MX2012010617A - Compuestos de imidazol y sus usos. - Google Patents

Compuestos de imidazol y sus usos.

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cancer
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Wenjun Zhou
Nathanael Gray
Xianming Deng
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Dana Farber Cancer Inst Inc
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Abstract

La presente solicitud se relaciona con compuestos orgánicos terapéuticos, con composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto orgánico terapéutico; y métodos para tratar y prevenir la enfermedad, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto orgánico terapéutico a un sujeto en necesidad del mismo.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOL Y SUS USOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una presentación basada en la solicitud Internacional No. PCT/US2011/025423, presentada en febrero 18, 2011, la cual reclama el beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos de número serial 61/314,402, presentada en Marzo 16 del 2010. El contenido de estas solicitudes de patente se incorporan en la presente como referencia.
APOYO DEL GOBIERNO Esta invención se hizo con un apoyo del gobierno bajo la Beca # 074441-3, otorgada por la Fundación Nacional de Ciencias, y bajo la beca ROI otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los datos recolectados por la Sociedad Americana del Cáncer, más de 1.43 millones de personas en los Estados Unidos, se diagnosticaron con cáncer en el 2008. Aunque los diagnósticos más tempranos y los tratamientos mejorados han permitido incrementos modestos en las proporciones de supervivencia a cinco años, la proporción de mortalidad en general por 100,000 personas, ha bajado sólo 5 por ciento desde 1950, debido a la incidencia incrementada de varios tipos de cáncer en el mismo periodo (SEER Cáncer Statistics Review 1975-2004, NCI "55-Year Trends in U.S. Cáncer Death Rates") .
La investigación dirigida hacia los mecanismos mediante los cuales las células cancerosas proliferan y sobreviven, ha implicado la desregulación de las proteínas cinasas. Por lo tanto, los métodos para modular o inhibir la actividad de la cinasa, incluyendo el uso de agentes de molécula pequeña, representan una dirección promisoria en el desarrollo de fármacos en oncología.
Así, existe la necesidad de compuestos que inhiban la actividad de una o más proteínas cinasas, puesto que se espera que sean útiles en el tratamiento del cáncer.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad anormal o desregulada de la cinasa, particularmente enfermedades o trastornos que involucran la activación anormal de las cinasas Abl, BCR-Abl, EML4-AL, TEL-ALK, Src o PDGFR. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal, o leucemia mielógena crónica.
Asi, en un aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula I. En una modalidad, la Fórmula I es representada como la Fórmula II.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, un compuesto de Fórmula I. El cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste de adenocarcinoma , mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer uterino, melanoma maligno, cánceres de piel que no son melanoma, tumores estromales gastrointestinales, tumores hematológicos, malignidades hematológicas , leucemia de la niñez, linfomas de la niñez, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocitico, linfomas de origen cutáneo, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia mielocitica crónica, neoplasma de las células del plasma, neoplasma linfoide y cánceres asociados con el SIDA. En otra modalidad, el cáncer es cáncer pancreático o cáncer de pulmón de las células no pequeñas. En aún otra modalidad, el cáncer es un tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica. El cáncer puede ser resistente al tratamiento con Gleevec o Imatinib, en donde la resistencia al tratamiento puede deberse a una o más mutaciones puntuales en la cinasa Abl, un dominio de la cinasa BCR-Abl, una cinasa c-kit, una cinasa EML4-ALK, una cinasa TEL-ALK, una cinasa Src o una cinasa PDGFR.
En otro aspecto, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto.
En aún otro aspecto, se proporciona en la presente un método para inhibir la actividad de una cinasa, que comprende utilizar un compuesto de Fórmula I. En una modalidad, la cinasa se selecciona de Abl, Abl (T315I), BCR-Abl, ALK, BL, CDK5, CDK2 , CDK3, CDK7, CD 8 , CSF1R, EML4-ALK, FAK, FER, FLT1 , FLT3, FLT4 , H1P4, JNK2, KDR, kit, LCK, p38, RET, RIPK1, SLK, TEL-ALK, TIE1, TNK1, TTK o Src, que comprende utilizar un compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para inhibir la actividad de la cinasa Abl, cinasa BCR-Abl, cinasa c-kit, cinasa E L4-ALK, cinasa TEL-ALK, cinasa PDGFRA o PDGFRB, o cinasa Src, que comprende utilizar un compuesto de Fórmula I. En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad en un sujeto, en donde la etiología o progresión de la enfermedad está mediada al menos parcialmente por la actividad de la cinasa Abl, cinasa BCR-Abl, cinasa c-kit, cinasa Src, cinasa EML4-ALK, cinasa TEL-ALK o cinasa PDGFR, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I. En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, un compuesto de Fórmula I en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente anticancerígeno adicional. El agente anticancerígeno adicional puede ser imatinib o nilotinib.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cowpuestos de la Invención Esta invención está dirigida hacia los compuestos, intermediarios de los mismos y derivados de los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, para utilizarse en el tratamiento de los trastornos asociados con la proteína cinasa. Los compuestos de la invención o las composiciones de los mismos son útiles como inhibidores de las enzimas cinasa c-Abl, c-kit, BCR-Abl, PDGFR, EML4-ALK, TEL-ALK, Src y combinaciones de las mismas.
Además, los compuestos de la invención o las composiciones de las mismas pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica. La presente invención también está dirigida a métodos para inhibir la actividad de la proteina cinasa en las células, o para tratar, prevenir o aliviar uno más síntomas del cáncer, utilizando los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas, en combinación con un agente anticancerígeno adicional.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I : y sales, enantiómeros, estereoisómeros , rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es NR, 0, S o un enlace; en donde R se selecciona de H y alquilo de Ci-ß; Rla y Rlb son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (0) -cicloalquilo de C3-6 y C (0) -fenilo, ? en donde el alquilo de Ci-6, el C (0) -cicloalquilo de C3-6 y el C(0)-fenilo pueden sustituirse de manera independiente una o más veces con heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci-ß; RA se selecciona de H, alquilo de C1-6, alcoxi de 1-6 y QR5, con la condición de que al menos un caso de RA sea QR5; en donde Q se selecciona de -C(0)-, -C(0)N(H)-, -NHC(O)- y -N(H)C(0)N(H)-; R5 se selecciona de alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, cicloheteroalquilo de C3-6, alquiloxi de C1-6, heterociclilo o un anillo de fenilo; en donde el alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_6, cicloheteroalquilo de C3-6, alquiloxi de C1-6, heterociclilo, o anillo de fenilo está opcionalmente, sustituido de manera independiente una o más veces con: alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, heteroalquilo de C1-6, monohaloalquilo de Ci_6, dihaloalquilo de Ci-6, trihaloalquilo de C1-6/ heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, o alquil de Ci_6-heterociclil-alquilo de C1-6 y n se selecciona de 1-5.
En una modalidad de Fórmula I, X es NR, 0, S o un enlace; en donde R se selecciona de H y alquilo de C1-6; Rla y Rlb son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (O) -cicloalquilo de C3-6 y C (O) -fenilo, en donde el alquilo de Ci-6, C (0) -cicloalquilo de C3-6 y C(0) -fenilo, pueden sustituirse de manera independiente una o más veces con heterociclilo o heterociclil-alquilo de Cl-6'- RA se selecciona de H, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 Y QR5/ con la condición de que al menos un caso de RA sea QR5; en donde Q se selecciona de -C(0)N(H)-, -NHC(O)- y -N(H)C(0)N(H)-; R5 es un anillo de fenilo que está opcionalmente , sustituido de manera independiente una o más veces con: alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, heteroalquilo de Ci_6 monohaloalquilo de Ci_6, dihaloalquilo de Ci-6, trihaloalquilo de Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_6, o alquil de C!-6-heterociclil-alquilo de C1-6; y n se selecciona de 1-5.
En una modalidad, la Fórmula I se representa como la Fórmula II: y sales, enantiómeros , estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es NR, 0, S o un enlace, en donde R se selecciona de H y alquilo de Ci_6; Rla y Rlb son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (0) -cicloalquilo de C3-6 y C (O) -fenilo; en donde el fenilo puede estar sustituido de manera independiente una o más veces con, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci-6 R2 se selecciona de H y alquilo de Ci_6; y R3 y R4 son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H y QR5, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea QR5; en donde Q se selecciona de -C(0)N(H)-, -NHC(O)- y -N(H)C(0)N(H)-; R5 es un anillo de fenilo que está opcionalmente, sustituido de manera independiente una o más veces con: H, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci_6, monohaloalquilo de Ci_6, dihaloalquilo de Ci-6, trihaloalquilo de Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_6 o alquil de Ci-e- heterociclil-alquilo de Ci-6; en donde las porciones heterociclilo pueden estar sustituidas o no sustituidas.
En otra modalidad de la Fórmula I o II, Rla es C(O)-fenilo, y el fenilo está no sustituido.
En una modalidad de Fórmula II, R2 se selecciona de H o alquilo de Ci-6/ R3 y R4 son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H y QR5, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea QR5; en donde Q se selecciona de -C(0)N(H)-, -NHC(O)- y - (H) C (O) (H) -, y en donde R5 es un anillo de fenilo que está opcionalmente, sustituido de manera independiente una o más veces con: H, alquilo de Ci_6, heteroalquilo de Ci_6, monohaloalquilo de Ci-6, dihaloalquilo de Ci-6, trihaloalquilo de Ci-6, heterociclilo , heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-6 o alquil de Ci-6-heterociclil-alquilo de Ci_6, en donde las porciones heterociclilo pueden estar sustituidas o no sustituidas.
En otra modalidad de la Fórmula II, R5 es: ; en donde R6, R7, R8 y R9 son cada uno, de manera independiente H, alquilo de Ci_6, heteroalquilo de Ci_6, monohaloalquilo de Ci-6, dihaloalquilo de Ci_6, trihaloalquilo de Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-6 o alquil de Ci-6-heterociclil-alquilo de Ci_6.
En otra modalidad de la Fórmula II, R2 es H o alquilo de Ci-g.
En otra modalidad de la Fórmula II, R3 es H o QR5.
En otra modalidad de la Fórmula II, R4 es H o QR5.
En otra modalidad de la Fórmula II, R6 es H.
En otra modalidad de la Fórmula II, R7 es H, haloalquilo de Ci-6, o heteroaril-alquilo de Ci-6- En otra modalidad de la Fórmula II, R8 es H o alquil de Ci-6-heterociclil-alquilo de Ci_6.
En otra modalidad de la Fórmula II, R9 es H, haloalquilo de Ci-6 o heteroaril-alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la Fórmula II, X es NR, 0, S o un enlace, en donde R se selecciona de H y alquilo de Ci-6," Rla y Rlb son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (O) -cicloalquilo de C3_6, C(0)-fenilo y C (0) -fenil-piperacinil-alquilo de Ci-6; R2 es H o alquilo de Ci-6; R3 es H o QR5; R4 es H o QR5; en donde R5 es: ; en donde R6 es H; R7 se selecciona de H, trihaloalquilo de Ci-6 y heterociclil-alquilo de Ci-6; R8 se selecciona de H y alquil de Ci-6-heterociclil-alquilo de Ci_6; y R9 se selecciona de H, trihaloalquilo de Ci-6, y heterociclil-alquilo de Ci_6.
En otra modalidad de la Fórmula II, X es NR, 0, S o un enlace; R es H; Ria es H, CH3, C (O) -ciclopropilo, C(0)Ph o C (O) Ph-piperacinil-CH3; Rlb es H; R2 es H o CH3; R3 es H o C(0)N(H)-R5; R4 es H o QR5; en donde R5 es: ; en donde R6 es H; R7 se selecciona de H, CF3/ e imidazolil-CH3; R8 se selecciona de H, -CH2-piperacinil-CH3 y -CH2-piperacinil-CH2CH3; y R9 se selecciona de H, CF3 e imidazolil-CH3.
En otra modalidad de la Fórmula II, R8 y R9 son cada uno, de manera independiente H, CF3, l-etil-4-metilpiperacinilo o 4-metil-lH-imidazolilo, , respectivamente.
En otra modalidad de la Fórmula II, X es NR.
En otra modalidad de la Fórmula II, X es 0.
En otra modalidad de la Fórmula II, X es S.
En otra modalidad de la Fórmula II, X es un enlace.
En otra modalidad de la Fórmula II, Rla se selecciona de H y C (0) -ciclopropilo; Rlb es H; R2 se selecciona de H y alquilo de Ci-6; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente H o QR ; con la condición de que uno R3 y R4 sea H y el otro sea QR5, en donde R5 es: en donde R6 es H; R7 es CF3; R8 se selecciona de H y l-etil-4-metilpiperacinilo; R9 se selecciona de H y 4-metil-lH-imidazolilo .
En otra modalidad de la Fórmula II, Rla es C (O) -ciclopropilo; Rlb es H; R2 es H; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente H o QR5, con la condición de que uno de R3 y R4 sea H y el otro sea QR5; en donde R5 es: ; en donde R6 es H; R7 es CF3; R8 es H o l-etil-4-metilpiperacinilo; R9 es H o 4-metil-lH-imidazolilo .
En otra modalidad de la Fórmula II, R4 es C(0)N(H)- R5; en donde R5 es ; en donde R es l-etil-4-metilpiperacinilo y R9 es H; o R4 es C(0)N(H)-R5; en donde R5 es: en donde R8 es H v R9 es 4-metil-lH-imidazolilo; o R4 es N (H) C (0) -R5; en donde R5 es: ; en donde R8 es l-etil-4-metilpiperacinilo y R9 es H.
En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I o II se selecciona de los compuestos listados en la Tabla A.
Las modalidades preferidas de Fórmula I (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, asi como enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros, atropisómeros o racematos de los mismos) , se muestran a continuación en la Tabla A, y también se consideran como "compuestos de la invención". Los compuestos de la invención son también referidos en la presente como "inhibidores de la proteina cinasa".
Tabla A ?? Métodos de Tratamieato Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos asociados con la proteina cinasa.
Como se utiliza en la presente, el término "trastorno asociado con la proteina cinasa" incluye trastornos y estados (por ejemplo, un estado de enfermedad) , que están asociados con la actividad de una proteína cinasa.
Los ejemplos no limitantes de los trastornos asociados con la proteina cinasa, incluyen proliferación celular anormal, incluyendo cánceres asociados con la proteina cinasa, infecciones virales, infecciones micóticas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los ejemplos no limitantes de los trastornos asociados con la proteina cinasa incluyen enfermedades proliferativas , tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunes, enfermedad micótica, cáncer, soriasis, proliferación celular lisa vascular asociada con la aterosclerosis , fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis , inflamación crónica, trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer y estenosis y restenosis postquirúrgica . Los trastornos asociados con la proteina cinasa también incluyen enfermedades relacionadas con la proliferación celular anormal, incluyendo, de manera no exclusiva, cánceres de cabeza y cuello, mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, pasajes biliares, cavidad bucal y faringe (oral), laringe, labios, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, próstata, cerebro y sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de las células grandes, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, células pilosas y leucemia.
Los trastornos asociados con la proteína cinasa también incluyen enfermedades asociadas con la apoptosis, incluyendo, de manera no exclusiva, cáncer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos .
Los ejemplos de cánceres asociados con la proteína cinasa incluyen carcinomas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi.
Los ejemplos adicionales no limitantes de los trastornos asociados con la proteína cinasa incluyen angiogénesis y metástasis del tumor. Los ejemplos no limitantes de los trastornos asociados con la proteína cinasa también incluyen la proliferación del músculo liso vascular asociado con la aterosclerosis, estenosis y restenosis vascular postquirúrgica y endometriosis .
Los ejemplos no limitantes de trastornos asociados con la proteína cinasa, incluyen infecciones virales en un paciente en necesidad del mismo, en donde las infecciones virales incluyen, de manera no exclusiva, VIH, virus del papiloma humano, virus del herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus.
Los ejemplos no limitantes adicionales de los trastornos asociados con la proteína cinasa incluyen aquéllos asociados con agentes infecciosos, incluyendo levaduras, hongos, parásitos protozoarios tales como Plasitiodium falciparum, y ADN y ARN virus.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, melanoma maligno, cánceres de piel que no son melanoma, tumores estromales gastrointestinales, tumores hematológicos, malignidades hematológicas , leucemia de la niñez, linfomas de la niñez, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico, linfomas de origen cutáneo, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, neoplasma de las células del plasma, neoplasma linfoide y cánceres asociados con el SIDA.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se utilizan para modular la actividad de una proteina cinasa, incluyendo, de manera no exclusiva, proteínas cinasas seleccionadas del grupo que consiste de Abl, ATK, BCR-Abl, Blk, Brk, Btk, BRAF, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, E L4-ALK, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, DDR-1, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, flt-3, flt-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, HIPK-1, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, LOK, Lyn, MEK, p38, panHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, TEL-ALK, TRK, TYK2 , UL97, VEGFR, Yes, Zap70, Aurora-A, GSK3-alpha, HIPK1, HIPK2, HIP3, IRAK1, JNK1, JNK2, JNK3, TRKB, CAMK11, CK1, CK2, RAF, GSK3Beta, MAPK1 , MKK4, KK7, MST2, NEK2 , AAK1 , PKCalpha, PKD, RET, RIPK2, ROCK-II y TIE2.
Como se utiliza en la presente, el término "modular" o "modulación", se refiere a la alteración de la actividad catalítica de una proteína cinasa. En particular, modular se refiere a la activación de la actividad catalítica de una proteína cinasa, de manera preferida la activación o inhibición de la actividad catalítica de una proteína cinasa, dependiendo de la concentración del compuesto o la sal a la cual se expone la proteína cinasa o, de manera más preferida, la inhibición de la actividad catalítica de una proteína cinasa. El término "actividad catalítica", como se utiliza en la presente, se refiere a la velocidad de fosforilación de la tirosina, serina o treonina bajo la influencia, directa o indirecta de una proteina cinasa.
Las tres clases principales de inhibidores farmacológicos de la actividad de la cinasa se clasifican como (1) Tipo I, o inhibidores competitivos de ATP "DFG-adentro" , que compiten directamente con el ATP en el sitio de unión del ATP (es decir, Src doble, inhibidor de ABL dasatinib, (2) Tipo II, o inhibidores competitivos de ATP "DFG-afuera", que además de unirse al sitio de unión del ATP, también se acoplan en un sitio de unión hidrofóbico adyacente que es sólo accesible cuando la cinasa está en una configuración inactivada (es decir, la espira de activación está orientada en una conformación que bloquearla la unión al sustrato) (es decir, imatinib, nilotinib) , y (3) inhibidores competitivos que no son de ATP, que se unen en sitios fuera del sitio de unión del ATP que afecta la actividad de la cinasa (es decir, GNF-2) .
Los inhibidores de Abl de segunda generación, tales como dasatinib y nilotinib, son altamente activos contra la leucemia resistente al imatinib. Ambos agentes son significativamente más potentes contra Bcr-Abl que el imatinib, y son activos contra muchos mutantes de Bcr-Abl resistentes al imatinib. Sin embargo, ningún agente es capaz de anular la resistencia al imatinib debida a la mutación de una treonina a una isoleucina en el residuo 315 (T315I, la posición del "guardián") . Esta mutación altamente prevaleciente y altamente resistente al imatinib se localiza centralmente en la hendidura que se une al nucleótido de Abl. Tanto el dasatinib como el nilotinib hacen una interacción de enlaces de hidrógeno al grupo hidroxilico de la cadena lateral de T315, que es resistente a estos compuestos, debido a una intrusión estérica directa de la cadena lateral de isobutilo y una pérdida en la mitad de la hendidura del ATP de una interacción de enlace de hidrógeno.
Además de BCR-Abl T315I, otros residuos guardianes que juegan un papel integral en la enfermedad resistente al imatinib incluyen a c-kit-T670l, que está asociada con el tumor estromal gastrointestinal resistente al imatinib, caracterizado por una metástasis temprana y una supervivencia libre de progresión más corta; esta mutación modifica sustancialmente el receptáculo de unión de c-Kit, y ocurre sólo bajo la presión selectiva de la terapia con imatinib, PDGFRA-T67 M/I , que se encuentra en el dominio de la cinasa FIP1LI-PDGFRA, y da lugar a la resistencia al imatinib en el síndrome hipereosinofílico idiopático (HES) , y PDGFRB-T681 /I .
Los compuestos de la invención son inhibidores de la cinasa de la clase del tipo II que atraviesan la posición del guardián de una manera que acomoda las cadenas laterales de aminoácidos de una variedad de tamaños.
Las proteínas cinasas listadas anteriormente pueden exhibir una o más mutaciones puntuales, incluyendo, de manera no exclusiva, mutaciones de la región de articulación, mutaciones de la espira P y mutaciones de la espira A.
En una modalidad preferida, la proteína cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl mutada o no mutada, c-kit mutada o no mutada, BCR-Abl mutada o no mutada, PDGFR mutada o no mutada, Src mutada o no mutada y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad particularmente preferida, la proteína cinasa se selecciona del grupo que consiste de c-kit mutada o no mutada, BCR-Abl mutada o no mutada, PDGFR mutada o no mutada, Src mutada o no mutada, TEL-ALK mutada o no mutada y EML4-ALK mutada o no mutada.
En una modalidad, un compuesto de la presente invención está caracterizado como un inhibidor de una combinación de proteínas cinasas, por ejemplo, BCR-Abl y/o c-kit y/o PDGFR.
En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención se utiliza para las enfermedades asociadas con la proteína cinasa, y/o como un inhibidor de cualquiera de una o más proteínas cinasas. Se considera que un uso puede involucrar la inhibición de uno o más isoformos de la proteína cinasa.
La eficacia de los inhibidores terapéuticos de la cinasa, tales como imatinib, dasatinib y nilotinib, se correlaciona típicamente con su afinidad hacia uno o más objetivos de la cinasa que están asociados con un estado de enfermedad particular. Las mutaciones puntuales, que pueden ocurrir de manera natural o bajo la presión selectiva de la quimioterapia, pueden disminuir la afinidad del agente quimioterapéutico por su objetivo de cinasa, confiriendo por lo tanto resistencia a estas terapias.
Los compuestos de la invención también son inhibidores de las formas mutadas o no mutadas de las enzimas cinasa Abl, BCR-Abl, c-kit PDGFR, EML4-ALK, TEL-ALK o Src, que están implicadas en ciertos estados de enfermedad relacionados con el cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica. BCR-Abl activa varias proteínas y enzimas que controlan el ciclo celular, acelerando la división celular e inhibiendo la reparación del ADN, resultando así en inestabilidad genómica, y potencialmente, en una crisis de blastos en la CML. La activación aberrante de c-kit se observa en la mayoría de los tumores estromales gastrointestinales, mientras que los efectos de la PDGFR incluyen la proliferación celular y la angiogénesis .
Sin apegarse a alguna teoría, se cree que la inhibición de las enzimas cinasa Abl, BCR-Abl, c-kit, PDGFR, EML4-ALK, TEL-ALK y Src, fomentará la apoptosis, inhibirá la proliferación de las células cancerosas e inhibirá el crecimiento del tumor.
La presente invención también incluye el tratamiento de uno o más síntomas del cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica, así como los trastornos asociados con la proteína cinasa, tales como aquéllos descritos anteriormente, pero la invención no pretende estar limitada a la manera por la cual el compuesto realiza su función pretendida del tratamiento de una enfermedad. La presente invención incluye el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente, de cualquier manera que permita que ocurra el tratamiento.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se utilizan solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, imatinib, nilotinib o dasatinib .
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la invención incluye los compuestos como entidades químicas novedosas.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de una proteína cinasa. El método incluye poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos de la presente invención. En una modalidad relacionada, el método proporciona además, que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para inhibir de manera selectiva la actividad de una proteína cinasa.
Además, un método de la invención incluye administrar a un sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto que modula la proteina cinasa de la invención, por ejemplo, los compuestos que modulan la proteína cinasa de Fórmula I, así como la Tabla A (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como enantiómeros , estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros , atropisómeros o racematos de los mismos) .
En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En otras modalidades, la invención proporciona un método de fabricación de un medicamento, incluyendo formular cualquiera de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de un sujeto.
Una modalidad proporcionada en la presente, es un método para tratar el cáncer pancreático, que comprende administrar el compuesto 6 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que el cáncer pancreático es tratado.
Otra modalidad proporcionada en la presente, es un método para tratar el cáncer de pulmón de las células no pequeñas, que comprende administrar el compuesto 6 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que el cáncer de pulmón de las células no pequeñas es tratado.
En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar un tumor estromal gastrointestinal, que comprende administrar el compuesto 6 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que el tumor estromal gastrointestinal es tratado.
En aún otra modalidad, la modalidad proporcionada en la presente es un método para tratar la leucemia mielógena crónica, que comprende administrar el compuesto 6 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que la leucemia mielógena crónica es tratada.
Otra modalidad proporcionada en la presente, es un método para tratar el cáncer pancreático, que comprende administrar el compuesto 19 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que el cáncer pancreático es tratado.
Otra modalidad proporcionada en la presente, es un método para tratar el cáncer de pulmón de las células no pequeñas, que comprende administrar el compuesto 19 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que el cáncer de pulmón de las células no pequeñas es tratado.
En aún otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar un tumor estromal gastrointestinal, que comprende administrar el compuesto 19 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que el tumor estromal gastrointestinal es tratado.
En aún otra modalidad, la modalidad proporcionada en la presente es un método para tratar leucemia mielógena crónica, que comprende administrar el compuesto 19 a un sujeto en necesidad del mismo, de manera que la leucemia mielógena crónica es tratada.
Una modalidad proporcionada en la presente, es el uso del compuesto 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer pancreático en un sujeto en necesidad del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso del compuesto 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón de las células no pequeñas en un sujeto en necesidad del mismo.
En aún otra modalidad, se proporciona en la presente el uso del compuesto 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del tumor estromal gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo.
En aún otra modalidad, se proporciona en la presente el uso del compuesto 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica en un sujeto en necesidad del mismo.
Otra modalidad, proporcionada en la presente es el uso del compuesto 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer pancreático en un sujeto en necesidad del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso del compuesto 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón de las células no pequeñas en un sujeto en necesidad del mismo.
En aún otra modalidad, se proporciona en la presente el uso del compuesto 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del tumor estromal gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo.
En aún otra modalidad, se proporciona en la presente el uso del compuesto 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica en un sujeto en necesidad del mismo.
Definiciones El término "tratar", "tratado", "tratando" o "tratamiento", incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno o enfermedad siendo tratada. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de un trastorno asociado con la proteina cinasa, seguido por la activación del compuesto de la invención, que a su vez, disminuiría o aliviaría al menos un síntoma asociado o causado por el trastorno asociado con la proteina cinasa siendo tratado. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno.
El término "uso", incluye cualquiera de una o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de los trastornos asociados con la proteína cinasa; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo, en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento · de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tiene los compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades; conforme sea apropiado y oportuno, si no se indica de otra manera. En particular, las enfermedades a ser tratadas y que, por lo tanto son preferidas para el uso de un compuesto de la presente invención, se seleccionan del cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica, o inflamación, hipertrofia cardiaca e infección con VIH, asi como aquellas enfermedades que dependen de la actividad de las proteínas cinasas. El término "uso", incluye además, las modalidades de las composiciones de la presente que se unen a una proteina cinasa de manera suficiente para servir como trazadores o marcas, de manera que cuando se acoplan al flúor o una marca, o se hacen radiactivos, pueden utilizarse como un reactivo de investigación o como un agente de diagnóstico o de formación de imágenes.
El término "sujeto" pretende incluir organismos, por ejemplo, procariotas y eucariotas, que son capaces de sufrir de, o afligirse con una enfermedad, trastorno o condición asociado con la actividad de una proteína cinasa. Los ejemplos de los sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos . En ciertas modalidades, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano que sufre de, está en riesgo de sufrir de, o es potencialmente capaz de sufrir de cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica o inflamación, hipertrofia cardiaca, e infección con VIH, o otras enfermedades o condiciones descritas en la presente (por ejemplo, un trastorno asociado con la proteína cinasa) . En otra modalidad, el sujeto es una célula.
El lenguaje "compuesto que modula la proteína cinasa", "modulador de la proteína cinasa" o "inhibidor de la proteína cinasa", se refiere a compuestos que modulan, por ejemplo, inhiben o alteran de otra manera, la actividad de una proteína cinasa. Los ejemplos de los compuestos que modulan la proteína cinasa, incluyen los compuestos de la invención, es decir, de Fórmula I, así como los compuestos de la Tabla A (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros , estereoisómeros , rotámeros, tautómeros, diastereómeros , atropisómeros o racematos de los mismos) .
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo", se refiere a una porción de hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturada. De manera preferida, el alquilo comprende 1 a 20 átomos de carbono, de manera más preferida 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, de manera no exclusiva, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y lo similar. Además, la expresión "alquilo de Cx-Cy", en donde x es 1-5 y y es 2-10, indica un grupo alquilo particular (de cadena lineal o ramificada) , de un intervalo particular de carbonos. Por ejemplo, la expresión alquilo de C1-C incluye, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, ter-butilo e isobutilo .
El término "alquenilo", solo o en combinación, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o ramificado, que comprende al menos un enlace olefínico y el número de átomos de carbono indicado. Los grupos alquenilo preferidos tienen hasta 8, de manera preferida hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo .
El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos no saturados análogos en longitud a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace triple.
Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc. ) , grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo . El término alquinilo incluye además, grupos alquinilo que incluyen átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo, que reemplazan uno o más carbonos de la cadena principal del hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada) . El término C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo", se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, biciclicos o triciclicos saturados o no saturados, de 3-12 átomos de carbono, de manera preferida, de 3-9 ó 3-7 átomos de carbono. Los grupos hidrocarburo monocíclicos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y lo similar. Los grupos de hidrocarburo biciclicos ejemplares incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo [2.1.1] hexilo, biciclo [2.2.1 ] heptilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, 6, 6-dimetilbiciclo [3.1.1] heptilo, 2, 6, 6-trimetilbiciclo [ 3.1.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo y lo similar. Los grupos hidrocarburo triciclicos ejemplares incluyen adamantilo y lo similar.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico parcialmente no saturado, que contiene de 1 a 3 anillos y de 4 a 8 carbonos por anillo. Los grupos ejemplares incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo . El término "cicloalquenilo" también incluye grupos bicíclicos y tricíclicos, en los cuales al menos uno de los anillos está parcialmente no saturado, un anillo contiene carbono, y el segundo o tercer anillo puede ser carbocíclico o heterocíclico, con la condición de que el punto de unión sea el grupo cicloalquenilo.
"Alcoxi" se refiere a aquellos grupos alquilo, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi con 1-8 átomos de carbono son preferidos. La porción alquilo de un alcoxi puede ser lineal, cíclica o ramificada, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopentiloxi y lo similar. Un grupo alcoxi también puede representarse por la siguiente fórmula: -O ' , en donde R' es la "porción alquilo" de un grupo alcoxi.
El término "heteroalquilo" , por sí mismo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se indique de otra manera, una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de los mismos, que consiste del número indicado de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos, de manera más preferida de uno a tres heteroátoraos, seleccionados del grupo que consiste de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente. El grupo heteroalquilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o un heteroátomo.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -C(0)-Ri;L, en donde R11 es un grupo alquilo como se definió anteriormente, y en donde el número total de átomos de carbono se refiere a las porciones alquilo y carbonilo combinadas. Un grupo "alquilcarbonilo" puede unirse al resto de la molécula vía un grupo alquilo (es decir, -alquil-C (O) -R ) .
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo qué tiene la fórmula -C (0) O-R111, en donde R111 es un grupo alquilo como se definió anteriormente, y en donde el número total de átomos de carbono se refiere a las porciones alquilo y carbonilo combinadas. Un grupo "alcoxicarbonilo" puede unirse al resto de la molécula vía un grupo alquilo (es decir, -alquil-C (0) 0-Ri;Íi) .
El término "heteroalquilcarbonilo" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -C(0)R1V, en donde R1V es un grupo heteroalquilo como se definió anteriormente, y en donde el número total de átomos de carbono se refiere a las porciones alquilo y carbonilo combinadas. Un grupo "heteroalquilcarbonilo" puede unirse al resto de la molécula via un grupo alquilo o heteroalquilo (es decir, -alquil-C(0)0-Riv o -heteroalquil-C (0) 0-Riv) .
El término "arilo", incluye sistemas anulares de hidrocarburo monociclicos o multiciclicos , por ejemplo, triciclicos, biciclicos "aromáticos, que consisten sólo de hidrógeno y carbono, y que contienen de seis a diecinueve átomos de carbono, o seis a diez átomos de carbono, en donde los sistemas anulares pueden estar parcialmente saturados. Los grupos arilo incluyen, de manera no exclusiva, grupos tales como fenilo, tolilo, xililo, antrilo, naftilo y fenantrilo. Los grupos arilo también pueden fusionarse o puentearse con anillos aliciclicos o heterociclicos que no son aromáticos, para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) .
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa un anillo monociclico o bicliclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen de manera no exclusiva: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, piracinilo, piridacinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina . Como con la definición de heterociclo siguiente, también se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente heteroarilo es biciclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es vía el anillo aromático o vía el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente .
El término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a grupos no aromáticos completamente saturados o parcialmente no saturados, de cinco miembros a diez miembros, que contienen al menos un heteroátomo tal como 0, S o N. Los ejemplos más frecuentes son piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, pirrolidinilo o piracinilo. La unión de u sustituyente heterociclilo puede ocurrir vía un átomo de carbono o vía un heteroátomo.
Además, los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclo, descritos anteriormente, pueden estar "no sustituidos" o "sustituidos". El término "sustituido" pretende describir las porciones que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más átomos, por ejemplo, C, 0 o N, de una molécula. Tales sustituyentes pueden incluir, de manera independiente, por ejemplo, uno o más de lo siguiente: un grupo alquilo lineal o ramificado (de manera preferida C1-C5) , cicloalquilo (de manera preferida C3-C8) , alcoxi (de manera preferida Ci-C6) , tioalquilo (de manera preferida C1-C6) , alquenilo (de manera preferida C2-C6) , alquinilo (de manera preferida C2-C6) , heterociclico, carbociclico, arilo (por ejemplo, fenilo) , ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo (por ejemplo, bencilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo) , arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo y otros de tales grupos acilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo, un grupo (CR' R") 0-3NR' R" (por ejemplo, -NH2) , (CR'R")o-3CN (por ejemplo, -CN) , -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I), (CR' R") 0-3C (halógeno) 3 (por ejemplo, -CF3) , (CR' R") 0-3CH (halógeno) 2, (CR' R") 0-3CH2 (halógeno) , (CR' R") 0-3CONR' R", (CR'R") 0-3 (CNH)NR' R", (CR' R" ) 0-3S (O) i-2NR' R" , (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-30(CR'R")o-3H, (CR' R" ) 0-3S (O) 0-3R' (por ejemplo, -S03H, -OS03H) , (CR' R" ) 0-3O (CR' R" ) 0-3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3) , (CR' R") 0-3S (CR' R") 0-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3) , (CR'R")0-3OH (por ejemplo, -OH), (CR' R" ) 0-3COR' , (CR' R") 0-3 ( fenilo sustituido o no sustituido), (CR' R") 0-3 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR' R" ) 0-3CO2R' (por ejemplo, -C02H) , o (CR' R") 0-3OR' , o la cadena lateral de cualquier aminoácido natural; en donde R' y R" son cada uno, de manera independiente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 o arilo.
El término "amina" o "amino" debe entenderse como que se aplica ampliamente a una molécula o una porción o un grupo funcional, como se entiende generalmente en la técnica, y puede ser primaria, secundaria o terciaria. El término "amina" o "amino" incluye compuestos en donde un átomo de nitrógeno está unido de manera covalente a al menos un carbono, hidrógeno o heteroátomo. El término incluye, por ejemplo, de manera no exclusiva, "alquilamino" , "arilamino", "diarilamino", "alquilarilamino" , "alquilaminoarilo" , "arilaminoalquilo", "alcaminoalquilo", "amida", "amido" y "aminocarbonilo" . El término "alquilamino" comprende grupos y compuestos en donde el nitrógeno está unido a al menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno está unido a al menos dos grupos alquilo adicionales. El término "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno está unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El término "alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que está unido a al menos un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. El término "alcaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que también está unido a un grupo alquilo.
El término "amida", "amido" o "aminocarbonilo" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo . El término incluye grupos "alcaminocarbonilo" o "alquilaminocarbonilo" que incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carbonilo. Incluye grupos arilaminocarbonilo y arilcarbonilamino que incluyen porciones arilo o heteroarilo unidas a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarbonilo", "alquenilaminocarbonilo" , "alquinilaminocarbonilo", "arilaminocarbonilo", "alquilcarboni lamino", "aIquenilcarbonilamino" , "alquinilcarbonilamino" y "arilcarbonilamino" están incluidos en el término "amida".
Las amidas también incluyen grupos urea (aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino) .
En una modalidad particular de la invención, el término "amina" o "amino" se refiere a sustituyentes de las fórmulas N(R8)R9, CH2N(R8)R9 y CH (CH3) N (R8) R9, en donde R8 y R9 son cada uno, de manera independiente, seleccionados del grupo que consiste de H y (alquil de Ci-C4)0-iG, en donde G se selecciona del grupo que consiste de COOH, H, PO3H, S03H, Br, Cl, F, O-alquilo de C1-C4, S-alquilo de C1-4, arilo, C (0) Oalquilo de Ci-C6, C(0) alquil de C1-C4-COOH, C(0) alquilo de C1-C4 y C(0) -arilo.
La descripción de la descripción en la presente debe interpretarse en congruencia con las leyes y principios de los enlaces químicos. Por ejemplo, puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyentes en cualquier ubicación dada. Además, se deberá entender que las definiciones de las variables (es decir, "grupos R"), así como las ubicaciones de los enlaces de las fórmula genéricas de la invención (por ejemplo, las Fórmulas I o II), serán consistentes con las leyes de los enlaces químicos conocidas en la técnica. También se entenderá que todos los compuestos de la invención descritos anteriormente incluirán además, enlaces entre los átomos y/o hidrógenos adyacentes, como se requiera para satisfacer la valencia de cada átomos. Esto es, los enlaces y/o átomos de hidrógeno se agregan para proporcionar el siguiente número de enlaces totales para cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxígeno: dos enlaces y azufre: dos-seis enlaces.
Los compuestos de esta invención pueden incluir átomos de carbono asimétricos. Se entenderá que en consecuencia, los isómeros que surjan de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros, estereoisómeros , rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos) , están incluidos dentro del alcance de esta invención. Tales isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis controlada de .manera estereoquímica. Además, las estructuras y otros compuestos y porciones discutidos en esta solicitud, también incluyen todos los tautómeros de los mismos. Los compuestos descritos en la presente pueden obtenerse a través de estrategias de síntesis reconocidas en la técnica.
También se notará que los sustituyentes de algunos de los compuestos de esta invención incluyen estructuras cíclicas isoméricas. Se entenderá en consecuencia, que los isómeros constitucionales de los sustituyentes particulares están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, el término "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol. y 5H-tetrazol.
Isótopos La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente, farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) , en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como UC, 13C y 14C, cloro, tal como 36C1, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I e 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxigeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de las Fórmulas (I) y (II), por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución del fármaco y/o el tejido del sustrato. Los isótopos radiactivos de tritio, es decir 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y los medios de detección listos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media incrementada in vivo o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como nC, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de Tomografía con Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupancia del sustrato que se examina.
Los compuestos marcados isotópicamente de las Fórmulas (I) y (II) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes, utilizando los reactivos marcados isotópicamente apropiados, en lugar de los reactivos no marcados empleados previamente.
Combina,ciones Los compuestos de esta invención también son útiles en combinación con los agentes anticancerigenos conocidos. Tales agentes anticancerigenos conocidos incluyen lo siguiente: moduladores del receptor del estrógeno, moduladores del receptor del andrógeno, moduladores del receptor del retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil-proteina transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de la angiogénesis .
"Moduladores del receptor del estrógeno" se refiere a los compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor del estrógeno incluyen, de manera no exclusiva, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifenp, fulvestrant, 4-[7- (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] -fenil-2, 2- dimetilpropanoato, 4,4' -dihxdroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenil-hidrazona y SH646.
"Moduladores del receptor del andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de¦ moduladores del receptor del andrógeno incluyen finastérida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona .
"Moduladores del receptor del retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los retinoides al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor del retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, 13-cis-ácido retinoico, 9-cis-ácido retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- ( 4 ' -hidroxifenil ) retinamida y ?-4-carboxifenil retinamida .
"Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que causan la muerte celular, principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento de las células o inhibiendo o interfiriendo con la meiosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis del tumor, intercaladores, inhibidores de la microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa .
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, de manera no exclusiva, tirapazimina, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatino, doxorrubicina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol , ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomnido, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfainida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulven, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metil-piridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1 , 6-diamin) -mu- [diamin-platino ( II ) ] bis- [diamiina (-cloro) platino (II), diari zidinilespermina , tióxido de arsénico, 1- ( ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil ) -3, 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina , daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-desamino-3' -morfolin-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase WO 00/50032) .
Los ejemplos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3' , 4 ' -dideshidro-4' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina, ¦ docetaxol, rhizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, B S184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- ( 3-fluoro4-metoxifenil ) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N, N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilaraida, TDX258 y BMS188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa son topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3' , 4' -O-exo-benciliden-chartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3, 4, 5-kl] acridin-2-( 6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3' , 4 ' : b, 7 ] indolizino-[1, 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido [4,3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2-[N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidro i-3, 5-dimetoxi.fenil] -5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexohidrofuro (3' , 4' : 6, 7)nafto (2, 3-d-) -1, 3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi ) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] -fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5, 10-diona, 5- ( 3-aminopropilamino) -7, 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazolo [ 4 , 5 , 1-de ] acridin-6-ona, N- [ 1-[2 (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4- ilmetil] -formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.
Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódico, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitidina , 2' -fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N- [5- (2, 3-dihidro-benzofuril ) sulfonil] -N' - (3, 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2-[2(E), 4(E)-tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, -b] [1,4] tiacin-6-il- (-S) -etil] -2, 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) 4-formil-6-metoxi-14-oxa-1, 11-diazatetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4, 6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2' -ciano-2' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabino furanosil citosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehido tiosemicarbazona.
Los "agentes antiproliferativos" también incluyen anticuerpos monoclonales para factores de crecimiento, diferentes a aquéllos listados bajo "inhibidores de la angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores del tumor, tales como p53, que pueden suministrarse via transferencia génica mediada por el virus recombinante (véase la Patente de los Estados Unidos No. 6,069,134, por ejemplo).
Los "inhibidores de la HMG-CoA reductasa", se refieren a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para la HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente utilizando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse los ensayos descritos o citados en la Patente de los Estados Unidos No. 4,231,938 en la columna 6, y la WO 84/02131 en las páginas 30-33. Los términos "inhibición de la HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de la HMG-CoA reductasa", tienen el mismo significado cuando se utilizan en la presente .
Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse incluyen, de manera no exclusiva, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina . Las fórmulas estructurales de estos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa adicionales que pueden utilizarse en los métodos presentes, se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero de 1996) , y en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa como se utiliza en la presente, incluye todas las formas de lactona y ácidos abiertos farmacéuticamente aceptables (es decir, en donde el anillo de lactona está abierto para formar el ácido libre) , asi como las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por lo tanto, el uso de tales sales, ésteres, formas de ácido abierto y lactona se incluyen dentro del alcance de esta invención.
"Inhibidor de la prenil-proteina transferasa", se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proteina transferasa, incluyendo la farnesil-proteina transferasa (FPTasa) , geranilgeranil-proteina transferasa del tipo I (GGPTasa-I), y geranilgeranil-proteina transferasa del tipo II (GGPTasa-II, también llamada Rab GGPTasa) . Los ejemplos de compuestos que inhiben la prenil-proteina transferasa incluyen la (+/-)-6-[amino ( -clorofenil ) ( l-metil-lH-imidazol-5-il ) metil ] -4- ( 3-clorofenil) -1-metil-2 ( 1H) -quinolinona, ( - ) -6- [amino ( 4 -clorofenil) ( l-metil-lH-imidazol-5-il ) metil ] 4- ( 3-cloro-fenil ) -l-metil-2 (1H) -quinolinona, (+) -6-amino (4-clorofenil) (1-metil-lH-imidazol-5-il)metil] 4- (3-clorofenil) -l-metil-2 (1H) -quinolinona, 5 (S) -n-butil-1- (2 , 3-dimetilfenil) 4- [1- (4-cianobencil) -5-imidazolilmetil ] -2-piperacinona, (S) -1- (3-clorofenil) -4- [1- ( -cianobencil) -5-imidazolilmetil ] -5- [2-(etansulfonil)metil) -2-piperacinona, 5 (S) -n-Butil-1- (2-metilfenil) -4- [1- ( -cianobencil) -5-imidazolilmetil] -2-piperacinona, 1- ( 3-clorofenil ) -4- [1- ( -cianobencil) -2-metil-5-imidazolilmetil] -2-piperacinona, 1- (2, 2-difeniletil ) -3- [N- (1- (4-cianobencil) -lH-imidazol-5-iletil ) carbamoil) piperidina, 4- { 5- [4-hidroximetil-4- (4-cloropiridin-2-ilmetil) -piperidin-1-ilraetil ] -2-metilimidazol-l-ilmetil }benzonitrilo, 4- { 5- [ 4-hidroximetil-4- ( 3-clorobencil ) -piperidin-l-ilmetil ] -2-metilimidazol-l-ilmetil } benzonitrilo, 4 - { 3- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il ) bencil] -3H-imidazol4-ilmetil} benzonitrilo, 4 - { 3-[4 - ( 5-cloro-2-oxo-2H- [1,2' ] bipiridin-5' -ilmetil ] -3H-imidazol- -ilmetil } benzonitrilo, 4- {3- [4- (2-oxo-2H- [1,2' ] bipiridin-5 ' -ilmetil] -3H-imidazol-4-ilmetil Jbenzonitrilo, 4- [ 3- ( 2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-4-ilmetil ) -3H-imidazol-4-ilmetil} benzonitrilo, 18, 19-dihidro-19-oxo-5H, 17H-6, 10 : 12 , 16-dimeteno-lH-imidazo [4, 3-c] [1, 11, 4 ] dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (+/-) -19, 20-dihidro-19-oxo-5H-18, 21-etano-12, 14-eteno-6, 10-meteno-22H-benzo [d] imidazo [4, 3-k] [1, 6, 9, 12] oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H, 17H-18 , 21-etano-6, 10:12, 16-dimeteno-22H-imidazo- [3,4-h] [1,8,11,14] oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo y ( +/-) -19, 20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18 , 21-etano-12, 14-eteno-6, 10-meteno-22H-benzo [d] imidazo [4, 3- k] [1,6, 9, 12] oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo .
Otros ejemplos de inhibidores de la prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes: O 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/291 19, WO 95/32987, Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Publicación de la Patente Europea 0 618 221, Publicación de la Patente Europea 0 675 112, Publicación de la Patente Europea 0 604 181, Publicación de la Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de los Estados Unidos No. 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de los Estados Unidos No. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de los Estados Unidos No. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de la prenil-proteina transferasa sobre la angiogénesis, véase European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999).
Los ejemplos de los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776 y BMS-232,632. Los ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddl .
"Inhibidores de la angiogénesis", se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de los inhibidores de la angiogénesis incluyen, de manera no exclusiva, inhibidores de la tirosina cinasa, tales como los inhibidores de los receptores de la tirosina cinasa Flt-1 (VEGF 1.) y Flk-l/KDR (VEGFR20 ) , inhibidores de los factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados del fibroblasto o derivados de las plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de la matriz) , bloqueadores de la integrina, interferón-alfa, interleucina-12 , polisulfato de pentosan, inhibidores de la ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) , tales como aspirina e ibuprofeno, asi como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat . Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 31 3, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, ?. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med. , Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil) -fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (Octubre 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186).
Ensayos La inhibición de la actividad de la proteina cinasa por los compuestos de la invención puede medirse utilizando varios ensayos disponibles en la técnica. Los ejemplos de tales ensayos se describen en la sección de Ejemplificación siguiente.
Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en las composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para tratar trastornos asociados con la proteina cinasa y el cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica. La composición farmacéutica en varias modalidades tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo, junto con otros excipientes, portadores, rellenos, diluyentes farmacéuticamente aceptables y lo similar.
El lenguaje "cantidad farmacéuticamente efectiva" del compuesto, es aquella cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con la proteina cinasa, por ejemplo, prevenir los varios síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con la proteína cinasa, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, es la cantidad suficiente para tratar un trastorno asociado con la proteína cinasa en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Alguien con experiencia ordinaria en la técnica sería capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y hacer la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención, sin experimentación indebida.
El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. Un compuesto de la invención puede administrarse al sujeto antes o después del inicio de un trastorno asociado con la proteina cinasa. Además, varias dosificaciones divididas, asi como dosificaciones escalonadas, pueden administrarse diariamente o en secuencia, o la dosis puede infundirse de manera continua, o puede ser una inyección de un bolo. Además, las dosificaciones de los compuestos de la invención pueden incrementarse o disminuirse proporcionalmente como se indique por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica .
La frase "cantidad farmacéuticamente aceptable" de un compuesto de la presente invención, se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención, que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad de una enzima o una proteina, o mejorar los síntomas, aliviar las condiciones, hacer más lenta o retrasar la progresión de la enfermedad o prevenir una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, la frase "cantidad farmacéuticamente aceptable", se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una condición, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, EML4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR, o (ii) asociados con la actividad de las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, EML4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR, o (iii) caracterizados por la actividad anormal de las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, EML4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR; o (2) reducir o inhibir la actividad de las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, EML4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR; o (3) reducir o inhibir la expresión de las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, EML4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR. En otra modalidad no limitante, la frase "cantidad farmacéuticamente aceptable", se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente el cáncer, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, tumor estromal gastrointestinal o leucemia mielógena crónica. En aún otra modalidad no limitante, el término "cantidad farmacéuticamente aceptable", se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, E L4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de las enzimas cinasa c-Abl, BCR-Abl, c-kit, Src, EML4-ALK, TEL-ALK y/o PDGFR.
La cantidad aceptable puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto orgánico particular. Por ejemplo, la elección del compuesto orgánico puede afectar lo que constituye una "cantidad aceptable". Alguien con experiencia ordinaria en la técnica seria capaz de estudiar los factores mencionado anteriormente, y hacer la determinación con respecto a la cantidad aceptable del compuesto orgánico sin experimentación indebida.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de estados, trastornos o enfermedades como se describe en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades.
El lenguaje "composición farmacéutica", incluye preparaciones adecuadas para la administración a mamíferos, por ejemplo, humanos. Cuando los compuestos de la presente invención son administrados como composiciones farmacéuticas a mamíferos, por ejemplo, humanos, pueden proporcionarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0.1 a 99.5% (de manera más preferida, 0.5 a 90%) del ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" se reconoce en la técnica, e incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos. Los portadores incluyen un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido, involucrado en portar o transportar el agente objeto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación, y no dañino para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol ; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de amortiguador de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
Los agentes humectantes, emulsificantes y lubricantes, tales como sulfato de laurilo sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en las composiciones.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisterna, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y lo similar; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, a-tocoferol, y lo similar; y agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamin tetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y lo similar.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse mediante cualesquier métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad del ingrediente activo que pueden combinarse con un material portador para producir una sola forma de dosificación, generalmente será aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, excluyendo cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, de manera preferida, de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, de manera más preferida de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de llevar en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan llevando en asociación uniforme e intima, un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, formando el producto .
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, pildoras, tabletas, pastillas para chupar (utilizando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión liquida aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales y lo similar, cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y lo similar) , el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de lo siguiente: rellenos o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; agentes que retardan la solución, tales como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de'glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo similar.
Una tableta puede hacerse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden preparase utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, almidón gicolato sódico o carboximetil celulosa sódica reticulada) , agente con superficie activa o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente liquido inerte .
Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, pueden opcionalmente estar ranuradas o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en la misma utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables, para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen los ingredientes activos únicamente, o de manera preferida, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos para incluir las composiciones que pueden utilizarse, incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente .
Las formas de dosificación liquida para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación liquida pueden contener un diluyente inerte utilizado comúnmente en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes , tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1/3-butilenglicol , aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos .
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservadores .
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tal como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración rectal o vaginal, pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, y que es sólida a temperatura ambiente, pero liquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad del recto o vaginal, y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención, que son adecuadas para la administración vaginal, también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol, que contienen tales portadores que son conocidos en la técnica como apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquiera de conservadores, amortiguadores o propelentes que puedan requerirse .
Los ungüentos, pastas, creas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas, aceites animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente, propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano .
Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse disolviendo o dispersando en compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción también pueden utilizarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse proporcionando una membrana que controla velocidad o dispersando el compuesto activo en una matriz o gel polimérico.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos, soluciones y lo similar, también están contemplados como dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, adecuadas para la administración parenteral, comprenden uno o más compuestos de la invención, en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles, que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles, justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o de espesamiento.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y lo similar), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de la partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos .
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido sórbico de fenol y lo similar. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y lo similar en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, y tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción de un fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una solubilidad en agua deficiente. La velocidad de absorción del fármaco, depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. De manera alterna, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente, se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido . Dependiendo de la relación del fármaco al polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de la presente invención pueden proporcionarse de manera oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se proporcionan mediante formas adecuadas para cada ruta de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para ojos, ungüento, supositorio, etc., administración mediante inyección, infusión o inhalación; tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. La administración oral y/o IV se prefiere.
Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluye, de manera no exclusiva, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial , intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular , subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal .
Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente" , "administración periférica" y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material diferente directamente en el sistema nervioso central, de manera que entra en el sistema del paciente y, asi, es sometido al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.
Estos compuestos pueden administrarse a humanos y otros animales para la terapia mediante cualquier ruta de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, mediante por ejemplo, un roció, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente y tópicamente, como mediante polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente .
Sin importar la ruta de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden utilizarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, mediante métodos convencionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención, pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo, que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin ser tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular siendo empleado, la duración del tratamiento, otros. fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico anterior del paciente siendo tratado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Un médico o veterinario que tenga experiencia ordinaria en la técnica, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica, a niveles menores que aquellos requeridos, con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado, e incrementar gradualmente la dosificación hasta que el efecto deseado se logre.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención, será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Tal dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilizan para los efectos analgésicos indicados, variarán de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, de manera más preferida, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg por kg por día, y aún de manera más preferida de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 100 mg por kg por día. Una cantidad efectiva es aquella cantidad que trata un trastorno asociado con la proteína cinasa.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo, puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas de manera separada a intervalos apropiados a través del día, opcionalmente en formas de dosificación unitarias.
Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica.
Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan de compuestos comúnmente disponibles utilizando procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo cualquiera de una o más de las siguientes condiciones sin limitación: Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención, se forman de manera más adecuada a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, aquéllas formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético o fumárico. Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, pueden utilizarse, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de la invención, para uso en el laboratorio, o para la conversión posterior a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de la invención.
La conversión de una sal de un compuesto dado a una sal de un compuesto deseado, se logra aplicando técnicas estándar, en las cuales una solución acuosa de la sal dada, se trata con una solución de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, para liberar la base libre que se extrae a continuación en un solvente apropiado, tal como éter. La base libre se separa a continuación de la porción acuosa, se seca y se trata con el ácido requisito para proporcionar la sal deseada.
Los ésteres o amidas hidrolizables in vivo de ciertos compuestos de la invención pueden formarse tratando esos compuestos que tienen una funcionalidad hidroxi o amino libre con el cloruro ácido del éster deseado en la presencia de una base en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno o cloroformo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina o piridina. De manera inversa, los compuestos de la invención que tienen un grupo carboxi libre pueden esterificarse utilizando condiciones estándar que pueden incluir la activación, seguida por el tratamiento con el alcohol deseado en la presencia de una base adecuada.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, las sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas no tóxicas tales como el clorhidrato de derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado del ácido p-toluen sulfónico y lo similar. Las sales particularmente preferidas son las sales de sodio, lisina y arginina de los compuestos de la invención. Tales sales pueden formarse mediante los procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos, tales como ácido oxálico, que no pueden considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de las sales útiles como intermediarios para obtener un compuesto químico de la invención, y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable .
Las sales de metal de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi.
Las mezclas de los isómeros obtenibles de acuerdo con la invención, pueden separarse de una manera conocida per se en los isómeros individuales; los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, dividiendo entre mezclas de solventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice o mediante, por ejemplo, cromatografía líquida a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos que forman la sal ópticamente pura y la separación de la mezcla de los diastereoisómeros así obtenibles, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre materiales en una columna ópticamente activa.
Los intermediarios y los productos finales pueden tratarse y/o purificarse de acuerdo con los métodos estándar, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re) cristalización y lo similar.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman pueden separarse en los isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla deseada de isómeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, de manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl ethods of Molecular Transíormation . Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005.
Los solventes de los cuales pueden seleccionarse aquellos solventes que son adecuados para alguna reacción particular, incluyen aquéllos mencionados de manera especifica o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, éter dietilico o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo, piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de esos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes también pueden utilizarse en el tratamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para la cristalización. Pueden estar diferentes formas cristalinas.
La invención se relaciona también con aquellas formas del proceso en los cuales un compuesto obtenible como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como materia prima y los pasos del proceso restantes se llevan a cabo, o en los cuales una materia prima se forma bajo las condiciones de reacción o es utilizada en la forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible mediante el proceso de acuerdo con la invención, se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa además in situ.
Profármacos Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen, y métodos para tratar los trastornos asociados con la proteina cinasa a través de la administración de profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilicos libres pueden convertirse a profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptidica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está unida de manera covalente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o de ácido carboxilico libre de los compuestos de la invención. Los residuos de aminoácidos incluyen, de manera no exclusiva, los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente mediante símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionin sulfona. Los tipos adicionales de profármacos también están abarcados. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivarse como amidas o ésteres alquilicos. Los grupos hidroxi libres pueden derivarse utilizando grupos incluyendo, de manera no exclusiva, semisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se expone en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de los grupos hidroxi y amino también están incluidos, como los profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de los grupos hidroxi. La derivación de los grupos hidroxi como éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo, en donde el grupo acilo puede ser. un éster alquilico, sustituido opcionalmente con grupos incluyendo, de manera no exclusiva, funcionalidades éter, amina y de ácido carboxilico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente, también están abarcados. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones del profármaco pueden incorporar grupos incluyendo, de manera no exclusiva, funcionalidades éter, amina y de ácido carboxilico.
Cualquier referencia a un compuesto de la presente invención, se entenderá por lo tanto, como que se refiere también a los profármacos correspondientes del compuesto de la presente invención, como sea apropiado y conveniente.
Equipos De manera ventajosa, la presente invención también proporciona equipos para utilizarse por un consumidor para tratar una enfermedad. Los equipos comprenden a) una composición farmacéutica que comprende un antibiótico y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y, opcionalmente, b) instrucciones que describen un método para utilizar la composición farmacéutica para tratar la enfermedad específica. Las instrucciones también pueden indicar que el equipo es para tratar una enfermedad, mientras que reduce sustancialmente la responsabilidad concomitante de los efectos adversos asociados con la administración de antibióticos .
Un "equipo" como se utiliza en la presente solicitud, incluye un recipiente para contener las formas de dosificación unitarias separadas, tales como una botella dividida o un paquete de lámina delgada dividido. El recipiente puede ser de cualquier configuración o forma convencional como se conoce en la técnica, que se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para mantener un "relleno" de tabletas para la colocación en un recipiente diferente), o un envase blister con dosis individuales para presionar fuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no se utilizaría generalmente para mantener una suspensión liquida. Es factible que más de un recipiente pueda utilizarse junto en un paquete único para comercializar una forma de dosificación única. Por ejemplo, las tabletas pueden contenerse en una botella que a su vez, está contenida dentro de una caja.
Un ejemplo de tal equipo es el llamado envase blister. Los envases blister son bien conocidos en la industria del empacado, y están siendo utilizados ampliamente para empacar formas farmacéuticas de dosificación unitaria (tabletas, cápsulas y lo similar) . Los envases blister generalmente consisten de una hoja de un material relativamente rígido cubierto con una lámina delgada de un material plástico de manera preferida transparente. Durante el proceso de empaque, se forman rebajos en la lámina delgada de plástico. Los rebajos tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas individuales a ser empacadas, o pueden tener el tamaño y forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas a ser empacadas. A continuación, las tabletas o cápsulas se colocan en los rebajos en consecuencia, y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina delgada de plástico en la cara de la lámina delgada que está opuesta a la dirección en la cual se forman los rebajos. Como resultado, las tabletas o cápsulas son selladas de manera individual o selladas de manera colectiva, como se desee, en los rebajos entre la lámina delgada de plástico y la hoja. De manera preferida, la fuerza de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas pueden retirarse del envase blister manualmente, aplicando presión en los rebajos, por lo que se forma una abertura en la hoja en el lugar del rebajo. La tableta o cápsula puede retirarse entonces via la abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda para la memoria escrita, en donde la ayuda para la memoria escrita es del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto, por ejemplo, en la forma de números junto a las tabletas o cápsulas, por lo que los números corresponden con los días del régimen que · las tabletas o cápsulas asi especificadas, deberían ingerirse, o una tarjeta que contiene el mismo tipo de información. Otro ejemplo de tal ayuda para la memoria, es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes", ... etc.... "Segunda Semana, Lunes, Martes,...," etc. Otras variaciones de las ayudas de la memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula única o varias tabletas o cápsulas a ser tomadas en un día dado.
Otra modalidad específica de un equipo es un distribuidor diseñado para distribuir las dosis diarias una a la vez. De manera preferida, el distribuidor está equipado con una ayuda para la memoria, para facilitar más el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de tal ayuda para la memoria es un contado mecánico, que indica el número de dosis diarias que se han distribuido. Otro ejemplo de tal ayuda para la memoria es una memoria de microplaqueta accionada por baterías acoplada a un lector de cristal líquido o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuando se debe tomar la siguiente dosis.
EJEMPLIFICACION DE LA INVENCIÓN La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología e inmunología, que están dentro de la experiencia de la técnica.
Procesos de Síntesis Generales Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Métodos de Síntesis Generales Los procedimientos de síntesis general, no limitantes se describen en el Esquema de Reacción 1 y en el Esquema de Reacción 2. Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, el paso I involucra la condensación del compuesto de fluoronitrilo con hidrazina, utilizando condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo, utilizando un solvente tal como n-butanol a una temperatura tal como 130°C) , para proporcionar un producto de 2-aminoindazol . Los pasos II y III involucran la alquilación o acilación opcional de los átomos de nitrógeno indicados, con reactivos que comprenden grupos R, Rla y Rlb, utilizando condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo, utilizando un solvente tal como piridina a una temperatura tal como 0°C) . El paso IV involucra el acoplamiento de los reactivos que portan los grupos Y y respectivamente, en donde Y y son grupos funcionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, para someterse a tales reacciones, bajo condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo, utilizando un catalizador de metal tal como Pd(dppf)Cl2, una base tal como Na2C03, y un solvente tal como dioxano/agua, a una temperatura tal como 100°C) .
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, el paso I involucra la condensación del compuesto de fluoronitrilo con hidrazina, utilizando condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo, utilizando un solvente tal como n-butanol a una temperatura tal como 130°C) , para proporcionar el producto de 2-aminoindazol . Los pasos II y III involucran la alquilación o acilación opcional de los átomos de nitrógeno indicados, con reactivos que comprenden grupos R, RXa y Rlb, utilizando condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo, utilizando un solvente tal como piridina a una temperatura tal como 0°C) . El paso IV involucra el acoplamiento de los reactivos que portan los grupos Y y Z respectivamente, en donde Y y Z son grupos funcionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, para someterse a tales reacciones, bajo condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo, utilizando un catalizador de metal tal como Pd2(dba)3, un ligando tal como X-Phos, una base tal como K2C03, y un solvente tal como t-butanol) .
Todas las materias primas, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, son comercialmente disponibles o pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21) . Además, los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Refiriéndose a los ejemplos que siguen, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizaron utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son conocidos en la técnica.
Ejemplos de Síntesis Esquema de Reacción 3 6-Bromo-lH-indazol-3-amina La mezcla de reacción del 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (10 g, 50 inmoles) , hidrato de hidrazina (7.85 mi, 250 mmoles) en n-butanol (60 mL) , se calentó a 130°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido cristalino precipitado se filtró y lavó tres veces con acetato de etilo (15 mL cada una) . El producto se secó in vacuo (10.3 g) . 1ti RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 11.48 (s, 1H) ; 7.62 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, 1.2 Hz, 1H) , 6.99 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 5.43 (s, 2H) . MS m/z: 21 1.97 (M+l) .
N- (6-bromo-lH-indazol-3-il) ciclopropancarboxamida A una solución de 6-bromo-lH-indazol-3-amina (4.24 g, 20 mmoles) en piridina (100 mL) se le agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (1.83 mL, 20 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Una vez que la reacción se terminó, el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en DMF, y se agregó agua gota a gota. El sólido precipitado se filtró y se lavó tres veces con hexanos (15 mi cada una) . El producto se secó in vacuo y se utilizó sin purificación adicional (4.3 g) . 1H R N 600 MHz (DMSO-d6) d 12.71 (s, 1H) , 10.72 (s, 1H) , 7.74 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, 1.2 Hz, 1H) , 7. 14 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H) , 0.82 (m, 4H) . MS m/z: 280.0 (M+l) . ? una solución de la N- ( 6-bromo-lH-indazol-3- 1 ) ciclopropancarboxamida (560 mg, 2.0 mmoles) en dioxano (20 mL) y una solución de carbonato de sodio 1N (8 mL) , se le agregaron ácido 3- (etoxicarbonil) fenilborónico (388 mg, 2.0 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.2 mmoles) . Después, la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con 20:1 (volumen/volumen) de cloruro de metileno-metanol para proporcionar el producto del título (560 mg) . 1 RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 12.70 (s, 1H) , 10.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) , 7.99 (d, 7.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.34 (d, 8.4 Hz, 1H), 4.35 (c, 7.2 Hz, 2H) , 1.94 (m, 1H) , 1.34 (t, 7.2 Hz, 3H), 0.8 - 0.9 (m, 4H) . MS m/z: 350.14 (M+l). 3- (3- (ciclopropancarboxamido) -lH-indazol-6-il) ( rifluorometil) fenil benzamida A una solución del 3- (3- (ciclopropancarboxamido) -lH-indazol-6-il) benzoato de etilo (42 mg, 0.12 mmoles) en THF/MeOH/H20, se le agregó monohidrato de hidróxido de litio (50 mg, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que la reacción se terminó, el solvente de reacción se eliminó a un tercio y el pH se ajustó a aproximadamente 6. El precipitado formado se filtró, se secó in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. A una solución del ácido anterior en DMSO, se le agregaron 3- (trifluorometil) bencenamina (25 pL, 0.20 mmoles), hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HATU) (57 mg, 0.15 mmoles) y DIEA (52 µ?,, 0.30 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó mediante HPLC para proporcionar el producto del titulo (10 mg) .
XH RMN 600 Hz (CD3OD) d 8.28 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.97 (t, 7.8 Hz, 2H) , 7.93 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.63 (t, 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (t, 7.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, 7.8 Hz, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.04 (s, 2H)r 0.94 (m, 2H) . MS m/z: 465.15 (M+l).
Esquema de Reacción 4 Carbamato de fenil-6-bromo-lH-indazol-3-ilo A una solución de 6-bromo-lH-indazol-3-amina (1.27 g, 6.0 mmoles) en piridina (24 mL) se le agregó, cloroformiato de fenilo (0.83 mL, 6.6 mmoles) gota a gota, a 0°C. Después de agitar a esta temperatura durante 4 horas, la reacción se extinguió con agua. Después de que el solvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HC1 1N y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con 30:70 (volumen/volumen) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el producto del titulo (0.80 g) .
H R N 600 Hz (DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H) , 10.53 (amplio, 1H), 7.77 (d, 8.4 Hz, ÍH) , 7.68 (d, 1.2 Hz, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.23 (m, 3H) , 7.20 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H) . MS m/z: 332.0 (M+l). 6-bromo-N-metil-lH-indazol-3-amina A una solución del carbamato de fenil-6-bromo-lH-indazol-3-ilo (0.80 g, 2.42 mmoles) en 1,4-dioxano (40 mL) , se le agregó hidruro de litio y aluminio (solución 2M en THF, 2.42 mL, 2.42 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar a 100°C durante 4 horas, la reacción se enfrió con 0.2 mL de agua, seguido por 0.2 mL de NaOH al 15% y 0.6 mL de agua. La mezcla de reacción se filtró a continuación y el sólido se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con 50:50 (volumen/volumen) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el producto del título (0.29 g) . 1ti RMN 600 MHz (D SO-d6) d 11.50 (s, 1H) , 7.58 (d, 8.4 Hz, ¦ 1H), 7.41 (d, 1.2 Hz, 1H) , 7.00 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.02 (c, 4.8 Hz, 1H) , 2.82 (d, 4.8 Hz, 3H) . MS m/z: 226.0 (M+l).
N-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol-3-amina A una solución de la 6-bromo-N-metil-lH-indazol-3-amina (158 mg, 0.7 mmoles) en DMF (20 mL) , se le agregaron bis (pinacolato) diboro (196 mg, 0.77 mmoles), KOAc (206 mg, 2.1 mmoles), dppf (39 mg, 0.07 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.07 mmoles). Después, la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con 50:50 (volumen/volumen) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el producto del título (175 mg) . lti RMN 600 Hz (DMSO-d6) d 11.41 (s, 1H) , 7.62 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7. 14 (d, 7.8 Hz, 1H) , 5.91 (c, 4.8 Hz, 1H) , 2.83 (d, 4.8 Hz, 3H) , 1.29 (s, 12H) . MS m/z: 274. 16 (M+l) .
N- (4- ( (4-etilpiperacin-l-il)metil) -3-(trifluorometil) fenil) -3- (3- (metilamino) -lH-indazol-6-il) benzamida A una solución de la N-metil-6- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol-3-amina (14 mg, 0.05 mmoles) en dioxano (1.25 mL) y solución de carbonato de sodio 1N (0.25 mL) , se le agregaron N- ( - ( ( -etilpiperacin-l-il)metil) -3- (trifluorometil) fenil) -3-yodobenzamida (26 mg, 0.05 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 5 umoles). Después, la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante HPLC para proporcionar el producto del titulo (4.9 mg) . lti R N 600 MHz (DMSO-d6) 6 11.52 (s, 1H) , 10.59 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, 1.8 Hz, 1H) , 8.05 (dd, 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.76 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.71 (d, 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.28 (dd, 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 5.98 (c, 4.8 Hz, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 2.86 (d, 4.8 Hz, 3H) , 2.3-2.5 (m, 10H), 0.97 (t, 7.2 Hz, 3H) . MS m/z: 537.25(M+ 1) .
Esquema de Reacción 5 3- (3-amino-lH-indazol-6-il) benzoato de etilo A una solución de la 6-bromo-lH-indazol-3-amina (2.1 g, 10.0 mmoles) en dioxano (100 mL) y carbonato de sodio (1N, 40 mL) se le agregaron ácido 3- (etoxicarbonil ) fenilborónico (1.94 g, 10.0 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (816 mg, 1.0 mmoles). Después, la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con 50:1 (volumen/volumen) de cloruro de metileno-metanol para proporcionar el producto del título (1.46 g), MS m/z: 282.11 (M+l). 3- (3- (4- (4-metilpiperacin-l-il) benzamido) -1H-indazol-6-il) benzoato de etilo A una suspensión agitada de ácido 4- (4-metilpiperacin-l-il) benzoico (220.27 mg, 1.0 mmoles) en 5 mL de diclorometano y 20 de DMF, se le agregó cloruro de oxalilo (87 ]i , 1.0 mmoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró mediante un rotavapor. El residuo se secó bajo una bomba de vacio y el crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución agitada del 3- ( 3-amino-lH-indazol-6-il) benzoato de etilo (160 mg) en 5 mL de piridina, se le agregó la suspensión del cloruro ácido anterior en 4 mL de DMF a 0°C. A continuación, la reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se agitó durante la noche. Después de que la reacción se terminó, verificada mediante cromatografía analítica líquida en fase inversa-espectroscopia de masas con electrorrocío (LC-MS) , 100 mL de diclorometano se le agregaron y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una solución de diclorometano : metanol amoniaco 3.5N (50:1 volumen/volumen) para proporcionar el compuesto del título (126 mg) , MS m/z: 48 .22 (M+l) . 3- (3- (4- (4-metilpiperacin-l-il)benzamido) -1H-indazol-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida A una solución de 3- (3- (ciclopropancarboxamido) -1H-indazol-6-il) benzoato de etilo (121 mg, 0.25 mmoles) en THF/MeOH (2.0 mL/2.0 mL) , se le agregó 2.0 mL de una solución acuosa de hidróxido de litio 1.0N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, verificada mediante LC-MS, el solvente se eliminó a un tercio y el pH se ajustó a aproximadamente 6 con una solución de HC1 1N. El precipitado resultante se filtró, se secó in vacuo y se utilizó sin purificación adicional.
A una solución del ácido anterior (23 mg, 0.05 mmoles) en 1.0 mL de DMSO se le agregó 3-(trifluorometil) bencenamina (25 L, 0.20 mmoles), hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, , N' , N' -tetrametiluronio ( HAT ) (38 mg, 0. 10 mmoles) y DIEA (52 uL, 0.30 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa, utilizando un gradiente de agua (0.05% de TFA) /acetonitrilo (0.05% de TFA) para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA (8 mg) , S m/z: 599.23 (M+l) .
Esquema de Reacción 6 N- (6-bromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-indazol-3-il) ciclopropan-carboxamida A una solución de la 6-bromo-lH-indazol-3-amina (560 mg, 2.0 mmoles) en DMF (20 mL) , se le agregó hidruro de sodio (160 mg, 60% en aceite mineral) a 0°C. Después de 30 minutos, se le agregó gota a gota (2- (clorometoxi) etil) trimetilsilano (0.39 mL, 2.2 mmoles). La reacción se agitó a 0°C hasta que se terminó, verificada mediante LC-MS. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con 1:5 (volumen/volumen) de acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto del título (548 mg, 67%), MS (ESI) m/z 411 (M+H)+. 3- (3- (ciclopropancarboxamido) -1- ( (2-(trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-indazol-6-ilamino) -4-metil-N-(3- (trifluorometil) fenil)benzamida A una solución de la N- ( 6-bromo-l- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -lH-indazol-3-i ] ) ciclo-propancarboxamida (41 mg, 0'.1 mmoles) en t-BuOH (1.5 mL) , se le agregaron 3-amino-4-metil-N- ( 3- (trifluorometil ) -fenil ) benzamida (29 mg, 0.1 mmoles) y K2C03 (42 mg, 0.3 mmoles) . La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos. A la mezcla se le agregaron Pd2(dba)3 (6.0 mg) y t-Bu-X-phos (4 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C hasta que se terminó, verificada mediante LC-S. A continuación, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se eluyó con diclorometano . El solvente se eliminó mediante un rotavapor y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea con cloruro de metileno-metanol para proporcionar el producto del título (25 mg, 40%), S (ESI) m/z 624 (M+H)+. 3- (3- (ciclopropancarboxamido) -lH-indazol-6-ilamino) -4-metil-N- (3- (trifluoro-metil) fenil)benzamida A una solución de la 3- ( 3- (ciclopropancarboxamido) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-indazol-6-ilamino) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida (25 mg) en CH2C12 (1 mL), se le agregó TFA (0.25 mL) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y el solvente orgánico se concentró bajo presión reducida. A una solución de la mezcla resultante en THF (0.5 mL) y eOH (0.5 mL) , se le agregó una solución acuosa de LiOH (1.0 M, 1.0 mL) . La mezcla resultante se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa y el acetonitrilo se eliminó bajo presión reducida. El agua restante se secó por congelación para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo (16 mg, 66 ), MS (ESI ) m/z 494 (M+H) +.
Coapuestos Químicos y Reactivos Biológicos Todos los compuestos se disolvieron inicialmente en DIVISO para hacer soluciones madre 10 mM, y a continuación, se diluyeron serialmente para obtener las concentraciones finales para los experimentos in vítro.
Líneas Celulares y Cultivo Celular Las células Ba/F3.p210 se obtuvieron transíectando la linea celular Ba/F3 hematopoyética murina dependiente de IL-3 con un vector pGD que contiene ADNc de p210BCR-ABL (B2A2) (Daley y Baltimore, 1988; Sattler et al., 1996; Okuda et al., 1996). Las células 32D hematopoyéticas murinas se transdujeron con el retrovirus para expresar a p210 Bcr-ABL (células 32D.p210) (Matulonis et al., 1993); la linea celular 32D-T315I se transfectó mediante electroporación con el constructo BCR-ABL resistente al imatinib (Vector de Expresión en Mamífero pCI-neo; Promega (#E1841) que aloja la mutación puntual T315I (Weisberg et al., 2005). Las células Ba/F3 son transfectadas de manera estable mediante electroporacion con los constructos BCR-ABL resistentes al imatinib (Vector de Expresión en Mamífero pCI-neo; Promega (#E1841) que aloja las mutaciones puntuales T315I, F317L, F486S y M351T; los transfectantes se seleccionaron para la resistencia a la neomicina y el crecimiento independiente de IL-3 (Weisberg et al., 2005). Las células Ba/F3 se transfectaron de manera estable mediante electroporacion con los mutantes puntuales de BCR-ABL identificados en una selección de la mutagénesis aleatoria para los mutantes puntuales de BCR-ABL que confieren resistencia a nilotinib: Q252H,' E292K, Y253C, Y253H, E255K y V289L (Ray et al., 2007).
Las células Ba/F3 se hicieron para expresar a Tel-PDGFRß como se describió por Golub et al., 1994, y Carroll et al., 1996. Los constructos del ADNc de D842V-PDGFRCC y V561D-PDGFRot que se clonaron en pcDNA3.1, son transfectados de manera estable en las células Ba/F3 mediante electroporacion, y las células se seleccionan para la resistencia a la neomicina y el crecimiento independiente de IL-3, como se describió por Weisberg et al., 2006.
Todas las líneas celulares se cultivaron con C02 al 5% a 37°C en RPMI (Mediatech, Inc., Herndon, VA) con suero de becerro fetal (FCS) al 10% y suplementado con L-glutamina al 1%. Las células Ba/F3 progenitoras se cultivaron de manera similar con medio acondicionado con WEHI al 15%, como una fuente de IL-3. Las lineas celulares transíectadas se cultivaron en medio suplementado con 1 mg/ml de G418.
Anticuerpos e Inmunotransferencia e Inmunoprecipitación Se utilizó anti-p-Tyr (clona 4G10, Upstate Biotechnology, NY) a 1:1000 para la inmunotransferencia. El anticuerpo ABL (clona 24-21, Calbiochem, San Diego, CA) se utilizó a 1:1000 para la inmunotransferencia. El anticuerpo KIT (C-19, Santa Cruz Biotechnology, CA) se utilizó a 1:1000 para la inmunotransferencia. El anticuerpo fosfo-KIT (Tyr719, Cell Signaling, Danvers, MA) se utilizó a 1:1000 para la inmunotransferencia. El anticuerpo PDGFRA (C-20, Santa Cruz Biotechnology, CA) se utilizó a 1:200 para la inmunotransferencia. El anticuerpo anti-p-actina monoclonal (clona AC-15) ( Sigma-Aldrich, St . Louis, MO) se utilizó a una dilución de 1:2000. Las células se Usaron en un amortiguador de lisis (Tris 0.02 M [pH 8.0], NaCl 0.15 , glicerol al 10%, NP-40 al 1% (peso/volumen), NaF 0.1 M, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, ortovanadato de sodio 1 m , 40 g/ml de leupeptina, y 20 ug/ml de aprotinina) . Los Usados de la proteina se incubaron durante 25 minutos en hielo, con vórtice a intervalos de 5 minutos, y a continuación se centrifugaron durante 15 minutos a 12,000 x g. Los sobrenadantes se guardaron, y se utilizó en Ensayo de Proteínas de Bio-Rad para determinar los rendimientos de la proteína (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) . Cantidades equivalentes de la proteína se cargaron posteriormente, directamente en un gel para los experimentos de la inmunotransferencia . Para la inmunoprecipitación, los lisados celulares se incubaron con el anticuerpo FLT3/Flk-2 (C-20) y la proteína A Sepharose durante la noche, con oscilación a 4°C. Como un control, los lisados celulares también se incubaron perlas de la proteína A Sepharose solas. Después de la incubación, los complejos inmunes se lavaron 2x con amortiguador de lisis, 2x con 1 x PBS, y se disolvieron en amortiguador de muestra de Laemmeli ebullendo durante 5 minutos. Para la inmunotransferencia y la inmunoprecipitación, los lisados celulares completos y los complejos inmunes, respectivamente, se resolvieron en sulfato de dodecilo sódico (SDS)-gel de poliacrilamida al 7.5%. Después de esto, la proteína se transfirió electroforéticamente a una membrana de transferencia e inmovilización de nitrocelulosa Protran (Schleicher and Schuell, Dassel, Alemania) . La membrana se bloqueó a continuación durante la noche a 4°C con leche seca descremada al 5% en 1 x TBS (Tris-HCl 10 mM [pH 8.0], NaCl 150 mM) y a continuación, se probaron durante 2 horas a 25°C con pTYR, el anticuerpo o durante la noche a 4°C con el anticuerpo FLT3/Flk-2 (C-20) en 1 x de amortiguador TBST (Tris-HCl 10 mM [pH 8.0], NaCl 150 mM, Tween 20 al 0.05%). Después de 3 lavados con 1 x TBST, las membranas se incubaron durante 1 hora a 25°C con inmunoglobulina anti-ratón (anticuerpo completo enlazado a peroxidasa de rábano picante de oveja) o inmunoglobulina anti-conejo (anticuerpo completo enlazado a peroxidasa de rábano picante de asno) (Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL) . La membrana se lavó 5x en 1 x de amortiguador TBST, con intervalos de 5 minutos entre los cambios del amortiguador, y los anticuerpos unidos se detectaron con luminol mejorado y reactivo oxidante, como se-especifica por el fabricante (NEN Life Science Products, Boston, MA) . Los anticuerpos unidos se eliminaron con amortiguador de depuración (SDS al 2%, Tris 0.0625 mol/L [pH 6.8] y 2-mercaptoetanol al 0.7%) a 50°C durante 30 minutos. El filtro se sondeó a continuación con anticuerpos adicionales .
Análisis del Ciclo Celular El análisis del ciclo celular se realizó utilizando aproximadamente 500,000 células, que se centrifugaron a 1500 rpm durante 5 minutos, se lavaron en PBS, y la pelotilla se resuspendió en 500 µ? de solución de yoduro de propidio (50 yg/ml de yoduro de propidio, NP-40 al 1.0%, citrato de sodio al 0.1%). La mezcla se almacenó en la oscuridad a 4°C durante un mínimo de 15 minutos, y a continuación se analizó mediante citometría de flujo. La apoptosis de las células tratadas con el fármaco se medió utilizando el Equipo de Tinción con Anexina-V-Fluos (Boehringer Mannheim, Indianápolis) . · Ensayo de la Apoptosis Las células cultivadas en la presencia o ausencia del fármaco se lavaron 1 x con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y se centrifugaron durante 5 minutos a 1500 rpm. Las pelotillas celulares lavadas se resuspendieron en 100 µ? de reactivo de marcado de Anexina-V-fluoresceina al 20% y yoduro de propidio (PI) al 20% en amortiguador HEPES. Las células se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente, seguido por la dilución con 0.8 mi de amortiguador HEPES. Las muestras se analizaron a continuación mediante citometría de flujo. Como los controles, las células se incubaron durante 15 minutos con PI solo, reactivo de marcado de Anexina-V-fluoresceina solo o amortiguador HEPES, y a continuación se diluyeron con amortiguador HEPES y se analizaron mediante citometría de flujo.
Estudios de la combinación de fármacos Para los estudios de la combinación de fármacos, los compuestos se agregaron de manera simultánea a relaciones fijas a las células, y la viabilidad celular se determinó mediante exclusión con azul de tripano y se expresó como la función de las células tratadas con el fármaco con crecimiento afectado (FA) versus las células de control. La sinergia se valoró mediante el programa Calcusyn (Biosoft, Ferguson, MO y Cambridge, RU) , utilizando el método de Chou-Talalay (Chou y Talalay, 1984). El índice de combinación = [D]i [Dx]i + [D]2/[DX]2, en donde [Dh y [D]2 son las concentraciones requeridas por cada fármaco en combinación para lograr el mismo efecto que las concentraciones de [Dx]i y [Dx]2 de cada fármaco solo. Los valores menores que uno indican sinergia, mientras que los valores mayores que uno indican antagonismo.
Formación de Imágenes Bioluminiscentes Las células se transdujeron con un retrovirus que codifica la luciferasa de luciérnaga (SCV-Luc) , y se seleccionaron con puromicina a 2 g/ml para generar las células 32D. p210-luc+, como se describió por Weisberg et al., 2005. Las células Ba/F3-KIT-T670I se transdujeron con el vector MSCV-luc-neo siguiendo el mismo protocolo descrito por Weisberg et al., 2005.
Selección de la Cinasa Se utilizó KINOMEscfln™ (Ambit Biosciences, San Diego, CA) , un método de alto rendimiento para seleccionar agentes de molécula pequeña contra un gran panel de cinasas humanas. La tecnología es un ensayo de unión de competencia que perfila la selectividad de los compuestos contra 350 cinasas, cada una fusionada a una marca patentada. La cantidad de cada cinasa unida a un ligando inmovilizado, dirigido al sitio activo, se mide en la presencia y ausencia de un compuesto.
Tablas y Figuras Tabla I. Valores de IC50 (en unidades de micromolar) de los compuestos contra los objetivos de cinasa.
La figura 1 (FIG. 1) muestra un mapa de la actividad de las cinasas de los compuestos de la invención.
Equivalentes Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes para las modalidades y métodos específicos descritos en la presente. Tales equivalentes pretenden estar abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones.
Incorporación como Referencia El contenido total de todas las patentes, licitudes de patente publicadas y otras referencias citadas en la presente, se incorporan de manera expresa en la presente en su totalidad como referencia.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es NR, S o un enlace; en donde R se selecciona de H y alquilo de Cx-e; Rla y Rlb son opcionalmente , seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (O) -cicloalquilo de C3-6 y C (O) -fenilo, en donde el alquilo de Ci-S, el C (O) -cicloalquilo de C3-6 y el C (O) -fenilo pueden sustituirse de manera independiente una o más veces con heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci-6; RA se selecciona de H, alquilo de Ci_s, alcoxi de C1-6 y QR5, con la condición de que al menos un caso de RA sea QR5; en donde Q se selecciona de -C(O)-, -C(0)N(H)-, -NHC(O)- y -N(H)C(0)N(H)-; y R5 se selecciona de alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6/ cicloheteroalquilo de C3_6, alquiloxi de C1-6, heterociclilo o un anillo de fenilo; en donde el alquilo de Ci-6/ cicloalquilo de C3-6, cicloheteroalquilo de C3.6, alquiloxi de Ci-6, heterociclilo, o anillo de fenilo está opcionalmente, sustituido de manera independiente una o más veces con: alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, heteroalquilo de Ci_6, monohaloalquilo de C1-6, dihaloalquilo de C1-6, trihaloalquilo de C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, o alquil de C1-6-heterociclil-alquilo de Ci_6; y n se selecciona de 1-5.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q se selecciona de -C(0)N(H)-, -NHC(O)- y -N(H)C(0)N(H)-; y R5 es un anillo de fenilo que está opcionalmente, sustituido de manera independiente una o más veces con: alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, heteroalquilo de C1-6, monohaloalquilo de Ci-6, dihaloalquilo de Ci-6, trihaloalquilo de C1-6, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, o alquil de Ci_6-heterociclil-alquilo de Ci_6.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula II: O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde : Rla y Rlb son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (0) -cicloalquilo de C3-6 y C (0) -fenilo; en donde el fenilo puede estar sustituido de manera independiente una o más veces con H, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci_6; R2 se selecciona de H y alquilo de Ci-6; y R3 y R4 son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H y QR5, con la condición de que úncamente uno de R3 y R4 sea H; en donde Q se selecciona de -C(0)N(H)-, -NHC (0) - y -N (H) C (O) N (H) -; R5 es un anillo de fenilo que está opcionalmente, sustituido de manera independiente una o más veces con: H, alquilo de C1-6, heteroalquilo de C1-6, monohaloalquilo de Ci-6, dihaloalquilo de Ci_6, trihaloalquilo de Ci-6, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_6 o alquil de C1-6-heterociclil-alquilo de C1-6; en donde las porciones heterociclilo pueden estar sustituidas o no sustituidas.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde R5 es: en donde R6, R7, R8 y R9 son cada uno, de manera independiente H, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci_6, monohaloalquilo de Ci-6, dihaloalquilo de Ci-6, trihaloalquilo de Ci-e, heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_6 o alquil de Ci-6-heterociclil-alquilo de Ci-6.
  5. 5. El . compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rla y Rlb son opcionalmente, seleccionados de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, C (0) -cicloalquilo de C3.6, C(0)-fenilo y C (0) -fenil-piperacinil-alquilo de Ci_6; R5 es: en donde R6 es H; R7 se selecciona de H, trihaloalquilo de Ci_6, y heteroaril-alquilo de Ci-6; R8 se selecciona de H y alquil de Ci-6-heterociclil-alquilo de Ci-6; y R9 se selecciona de H, trihaloalquilo de Ci-6, y heteroaril-alquilo de Ci-6.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rla es H, CH3í C (0) -ciclopropilo, C(0)Ph o C(0)Ph-piperacinil-CH3; Rlb es H; R2 es H o CH3; R3 es H o C(0)N(H)-R5; R4 es H o QR5; en donde R5 es: en donde R6 es H; R7 se selecciona de H, CF3 e imidazolil-CH3; R8 se selecciona de H, -CH2-piperacinil-CH3 y -CH2-piperacinil-CH2CH3; y R9 se selecciona de H, CF3 e imidazolil-CH3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R8 y R9 son cada uno, de manera independiente, H,
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es NR.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es un enlace.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es un enlace.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rla se selecciona de H y C (0) -ciclopropilo; Rlb es H; R5 es: en donde R6 es H; R7 es CF3; R se selecciona de H y l-etil-4-metilpiperacinilo; R9 se selecciona de H y 4-metil-lH-imidazolilo .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rla es C (0) -ciclopropilo; Rlb es H; R5 es: en donde R6 es H; R7 es CF3; R8 es H o l-etil-4-metilpiperacinilo R9 es H o 4-metil-lH-imidazolilo .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
  14. R4 es C(0)N(H)-R5; en donde R5 es: en donde R8 es l-etil-4-metilpiperacinilo y R9 es H; o en donde R5 es: en donde · R8 es H y R9 es 4-metil-lH-imidazolilo; o R4 es N (H) C (0) -R5; en donde R8 es l-etil-4-metilpiperacinilo y R9 es H. 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona de los compuestos listados en la Tabla A, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
  15. 15. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para preparar un medicamento para tratar cáncer.
  16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de adenocarcinoma, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer de próstata, melanoma maligno, cánceres de piel que no son melanoma, tumores estromales gastrointestinales, tumores hematológicos , malignidades hematológicas , leucemia de la niñez, linfomas de la niñez, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocitico, linfomas de origen cutáneo, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia mielocitica crónica, neoplasma de las células del plasma, neoplasma linfoide y cánceres asociados con el SIDA.
  17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el cáncer es resistente al tratamiento con Imatinib .
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 15, que además comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente anticancerigeno adicional.
  19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el otro agente anticancerigeno es imatinib o nilotinib .
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente .
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