RU2778771C2 - Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф - Google Patents
Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778771C2 RU2778771C2 RU2018121523A RU2018121523A RU2778771C2 RU 2778771 C2 RU2778771 C2 RU 2778771C2 RU 2018121523 A RU2018121523 A RU 2018121523A RU 2018121523 A RU2018121523 A RU 2018121523A RU 2778771 C2 RU2778771 C2 RU 2778771C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- present
- various embodiments
- acid
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 9
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 101710006573 ITGAL Proteins 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 290
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 133
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 40
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 28
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 13
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M Tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 11
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 5
- 230000002051 biphasic Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002609 media Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- ULBLZIPFWGIOJF-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-(bromoamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](NBr)CC1=CC=CC=C1 ULBLZIPFWGIOJF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SCMZIFSYPJICCV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol Chemical compound C1NCCC2=CC(O)=CC=C21 SCMZIFSYPJICCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=COC2=C1 UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl trifluoromethansulfonate Chemical class COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N Methylsulfonylmethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N Tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-silanyloxysilicon Chemical compound [Si]O[Si] HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZNLZTVEVNSPE-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-(3-methylsulfonylphenyl)propanoic acid Chemical class CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 QKZNLZTVEVNSPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDHGRQELZPGCO-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=COC2=C1 RVDHGRQELZPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQRHBFDLNWWSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-diethoxyphosphorylethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCC1OCCO1 SPQRHBFDLNWWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 7-$l^{1}-oxidanyl-2,3,4,5,6,7-hexaoxoheptan-1-olate Chemical compound [O]C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C[O-] ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N Adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M Aliquat 336 Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N Bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700066525 CD5 Proteins 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N Furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940044173 Iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N Methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N Methyl vinyl ketone Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000035551 Systemic clearance Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N Triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrate Chemical compound N.O.O ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZHSUYHAYEKFIBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C=COC2=C1 ZHSUYHAYEKFIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RHDUOFVTCTUTFX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid;sodium Chemical compound [Na].CS(O)=O RHDUOFVTCTUTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу очистки соединения формулы I, включающему стадии: a) получения неочищенного соединения формулы I или его соли и перекристаллизации указанного неочищенного соединения с помощью водного раствора ацетона путём растворения неочищенного соединения Формулы I в 30% водном растворе ацетона с подогревом до 40-45°С, фильтрования полученного раствора и охлаждения указанного раствора до 18-22°С; и b) выделения указанного соединения формулы I или его соли путем удаления водного раствора ацетона. Технический результат: разработан новый способ очистки соединения формулы I, который позволяет получить соединение формулы I с повышенной чистотой. 7 з.п. ф-лы, 10 ил., 11 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/675663, поданной 25 июля 2012 г., предварительной заявки на патент США №61/680099, поданной 6 августа 2012 г. и предварительной заявки на патент США №61/729294, поданной 21 ноября 2012 г., полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Было обнаружено, что соединение формулы I:
является эффективным ингибитором взаимодействий ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1) с семейством молекул межклеточной адгезии (IСAM) и обладает желаемыми фармакокинетическими свойствами, включая быстрый системный клиренс. Тем не менее, целесообразны усовершенствованные способы получения для обеспечения соединения формулы I с повышенной чистотой и/или со сниженным количеством используемых исходных веществ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0003] Признаки, обеспечивающие новизну изобретения, изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено путем ссылки на последующее подробное описание с представленными в нем иллюстративными варианты реализации, в которых используются принципы настоящего изобретения, и прилагаемые графические материалы, на которых:
[0004] ФИГ. 1 представляет собой принципиальную схему, демонстрирующую соотношение между различными формами соединения формулы I.
[0005] ФИГ. 2 представляет собой принципиальную схему, демонстрирующую взаимные превращения между формами I, III и VI соединения формулы I.
[0006] ФИГ. 3 представляет собой диаграмму состояния трехфазной системы соединения формулы I в системе водного раствора ацетона.
[0007] ФИГ. 4 представляет собой графическое отображение дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы II.
[0008] ФИГ. 5 представляет собой графическое отображение оптической микрофотографии кристаллической формы II.
[0009] ФИГ. 6 представляет собой графическое отображение спектра 1Н ЯМР кристаллической формы II.
[0010] ФИГ. 7 представляет собой графическое отображение термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы II.
[0011] ФИГ. 8 представляет собой графическое отображение термограммы термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы II.
[0012] ФИГ. 9 представляет собой графическое отображение кривой гравиметрической сорбции влаги для кристаллической формы II.
[0013] На ФИГ. 10 приведены сводные характеристики форм соединения формулы I.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] В первом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соединения формулы I:
или его соли. Согласно настоящему изобретению, такие способы включают стадии проведения гидролиза сложноэфирного предшественника с основанием в двухфазной среде, где указанная сложноэфирная группа предшественника представляет собой углеродсодержащий фрагмент или силилсодержащий фрагмент; и b) выделения соединения формулы I или его соли. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанная двухфазная среда включает водный раствор ацетона, такой как 30%-й водный раствор ацетона. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанная двухфазная среда меняется со временем, таким образом, что в ходе реакции реакционная смесь, являющаяся двухфазной в начале реакции, становится менее двухфазной или однофазной.
[0015] В различных вариантах реализации настоящего изобретения основание для проведения гидролиза представляет собой гидроксид натрия, например, в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 1,0 до примерно 1,5 эквивалента, предпочтительно примерно 1,2 эквивалента.
[0016] В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный сложноэфирный предшественник включает сложноэфирную группу R, которая представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из низшей алкильной, низшей алкенильной, низшей алкинильной, цикло(низшей)алкильной, цикло(низшей)алкенильной, арильной, аралкильной, гетероциклильной и гетероарильной групп. Предпочтительно сложноэфирная группа R представляет собой бензильную группу.
[0017] В различных вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы получения соединения формулы I, в которых требуется применение катализатора межфазного переноса для проведения катализируемого основанием гидролиза. В различных вариантах реализации настоящего изобретения катализатор межфазного переноса представляет собой соль четвертичного аммония, такую как тетрабутиламмония гидроксид. Такие катализаторы межфазного переноса могут присутствовать в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 0,01 эквивалента до примерно 0,5 эквивалента.
[0018] Во втором аспекте настоящего изобретения предложены композиции, которые представляют собой реакционные смеси, соответствующие способам получения соединения формулы I, описанным выше.
[0019] В третьем аспекте настоящего изобретения предложены способы очистки соединения формулы I посредством перекристаллизации. В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят с помощью водного раствора ацетона. Соответственно, предложены способы, включающие: а) получение неочищенного соединения формулы I или его соли и перекристаллизацию указанного неочищенного соединения с помощью водного раствора ацетона; и b) выделение соединения формулы I или его соли путем удаления водного раствора ацетона. Предпочтительно указанный водный раствор ацетона представляет собой примерно 30%-й водный раствор ацетона. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанный водный раствор ацетона используют в количестве, составляющем примерно 7 объемов. Предпочтительно указанный способ осуществляют в течение периода времени, составляющего от примерно 1 часа до примерно 48 часов.
[0020] В четвертом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, представляющие собой смеси после рекристаллизации, соответствующие способам очистки соединения формулы I, описанным выше.
[0021] В пятом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I, синтезированное согласно способам, описанным в настоящем документе, или перекристаллизованное согласно способам, описанным в настоящем документе, или и то, и другое. Предпочтительно указанное соединение по существу не содержит метилэтилкетона. В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы I имеет энантиомерный избыток более чем примерно 96% после выделения его из реакционной смеси катализируемого основанием гидролиза и до перекристаллизации. В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы I, синтезированное и/или перекристаллизованное согласно способам, предложенным в настоящем изобретении, имеет энантиомерный избыток более чем примерно 98%.
[0022] В шестом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение представляет собой полиморфную форму II, описанную в настоящем документе. В различных вариантах реализации настоящего изобретения полиморфная форма II указанного соединения присутствует в твердой композиции с фармацевтически приемлемым носителем. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 50% по массе формы II или, в качестве альтернативы, менее чем примерно 5% по массе формы II. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанная твердая композиция дополнительно содержит одну или большее количество твердых форм, выбранных из группы, состоящей из аморфной формы, формы I, формы III, формы IV, формы V и формы VI.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[0023] Все публикации, патенты и заявки на патент, указанные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы в отношении каждой отельной публикации, патента или заявки на патент было бы конкретно и отдельно указано, что они включены посредством ссылки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0024] Несмотря не то, что в настоящем описании представлены и описаны избранные варианты реализации настоящего изобретения, специалисту в данной области очевидно, что такие варианты реализации представлены только в качестве примера. Специалист в данной области может, без отклонения от настоящего изобретения, представить многочисленные вариации, изменения и замещения. Следует понимать, что при реализации изобретения на практике могут быть использованы различные альтернативы вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе. Предполагается, что объем настоящего изобретения определен прилагаемой формулой изобретения, и что данная формула изобретения охватывает способы и структуры, находящиеся в пределах объема пунктов формулы и их эквиваленты.
[0025] Определения
[0026] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистом в области, к которой это изобретение принадлежит.
[0027] В описании и формуле изобретения термины в единственном числе, как в определенной, так и в неопределенной форме, включают данные термины в форме множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
[0028] В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соли, которые являются подходящими для применения в фармации, предпочтительно для применения в тканях людей и низших животных без ненадлежащего раздражения, аллергических реакций и т.п. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот и других типов соединений хорошо известны в данной области техники. Например, С.М. Бердж (S.М. Berge) и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в источнике J Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), включенном в настоящее описание посредством ссылки. Соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений согласно настоящему изобретению или отдельно путем взаимодействия функциональной группы свободного основания или свободной кислоты с подходящим реагентом, как в общем описано ниже. Например, функциональная группа свободного основания может быть подвергнута взаимодействию с подходящей кислотой. Кроме того, если соединения согласно настоящему изобретению содержат кислотный фрагмент, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например натриевые или калиевые соли, и соли щелочноземельных металлов, например кальциевые или магниевые соли. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли по аминогруппе, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидроиодидные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, n-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п. Примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это уместно, нетоксичные аммонийные, четвертичные аммонийные и аминные катионы, образованные путем непосредственного взаимодействия с карбоновой кислотой лекарственного средства или посредством применения противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат и арилсульфонат.
[0029] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением тех случаев, когда обычные среды или агенты несовместимы с активным ингредиентом, в терапевтических композициях согласно настоящему изобретению предполагается их использование. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
[0030] Термин «пролекарство», как считается, обозначает соединение, которое в физиологических условиях или путем сольволиза может превращаться в биологически активное соединение, описанное в настоящем документе. Таким образом, термин «пролекарство» обозначает предшественник биологически активного соединения, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, то есть быть в форме сложного эфира, но превращается in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза с получением свободной карбоновой кислоты. Соединение, представляющее собой пролекарство, имеет преимущества в отношении растворимости, совместимости с тканями или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, Н., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Амстердам). Обсуждение пролекарств приведено в Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, причем оба из указанных источников полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Также подразумевается, что термин "пролекарство" включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство ввели млекопитающему. Пролекарства активного соединения, описанного в настоящем документе, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо путем обычной манипуляции, либо in vivo, с получением родительского активного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство активного соединения ввели млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или ацетамидные, формамидные и бензамидные производные функциональной аминогруппы в активном соединении и т.п.
[0031] Термин «субъект» обозначает животное, такое как млекопитающее, например человека. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть подходящими как для лечения людей, так и для применения в ветеринарных целях. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пациент представляет собой млекопитающее, а в некоторых вариантах реализации пациент является человеком. В различных вариантах реализации настоящего изобретения пациент представляет собой животное, не являющееся человеком, такое как собака, кошка, кролик, мышь, крыса, корова, лошадь, свинья или курица.
[0032] Если не указано иное, подразумевается, что структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры, где водород заменен на дейтерий или тритий или углерод заменен на 13С- или 14С-обогащенный углерод, находятся в рамках объема настоящего изобретения.
[0033] Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать неестественные пропорции атомных изотопов при одном или нескольких атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), иод-125 (125I) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, вне зависимости от того, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
[0034] В тех случаях, когда для указания характеристик физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, используются диапазоны, подразумевается, что они включают все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные их варианты. Термин «примерно» в отношении числа или числового диапазона означает, что данное число или числовой диапазон являются приблизительными в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической ошибки эксперимента), и, таким образом, указанное число или числовой диапазон могут варьироваться в диапазоне, например, от 1% до 15% от заявленного числа или числового диапазона. Термин «содержащий» (и родственные термины, такие как «содержит», или «имеющий», или «включающий») включает варианты реализации, например, вариант реализации любого состава вещества, композиции, способа или процесса или тому подобного, при котором они «состоят из» или «по существу состоят из» описанных признаков.
[0035] Используемые в настоящем описании сокращения имеют их обычное для химической и биологической области значение.
[0036] Соединение формулы I
[0037] Было обнаружено, что соединение формулы I:
является эффективным ингибитором взаимодействий ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1) с молекулой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Данное соединение является представителем класса прямых конкурентных ингибиторов LFA-1, которые непосредственно связываются с сайтом связывания IСAM на LFA-1 и, таким образом, препятствует связыванию IСAM. Прямые конкурентные ингибиторы LFA-1 могут обеспечить возможность более эффективного модулирования воспалительной и/или иммунологической реакции по сравнению реакцией, которую обеспечивают аллостерические ингибиторы, поскольку прямые конкурентные ингибиторы более эффективно перекрывают сайт связывания. Также в настоящее изобретение включены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Дополнительная информация, относящаяся к соединению формулы I, может быть найдена в патенте США 8080562, патентной публикации США 2009/0298869, патентной публикации США 2011/0092707, патенте США 8084047, патентной публикации США 2010/0092542 и патентной публикации США 2006/0281739, причем полное содержание каждого из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0038] Для разработки подходящих для клинического применения лекарственных средств лекарственные средства-кандидаты должны быть в достаточной степени химически чистыми для введения субъекту и иметь приемлемую физическую форму, для того чтобы их можно было бы приготовить в виде в фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Один из предпочтительных путей достижения более высокой чистоты, воспроизводимости физической формы и стабильности является идентификация одной или более подходящих кристаллических форм. Способность существовать в различных кристаллических формах известна как полиморфизм, и, как известно, имеет место для многих органических молекул. Эти различные кристаллические формы известны как «полиморфные модификации» или «полиморфы». Несмотря на то, что полиморфные модификации имеют одинаковый химический состав, они отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Как таковые, эти модификации могут иметь различные физические свойства в твердом состоянии, которые влияют, например, на растворимость, скорость растворения, биодоступность, химическую и физическую стабильность, текучесть, податливость (fractability) и сжимаемость соединения, а также безопасность и эффективность лекарственных продуктов, полученных на основе данных соединений. В процессе получения полиморфа также может быть осуществлена дальнейшая очистка с точки зрения общей физической чистоты или оптической чистоты.
[0039] Был обнаружен ряд различных форм, в том числе кристаллических форм, соединения формулы I, в том числе кристаллические формы А-Е и аморфная форма. Несмотря на то, что для органических соединений кристаллизацию проводят часто, невозможно предсказать заранее, какие условия будут обеспечивать подходящие условия, позволяющие получить определенную кристаллическую форму. Кроме того, невозможно предсказать, какая конкретная кристаллическая форма обеспечит необходимую совокупность физических свойств, неограничивающие примеры которых описаны выше, с получением желаемой лекарственной формы данного лекарственного средства в результате ее приготовления. Дополнительная информация, относящаяся к кристаллическим формам А-Е и аморфной форме соединения формулы I, может быть найдена в патенте США 8080562, патентной публикации США 2009/0298869, патентной публикации США 2011/0092707, патенте США 8084047, патентной публикации США 2010/0092542 и патентной публикации США 2006/0281739, причем полное содержание каждого из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0040] Способы получения соединения формулы I
[0041] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение формулы I синтезируют, как показано на следующих схемах 1-7. В качестве конечного продукта этого синтеза получают соединение формулы I в виде аморфного твердого вещества или в виде кристаллической формы, такой как формы А-Е, или его фармацевтически приемлемой соли, прямо или косвенно. Варианты этого общего пути синтеза могут обеспечить повышенные выходы, улучшенную стоимость продуктов и/или повышенную хиральную чистоту.
[0042] Защитные группы для амино- и карбоксильных групп известны в данной области техники. Например, см. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 и последующие издания.
[0043] В различных вариантах реализации настоящего изобретения на последующих схемах HATU используют в качестве реагента в реакциях по образованию амидной связи. В качестве альтернативы, HATU не используют. В различных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одну реакцию по образованию амидной связи осуществляют с использованием в качестве реагента тионихлорида вместо HATU. В различных вариантах реализации настоящего изобретения все реакции по образованию амидной связи осуществляют с использованием в качестве реагента тионилхлорида с получением хлоридов кислот.
[0044] Схема 1
[0045] Согласно первой из альтернативных защитных стратегий, получают соединение 5', защищенные соединения, показанные на схеме 1. Данный синтез начинается с восстановительного аминирования 3,5-дихлорбензальдегида, соединения 1'. Циклизация соединения 2' позволяет получить соединение 3'. Защита свободной аминогруппы соединения 3' с получением защищенного соединения позволяет получить соединение 4'. Функциональную группу карбоновой кислоты вводят путем обработки соединения 4' диоксидом углерода с получением соединения 5'. В различных вариантах реализации настоящего изобретения защитная группа соединения 4' представляет собой бензофуранилкарбонильный фрагмент, полученный из соединения 18'.
[0046] В различных вариантах реализации настоящего изобретения при масштабировании реакции до масштаба в несколько килограмм или большего масштаба обработку соединения 4' сильным основанием (таким как н-бутиллитий (nBuLi) для получения соединений лития или диизопропиламид лития (LDA) для получения соединений лития) осуществляют в проточном режиме, а не путем реакции в периодическом режиме ввиду нестабильности соединений лития не при низких температурах. Скорости потока и время удерживания могут быть откорректированы для получения максимального выхода.
[0047] Схема 1В
[0048] В различных вариантах реализации настоящего изобретения для получения соединения 5' в качестве исходного вещества используют 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (соединение 3''). Данное исходное вещество хлорируют (х2) например, N-хлорсукцинимидом. В различных вариантах реализации настоящего изобретения хлорирование осуществляют в присутствии сульфоновой кислоты. В различных вариантах реализации настоящего изобретения сульфоновая кислота выбрана из n-толуолсульфоновой кислоты и метансульфоновой кислоты. После защиты аминогруппы вводят функциональную группу к гидроксигруппе, например, виде сложного эфира трифлата, который карбонилируют с получением аминозащищенного метилового сложного эфира. Гидролиз данного метилового сложного эфира позволяет получить аминозащищенную карбоновую кислоту.
[0049] Схема 2
[0050] В различных вариантах реализации настоящего изобретения бромфенилаланин используют в качестве исходного вещества для части конечной молекулы, как показано на схеме 2. Данное исходное вещество защищают аминозащитной группой с обеспечением возможности введения метилсульфоновой функциональной группы в соединение 8'. Защитные группы перегруппировывали путем введения ортогональной защитной группы, защищающей карбоксильный фрагмент, с последующим снятием защиты с аминогруппы с получением соединения 10'. В различных вариантах реализации настоящего изобретения дорогие или малораспространенные основания заменяют карбонатным основанием, таким как карбонат калия или карбонат кальция, в качестве реагентов.
[0051] Схема 2А
[0052] В различных вариантах реализации настоящего изобретения 3-метилсульфонилбензальденид превращают в 3-метилсульфонилфенилаланиновое производное и вводят функциональную группу с получением соединения 10, как показано выше.
[0053] Схема 3
[0054] Соединения 5' и 10' соединяли посредством образования амидной связи с последующим снятием защиты с оставшейся аминогруппы в присутствии карбоксизащитной группы с получением соединения 12' или его соли, такой как соли HCL.
[0055] Схема 3А
[0056] В качестве альтернативы схеме 3, соединение 10'' подвергают реакции сочетания с соединением 5' с получением бромсодержащего соединения 12'''' с последующим введением на следующей стадии метилсульфоновой функциональной группы на место брома с получением соединения 19'. В качестве альтернативы, вместо брома, соединение 10'' включает X, где X представляет собой любой галогенид (Cl, I, Br, F) или уходящую группу, такую как OTs, OTf или тому подобные.
[0057] Схема 4
[0058] Бензофуранилкарбонильный фрагмент соединения формулы I может быть получен с использованием различных альтернативных схем. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения бензофуранилкарбонильный фрагмент получают путем защиты гидроксильной группы соединения 13', восстановления карбонила соединения 13' с получением бензофуранильного фрагмента и последующего карбоксилирования с получением соединения 18'.
[0059] Схема 4А
[0060] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение 18' получают из 6-гидроксибензофурана через сложный эфир трифлата и 6-карбоксиметиловый сложный эфир в качестве промежуточных веществ, как показано в примере Пример 4А.
[0061] Схема 5
[0062] Бензофуранкарбоновую кислоту 18' подвергают реакции сочетания с соединением 12' (или его солью) путем образования амидной связи с получением защищенного соединения 19', как показано на схеме 5. Образование амидной связи известно в данной области техники.
[0063] Схема 5А
[0064] В качестве альтернативы схемам 3-5, соединения 18' и 5'' могут быть подвергнуты реакции сочетания с образованием амидной связи с последующим снятием защиты с оставшейся карбоксильной группы с получением соединения 12''. Образование амидной связи между соединениями 12'' и 10' позволяет получить соединение 19' с защищенной карбоксильной группой.
[0065] Схема 5В
[0066] В качестве альтернативе схемам 1-5, соединения 12'' и 10'' могут быть подвергнуты реакции сочетания с образованием амидной связи с последующим введением метилсульфоновой функциональной группы вместо брома при превращении соединения 19'' в соединение 19' (аналогично схеме 2). В качестве альтернативы, вместо брома, соединение 10'' включает X, где X представляет собой любой галогенид (Cl, I, Br, F) или уходящую группу, такую как OTs, OTf или тому подобное. Соединение 12'' может быть также получено согласно следующей схеме:
[0067] Схема 6
[0068] Конечное снятие защиты с соединения 19' с получением соединения формулы I или его соли осуществляют множеством способов. В различных вариантах реализации настоящего изобретения полученное в результате соединение формулы I имеет более высокую оптическую чистоту, и/или более высокую общую чистоту, и/или более высокий общий выход.
[0069] Согласно одному из подходов, сложноэфирную защитную группу удаляют путем катализируемого кислотой гидролиза. Например, защитную группу в виде метилового эфира удаляют путем катализируемого кислотой гидролиза. В качестве альтернативы, защитную группу в виде бензилового эфира удаляют кислотой, например НСl в диоксане. Растворитель для катализируемого кислотой гидролиза может быть представлять собой любой доступный в промышленности растворитель, такой как апротонный растворитель, протонный растворитель, полярный растворитель, неполярный растворитель, ионный растворитель или сжатый газ, такой как сверхкритический диоксид углерода. В различных вариантах реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой апротонный растворитель, такой как диоксан, или тетрагидрофуран, или ацетон. Вариативно растворитель может быть выбран из гексана, бензола, толуола, 1,4-диоксана, хлороформа, диэтилового эфира, дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, этанола, метанола, воды, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и их комбинаций, таких как водный раствор ацетона. Кислота может представлять собой любую кислоту, используемую для реакций гидролиза. В различных вариантах реализации настоящего изобретения кислота представляет собой минеральную кислоту. В различных вариантах реализации настоящего изобретения кислота выбрана из хлористого водорода, серной кислоты, фосфорной кислоты и сульфоновых кислот. В различных вариантах реализации настоящего изобретения кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сложный эфир может быть удален путем нуклеофильного замещения, например, с использованием иодида натрия в диметилсульфоксиде.
[0070] Согласно одному из подходов, защитную группу в виде бензилового эфира удаляют при помощи палладия на угле. Например, бензиловый эфир соединения 19' удаляют путем гидрогенолиза с использованием 10% палладия на угле, с использованием муравьиной кислоты и триэтиламина в смеси метанол: ТГФ 5:1 с получением соединения формулы I.
[0071] В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение 19' представляет собой соединение формулы АА. Общая стратегия превращения соединения формулы АА обеспечивается основным гидролизом сложного эфира с получением соединения формулы I.
Соединение формулы АА может быть подвергнуто реакции с основанием в растворителе для осуществления катализируемого основанием омыления соединения формулы АА с получением соединения формулы I.
[0072] Растворитель для омыления может представлять собой любой доступный в промышленности растворитель, такой как апротонный растворитель, протонный растворитель, полярный растворитель, неполярный растворитель, ионной растворитель или сжатый газ, такой как сверхкритический диоксид углерода. В различных вариантах реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой апротонный растворитель, такой как диоксан или тетрагидрофуран или ацетон. Вариативно растворитель может быть выбран из гексана, бензола, толуола, 1,4-диоксана, хлороформа, диэтилового эфира, дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, этанола, метанола, воды и их комбинаций. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой водный раствор ацетона. Основание может представлять собой любое основание, используемое для реакций омыления. В различных вариантах реализации настоящего изобретения основание представляет собой гидроксид, такой как гидроксид калия, или гидроксид натрия, или гидроксид лития.
[0073] В различных вариантах реализации настоящего изобретения группа R представляет собой любой углеродсодержащий фрагмент. Такие соединения могут быть подходящими для применения в качестве синтетических промежуточных веществ для получения соединений формулы I, или в виде пролекарств соединения формулы I. В группе, где R представляет собой любой углеродсодержащий фрагмент, R может быть выбран из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, цикло(низшего)алкила, цикло(низшего)алкенила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. В различных вариантах реализации настоящего изобретения низшая алкильная группа представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, изобутил, трет-бутил или гексил. В различных вариантах реализации настоящего изобретения группа R соединения формулы АА представляет собой бензильную группу. В различных вариантах реализации соединений формулы АА углеродсодержащий фрагмент R не включает бензильную группу.
[0074] В различных вариантах реализации настоящего изобретения группа R представляет собой силилсодержащий фрагмент, такой что соединение формулы АА представляет собой силиловый эфир.
[0075] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сложноэфирную защитную группу удаляют путем катализируемого основанием гидролиза в гомогенной реакции, такой как реакция в растворе. Например, защитную группу в виде бензилового эфира удаляют с помощью NaOH в водном диоксане. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения защитную группу в виде бензилового эфира удаляют с помощью NaOH в водном растворе ацетона. В различных вариантах реализации гомогенной жидкостной реакции концентрация NaOH может находиться в диапазоне от примерно 0,1 н. до примерно 2 н., в частности может составлять примерно 0,5 н., 0,6 н., 0,7 н., 0,8 н., 0,9 н., 1,0 н., 1,1 н., 1,2 н., 1,3 н., 1,4 н. или 1,5 н., где все указанные концентрации следует понимать как «примерные».
[0076] В одном варианте реализации настоящего изобретения сложноэфирную защитную группу удаляют из соединения 19' или соединения формулы АА путем катализируемого основанием гидролиза в гетерогенной реакции в присутствии катализатора межфазного переноса. Например, соединение 19' или соединение формулы АА приводят в контакт с катализатором межфазного переноса в водном растворе ацетона. В различных вариантах реализации настоящего изобретения реакцию проводят при наличии границы раздела фаз твердое-жидкость. В различных вариантах реализации настоящего изобретения реакцию проводят в суспензии растворителя и кристаллического материала. В различных вариантах реализации настоящего изобретения реакция является двухфазной. В различных вариантах реализации настоящего изобретения реакция начинается как двухфазная реакция в периодическом режиме и становится все более гомогенной по мере протекания реакции и превращения исходного вещества в продукт, который остается в растворе. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рацемизация исходного материала сведена к минимуму благодаря снижению воздействия непрореагировавшего исходного вещества на основание при использовании двухфазной среды.
[0077] В различных вариантах реализации настоящего изобретения ход реакции контролируют путем оценки уровня оставшегося твердого вещества. В различных вариантах реализации настоящего изобретения реакцию считают по существу завершенной, когда реакционная смесь является по существу монофазной (то есть все твердые вещества растворены в растворе).
[0078] В различных вариантах реализации настоящего изобретения щелочной гидролиз проводят при количестве основания, находящемся в диапазоне от примерно 0,9 эквивалента до примерно 3 эквивалентов, таком как примерно 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3,0 эквивалента, где все количества являются примерными. В различных вариантах реализации настоящего изобретения количество основания находится в диапазоне от примерно 1,0 до примерно 1,5 эквивалента, в частности составляет примерно 1,2 эквивалента. В различных вариантах реализации настоящего изобретения основание представляет собой NaOH. В различных вариантах реализации настоящего изобретения основной гидролиз проводят с использованием NaOH в качестве основания в присутствии менее чем стехиометрического количества тетрабутиламмония гидроксида.
[0079] В различных вариантах реализации настоящего изобретения реакцию проводят в периодическом режиме при времени до завершения более 0 часов и менее чем примерно 24 часа, менее чем примерно 12 часов, менее чем примерно 8 часов, менее чем примерно 6 часов или менее чем примерно 4 часа.
[0080] В различных вариантах реализации настоящего изобретения катализируемый основанием гидролиз соединения 19' или соединения формулы АА проводят в присутствии катализатора межфазного переноса. В различных вариантах реализации настоящего изобретения катализатор межфазного переноса представляет собой соль четвертичного аммония, соль фосфония или краун-эфир. В различных вариантах реализации настоящего изобретения катализатор межфазного переноса выбран из бензилтриметиламмония хлорида, гексадецилтрибутилфосфония бромида, тетрабутиламмония гидроксида, тетрабутиламмония бромида, метилтриоктиламмония хлорида и тетрабутиламмония хлорида. В различных вариантах реализации настоящего изобретения катализатор межфазного переноса представляет собой тетрабутиламмония гидроксид. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения количество катализатора межфазного переноса составляет менее чем стехиометрического. Например, количество катализатора межфазного переноса составляет примерно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 эквивалента, где все количества являются примерными.
[0081] В других вариантах реализации настоящего изобретения сложноэфирная защитная группа может быть удалена другими способами, известными в литературе, включая применение слабокислых или слабощелочных сред. Сложноэфирные защитные группы также могут быть удалены путем обработки ферментами, гидролизующими сложные эфиры, такими как эстераза печени свиньи, холестеринэстераза, аминоэстераза и т.д. Удаление сложноэфирной защитной группы из соединения формулы АА может быть также осуществлено с применением сильнокислых смол, слабокислых смол, сильноосновных смол или слабоосновных смол.
[0082] После получения соединения формулы I в виде неочищенного соединения, доступны различные способы выделения и/или очистки. Соединение формулы I может быть выделено в виде неочищенного продукта путем отгонки или выпаривания растворителя с конечной стадии снятия защиты. Удаление растворителя может быть произведено посредством удаления досуха, или посредством удаления части растворителя с получением твердой/жидкой смеси, которую фильтруют и/или промывают. Неочищенное соединение может быть очищено путем суспендирования в растворителе, таком как метилэтилкетон (МЭК), ацетонитрил, метиленхлорид или ацетон, где указанные растворители могут быть водными или неводными. Соединение формулы I может быть выделено/очищено путем перекристаллизации и/или промывки дополнительными растворителями. Методики перекристаллизации в малых и больших масштабах известны в данной области техники.
[0083] Частичный список растворителей, подходящих для получения и очистки соединения формулы I включает, например, воду, алифатические растворители, такие как пентан, петролейный эфир и гексан; ароматические растворители, такие как толуол и ксилол, алифатические кетоны и сложные эфиры, такие как метилэтилкетон, ацетон, этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат, спирты, такие как этиловый спирт, пропиловый спирт и метиловый спирт, ацетонитрил, простые эфиры, такие как этиловый простой эфир, трет-бутилметиловый эфир (МТБЭ), и тетрагидрофуран, алкены и алкины, алкениловые сложные эфиры и спирты, алкиниловые сложные эфиры и спирты и ароматические сложные эфиры и спирты. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения рекристаллизацию проводят в фармацевтически приемлемом(ых) растворителе(ях). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящий растворитель представляет собой водный раствор ацетона.
[0084] В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят с применением от примерно 0,5 объемов до примерно 15 объемов растворителя для перекристаллизации, например от примерно 5 объемов до примерно 15 объемов или, например, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 объемов. В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят с применением по меньшей мере примерно 10 объемов растворителя для перекристаллизации. В различных вариантах реализации настоящего изобретения в результате перекристаллизации получают одну или более партий кристаллов, например 1 партию, 2 партии, 3 партии или более. В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизация обеспечивает выход, составляющий по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% в результате первого фильтрования и/или комбинации фильтрований.
[0085] В различных вариантах реализации настоящего изобретения конечное снятие защиты и/или перекристаллизацию проводят в водном растворе ацетона. Вода и ацетон являются смешиваемыми, что позволяет получить диапазон от 100%/0% вода/ацетон до 0%/100% вода/ацетон. В различных вариантах реализации настоящего изобретения отношение вода/ацетон составляет примерно 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20 или 90/10, где все количества являются «примерными». Предпочтительно растворитель для конечного снятия защиты и/или перекристаллизации представляет собой примерно 30%-й водный раствор ацетона. В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизация водным раствором ацетона обеспечивает выход, составляющий по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% в результате первого фильтрования и/или комбинации фильтрований. В различных вариантах реализации настоящего изобретения водный раствор ацетона используют в количестве от примерно 0,5 объема до примерно 15 объемов, таком как примерно 7 объемов, как представлено выше.
[0086] В различных вариантах реализации настоящего изобретения в процессе выделения и/или очистки соединения формулы I используют модификатор рН. Не желая ограничиваться теорией, полагают, что растворимость соединения формулы I изменяют, подвергая соль соединения формулы I воздействию кислой среды, таким образом, что фрагмент карбоновой кислоты соединения формулы I протонируется, что делает соединение формулы I более растворимым в органических растворителях. В различных вариантах реализации настоящего изобретения модификатор рН добавляют в композицию неочищенного соединения формулы I с получением рН менее чем примерно 7. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рН снижен до менее чем примерно 5, менее чем примерно 4 или менее чем примерно 3. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рН находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 5. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рН составляет примерно 2. Модификатор рН может представлять собой кислоту, такую как органическая или минеральная кислота. В различных вариантах реализации настоящего изобретения модификатор рН представляет собой хлористоводородную кислоту. В различных вариантах реализации настоящего изобретения модификатор рН представляет собой разбавленный раствор НСl, такой как 4 н. раствор НСl, 1 н. раствор НСl, 0,1 н. раствор НСl или 0,01 н. раствор НСl. В различных вариантах реализации настоящего изобретения локального рН менее чем примерно 1 избегают, чтобы уменьшить рацемизацию и/или гидролиз.
[0087] В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят при температуре выше комнатной температуры. В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят при температуре от примерно 50°С до примерно 90°С. В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы I растворяют в растворителе для перекристаллизации при температуре выше комнатной температуры, фильтруют для удаления твердых частиц, охлаждают до комнатной температуры или температуры ниже комнатной с обеспечением тем самым прохождения кристаллизация и фильтруют для разделения кристаллов и маточного раствора.
[0088] В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят в виде периодического процесса в течение времени до завершения более 0 часов и менее чем примерно 3 суток, менее чем примерно 2 суток, менее чем примерно 36 часов, менее чем примерно 24 часов, менее чем примерно 12 часов, менее чем примерно 8 часов, менее чем примерно 6 часов или менее чем примерно 4 часов.
[0089] В различных вариантах реализации настоящего изобретения перекристаллизацию проводят в ходе периодического процесса при масштабе более чем примерно 10 килограмм, 100 килограмм, одной метрической тонны или 10 метрических тонн, где все количества являются примерными. В различных вариантах реализации настоящего изобретения конечное снятие защиты и/или перекристаллизацию проводят с выходом, составляющим по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% в результате первого фильтрования и/или комбинации фильтрований.
[0090] В других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы I может быть очищено посредством других методик, известных в литературе, включающих, но не ограничивающихся ими, выпадение (crashing out) из раствора, сублимационную сушку или лиофилизацию, диализ или т.п.
[0091] В некоторых вариантах реализации способов получения согласно настоящему изобретению хиральная чистота соединения формулы I, измеренная посредством хиральной хроматографии при 260 нм, составляет более чем примерно 75%, примерно 75,5%, примерно 76%, примерно 76,5%, примерно 77%, примерно 77,5%, примерно 78%, примерно 78,5%, примерно 79%, примерно 79,5%, примерно 80%, примерно 80,5%, примерно 81%, примерно 81,5%, примерно 82%, примерно 82,5%, примерно 83%, примерно 83,5%, примерно 84%, примерно 84,5%, примерно 85%, примерно 85,5%, примерно 86%, примерно 86,5%, примерно 87%, примерно 87,5%, примерно 88%, примерно 88,5%, примерно 89%, примерно 89,5%, примерно 90%, примерно 90,5%, примерно 91,0%, примерно 91,5%, примерно 92,0%, примерно 92,5%, примерно 93,0%, примерно 93,5%, примерно 94,0%, примерно 94,5%, примерно 95,0%, примерно 95,5%, примерно 96,0%, примерно 96,5%, примерно 97,0%, примерно 97,5%, примерно 98,0%, примерно 98,5%, примерно 99,0%, примерно 99,5% или примерно 99,9% S-энантиомера. В различных вариантах реализации настоящего изобретения хиральная чистота соединения формулы I, измеренная посредством хиральной хроматографии, составляет более чем примерно 99%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения хиральная чистота соединения формулы I, измеренная посредством хиральной хроматографии при 260 нм, составляет примерно 100%.
[0092] В некоторых вариантах реализации способов получения согласно настоящему изобретению соединение формулы I имеет менее чем примерно 2,0%, примерно 1,9%, примерно 1,8%, примерно 1,7%, примерно 1,6%, примерно 1,5%, примерно 1,4%, примерно 1,3%, примерно 1,2%, примерно 1,1%, примерно 1,0%, примерно 0,9%, примерно 0,8%, примерно 0,7%, примерно 0,6%, примерно 0,5%, примерно 0,4%, примерно 0,3%, примерно 0,2%, примерно 0,1%, примерно 0,09%, примерно 0,08%, примерно 0,07%, примерно 0,06%, примерно 0,05%, примерно 0,04%, примерно 0,03%, примерно 0,02%, примерно 0,01% или примерно 0,009% любой одной примеси, введенной, полученной или произведенной в результате химического синтеза, по результатам измерения посредством хроматографии при 220 нм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная примесь представляет собой побочный продукт синтеза. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанная примесь представляет собой бромсодержащее соединение. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанная примесь представляет собой монохлорсодержащее соединение.
[0093] В некоторых вариантах реализации способа получения согласно настоящему изобретению соединение формулы I содержит менее примерно 3,0%, примерно 2,8%, примерно 2,6%, примерно 2,4%, примерно 2,2%, примерно 2,1%, примерно 2,0%, примерно 1,9%, примерно 1,8%, примерно 1,7%, примерно 1,6%, примерно 1,5%, примерно 1,4%, примерно 1,3%, примерно 1,2%, примерно 1,1%, примерно 1,0%, примерно 0,9%, примерно 0,8%, примерно 0,7%, примерно 0,6%, примерно 0,5%, примерно 0,4%, примерно 0,3%, примерно 0,2%, примерно 0,1% или примерно 0,09% общего количества примесей, введенных, полученных или произведенных в результате химического синтеза, по результатам измерения посредством хроматографии при 220 нм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные примеси включают побочный продукт химического синтеза.
[0094] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения продукт перекристаллизации содержит менее чем 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% не являющегося фармацевтически приемлемым растворителя. В различных вариантах реализации настоящего изобретения продукт перекристаллизации по существу не содержит не являющихся фармацевтически приемлемых растворителей. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения продукт перекристаллизации содержит менее чем 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% метилэтилкетона.
[0095] В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединения, синтезированные согласно настоящему изобретению, могут иметь различные преимущества, такие как простота очистки, сниженная стоимость, сниженное число стадий синтеза, более высокие общие выходы, сниженное количество примесей, отличающиеся профили примесей и уменьшенная рацемизация хирального центра. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение, синтезированное согласно настоящему изобретению, имеет энантиомерный избыток (э. и.), выбранный из более чем примерно 95% э. и., примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% и примерно 99,9%. В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение, синтезированное согласно настоящему изобретению, имеет сниженные уровни химического катализатора в качестве примеси, по сравнению с соединением формулы I, полученным с применением палладия в качестве катализатора для удаления сложноэфирной группы с получением карбоновой кислоты. Например, в различных вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет менее чем 100 ppm загрязнения палладием, или менее чем 50 ppm, или менее чем 10 ppm, или менее чем 1 ppm загрязнения палладием. В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение по существу не содержит химического катализатора.
[0096] Безводную форму соединения формулы I и пять полиморфов, формы А, В, С, D и Е были ранее выделены и охарактеризованы. См. патент США 8080562. В настоящем изобретении был идентифицирован, выделен и полностью охарактеризован новый полиморф соединения формулы I. Указанные шесть форм в настоящем описании обозначены как формы I-VI, представленные в таблице 1, в которой приведены взаимоотношения между ранее принятой номенклатурой и номенклатурой в настоящем описании.
[0097] Таблица 1
[0098] Фармацевтические композиции, составы и наборы
[0099] В различных вариантах реализации настоящего изобретения аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I вводят в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, а также аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I с получением композиции для соответствующего введения субъекту.
[00100] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кристаллическая форма остается в кристаллической форме в фармацевтической композиции. В других вариантах реализации настоящего изобретения аморфная форма и/или кристаллическая форма солюбилизируется и перестает быть кристаллической. В последнем случае, однако, повышенная чистота или другие физико-химические свойства аморфной формы и/или кристаллической формы способствуют, например, легкости обработки данной формы соединение формулы I с получением композиции, улучшенным возможностям хранения кристаллической формы до ее введения в составы, обеспечению лучшего терапевтического индекса, переносимости соединения формулы I субъектом или снижению побочных эффектов, вызываемых соединением формулы I. Аморфная форма или кристаллические формы А, В, С, D или Е могут быть измельчены с обеспечением желаемых свойств для введения в состав.
[00101] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде геля, крема, лосьона, раствора, суспензии, эмульсии, мази, порошка, кристаллических форм, спрея, аэрозоля, пены, бальзама (salve), пасты, пластыря, краски, микрочастицы, наночастицы или биоадгезива, и могут быть приготовлены таким образом, чтобы содержать липосомы, мицеллы и/или микросферы. Пероральные композиции могут представлять собой таблетки, капсулы, пастилки, пилюли, облатки, жевательные резинки, лепешки, водные растворы или суспензии, масляные суспензии, сиропы, эликсиры, или диспергируемые порошки или гранулы и т.п. и могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники. Пероральные композиции также могут содержать подслащающие, ароматизирующие, красящие и консервирующие агенты.
[00102] Аморфная форма или любая из кристаллических форм соединения формулы I, или их комбинация, могут быть приготовлены в виде стерильного раствора или суспензии в подходящих носителях, хорошо известных в данной области техники. Подходящие составы и дополнительные носители и вспомогательные вещества описаны в источнике Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD), содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
[00103] Составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать другие фармакологически активные ингредиенты, если они не противоречат цели настоящего изобретения. В комбинации множества активных ингредиентов их соответствующие содержания может быть соответствующим образом увеличены или уменьшены с учетом их воздействия и безопасности.
[00104] Настоящее изобретение также относится к наборам. Наборы включают соединения согласно настоящему изобретению в подходящей упаковке, а также письменные материалы, которые могут включать инструкции по применению, обсуждение клинических исследований, перечень побочных эффектов и тому подобное. Набор может дополнительно содержать другой терапевтический агент, который вводят совместно с соединением формулы I, в том числе в аморфной форме, или в любой из кристаллических форм соединения формулы I, или их комбинации. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный терапевтический агент и аморфная форма, или любая из кристаллических форм соединения формулы I, или их комбинация, представлены в наборе в виде отдельных композиций в отдельных емкостях. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный терапевтический агент и аморфная форма, или любая из кристаллических форм соединения формулы I, или их комбинация представлены в наборе в виде единой композиции, находящейся в емкости. Подходящая упаковка и дополнительные продукты для применения (например, мерный стакан для жидких препаратов, оберточная фольга для сведения к минимуму воздействия воздуха, распылители и т.п.) известны в данной области техники и могут быть включены в набор.
[00105] Дополнительная информация, относящаяся к фармацевтическим композициям, составам и наборам, может быть найдена в патенте США 8080562, патентной публикации США 2009/0298869, патентной публикации США 2011/0092707, патенте США 8084047, патентной публикации США 2010/0092542 и патентной публикации США 2006/0281739, причем полное содержание каждого из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
[00106] Способы применения
[00107] Не предполагая ограничение способов применения единственным механизмом действия, предложенные способы включают ингибирование начала и прогрессирования связанного с воспалением заболевания путем ингибирования взаимодействия LFA-1 и ICAM-1 путем введения соединения формулы I, включая аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения такие способы обеспечивают противовоспалительное действие in-vitro и in-vivo и являются подходящими для применения для лечения опосредованных воспалением заболеваний и/или исследования механизмов заболевания.
[00108] В частности, аморфная форма, или любая из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинация указанных форм соединения формулы I может обеспечивать модулирование воспаления, опосредованного лейкоцитами. Аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I можно применять в качестве терапевтического агента при любом расстройстве, при котором показана эффективность антител к LFA-1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения субъекту вводят аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I для модулирования воспаления, связанного с воспалением глаз. В другом варианте реализации указанных способов субъекту с воспалением, связанным с синдромом сухого глаза, вводят аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I.
[00109] Введение фармацевтический композиции, содержащей соединение формулы I, включая аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I может быть произведено любыми подходящими средствами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую аморфную форму, или любую из кристаллических форм А, В, С, D или Е, или комбинацию указанных форм соединения формулы I, вводят путем перорального, трансдермального введения, путем инъекции, путем внутриглазной имплантации с медленным высвобождением или путем введения посредством аэрозоля.
[00110] Дополнительная информация, относящаяся к применению соединения формулы I, может быть найдена в патенте США 8080562, патентной публикации США 2009/0298869, патентной публикации США 2011/0092707, патенте США 8084047, патентной публикации США 2010/0092542 и патентной публикации США 2006/0281739, причем полное содержание каждого из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительная информация, относящаяся к введению соединения формулы I, может быть найдена в патенте США 8080562, патентной публикации США 2009/0298869, патентной публикации США 2011/0092707, патенте США 8084047, патентной публикации США 2010/0092542 и патентной публикации США 2006/0281739, причем полное содержание каждого из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
[00111] Пример 1
[00112] Восстановительное аминирование 3,5-дихлорбензальдегида, соединения 1, с 1-хлор-2-аминоэтаном и цианоборгидридом натрия позволило получить 35%-й выход соединения 2. Циклизация соединения 2 с применением катализа, где в качестве катализатора использовали хлорид алюминия, и хлорида аммония при 185°С позволила получить соединение 3 с выходом 91%. Защита свободной аминогруппы соединения 3 в виде тритилзащищенного соединения позволила получить соединение 4 с выходом 89%. Функциональную группу карбоновой кислоты вводили путем обработки соединения 4 н-бутиллитием (nBuLi) и тетраметилэтилендиамином (TMEDA) с последующим введением диоксида углерода с получением тритилзащищенного соединения 5 с выходом 75%.
[00113] Пример 1А
[00114] В стеклянный реактор помещали 3,5-дихлорбензальдегид. К содержимому реактора медленно добавляли абсолютный этанол (данное добавление является умеренно экзотермическим), и начинали перемешивание. К содержимому реактора медленно добавляли 2,2-диэтоксиэтиламин (1,03 экв.), поддерживая температуру в реакторе в диапазоне 20-78°С. Содержимое реактора затем нагревали до 76-78°С в течение 2 ч. Анализ посредством газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) показал окончание реакции (количество исходного материала <1%). Содержимое реактора охлаждали до температуры окружающей среды для обработки. Содержимое реактора концентрировали под вакуумом до получения остатка, и подвергали азеотропной перегонке с гептаном (х2). Полученный остаток охлаждали и выдерживали при 0-5°С в течение 12 ч с получением суспензии. Твердые вещества собирали путем фильтрования, остаток на фильтре промывали холодным (0-5°С) гептаном и сушили в теплом азоте (45-50°С) с получением соединения 2' в виде твердого вещества белого цвета (выход 94%).
[00115] В стеклянный реактор помещали концентрированную 95-98%-ю серную кислоту (25,9 эквив.). Содержимое реактора нагревали до 120-125°С, и медленно добавляли раствор соединения 2' в CH2Cl2 в течение 1 ч, поддерживая температуру внутри реактора в диапазоне 120-125°С. Содержимое реактора далее суспендировали при 120-125°С в течение 6 ч. Содержимое реактора охлаждали до температуры <50°С. В стеклянный реактор помещали деионизованную (ДИ) воду, и температуру внутри реактора доводили до 0-5°С. Реакционную смесь медленно переносили, поддерживая температуру внутри реактора в диапазоне 0-50°С. Для облегчения переноса использовали ДИ воду. К содержимому реактора добавляли Дикалит 4200 (Dicalite 4200). Содержимое реактора фильтровали через слой Дикалита 4200. К фильтрату добавляли 50%-й водный раствор гидроксида натрия медленно в течение 3 ч, поддерживая температуру внутри реактора в диапазоне 0-50°С, с обеспечением доведения рН до 12. Полученную суспензию перемешивали при 45-50°С в течение 2 ч, и собирали твердые вещества посредством фильтрования. Остаток на фильтре суспендировали в ДИ воде при 30-35°С в течение 1 ч. Содержимое реактора фильтровали. Остаток на фильтре промывали гептаном и сушили в вакуумной печи при 45-50°С в течение 22 ч с получением неочищенного соединения 2'' в виде твердого вещества коричневого (tan) цвета (выход 75%), которое далее очищали путем перекристаллизации.
[00116] В реактор добавляли диоксид платины (0,012 эквив.), соединение 2'' и МеОН (10 об.), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 минут. Создавали инертную атмосферу реакционной смеси путем ее обработки аргоном три раза, и далее реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении примерно 862 кПа (125 psi) при комнатной температуре в течение 25 часов. Анализ посредством ВЭЖХ показал завершение реакции с остатком исходного вещества менее 1%. После выдерживания надосадочную жидкость отделяли от твердых веществ (катализатора) путем декантации под вакуумом. К полученным твердым веществам добавляли метанол, и суспензию перемешивали в атмосфере азота. Твердым веществам давали осесть на дне в течение нескольких часов. Надосадочную жидкость отделяли от твердых веществ путем декантации под вакуумом. Объединенные надосадочные жидкости фильтровали через целит в атмосфере азота, и фильтрующий слой промывали МеОН (х2). Объединенные фильтрат и жидкость, полученную в результате промывки, концентрировали досуха. Остаток суспендировали в МТБЭ. Полученную смесь обрабатывали 3 М НСl при поддержании температуры <40°С с получением тяжелого осадка. Смесь перемешивали при 35-40°С в течение 60-90 минут. Содержимое реактора охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 60-90 минут и далее фильтровали. Остаток на фильтре промывали холодной ДИ водой (х2), а после этого проводили промывку вытеснением посредством МТВЕ (х2). Остаток на фильтре сушили при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли соединения 3 (выход 86%). Катализатор гидрогенирования может быть восстановлен и использован повторно.
[00117] В реакционную колбу помещали соединение 3 и тритилхлорид. В реактор добавляли ДХМ (10 об.), и начинали перемешивание для получения суспензии. Реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. К реакционной смеси медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,5 эквив.), поддерживая температуру в диапазоне 15-25°С в процессе добавления. После завершения добавления содержимое реактора перемешивали при 15-25°С в течение минимум 60 минут. Проводили анализ реакционной смеси посредством ВЭЖХ путем разбавления образца ацетонитрилом и введения в прибор для ВЭЖХ. Первый анализ через 30 минут показал, что реакция была завершена, и, по данным ВЭЖХ-анализа, наблюдалось <1% исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли ДИ водой (5 об.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего ее переносили на делительную воронку, и обеспечивали разделение фаз. ДХМ-слой промывали ДИ водой (5 об.) при перемешивании в течение 5 минут, и далее обеспечивали разделение фаз. ДХМ-слой промывали солевым раствором (5 об.) при перемешивании в течение 5 минут, и далее обеспечивали разделение фаз. ДХМ-слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и остаток на фильтре промывали ДХМ (х2). Объединенные фильтрат и жидкость, полученную в результате промывки, концентрировали с получением остатка, который подвергали азеотропной перегонке с EtOAc (х2). Остаток суспендировали в EtOAC и перемешивали в течение 1 часа в водяной бане с температурой 40°С. Полученную суспензию охлаждали до 0-5°С в течение 1 часа и далее фильтровали. Остаток на фильтре дважды промывали EtOAc и далее сушили при пониженном давлении с получением соединения 4.
[00118] Пример 1В
[00119] К 1,2,3,4-тетрагидро-6-гидроксиизохинолину в ацетонитриле добавляли n-толуолсульфоновую кислоту и N-хлорсукцинимид. Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды, и выделяли продукт путем фильтрования с выходом приблизительно 61% с чистотой более 95%. Выделенную соль TsOH перекристаллизовывали до достижения чистоты более 99,7%. К одному эквиваленту соли TsOH, суспендированной в метаноле, добавляли 2М карбонат натрия (0,55 экв.) и 1,2 экв. ангидрида Boc. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали до температуры менее 10°С, добавляли воду, и выделяли Вос-защищенное дихлорсоединение путем фильтрования. Полученный продукт промывали и сушили при 40°С с достижением выхода 95% и чистоты >97%. Полученное Вос-защищенное дихлорсоединение суспендировали в дихлорметане (10 объемов), и добавляли пиридина (5 объемов). Полученную смесь охлаждали до температуры менее 2°С, и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,25 экв.). Смесь перемешивали при 0-2°С в течение 10 минут и далее приливали к 10 объемам 6% водного раствора гидрокарбоната натрия. После промывки дихлорметаном органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния. Проводили очистку, после которой получали продукт (соединение 4') с выходом 90% и чистотой >98%. Соединение 4' растворяли в диметилформамиде и метаноле при комнатной температуре. Добавляли диизопропиламин (4 экв.). В атмосфере СО добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,1 экв.) и ацетат палладия (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения, и контролировали ход реакции посредством ВЭЖХ. Когда реакция была близка к завершению, смесь охлаждали до температуры окружающей среды. В результате обработки водой, этилацетатом и солевым раствором получали соединение 4'', которое использовали без дополнительной очистки. Соединение 4'' растворяли в метаноле и 2,4 М гидроксиде натрия (10 объемов каждого) и кипятили с обратным холодильником. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и добавляли толуол. Проводили обработку водой, после чего доводили значение рН до 2,3 посредством 3М хлористоводородной кислоты, и выделяли неочищенный продукт путем фильтрования с достижением выхода 53% и чистоты более 80%.
[00120] Пример 2
[00121] Защиту аминогруппы бромфенилаланина m-бутилкарбаматной группой (Воc) осуществляли с использованием бикарбоната натрия (3 эквивалента), m-бутилдикарбоната (Вос2О, 1,1 эквивалента) в диоксане и воде с получением соединения 7 с выходом 98%. Метилсульфоновую функциональную группу вводили путем обработки бромсодержащего соединения 7 иодидом меди (0,4 эквивалента), карбонатом цезия (0,5 эквивалента), L-пролином (0,8 эквивалента) и натриевой солью метансульфиновой кислоты (3,9 эквивалента) в диметилсульфоксиде (ДМСО) при 95-100°С в общем в течение 9 часов, при этом в течение указанного периода проводили два дополнительных введения иодида меди (0,2 эквивалента) и L-пролина (0,4 эквивалента). Соединение 8 выделяли с выходом 96%. Соединение 8 в виде карбоновой кислоты превращали в его бензиловый эфир, соединение 9, с выходом 99% с использованием бензилового спирта (1,1 эквивалента), диметиламинопиридина (DMAP, 0,1 эквивалента) и N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (EDC, 1,0 эквивалента). С аминогруппы соединения 9 снимали защиту путем добавления 4 н. раствора НСl в диоксане к соединению 9 при 0°С в метиленхлориде. Соль НСl соединения со свободной аминогруппой, соединение 10, выделяли с выходом 94%.
[00122] Пример 2А
[00123] Повторяли пример 2 с карбонатом калия вместо карбоната цезия.
[00124] Пример 2В
[00125] Вос-защищенный бромфенилаланин (соединение 7) (100 г) растворяли в ДМСО (400 мл) при перемешивании и дегазации аргоном. Добавляли метансульфинат натрия (98 г), иодид меди (28,7 г), карбонат калия (40 г) и L-пролин (26,75 г) при 28-30°С. Реакционную смесь нагревали до примерно 87°С в течение примерно 17-19 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили дробленым льдом, перемешивали в течение 30-40 минут, и доводили рН до значения от примерно 12 до примерно 3-4 лимонной кислотой (350 г). Реакционную смесь после гашения реакции фильтровали, подвергали экстракции дихлорметаном х3, промывали раствором хлорида аммония, промывали раствором бисульфита натрия и потом промывали солевым раствором. Неочищенный продукт в дихлорметане концентрировали под вакуумом до достижения влажности менее чем примерно 0,5%, и использовали на следующей стадии без дополнительного выделения. К неочищенному соединению 8 в дихлорметане добавляли бензиловый спирт и DMPA при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С. EDC-HCL (1,03 эквив.) добавляли при перемешивании в течение 30 минут. После завершения реакции по данным ТСХ и ВЭЖХ реакцию гасили раствором бикарбоната натрия, органический слой отделяли, и водный слой подвергали экстракции дихлорметаном. Органический слой промывали раствором лимонной кислоты, и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Удаляли дихлорметан при 45-50°С, и полученный концентрат использовали на следующей стадии без дополнительного выделения. С аминогруппы соединения 9 снимали защиту путем добавления 4 н. раствора НСl в диоксане к соединению 9 при 10-15°С в метиленхлориде. Соль НСl соединения со свободной аминогруппой, соединение 10, выделяли посредством фильтрования из диэтилового эфира. Выделение соединения 10 осуществляли путем перекристаллизации с использованием системы растворителей диметилформамид/дихлорметан.
[00126] Пример 3
[00127] Соединение 5 обрабатывали триэтиламином (ТЭА, 5 эквивалента) и 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU, 1,25 эквивалента) в течение 10 минут в диметилформамиде (ДМФА), и далее к раствору добавляли соединение 10. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов, полученный продукт, соединение 11 выделяли с выходом 70%. Удаление тритильной защитной группы осуществляли путем обработки соединения 11 НСl в диоксане (4 н., избыток) при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли диэтиловый эфир, и полученный твердый продукт, соединение 12, выделяли посредством фильтрования с выходом 95%. Соединение 12 существует как в аморфной, так и в кристаллической форме, и может быть выделено в любой форме.
[00128] Пример 3А
[00129] Соединение 5 растворяли в изопропилацетате и охлаждали до 20-25°С. Добавляли тионилхлорид при охлаждении до 10-15°С, и медленно добавляли N-метилморфолин. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. Соединение 10, воду и изопропилацетат перемешивали при 15-20°С до получения раствора. Добавляли N-метилморфолин с последующим добавлением реакционной смеси соединения 5 (хлорангидрида соединения 5). Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции двухфазным слоям давали осесть, и водный слой удаляли. Верхний органический слой экстрагировали водой, а оставшийся органический слой подвергали дистилляции под вакуумом. Добавляли диоксан и IpAc, и проводили следующую дистилляцию. После того как остаток становился сухим, добавляли 4 н. безводную НСl в диоксане. Смесь перемешивали при температуре 20-25°С в течение 12 часов, и окончание снятия защиты контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения снятия защиты полученную густую суспензию фильтровали, промывали IPАс и сушили под вакуумом при 45-55°С. Выход соединения 12 составил 88%.
[00130] Пример 4
[00131] Бензофуранилкарбонильный фрагмент соединения формулы I получали с применением различных схем (схем Е4, Е4А и Е4В).
[00132] Бензофуранилкарбонильный фрагмент получали путем защиты гидроксильной группы соединения 13 путем проведения реакции с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (1,0 эквивалента) и триэтиламином (ТЭА, 1,1 эквивалента) в ацетоне с получением соединения 14 с выходом 79%. Раствор соединения 14 в метаноле далее обрабатывали боргидридом натрия (1,0 эквивалента) при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления ацетона, перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2,5 часов, добавляли водный НСl (4 н.) при контролируемой температуре менее 28°С, добавляли тетрагидрофуран (ТГФ), и раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона и в отсутствие света. Полученный продукт, соединение 15, выделяли количественно путем экстракции в метиленхлорид, концентрировали при небольшом нагревании и использовали без дополнительной очистки. Трифлатный сложный эфир, соединение 16, получали с выходом 69% из соединения 15 путем проведения реакции соединения 15 с N-фенил-бис(трифторметансульфонимидом) (1,0 эквивалента) в метиленхлориде в течение 72 часов. Соединение 16 в смеси ДМФА, метанола и триэтиламина добавляли к подготовленному раствору палладия ацетата, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (dppp), ДМФА и метанола в автоклаве. В автоклав добавляли монооксид углерода до давления 8 бар, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 часов. После обработки соединение 17 выделяли с выходом 91%. Для гидролиза сложного эфира использовали гидроксид лития (4 эквивалента) в метаноле и воду, и проводили выделение соединения 18' с выходом 97%.
[00133] Пример 4А
[00134] Повторяли пример 4 с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и гидроксидом натрия в качестве реагентов для гидролиза сложного эфира.
[00135] Соединение 15 (6-гидроксибензофуран) перемешивали в дихлорметане и диизопропилэтиламине. Добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,2 экв.), поддерживая температуру ниже 20°С. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. Реакцию гасили метанолом, удаляли растворитель под вакуумом, и неочищенный остаток, содержащий соединение 16, использовали без дополнительной очистки. Соединение 16 в виде неочищенного остатка растворяли в 4 объемах диметилформамида и 2 объемах метанола. К полученному раствору добавляли 0,02 экв. ацетата палладия, 0,02 экв. dppp и СО под давлением. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После обработки соединение 17 выделяли в виде неочищенного маслянистого остатка без дальнейшей очистки. Остаток соединения 17 растворяли в метаноле (5 объемов), и добавляли 1 объем гидроксида натрия (27,65%). Смесь нагревали до 40°С до полного превращения по данным ВЭЖХ. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и добавляли 3 объема воды. Доводили рН примерно до 2 посредством 3М хлористоводородной кислоты. Суспензию фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединения 18' с общим выходом примерно 75% при чистоте >99,5%.
[00136] Пример 4В
[00137] Диэтил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этилфосфонат, соединение 1'', получали из 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана путем добавления триэтилфосфата. После удаления этилбромида путем дистилляции при 210°С неочищенную реакционную смесь охлаждали, и далее путем вакуумной дистилляции собирали соединение 1'' в виде бесцветного масла с выходом 94%.
[00138] На следующей стадии н-бутиллитий (2,15 эквивалента) в гексане охлаждали до -70°С, и добавляли диизопропиламин (2,25 эквивалента) при поддержании температуры ниже -60°С. Добавляли соединение 1'' (1 эквивалент), растворенное в тетрагидрофуране (ТГФ), в течение 30 мин при -70°С. Через 10 мин добавляли диэтилкарбонат (1,05 эквивалента), растворенный в ТГФ, в течение 30 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -60°С. После перемешивания в течение одного часа при -60°С, реакционной смеси давали нагреться до 15°С, и добавляли фуран-2-карбальдегид (1,3 эквивалента), растворенный в ТГФ. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривали на роторном испарителе досуха с получением этил-2-((1,3-диоксолан2-ил)метил-3-(фуран-2-ил)акрилат, который непосредственно использовали в следующей реакции.
[00139] Полученное неочищенное соединение (1 эквивалент) растворяли в этаноле и добавляли к смеси воды и фосфорной кислоты (85%, 15 эквивалента) в течение 30 мин при поддержании температуры ниже 50°С. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре добавляли дополнительные 200 мл фосфорной кислоты (85%) добавляли, и нагревали смесь до 50°С в течение еще двух часов. После удаления этанола путем выпаривания на роторном испарителе полученное вещество подвергали экстракции толуолом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, обрабатывали углем, фильтровали и сушили с получением масла. Данное масло подвергали дистилляции с получением этил-бензофуран-6-карбоксилата, соединения 6'', (температура кипения 111-114,5°С), которое кристаллизовалось при выдерживании. Соединение 6'' выделяли с выходом 57% отсоединения 1''.
[00140] Соединение 6'' (875 ммоль) растворяли в метаноле и тетрагидрофуране (ТГФ). Добавляли гидроксид натрия (4 М, 3 эквивалента) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После концентрирования путем упаривания на роторном испарителе, водный раствор подвергали экстракции метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ), подкисленным до рН 2 путем добавления хлористоводородной кислоты (НСl), и охлаждали с получением мелких кристаллов бензофуран-6-карбоновой кислоты, то есть соединения 18'. Соединение 18' выделяли, промывали водой и сушили с достижением конечного выхода 97%.
[00141] Пример 5
[00142] Бензофуранкарбоновую кислоту 18' обрабатывали оксалилхлоридом (1,2 эквивалента) и каталитическим количеством ДМФА, перемешивая в течение 5,5 часов до получения прозрачного раствора. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный хлорангидрид соединения 18' хранили в атмосфере аргона до применения на следующий день. Указанный хлорангидрид в метиленхлориде медленно добавляли к метиленхлоридному раствору соединения формулы 12 и диизопропилэтиламина (DIPEA), который охлаждали до 0-5°С. Температуре реакционной смеси не давали подняться выше 5°С, и после окончания добавления смесь перемешивали при 5°С еще 0,5 часа. После обработки водой и экстракции метиленхлоридом полученный продукт, соединение 19, выделяли с количественным выходом.
[00143] Бензилововую сложноэфирную группу соединения 19 удаляли путем гидрогенолиза с переносом (transfer hydrogenolysis) с применением 10% палладия на угле, муравьиной кислоты и триэтиламина в смеси метанол: ТГФ 5:1 с получением соединения формулы I с выходом 95%.
[00144] На заключительной стадии суспендирования в метилэтилкетоне (МЭК) получали форму А соединения формулы I. Полученный продукт промывали водой для удаления остаточного МЭК. В качестве альтернативы, продукт на стадии гидрогенолиза суспендировали в ацетонитриле с получением формы А соединения формулы I.
[00145] При использовании соединения формулы I непосредственно в виде неочищенного продукта реакции после гидрогенолиза с переносом и концентрирования из раствора в метиленхлориде получали аморфную форму соединения формулы I с чистотой 97%.
[00146] Пример 6
[00147] Альтернативная стратегия защиты приведена на схеме Е6.
[00148] Защиту с помощью использовали для азота в кольце промежуточных соединений 21 и 22. С соединения 5 снимали защиту посредством НСl в диоксане с получением соединения 23 с выходом более 97%. Вводили защитную группу Воc с применением ди-трет-бутилдикарбоната (1,1 эквивалента), и получали соединение 21 с выходом более 95%. Соединение 10 подвергали реакции сочетания с соединением 21 с применением HATU и триэтиламина в ДМФА, в результате чего получали соединение 22. Полученный продукт, соединение 22, получали с количественным выходом и чистотой более 90%. После снятия защиты посредством НСl получали соединение формулы 12 с выходом 97,4%.
[00149] В результате гидрогенолиза с переносом, проведенного в отношении соединения 19, получали соединение формулы I с оптической чистотой (S)-энантиомера 98,5% по сравнению с оптической чистотой (S)-энантиомера 79-94,5%, полученной при гидролизе соответствующего метилового эфира.
[00150] Пример 6А
[00151] Повторяли пример 6 при использовании тионилхлорида вместо HATU с получением хлорангидрида для реакции сочетания с образованием амидной связи.
[00152] Пример 7
[00153] Реализовывали альтернативную стратегию по превращению соединения 19 в соединение формулы I путем щелочного гидролиза бензилового эфира (соединения 19).
[00154] Соединение 19, представляющее собой ((S)-бензил-2-(2-(бензофуран-6-карбонил)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоксамидо)-3-(3-метилсульфонил)фенил)пропаноат), (70,9 моль) растворяли в диоксане, и добавляли воду. Данный раствор охлаждали до 8°С. В течение 45 минут к 68,0 ммоль добавляли NaOH (0,5 М). После перемешивания в течение 2 ч диоксан удаляли путем выпаривания на роторном испарителе. Водный раствор дважды подвергали экстракции толуолом для удаления непрореагировавших исходных веществ. К водному слою добавляли этилацетат, и при интенсивном перемешивании указанный водный слой подкисляли до рН 2 посредством НСl (4 М водный раствор). После перемешивания слои разделяли, и водный слой подвергали экстракции этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением пены, которая имела чистоту 95% по данным ВЭЖХ и имела э. и. 94,8%. Данную пену растворяли в метилэтилкетоне (МЭК), и к ней добавляли затравочные кристаллы (чистота 99%, э. и. 99%), что привело к интенсивной кристаллизации. После перемешивания в течение 24 ч суспензию фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход соединения формулы I составил 77% при чистоте 98,9% и оптической чистоте с э. и. 97,9%. При концентрировании маточного раствора была получена дополнительная партия соединения формулы I (чистота >98%).
[00155] Пример 8
[00156] Были проведены альтернативная реакция сочетания, снятие защиты и процесс очистки.
[00157] Соединение 18' растворяли в изопропилацетате, и доводили температуру до 20-25°С. Добавляли тионилхлорид, и доводили температуру до 10-15°С. Добавляли N-метилморфолин. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. Соединение 12 растворяли в воде, метилэтилкетоне и N-метилморфолине, и данную смесь охлаждали до 15-20°С. Медленно добавляли раствор хлорангидрида соединения 18' и перемешивали в течение 30 минут. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. Добавляли затравку соединения 19, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, и далее часть органических растворителей отгоняли под вакуумом. Смесь охлаждали до 20-25°С, перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Остаток на фильтре промывали изопропилацетатом, и далее остаток на фильтре суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и сушили при 40°С под вакуумом с получением выхода 90%.
[00158] Соединение 19 смешивали с ацетоном, водой и тетрабутиламмония гидроксидом (ТВАН) и перемешивали при температуре 18-22°С до образования раствора. В течение 1 часа медленно добавляли 2 н. гидроксид натрия, и проводили перемешивание при 25°С до окончания реакции по данным ВЭЖХ. Смесь подвергали дистилляции под вакуумом при 30-35°С для удаления ацетона. Полученный раствор охлаждали до 10°С, и добавляли 4 н. водн. НСl, поддерживая температуру менее 15°С, до достижения рН ~2. Полученную суспензию перемешивали примерно в течение часа, фильтровали, а остаток на фильтре промывали водой. Влажный остаток на фильтре суспендировали в ацетоне и воде (примерно 2/1) и нагревали до 40-45°С для улучшения растворения. Полученный раствор фильтровали через 10-микронный фильтр. Смесь охлаждали до 18-22°С. Добавляли затравки, и полученную смесь перемешивали в течение 12 часов. Продукт собирали посредством фильтрования, промывали 30%-м водным раствором ацетона и сушили под вакуумом при 45-55°С с выходом 88%.
[00159] Пример 9
[00160] Неочищенное соединение формулы I перекристаллизовывали из 10 объемов метилэтилкетона при перемешивании в течение 3 дней с получением очищенного соединения формулы I с выходом 60-65%.
[00161] Пример 10
[00162] Неочищенное соединение формулы I перекристаллизовывали из 30%-го водного раствора ацетона и далее одного объема воды в течение 24-36 часов с получением очищенного соединения формулы I с выходом 73-77%.
[00163] Пример 10А
[00164] Неочищенное соединение формулы I перекристаллизовывали из 30%-го водного раствора ацетона и далее одного объема воды в течение 24-36 часов с получением очищенного соединения формулы I с выходом 80-90% после нескольких фильтрований. Полученное соединение формулы I не содержало определяемого остатка метилэтилкетона.
[00165] Пример 11
[00166] Кристаллическая форма II
[00167] Маломасштабный синтез
[00168] Приблизительно 50 мг кристаллической формы I растворяли в ацетоне (2,5 мл) при 50°С. Раствор фильтровали через фильтр тонкой очистки в предварительно нагретую емкость. Добавляли агент, препятствующий растворению, н-гептан, и смесь помещали в холодильник с температурой примерно 5°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом.
[00169] Синтез в большем масштабе
[00170] Приблизительно 320 мг формы I растворяли в ацетоне (15 мл). Раствор фильтровали через фильтр тонкой очистки в предварительно нагретый флакон. Далее добавляли н-гептан (10 мл), и смесь охлаждали в холодильнике в течение 30 минут. В охлажденный раствор добавляли затравку вещества формы II, и давали смеси прийти в равновесие в течение 12 ч при 5°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в течение ночи под вакуумом.
[00171] Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н кристаллической формы II, представленный на фигуре 6, соответствует структуре соединения и содержит 0,2 масс. % ацетона. Кристаллическая форма II характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, представленную на фигуре 4, и имеет игольчатую морфологию, как показано на фигуре 5. Анализ формы II посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) демонстрирует наличие небольшой эндотермы при температуре 37,8°С, вероятно связанное с потерей ацетона и/или воды, и переход в расплавленное состояние при температуре 155,5°С, как представлено на фигуре 7.
[00172] График термогравиметрического анализа кристаллической формы II представлен на фигуре 8. Наблюдается потеря массы, составляющая 1,5 масс. %, связанная с выделением воды в процессе плавления, и последующее начало разложения при температуре 260°С. Гравиметрический анализ сорбции влаги показал, что форма II является умеренно гигроскопичной, впитывая 3,0 масс. % воды при относительной влажности 60% и 3,4 масс. % воды при относительной влажности 90%. Содержание воды в форме II при влажности менее 40% составляет 2,8 масс. %, что близко к теоретическому содержанию воды в моногидрате данного соединения (2,9 масс. %). Содержание воды в форме II, определенное титрованием по методу Карла Фишера, составляет 3,2 масс. %, что также соответствует моногидрату данного соединения.
[00173] Несмотря на то, что в настоящем описании были показаны и описаны отдельные варианты реализации настоящего изобретения, специалисту в данной области техники очевидно, что такие варианты реализации представлены только для примера. Многочисленные вариации, изменения и замены, которые могут быть сделаны, не выходя за рамки настоящего изобретения, теперь будут очевидны специалистам в данной области техники. Следует понимать, что для реализации изобретения на практике могут быть использованы различные альтернативы вариантов реализации настоящего изобретения, приведенных в настоящем описании. Предполагается, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что данная формула изобретения охватывает способы и структуры, входящие в объем пунктов формулы и их эквивалентов.
Claims (13)
1. Способ очистки соединения формулы I:
Формула I
или его соли, включающий стадии:
a) получения неочищенного соединения формулы I или его соли и перекристаллизации указанного неочищенного соединения с помощью водного раствора ацетона путём растворения неочищенного соединения Формулы I в 30%-ном водном растворе ацетона с подогревом до 40-45°С, фильтрования полученного раствора и охлаждения указанного раствора до 18-22°С; и
b) выделения указанного соединения формулы I или его соли путем удаления водного раствора ацетона.
2. Способ по п. 1, в котором указанный водный раствор ацетона используют в количестве, составляющем примерно 7 объемов.
3. Способ по п. 1, дополнительно включающий добавление модификатора pH с получением pH менее примерно 5.
4. Способ по п. 3, где в указанном способе получают pH от примерно 1 до примерно 5.
5. Способ по п. 3, в котором указанный модификатор pH выбран из органической или минеральной кислоты.
6. Способ по п. 3, в котором указанный модификатор pH представляет собой хлористоводородную кислоту.
7. Способ по п. 1, в котором указанное удаление водного раствора ацетона осуществляют путем фильтрования.
8. Способ по п. 1, где указанный способ осуществляют в течение периода времени, составляющего от примерно 1 часа до примерно 48 часов.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261675663P | 2012-07-25 | 2012-07-25 | |
US61/675,663 | 2012-07-25 | ||
US201261680099P | 2012-08-06 | 2012-08-06 | |
US61/680,099 | 2012-08-06 | ||
US201261729294P | 2012-11-21 | 2012-11-21 | |
US61/729,294 | 2012-11-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015102926A Division RU2658015C2 (ru) | 2012-07-25 | 2013-07-25 | Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018121523A RU2018121523A (ru) | 2019-12-13 |
RU2018121523A3 RU2018121523A3 (ru) | 2022-02-25 |
RU2778771C2 true RU2778771C2 (ru) | 2022-08-24 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2005117343A (ru) * | 2002-12-20 | 2006-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Новые производные пиперидина в качестве модуляторов хемокинового рецептора ccr5 |
WO2006125119A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2005117343A (ru) * | 2002-12-20 | 2006-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Новые производные пиперидина в качестве модуляторов хемокинового рецептора ccr5 |
WO2006125119A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ABDEL-MAGID AHMED F ET AL, "Hydrolysis of polypeptide esters with tetrabutylammonium hydroxide", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, no. 21, pages 3391 - 3394, 1998. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7008750B2 (ja) | Lfa-1阻害剤およびその多形 | |
EP2248805A2 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
EP2168969A2 (en) | Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel | |
JP5373996B2 (ja) | サクサグリプチン中間体、サクサグリプチン多形及びそれらの調製方法 | |
US11352323B2 (en) | Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds | |
CA3226980A1 (en) | Method for preparing a tryptamine derivative. | |
EP1032569A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
RU2778771C2 (ru) | Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф | |
JP7142406B2 (ja) | インドリジン誘導体及びその医学的応用 | |
EA015600B1 (ru) | Агенты, усиливающие действие амра-рецепторов | |
RU2444516C2 (ru) | Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений | |
EP3210975A1 (en) | Cocrystals of lorcaserin |