh2、-C(〇)nh(Ci_C6 烷基）' -C(〇)n(Ci _C6 烷 基xq-Q烷基）、_CN、羥基、_Ci_C6烷氧基、Ci_C6烷基、 -C(0)OH、-Cl_c6烷氧羰基、-Ci_C8醯基、C6_Ci4芳基、雜芳 基及Q-C：8碳環；q-Q烷氧基，視情況被1至3個取代基取 ( 代’取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烧胺基、-二烧胺基、 _N(Ci-C3 烷基）〇；〇)((：!-C6 烷基）、-NHQOXq-C6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONHCQ -C6 烷基）、-CXCON% -C6 烷 基烷基）、_CN、羥基、-Ci-Q烷氧基、烷基、 -C(0)0H、-Q-Q烷氧羰基、-CVQ醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C：3 -cs碳環；c2 -C6烯基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自_素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-Ν((^ -C3 烷基）CCOXq-Q烷基）、-NHCCOXCVC6烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CCCONHCC〗-C6 烷基）、-CCCONCQ -C6 烷基 xc! -C6 烷 基）、-CN、羥基 ' -CVQ烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、-q-Q 烧氧幾基、-C〖-Cg S&基、C6 -Ci 4芳基、雜芳基及C3 -C8碳環； c2-c6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-N((VC3烷基)CXOXCi -c6 烷基）、-NHCXOXCi -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(〇)NH2、 -CCCONHCCVC^烷基）、-CCCONCCVQ烷基 XCVQ烷基）、-CN、 羥基、-(VC6烷氧基、Q-C6烷基、-C(0)0H、-CVC6烷氧羰 134514 200922593 基、-C! -C8醯基、c6 4芳基、雜芳基及c3 -C8碳環；c6 -Cj 4 芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_c6 烧基、鹵基、-ii烧基、經基、q _c6經烧基、_nh2、-烧胺 基、-二烷胺基、-COOH、-C〗-C6烷氧羰基、_(Ci _c6烷基）叛 基、-N-AC6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N〇2 ;雜芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自C〗-C6烧基、鹵基、-鹵烧基、羥基、q -C6經烧基、-NH2、 -烧胺基、-二烧胺基、-COOH、-C「C6烷氧羰基、 基）叛基、-N-A -C6)院基酿胺基、-Q〇)NH2 ' -烧基叛醯胺基 及-no2 ’ C〗-C8酿基，Q -C8烧氧叛基；c! -C8炫> 基缓基； -N-iX^-C^)院基醯胺基；經基；nr4r5 ; _nhc(o)nr4r5 ; -NHC(0)NHNR4R5 ; -NHC(0)0R6 ; -NHGOJNH-CVQ 烷基； -NH(S02)NH-C6 -C14 芳基；-NHC(S)-NR4R5 ; -NHC(=N-CN)-NR4R5 ; -NHC(=NR4)-NR4R5 ; ICXSA-Q 烷基 XNH-q-Q 烷基）；或 -N(H)-C(=N-(CN)M〇-C6-C14 芳基）； m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; r為0或1 ; R4與R5係獨立為-Η ; 4-至7-員單環狀雜環，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自Cl -c6烷基、雜環基烷基、 C7-C24芳烷基、q-Cg醯基、q-Cs烷氧羰基、q-Cg烷基羧基、 鹵基、-C! -Cs鹵烷基、羥基、羥烷基、-NH2、-烷胺基、 -二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-(q-Q烷基）羧基、 -N-Cq -C：6)烷基醯胺基、_c(〇)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02 ; Q-Cm芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 134514 200922593 自-C6烧基’視情；兄被-NH2、-院胺基、或-二炫胺基取代， 鹵基、-鹵烧基、羥基、C〗-C6羥烷基、_NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-Ci -C6烷氧羰基、<Cl _c6烷基谈基， -N-A -Q)烷基醯胺基，視情況被-NH2、-烧胺基或-二炫胺 基取代’ -C(0)NH2、-烧基缓酸胺基’雜環，視情況被q _c6 烧基取代，-S(〇)2 -雜環基烧基，視情況被q _c6烷基取代， 雜環基烧基’視情況被q -C6烧基取代，q -C6烧氧基，視 情況被-NH2、-烧胺基、-二烧胺基 '雜環或經基取代， -C(0)NH-NH2 ' -CCCONH-NHCC! -C6 烷基）、-CCC^NH-NCC! -C6 烷 基 XC] -C6 烷基）、-C(0)NH-雜環、-SOdq -C6 烷基）、-CN 及 -N〇2 ;雜芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自q -C：6烷基，視情況被-NH2、-烷胺基或-二烷胺基取代， 鹵基、-鹵烷基、羥基、C〗，C6羥烷基、-NH2、-胺基烷基、-二烷胺基、-cooh、-cvQ烷氧羰基、-(Cl_C6烷基）羧基， -N-A -C6)烧基醯胺基’視情況被-NH2、-院胺基或-二烧胺 基取代，-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基’雜環，視情況被Cl _c6 烧基取代，-S(O)2 -雜環基烧基，視情況被q -C6烧基取代， 雜環基烷基’視情況被C! -C6烷基取代，q -C6烷氧基，視 情況被-NH2、-烷胺基、-二烷胺基取代’雜環，視情況被 心-C6 烷基或羥基取代，-C(0)NH-NH2、-QCONH-NHCq -C6 烷 基）、-CO^NH-NA-Q 烷基 XCVQ 烷基）、-C(0)NH_雜環、 -S02 (q -C6炫》基）、-CN及-N〇2 ·’ -C3 -C8碳環，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自烷基、_基、-鹵烷 基、經基、Ci -C6烧氧基、-NH2、-烧胺基、-二烧胺基、_c〇〇H、 134514 200922593 c!-c6烧氧料、备&⑦基）減、_N_(c^)職酿胺基、 ()咏燒基羧基醯胺基及-N〇2 ’其中在碳環之相同垆 原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形成s同基（=〇7 取代基1其中在碳環之相同碳原子上之任兩個氣原子可 ^次烧二氧基置換，以致此次m，當與其所連接之 厌原子起採用時，形成含有兩個氧原子之5_至7_員雜環. 雜環基烧基，視情況被以6烧基取代；cvc:1Q碳環；^環 狀雜裱，或Cl<：6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自_素' _NH2、_烧胺基、-二烧胺基、_N(Ci 烧基）C(0)(Cl -c6 炫基）、_NHC(0)(Ci (6 烷基）、_NHC(〇)H、 -c(0)nh2、-C(0)NH(Ci _c6 烷基）、_c(〇)N(Ci 烷基）(Ci 々烷 基）、_CN、羥基，—C1-C6烷氧基，視情況被-NH2取代，Cl_c6 烷基、-C(0)0H、-q-Q烷氧羰基、-q-Cs醯基、C6-C14芳基、 雜芳基，-烷基羧醯胺基，視情況被_NH2、_烷胺基或-二烷 胺基取代，_c(0)_雜環，視情況被Ci_c6烷基與C3_C8碳環取 代； 或R4與R5 ’當和彼等所連接之氮一起採用時，可形成3_至 7-員雜環’其中雜環之至高兩個碳原子可獨立被_N(R7)_、 -〇-、-c(o)-或-s(=o)s 置換； 各S係獨立為1或2 ; 於為心-仏烷基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-NA-Q烷 基 KXOXQ-Q 烷基）、-NHCCOXq-Q 烷基）、_NHC(0)H、 -c(0)nh2、-(：(0)((：〗-c6 烷基）、-C(〇)N(Cl -c6 烷基）(C! -c6 烷 134514 200922593 基）、-CN、羥基、-C6 烷氧基、Cl _C6 烷基、_c(〇)〇H、々 ％ 烧氧m基、-q-Q醯基’（：6-(：14芳基’視情況被_NH2、_烧胺 基或-二烧胺基取代’雜芳基及q-c：8碳環；雜環基烷基， 視情況被q -C：6烷基取代，C：6 -C! Q碳環；雙環狀雜環；或 CfC!4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自CVQ烧基、鹵基、-鹵烷基、羥基、Ci_c^f烷基' _Nh2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-q-Ce烷氧羰基、_(Ci_C6烷 基）叛基、-N-A -Q)烧基醯胺基、_c(〇)NH2、-烷基羧醯胺基 及-no2 ; R7為氫；C! -Cs酸基；C! -C：6烧基’視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、 -NCQ-C3 烷基烷基）、-NHCCOXCi-Q 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCq-C^烷基）、-CCC^NCCVQ烷 基）(Α -C6烷基）、-CN、羥基、-c〗-C6烷氧基、c! -C6烷基、 -C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、-CVQ醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C3-C8碳環；C3-C8碳環，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自Ci -c6烷基、ii基、-函烷基、羥基' Ci -c6 烷氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-(：1-(：6烷氧 羰基、-(Q -C6烷基）羧基、-NKCi -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、 烷基羧基醯胺基及-N02 ; 4芳基，視情況被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自q -C6烷基' i基、-ii烷基、 經基、Q -C6經烧基、-NH2、-烧胺基、-二炫·胺基、-COOH、 -CVC6烷氧羰基、-(q-Ce烷基）羧基、-N-CCVC6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N〇2 ;雜芳基’視情況被1至3 134514 -6- 200922593 個取代基取代’取代基獨立選自Cl_c6烷基、^基、-鹵烷 基、經基、Q-C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -Q -Q烧氧幾基、-(q -c：6烷基）叛基、-N-Cq -C6)烧基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ;烷胺基；或芳胺基，視 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、π%、 -烷胺基、-二烷胺基、-N% -C3烷基）c⑼(q -C6烷基）、 -NHCCOXq-C^烷基）、_NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCCVCW 基）、-QCONA-Q烷基）(Cl-C6烷基）、_CN、羥基、_C「C6烷 氧基、q -c6 烷基、_c(o)〇h、-q -c6 烷氧羰基、-cxcoq -C6 烧基、C6_CM芳基、雜芳基及c3-C8碳環； 其附帶條件是，當m > 1時，經連接至相鄰碳原子之兩個 R1基團可和彼等所連接之兩個碳一起採用，以形成稠合之 5-至7-員芳族環’其中此稠合環之至高2個碳原子可被 -N=、-N(R7)-、-〇-或 _s(=〇)s -置換； R2為氫；鹵素；C〗-C8醯基；雜環；雜環基烷基；Cl -C6烷 基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、 -nh2、-烷胺基、-二烷胺基、_N(Ci _C3 烷基）c(〇)(Ci _C6 烷基）、 _NHC(〇)(Ci_C6烧基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONHdQ;)^ 基）、-QCONA -C6 炫基 XQ -C6 院基）、-CN、經基、-C! -C6 炫 氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、-q-Q烷氧羰基、-q-Q醯基、 Q-C"芳基、雜芳基及cvc8碳環；c2-C6烯基，視情況被1 至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、_nh2、_烧胺基、 -二烷胺基、-Ν% -C3 烷基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHCCOXC! -C6 燒基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHA-q 烷基）、 134514 200922593 -CCCONCCA院基XCVQ垸基）、_CN、經基、々A炫氧基、 q-Q烷基、-c(o)oh、—Cj-Q烷氧羰基、_Ci_C8醯基、C6_Ci4 芳基、雜芳基及q-c：8碳環；c2_c6炔基，視情況被丨至3個 取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_NH2、_烷胺基…二 烷胺基、-NCCi -C3 烧基）QOXq -C6 烷基）、-NHCXOXq -C6 烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHiq-Q烷基）、-CCCONCCi-Q 烷基烷基）、-CN、羥基、烷氧基、烷基、 -C(0)OH、-q-Q烷氧羰基、—Ci-Cg醯基、C6-C14芳基、雜芳 基及C：3 -C：8碳環；C：6 -C!4芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自q -C6烧基、鹵基、函烧基、經基、Ci _匸6 輕燒基、-NH2、-炫胺基、_二烷胺基、_c〇〇H、_Ci_C6烷氧 &基、-(Q -C6烷基）叛基、-N-% -C6)烧基醯胺基、-C(0)NH2、 -烧基叛醯胺基及-N02 ;或雜芳基，視情況被1至3個取代 基取代，取代基獨立選自C] -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥 基、C〗-C6羥烷基、-NH2、-胺基烷基、-二烷胺基、-COOH、 -c〗-C6烷氧羰基' _(Cl _c6烷基）叛基、_N_(Ci _c6)烧基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_n〇2 ; R3為氫；Q -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-Ν((^ -C3烷 基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHCCOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(〇)NH2、-(：(0)((：! -C6 烷基）、-QOMC! -C6 烷基 XC! -C6 烷 基）、-CN、羥基、_Cl_c6烷氧基、q-Q烷基、-C(0)0H、-q-Q 烷氧羰基、-Ci-q醯基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； C2 -C6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 134514 200922593 自鹵素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-C3烷基）CCOXCi -c6 烷基）、-NHQOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 ((0)ΝΗ((ν(：6 烷基）、-CCCONA-q 烷基 烷基）、_CN、 羥基、-CVG烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、-q-Q烷氧羰 基、-CVQ醯基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環；c2-C6 炔基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_ 素、-nh2、-烷胺基、-二烷胺基、烷基）ccoxq-Q 烷基）、-NHCCOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -QCONHCCVQ烷基）、-CCCONOVQ烷基）(CVC6烷基）、_CN、 羥基、-CVQ烷氧基、q-Q烷基、-C(0)0H、-CVC6烷氧羰 基、-q-Q醯基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環； 酸基；Q -C〗4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自q -C6烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、q -C6經烧基、 -NH2、-烷胺基 ' -二烷胺基、_c〇OH、-C! -C6烷氧羰基、-(q -C6 烷基）羧基、-N-CC] -C：6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺 基及-N〇2 ;雜芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自C〗-C6烧基 '鹵基、-鹵烧基、經基、q -C6經烧基、 -nh2、-烷胺基、-二烷胺基、_C00H、_Cl_C6烷氧叛基、_(Ci_C6 烷基）羧基、-N-(C〗 -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺 基及-N〇2 ; & -C：2 4芳烧基’視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、·ΝΗ2、-烷胺基、-二烷胺基、_N(Cl _C3 烷基）C(〇)(ci-C6 烷基）、-NHQOXCi-Q 烷基）、_NHC(〇)H、 -C(0)NH2、-C^NHA -C6 烷基）、-QOMC] -C6 烷基）(C! -C6 烷 基）、-CN、羥基、_Cl_c6烷氧基、Ci_C6烷基、_c(〇)〇H、_Ci_C6 134514 200922593 烷氧羰基、-Ci-Cs醯基、c6-c14芳基、雜芳基及c3-c8碳環； 雜環基烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自_素、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-NCq -C3烷基）QOXq -C6 烷基）、-NHCCOXQ -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CXGONiKCVQ 烷基）、-C6 烷基 XQ-Q 烷基）、-CN、 羥基、-(VQ烷氧基、CVq烷基、-C(0)0H、-q-Q烷氧羰 基、_C!-C8酿基、C6-C! 4芳基、雜芳基及c3-C8碳環；Ci-C6 羥烷基烷基羧基；烷氧羰基；q -C6全氟烷基；-scovq -C6 烷基，其中-S(0)s-C]-C6烷基之(^-(：6烷基係視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自烷基、齒基、-鹵烷 基、羥基、q -C6烷氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 _C! -C6烧氧幾基、-((^丨-C6烧基）缓基、-Ν-ί^ -Cg)烧基酿胺基、 -c(o)nh2、烷基羧基醯胺基及_n〇2 ; -S(0)s-芳基，其中-s(0)s- 芳基之芳基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自Ci -C6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6烷氧基、-NH2、 -烧胺基、-二烷胺基、-COOH、-(VC6烷氧羰基、-(CVQ烷 基）羧基、-N-A-Cd烷基醯胺基、-C(0)NH2、烷基羧基醯胺 基及-N〇2 ; C3 -C8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自（：γ(：6烷基、鹵基、烷基、羥基、（^-(^烷 氧基、-NH2 烷胺基，視情況被羥基取代，-二烷胺基， 雜環’視情況被CVC6烷基取代，-NH-NCCVQ烷基）2、 -COOH、-CVC6烷氧羰基、-((^-(^烷基液基' -N-(CrC6)烧基 醯胺基、-C(〇)NH2、烷基羧基醯胺基及-N02，其中在C3 -C8 碳環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以 134514 •10- 200922593 形成酮基㈣取代基，其巾在環之相同碳原子上之 任兩個氫原子可被次烧氧基置換，以致此次院氧基，當與 其所連接之碳原子-起採用時，形成含有氧原子之螺_稠 合之5-至7-員雜環’且其中在環之相同碳原子上之 任兩個氫原子可被次烷二氧基置換’以致此次烷二氧基， 當與其所連接之石炭原子—起採用時，形成含有兩個氧^子 之5-至7-員雜環，其中此含有兩個氧原子之5至7員雜環係 視情況被1至烷基取代基取代；6_至1〇_員雙環狀 碳環，視情況被丨至3個取代基取代’取代基獨立選自Ci_C6 烷基、鹵基、-齒烷基、羥基、Ci_Q烷氧基、腿2、·胺基6 烷基、-二烷胺基' _COOH、_Ci_Q烷氧幾基、-A%烷基% 羧基、-N-A-C6)烷基醯胺基、_C(0)NH2、烷基羧基醯胺基 及-N〇2,其中在雙環狀碳環之相同碳原子上之任兩個氫原 子可被氧原子置換，以形成酮基（=〇)取代基，且其中在雙 %狀碳環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被次烷二氧 基置換，以致此次烷二氧基，當與其所連接之碳原子一起 才木用時，形成含有兩個氧原子之5-至7-員雜環；4-至7-員單 %狀雜環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自c〗-C：6烷基、雜環基烷基、芳烷基、（Ci _C9雜芳基）烷基_、 C! -C8醯基、鹵基、_鹵烷基、羥基、c] ☆羥烷基、π%、_ 烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CrQ烷氧羰基、-(CrQ烷基） 羧基、-N-CCVQO烧基醯胺基、_c(〇)NH2、SCOVCi-Q烷基、 _S(〇)s-芳基、-烷基羧醯胺基及-N〇2 ;或6_至10_員雙環狀雜 環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自q _c6 134514 -11 - 200922593 烷基、雜環基烷基、芳烷基、（q _c9雜芳基）烷基·、Ci _C8 醯基、鹵基、-鹵烷基、羥基、Cl_c6羥烷基' _Nh2 '烷胺 基、-一烷胺基、-COOH、-CVC：6烷氧羰基、_(Ci_c6烷基液 基' -N-A -C6)烷基醯胺基、_C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N〇2 » -SL R8為氫，i素；CVQ醯基；CVC6烷基；c2-C6烯基；c2-c6 炔基，4芳基；雜環基烷基，視情況被i至3個取代基 取代，取代基獨立選自i素、-NH2、_烷胺基、_二烷胺基、 -N% -C3 烷基）CCOXCi -C6 烷基）、-NHC(〇)(Ci _C6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-C(0)NH(Cl _Q 烷基）、_c(〇)N(Ci % 烷 基xq-Q烷基）、-cn、羥基、_Cl_C6烷氧基、Ci_C6烷基、 -C(0)0H、-CVQ烷氧羰基、醯基、c6-C14芳基、雜芳 基、-S(0)2 -Ci -C：6烷基及c3 -C8碳環；或雜芳基； Ar為苯基，莕基，或單環狀或雙環狀環系統，具有5至14 個環員，且含有至少一個環氮原子，其中苯基、莕基及單 環狀或雙環狀環系統係視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自c! -Q烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、^ _匸6 _ 烷基、-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、，c〇〇H、烷氧羰 基、-(q -Q烷基）竣基、-N-CC〗 -C6)烧基醯胺基、_c(〇)NH2、 烷基羧醯胺基及-N02。 2.如請求項1之化合物’其具有式（Ib)或式（nb): 134514 -12- 200922593
    或其藥學上可接受之鹽，其中： R3〇、R31、R32&R33各獨立選自氫、鹵素、羥基、 氧基、C(0)NH2、CCCONHCi -C2 烷基）、CXCONCi -C2 烷基）(Α -C2 烷基）、CN、C(0)0H&C1-C4烷氧羰基； 其條件是，尺3()與圮2、R3G與R33或R31與R32之一係一起為 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-0-、-CH2CH2-0-、 -ch2 och2 -、-ch2 -nh-、-ch2 ch2 -nh-、-ch2 nhch2 -、 -CH2-N(CH3)-、-CH2CH2-N(CH3)-或-CH2N(CH3)CH2-，且和彼 等所連接之兩個碳原子形成橋接環； 其中藉由R30與R32、R30與R33或R31與R32所形成之橋接環 134514 -13· 200922593 甲基或乙基取代，或一個CH2基 係視情況被鹵素、輕基、 團係視情況被-c(0)-置換； 其中其餘組成變數均如請求項1中之定義。 3·如請求項1之化合物，其具有式（1)或式_
    ι (I)
    (II) 或其藥學上可接受之鹽，其中： 各R1係獨立為鹵素；Ci -C6烷基，視情況被1至3個取代基 取代’取代基獨立選自_素、-NHy-NHCCVCe烷基h-NA-Q 烷基Xq-Q烷基）、-NCCVq烷基)CCOXCi-Q烷基）、-NHC(O)-(C】-C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCC^N^C! -C6 烷基）、 -(:⑼风^义烷基）％%烷基）、-CN、羥基、-CVQ烷氧基、 Q -C6 烷基、-C(0)0H、-Ci -C6 烷氧羰基、-(:(0)(^ -C6 烷基、C6 4 134514 -14- 200922593 芳基、雜芳基及CpC：8碳環；Cl_c6烷氧基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自齒素、_NH2、_NH(Ci _C6烷 基）、-NCQ-Q烷基）烷基）、-NCq-q烷基）(^((^((^-(^烷 基）、-NHC(0)(C] -C6 烷基）、_NHC(0)H、-C(〇)NH2、-CCCONHCq -C6 烷基）、-QCONCCi -C6 烷基）％ -C6 烷基）、-CN、羥基、q -C6 烷氧基、（VC6烷基 ' -C(〇)〇H ' -Ci-q烷氧羰基、-CXOXVCg 烷基、（VC!4芳基、雜芳基及C3_C8碳環；C2_c6烯基，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_Nh2、 -ΝΗΑ -C6 烷基）、-NCQ -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、-NCq -C3 烷 基）QOXC】-C6 烷基）、-NHCCOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-〇(0)ΝΗ((^ -C6 烷基）、-C6 烷基 XCi -C6 烷 基）、-CN、羥基、q-Q烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、 烧氧羰基、-CCCOCVC^烷基、c6-c14芳基、雜芳基及(：3-(：8碳 環；CrC6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、-NH2、-NHA -C6 烷基）、-N% -C6 烷基）((：! -C6 烷基）、-N% -C3 烷基）CXOXq -C6 烷基）、-NHCXOXq -C6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-QC^NHA -C6 烷基）、-CCCON% -C6 烷 基XCVQ烷基）、-CN、羥基、CVQ烷氧基、q-Q烷基、 -C(0)OH、烷氧羰基、-QOXVQ烷基、C6-C14芳基、 雜芳基及C3-C8碳環；C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自Q-q烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、 Q -C6羥烷基、-NH2 ' -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6 烷氧羰基、-(VC6烷基羧基、-N-A-Q)烷基醯胺基、 _C(0)NH2、-院基缓酿胺基及-N〇2，雜方基’視情況被1至3 134514 -15- 200922593 個取代基取代，取代基獨立選自q -C6烷基、ii基、-鹵烷 基、羥基' (^-(：6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -Cg烧氧幾基、-Ci -Cg烧基幾基、_N_(Ci -Cg)烧基S&胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02 ; Q-Cg醯基；CVCs烷氧羰 基；CVCg烷基羧基；-N-CCi-CJ烷基醯胺基；羥基；NR4R5 ; -NHC(0)NR4R5 ; -NHC(0)0R6 ; -NHeOJNH-CVC^ 烷基； -NH(S02)NH-C6-C14芳基；-NHCXStNH-Ci-q烷基；-N^CXS-CVQ 烷基 XNH-Q -C6 烷基）；或-N(H)-C(=N-(CN))-(0-C6 -C〗4 芳基）； m為0, 1或2 ; η為1或2 ; 〇為1或2 ; Ρ與q各獨立為0, 1或2; 具有兩個附帶條件是’ η與〇之至少一個必須為1 ;且p與q 之總和必須大於零； r為0或1 ; 各R20與R2 1係獨立選自鹵素、羥基、Ci _c2烷氧基、nh2、 NHCq-C^烷基）、n((VC2烷基 xq-Q烷基）、NHCXOXQ-Cz烷 基）、ΝΑ -C2 烷基）(：(0)((：〗-C2 烷基）、NHC(0)H、C(0)NH2、 CCCONHiC! -C2 烷基）、CCC^NCq -C2 烷基）((：〗-C2 烷基）、CN、 C(0)〇H 及(:(0)0(^-(¾ 烷基； R與R5係獨立為-Η ; 4-至7-員單環狀雜環，視情況被i至3 個取代基取代，取代基獨立選自Ci_C6烷基、雜環基烷基、 °7 -C24芳烷基、c! -Q醯基' c! -C：8烷氧羰基、Ci _c8烷基羧基、 _基、-q-c：8鹵烷基、羥基、Cl_C6羥烷基、_Nh2、_烷胺基、 134514 -16- 200922593 -二烷胺基、-COOH、-C6烷氧羰基、-C6烷基羧基、 -N-(Ci -Cg)烧基驢胺基、-C(0)NH2、-烧基緩驢胺基及-N〇2 ; C6-C! 4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自cvq烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、（^-(：6羥烷基、-nh2、 -烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-CVC6烷氧羰基、-CVQ烷基 羧基、-Ν-((ν(：6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及 -N〇2 ;雜芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自C] -C6炫《基、鹵基、-鹵烧基、經基、q -C6經烧基、-NH2、 -胺基烷基、-二烷胺基、-COOH、-CrQ烷氧羰基、-CVC6 烷基羧基、-N-CC! -C6)烷基醯胺基、-C(〇)NH2、-烷基羧醯胺 基及-N〇2 ; -C3 -C8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自q -C6烷基、_基、-鹵烷基、羥基、_c6 烷氧基、-丽2、-炫胺基、_二烷胺基、_C00H、_Ci _C6烷氧 羰基、-C〗-C：6烷基羧基、-N-CCi -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2及 N〇2 ’其中在喊j衣之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧 原子置換’以形成酮基（=〇)取代基，且其中在碳環之相同 碳原子上之任兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次 烷二氧基’當與其所連接之碳原子一起採用時，形成含有 兩個氧原子之5-至7-員雜環；或^—心烷基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_ΝΗ2、_NH(Ci _C6烷 基）、-NA-Q 烷基 烷基）、烷基)CCOXCVQ 烷 基）、-NHCCOXC] -C6 烷基）、_NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCQ -C6 烷基）、-CCCONCq-Q 烷基xq-Q烷基）、-CN、羥基、Ci-C6 烷氧基、c〗-c6烷基、_C(0)0H、_Ci_C6烷氧羰基、_c(〇)Ci_C6 134514 -17- 200922593 烷基、C6(14芳基、雜芳基及c3-c8碳環； 或R4與R5 ’當和彼等所連接之氮一起採用時，可形成3_至 7-員雜環’其中雜環之至高兩個碳原子可獨立被_N(R7)_、 -〇-或-S(=〇)s 置換； 各s係獨立為1或2 ; R為C] -C6院基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自 _ 素、-NH2、-NH% -C6 烷基）、-N% -C6 烷基）((：! -C6 烧基）、_N(Ci _c3 烷基）QOXC】-C6 烷基）、-NHQOXq -C6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(〇)NH2、-QO)·% -C6 烷基）、-QO^Ci -C6 烷 基Xq-Q烷基）、_CN、羥基、Cl_C6烷氧基、Cl_C6烷基、 -C(0)0H、-CrQ烷氧羰基、-CXOXVQ烷基、C6-C14芳基' 雜芳基及C3_CS碳環；或c6_Cl4芳基，視情況被1至3個取代 基取代，取代基獨立選自Cl_c6烷基、鹵基、-處烷基、羥 基、ci -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-C6 烧氧羰基、烷基羧基、-N-CCi-Q)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_n〇2 ; R7為氫；Ci -Cs酿基；c! -C0炫基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、-C6烧基）、-Ν((^ -C6 烧基 Xq -C6 烧基）、-N(Q -C3 院基）0(0)((^ -C6 烧基）、 -NHCCOXCrQ烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C^NHA-Q烷 基）、-C(0)N(C；[ -C6 烧基）(C! -C6 统基）、-CN、經基、q -C6 烧 氧基、C丨-C6 烷基、-C(0)0H、-c6 烷氧幾基、·ε(〇)(：ι 院基、Q -C〗4芳基、雜芳基及A -Cs碳環；cs -Cs碳環，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自c] -C6烧基、歯 134514 -18- 200922593 基、-i烷基、羥基、-Ci-c6烷氧基、-nh2、-烷胺基、-二烷 胺基、-COOH、-C! -C6 烷氧羰基、-C! -C6 烷基羧基、-N-CCi -C6) 烷基醯胺基、-C(0)NH2& -N02 ; C6-C14芳基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自q-Cg烷基、鹵基、-鹵烷 基、羥基、Ci -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -C! -Cg炫氧幾基、-C〗-Cg炫《基竣基、-N-(Ci -Cg)烧基酿胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02 ;雜芳基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自Cl-C6烷基 '鹵基、-鹵烷 基、羥基、C! -(：6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、 -q-c：6烷氧羰基、_Cl_c6烷基羧基、_N_(Cl_C6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_n〇2 ;烷胺基；或胺基芳基， 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_素、 _NH2、_NH(ci-C6烷基）、-NdCWSXq-Q烷基）、-NA-q 烷基）C(0)(Ci_C6 烷基）、-NHCXOXq-Q 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、—QCONHCq -C6 烷基）、-QOMQ -C6 烷基）％ -C6 烷 基）、-CN ' 羥基、（^(^烷氧基、Ci_C6烷基、_c(〇)〇H、_Ci_C6 烷氧羰基、-C(〇)Ci-C6烷基、C0-C14芳基、雜芳基及(^-(^碳 環； 其附帶條件是，當m = 2時，任兩個相鄰Rl基團可和彼等 所連接之兩個碳一起採用，以形成5_至7_員芳族環，其中 稠5環之至鬲2個石炭原子可被_N=、_n(r7 )_、-〇_或_s(=〇)s 置換； 二氕鹵素，Ci _CS酿基；c! -C6燒基，視情況被1至3個 取代基取代，取代基獨立選自i素、-NH2、-NHCC! -C6烷基）、 134514 -19- 200922593 -ΝΑ%烷基XCVQ烷基）、-NCCVCs 烷基）CCOXCVQ烷基）、 -NHQOXCVQ烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-(：(0)ΝΗ((ν(：6烷 基）、-CCC^NCCVQ烷基XCVQ烷基）、-CN、羥基、（^-(^烷 氧基、q -C6 烷基、-C(0)0H、-C〗-C6 烷氧羰基、-(：(0)(：〗-C6 烷基、C6-C14芳基、雜芳基及C3-C8碳環；C2-C6烯基，視情 況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-NH2、 -NH(C〗-C6 烷基）、-ΝΑ -C6 烷基 XC】-C6 烷基）、-ΝΑ -C3 烷 基 ^(OXCVQ 烷基）、-NHQOXCi-Q 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CCCONHCq -C6 烷基）、-C(0)N(C〗-C6 烷基 XQ -C6 烷 基）' -CN、羥基、C! -C6 烷氧基、C〗-C6 烷基、-C(0)0H、-C! -C6 烷氧羰基、-CCOA-Q烷基、C6-C14芳基、雜芳基及(：3-(：8碳 環；C2-C6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、召说-C6烷基XC! -C6 烷基）、-NCC】-C3 烷基）CCOXC! -C6 烷基）、-NHCCOXCi -C6 烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CXCONH% -C6 烷基）、-QOMCi -C6 烷 基）(c! -C6烷基）、-CN、羥基、Q -C6烷氧基、c! -C6烷基、 -c(o)〇H、-CVC6烷氧羰基、-CCCOCi-CV^基、c6-c14芳基、 雜芳基及C：3 -C8碳環；c6 4芳基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自烷基、_基、鹵烷基、羥基、 c! -C6羥烷基、-丽2、-烧胺基、-二烷胺基、_c〇OH、-Ci -C6 烧氧羰基、-Ci-Q烷基羧基、善((^-(：6)烷基醯胺基、 -C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2 ;或雜芳基，視情況被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci —C6烷基、鹵基、_ *烧基、羥基、羥烷基、-NH2、-胺基烷基、-二烷胺 134514 -20- 200922593 基、-COOH、-CVQ烷氧幾基、_Ci_C6烷基羧基、養(C「C6) 烷基醯胺基、-C(0)NH2、•烷基羧醯胺基及_n〇2 ; R3為氫；q -C6烧基’視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、-NCC! -C6烷基） (CVQ烧基）、-NCCVQ烷基）ccoxq-Q烷基）、-NHCXOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H、_c(0)NH2、-C(O)丽(q-q 烷基）、 -CCC^NCrCe烷基Xq-Q烷基）、_CN、羥基、（^-(：6烷氧基、 Q -C6 烧基、-C(0)0H、-C6 烷氧羰基、-(:(0)(^ -C6 烷基 ' C6 4 芳基 '雜芳基及C3-C8碳環；c2-C6烯基，視情況被1至3個 取代基取代’取代基獨立選自_素、_nh2、_nh(Ci_C6烷基）、 -na-q烷基XQ-Q烷基）、-NCq-Cg烷基）QOXCVQ烷基）、 -NHCCOXCi-Q烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONHCQ-Q烷 基）、-C(0)N(Ci ·Ά 烧基）(Ci -C6 烧基）、-CN、經基、Cj -Cg 烧 氧基、Q -C6 烷基、-C(0)OH、-C6 烷氧羰基、-C6 烧基、C6_CM芳基、雜芳基及CVC8碳環；c2-c6^；基，視情 況被1至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、-NH2、 _NH(C] -C6 烧基）、-N(Q -C6 烧基）(q -C6 烷基）' -N% -C3 烧 基）QOXC! -C6 烷基）、-NHQOXC】-C6 烧基）、_NHC(0)H、 -c(o)NH2、-C6 烷基）、-QCONA -C6 烷基 XCl _c6 烷 基）、-CN、羥基、CVC6 烷氧基、CpQ烷基、-C(〇)〇H、 烷氧羰基、-CXOfi-C：6烷基、C6-Cw芳基、雜芳基及(^(^碳 環；C〗-C：8酿基；C6 -C〗4芳基’視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自q-c：6烷基、鹵基、-齒烷基、羥基、Ci_C6 烧基、-NH2、-烧胺基、-二烧胺基、-COOH、-C6院氧 134514 -21 · 200922593 羰基、-CVC6烷基羧基、-N-CCVC6)烷基醯胺基、-c(o)nh2、 -烷基羧醯胺基及-N02 ;雜芳基，視情況被1至3個取代基 取代’取代基獨立選自Ci-q烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、 q -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH、-Ci -C6 烷氧羰基、-Ci-Q烷基羧基、-N-A-CJ烷基醯胺基、 -c(o)nh2、-烷基羧醯胺基及-N02 ; c7-c24芳烷基，視情況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_素、-NH2、 -NH% -C6 烷基）、-NCq -C6 烷基 XQ -C6 烷基）、-NCCi -C3 烷 基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHCXOXq -C6 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-QC^NH% -C6 烷基）、-QCONA -C6 烷基 Xq -C6 烷 基）、-CN、羥基、q -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)0H、-C6 烷氧羰基、烷基、C6-C14芳基、雜芳基及(：3-(：8碳 環；雜環基烷基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自鹵素、-NH2、-NH%-C6烷基）、-NA-C6烷基Xq-C6 烷基）、-N% -C3烷基）(:⑼⑥-C6烷基）、-NHCXO)% -C6烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-QC^NHA -C6 烷基）、-CXOMq -C6 烷 基XCVC6烷基）、-CN、羥基、CVC6烷氧基、Ci-Q烷基、 -C(0)0H、-(VC6烷氧羰基、-(：(0)(：!-C6烷基、c6-c14芳基、 雜芳基及C3 -C8碳環；羥基(C! -C6烷基）-;烷基羧基；烷氧羰 基；CVC6全氟烷基；-SCOVCVQ烷基，其中-SCOh-CVQ烷 基之烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自C〗-C6烧基、鹵基、-鹵烧基、經基、-Ci -C；6烧氧基、 -NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-COOH ' -Cl -C6烷氧羰基、-C6 烷基羧基、-N-Cq -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2 及-N02 ; -S(0)s- 134514 -22- 200922593 方基’其中-S(0)s -芳基之芳基係視情況> 被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自Ci-Q烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、 -Ci -C6烷氧基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、A -C6 烷氧羰基、烷基羧基、-n-a -c6)烷基醯胺基、_c(0)NH2 及-N〇2 ; Q-C8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自q-c：6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、_Ci_C6烧氧 基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇〇H、_Ci_C6烷氧羰基、 -CVQ烷基羧基、-N_(Cl_C6)烷基醯胺基、_c(〇)nh^_n〇2， 其中在碳環之相同碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子 置換，以形成酮基（=0)取代基，且纟中在石炭環之相同石炭原 子上之任兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次烷二 乳基’當與其所連接之碳原子—起採用時，形成含有兩個 氧原子之m員雜環；6_至1G_員雙環狀碳環，視情況被丄 至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_q烷基、齒基、_
    _烧基、經基、_c! -C6烧氧基、·2、_胺基烧基、-二院胺 基、彻Η、4(：6絲縣、基㈣、姆⑹ 烧基醯胺基、糊而2及挪2，其中在雙環狀碳環之相同 碳原子上之任兩個氫原子可被氧原子置換，以形成酮基 (=0)取代基，且其中在雙環妝石卢^ 卜 又衣狀奴5衣之相同碳原子上之任兩 個氫原子可被次烷二氧基置換 ^ 姨以致此次烷二氧基，當與 '、所連接之碳原子一起採用時， 才I成含有兩個氧原子之5_ 至7-員雜環；4-至7-員單環狀雜環 衣祝匱况被1至3個取代 基取代，取代基獨立選自c c C A坑基、雜環基烧基、茅燒基、 Li -C8醯基、鹵基、_鹵烷基 匕基、Q-C烷基、_顧2、_ 134514 -23- 200922593 烷胺基、-二烷胺基、-COOH、_Ci_C6烷氧幾基、_Ci_C6烷基 叛基、-N-A-Q)烧基gi胺基、_c(〇)NH2、.烧基缓酿胺基及 -N〇2 ;或6-至10-員雙環狀雜環，視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自Ci -C：6烷基、雜環基烷基、芳烷基、 Cj-c：8醯基、鹵基、-齒烷基、羥基、Ci_c6.烷基、_Nh2、_ 烷胺基、-二烷胺基、_C00H、_Ci_C6烷氧羰基、_Ci_C6烷基 羧基、-N-CCi -C：6)烷基醯胺基、_c(〇)nh2、-烷基羧醯胺基及 -N02 ;且 Ar為苯基，茶基，或單環狀或雙環狀環系統，具有5至14 個裱員，且含有至少一個環氮原子，其中苯基、莕基及單 環狀或雙環狀環系統係視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自Cl_C6烷基、i!基、-鹵烷基、羥基、Cl_c6· 烷基、-NH2、-烧胺基、-二烷胺基、_C〇〇H、_Ci_C6烷氧羰 基、<1-〇6烷基羧基' -N-CCVQ)烷基醯胺基、_c(〇)NH2、-烧基羧醯胺基及_no2。 4.如請求項3之式①化合物或其藥學上可接受之鹽。 5·如請求項1之化合物，其中Ar為苯基。 6·如請求項1之化合物，其中m為1。 7·如請求項1之化合物，其中R1為-NHC(0)NR4R5、-NHC(0)OR6 、-nh(s〇2 )NH_(Ci _q 烷基）或—NH(S02 )NH-C6 4 芳基。 8. 如請求項7之化合物，其中Ri為_nhc(〇)nr4r5。 9. 如請求項8之化合物，其中R5為Η。 1〇·如請求項9之化合物，其中-NHC(0)NR4 R5基團係被連接至苯 環之C4。 134514 -24- 200922593 11.如請求項1之化合物，其中R3為氫。 12·如請求項1之化合物，其中R3為C! -c6烷基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、_NH2、_烷胺基、_ 二烷胺基、-Ν((ν(：3 烷基）CXOXCrQ 烷基）、-NHCXOXCVq 烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONH^i -C6 烷基）、-CCCONCCi -C6 烷基）(c】-c6烷基）、-CN、羥基、-Cl_c6烷氧基、Ci_c6烷基、 -C(0)0H、-Cl-C6烷氧羰基、-C(〇)c]_C6烷基、C6_Ci4芳基、 雜芳基及C3-C8碳環。 13. 如請求項12之化合物，其中圮為^(6烷基’視情況被1至 3個獨立經選擇之_素取代。 14. 如請求項13之化合物，其中R3為2,2,2_三氟乙基。 15. 如請求項】之化合物，其中尺3為4_至7_員單環狀雜環，視情 况被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_C6烷基、雜 裏基烷基、芳烷基、雜芳基）烷基_、Q -C8醯基、鹵 基、-齒烷基、羥基、C]_C6羥烷基' _Nh2、_烷胺基…二烷 月女基、-COOH、-Q -C6烷氡羰基' _(Ci (6烷基）叛基、_N_(Ci句 烧基酿胺基、-C(0)Nh2、s(0)「Ci_C6烧基、-S(〇)s_芳基、-燒 基羧醯胺基及-N02。 κ如蜎求項15之化合物，其中r3為視情況經取代《六氫吡啶 基。 月长員16之化合物，其中R3為視情況經取代六氫吡啶冰 基。 18.如：求項17之化合物，其中六氫吨啶基氮係被& 烷基、 ’、衣基烷基、芳烷基、（Ci _C9雜芳基）烷基_、Cl _C8醢基、 134514 -25- 200922593 卣基鹵烷基、羥基、q —C6羥烷基、棚2、_烷胺基、· 烧月*基、-COOH ' -CVC6燒氧幾基、_(Ci_c6烧基）羧基、 :(C】'C6)烧基醯胺基、-c_h2、S(〇)s_Cl_C6烧基、规. 芳基或-烷基羧醯胺基取代。 19.如請求们之化合物’纟中R、c7_Ci4芳览基。 20·如請求項！之化合物，其中R3為含有至少—個環氧原子之 4-至7-員單環狀雜環。 f Μ•如請求項丄之化合物，其中R、C3_C8碳環，視情況被⑴ 個取代基取代，取代基獨立選自Ci_c^基、_基、七燒 基、备基、-ca烧氧基、遍广烧胺基、二烧胺基、彻h、 A -C6烧氧幾基、瓜^烧基)缓基、姆&说基醯胺基、 -c(o)nh:&_n〇2 ’其中在碳環之相同碳原子上之任兩個氫 =可破氧原子置換，以形成喊(=〇)取代基，且其中在 火衣之相同奴原子上之任兩個氫原子可被次烷二氧基置 ^以致此找二氧基，#與其所連接之碳原子一起採用 時，形成含有兩個氧原子之5_至7_員雜環。 22·^Ϊ項1t化合物’其中^係選自8·氧_3-氮雙環并⑽] 土、&各氮雙環并[33]辛-8-基及2_氧_5_氮雙環 [2.2.1]庚-5-基。 23. 如請求項22之化合物，其中t為0。 或其藥學上 24. 如請求項3之化合物’其中化合物具有式叨 可接受之鹽。 鹵 25. 如請求項24之化合物， 26. 如請求項25之化合物， 其中Ar為苯基。 其中R1係獨立選自q -C6烧基 134514 -26· 200922593 基、-鹵烷基、羥基、Ci -C6羥烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷 胺基、-COOH、A -C6烷氧羰基、-(Ci -C6烷基）叛基、-NKC! -C6) 烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及-N02。 27. 如請求項25之化合物，其中Ri為-NHC(〇)NR4R5。 28. 如請求項27之化合物，其中R5為η。 29. 如請求項28之化合物，其中_NHC(0)NR4R5基團係被連接至 苯環之C4。 30. 如請求項25之化合物，其中Ri為_NHC(0)0R6。 31. 如請求項30之化合物，其中_NHC(0)0R6基團係被連接至苯 環之C4。 32. 如請求項24之化合物，其中Ri為-NHC(〇)NR4R5。 33. 如請求項24之化合物，其中Ri為-NHCCCOOR6。 34. 如請求項33之化合物，其中R6為2-羥乙基。 35. 如請求項24之化合物’其中Ar為啕嗓基，m為〇, 1或2，視 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自Cl-C6烷基、 鹵基、-_烧基 '羥基、C! -C6羥烧基、-NH2、-烧胺基、_ 二烧胺基、-COOH ' -CVC6烷氧羰基、-(Cl-C6烷基）羧基、 -N-A -C6)烷基醯胺基、-C(0)NH2、-烷基羧醯胺基及_N〇2。 36. 如請求項24之化合物，其中Ar為吡啶基，m為〇, 1或2，且 R1係獨立選自Q -C6烧基、鹵基、-鹵烷基、羥基、q -C6羥 烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、-C〇〇H、-C6烷氧羰 基、-(Q-Q烧基）緩基、-N-A -C6)烧基醯胺基、_c(0)NH2、_ 烷基羧醯胺基及-N〇2。 37. 如請求項24之化合物’其中Ar為嘧啶基，m為〇, 1或2，且 134514 •27- 200922593 R1係獨立選自Cl-c：6烷基、鹵基、-鹵烷基、羥基、Ci_C6羥 烷基、-NH2、-烷胺基、-二烷胺基、_c〇OH、烷氧羰 基、-(C「C6烷基）叛基、-N-A-Q)燒基醯胺基' _c(〇)NH2、 烧基羧醯胺基及-no2。 38·如凊求項3之化合物，其中η、ο、P及q各為1。 玖如請求項4之化合物，其中r3為碳環或碳環，其 每一個可視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 q-C6烷基、_基、_鹵烷基、羥基、_Ci_c6烷氧基、-即2、 -烷胺基、-二烷胺基、_C00H、，Ci_C6烷氧羰基、_(Ci_c6烷 基）羧基、_N_(C1_C6)烷基醯胺基…C(0)NH2&_N02，其中在 石反％之相同碳原子上之任兩個氫原子可視情況被氧原子 置換，以形成酮基（=0)取代基，且其中在碳環之相同碳原 子上之任兩個氫原子可被次烷二氧基置換，以致此次烷二 氧基，當與其所連接之碳原子一起採用時，形成含有兩個 氧原子之5-至7-員雜環。 40.如請求項39之化合物，其中r、C6碳環，其中在碳環之 中一個碳原子上之兩個氫原子已被次烷二氧基取代，以 2次烷二氧基，當與其所連接之碳原子一起採用時，形 合有兩個氧原子之5-至7-員雜環。 41·如請求項4之化合物，其中η、。、—各為1;Γ為0; 為Q-C：7碳環，其可視情況被丨至3個取代基取代，取代 獨立選自q-Q烷基、函基、·画烷基、羥基、_Ci_C6烷氧違 姻2、姻基、二烧胺基、—ax)H、_Ci^^氧幾基、％ 烷基）羧基、-n-(Ci-c6)烷基醯胺基、_c(〇)NH2及召％，其 !34514 -28- 200922593 =目θ w子上之任兩個氫原子可視情況被氧原 子置換，以形成酮基(=0)取代基，且其中在碳環之相同碳 原子上之任兩個氫原子可被次垸二氧基置換，以致此次院 當與其所連接之碳原子—起採㈣，形成含有兩 ^原子之5·至員雜環HNHC(Q)NR4R5、姻c_6、 (s〇2)nh-Ci-c6院基或_卿〇2)勝c6_Ci4芳基，且&為苯 基。 二=3之化合物，其中…、…各為i;r為〇;R3 广％ ’其中在碳環之其中一個碳原子上之兩個氫原子 已破次燒二氧基取代，以致此次烧二氧基，當盘盆所連接 ，碳原：-起採用時，形成含有兩個氧原子之…員雜 衣，R為-nhc(o)nr4r5，且Ar為苯基。 43.—種化合物，其係選自包括·- 3-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）小茉其 哺。定-6-基做； 土）1本基册㈣并陶 1-甲基-3-卜[4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛·3基）·三 乙基ΜΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基卿； ， =(8_氧題雙環細.肿_3•基)]似^氟乙基)_抓 唑开[3,4-d]嘧啶各基]苯基}胺基甲酸f酯； L 乙基·3-{4-[4—(8-氧 _3_氮雙環并 Ρ·2·1]辛-3-基）+(2,2,2_三 a 乙基ΜΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶务基]苯基}脲； 基氧各氮雙環并⑽]辛各基^似2_三氟乙 A -吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_吡啶基脲； Η4你氧各氮雙環并[边]辛各基m似2_三氣乙 134514 -29- 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d>密啶基]苯基}-3-p比啶-4-基服； 1-{4_[4-(8-氧-3-氮雙環并辛各基）_Η2,2,2·三氟乙 基ΗΗ-吡唑并[3,4-d>密啶各基]苯基}_3_ρ比啶斗基脲； 1-0氟基乙基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-1-(2,2,2-二氟乙基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]°密唆-6-基]苯基}脲； 4-[6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小缓酸甲 酯； 4-[6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯； 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧酸甲 酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_(8_氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基>1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧 酸甲酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯； 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫p比咬-1-羧酸甲 酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡咬-1-羧酸 134514 •30- 200922593 甲醋； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[^]辛各基）邻伽唆斗基胺甲緣 基）胺基]苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶+羧酸 甲酯； 1_乙基各(4-丨4-(8-氧氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）小[w,比啶各 基甲基），、氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基)脲； H2-氟基乙基）-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3_ 基）-1-[1-(吡啶-3-基甲基）六氫吡啶_4_基HH—吡唑并[3,4_d]嘧啶 -6-基}笨基)脲； 1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并p.u]辛各基）_H1七比啶_3_基甲基） 六氫吡咬-4-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）各笨基脲； 1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_H1⑽啶}基甲基） 六氫吡啶-4-基]-lH-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基}笨基）_3-吨啶_3_基 脲； 1 l-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[l-(P比啶 _3_基曱基） 六氫吡啶斗基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-p比啶斗基 脲； 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(8氧各氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶羧酸第 三-丁酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基丨笨基）_4_(8_氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小艘 酸第三-丁酯； 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧_3_氮雙環并 134514 -31 - 200922593 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-峨。坐并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛_3•基）_6_丨4_[(苯胺曱醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.w _3_基）备{4_[(吡啶各基胺曱醯 基）胺基]笨基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯； 1-甲基-3-(4-{4-(8-氡-3-氮雙環并[3.21]辛各基^ 氟乙基）六氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基)脲； 1-曱基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3_21]辛各基）小七比啶彳 基曱基）六氫吡啶-4-基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）腺； 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W _3·基）]•六氫吡啶 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并似丨]辛各基）小六氫吡啶_4_基_ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基卜3_苯基脲； 4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸各基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 _3_ 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯胺； 苄基六氫吡啶斗基）斗(8_氧各氮雙環并[3 21]辛^ 基HH-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]胺基}盼； 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧！氮雙環并 134514 -32- 200922593 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸乙 酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）_4_(8-氧各氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并p，4-d]嘧啶-l_基]六氫吡啶小羧 酸乙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3^]辛各基）_6_(4_[(苯胺甲醯基）胺 基]笨基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_6_{4_[(吡啶_3基胺曱醯 基）胺基]苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶基]六氫吡啶_丨羧酸 乙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[〇比啶-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基}4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶羧酸 乙酯； 4-[6-(4-{[(1-曱基六氫吡啶_4_基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_(8_ 氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸乙酯； 4-{6-[4-({[1-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶斗基]胺曱醯基}胺 基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1如比嗤并[3,4-(1]痛 °定-l-基}六氫p比咬小叛酸乙I旨； 4-{6-[4-({[3-(甲胺基）丙基]胺甲醯基}胺基）苯基]_4_(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶 -1-羧酸乙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(1Η-吡唑-5-基胺 甲醯基）胺基]苯基}-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘧唆-1-基]六氫吡啶小 134514 -33- 200922593 羧酸乙酯； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1]辛—3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-曱脲； 1-乙基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2」]辛各基）_1H^唑并 [3，4-d]嘧咬-6-基]苯基卜3-(2-氟基乙基)脲； 1-壞丙基-3-Η-Π-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}_3_(2_經乙基）脲； H-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并以叫辛_3_基）_1H_吡唑并 [3,4-d>密α定_6_基]苯基}胺基甲酸2_經乙酯； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2,1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d>密啶-6-基]苯基卜3-苯基脲； i-H-U-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并 [3,4-d]。密。定-6-基]苯基}-3-峨咬各基脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并 [3,4-d>密吱-6-基]笨基}-3-峨咬_4-基脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d>密啶-6-基]苯基卜3_[3_(曱胺基）丙基]脲； 1-曱基-3-{4-[l-曱基_4-(8-氧_3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比 °坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-乙基-3-{4-[l-曱基4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-叶匕 134514 -34- 200922593 唾并[3,4-d>密啶-6-基]苯基}脲； i-(2-鼠基乙基^ 甲其 4 。# λα 土 J ί【上f丞-4-(8-乳-3-虱雙環并ρ·21]辛一3. 基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基}膽； 1-環丙基_3-{4仆甲基邻-氧錢雙環并[3.21]辛_3_基）_1H_ 咐。坐并[3,4-d]嗜啶各基]苯基丨脲； H2-羥乙基—甲基斗(8_氧各氮雙環并[3力]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘴啶各基]苯基}赚； Η4-Π-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并各基）_1H_吡唑并 [3,4♦密咬-6-基]苯基}各苯基脲； 1-{4-[1-曱基斗(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基HHj唑并 [3,4-d]嘧。定-6-基]苯基}各吡唆_3_基脲； 甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.!]辛各基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基卜3-吡„定_4_基脲； Ha二甲胺基）乙基]_3_{4_π_甲基_4_(8_氧各氮雙環并[3 21] 辛-3-基ΗΗ-ρ比唾并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}脲； 1-[3-(二甲胺基）丙基甲基冰(8_氧冬氮雙環并[3 21] 辛-3-基HH-峨啥并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}脲； {4-[1-曱基_4_(8_氧各氮雙環并[3_21]辛·3_基）_ih吡唑并 P’4_d；]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； 3-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]酚； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4 5]癸各基）_4_(8_氧_3氮雙環并[3 2 ^辛 -3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲； 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環 134514 -35- 200922593 己基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-H4H4-羥基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[321]辛_3 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-曱脲； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(六氫吡啶_4_基胺 甲醯基）胺基]苯基卜出-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶 羧酸乙酯； 4-[6-(4-胺基苯基）_4_(8_氧各氮雙環并[3_21]辛_3•基吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶·丨_羧酸異丙醋； 4-[6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基丨_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）_1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸異 丙酯； ' 1-[4-(1-{1-[(6-溴基吡啶各基）甲基]六氫吡啶斗基}斗嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]_3_甲脲； 1-曱基-3-(4-{4-嗎福啉—4-基小[!·(,比啶_3_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4♦密啶-6-基}苯基)脲； 1-曱基-3-[4-(l-{l-[(2-曱基吡啶_3_基）魏基]六氫吡啶斗基卜4_ 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并p，4_d]嘧啶_6_基）苯基]脲； 1-曱基-3-[4-(1-{H(4-甲基吡啶各基）幾基]六氫吡啶·4基卜4_ 嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基）苯基]脲； 1-曱基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基小七比啶_2_基甲基）六氫吡啶 基HH-吡唆并[3,4-d]嘧啶各基}苯基)脲； 1-(4-{ 1-[1-(2-曱氧苯曱醯基）六氫吡啶_4_基]冰嗎椙啉‘基 '1H-峨啥并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）_3_曱脲； 1-(4-{ 乙醯基笨甲醯基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福啉冰 134514 -36- 200922593 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲； 1- (2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基曱基）六氫吡啶 -4-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-峨啶-3-基脲； 2- [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福琳_4_基吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小基]乙醯胺； 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_冬基_iH-吡唑 并[3,4<]哺°定-1-基）六氫p比咬小叛酸甲酯； 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶-i_羧酸異 丙醋； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）_4_(8_氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫吡啶-1-叛 酸異丙酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_(8_氧_3氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_1_羧酸 異丙醋； 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4 (8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸異 丙醋； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_6-{4-[(苯胺甲醯基）胺 基]苯基HH-说。坐并[3,4_d]嘧啶+基]六氫吡啶小羧酸異丙 酯； 4-[4-(心氧-3-氮雙環并[m]辛各基）·6_{4_[(吡啶各基胺曱醯 基）胺基]苯基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸 134514 •37· 200922593 異丙酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并p.2.1]辛-3-基）-6-{4-[(毗啶-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基卜1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸 異丙酯； 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 3- [1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]酚； 1-乙基-6-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧。定； 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 1-{4-[1-苄基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_乙脲； 1-(4-[1-节基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并 P，4-d]°^ °定-6-基]苯基}-3-p比咬-4-基脲； 4- [1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4-(8-氧各氮雙環并[3 21] 辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺； 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_甲脲； 1-乙基-3-{4-[l，(l-異丁醯基六氫吡啶斗基）—4_(8_氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1如比。坐并[3,4-(1>密α定_6-基]苯基}脲； 1-(2-輕乙基）-3-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶斗基普氧各 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶基]苯基丨脲； 134514 -38- 200922593 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶斗基）_4_(8•氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲； 1-環丙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4，(8_氧各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]。密咬-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨各苯基脲； 1_{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶·4_基）_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3吡啶各基 脲；. ^ 異丁醯基六氫吡啶_4基）_4 (8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）l坐并[3,4♦密啶_6_基]苯基}各吡啶斗基 脲； & l-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）小(四氫_2H_哌喃—2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]笨基}_3_咕啶冬基脲； 1_{4-[41氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲； 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛冬基）小(1，4_二氧螺[4 5]癸 -8-基）-1Η-峨啥并[3,4♦密啶各基）苯基）各曱脲； ' 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）小(4_酮基環己基ΜΗ_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基）_3_甲脲； 1 (4 (4 (8-氡-3-氮雙環并[3 21]辛_3_基）1(4-羥基環己基）_出_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）笨基）_3_曱脲； 1 (4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3基）1((1斜4羥基環己 134514 •39- 200922593 基HH-p比。坐并[3,4-dp密咬-6-基）苯基）_3_甲脲；及 1-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2·1]辛-3-基）-l-((ls，4s)-4-羥基環己 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-甲脲；及 {4-[4_(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-叶匕°坐并[3,4，d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯。 44. 一種化合物，其係選自包括： 4-[6-{4-[(乙氧羰基）胺基]苯基}_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-經乙氧基）幾基]胺基戌基）_4普氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸曱 酯； 4-[6-(4-{[(2-曱氧基乙氧基）羰基]胺基}苯基）_4-(8-氧-3-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧 酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-胺基乙氧基）幾基]胺基}苯基）-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唆并[3,4-d]鳴咬-1-基]六氫ϊτ比咬-1-叛酸 甲酯； 4-{6-[4-({[2-(二曱胺基）乙氧基機基}胺基）苯基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫呲啶 -1-羧酸甲酯； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-{[(2-四氫吡咯小基 乙氧基）羰基]胺基}苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫p比 啶-1-羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(2-嗎福啉-4-基乙氧基）羰基]胺基}苯基）-4-(8-氧-3- Π4514 -40- 200922593 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_ιΉ_吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶 -1-羧酸曱酯； 4-{6-[4-({[2-(4-曱基六氫吡畊小基）乙氧基]羰基}胺基）苯 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）抓吡唑并[3,4_d]嘧啶小 基}六氫外1：。定-1，羧酸曱酉旨； 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}_4 (8_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-1Η-π比嗤并[3,4-d]。密嚏小基]六氫p比咬缓酸甲酯； 4-[6-(4-胺基笨基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 2 1；]辛！基）_ιη吡唑 并[3,4-d]。密咬-1-基]六氫吨咬l叛酸曱酯； {4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸各基）冰(8_氧_3氮雙環并[3 2^辛各 基ΗΗ-峨嗤并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}胺基甲酸2_羥乙酯； {4_[1-(1，4_二氧螺[4·5]癸各基 M-(8-氡-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨胺基甲酸3_羥丙酯； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸_8_基）_4_(8_氧_3氮雙環并口训辛 -3-基）-1Η-ρ比哇并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}-3-乙脲； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸 _8_基）_4_(8_氧 _3·氮雙環并[3 2辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘴啶各基]苯基}_3 (2_氟基乙基）服； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸_8_基）_4鲁氧_3·氮雙環并阳^辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-(2-羥乙基）脲； 1-環丙基-3-{4-[l-(l，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3_ 氮雙環 并[3.2‘1]辛-3-基）-iH-吡唑并p，4-d]嘴啶-6-基]苯基}脾； 1-{4_[1-(1’4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η4嗤并[3,4_d>密啶各基]苯基卜3_苯基脲； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 _8_基）_4_(8_氧 _3 氮雙環并[3 2^辛 134514 -41 · 200922593 -3-基）-1Η>比。坐并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3-峨啶_4-基脲； {4_[1_(1’4·二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛·3_ 基）-1Η-峨吐并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨胺基甲酸2,2,2_三氟乙 酯； {4_[1_(1，4_二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-咕。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-氟基乙酯； 3-{4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸各基）_4_(8_氧_3氮雙環并[3 2 ^辛 -3-基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}-l，3-四氫噚唑-2-酮； 2-({4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基HH-峨唾并[3,4_d],密啶各基]苯基丨胺基）乙醇； 1-[2-(二曱胺基）乙基]二氧螺[4 5]癸_8基）4 (8_氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6-基]苯基} 脲； 1-{4-[1-(1’4-二氧螺[4.5]癸_8_基）冬(8_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基HH-咐唾并[3,4-d]哺啶_6_基]苯基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）乙基獅·； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸 _8_基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-lH-峨唾并[3,4-d]嘴啶_6_基]苯基}各[4_(4_甲基六氫吡畊 -1-基）苯基]脲； {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.；^ _3_基）小(4_酮基環己基）_m_ 峨吐并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基丨胺基甲酸曱酯； {4-[1-(4-經基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-叶匕唾并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基）胺基甲酸甲酯； {4-[1-異丙基·4_(8_氧各氮雙環并[3.21]辛_3_基）_m-吡唑并 134514 -42- 200922593 π定基]苯基}胺基曱酸曱醋·， 1-{4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）_1Η_吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 1-乙基-3-{4-[l-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并pu]辛各基）_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[1-異丙基_4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[l-異丙基冰(8-氧-3-氮雙環并[3.2]]辛各 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(2-羥乙基）-3-{4-[1-異丙基冰(8-氧-3-氮雙環并[3.2」]辛各 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； {4-1>異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并_3_基）_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2_羥乙酯； {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2·】]辛各基）_出_吡唑并 [3,4-d]續咬-6-基]苯基}胺基甲酸3_經丙酯； {4-[1-異丙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.；!^ _3_基）_1H_吡唑并 [3,4♦密啶—6-基]苯基}胺基甲酸2,3-二羥基丙醋； 異丙基冰(8_氧-3—氮雙環并[3.2.1]辛各基HH-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-苯基脲； Η4-Π-異丙基-4-(8-氧各氮雙環并[3.U]辛各基HH_吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基卜3_吡啶各基脲； 1_ί叫異丙基邻-氧各氮雙環并[3.2.1]辛各基）·1Η_Ρ比唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_峨啶_4_基脲； 1 {4-[1-(4,4-一甲氧基環己基m-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 134514 43· 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3_曱脲； 1-{4-[1-(1，5-二氧螺[5.5]十—_9-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-咐唾并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}_3_甲脲； {4 [1 (3,3 一 甲基-1,5-一氧螺[5.5]十一 _9-基）-4-(8-氧-3-氮雙 壤开[3.2.1]辛-3-基HH-咐唑并[3,4身密咬各基]苯基卜3_甲脲，· 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基M (8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）各甲脲； (4_{1-[2_(二甲胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基丨苯基）胺基甲酸甲酯； 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并口 2丨]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）_3_[4_(2_羥乙基）苯基]脲； 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]冬(8氧_3_氮雙環并[3 2]]辛各 基HH-吡唑并[3,44]嘧啶_6-基}苯基）_3_苯基脲； 二曱胺基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并[3·2 ι]辛各 基MH-咐唾并[3,4_d]嘧啶冬基丨苯基»比啶各基脲； (4-丨1-[2-(二甲胺基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）胺基曱酸厶羥乙酯； 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]·4_(8_氧各氮雙環并[321]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）各[4_(4甲基六氫吡畊小 基）苯基]脲； 1 (4 {1-〇(一甲胺基）乙基]_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 2丨]辛冬 基HH-峨唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）各乙脲； ^環丙基-3-(4-{1-[2-(二曱胺基）乙基]_4-(8-氧氮雙環并 [3.2.1]辛_3_基）_m_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基观； 134514 200922593 1-(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基氧各氮雙環并[3 21]辛—3_ 基HH-峨啥并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）各被啶_4_基脲； 1-(4-{1-[2-(二甲胺基;)乙基]_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_[4_(經曱基）苯基]脲； 4-{6-[4-({[4-(經曱基）苯基]胺甲醯基}胺基）笨基]·4_(8_氧； 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶 -1-羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]_4_(8_氧各 ' 氮雙環并[3.2·1]辛各基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶 -1-羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]胺曱醯基}胺基）笨 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基}六氫吡啶-1-羧酸曱酯； 4-{6-[4-({[6-(4-曱基六氫吡畊小基）p比啶_3_基]胺甲醯基}胺 基）苯基H-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d>密 啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 1 4-[6-(4-{[(2-胺基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-11^比。垒并[3,4-(1]°密'1定-1-基]六氫1»比咬小缓 酸曱酯； 4_{6-[4-({[2-(二曱胺基）乙基]胺曱醯基}胺基）苯基]_4_(8_氧 -3-鼠雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d], σ定-l-基}六氫u比 啶-1-羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）乙基]胺曱醯基}胺基）苯 基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 134514 -45- 200922593 基}六氫p比啶-1-羧酸曱醋； M6-[4-({[3-(經甲基）苯基]胺曱醯基丨胺基）苯基]_4_(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶 -1-羧酸曱酯； 4-{6-[4-({〇(經甲基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]_4_(8_氧_3_ 氮雙％并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶 -1-羧酸曱酯； 1_(2_胺基乙基）-3_{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}脲； H4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4卻密咬-6-基]苯基卜3_[2_(曱胺基）乙基]脲； H2_(二甲胺基）乙基]_3-{4-[1-乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}脲； H3-胺基丙基）_3-{4-[1-乙基冬(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基）-1H—吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-[3-(二甲胺基）丙基]各丨‘以-乙基斗(8_氧冬氮雙環并[3.21] 辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_ih-吡唑并 [3,4脅密η定-6-基]苯基}-3-[2-(4·甲基六氫P比呼小基）乙基]脲； 卜{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6_基]苯基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]喷。定-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基六氫峨p井基）苯基]腿； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.；^ ·3·基）4H吡唑并 134514 -46- 200922593 P，4-d]嘧啶各基]苯基K3_(4_嗎福啉_4_基苯基）踩，· 乙基邻·氧各氮雙環并[3 21]辛j基）孤峨。坐并 [3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3_[4 (羥甲基）苯基]膽； 1-Η-Π-乙基-41氧各氮雙環并[3 2 υ辛_3基）_1Η^。坐并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_[4_(2_羥乙基）苯基]服； 乙基冰队氧_3_氮雙環并[3 21]辛冬基“Η·吡唑并 [3,4_d]嘧啶―6·基]苯基卜3-(6-嗎福啉-4-基吡啶各基)脲；
    1-{4-[1-乙基斗界氧_3_氮雙環并[3 21]辛各基w扎吡唑并 [3,4-d]嘧咬各基]苯基卜3_[6_(4_甲基六氫咐呼小基炖。定_ 脲； 1 {4 [2 (―甲胺基）乙氧基]苯基卜乙基冰(8_氧各氮 雙壤开[3.2.1]辛，3-基）-1H-峨唾并[3,4♦密咬·6_基]苯基}服； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基）_1Η•吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}各(4-甲氧苯基)脲； 1-(4-氯苯基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2丨]辛-3_ 基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.Z1^ _3_基）1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(4-曱基苯基）脲； H4-氰基苯基）-3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； {4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2」]辛各基）_1Η<唑并 [3,4-d]嗔咬-6-基]苯基}胺基甲酸2-經丙酉旨； {4-[1-(2-經乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛各基比嗤 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； 134514 •47· 200922593 1-{4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3_基）_1H_吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基卜3-甲脲； 1-乙基-3-{4-[l-(2-經乙基）-4-(8-氧_3_氮雙環并[3.21]辛各 基）-1Η-被唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； {4-[1-(2-經乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基）411_吡唑 并[3,4-£1]°密〇疋-6-基]苯基}胺基τ酸2_經乙酉旨； Η2-羥乙基）-3-{4-[1-(2-羥乙基）_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-% 丙基-3-{4-[l-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3- 基HH-说唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}脲； 1-{4-[1-(2-經乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛 _3_基）_1H_吡 唾并[3,4♦密啶—6_基]苯基卜3_苯基脲； 1-{4-[1-(2-羥乙基）·4_(8-氧各氮雙環并[3 21]辛各基）_m_吡 唾并[3,4-(1]¾'。定—6-基]苯基}-3-p比。定-3-基脲； 1-{4-[1-(2-羥乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 2辛各基）1H吡 唾并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-3-p比啶冬基脲； 1-{4-[1-(2-經乙基）_4_(8_氧_3•氮雙環并[3.21]辛_3基）_m_吡 °坐并[3,4-d]鳴啶_6_基]苯基}_3餐(經甲基）苯基]脲； 1-{4-[1-(2-超乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·21]辛各基）_m_吡 。坐并[3,4脅密啶冬基]苯基卜3_[4_(2_羥乙基）苯基]脲； 1-{4-[1-(2-經乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基）_m吡 i并[3,4-<1]唯η定基]苯基}_3_[4_(4_曱基六氫峨π井小基）苯基] 脲； 1-{4-[1-(2-羥乙基）_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡 134514 -48- 200922593 11 坐并[3’4-d]嗜啶-6-基]苯基卜3_(4-嗎福啉_4_基苯基)脲； 1-{4-[1-(2-經乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·21]辛冬基）_1H吡 4并[3,4-(1]¾'咬-6-基]苯基卜3_[6-(4-甲基六氫p比呼_ι_基）比咬 -3-基]脉； 1- {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡 嗅并[3，4-d]°密咬-6-基]苯基卜3-(6-嗎福f -4-基吡咬-3-基）脲； 2- [6-(4-胺基苯基）_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3-基）-1Η-吡唑 并[3,4-(1>密咬-1-基]乙醇； {4-[1-(2-羥乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑 并[3,4-外密啶-6-基]苯基}胺基甲酸乙酯； (4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六 氫峨咬-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥 乙酯； (4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_；!_[!_(吡啶各基甲基） 六氫峨啶-4-基]-lH-吡唑并[3,4-d；h密啶-6-基}苯基）胺基甲酸2- 羥乙酯； {4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(4-酮基環己基）_iH_ 吹唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2_羥乙酯； {4-[1-(4-羥基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η- 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯； {4-[1-(2-氰基乙基）斗(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-p比 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2-羥乙酯； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 134514 -49- 200922593 叩縣氰基乙基Mm氮雙環并陶辛 吡唑并[3,4-d]嘧啶·6_基]苯基}_3_環丙基脲； ）Η- W似基乙基）得氧錢雙環并ρ 2稱· 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3戏啶冬基脲· ^•[1縣基乙基Μ氧錢雙料⑽]辛絲HH_ 吡唑开[3,4-d]嘧啶各基]苯基}_3傩啶冰基脲；
    1佩(2_氰基乙基）·4·(8_氧錢雙環并陶辛各基HH_ ^坐并P，4♦密咬冬基]苯基}邻_(經甲基）苯基]月尿； 氰基乙基）♦氧·3_氮雙環并[3糾辛 ❹并[3,4♦密唆-基]苯基}邻-(2-經乙基〉苯基姆；土卜 i-Wi-d基乙基）_4_(8_氧錢雙環# [3 2]]辛_3基邮 吨唾并[3,4铺咬各基]苯基Η仰甲基六氫十井小 基]腿； 1-Η-[1-(2-氰基乙基m_(8_氡各氮雙環并[3·2 ι]辛各基）_出· 吡唑并[3,4-d]嘧啶—6_基]苯基卜3_(4_嗎福啉斗基苯基）脈； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）—4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基）_出_ 咐唾并[3,4_d]n6_基]苯基}·3[6_(4_曱基六氣咐呼小基风 啶-3-基]脲； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基）收 咐唾并[3,4♦密咬冬基]苯基}各(6_嗎福啉斗基吡咬各基爾； 1-{4-[1-(2-氰基乙基）_4香氧_3氮雙環并[3 21]辛各基）_既 吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}_3_{4_[2_(二甲胺基）乙氧基]苯 基}脲； 1-[2-(2-胺基乙氧基）乙基]各ί4_[μ乙基冬(8_氧各氮雙環并 134514 •50· 200922593 [3.2.1]辛-3-基HH-p比唑并[3,4_^咬_6_基]笨基娜； 1-Η-Π-乙基邻_氧各氮雙環并[3 2 η辛‘3基邮峨唑并 [3,4-«咬-6-基]苯基卜3·[(1•甲基六氫说咬斗基）甲基娜； 1-環己基·3·{Φ[1-乙基-4·(8-氧-3-氮雙環# [3 21]辛冬基）_1Η_ 口比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 乙基_4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基吡唑并 [3’4-d]嘧啶各基]苯基厂3_(1_甲基六氫吡啶斗基）腺； 1_(順式冰胺基環己基）各丨4-Π-乙基冰(8-氧-3-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卿； Η反式-4-胺基環己基）各⑷屮乙基冰(8氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]喷啶-6-基]苯基丨脲； 1-[4-(經甲基）苯基]各师-甲基邻_氧_3氮雙環并[3训辛 -3-基HH-吡唑并[3,4-d]哺啶-6-基]苯基}脲； H4-(2-羥乙基）苯基]各丨邱―曱基_4_(8·氧_3氮雙環并[3 2 ^ 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； H4仁甲胺基）苯基]_3_{4_[1_甲基斗(8_氧_3_氮雙環并 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}腺； 1-(4-¾基苯基）_3-{4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并阳丨彳辛_3_ 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 甲基-4-(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH_吡唑并 [3,4-d]喷咬-6-基]苯基}-3-[6-(4-曱基六氫吡畊小基风咬各基] 月尿； H4-U-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2J]辛各基HH•吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-曱基六氫吡哜小基）苯基]脉； 134514 -51 - 200922593 l-Η-Π-甲基作氧各氮雙環并⑽]辛各基h心比唾并 [3,4♦密°定各基]苯基}_3_(6-嗎福-4-基峨啶_3_基）脲； 1_{伟-甲基斗(8-氧各氮雙環并[3.21]辛_3基hh<唾并 [3,4_d]嘧咬-6-基]苯基}_3·(4_嗎福|斗基苯基观； i-i4-D-甲基邻-氧各氮雙環并[321]辛各基μη<唑并 [3,4♦密啶-6-基]苯基卜3_[4_(甲磺醯基）苯基脈； Η4-Π-甲基_4_(8_氧冬氮雙環并[3 2狀_3基）视咐唑并 [3,4_d]哺啶_6·基]苯基}各{4_[(2_六氫吡啶+基乙基）續醯基 基}脲； H4-[l-(2-氟基乙基）·4_(8-氧各氮雙環并[3 21]辛_3基）_ih_ 口比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3·甲脎； H4-(二甲胺基）苯基]各⑷⑴仏氟基乙基）_4_(8_氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基卜3_h[1_(2_氟基乙基M_(8_ 氧-3-氮雙裱并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6—基]苯基} 脲； 1-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）_1H_ p比。坐并[3,4-d>密咬-6-基]苯基}-3-(4-嗎福啦_4_基苯基)脲； {4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）1H吡 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸2_羥乙酯； 1-{4-[1-(2-氣基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 _3_基）_ih_ 吹唾并[3,4♦密啶各基]苯基丨_3_[4_(4·曱基六氫吡喑+基）苯 基]脲； 1-乙基-3-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2]^ _3_ 134514 -52- 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-%丙基-3-{4-[l-(2-氟基乙基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-{4-[1-(2-氟基乙基）冰(8-氧-3-氮雙環并[3 2 13辛_3基）1H_ p比唆并[3,4_d]"密咬-6-基]苯基卜3-p比咬_4_基脲； 1-Η-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2]]辛各基）1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}各[4_(經曱基）苯基]脲； H4-嗎福啉-4-基苯基）-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-(6-嗎福啉-4-基吡啶-3-基）各{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基} 脲； 1-[4-(赵曱基）苯基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 _3_基）_ι_ (2,2,2-三氟乙基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； (4-[4-(8-氧-3-1 雙環并[3.2.1]辛-3-基 H—(2,2,2_三氟乙基）_1H_ 口比。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸3_胺基爷酯； 1-[3-(备甲基）苯基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_ 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-出-吡唑并[3,4身密啶-6-基]笨基}脲； H-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2_三氟乙基）_m_ ▽比唾并[3,4-d]°密咬-6-基]苯基}胺基曱酸3-(二曱胺基）苯醋； 1-[3-(二曱胺基）苯基]-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； N〜2〜，N〜2〜-二曱基-Ν-{4-[({4-[1-曱基-4-(8-氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨胺甲酿基）胺 134514 -53- 200922593 基]苯基}甘胺酿胺； Ν-{4-[({4-[1-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑 并[3,4-d>密。定-6-基]苯基丨胺曱醯基）胺基]苯基}乙醯胺； H4-(2-羥乙基）苯基]_3_{4_[4_(8_氧各氮雙環并[321]辛 基）-1-(2,2’2-三氟乙基）_1H‘吡唑并[3,4♦密啶各基]苯基}服； 1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]_3_{4·[4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛各基）-1-(2,2,2-三氟乙基ΗΗ_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯 基}脲； 1-[6-(4-甲基六氫吡畊小基）吡啶各基]_H4_[4_(8_氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2_三氟乙基唑并[3,4_d]嘧啶_6· 基]苯基}脲； 1-[4-(2-赵乙氧基）苯基]_3_{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_ 基）-1-(2,2,2-三氟乙基)_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基]苯基丨赚； {4-[1-(1-字基六氫吡啶_4_基）_4_(8__氧各氮雙環并[3 21]辛_3_ 基HH-咕。坐并[3,4♦密啶_6_基]苯基}胺基甲酸羥乙酯； 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-l-[l_(2,2,2- 二氟乙基）六氫吡啶_4_基]-1H-吡唑并[3,4-d>密啶-6-基}苯基） 脲； {4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H_ 叶匕哇并[3,4-d]哺咬-6-基]苯基}胺基曱酸2-經乙_ ; 1-甲基-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2,1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三敗 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基H_(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-34啶各基脲； 134514 -54- 200922593 1-[4-(羥甲基）苯基]_3_{4_[4_(3_氧_8_氮雙環并[3 2 ^辛各 基）小(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨腿； 1_[4-(4_甲基六氫吡畊小基）苯基]各{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-8-基）-；u(2,2,2_三氟乙基HH_吡唑并[3,4 d]嘧啶各基]苯 基}脲； 1-環丙基-3-{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基 H_(2,2,2-三 氣乙基）-1Η-咐唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-[4-(2-羥乙基）苯基]_3_{4_[4_(3_氧_8氮雙環并[3 2 ^辛_8_ 基）-1_(2,2,2-三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基姆； H4-嗎福啉冰基苯基）_3·{4_[4_(3_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）小(2,2,2-二氟乙基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； H6-嗎福啉斗基吡啶各基）各{4_[4_(3_氧_8_氮雙環并[3 21] 辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲； 1-{4-[2-(—甲胺基）乙氧基]苯基卜3_{4-[4-(3-氧-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛_8-基）-1_(2,2,2-三氟乙基）-11^比。坐并[3,4-(!]°密咬-6-基]苯 基}脲； 乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并 [3,4-d]嘲啶-6-基]苯基卜3_[2-(4-曱基六氫吡啡小基）_2_酮基乙 基]脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-乳-3-|l 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-ΐΗ-σ比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_[3-(4-曱基六氫吡畊小基）_3_嗣基丙 基]脲； N-[2-(—曱胺基）乙基]-Ν~2~-({4·[1-乙基-4_(8-氧_3_氮雙環并 134514 -55- 200922593 [3.2.1] 辛-3-基）_m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯基）甘 胺醯胺； N-[2-(二甲胺基）乙基]_N〜乙基斗(8氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨胺甲醯基）_ 胺基丙酿胺； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基HH-吡唑并 [3,4-d]%'。定-6-基]苯基}-3-(4-四氫p比β各基苯基）脲； 1_{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）_1Η_吡唑并 [3’4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3-[4-(2-羥乙氧基）苯基]脲； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）-iH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[6-(2-羥乙氧基）p比啶_3，基]腿； H4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并辛各基）_1H_吡唑并 [3,4-啊唆冬基]苯基}各[6_(2_嗎福啉斗基乙氧基）p比啶各基] 脲； 1-[6仁甲胺基风咬_3_基]各{M1_乙基斗(8,氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并似狀各基）_1H_p比唑并 [3,4-d]。密咬-6-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱醯胺； 乙基斗(8-氧-3-氮雙環并[m]辛各基HH_吡唑并 [3,4-d>密咬-6-基]苯基卜3孙(甲胺基）咐啶_3_基姆； H6-胺基吡啶各基）各{4^—乙基冰(8_氧各氮雙環并[3.21] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}腺； 乙基-4-(8-氧各氮雙環并[m]辛各基）_ih吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]苯基卜3·(4_六氫吡畊_丨_基苯基)脉； 134514 -56- 200922593 l-{4-[(2,2-二甲基肼基）幾基]苯基卜3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-(5]°¾ 17定-6-基]苯基}脲； 4-[({4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1H-峨唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺甲醯基）胺基]_N_四氫吡咯小基苯曱 醯胺； (4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基}笨基）胺基甲酸2-羥乙醋； 1-甲基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]_ι_ (2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-dp密啶-6-基}苯基）脲； l-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]小(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘴咬-6-基}苯基）-3-p比唆-3-基脲； 1-[4-(經曱基）苯基]-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 -5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基]_3_(4_{4_[(1s，4S)_2氧_5氮雙 環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-6- 基}苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]-1— (2,2,2-三氟乙基）-lH-p比唾并[3,4-d>密咬-6-基}苯基)脲； 1-[4-(2-羥乙基）笨基]-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[m] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]哺。定-6-基}苯基） 脲； 1-(4-嗎福 p林-4-基笨基）-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2·2.1] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喷咬_6-基}苯基） 脲； 134514 -57- 200922593 1-(6-嗎福啉-4-基吡啶-3-基）-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2.2.1] 庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-ρ比峻并[3,4-d]嘴。定-6-基}笨 基)脲； 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙 環并[2.2.1]庚-5-基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-峨。坐并[3,4-(1]嘴。定_6- 基}笨基)脲； 1-乙基-3-{4-[l-(4-甲氧基環己基）_4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[l-(4-甲氧基環己基）-4-(8-氧氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-(4-甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2 ^辛_3· 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-峨啶斗基脲； 1 {4-[1-(4-甲氧基環己基）_4_(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛，3~ 基HH-吡唑并[3,4身密啶-6-基]苯基}-3-[4-(4-甲基六氫吡畊 基）苯基]脲； 1-{4-[1-(4-甲氧基環己基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 2辛_3_基）_ 1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-(4-六氫吡畊_ι_基苯基)脲； 4-[({4-[1-(4-甲氧基環己基）冬(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各 基）1Η-ρ比。坐并[3,4-<3>密。定-6-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酿 胺； 4~[({4-[1-(4-甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4—d]嘧啶-6-基]苯基丨胺甲醯基）胺基]_N_四氫 p比咯-1-基苯甲醯胺； H4-(經甲基）苯基]甲氧基環己基）4(8氧_3氮雙 134514 -58- 200922593 壞开[3.2.1]辛_3_基）_1H-吨唑并[3,4 d]tj密啶_6_基]苯基騰； 1_ί4·[1-(4_甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}_3_[6_(4_曱基六氫吡畊+ 基 >比啶-3-基]踩； 1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基}-3_{4[1(4_甲氧基環己 基）（8氧3-氮雙環并[3,21]辛各基）_1H吡唑并[3,4—嘧啶匕 基]苯基}脲； {4 [1-(4-甲氧基環己基）4 (8_氧各氮雙環并[m]辛 基）-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基]苯基}胺基曱酸2_羥乙醋； 1-(4-(4-(8-氧-3_氮雙環并[3 21]辛各基）小[(5r8r)小氧螺^习癸 各基ΜΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）各吡啶斗基脲；、 [4 (4甲基六氫吡畊+基）苯基]_3_(4_{4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1]辛冬基）小[(5r8朴氧螺[4 5]癸_8_基]_ih♦坐并⑽部密 。定-6-基}笨基）脲； 八1-(4-{4-(8-氧各氮雙環并[3.21]辛·3_基）小[沉⑽丨氧螺[a] 、土] 1H吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）-3-(4-六氫吡pr井+其 笨基)脲； (4_{4-(8_氧各氮雙環并[3 21]辛各基H [(5r，8rH氧螺阳]癸 -8-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）胺基曱酸2_羥乙_ ; 斤1-%丙基-3-(4-{4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛_3基H低8r)小 乳螺[4‘5]癸-8-基Ηη·ρ比。坐并即.密咬_6基}苯基观； 1’仰—氧·3_氮雙環并[321]辛各基H_(2，m氟乙基）· 1H吨唾并[3,4_d>密咬·6_基]苯基卜3鲁六氯峨呼_卜基苯基)服； 氧-8-氮雙環并[3.21]辛 _8_基 h_(2,2,2_=氟乙基)’_ 134514 -59- 200922593 lH-p比峻并[3,4-(5]¾'咬-6-基]苯基}-3-(4-六氫p比畊小基苯基)月尿； 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]_4_(8•氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 1-乙基-3-(4-{l-[2-甲氧基-i_(甲氧基甲基）乙基]_4(8_氧氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲； 1-環丙基-3-(4-{l-[2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基]_4 (8氧 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； H2-羥乙基）-3-(4-{1-[2-甲氧基小(甲氧基甲基）乙基]_4_(8氧 -3-氮雙環并[3.2_1]辛-3-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬各基}苯基） 月尿； (4-{1-[2-甲氧基+(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）胺基f酸孓羥 乙酯； 1-(4-{1-[2-甲氧基小(曱氧基曱基）乙基]_4_(8_氧冬氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基}苯基）_3_苯基脲； 1-(4-{1-[2-曱氧基+(曱氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）各吡啶斗基 脲； l-(4-U_[2-曱氧基甲氧基曱基）乙基]_4·(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基ΗΗ-吡唑并[3 4_d]嘧啶各基}苯基）3吡啶各基 脲； 1-(4-{1-[2-曱氧基七(甲氧基甲基）乙基]_4(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）·1Η_吡唑并[3,4 d]嘧啶_6基}苯基）3 [4普曱基六 氫叶卜井-l-基）笨基爾； 134514 -60- 200922593 (MHZ-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胺基曱酸甲 酯； 1-曱基-3-(4-{l-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）環己基]_4普氧-3· 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基)脲； 1-(4-{1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）環己基]_4 (8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基HH-咐唑并[3,4♦密啶-6-基}苯基》比啶_3_基 脲； ( 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基）_1(4四氫吡 咯-1-基環己基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2·ι]辛各基外⑷四氫吡咯 環己基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲； 1-(4-{1-[4-(2,2-二甲基肼基）環己基]_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲； 1-{4仆{4-[(2-羥乙基）胺基]環己基}_4_(8_氧各氮雙環并 , [3·2·1]辛_3_基HH-吡唑并[3,4-d>密啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 、 + 1-(4-{1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]_4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-1乩吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(4-六氫吡畊 -1-基苯基)服； 1-{4-[(2,2-二曱基胼基）数基]苯基}_3_(4_μ_[2ι氧基小(曱 氧基甲基）乙基]-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}笨基）脉； 1-{4-[4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 134514 -61 - 200922593 l-{4-[4-(7-曱醯基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3·3_ΐ]壬 _3-基）小(222- 三氟乙基）-1Η4。坐并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}各峨啶斗基脉； 1-{4-[4-(7-乙醯基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 _3_基）4_(2,2 2_ 三氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3‘峨啶_4_基脲； 7-[6-{4-[(吡啶-4-基胺曱醯基）胺基]苯基卜三氟乙 基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]嘴啶-4-基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3 3 ^壬 烷-3-羧酸第三-丁酯； 1-甲基各(4-{4-[(lR,4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 _5_基 H_ (2,2,2-二氟乙基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d>密咬-6-基}苯基）脲； 1-環丙基-3-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 _5_基 H_ (2,2,2-三氟乙基）—iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲； (4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并叫脱_5_基]小(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2_羥乙酯； l-(4-{4-[(lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并庚·5_基]+(2,2}三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-3-基脲； H4-(4-甲基六氫吡畊+基）苯基]各(4_{4_[(1R，4R)_2_氧咎氮 雙環并[2.2.1]庚-5-基]-i-(2,2,2-三氟乙基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基)脲； 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并_3_基）各四氫吡咯 -1-基-1H-峨唾并[3,4-d]^ π定_6-基]苯基卜3_Ρ比咬-3-基脲； 乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[^彳辛-3_基）各四氫吡咯 -1-基-lH-p比哇并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-3-甲脉； 1-{4-[1-乙基-3-(4-甲基六氫吡畊小基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）_1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基卜3_曱脲； 134514 -62- 200922593 1-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）各吡啶_3_基 -1H-P比哇并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 1-{4-[1-乙基·4-(8-氧各氮雙環并[3·21]辛各基）各乙稀基取 峨唾并[3,4-d]嘧啶各基]笨基}各甲脲； 1 {4 [3 (1,2 一每基乙基）-1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基）-1Η-说。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 乙基-3-曱醯基斗(8_氧各氮雙環并[3 21]辛_3_基）_1H_ 峨。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基卜3_甲脲； 1-(4-{1-乙基-3-[(4-甲基六氫吡畊小基）曱基]_4_(8_氧_3-氮雙 %并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲； 1-{4-[1-乙基-4普氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-3-(四氫吡咯 -1-基甲基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基]胺基戌基）_4_(3_氧_8_氮雙環并 [3.2.1] 辛-8-基）-m_叶匕唾并p,4-d]口密咬-1-基]六氫p比口定-1-叛酸曱 酉旨； 4-[6-丨4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_(3_氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱 酉旨； 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4-(3-氧-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧口定-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲 酉旨； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）-4-(3-氧-8-氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]°密咬-1-基]六氮p比π定-1-叛 酸甲酯； 134514 -63- 200922593 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(3氧_8_氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基HH_吡唑并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸曱 酯； 4-[4-(3-氧-8-氮雙壤并[3 21]辛各基）各苯胺曱醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[4-(3-氧各氮雙環并[3 2丨]辛_8_基）_6_{4_[(吡啶各基胺曱醯 基）胺基]苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸 曱酯； 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2，W _8_基）冬{4_[(吡啶斗基胺曱醯 基）胺基]苯基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸 曱酯； 4-{6-[4-({[4-(4-曱基六氫吡畊小基）苯基]胺曱醯基}胺基）笨 基]-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2,1]辛-8-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基}六氫叶!：。定-1-叛酸甲酯； 4-[4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-6-(4-{[(4-六氫吡畊·丨_基 本基）胺曱酿基]胺基}苯基）-1Η-ρ比α坐并[3,4-d]n密。定-1-基]六氯 吡啶-1-羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[6-(4-甲基六氫吡畊-1—基）p比啶_3_基]胺曱醯基廉 基）苯基]-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-lH-吡唑并[3,4-d]。密 啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-{4-[({4-[(二甲胺基）甲基]苯基}胺甲醯基）胺基]笨 基}-4-(3-氧-8-氣雙環并[3.2.1]辛-8-基比。坐并[3,4-(1]。密 σ定-1- 基]六鼠p比咬-1·魏酸甲酉旨， 4-[6-{4-[({4-[(4-甲基六氫吡啡-1-基）甲基]苯基}胺甲醯基） 134514 •64- 200922593 月女基]笨基}-4-(3-氧-8-氮雙環并[3 2丨]辛_8基）1H吡唑并[3 4 d] °治啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4 Κ{4·[({4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯 土 } (3氧8-氮雙環并[3.21]辛_8_基）_m-吡唑并[3,4_d]嘧啶-】_ 基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯； (4-{1-[4-(4-甲基六氫吡畊小基）環己基]冰(8_氧各氮雙環并 [3·2.1]辛各基）_1Η-吡唑并CM-d]嘧啶各基}苯基）胺基曱酸2-羥 乙酯； 1乙基·3-(4-{1-[4-(4-曱基六氫吡畊基）環己基]_4_(8_氧-3_ 氮雙¥并[3.2.1]辛-3-基)-ΐΗ-峨。坐并[3,4-d]嘴咬-6-基}苯基)脲； H2-氣基乙基）1(4+44 (4曱基六氫吡畊+基）環己 基M-(8-氧-3-氮雙環并[3.2辛各基）_m吡唑并[3,4♦密啶_6_ 基}苯基)脲； 1-環丙基-3-(4-{l-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）環己基]_4_(8_氧 3氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 月尿； 1-(4-{1-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）環己基]_4_(8_氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基)-iH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）_3_苯基脲； 4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）小(2,2,2_三氟乙基）_m_ 峨唑并[3,4♦密啶冬基]苯胺； {4-[1_乙基-4-(8_氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-iH-吡唑并 [3,4-d>密咬-6-基]笨基）胺基曱酸曱酯； 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4·5]癸_8_基）_4_(8•氧各氮雙環并[3 2」]辛 -3-基）-lH-峨唾并[3,4_d]嘧啶各基]苯基丨各咕啶各基脲； 134514 -65- 200922593 {4-[1-(1，4-二氧螺[4.5]癸冬基）_4_(8_氧各氮雙環并[3 2]]辛_3_ 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}胺基甲酸甲酯； 3-[4_(3-氧I氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小苯基_1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基]酚； (4-{4-[_-6-經基各氧_3,氮雙環并[3 21]辛_3基]1(2,2 2_三 氟乙基）-1乩吡唑并[3,4吨嘧啶各基}苯基）胺基甲酸2•羥乙 酉旨； H4-[l-(反式4-羥基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3.21]辛各 基）-lH-p比唾并[3,4_d>密咬冬基]苯基}_3_甲脲； 1-{4-[1-(順式-4-羥基環己基）_4 (8·氧各氮雙環并[3 21]辛各 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶—6_基]苯基}_3_甲脲； 3-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2 2 u庚_5_基]小苯基_1H吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}紛； 1_{4_[1_(4_甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛_3· 基）_1H_P比嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1_{4_[1-(4_甲氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2,1]辛各 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基比啶各基脲； 1-{4-[1-(1，3-二氧陸圜_5-基）_4_(8_氧各氮雙環并[321]辛j 基HH-说峻并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_曱脲； 1_{4_[1_(反式_4-曱氧基環己基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基)-1Η-峨唾并[3,4♦密啶各基]苯基}_3_曱脲； 1-{4-[1-(川員式-4-甲氧基環己基）冬(8_氧各氮雙環并[3.21]辛 -3-基）-1ΙΜ坐并[3,4_d]喷啶_6_基]苯基}各甲脲； 1_(1’4_一氧螺[4.5]癸-8-基）-6-(1Η-< 哚 _5-基 H-(8-氧-3-氡雙環 134514 ，66 - 200922593 并[3.2.1]辛-3-基）-出-?比哇并[3,4-(1]"密咬； 1-甲基-3-(4-(4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2.1]辛各基 螺[4.5]癸-8-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基)脲； 1-{4-[4-(6-經基-3-氧-8-氮雙環并[m]辛各基H_(2,2,2_三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基卜3-甲脲； 1-{4-[4-(6,8-二氧-3-氮雙環并 p.2.1]辛-3-基）-1-甲基-1H_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-峨啶各基脲； 1-{4-[4-(6,8-二氧各氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）-1-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6,基]苯基卜3_甲脲； l-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 _5_基 H_(2,2,2_三氟 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3♦六氫吡畊_丨基苯 基)脲； 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.W各基）_H1_(吡 。定-3-基曱基）六氫吡啶-4-基]-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶； 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環并[3.2.w _3_基）小(2,2,2_三 氟乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-(反式-4-曱氧基環己基>4_(8_氧各氮雙環并[3 21]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_[4_(4_甲基六氫吡畊 -1-基）苯基]赚； 1-H-P-溴基小乙基-Φ(8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛各基）_1H吡 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 1-環丙基-3-{4-[1-(順式-4-甲氡基環己基）冬(8_氧_3_氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基)-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶_6-基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[1-(反式-4-曱氧基環己基）斗(8_氧_3氮雙環 134514 -67- 200922593 并[3.2.1]辛各基）·1Η_吡唑并[3 4身密啶各基]苯基}脉； H4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]_3_(4_[4_(8_氧各氮雙環并 [3.2.ι]辛各基Η·(4·酮基環己基HH峨唾并[3 4__咬—&基]苯 基}脲； 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環并[3 21]辛各基）小(4，基 環己基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}脲； 1環丙基-3-{4-[1-(順式_4_經基環己基）_4_(8_氧_3_氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）-lH-吡唑并[3,4♦密啶_6_基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[H反式_4_羥基環己基）_4，(8_氧_3氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基）_1凡吡唑并[3,4 d]嘧啶各基]苯基丨脉； 1-{4-[1-(反式-4-經基環己基）_4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛_3· 基HH-峨唾并[3,4叫嘧啶各基]苯基}各[4_(4曱基六氫吡畊小 基）苯基]脲；及 1-{4-[Κ順式-4-羥基環己基）_4-(8-氧-3-氮雙環并[m]辛冬 基HH-峨。坐并[3,4命密啶各基]苯基}各[4_(4_甲基六氫吡畊小 基）苯基]脲。 45. —種化合物，其係選自包括： 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3,2.1]辛-3-基）遠吩并[3,2_d] 嘧啶-2-基]苯基）脲； 1-乙基-3-{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基塞吩并[3,2_d] 嘲啶-2-基]苯基丨脲； 1-(2-氟基乙基）各{4-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）違吩 并[3,2-d]嘧啶基]苯基}脲； H2-經乙基）_3_{4_[4_(8_氧_3_氮雙環并[3 21]辛各基）噻吩并 134514 -68- 200922593 [3,2♦密啶-2-基]苯基}脲； 1-%丙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2·基]苯基卿； H4_[4I氧-3_氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]笨基}-3-笨基脲； 1 Η [4 (8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶―2_ 基]苯基丨-3-咐啶_3~基脲； 1 Η [4 (8-氧_3_氮雙環并[3 2丨]辛_3基）p塞吩并[3,2 d]嘧啶-2_ 基]苯基丨-3-吨啶_4_基脲； 4 [4 (8氧氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 苯胺； ν·Η-[4-(8-氡_3_氮雙環并[3 21]辛各基）p塞吩并[3,2_d]嘧啶冬 基]苯基}乙酿胺； H-[4-(8-氧-3·氮雙環并[3·21]辛！基）嘧吩并p，2_d]嘧啶_2_ 基]苯基}胺基甲酸甲酯； 3_[4_(8_氧氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 酚； 4_[4_(8_氧I氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 紛； 2_(1H_P?卜朵―5-基M-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）噻吩并 [3,2-d>密啶； 5-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·21]辛各基）嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2_基] 吡啶-2-胺； 5-[4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛各基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基] 134514 • 69· 200922593 嘧啶-2-胺；及 4-{[4-(8-氧-3-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶各 基]胺基丨S分。 46. —種化合物，其係選自包括： 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊+基]甲基}_4 (8氧_3氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基]苯基卜3_ρ比啶_3_基 脲； Α 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊·j•基]甲基}_4|氧_3_氮雙 壞并[3.2.1]辛-3-基）,塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基]苯基}_>比啶基 月尿； 1-曱基-3-(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊基）曱基]_4_(8_氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]喷咬-2-基}苯基)脲； 1-¾丙基-3-(4-{6-[(4-甲基六氫吡P井‘^基）曱基]冰(8-氧_3_氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶_2-基}苯基)脲； 2,2-二甲基-N-(4-{6-[(4-曱基六氫吡畊小基）甲基]_4_(8_氧_3· 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基}苯基）肼羧醯 胺； 1-(4-{6-[(4-甲基六氫吡畊+基）甲基]_4_(8氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）_3_Ρ比啶各基脲； 1-(4-{6-[(4-曱基六氫吡畊+基）曱基]冰(8·氧各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯基）_3_晚啶冰基脲； 4-{[(4-{6-[(4-曱基六氫吡畊+基）曱基]_4_(8氡各氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基咸吩并[3,2-d]嘧啶_2_基丨苯基）胺曱醯基]胺基} 苯甲醯胺； 134514 -70· 200922593 1-甲基-3-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]曱基}_4普氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基),塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基]苯基丨脲； 1-乙基-3-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]曱基丨冰(8_氧 -3-氮雙環并[3,2.1]辛各基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基]苯基丨脲； 1-環丙基-3-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]甲基卜4_(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶-2-基]苯基}脲； 1-{4-[6-{[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]甲基卜4_(8_氧各氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基脲； 1-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]曱基卜4普氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）P塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基]苯基}各峨啶各基 脲；及 1-{4-[6-{[4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基]甲基}_4_(8_氧_3_氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基）,塞吩并p，2.密啶-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基 脲。 47. —種化合物，其係選自包括： 乙基-Φ(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]鳴咬-6-基]苯基}-3-{4-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）甲基]苯 基丨脲； H4-(胺基甲基）苯基]_3-{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-ζμ(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[4-(四氫吡咯-1-基甲基）苯基]脲； 1-{4-[(一甲胺基）甲基]苯基}_3_{4-[1-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）—iH-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}脲； 134514 -71 - 200922593 1-環丙基-3-{4-[l-(4-乙氧基環己基M_(8_氧冬氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）_ιΗ_吡唑并[3,4 d]嘧啶_6_基]苯基姆； 1-環丙基-3-{4-[4-(8-氧各氮雙環并[3.2.υ辛_3_基）1(4丙氧 基環己基）-1Η-吡唑并[3，φ(1]嘧啶各基]苯基）脲； Η4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]各{4_[4_(8_氧_3-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-1-(4_丙氧基環己基ΗΗ4唑并[3,4 d]嘧啶各基] 苯基}脲； 土 1-{4-[1-(4-乙氧基環己基）_4_(8_氧各氮雙環并[3·2·ι]辛各 基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}各[4_(4_曱基六氫吡畊-^ 基）苯基]脲； 1-環丁基-3-{4-[l-乙基冰(8_氧各氮雙環并[3 2丨]辛各基）_ih_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[:^⑴辛_8_基）·1Η_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_曱脲； 1-¼ 戊基-3-{4-[l-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3 2.1]辛 _8_基 y1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-乙基各{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2j]辛各基），1H_吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.21]辛各基）_m吡唑并 [3,4-d]°岔。定-6-基]苯基}-3-苯基月尿； 9-(6-(4-((2-經乙氧基）幾基胺基）笨基）小(2,2,2_三氟乙基ΗΗ_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-氧-7,9_二氮雙環并[3.31]壬烷羧 酸第三-丁酯； 4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3·31]壬 _9_ 基）_1(2,2,2_ 三氟乙 -72- 134514 200922593 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基胺基甲酸2-羥乙酯； 1-(4-{[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基}苯基）乙基 -4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲； {4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸2_羥乙酯； 乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_{4-[(4-甲基六氫吡畊_ι_基）曱基]苯 C 基}脲； 1-(4-(4-(3/7-二氡-9-氮雙環并[mi _9_基）小(2,2,2_三氟乙 基HH-吡唑并[3,4-d]鳴啶-6-基）苯基）-3-甲脲； i-H-tl-C順式-4-甲氧基環己基）_4_(8—氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[4-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）苯基]脲； 1-壞戊基-3-{4-[l-乙基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η- , 峨°坐并[3，料]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(4-(4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3 31]壬_9_基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基）各(4_(2_(二曱胺基）乙氧 基）笨基)脲； 1-(4-(4-(3-氣-7,9-二氮雙環并[3.31]壬 _9_ 基）小(2,2,2_三氟乙 基）-1H-峨唾并[认幻嘧啶冬基）苯基）_3_曱脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3·2·ι]辛·8_基）_1H-吡唑并 [3,4-d]續咬-6-基]笨基}各[4_(四氫吨π各小基曱基）苯基]脲； 1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3 31]壬_9_基三氟乙 134514 -73- 200922593 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_甲脲； 乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并卩训辛_8_基^沁吡唑并 [3,4_d]嘴咬-6-基]苯基}-3-p比咬-3-基脲； 1-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜3_{4口_乙基_4_(3_氧_8·氮 雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-(4-{[2-(二甲胺基）乙基](曱基）胺基}苯基奸丨叫乙基 -4-(3-氡-8-氮雙環并[3.2.1]辛冬基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[6-(4-曱基六氫吡畊小基）吡啶各美] 脲； 4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）·1Η_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨基胺基曱酸2-羥乙酯； 4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3·;^冬基）小(2,2,2_三氟乙基）1H_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨基胺基甲酸2-羥乙酯； 1-(4-{[2-(二曱胺基）乙基]胺基丨苯基）-3-(41乙基斗(3_氧-心 氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-ρΗ: σ坐并[3,4-d]嘴。定-6-基]苯基·; 1-{4-[(一曱胺基）甲基]苯基}-3-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環 并[3.2.1]辛-8-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{4-[l-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3,2.1]辛-8-基）-lH-比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 4-(4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）小(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基胺基曱酸2-羥乙酯； 9-(6-(4-(3-甲基脲基）苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）·4Η-吡唑并 134514 -74- 200922593 [3,4-(1]°¾ °疋-4-基）-3-乳-7,9-一氮雙環并[3.3.1]壬院-7-缓酸第三- 丁酯； 1-(4-(4-(2-氧-5-氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2,三氟乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基）_3_甲月尿； 1-(4-{[2-(二曱胺基）乙基]胺基}苯基）_3_{4仆乙基_4(8_氧_3_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4〇嘧啶-6-基]苯基爾； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）·1Η-吡唑并 [3,4_(1]嘴咬-6-基]苯基}-；3-[4-(2-四氫峨洛小基乙氧基）苯基]脲； 1-{4-[1-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1H-p比唾并 [3,4-d]%K-基]苯基}-3-[4-(4-曱基六氫p比p井小基）苯基]脲； 1-環丁基-3-{4-[l-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛，8-基）-1Η- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1'[4-(月女基曱基）本基]_3-{4-[1_乙基_4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1] 辛-8-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-H-U-乙基-4-(3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]喷咬-6-基]苯基}_34比。定_4_基脲； 1-(4-(4-(3-氧-9-氮雙環并[m]壬冬基）小(2,2,2_三敦乙 基）_1Η·吡唑并[3，料]嘧啶-6-基）苯基）-3-(4-(2-(二曱胺基）乙氧 基）笨基)脲； 1-(4_(4-(2·'氧 _5_ 氮雙環并[2.2.2]辛-5-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）_ 1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基）_3_(4_(2仁甲胺基）乙氧基）苯 基)脲； 1_(4-(4-(3,7,二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）-1-(2,2,2-三氟乙 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基）苯基）_3 (4_(2_(二曱胺基）乙氧 134514 •75- 200922593 基）苯基）脲；及 一 9 (6-(4-(3-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）笨基）羅基）苯基）小(2,2,2_ 三氟乙基MH_吡唑并[3,4_d]嘧啶·4•基）各氧_7,9_二氮雙環并 [3.3.1]壬烷_7-羧酸第三-丁酯。 種化。物1-{4-〇(1，4-二氧螺[4.5]癸j基）_4_(8_氧_3氮雙環 开[3.2.1]辛各基）_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}各曱脲。 49· 一種化合物二氧螺[45]癸各基氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}各[4_(4_甲基 六氫吡畊-1-基）苯基；I脲。 5〇.—種化合物1-(4-{4-(8-氧-3-氮雙環并[3 2 !]辛各基）H(5r8rH_ 氧螺[4.5]癸-8-基HH-吡唑并[3,4♦密啶_6_基}苯基>3_吡啶斗 基月尿。 51·—種化合物1-環丙基-3-(4-{4-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚 5-基]-1-(2,2,2-二氟乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘲啶-6-基}苯基）脲。 52.—種化合物1-{4-[1-(2-氟基乙基）-4-(8-氧-3-氮雙環并p.2.1]辛 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[4-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）苯基]脲。 53·—種化合物1-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）苯基]_3_{4_[4_(8_氧各 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-lH-吡唑并[3,4-d>密 啶-6-基]笨基}脲。 54. ~種化合物1-[4-(4-曱基六氫吡畊小基）苯基]_3_丨4_[4_(3氧冬 氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-峨唾并[3,4-(5]。密 啶-6-基]笨基}脲。 55·—種化合物1-{4-[2-(二曱胺基）乙氧基]苯基卜3_{4_[4_(3_氧_8_氮 134514 -76- 200922593 乙基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啤 雙環并[3.2.1]辛-8-基）小(2,2,2-三1 -6-基]苯基}脲。 56‘一種化合物{4-[4-(8-氧·3_氮雙環并[M i]辛各基）小(a,2:氣 乙基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}胺基甲酸2_羥’乙酿虱 57.:種化合物H4_[H反式斗甲氧基環己基）冰(8,氧各氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）_1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基]苯基}_3 [4_(4甲基 六氫吡畊-1-基）苯基]脲。 土 58_ —種化合物丨_環丙基各{4_π_(反式斗甲氧基環己基）冰队氧 -3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基ΗΗ_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基]苯基 脲。 土 59. —種組合物，其包含如請求項i之化合物與藥學上可接受 之載劑。 60. 如請求項59之組合物，其中藥學上可接受之载劑係適用於 口服投樂，且此組合物係包括口服劑型。 61. —種組合物，其包含如請求項丄之化合物；第二種化合物， 選自包括拓樸異構酶I抑制劑、甲基苄胼、氮烯咪胺、真 西塔負（gemcitabine)、卡配西塔賓（capecitabine)、胺曱蝶呤、 紅豆杉醇、紅豆杉帖里（tax〇tere)、毓基嘌呤、硫基鳥嘌呤、 羥基脲、阿糖胞苷、環磷醯胺、依發斯醯胺（if〇sfamide)、亞 硝基脲類、順氣胺鉑、碳氣胺鉑、絲裂霉素、氮烯咪胺、 普卡賓畊（procarbizine)、衣托糖苷(etoposide)、天尼苷(tenip〇side) 、喜樹鹼、博來霉素、多克索紅菌素、依達紅菌素、道諾 紅菌素、達克汀霉素、普利卡霉素、絲裂黃酮(mitoxantrone：>、 L-天冬醯胺酶、多克索紅菌素、表紅菌素、5_氟尿嘧啶、 134514 -77- 200922593 多謝他索（docetaxel)、培克里他索（paclitaxel)、甲醯四氫葉酸、 左疑四σ米峻、伊利諾提肯（irjn〇tecan)、雌氮齐（estramustine)、 衣托糖苷（etoposide)、氮芥類、BCNU、亞硝基脲氮芥、環 己亞績服、長春花驗、長春新驗、威諾賓（vinorelbine)、順 氣胺翻、破氯胺舶、草酸翻、愛馬汀尼伯（imatinib)曱烧續 酸鹽、阿威斯、;丁（Avastin)(貝發西馬伯（bevacizumab)) '六甲三 聚氰胺、拓波提肯（topotecan)、酪胺酸激酶抑制劑、提發史 亭（tyrphostins)、赫比霉素(herbimycin)、金雀異黃素、歐伯制 菌素(erbstatin)、薰衣草素、羥畊（hydroxyzine)、葛拉提拉莫 (glatiramer)醋酸鹽、干擾素/5-la、干擾素/S-lb及那塔利諸馬 (natalizumab)與薰衣草素；及藥學上可接受之載劑。 62. 如請求項61之組合物，其中第二種化合物為阿威斯汀 (Avastin)。 63. —種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途’該藥劑係 用於治療PI3K相關病症。 64. 如請求項63之用途，其中PI3K相關病症係選自再狹窄、動 脈粥瘤硬化、骨質病症、關節炎、糠尿病患者之視網膜病、 牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥瘤硬化、發炎、血管生 成、免疫學病症 '胰腺炎、腎臟病及癌症。 65. 如請求項64之用途，其中PI3K相關病症為癌症。 66. 如請求項65之用途，其中癌症係選自包括白血病、皮膚 癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌症、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、 結腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌及腦癌。 67. —種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 134514 -78- 200922593 用於治療mTOR相關病症。 68·如請求項67之用途，其中mT0R相關病症係選自再狹窄、 動脈粥瘤硬化、骨質病症、關節炎、糖尿病患者之視網膜 病、牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥瘤硬化、發炎、血 官生成、免疫學病症、胰腺炎、腎臟病及癌症。 69.如請求項68之用途，其中爪皿相關病症為癌症。 70-如請求項69之用途，其中癌症係選自包括白血病、皮膚 嘈膀胱癌、礼癌、子宮癌症、印巢癌、前列腺癌、肺癌、 結腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌及腦癌。 " 71.-種如請求項62之組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於治療癌症’選自包括白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、 子：癌症、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、 腎癌、胃癌及腦癌》 … 72·—種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑作 在病患中抑制mTOR。 ’、 73.-種如請求項！之化合物於藥劑製造上之用途，該 在病患中抑制PI3K。 >' θ z、 該藥劑係 種士明求項1之化合物於藥劑製造上之用途 在病患中抑制mT0R與pi3K兩者。 75. 一種合成如請求項1之化合物之方法，其包括 収式（R20 Vhet-H化合物，其中het '尺20及t均如請求 之定義’與式(IV)或式_化合物反應： 、中 134514 -79- 200922593
    (XII) 其中Z1與Z2各獨立為鹵素；且R2、R3及R8均如請求項1中
    於是提供具有式（XIII)或式（XIV)之化合物：
    (XIII)
    Z2
    且無涂是： b)使式（XIII)化合物或式（XIV)化合物，與結構（R1 )m-Ar(OH)2 之二羥基硼烷，與結構（R1 )m -Ar(OC(CH3 )2 -)2之二羥基硼烷品 吶可酯’或與結構（R1 U-ArCOq -C6烷基）2之二羥基硼烷酯反 應； 其中各R1、m及r係如請求項1中之定義； 於是提供式（XV)或式（XVI)化合物： ^4514 -80、 200922593
    (XV)
    或：
    (c)使式（XIII)或式（XIV)化合物，與下式胺：（R1 )m -Ar-NH2反 應，於是提供式（XVII)或式（XVIII)化合物：
    R3 N Ar-R1,, (XVII)
    (XVIII) 或其藥學上可接受之鹽。 76. —種合成如請求項3之化合物之方法，其包括； a)使式（III)化合物： (R20R21C)q-(CR20R21)p (R20R2iC)n、/(CR20R21)o N Η (III) 其中η、ο、p、q、R20及R21係如請求項3中之定義； 134514 -81 - 200922593 與式（IV)或式（V)化合物反應： Z1
    N ^ N^^Z2 R2 N R3 (IV) z1
    R2 (V) 其中Z1與Z2各獨立為鹵素；且R2與R3係如上文請求項3中 之定義； 於是提供具有式（VI)或式（VII)之化合物： N
    i (VI)
    134514 -82- (VII) 200922593 且無論是： b)使式（VI)化合物或式（VII)化合物，與結構（R1 )m -Ar(OH)2之 二羥基硼烷，與結構（R1 )m -Ar(OC(CH3 )2 -)2之二羥基硼烷品吶 可酯，或與結構（R1 U-AKOq -C6烷基）2之二羥基硼烷酯反 應； 其中各R1、m及Ar係如請求項3中之定義； 於是提供式（VIII)或式（IX)化合物：
    (VIII)
    (IX) 或： (C)使式（VI)或式（VII)化合物，與下式胺：（R1 )m -Ar-NH2反應； 於是提供式（X)或式（XI)化合物： 134514 -83- 200922593
    (X)
    R2 (XI) 或其藥學上可接受之鹽。 134514 84-
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