AR068898A1 - Compuestos de tienopirimidinas y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor y pi3k - Google Patents

Compuestos de tienopirimidinas y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor y pi3k

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AR068898A1 ARP080104520A ARP080104520A AR068898A1 AR 068898 A1 AR068898 A1 AR 068898A1 AR P080104520 A ARP080104520 A AR P080104520A AR P080104520 A ARP080104520 A AR P080104520A AR 068898 A1 AR068898 A1 AR 068898A1
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Abstract

Composicion farmacéutica, proceso y métodos para tratar cáncer, restenosis, ateroesclerosis, artritis, soriasis, entre otras. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o de la formula (2) o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, caracterizado porque het es un grupo heterobiciclilo puenteado de 5-10-miembros que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, por lo menos un átomo de nitrogeno, y opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre y nitrogeno, y se conecta al grupo tienopirimidinilo o pirazolopirimidinilo a través de uno de los átomos de nitrogeno; R20 se selecciona independientemente de halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-2, NH2, NH(alquilo C1-2), N(alquilo C1-2)(alquilo C1-2), NHC(O)(alquilo C1-2), N(alquilo C1-2)C(O)(alquilo C1-2), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-2), C(O)N(alquilo C1-2)(alquilo C1-2), CN, C(O)OH, y alcoxicarbonilo C1-4; t es 0-16; cada R1 es independientemente halogeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14, heteroarilo, y carbociclo C3-8; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14, heteroarilo, y carbociclo C3-8; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14, heteroarilo, y carbociclo C3-8; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14, heteroarilo, y carbociclo C3-8, arilo C6-14 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido y -NO2; heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido y -NO2; acilo C1-8; alcoxicarbonilo C1-8; alquilcarboxi C1-8; -N-alquilamido C1-6; hidroxilo; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)NHNR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-alquilo C1-6; -NH(SO2)NH-arilo C6-14; -NHC(S)-NR4R5; -NHC(=N-CN)-NR4R5; -NHC(=NR4)-NR4R5; -N=C(S-alquilo C1-6)(NH-alquilo C1-6); o -N(H)-C(=N-(CN))-(O-arilo C6-14); m es 0, 1, 2, 3 o 4; r es 0 o 1; cada R4 y R5 es independientemente H; un heterociclo monocíclico de 4- a 7- miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, heterociclilalquilo, arilalquilo C7-24, acilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, alquilcarboxi C1-8, halo, -haloalquilo C1-8, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido y -NO2; arilo C6-14 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, o -dialquilamino, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, o -dialquilamino, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido, heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -S(O)2-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, heterociclo, o hidroxilo, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(alquilo C1-6), -C(O)NH-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -C(O)NH-heterociclo, -SO2(alquilo C1-6), -CN, y -NO2; heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, o -dialquilamino, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -aminoalquilo, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, o -dialquilamino, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido, heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -S(O)2-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, o hidroxilo, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(alquilo C1-6), -C(O)NH-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -C(O)NH-heterociclo, -SO2(alquilo C1-6), -CN; y -NO2; -carbociclo C3-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, alcoxi C1-6, -NH2, alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, alquilcarboxiamido, y -NO2, en donde cualquiera de dos átomos de hidrogeno en el mismo átomo carbono del anillo carbocíclico se puede reemplazar por un átomo de oxígeno para formar un sustituyente oxo (=O), y en donde cualquiera de dos átomos de hidrogeno en el mismo átomo carbono del anillo carbocíclico se puede reemplazar por un grupo alquilendioxi de tal manera que el grupo alquilendioxi, cuando se toma junto con el átomo de carbono al que éste se adhiere, forma un heterociclo de 5- a 7-miembros que contiene dos átomos de oxígeno; heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; carbociclo C6-10; heterociclo bicíclico; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con -NH2, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14, heteroarilo, -alquilcarboxamido opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, o -dialquilamino, -C(O)-heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y carbociclo C3-8; o R4 y R5 cuando se toman junto con el nitrogeno al cual ellos se adhieren pueden formar un heterociclo de 3- a 7-miembros en donde hasta dos de los átomos de carbono del heterociclo se puede reemplazar independientemente con -N(R7)-, -O-, -C(O)-, o -S(=O)s; cada s es independientemente 1 o 2; R6 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14 opcionalmente sustituido con -NH2, -alquilamino, o -dialquilamino, heteroarilo, y carbociclo C3-8; heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, carbociclo C6-10; heterociclo bicíclico; o arilo C6-14 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido y -NO2; R7 es hidrogeno; acilo C1-8 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -N(alquilo C1-3)C(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)(alquilo C1-6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -CN, hidroxilo, -alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OH, -alcoxicarbonilo C1-6, -acilo C1-8, arilo C6-14, heteroarilo, y carbociclo C3-8; carbociclo C3-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, alcoxi C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, alquilcarboxiamido, y -NO2; arilo C6-14 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido y -NO2; heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo, -haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, -NH2, -alquilamino, -dialquilamino, -COOH, -alcoxicarbonilo C1-6, -(alquilo C1-6)carboxilo, -N-alquilamido C1-6, -C(O)NH2, -alquilcarboxamido y -NO2; alquilami
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