CN106831927B - 一种黄芪甲苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄芪甲苷的合成方法，包括以下步骤：将环黄芪醇的3位和6位羟基以保护基R1保护；16位和25位羟基以保护基R2保护后脱除3位和6位保护基R1，得到化合物4；将化合物4的3位羟基以保护基R3保护，得到化合物5；将化合物5进行糖苷化反应，后脱除3位保护基R3，继续进行发生糖苷化反应，得到化合物8；所有保护基脱除，得到黄芪甲苷；本发明高效高立体选择性的制备了黄芪甲苷，填补现有技术的空白，将大大推进黄芪皂苷类化合物的活性机理研究及其药物开发的进程。

Description

一种黄芪甲苷的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，更具体的涉及一种黄芪甲苷的制备方法。
背景技术
黄芪为补药之首，属于豆科黄芪属植物。近年来随着现代分离和鉴定技术的发展，从黄芪中分离出了大量三萜皂苷、黄酮类化合物以及多糖类成分。后期的生物生化实验表明黄芪的药用功效主要通过黄芪皂苷表现出来。近期研究表明，黄芪皂苷在免疫调节，降糖，改善胰岛素抵抗活性，抗肿瘤，对心血管系统调节以及抗病毒，抗氧化活性等方面都表现出了极为可喜的药用前景，并且在众多黄芪皂苷中，以黄芪甲苷和异黄芪甲苷的活性最好。
尽管黄芪皂苷广泛的应用前景促使人们对其研究不断深入，但目前用于活性测试的黄芪皂苷多为从黄芪中分离提取所得，由于黄芪中所含皂苷种类繁多，且结构类似，这给分离提纯带来很大困难。还有一些黄芪皂苷为次生皂苷，在黄芪中的含量很低，要得到足够量以供活性测试之用更是不易，这已成为制约黄芪皂苷活性研究深入的瓶颈，到目前为止几乎没有关于黄芪皂苷的化学合成研究报道。
黄芪甲苷在黄芪中的含量特别少，其结构式如式I所示，其皂苷部分为环黄芪醇，由于环黄芪醇(化合物1)的3位，6位，16位及25位含有4个惰性OH，特别是25位羟基为叔羟基活性低，糖苷化反应困难，并且4个惰性OH相互之前的反应活性难以区分，选择性的糖苷化其中部分羟基更为困难。
环黄芪醇的羟基保护反应进行困难且产物复杂多变，有文献报道，在过量乙酰化试剂作用下，60℃，长达50天的反应时间下，仅能得到56％收率的全乙酰化的环黄芪醇。缩短反应时间或降低反应温度导致反应产物十分复杂，为4个羟基中随机的1或2个羟基被保护的环黄芪醇。
文献中常用的对大位阻、惰性的羟基保护的方法在环黄芪醇保护中也不起作用，例如路易斯酸催化的乙酰化反应得不到选择性保护的环黄芪醇。
由此可见黄芪甲苷合成困难，国内外至今未见成功的报道。
参考文献：a)Mamedova,R.P.；Agzamova,M.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2001,37,533-536.b)Isaev,I.M.；Iskenderov,D.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2009,45,381-384.c)Isaev,I.M.；Iskenderov,D.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2010,46,407-411.d)Procopiou,P.A.；Baugh,S.P.D.；Flack,S.S.；Inglis,G.G.J.Org.Chem.1998,63,2342-2347.
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是：提供一种高效高选择性的化学合成黄芪甲苷的方法，为黄芪甲苷的研究及应用提供足够的原料，为黄芪苷类化合物的合成提供参考。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种黄芪甲苷的合成方法，包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇1的3位和6位羟基以保护基R1保护，得到化合物2；
(2)将化合物2的16位和25位羟基以保护基R2保护，得到化合物3；
(3)将化合物3的3位和6位保护基R1脱除，得到化合物4；
(4)将化合物4的3位羟基以保护基R3保护，得到化合物5；
(5)将化合物5与糖基给体化合物9发生糖苷化反应，得到化合物6；
(6)将化合物6的3位保护基R3脱除，得到化合物7；
(7)将化合物7与糖基给体化合物10发生糖苷化反应，得到化合物8；
(8)将化合物8的所有保护基脱除，得到黄芪甲苷；
其中，所述R1选自取代或非取代的C2-C6烷酰基；所述R2选自取代或非取代的C2-C6烷酰基；所述R3选自取代或非取代的C1-C9烷硅基；所述R4或R5各自独立的选自C1-C6芳酰基；所述X选自取代或非取代的炔苯甲酰氧基，优选的，所述R1为Lev；所述R2为Ac；所述R3选自TBS、TES、TBDMS、TBDPS、DIPS、DPS或TIPDS；所述R4或R5为Bz；所述X为
步骤(1)中，所述保护的方法包括以下步骤：0℃下，将环黄芪醇1、DMAP和乙酰丙酸溶于第一溶剂中，再加入DCC，将反应温度缓慢升至室温，搅拌直到TLC跟踪显示环黄芪醇反应完全；所述第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷；所述环黄芪醇、DMAP、乙酰丙酸和DCC的摩尔比为1:1.2:5:5～1:2:10:10，优选为1:2:5:5～1:2:10:10；所述环黄芪醇在第一溶剂中的浓度为0.05～1mol/L，优选为0.05～0.068mol/L。
步骤(2)中，所述保护的方法包括以下步骤：0℃以下，将化合物2和PPy溶于第二溶剂中，再加入乙酸酐，DIPEA，将反应温度缓慢升至室温后再加热到100～120℃，优选为105～110℃，继续搅拌直到TLC跟踪显示化合物2反应完全；所述第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为甲苯；所述化合物2、PPy、乙酸酐和DIPEA的摩尔比为1:1.5:8:12～1:2:15:20,优选为1:2:10:15～1:2:15:20；所述化合物2在第二溶剂中的浓度为0.1～1mol/L，优选的为，0.108～0.5mol/L。
步骤(3)中，所述保护基R1脱除的方法包括以下步骤：0℃以下，将化合物3溶于第三溶剂中，再加入醋酸肼，将反应温度缓慢升至室温后搅拌直到TLC跟踪显示化合物3反应完全；所述第三溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为吡啶和醋酸的混合溶剂，所述吡啶和醋酸的体积比为1:1～5:1，优选为1.5:1～3:1；所述化合物3和醋酸肼的摩尔比1:15～1:40，优选为1:20～1:27；所述化合物3在第三溶剂中的浓度为0.05～1.5mol/L，优选为0.092～0.2mol/L。
步骤(4)中，所述保护的方法包括以下步骤：0℃下，将化合物4溶于第四溶剂中，再加入卤代硅烷和咪唑，将反应温度缓慢升至室温后搅拌直到TLC跟踪显示化合物4反应完全；所述第四溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为DMF；所述化合物4、卤代硅烷和咪唑的摩尔比为1:2:3～1:5:10，优选为1:2:3～1:4:6；所述化合物4在第四溶剂中的浓度为0.1～1mol/L，优选为0.45～0.5mol/L，所述卤代硅烷选自TBSCl、TESCl、TBDMSCl、TBDPSCl、DIPSCl、DPSCl或TIPDSCl。
步骤(5)中，所述糖苷化反应包括以下步骤：在惰性气体保护下，将化合物5和糖基给体化合物9溶于第五溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌0.5～2小时再加入催化剂，继续在室温下搅拌直到TLC跟踪显示化合物5反应完全；所述第五溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷；所述催化剂选自一价金的络合物，优选为PPh3AuNTf2或PPh3AuOTf；所述干燥剂选自分子筛，优选的为分子筛或酸洗的分子筛，更优选的为4A分子筛；化合物5、糖基给体化合物9和所述催化剂的摩尔比为1:1:0.1～1:5:0.8，优选为1:1:0.1～1:2:0.5，所述化合物5在第五溶剂中的浓度为0.001～1mol/L，优选为0.006～0.05mol/L。
步骤(6)中，所述保护基R3脱除的反应包括以下步骤：化合物6溶于第六溶剂中，在室温下加入樟脑磺酸，搅拌直到TLC跟踪显示化合物6反应完全；所述第六溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为甲醇；所述化合物6与樟脑磺酸的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:1～1:4，所述化合物6在第六溶剂中的浓度为0.001～1mol/L，优选为0.001～0.004mol/L。
步骤(7)中，所述糖苷化反应包括以下步骤：将化合物7和糖基给体化合物10溶于第七溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌0.5～2小时再加入催化剂，继续在室温下搅拌直到TLC跟踪显示化合物7反应完全；所述第七溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷；所述催化剂选自一价金的络合物，优选为PPh3AuNTf2或PPh3AuOTf；所述干燥剂选自分子筛，优选的为分子筛或酸洗的分子筛，更优选的为4A分子筛；化合物7、糖基给体化合物10和所述催化剂的摩尔比为1:1:0.1～1:5:0.8，优选为1:1:0.1～1:2.5:1；所述化合物7在第七溶剂中的浓度为0.001～1mol/L，优选为0.001～0.003mol/L。
步骤(8)中，所述保护基脱除的反应包括以下步骤：将化合物8溶于第八溶剂中，再加入碱，室温下搅拌直到TLC跟踪显示化合物8反应完全；所述碱选自甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾，优选为甲醇钠；所述第八溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选为甲醇。
优选的，步骤(1)～(8)中的任一步骤在惰性气体保护条件下进行，所述惰性气体选自氮气、氩气或氦气。
步骤(1)中，当黄芪醇、乙酰丙酸和DCC的摩尔比为1:2.5:2.5时，得到的是环黄芪醇3位和6位羟基部分或全部保护的化合物的混合物。
步骤(2)中，TLC跟踪显示2小时左右化合物2反应完全，相比现有技术，反应速度、反应收率及反应选择性都大大提高，
有益效果：本发明高效高立体选择性的制备了黄芪甲苷，填补现有技术的空白，为黄芪甲苷，将大大推进黄芪皂苷类化合物的活性机理研究及其药物开发的进程。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明中PPy表示4-吡咯烷基吡啶(英文名：4-(1-pyrrolidino)-pyridine))，DMAP表示4-二甲氨基吡啶，DCC表示二环己基碳二亚胺，DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；以下每步反应得到的产物纯度较高，在400兆核磁共振氢谱中见不到杂质峰。
Bz保护的糖11和12按照本领域常规方法合成：
化合物9-1的合成方法如下：
在氮气保护，将异头位羟基裸露的全Bz葡萄糖(100mg,0.17mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL)中，再向体系中加入邻炔基苯甲酸(37.4mg,0.2mmol),DMAP(28.1mg,0.23mmol),EDCI(43.9mg,0.23mmol),DIPEA(74μL)，室温下搅拌过夜直到TLC跟踪显示原料反应完全，将反应体系用二氯甲烷萃取，并依次用1mol/l HCl、饱和碳酸氢钠、饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物9-1(121mg,93％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.5Hz,2H),7.92-7.87(m,6H),7.44-7.28(m,17H),6.94(d,J＝3.3Hz,1H),6.38(dd,J＝9.6,9.9Hz,1H),5.94(dd,J＝9.9,10.2Hz,1H),5.76(dd,J＝3.3,9.9Hz,1H),4.80-4.66(m,2H),4.54(dd,J＝3.3,6.0Hz,1H),1.56(m,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,4H).
化合物10-1的合成方法如下：
类似于合成化合物9-1,从异头位羟基裸露的全Bz葡萄糖得到白色固体化合物10-1(612mg,89％)：[α]D 25＝0.02(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.98(m,6H),7.90(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.49-7.42(m,2H),7.38-7.30(m,6H),7.21(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.2Hz,1H),5.58(dd,J＝4.0,5.2Hz,1H),5.36-5.32(m,1H),4.63(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),4.06(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),1.54-1.47(m,1H),0.90-0.84(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,164.4,164.3,163.3,133.7,132.8,129.9,129.7,129.4,129.3,128.5,128.3,127.8(2C),126.3,124.7,99.7,91.4,73.6,67.8,67.6,67.2,60.9,8.2,-0.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC38H31O9 631.1968；found 631.1966.
实例1、黄芪甲苷的合成
(1)3、6位羟基保护的环黄芪醇衍生物2的合成
在氮气保护，0摄氏度条件下，将环黄芪醇(300mg,0.61mmol)，DMAP(160mg,1.22mmol)和乙酰丙酸(350mg,3.06mmol)溶于干燥的二氯甲烷(9mL)中，再向体系中加入DCC(630mg,3.06mmol)，体系缓慢升至室温，搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，将反应体系用乙酸乙酯萃取，并依次用1mol/l HCl、饱和碳酸氢钠、饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物2(413mg,98.3％)：[α]D 25＝39.6(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78(td,J＝4.8,9.2Hz,1H),4.71(dd,J＝7.6,14.4Hz,1H),4.60(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),3.77(t,J＝7.2Hz,1H),3.52-3.45(m,1H),2.77-2.70(m,4H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(d,J＝7.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),2.01-1.88(m,6H),1.30(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H),0.99(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,3H),0.60(d,J＝4.8Hz,1H),0.34(d,J＝4.4Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ206.6,206.4,172.4,172.0,87.0,81.4,79.9,73.3,71.7,70.7,57.3,49.7,49.2,45.9,45.8,45.1,44.7,40.2,38.1,37.8,34.4,33.9,33.0,32.7,31.4,29.8,28.8,28.4,28.2,27.8,27.7,26.5(2C),25.8,25.6(2C),24.9,20.8,20.7,19.7,16.3；HRMS(ESI)calcd for C40H62O9Na[M+Na]+709.4286,found 709.4288.
(2)全羟基保护的环黄芪醇衍生物3的合成
在氮气保护，0摄氏度条件下，化合物2，PPy溶于干燥的甲苯中，再向体系中加入乙酸酐，DIPEA，体系缓慢升至室温然后在加热到105摄氏度，搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，将反应体系用乙酸乙酯萃取，并依次用1mol/l HCl、饱和碳酸氢钠、饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物3(收率：84％)：[α]D 25＝63.2(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.30(m,1H),4.74(td,J＝4.4,9.2Hz,1H),4.60(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.02(t,J＝7.6Hz,1H),2.77-2.69(m,4H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(d,J＝8.0Hz,1H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.96(s,3H),1.43(s,3H),1.41(s,3H),1.323(s,3H),1.316(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.88(s,3H),0.60(d,J＝4.8Hz,1H),0.37(d,J＝4.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.5,206.3,172.3,172.1,170.4,170.2,85.5,83.0,81.2,79.8,75.8,70.7,57.4,49.8,46.4,46.2,45.4,45.1,40.2,38.0,37.8,37.3,32.8,32.2,31.3,29.8,29.3,28.7,28.4,28.3,26.9,26.6,26.5,26.1,26.0,22.8,22.5,21.6,21.5,20.7,20.3,20.0,16.2；HRMS(ESI)calcd for C44H66O11Na[M+Na]+793.4497,found 793.4496.
(3)16、25位羟基保护的环黄芪醇衍生物4的合成
在氮气保护，0摄氏度条件下，将化合物3(530mg,0.69mmol)溶于干燥的吡啶和醋酸中(7.5mL,v/v＝1.5:1)，再向体系中加入醋酸肼(0.9mL,18.6mmol)，体系缓慢升至室温然后搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，将反应体系用乙酸乙酯萃取，并依次用1mol/lHCl、饱和碳酸氢钠、饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物4(收率：99％)：[α]D 25＝59.0(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36-5.30(m,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.56(td,J＝3.2,9.2Hz,1H),3.33(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),2.43(d,J＝8.0Hz,1H),2.26-2.13(m,2H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H),1.25(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.52(d,J＝4.0Hz,1H),0.37(d,J＝4.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.3,85.6,83.1,81.3,78.3,75.9,68.8,57.6,53.6,46.6,46.4,46.3,41.5,37.6,37.3,32.3,32.0,30.8,30.2,29.4,28.0,27.0,26.2,26.0,22.8,22.5,21.6,20.8,20.6,20.2,15.2；HRMS(ESI)calcd for C34H54O7Na[M+Na]+597.3762,found 597.3764.
(4)位羟基裸露的环黄芪醇衍生物5的合成
在氮气保护，0摄氏度条件下，将化合物4溶于干燥的DMF，再向体系中加入TBSCl,咪唑，体系缓慢升至室温搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，将反应体系用乙酸乙酯萃取，并依次用1mol/l HCl、饱和碳酸氢钠、饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物5(收率：87.1％)：[α]D 25＝81.8(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36-5.31(m,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.55(td,J＝4.0,9.2Hz,1H),3.28(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),2.44(dd,J＝7.6Hz,1H),2.58-2.15(m,2H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H),1.33(s,6H),1.15(s,3H),0.98(s,3H),0.92(s,3H),0.89(s,9H),0.50(d,J＝4.4Hz,1H),0.33(d,J＝4.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.2,85.6,83.1,81.4,78.8,75.9,68.6,57.6,53.7,46.5,46.3,46.2,45.6,42.0,37.4,37.2,32.3,31.9,30.8,30.4,29.7,29.2,28.4,26.9,26.1,26.0,25.9,22.8,22.5,21.6,20.7,20.5,20.1,18.1,15.7,-3.8,-4.9；HRMS(ESI)calcd for C40H69O7Si[M+H]+689.4807,found 689.4808.
(5)6位羟基糖苷化产物6的合成
在氮气保护下，将化合物5和葡萄糖炔酯给体溶于干燥的二氯甲烷中，并加入4A分子筛，在室温下搅拌半个小时再加入催化剂Ph3PAuOTf，继续在室温下搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物6(收率：79.6％)：[α]D 25＝72.6(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.95(m,4H),7.91(dd,J＝1.2,8.4Hz,2H),7.85(dd,J＝1.2,8.0Hz,2H),7.56-7.48(m,3H),7.44-7.33(m,7H),7.30-7.27(m,2H),5.92(t,J＝9.6Hz,1H),5.58(t,J＝10.0Hz,1H),5.50(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),5.29-5.26(m,1H),5.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(td,J＝4.0,9.2Hz,1H),4.60-4.56(m,2H),4.47(dd,J＝6.8,12.0Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.70(t,J＝7.2Hz,1H),2.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.18(dd,J＝8.0,14.0Hz,1H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H),1.30(s,3H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.86(s,3H),0.60(d,J＝4.8Hz,1H),0.38(d,J＝4.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,170.4,170.2,166.0,165.9,165.3,164.9,133.4,133.2,133.1,129.8(2C),129.7(2C),129.6,128.9(2C),128.4(2C),128.3,96.1,85.8,82.7,80.0,79.6,76.0,73.2,72.1,72.0,70.5,70.3,63.8,57.6,49.8,46.4,46.3,45.6,45.4,40.1,37.4,33.2,32.2,31.4,29.8,29.7,28.6,26.7,26.6(2C),25.9,23.2,22.2,21.8,21.5,21.2,20.6,20.4,20.1,16.3；HRMS(ESI)calcd for C70H82O17Na[M+Na]+1217.5444,found 1217.5447.
(6)3位羟基裸露的化合物7的合成
在氮气保护下，将化合物6溶于干燥的甲醇中，在室温下加入樟脑磺酸，搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物7(收率：83.5％)：[α]D 25＝21.5(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.46(m,4H),7.43-7.32(m,7H),7.28(m,1H),5.90(t,J＝9.6Hz,1H),5.62(t,J＝10.0Hz,1H),5.54(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(dd,J＝2.8,12.0Hz,1H),4.50(dd,J＝6.8,12.0Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.51(m,1H),3.11(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.26(dd,J＝8.0,13.6Hz,1H),1.98(s,3H),1.97(s,3H),1.43(s,3H),1.41(s,3H),1.29(s,3H),1.26(s,3H),1.14(s,3H),0.92(s,3H),0.78(s,3H),0.76(s,3H),0.45(d,J＝4.4Hz,1H),0.15(d,J＝4.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.0,165.8,165.2,165.0,133.4,133.1(2C),129.9,129.8,129.7(2C),129.4,128.9,128.4,128.2,101.3,85.6,83.2,81.7,78.8,78.0,75.5,73.8,72.5,72.4,70.0,63.8,57.5,50.7,46.5,46.1,44.5,44.0,41.2,38.8,32.8,32.4,31.3,29.8,29.7,28.3,27.4,26.7,26.9,26.7,26.0(2C),22.9,22.6,21.6,21.5,21.0,19.6,19.5,15.3；HRMS(ESI)calcd for C68H81O16[M+H]+1153.5519,found 1153.5523.
(7)3,6位羟基糖苷化产物8的合成
在氮气保护下，将化合物7和木糖炔酯给体溶于干燥的二氯甲烷中，并加入4A分子筛，在室温下搅拌半个小时再加入催化剂Ph3PAuOTf，继续在室温下搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物8(收率：79.5％)：[α]D 25＝-4.1(c＝1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.90(m,12H),7.84(dd,J＝1.2,8.0Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.61(m,1H),7.56-7.51(m,4H),7.48-7.33(m,13H),7.30(m,2H),5.90(t,J＝9.6Hz,1H),5.65(t,J＝8.0Hz,1H),5.60(t,J＝10.0Hz,1H),5.55(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),5.30(dd,J＝6.4,8.0Hz,1H),5.25-5.20(m,1H),4.86(d,J＝7.6Hz,1H),4.58(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),4.49(dd,J＝7.2,12.0Hz,1H),4.35(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),4.20(d,J＝6.4Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,1H),3.40(dd,J＝8.0,11.6Hz,1H),3.01(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),2.43(d,J＝8.0Hz,1H),2.31(dd,J＝8.0,13.6Hz,1H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.43(s,3H),1.41(s,3H),1.30(s,3H),1.12(s,3H),0.98(s,3H),0.56(s,3H),0.55(s,3H),0.37(d,J＝4.4Hz,1H),0.03(d,J＝4.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.0,165.9,165.8,165.6,165.5,165.2,164.9(2C),102.4,101.6,87.3,85.8,83.2,81.8,77.7,75.5,73.1,72.2,70.9,70.7,70.2,69.7,63.9,61.7,57.4,50.6,46.6,46.0,43.8,41.6,37.8,32.5,31.9,31.1,31.0,29.7(2C),29.4,28.7,27.1,26.9,26.7,26.0,23.9,22.9,22.7,22.6,21.6,21.5,21.0,19.0,18.9,15.6,14.1；HRMS(ESI)calcd for C94H104O23N[M+NH4]+1614.69937,found 1614.70085.
(8)黄芪甲苷的合成
在氮气保护下，将化合物8溶于干燥的甲醇中，再加入甲醇钠，室温下搅拌直到TLC跟踪显示原料反应完全，先用酸性树脂中和PH至中性偏酸性，抽滤，减压浓缩粗产品，然后柱层析得到白色固体化合物黄芪甲苷(收率：75.6％)：[α]D 25＝16.3(c＝0.4,CH3OH)；1H NMR(400MHz,C5D5N)δ6.55(bs,1H),5.81(d,J＝2.8Hz,1H),4.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(d,J＝7.2Hz,1H),4.52(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.27-4.21(m,3H),4.19(t,J＝8.8Hz,1H),4.06(m,2H),3.94-3.87(m,2H),3.83(td,J＝3.6,8.4Hz,1H),3.74(t,J＝10.4Hz,1H),3.56(dd,J＝4.0,11.6Hz,1H),3.18(dd,J＝11.2,20.8Hz,1H),2.55(d,J＝7.6Hz,1H),2.41-2.27(m,4H),2.06(s,3H),1.60(s,3H),1.43(s,3H),1.39(s,3H),1.31(s,6H),0.95(s,3H),0.61(d,J＝3.6Hz,1H),0.22(d,4.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,C5D5N)δ107.5,105.0,88.3,87.0,81.4,79.1,79.0,78.3,77.9,75.4,73.2,71.6,71.0,66.8,62.9,58.0,52.3,46.0,45.5,44.8,42.4,34.7,34.4,33.2,32.0,30.0,28.8,28.6,28.4,28.0,26.9,26.2,26.0,20.9,19.6,16.4；HRMS(ESI)calcd for C41H69O14[M+H]+785.46818,found785.46748.
对比例1：步骤(5)或(7)中，用三氯乙酰亚胺酯给体代替炔酯给体进行糖苷化反应时反应体系很杂，产物少，说明炔酯给体在合成黄芪甲苷时更具优越性。
对比例2：步骤(4)中，所述化合物3、卤代硅烷和咪唑的摩尔比为1:1.2:2时，其他反应参数相同，反应收率为40％。
对比例3：步骤(2)中，所述化合物2的浓度为0.001mol/L时，其他反应参数相同，化合物2只有16羟基得到保护。

Claims (10)

1.一种黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇的3位和6位羟基以保护基R1保护，得到化合物2；
(2)将化合物2的16位和25位羟基以保护基R2保护，得到化合物3；
(3)将化合物3的3位和6位保护基R1脱除，得到化合物4；
(4)将化合物4的3位羟基以保护基R3保护，得到化合物5；
(5)将化合物5与糖基给体化合物9发生糖苷化反应，得到化合物6；
(6)将化合物6的3位保护基R3脱除，得到化合物7；
(7)将化合物7与糖基给体化合物10发生糖苷化反应，得到化合物8；
(8)将化合物8的所有保护基脱除，得到黄芪甲苷；
其中，所述R1为Lev；所述R2为Ac；所述R3选自TBS、TES、TBDMS、TBDPS、DIPS、DPS或TIPDS；所述R4或R5为Bz；X为
步骤(1)中，所述保护的方法包括以下步骤：0℃以下，将环黄芪醇、DMAP和乙酰丙酸溶于第一溶剂中，再加入DCC，将反应温度缓慢升至室温，搅拌直到TLC跟踪显示环黄芪醇1反应完全；
步骤(2)中，所述保护的方法包括以下步骤：0℃以下，将化合物2和PPy溶于第二溶剂中，再加入乙酸酐，DIPEA，将反应温度缓慢升至室温后再加热到100～120℃，继续搅拌直到TLC跟踪显示化合物2反应完全，所述化合物2在第二溶剂中的浓度为0.1～1mol/L；
步骤(3)中，所述保护基R1脱除的方法包括以下步骤：0℃以下，将化合物3溶于第三溶剂中，再加入醋酸肼，将反应温度缓慢升至室温后搅拌直到TLC跟踪显示化合物3反应完全；
步骤(4)中，所述保护的方法包括以下步骤：0℃下，将化合物4溶于第四溶剂中，再加入卤代硅烷和咪唑，将反应温度缓慢升至室温后搅拌直到TLC跟踪显示化合物4反应完全；
步骤(5)中，所述糖苷化反应包括以下步骤：在惰性气体保护下，将化合物5和糖基给体化合物9溶于第五溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌0.5～2小时再加入催化剂，继续在室温下搅拌直到TLC跟踪显示化合物5反应完全；
步骤(6)中，所述保护基R3脱除的反应包括以下步骤：化合物6溶于第六溶剂中，在室温下加入樟脑磺酸，搅拌直到TLC跟踪显示化合物6反应完全；
步骤(7)中，所述糖苷化反应包括以下步骤：将化合物7和糖基给体化合物10溶于第七溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌后再加入催化剂，继续在室温下搅拌直到TLC跟踪显示化合物7反应完全；
步骤(8)中，所述保护基脱除的反应包括以下步骤：将化合物8溶于第八溶剂中，再加入碱，室温下搅拌直到TLC跟踪显示化合物8反应完全即可。
2.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；所述环黄芪醇、DMAP、乙酰丙酸和DCC的摩尔比为1:1.2:5:5～1:2:10:10，所述环黄芪醇在第一溶剂中的浓度为0.05～1mol/L。
3.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；所述化合物2、PPy、乙酸酐和DIPEA的摩尔比为1:1.5:8:12～1:2:15:20。
4.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第三溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；所述化合物3和醋酸肼的摩尔比1:15～1:40；所述化合物3在第三溶剂中的浓度为0.05～1.5mol/L。
5.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第四溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，所述化合物4、卤代硅烷和咪唑的摩尔比为1:2～3～1:5:10；所述化合物4在第四溶剂中的浓度为0.1～1mol/L。
6.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述第五溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，化合物5、糖基给体化合物9和所述催化剂的摩尔比为1:1:0.1～1:5:0.8；所述化合物5在第五溶剂中的浓度为0.001～1mol/L；所述催化剂选自一价金的络合物；所述干燥剂选自分子筛。
7.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述第六溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；所述化合物6与樟脑磺酸的摩尔比为1:1～1:10，所述化合物6在第六溶剂中的浓度为0.001～1mol/L。
8.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，所述加入干燥剂后在室温下搅拌的时间为0.5～2小时；所述第七溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；所述化合物7、糖基给体化合物10和所述催化剂的摩尔比为1:1:0.1～1:5:0.8；所述化合物7在第七溶剂中的浓度为0.001～1mol/L；所述催化剂选自一价金的络合物；所述干燥剂选自分子筛。
9.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(8)中，所述碱选自甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾；所述第八溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、冰醋酸、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述黄芪甲苷的合成方法，其特征在于，步骤(1)～(8)中的任一步骤在惰性气体保护条件下进行。
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