CN1809364A - 增加端粒酶活性的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及增加细胞内端粒酶活性的方法和组合物。这样的组合物含有药物的(包括局部的)和营养补充的配方。所述方法和组合物通过增加患者细胞内或组织内端粒酶活性的疗法来用于治疗疾病，例如，HIV感染、各种变性疾病、以及急性或慢性皮肤营养品(aliments)。它们还可以用于增加培养细胞的复制能力，正如间接体内细胞疗法和干细胞的增殖。
Description
发明领域
本发明涉及诱导细胞内端粒酶活性的方法和组合物。
技术背景和参考
端粒酶
端粒酶是用于催化端粒末端的端粒重复的增加的核糖核蛋白。端粒是可以对染色体末端封端的重复序列的长序列，并且认为可稳定染色体。在人体中，端粒典型具有7-10kb的长度并且包括序列-TTAGGG-的多个重复。端粒酶在绝大多数成人细胞中不表达，并且随着复制的连续循环，端粒长度减小。在一定数量的复制循环之后，端粒的渐进性减短会使细胞进入端粒的临界阶段，该阶段反过来会导致细胞的衰老。某些疾病与快速的端粒减短有关，从而导致细胞过早衰老。在人细胞中表达编码人端粒酶蛋白的基因显示能赋予其永生表型，推测可能是绕过了细胞的自然衰老路径。此外，显示具有短端粒的老化细胞中的端粒酶基因的表达会使端粒长度增加并且储存典型与年轻细胞有关的表型。
与瘤细胞和某种干细胞相反，体细胞几乎没有或没有端粒酶活性，并且当至少一些染色体的端粒末端减短到临界长度时会停止分裂，导致程序性的细胞衰老(细胞死亡)。由于在体细胞中导致衰老的端粒重复序列的损失会通过低端粒酶活性而增加，因此端粒酶活性的诱导(其具有将大量端粒重复序列加入到端粒中的效果)可以给予临死的细胞增加的复制能力、给予衰老细胞增殖能力并且适当地使得损伤组织一旦修复而脱离细胞循环。
在体细胞中增加端粒酶活性的潜在治疗优势包括，例如，AIDS治疗(其特征在于细胞毒T淋巴细胞(CD8+细胞)的过早衰老，该细胞作用是杀死感染的CD4+细胞)(见，Dagarag等人，2003)；阿尔茨海默氏患者的神经保护(见，Mattson等人，2000)；例如肾上腺皮质细胞的伤口愈合和保持(见，Thomas等人，2000)或者骨髓或基质/间质的移植细胞(见，Simonsen等人，2002)这些参考的全部引用如下。
讨论端粒酶的这些和其它特征的参考包括：
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从治疗上增加端粒酶活性的方法在以下中进行研究，例如，Bodnar(1997)，White(2000)，Harmon等人(1999；2000)，Franzese等人(2001)，and Yudoh等人(2001)，全部引用上述参考。在这些报告中，通常通过hTRT(编码人端粒酶的蛋白组分的基因)的过量表达或者通过表达调节端粒酶装配的蛋白，如热休克蛋白来增加端粒酶活性(White)。Franzese等人研究说明Saquinavir(一种指定用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂)会增加周围血液单核细胞中的端粒酶活性；Vasa等人描述了端粒酶的活性，以及通过施用一氧化氮(NO)前体而使内皮衰老得到延迟。
黄芪甲苷和人参皂甙
黄芪甲苷和人参皂甙族的化合物被报道具有多种生物作用。讨论黄芪甲苷和人参皂甙的生物活性的参考包括：
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发明内容
通常，本发明涉及增加细胞内端粒酶活性的方法以及用于此方法的组合物。可以将此方法和组合物用于细胞培养中的细胞(即体外或间接体内、或直接体内培养)，例如在体内(包括人体和非人类动物，尤其是非人类哺乳动物)组织上成长的细胞。
在特别的实施方案中，组合物包括具有下述通式I、II或III的化合物。本发明的方面包括用于化妆品、营养补充和药物的应用的这种化合物的配方，尤其在细胞中增加的端粒酶活性显示出，或者希望显示出有益处的应用中。还提供了将所述化合物及其配方用于此类应用中的方法，包括在确定需要或利于增加细胞或组织内端粒酶活性之后，应用或施用这类配方的方法。
本发明还包括，在一个方面，增加细胞或组织内端粒酶活性的方法。所述方法包括使细胞或组织与具有下列通式I、II或III的孤立化合物的配方接触。在优选的实施方案中，化合物是具有下列通式I或II的。所述方法进一步包括确定细胞或组织中的端粒酶活性需要增加的前序步骤。
在具有通式I的化合物中：
每个X1、X2和X3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
OR1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷；以及
R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键；或者R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键。
优选地，所述化合物包括0、1或2，更优选地0或2个苷，其均没有由其它苷取代。优选地，每个所述苷是D(自然发生的)构型的。
在选定的通式I实施方案中，每个X1和X2单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷；而X3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷。在进一步的实施方案中，X1是OH或苷，每个X2和OR1单独地为OH或苷，而X3为OH或酮基。通式I的示例性化合物包括黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、和环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷。在选定的实施方案中，所述化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇或黄芪甲苷IV16-one。在一个实施方案中，化合物是黄芪甲苷IV。
在具有通式II的化合物中：
每个X4和X5单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷，和
OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷，
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷。
优选地，所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代；每个所述苷有选是D构型的。
在选定的具有通式II的实施方案中，每个X4和OR3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；而X5选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)。在进一步的实施方案中，X4是OH或苷，而每个X5和OR3为OH。在一个实施方案中，X4是OH。
在具有通式III的化合物中：
每个X6、X7和X8单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷，和
OR4选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷，
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷。
优选地，所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代；每个所述苷是D构型的。
在选定的具有通式II的实施方案中，每个X6、X7、X8和OR4单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷，优选羟基和苷。在进一步的实施方案中，每个X8和OR4是OH，而每个X6和X7单独地选自羟基或苷。在更进一步的实施方案中，每个OR4、X6和X8为OH，而X7为苷。通式III的示例性化合物是人参皂甙RH1。
当上述通式I、II或III的优选化合物以1μg/ml或低于1μg/ml的浓度溶于溶剂进行配制时，该化合物在角质形成细胞或成纤维细胞中对产生一定水平的端粒酶活性(以TRAP法进行测定)有效，该水平比只用所述溶剂处理的所述细胞中的水平高至少50％(以此处所述的TRAP法进行测定)。在进一步优选的实施方案中，该化合物在角质形成细胞或成纤维细胞中对产生一定水平的端粒酶活性(以TRAP法进行测定)有效，该水平比只用所述溶剂处理的所述细胞中的水平高至少100％。
通式I-III的示例性化合物包括图1中所描述的化合物和此处所指定的1(黄芪甲苷IV)、2(环黄芪醇)、3(黄芪醇)、4(黄芪甲苷IV16-one)、5(20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃)、6(环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙)、7(环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷)和8(人参皂甙RH1)。在选定的实施方案中，所述化合物选自此处所指定的1(黄芪甲苷IV)、2(环黄芪醇)、3(黄芪醇)、4(黄芪甲苷IV 16-one)、5(20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃)、6(环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙)或7(环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷)。在进一步的实施方案中，所述化合物选自此处所指定的1、2、3、4、或5。在一个实施方案中，所述化合物是黄芪甲苷IV(1)或环黄芪醇(2)。
使通式I、II或III的孤立化合物的配方与细胞或组织接触的方法可以包括，在所述接触之前，确定需要增加端粒酶活性的细胞或组织。通过增加细胞或组织内端粒酶活性而实现的优点包括，例如，复制能力的增强和/或所述细胞或所述组织内细胞的生命延长。
所述方法可以包括诊断主体需要增加细胞或组织内端粒酶活性的情况，并且将配方施用于主体。优选地，物体是哺乳类主体，例如人类主体或患者。这样的情况可以包括，例如，HIV感染，各种变性疾病如神经变性疾病、骨头或关节变性疾病、黄斑病变、动脉粥样硬化或贫血。这样的情况还包括创伤或其它表皮的急性或慢性疾病，如烧伤、擦伤、割伤、错位、由感染因子导致的伤害、慢性静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡、压迫溃疡、褥疮、粘膜溃疡或疤痕瘤形成。
因此，本发明提供通过增加病患细胞或组织中的端粒酶活性来治疗病患如上所述的疾病的方法，所述方法包括对需要这类治疗的病患施用如上定义的通式I、通式II或通式III的孤立化合物的配方。可以通过各种途径，如口服、局部或非肠道地使用组合物。
本发明进一步提供诊断处于病态的主体，使其通过增加主体细胞或组织内端粒酶活性，且对需要所述治疗的主体使用在药物载体中的上述通式I、II或III的化合物，优选通式I或II的化合物来进行治疗。
在另一方面，本发明提供治疗表皮急性或慢性疾病的方法，包括使表皮细胞与如上所述的通式I、通式II或通式III的孤立化合物的局部配方接触。在优选实施方案中，化合物是具有通式I或通式II的。在进一步的实施方案中，化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷和20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃(在此指定为5)。
与配方接触的细胞也可以包括间接体内地接触的移植细胞，如用于基于细胞治疗，或培养中的其它细胞。因此，本发明提供一种增强体外或间接体内的细胞的复制能力的方法，包括使所述细胞与有效量含有上述通式I、通式II或通式III的组合物(包括上述选定实施方案中的化合物)接触。在优选实施方案中，化合物是包括上述选定实施方案中的通式I或通式II的化合物。通常，细胞是非转化的哺乳动物细胞；在选定实施方案中，细胞是干细胞，如骨髓干细胞、骨髓基质细胞、年轻或早期传代的皮肤成纤维细胞、胰岛前体细胞、神经球细胞、肾上腺皮质细胞、肌卫星细胞、造骨细胞、视网膜色素上皮细胞和HIV-限制的CD8+细胞。
在相关方面，本发明提供一种药物组合物，包括药物上可接受载体中的如上所述通式I的化合物，其中：
每个X1、X2单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基，或苷；
X3是酮基；
OR1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷；以及
R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键；或者在优选的实施方案中R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键。
优选地，所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代，且每个所述苷是D构型的。
在选定的实施方案中，每个X1是OH或苷，而每个X2和OR1单独地是OH或苷。在一个实施方案中，所述化合物是黄芪甲苷IV 16-one(此处指定为4)。
或者，所述组合物包括，在药物上可接受的载体中的，如上所述的通式I的化合物，其中：
X1和X2中的一个选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或酮基，而另一个是苷；
每个X3和OR1单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷；以及
R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键；或者在优选的实施方案中R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键。
优选地，所述化合物包括1个苷，其没有由其它苷取代，且所述苷是D构型的。在一个实施方案中，所述化合物选自环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙(在此指定为6)或环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷(在此指定为7)。
或者，所述药物组合物包括，在药物上可接受的载体中的，如上所述的通式II的化合物。所述化合物的选定实施方案也如上所定义。在一个实施方案中，所述化合物是此处指定的5。
本发明还提供如上所述通式II的化合物，包括如上所述的选定实施方案。在一个实施方案中，所述化合物是此处指定的5。
在相关方面，本发明提供如上所述通式I、通式II或通式III的孤立化合物的局部药物配方。所述化合物的选定实施方案也如上所定义。在优选的实施方案中，化合物是具有下列通式I或II的。在进一步的实施方案中，化合物选白黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷和20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃(在此指定为5)。局部配方典型包括一种或多种选自乳化剂、增稠剂或润肤剂的成分。这样的组合物可以用于创伤或其它表皮的急性或慢性疾病的治疗。
在另一个相关方面，本发明提供营养补充的组合物，包括如上所述通式I、通式II或通式III的孤立化合物的营养补充配方。所述化合物的选定实施方案也如上所定义。在优选的实施方案中，化合物是包括选定的也如上所定义的实施方案，具有下列通式I或II的。在进一步的实施方案中，所述化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷和20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃(在此指定为5)。在进一步的实施方案中，除所述通式I、II或III的孤立化合物以外，所述营养补充配方还包括营养补充的草本提炼精华，其可以是蒙古黄芪的提炼精华。
包括如上所述的选定实施方案的所述通式I、II或III的孤立化合物还可以用于治疗可以通过增加细胞内或组织内端粒酶活性来进行治疗的疾病的药剂制备。这类疾病的例子在下面会详细讨论。相似地，包括如上所述的选定实施方案的所述通式I、II或III的孤立化合物还可以用于表皮的急性或慢性疾病治疗的药剂制备。在上述用途的优选的实施方案中，所述孤立化合物是具有下列通式I或II的，包括如上所述的通式I或通式II的选定实施方案。
本发明还提供一种选择对增加细胞内端粒酶活性有效的化合物的方法。根据这个方法，测试如上所述的通式I、通式II、通式III的化合物的衍生物增加角质形成细胞或成纤维细胞成纤维细胞中端粒酶活性的能力，根据此处所述的TRAP法测定的。当如果衍生物以溶剂配制，且以1μg/ml或低于1μg/ml的浓度使用，并对角质形成细胞或成纤维细胞中产生一定水平的端粒酶活性(以TRAP法进行测定)有效，该水平比只用所述溶剂处理的所述细胞中的水平高至少50％，优选高至少100％时，可选择此衍生物。然后可以将所述衍生物与局部、药物或营养补充的载体进行配制。
在相关方面，本发明还提供选择治疗表皮急性或慢性疾病的试剂的方法。根据这个方法，使用(皮肤)划痕试验方法测试如上所述的通式I、通式II、通式III的化合物的衍生物在角质形成细胞或成纤维细胞中的伤口愈合能力，如果相比于所述对照溶液处理的对照，使用1μg/ml或少于1μg/ml浓度的该衍生物高至少50％，优选高至少100％的伤口愈合活性，则可以选择该衍生物。然后可以将所述衍生物与局部载体进行配制。
当本发明的下述详细描述与附图结合时，本发明的这些或其它主题和特征将会更为丰富地展示出来。
附图说明
图1A-H显示出用于此处所述方法和组合物的示例性化合物的结构。
图2显示根据TRAP法确定的使用2(环黄芪醇)处理的新生儿角质形成细胞中端粒酶活性的增加。
图3显示根据TRAP法确定与EGF(10nM)和溶剂对照相比，使用1(黄芪甲苷IV)处理的新生儿角质形成细胞中端粒酶活性的增加。
图4显示根据“皮肤划痕试验方法”确定的一系列成人角质形成细胞中1(黄芪甲苷IV)的伤口愈合活性的计算机生成图像。
图5显示根据“皮肤划痕试验方法”确定的一系列年轻(yong)角质形成细胞中1(黄芪甲苷IV)和2(环黄芪醇)的伤口愈合活性的计算机生成图像。
图6显示一系列成人角质形成细胞中具有或没有端粒酶抑制剂的寡核苷酸(GRN163)或对照寡核苷酸(GRN137227)的1(黄芪甲苷IV)的伤口愈合活性的计算机生成图像。
图7是显示成人新生角质形成细胞(aging neonatal keratinocytes)中具有和没有端粒酶抑制剂的寡核苷酸(GRN163)且与～2nM PDGF(血小板源生长因子)相比较的1(黄芪甲苷IV)的伤口愈合活性的曲线图。
发明的详细内容
I.定义
此处所用的下列术语具有以下给出的含义，除非另外说明。
此处用于命名化合物的一般碳原子命名图示如下。(注意到缺少19碳的结构II的化合物和缺少18碳的结构III的化合物显示在这个图中。因此，所述命名图示并非试图限制本发明的组合物)。
“烷基”是指含有含有碳和氢的完全饱和的无环族单价基，其可以是直链或支链的。烷基基团的例子是甲基、乙基、正丁基、叔丁基、正庚基和异丙基。“烷氧基”是指具有OR的基团，其中R为如上所述的烷基。“酰氧基”是指具有-OC(＝O)R的基团，其中R为如上所述的烷基。因此，“酰基”是指-C(＝O)R基团。
“低烷基”(或低烷氧基，或低酰氧基)是指具有1到6个碳原子的这样的基团；在选定实施方案中，这样的基团包括1到4个碳原子，1或2个碳原子，或者1个碳原子(即，甲基、甲氧基、乙酰氧基)。
“干细胞”是指在普通谱系中相对尚未分化的细胞，其会在出生后的生命中保持分裂和循环，以提供可以进一步分化并且成为特定细胞的细胞(例如，皮肤基底层或haematopoetic组织内的干细胞，如分化自骨髓中的原始细胞的所有各种类型血细胞的)。
“对增加细胞中的端粒酶活性有效”对于化合物来说，表示根据此处所述的TRAP法测定的，含有浓度为1μg/ml或低于1μg/ml的化合物的组合物对角质形成细胞或成纤维细胞产生一定水平端粒酶活性有效，根据TRAP法测定的该水平高于，至少1.5倍于(即高于至少50％)不含化合物的相似配方产生的水平。在优选实施方案中，根据此处所述的TRAP法测定的，化合物在浓度为1μg/ml或1μg/ml时在这样的细胞中对产生一定水平端粒酶活性有效，根据TRAP法测定的该水平高于，至少2倍于(即高于至少100％)不含化合物的相似配方产生的水平。
关于对患者使用化合物，“有效量”表示对增加患者细胞或组织内的端粒酶活性，以达到所需治疗效果的有效量。关于体外或间接体外的细胞治疗，“有效量”是指对增加细胞内端粒酶活性，由此增加细胞复制能力和/或生命期的有效量。
此处所以％(w/v)表示的浓度，100％(w/v)对应于1g溶质/ml溶剂。例如，0.1％(w/v)＝1mg/ml。
“孤立化合物的配方”是指通过将孤立化合物与一种或多种其它成分(可以是活性或非活性成分)合并而产生配方来制备配方。当直接纯化得自自然源的化合物时，术语“孤立化合物”是指与自然源的化合物相比时需要进行的纯化不少于100褶(100-fold)的化合物(配方之前)。当化合物非直接纯化于自然源时，术语“孤立化合物”是指(配方之前)通过包括一个或多个化学合成步骤，而得到不少于5％(w/w)纯度的制备的化合物的过程所产生的化合物。
II.增加端粒酶活性的方法和组合物
根据本发明，提供增加细胞内端粒酶活性的组合物和方法。根据所述方法，将细胞或组织与对增加细胞或组织内增加端粒酶活性有效的量(与没有所述化合物的细胞或组织内的端粒酶活性水平相比)的此处公开的通式I、II或III的孤立化合物的配方接触。所述方法还可以包括确定其中需要增加端粒酶活性的细胞或组织的前序步骤。
在一个实施方案中，化合物以通式I表示：
在通式I中，每个X1、X2和X3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；而OR1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷。在选定的实施方案中，每个X1和X2单独地选白羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷。
在通式I的选定实施方案中，如描述的R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键；在另一个实施方案中，R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键，如化合物1所示(见图1)。
此处所用的“苷”对任何通式I、II或III的主体化合物(或其衍生物)来说，表示已知苷之一(即核糖核苷、阿拉伯糖苷、木糖苷、来苏糖苷、阿卓糖苷、葡糖苷、甘露糖苷、古洛糖苷、艾杜糖苷、半乳糖苷和塔罗糖苷)。苷典型是6元环(吡喃糖)形式，例如，吡喃葡糖甙或吡喃甘露糖苷。在选定实施方案中，苷是D-苷；也就是，具有发现的自然发生的单糖的构型。特别的例子包括D-吡喃核糖苷、D-吡喃阿拉伯糖苷、D-吡喃木糖苷、D-吡喃葡糖甙、吡喃甘露糖苷和D-吡喃半乳糖苷。优选苷包括D-吡喃葡糖甙和D-吡喃木糖苷。在进一步的实施方案中，所述连接可以是β构型的，例如，β-D-吡喃葡糖甙。
通式I、II或III的主体化合物或其衍生物中存在的苷环中的任何游离羟基基团可以进一步被其它苷、低烷基、或低酰基如甲氧基或乙酰氧基取代。优选地，至多一个这样的羟基被其它苷取代。更优选地，没有这样的羟基基团被其它的苷取代，即，取代基是低酰基，如乙酰基，或低烷基，如甲基。在一个实施方案中，苷上的所有羟基均未被取代。
优选地，通式I、II或III的主体化合物(或其衍生物)包括最多三个苷，更优选地最多两个苷。在选定的实施方案中，化合物包括0、1或2个苷，其均没有被其它苷取代。在进一步选定的实施方案中，特别对通式I，化合物包括0或2个苷，其均没有被其它苷取代。
在通式I选定的实施方案中，每个X1和X2单独地选白羟基、低烷氧基、低酰氧基、吡喃葡糖甙或吡喃木糖苷，而X3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基、吡喃葡糖甙或吡喃木糖苷，优选羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基。
在通式I的进一步实施方案中，X1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或β-D-吡喃木糖苷；X2选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、β-D-吡喃葡糖甙；X3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)；而OR1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或β-D-吡喃葡糖甙。
在通式I的进一步实施方案中，X1是OH或苷，每个X2和OR1单独地为OH或苷，而X3是OH或酮。在进一步实施方案中，每个X1和X2是OH或苷，OR1为OH，而X3是OH。在更进一步实施方案中，X1是β-D-吡喃木糖苷，X2是β-D-吡喃葡糖甙，OR1为OH，而X3是OH。在另一个实施方案中，每个X1、X2、X3和OR1是OH。
对这些所描述的实施方案的每一个来说，进一步的实施方案包括其中R2是甲基和
表示双键的化合物，而其它的实施方案，通常优选地，包括其中R2与碳9一起形成稠环丙基环的化合物。
用于本发明方法的结构I的示例性化合物包括图1中所示的那些，并且此处指定为1(黄芪甲苷IV)、2(环黄芪醇)、3(黄芪醇)、4(黄芪甲苷IV 16-one)、6(环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙)和7(环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷)。
其它具有由3-β-D-吡喃葡糖甙取代的环黄芪醇(2)的主链结构的化合物也可以用于本发明的方法中。优选地，化合物包括总数为1或2个附加在主链结构的单独碳上的苷(即，1个苷不会附加在其它苷上)。例子包括自然发生的化合物黄芪甲苷A、1、2、和7，以及astraverrucinsI和II(其可以从黄芪族疣螈(Astragalus verrucosus)中分离出来)。
本发明还提供药物组合物，其含有一种或多种通式I的化合物，其中X1和X2的一个选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮，而另一个是苷。在进一步的实施方案中，化合物选自那些指定为6或7的。在其它实施方案中，药物组合物包括通式I的化合物，其中X3是酮；在一个实施方案中，化合物是指定为4的化合物。
在另一方面，本发明提供含有通式II显示的化合物的组合物：
通式II中，每个X4和X5单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷，和OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷；其中“苷”及其各个实施方案如上所述。如上所述，化合物包括最多3个苷，更优选最多2个苷。在选定的实施方案中，化合物含有0、1或2个苷，其均没有被其它苷取代。
在通式II选定的实施方案中，X4选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷。在进一步的实施方案中，每个X4、X5和OR3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、吡喃葡糖甙或吡喃木糖苷。
在通式II的进一步实施方案中，每个X4和OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷，优选D-吡喃木糖苷或D-吡喃葡糖甙，而X5选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)。优选地，在这些实施方案中，OR3选自羟基、低烷氧基或低酰氧基，更优选羟基。
在通式II的进一步实施方案中，每个X4、X5和OR3单独地为OH或苷，例如，D-吡喃木糖苷或D-吡喃葡糖甙。在更进一步的实施方案中，X4是OH或苷，而每个X5和OR3是OH。在一个实施方案中，每个X4、X5和OR3是OH。这个化合物(通常命名为20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃)在此指定为5。
本发明还提供上述通式II的化合物，其中每个X4和X5单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷，而OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷，其中所述苷上的任何羟基基团都可以进一步被其它苷、低烷基、或低酰基取代。在选定的实施方案中，化合物包括0、1或2个苷。优选地，每个所述苷，如果存在，是D构型的。在进一步的实施方案中，每个X4和OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷，而X5选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)。在更进一步的实施方案中，X4是OH或苷，而每个X5和OR3是OH。在一个实施方案中，每个X4、X5和OR3是OH，即此处指定为5的化合物。
在进一步的方面，本发明提供一种通过使细胞或组织与具有通式III的孤立化合物的配方接触来增加细胞或组织内端粒酶的方法。再次，本方法可以包括确定其中需要增加端粒酶活性的细胞或组织的前序步骤。
在通式III中，每个X6、X7、X8和OR4单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷，其中“苷”及其各个实施方案如上所述。优选地，化合物包括最多2个苷，更优选最多1个苷，其均没有被其它苷取代。优选苷包括D-吡喃葡糖甙和D-吡喃木糖苷。
在结构III选定的实施方案中，每个X6、X7、X8和OR4单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、或苷，且优选选自羟基或苷。
在结构III的进一步实施方案中，每个X8和OR4是OH，而每个X6和X7单独地选自羟基或苷，例如β-D-吡喃葡糖甙。在进一步的实施方案中，OR4是OH。优选地，每个X6和X8也单独为OH，而X7是苷。结构III的示例性化合物是人参皂甙RH1，此处指定为8。
III.通式I-III的化合物的来源和合成
通式I、II和III的化合物通常是从天然存在的材料中分离出来或合成的。例如，黄芪甲苷I-VII可以从蒙古黄芪的根茎分离得到，如A.Kadota等人，JP Kokai No.62012791A2(1987)中所述。如此处所述，用MeOH回流从有益的药草的多个来源中购得的根茎组织(8kg)，然后将浓缩后的精华(200g)在溶解在MeOH中并且使用CHCl3/MeOH/H2O混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法对其进行分馏。使用相似的溶剂组合物，通过硅胶上的逆相色谱逐步进行每次分馏来给出下列近似数量的孤立化合物：乙酰黄芪甙I(0.2g)、黄芪甲苷I(3.5g)、异黄芪甙I(0.3g)、黄芪甲苷II(2.3g)、黄芪甲苷III(1.0g)、黄芪甲苷IV(0.8g)、黄芪甲苷V(0.1g)、黄芪甲苷VI(0.3g)以及黄芪甲苷VII(0.1g)。还见Kitagawa等人，Chem.Pharm.Bull.31(2)：698-708(1983b)。
还可以通过现在作者(present authors)从Ai Chunmei，Chengdu610041 P.R.China得到黄芪甲苷V(此处指定为1)。
通过用甲醇化HCl处理黄芪甲苷IV(1)，然后中和，标准处理，且用色谱纯化来制备环黄芪醇(2)，如下面实验部分所述(实施例1)。还可以通过对蒙古黄芪的丁醇提取物进行氧化降解(用氧和元素钠进行处理)来得到环黄芪醇，如P-H Wang等人，J.Chinese Chem.Soc.49：103-6(2002)所述。根据Kitagawa等人，Chem.Pharm.Bull.31(2)：689-697(1983a)的方法还可以得到黄芪醇(3)和环黄芪醇(2)。
可以通过将黄芪甲苷IV(1)和硫酸的甲醇溶液进行回流，随后进行标准处理和硅胶色谱来得到此处指定为6(环黄芩醇-6-β-D-吡喃葡糖甙)和7(环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷)的化合物，如下面实验部分所述(实施例2)。也可以得到重排产物5和糖苷配基(即环黄芪醇(2))。
通过乙酰化黄芪甲苷IV的苷羟基基团，然后吡啶氯铬酸盐氧化16-羟基，并且通过硼氢化钠处理来修复苷羟基，从而制备16-酮基化合物4(见，Kitagawa等人，1983b，上述引用)。
根据已知的有机合成方法，使用天然存在和/或市售的起始材料，如环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷或astraverrucins或人参三醇，结合所需的产物分离，来制备通式I-III的各种实施方案，例如具有不同程度烷基化或酰基化，或酮基基团的化合物。在下面的实验部分给出几个例子。例如，越少的空间位阻，3-，6-，和/或16-羟基基团通常可以选择性地改性，例如，通过酰基化。如果需要，可以如通过烷基化，随后选择性地除去酰基基团，来对未反应的羟基基团分别改性。具有稠环丙基环的通式I的化合物(例如环黄芪醇)通过硫酸处理可以转化成具有19-甲基基团且9-11双键的化合物(例如黄芪醇)。这个反应可以伴随着去糖基化，如下实施例9B和10B的反应所示。
I.
生物活性的测定
A.
TRAP法
使用TRAP(端粒重复扩增法)法来测定化合物增加细胞内端粒酶活性的能力，该方法是本领域已知的(见，Kim等人，美国专利No.5,629,154；Harley等人，美国专利No.5,891,639)。如此处所用，“根据TRAP法测定的端粒酶活性”表示根据下列方法在角质形成细胞或成纤维细胞中测定的端粒酶活性。所述活性典型地与在这种细胞中相似的对照测定的活性相比较(例如，比对照溶剂中所观察到的端粒酶活性高50％)。
可以从商业来源中(例如Cascade Biologics，Portland，OR，或4Cbiotech，Seneffe，Belgium)或从ATCC(American Type Culture Collectio)中得到适用于所述方法的细胞系，优选正常人的成纤维细胞(NHF)或正常人的角质形成细胞(NHK)。存在于ATCC网站上ATCC正常人成纤维细胞细胞系包括，例如，CCL135、CCL137和CCL151。
在培养基(例如Epi-Life培养基+角质形成细胞生长因子补充物+60mM CaCl2，由Cascade Biologics，Inc.提供)中，以约5000细胞/皿铺盘并培养细胞两天。将适当溶剂中的测试组合物的(如95％乙醇或DMSO)以一系列的浓度加入到所选择的皿中并孵育16-24小时。此处所报告的数据中，所使用的溶剂是DMSO。
通过将3.0mL NonidetP40、1.0mL CHAPS裂解缓冲液(见下)，以及1.0mL 10X TRAP缓冲液(见下)加入到5.0mL无脱氧核糖核酸酶-、无核糖核酸酶的水中(通过DEPC(双乙基焦碳酸)处理或从卖主如Sigma购得而得到无脱氧核糖核酸酶-和无核糖核酸酶的水)而制备细胞裂解液。
首先在显微镜下观察经处理的细胞的形态，以证明没有不规则生长的可视信号。从皿中除去培养基，并且用PBS(不含Ca和Mg)清洗细胞两次。冷却盘子，优选用冰，并且加入细胞裂解缓冲液(见下)(约100μl每皿)，并且用移液管上下吸打几次将其裂解。在冰浴中孵育细胞1小时。
CHAPS裂解缓冲液
| 储存液 | 用于1mL | 最后浓度 |
| 1M Tris-HCl pH7.5 | 10μl | 10mM |
| 1M MgCl2 | 1μl | 1mM |
| 0.5M EGTA | 2μl | 1mM |
| 100mM AEBSF | 1μl | 0.1mM |
| 10％CHAPSa | 50μl | 0.5％ |
| BSA | 1mg | 1mg/ml |
| 100％甘油 | 100μl | 10％ |
| 无脱氧核糖核酸酶-、无核糖核酸酶的水 | 936μl(到1mL) |
a在使用裂解缓冲液之前加入CHAPS变性剂。此外，在提取步骤之前将AEBSF(4-(2-胺乙基)-苯磺酰氟HCl)加入到裂解缓冲液中。
10X TRAP缓冲液
| 储存液 | 用于5mL | 最后浓度 |
| 1M Tris-HCl pH8.3 | 1ml | 200mM |
| 1M MgCl2 | 75μl | 15mM |
| 1M KCl | 3.15ml | 630mM |
| Tween 20(Boehringer Mannheim) | 25μl | 0.5％ |
| 0.1M EGTA | 500μl | 10mM |
| 20mg/ml BSA | 250μl | 1mg/ml |
合并下列材料以得到主要的PCR混合液。
| 储存液 | 每个反应(40μl) | 最后浓度a |
| 10X TRAP缓冲液 | 5.0μl | 1X |
| 2.5mM dNTPs | 1.0μl | 50μM |
| Cy5-TS引物(0.1mg/ml) | 0.2μl | 0.4ng/ml |
| ACX引物(0.1mg/ml) | 1.0μl | 2ng/ml |
| TSU2Int.Std.(1pg/ml) | 1.0μl | 20fg/ml |
| U2引物(0.1mg/ml) | 1.0μl | 2ng/ml |
| Taq聚合酶(5U/μl) | 0.4μl | 2单位 |
| 无脱氧核糖核酸酶-、非核糖核酸酶的水 | 30.4μl(到40μl) |
a基于最后体积为40μl的PCR混合液加10μl细胞裂解液＝50μl。
PCR混合液包括以下组分：Cy5-TS引物，一种具有5’-AAT CCGTCG AGC AGA GTT-3’序列(SEQ ID NO：1)的5’-Cy5标记的寡核苷酸，其是端粒酶底物。根据介质中的端粒酶活性，将会向底物中加入端粒重复序列(具有...AGGGTT...的序列)，以形成端粒酶延伸产物，也称作端粒酶产物或TRAP产物。具有5’-GCG CGG CTT ACC CTTACC CTT ACC CTA ACC-3’序列(SEQ ID NO：2)的ACX引物是与端粒酶延伸产物杂交的锚定回复引物(anchored return primer)。
为了定量的目的，以小的对照量加入TSU2内标准(即，一种具有5’-AAT CCG TCG AGC AGA GTT AAA AGG CCG AGA AGCGAT-3’的序列(SEQ ID NO：3)的寡核苷酸，一种TS引物序列的延伸)。具有5’-ATC GCT TCT CGG CCT TTT序列(SEQ ID NO：4)的U2引物是设计的与内标准的3’区域杂交的回复引物(return primer)。
将细胞裂解液(10μl)加入到反应管中的40μl PCR混合物中，并且在室温下(30℃)孵混合物30分钟。通过在以下温度以及时间下孵育来进行PCR：94℃/30秒、60℃/30秒以及72℃/30秒；重复进行这个三步循环20-30次，优选31次循环。
加入含有例如溴酚蓝和二甲苯蓝的加载染料，并且使样品在0.6×TBE中进行10-15％非变性PAGE，直到溴酚蓝泳动出凝胶。使用荧光成像仪检测CY5标记的端粒酶产物以观察形成的产物(最大激发光的波长为650nm；最大发射波长为670nm)。
扩增后TSU2内标准的最终量通常为5-10amol/50μl反应混合物。内对照产生了特定的36-mer PCR扩增产物，该产物显示为凝胶上第一端粒附加产物之下的一条明显的条带(也就是，将一个端粒附加物加入到TS寡核苷酸，随后用ACX复原引物扩增的产物)。这个内对照条带可以用来对不同样品的PCR扩增进行标准化。
此方法所获得的端粒酶产物分子(TM)的相对数量可以根据下式确定：
TM＝(TTRAP产物-TBKD1)/(T内标准-TBKD2)
其中：TTRAP产物是对凝胶上所有端粒酶产物测定的总强度，TBKD1是相当于由端粒酶产物所占面积大小的空白道的面积所测定的背景强度，T内标准是内标准条带的强度，以及TBKD2是相当于由内标准条带所占面积大小的空白道的面积所测定的背景强度。得到的数目是在给定孵育时间内(为了测定TM的目的，此处指定为30分钟)得到的端粒酶产物的分子的数目。
以上所述的通式I、II或III的优选化合物(浓度为1μg/ml或小于1μg/ml)可以在角质形成细胞或成纤维细胞中产生一定水平的端粒酶活性，该水平比对照溶剂中所见的活性水平至少高25％。更优选地，化合物(浓度为1μg/ml或小于1μg/ml)可以产生比对照溶剂中所见的活性水平至少高50％的端粒酶活性。甚至更有力的端粒酶活性可以适于一些应用，例如可以产生比对照溶剂中的活性水平至少高75％、100％或500％的，根据所述的TRAP法测定的，浓度为1μg/ml或小于1μg/ml的化合物。
B.
示例性TRAP法的结果
对各种浓度的上述通式I的化合物，进行增加端粒酶活性的有效性的评估。根据上述方法，在HEKneoP细胞中(新生儿角质形成细胞)进行测定。在DMSO中的浓度范围为约0.03μM到10μM。
如图2所示，对含有化合物1(黄芪甲苷IV)的组合物，随着浓度的增加，端粒酶活性增至最多约360％于1.0μM的对照物，然后随着浓度进一步增至10μM，端粒酶活性降低。如图2所示，对含有化合物2(环黄芪醇)的组合物，端粒酶活性增至约300％于1.0μM的对比物(与由10nM EGF(表皮生长因子)处理的细胞中约200％相比较)，然后端粒酶活性会随着浓度的增加而降低。
对含有图1A-G所示的每个化合物的组合物，表1给出产生比DMSO对照物中的端粒酶活性水平高2倍(即高出100％)的端粒酶活性的化合物的最小有效浓度(MEC)。
表1
| 命名 | 名称 | MEC，μM |
| 1 | 黄芪甲苷IV | 0.01 |
| 2 | 环黄芪醇 | 0.01 |
| 3 | 黄芪醇 | 0.03 |
| 4 | 黄芪甲苷IV 16-one | 0.03 |
| 5 | 20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃 | 0.10 |
| 6 | 环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙 | 3.2 |
| 7 | 环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷 | 3.2 |
| 8 | 人参皂甙RH1 | 10 |
C.伤口愈合检测方法
通式I-III的化合物可以用来促进创伤、烧伤、擦伤或者表皮的其它急性或慢性疾病的愈合，如下进一步的讨论。此处所用的“根据皮肤划痕试验方法测定的伤口愈合活性”是指根据下述方法在角质形成细胞或成纤维细胞中测定的活性，并且以下述公式中所示的WH值表示。
将细胞传于培养瓶中培养(5×105细胞每个培养瓶)，并且在潮湿的5％CO2，37℃的培养箱中培养两天。为产生“伤口”，轻轻在细胞表面拖动2ml塑料吸量管以“划破”细胞表面。理想的创伤是约2-3mm宽且50mm长(沿着组织培养瓶的长轴)。用含有多个浓度溶剂(DMSO；对照样品)或测试组合物再处理细胞。确定创伤面积，标记烧瓶并且在连续孵育细胞3-4天后以图片形式记录细胞的外观。
相对于溶剂处理或其它对照细胞的化合物处理的样品，随时间通过测量伤口的宽度来确定伤口封合。根据每个样品在第1天(划伤后立即)、2、3和4所获得的图象进行测量。根据下式计算伤口愈合的百分率(也表现为“伤口愈合活性”)：
WH＝100-[100×Wn/Wo]
其中，Wn是伤口在第n天的宽度，Wo是伤口在第1天(即划伤后立即)的宽度。
上述通式I-III的优选化合物(浓度为1μg/ml或低于1μg/ml)可以在角质形成细胞或成纤维细胞如上述的皮肤划痕试验中产生一定量的伤口封合(伤口愈合活性)，该量比未处理或对照细胞中所见的至少高25％。甚至更有力的活性可以适用于许多应用，例如可以在划痕试验中的角质形成细胞或成纤维细胞中产生相对于未处理或对照细胞中所见的至少高50％或100％的伤口封合(伤口愈合活性)的化合物。
D.示例性划痕试验方法的结果
通过上述划痕试验方法，在成人角质形成细胞中评估本发明化合物1(黄芪甲苷IV)和2(环黄芪醇)的伤口愈合活性。典型方法的结果显示在图4中，其中上一行的图像表示对照细胞(用溶剂，DMSO处理的)，下一行显示的是在相同溶剂中由0.1μg/ml(大约0.13μM)的1处理的细胞，在第4天处理的细胞融合，与对照细胞相反，其中可见的“伤口”保持到第4天。具有这个组合物和0.01μM 2(环黄芪醇)的在年轻人角质形成细胞中的伤口中显示相似结果，如图5所示。
图6显示在成人角质形成细胞中含有化合物1(黄芪甲苷IV)的组合物的伤口愈合活性，根据相似方法测定的，其具有或没有端粒酶抑制剂寡核苷酸(GRN163)或对照的寡核苷酸(GRN137227)。如所示，端粒酶抑制剂寡核苷酸(GRN163)会阻断1组合物的伤口愈合效果；对照的寡核苷酸(GRN137226)的作用最小的。(GRN 163是靶向端粒酶RNA组分的模板区域的端粒酶抑制剂寡核苷酸，特别地，GRN 163是13-mer N3’→P5’硫代磷酸醯胺寡核苷酸，详细如PCT Pubn.No.WO 01/18015所述；GRN 137227是具有错配序列的13-mer N3’→P5’硫代磷酸醯胺对照寡核苷酸。)
以下表2显示图5和6中用于划痕试验方法的化合物1和2的WH值(伤口愈合活性)，基于使用上述公式的这些方法的结果。
表2
| 接近的伤口宽度(任意单位) | WH对照 | WH测试 | ||||
| 第1天对照 | 第4天对照 | 第1天测试 | 第4天测试 | |||
| 图4(1) | 22 | 10 | 17 | 0 | 54.5 | 100 |
| 图5(1) | 19 | 9 | 18 | 0 | 52.6 | 100 |
| 图5(2) | 19 | 9 | 21 | 2 | 52.6 | 90.5 |
图7以图解形式说明在成人角质形成细胞中本发明化合物1(黄芪甲苷IV)以对照百分数的伤口封合，其具有或没有端粒酶抑配剂(GRN163)，以及50ng/mL(约2mL)PDGF(血小板源生长因子)相比。如所示，将1的有效性与PDGF的相比较，并且再次加入GRN163进行阻断。
V.附加化合物的选择
本发明还涉及通过根据此处所述的TRAP法筛选通式I、II或III的化合物的衍生物来选择对增加端粒酶活性有效的附加化合物的方法。在这一方面，“衍生物”包括通过下列一种或多种方法而使通式I、II或III的化合物进行改性而产生的化合物：羟基向低烷基氨基甲酸酯、卤素、硫醇、低烷基硫醚、氨基、低烷基氨基、低烷基酰胺、醛、或酮基团的转变；将低烷基基团加入这样的醛或酮基团，或加入到存在的酮基团(例如，烷基化，且形成其它的羟基基团)；将卤素、羟基和/或氢加入到碳碳双键上；羟基基团的去除(例如，转化为氢)以及在一个或多个手性中心，优选为含氧的手性中心中立体化学的转化。如此处所用，“通过这类改性所产生的“衍生物”不包括上述通式I、II和III的化合物本身。
可以通过使用已知合成反应，例如亲核取代的标准合成反应进行所有这些改性，该亲核取代可以包括羟基向如甲苯磺酸酯的更易离去基团的转化；酯化；烷基化；氧化；还原；卤化；水合；氢化；等等。
通过上述角质形成细胞或成纤维细胞的TRAP法对在一种或多种浓度下于适当溶剂介质中配制的通式I、II或III的化合物的衍生物进行筛选。用于选择的优选衍生物包括那些根据TRAP法测定的用溶剂配制的浓度为1μg/ml或低于1μg/ml的在角质形成细胞或成纤维细胞中对产生一定水平端粒酶活性有效的衍生物，该水平比只用所述溶剂处理的所述细胞中所测定的至少高50％。
或者，或此外，根据上述划痕试验方法测定在一种或多种浓度下于适当溶剂介质中配制的通式I、II或III的化合物的衍生物的伤口愈合活性。用于选择的优选衍生物包括那些在1μg/ml或更低的浓度下伤口愈合活性比对照溶剂中的活性至少高25％、更优选高50％的衍生物。
VI.治疗指示和处理方法
本发明提供通过使细胞或组织与有效增加细胞内端粒酶活性的量的上述部分II所公开的通式I、II或III的孤立化合物的配方接触而增加细胞内端粒酶活性的方法。所述方法还包括确定其中端粒酶活性需要增加的细胞或组织的前序步骤。所述细胞可以是培养物，即体外或间接体内的，或者可以是主体或患者体内的。
通过增加细胞或组织内端粒酶活性而实现的优点包括，例如被接触细胞的复制能力的增强和/或生命期延长。所述方法可以进一步包括诊断患者需要增加细胞或患者组织内端粒酶活性的主体或患者的情况，例如，诊断需要通过增加细胞或组织内端粒酶活性而进行处理的疾病。由此，本发明提供通过增加所述患者细胞或组织内端粒酶活性来治疗患者疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者使用有效量的上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物。“有效量”是指对增加患者细胞或组织内端粒酶活性有效而达到治疗效果的量。
这类疾病可以包括，例如，与细胞衰老相关的疾病或与没有端粒酶时细胞增殖的速率增加相关的情况，后一情况会导致端粒重复序列的加速损失。“增殖的速率增加”表示与同细胞类型的正常细胞相比，或与其它个体中的同细胞类型的正常细胞相比，具有较高速率的细胞分裂。在这些细胞的非正常早期阶段的衰老最终会导致疾病(见，West等人，美国专利No.6,007,989)。
在现存的各种疾病中的特定细胞类型中增加端粒酶活性是有益的。由此，本发明提供通过增加患者细胞内端粒酶活性而治疗选自下列情疾病的患者的方法，该方法包括对需要这类治疗的主体使用有效量上述通式I、II或III的化合物。在一些情况中，所述疾病还可以如下所述，使用相关的细胞类型(以圆括号作为指示)而使用间接体内的细胞治疗进行处理。
(a)阿尔茨海默病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病，和中风(中枢神经系统的细胞，包括神经元，神经胶质细胞如星形胶质细胞，内皮细胞，成纤维细胞)，
(b)皮肤的与年龄相关疾病，例如皮肤萎缩和稀疏，弹性组织离解和皮肤起皱，皮脂腺增生或发育不全，老年斑和其它色素沉着异常，头发泛灰以及掉发或头发稀疏，或慢性皮肤溃疡(成纤维细胞，皮脂腺细胞，黑素细胞，角质形成细胞，朗格罕氏细胞，微血管内皮细胞，毛囊细胞)，
(c)关节变性疾病(关节软骨细胞，如软骨细胞、和lacunal和滑液的成纤维细胞)，
(d)骨质疏松和其它骨骼系统的变性疾病(骨骼系统的细胞，如成骨细胞，骨髓基质或间质细胞，骨原细胞)，
(e)血管系统的年龄相关和压力相关疾病，包括动脉粥样硬化，钙化，血栓形成，和动脉瘤(心脏和血管系统的细胞，包括内皮细胞，平滑肌细胞，和外膜成纤维细胞)，
(f)年龄相关的黄斑变性(眼睛的细胞，如色素沉着的上皮和血管内皮细胞)，
(g)AIDS(HIV-限制的CD8+细胞)；
(h)年龄相关和压力相关的免疫系统损伤，包括组织更新的损伤(其随着自然老化发生，癌症，癌症治疗，急性或慢性感染，或导致细胞加速更新的遗传性失调)，以及相关的贫血和其它变性疾病(免疫系统的其它细胞，包括淋巴、骨髓和红细胞系的细胞，例如B和T淋巴细胞，单核细胞，循环的和特定组织的巨噬细胞，中性白细胞，嗜曙红细胞，嗜碱细胞，NK细胞，及其各自的祖细胞)。
除了上述细胞类型以外，具有治疗优势的进一步细胞类型可以包括，但不限于，肝细胞，内分泌或外分泌细胞，平滑肌组织，或骨骼肌肉组织。
作为一个例子，在HIV感染个体的情况中，当CD8+细胞试图控制HIV感染的CD4+细胞时，会使CD8+细胞的更新加快。在AIDS(上述(g))中，确信疾病是由HIV限制的CD8+细胞的早期衰老而导致的。这种细胞的老化不能简单地认为是每个细胞复制中端粒序列的不正常量损失，此外，而是为了提高细胞的复制率，以使端粒消耗高于这组细胞的正常值。因此，本发明提供治疗HIV感染主体，更特别地降低HIV感染主体内HIV限制的CD8+细胞的早期衰老的方法，该方法通过对需要这种治疗的主体使用有效量上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物而进行的。
端粒酶活性的增加可以对非分裂的细胞以及增殖细胞均为有益，例如在与由于压力而使细胞死亡的敏感性增加相关的疾病中，如心脏衰竭或中风的局部缺血(见，Oh和Schneider，J Mol Cell Cardiol34(7)：717-24；Mattson，Exp Gerontol.35(4)：489-502)。因此，本发明还提供通过主体细胞内端粒酶活性的增加，降低主体内，例如由于心脏衰竭或中风而使组织内局部缺血的疾病的由压力或DNA损害诱导的细胞死亡，该方法包括对需要这种治疗的主体使用有效量上述部分II公开的通式I、II或III的化合物。如上所述，所述方法包括对主体诊断显示的疾病的前序步骤。
在另一方面，所述组合物可以用于个体的治疗，其中患者体内的一种或多种类型细胞是有限的，并且通过扩展这些细胞的能力而持续复制或抵抗压力诱导的细胞死亡来延长生命。这组细胞的一个例子是唐氏综合病患者中存在的淋巴细胞。因此，本发明提供通过增加患者所述细胞的端粒酶活性，而增加唐氏综合病患者中存在的淋巴细胞的复制能力和延伸生命期的方法，包括对这样的患者使用有效量的上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物。所述组合物还可以用于改善在正常年龄中发生的对压力诱导的细胞死亡的抵抗。
在本发明进一步的方面，增加端粒酶活性对促进创伤、烧伤、擦伤、其它表皮急性或慢性疾病的愈合有效。因此，本发明提供治疗表皮急性或慢性情况的方法，该方法通过对需要这种治疗的患者，优选地局部地对有影响的面积，使用有效量上述部分II所公开的通式I、II或III的孤立化合物的配方。
如此处所述，“表皮的急性或慢性疾病”包括急性疾病如由外伤、烧伤、擦伤、外部切口、供体错位导致的损伤以及由感染因子产生的损伤，和慢性疾病如慢性静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡、压迫溃疡、褥疮、粘膜表面的溃疡或疮。还包括由长期发炎疾病或感染或遗传缺陷导致的皮肤或上皮表面的损害(例如，瘢痕瘤的形成和异常的血凝固)。见，例如，PCT Pubn No.WO02/91999。
在这类治疗中端粒酶活性增加的理想效果包括在治疗部位的细胞增殖或迁移，表面的上皮形成，伤口(如果存在)的封合，或正常生理功能的恢复。治疗部位的“上皮形成”或“表皮再植”表示在作为应用治疗结果的部位上的上皮细胞密度的增加。
本发明还可以用于增强植入细胞的生长。在这类治疗中端粒酶活性增加的理想效果包括治疗部位的覆盖率，植入细胞的存活，没有免疫排斥，伤口(如果存在)的封合，或正常生理功能的恢复。植入细胞可以通过直接加入到愈合过程中(例如成为愈合组织的一部分)或通过覆盖伤口由此提供促使宿主细胞进行愈合的环境而参与于伤口封合。
本发明还用于其它目的的皮肤处理和皮肤表面任何已知缺陷的修复，例如化妆品的增强作用。
在进一步的方面，本发明的方法和组合物可以通过增加细胞内端粒酶活性，来用于增强细胞培养物如间接体内细胞治疗中，或单克隆抗体产物的复制能力和/或延伸生命期。增加端粒酶活性会通过延缓端粒重复序列损失和/或改善细胞增殖中对压力诱导的细胞死亡的抗性来增强这类细胞的复制能力。
在间接体内应用的情况中，将有效量上述的通式I、II或III的化合物加入到来自主体的外植细胞。“有效量”表示对细胞内端粒酶活性增加有效的量，从而增加细胞复制能力和/或延伸生命期。
外植细胞可以包括，例如，干细胞如骨髓干细胞(美国专利No.6,007,989)，骨髓基质细胞(Simonsen等人，Nat.Biotechnol 20(6)：592-6，2002)，或肾上腺皮质细胞(Thomas等人，Nat Biotechnol 18(1)：39-42，2000)例如上述(a)-(g)的疾病情况可以进行间接体内基于细胞的治疗。例子包括使用肌卫星细胞治疗肌营养不良，成骨细胞治疗骨质疏松，视网膜色素上皮细胞治疗与年龄相关的黄斑变性，软骨细胞治疗骨关节炎，等等。
例如，在AIDS患者体内用来控制感染的CD4+细胞扩散的功能性CD8+细胞是有限的这一认识允许设计出治疗方法，其中当首先AIDS被鉴定时，在早期阶段从HIV感染的个体中去除HIV限制的CD8+细胞，储存起来，然后在个体不再具有需要的CD8+细胞时，在晚期阶段再将HIV限制的CD8+细胞引入个体中。因此，可以通过包括在适当的时间点上个体限制细胞的连续使用的方法来延长个体生命。通过遵循CD8+细胞的衰老，或通过测定这类CD8+细胞中端粒的长度(作为当这些细胞将要衰老时的指示)来确定适当的点。根据本发明，在减缓端粒重复序列损失的试剂(即上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物)存在下，可以从数字上扩增储备细胞(restored cell)。
因此，本发明提供基于细胞间接体内治疗的方法，其包括从主体中得到细胞群体，然后间接体内地扩增细胞群体，其中以对增加端粒酶活性有效，用上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物处理细胞群体且由此增加细胞群体的复制能力和/或生命期的量。所述方法通常包括对主体的需要进行基于细胞间接体内治疗的情况进行诊断，如上所述。
在进一步的实施方案中，本发明提供干细胞增殖的方法，其中以对增加端粒酶活性有效量用上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物处理干细胞群体且由此增加细胞群体的复制能力和/或生命期。
VII.使用的配方和方法
本发明包括制备药物组合物的方法，该组合物用于增加细胞内的端粒酶活性和/或促进伤口愈合。因此，上述部分II所公开的通式I、II或III的化合物可以与药物赋形剂，和任选地其它药物试剂，佐剂等(可以包括活性或非活性成分)结合。组合物可以是固体形式，半固体形式，冻干粉形式，液体剂量形式，例如片状、胶囊、粉末、持续释放配方、溶液、悬浮液、乳状液、栓剂、乳脂、软膏、洗液、气溶胶等。所述配方可以以单位剂量的形式使用，其适用于精确剂量的简单施用。
通式I、II或III的孤立化合物还可以配制成用作口服使用的食物补充或营养补充。对于营养补充配方，或口服药物配方，适合的赋形剂包括药物级载体，如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、纤维素、凝胶、硬脂酸镁、糖酸钠和/或碳酸镁。对于口服液体配方的使用，通过适用于在水性载体(例如盐水、葡萄糖水、甘油或乙醇，优选水或普通盐水)中水合的固体或液体形式来提供的作为溶液、悬浮液、乳状液或糖浆制备所述组合物。如果需要，所述组合物可以包括最小量无毒性的辅助物质，如润湿剂、乳化剂或缓冲液。还可以将通式I、II或III的孤立化合物加入到已存在的营养补充配方中，例如常规所使用的，其还可以包括草本提炼精华，例如蒙古黄芪的提炼精华。
对于伤口愈合的使用或者表皮急性或慢性情况的处理，配制通式I、II或III的化合物来用于局部使用。用于局部使用的载体可以是例如洗液、乳脂、凝胶、药膏、条状物、喷雾或糊状的各种形式中的一种。可以根据已知方法配制这些产物的形式。它们可以包括各种类型的载体，包括，但不限于，溶液、气溶胶、乳状液、凝胶或脂质体。所述载体例如可以以乳状液进行配制，该液具有水包油或油包水的基础。用于乳状液的适合的疏水性(油性)成分包括，例如，植物油、动物脂肪和油、合成碳水化合物，以及其酯和醇(包括聚酯和有机聚硅醚)。这样的乳状液还包括乳化剂和/或表面活性剂，例如非离子表面活性剂，如本领域已知的，其用来在连续相中分散不连续相和悬浮。
典型地，局部配方含有一种或多种选自结构化试剂、增稠剂或胶凝剂、和软化剂或润滑剂的成分。经常使用的结构化试剂包括长链醇如硬脂醇，和甘油醚或酯和低聚(环氧乙烷)醚或其酯。增稠剂和胶凝剂包括，例如，丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或其酯，聚丙烯酰胺和自然产生的增稠剂如琼脂、角叉菜胶、白明胶、和果阿胶。软化剂的例子包括甘油三酸酯、脂肪酸酯和酰胺、蜡如蜂蜡、鲸油或巴西棕榈蜡、磷脂如卵磷脂、固醇及其脂肪酸酯。局部配方可以进一步包括其它本领域已知的组分，例如收敛剂、芳香剂、颜料、皮肤渗透增强剂、遮光剂等。
所述药物组合物还可以配制来进行非肠道、经真皮(transdermally)、或通过吸入的使用。用于非肠道使用的可注射组合物典型含有于适合的IV溶液(消毒后的生理盐水)中的活性化合物。还可以以酯类或磷脂中，脂质体悬浮液或水性乳状液中的悬浮液来配制组合物。
对于吸入式的使用，可以以固体或液体气溶胶颗粒来配制活性化合物。所述配方还可以包括推进剂和/或分散剂如乳糖，以促进气溶胶的形成。对于经真皮的使用，优选地，使活性化合物包含在经真皮的碎片中，其可将化合物缓慢运输到所选定的皮肤区域中，并且可以包括渗透增强基质，如脂肪醇或甘油。
制备这些配方的方法是已知的或者对本领域的技术人员是显而易见的；例如，见Remington’s Pharmaceutical Sciences(19thEd.，Williams&Wilkins，1995)。使用的组合物可以含有药物上安全的且有效的量的选定化合物来用于增加靶向细胞或组织内的端粒酶活性。
优选地，药物或营养补充的组合物含有至少0.1％(w/v)上述通式I、II或III的化合物，优选高于0.1％(w/v)，至多约10％，优选至多约5％，更优选至多约1％(w/v)。适合浓度的选择依赖于如所需剂量、频率和活性试剂的传送方法的这些因素。
对主体或患者的治疗，如哺乳动物或人类病患，根据如主体的体重和整体健康、治疗的情况、病症的严重性等因素来确定剂量。确定剂量和浓度以产生所需的益处，同时避免任何不希望的副作用。主体化合物的典型剂量为一名患者约0.5到500mg/天，优选约1-100mg/天。例如，较高的剂量控制包括如，50-100，75-100，或50-75mg/天，而较低的剂量控制包括1-50，25-50，或1-25mg/天。在特定的实施方案中，例如此处指定为2(环黄芪醇)的化合物的使用量为至少1mg/天，优选至少5mg/天；此处指定为1(黄芪甲苷IV)的化合物的使用量为至少50mg/天，优选至少100mg/天。
本发明的说明中指出通式I-III的化合物具有极好的生物可用性和低毒性。例如，代表性化合物(环黄芪醇(2))在5000μg/盘的水平上进行Ames测试，在逆转细菌致突变(reverse bacterial mutation)的可能性方面为负，使用Salmonella Typhimurium测交品系TA98、TA100、TA1535、TA1537和E.coli测交品系WP2 uvrA。在单独进行至多10mg/kg的静脉注射以后，Sprague-Dawley小鼠中也具有很好的全身性耐受性。在男性和女性的行为(吃、喝)、总重量、器官重量(心脏、肺、肝、肾、肾上腺和脾脏)、血液学或临床化学方面都没有观察到明显的试剂依赖性变化。
实施例
实施例1.黄芪甲苷IV(1)到环黄芪醇(2)的转化
将黄芪甲苷IV(1)(5.00g，mmol)加入到“HCl-MeOH 10”(TClAmerica)(500mL)中，且在室温下搅拌混合物7天。减压且20℃(不需要加热)下浓缩反应混合物至约半体积。将混合物加入水性碳酸氢钠和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯再次萃取水层。合并有机层，用饱和氯化钠溶液清洗，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(20∶1-14∶1氯仿/甲醇)。为了用乙醇代替剩余溶剂，将纯化物质溶于乙醇中并且在减压下去除溶剂以得到2(2.1g，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.34(d，J＝4.7Hz，1H)，0.48(d，J＝4.3Hz，1H)，0.92(s，3H)，0.93(s，3H)，1.0-1.8(m，13H)，1.11(s，3H)，1.19(s，3H)，1.22(s，6H)，1.27(s，3H)，1.9-2.0(m，4H)，2.30(d，J＝7.8Hz，1H)，2.54(q，J＝11.8Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.5(m，1H)，3.72(t，J＝7.4Hz，1H)，4.65(q，J＝7.4Hz，1H)。ESI-MS m/z正491(M+H)+，负549(M+AcO)-。TLC(Merck，Kieselgel60)Rf＝0.33(6∶1氯仿/甲醇)。
实施例2.得自黄芪甲苷IV(1)的化合物5、6和7的制备：从黄
芪甲苷IV(1)中去除苷，伴有和没有重排
在黄芪甲苷IV(1)(1.00g，1.28mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入硫酸(24ml)，将混合物回流1.5小时。冷却到室温之后，将混合物倒入乙酸乙酯和水中。用盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(20∶1-10∶1-7∶1氯仿/甲醇)以得到重排产物5(24mg，4.0％)，单苷6(172mg，21％)和7(29mg，3.6％)以及糖苷配基，环黄芪醇(2)(326mg，52％)。
GRN140724：ESI-MS m/z 623(M+H)+C35H58O9＝622
GRN140725：ESI-MS m/z 653(M+H)+C36H60O10＝652
GRN140726：ESI-MS m/z 473(M+H)+C30H48O4＝472。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.72，0.85，0.95，1.05，1.11，1.17，1.18和1.25(s，3H，每个)，0.9-2.1(m，13H)，2.20(d，J＝7.4Hz，1H)，2.4-2.6(m，2H)，3.42(m，1H)，3.70(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H)，4.63(q，J＝7.4Hz，1H)，5.45(br s，1H)，5.57(br s，1H)。
实施例3.1的乙酰化：16-酮基10的形成
根据上文引用的Kitagawa 1983b的方法得到下列化合物9和10。简单地，黄芪甲苷IV(1)的乙酰化可以提供9，和较少量16-乙酸副产物。对9进行氯铬酸吡啶氧化得到10。
实施例4：对10进行去乙酰化来制备4(见图1)
向上述10(10mg，0.0093mmol)的甲醇溶液中加入氢硼化钠(10mg，0.26mmol)，然后在室温下搅拌混合物过夜。用氯仿(3mL)稀释混合物并且直接进行硅胶柱色谱法(3∶1氯仿/甲醇)来得到4(8.0mg，quant.)。ESI-MS m/z 783(M+H)+C41H66O14＝782。
实施例5：环黄芪醇2形成三酮11
根据Kitagawa等人，chem.Pham.Bull.31(2)：689-697(1983a)的方法，通过对2进行CrO3氧化而得到环黄芪醇的3，6，16-三酮衍生物11。
实施例6：环黄芪醇2的3-或6-羟基的乙酰化
向环黄芪醇(2)(50mg，0.10mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入三乙胺(0.030mL，0.22mmol)和三甲基乙酰氯(0.014mL，0.12mmol)，然后在0℃下搅拌混合物过夜。将混合物直接进行硅胶柱色谱法(1∶1-1∶2己烷/乙酸乙酯)来得到12(17mg，30％)和13(3.3mg，2.9％)。
12：ESI-MS m/z 575(M+H)+C35H58O6＝574。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.32(d，J＝4.7Hz，1H)，0.49(d，J＝4.7Hz，1H)，0.92(s，3H)，0.95(s，3H)，1.07(s，3H)，1.1-2.0(m，17H)，1.15(s，9H)，1.18(s，3H)，1.21(s，3H)，1.34(s，6H)，2.19(dd，J＝13.7，9.8Hz，1H)，2.36(d，J＝7.8Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.51(td，J＝9.4，3.5Hz，1H)，3.71(t，J＝7.4Hz，1H)，5.32(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)。
13：ESI-MS m/z 575(M+H)+C35H58O6＝574。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.35(d，J＝4.3Hz，1H)，0.51(d，J＝4.3Hz，1H)，0.92(s，3H)，1.0-2.0(m，17H)，1.03(s，3H)，1.09(s，3H)，1.12(s，3H)，1.17(s，9H)，1.21(s，3H)，1.24(s，3H)，1.28(s，3H)，2.29(d，J＝7.8Hz，1H)，2.53(m，1H)，3.50(m，1H)，3.73(t，J＝7.2Hz，1H)，4.50(dd，J＝10.9，4.3Hz，1H)，4.65(m，1H)。
实施例7A：环黄芪醇2的仲羟基的乙酰化
根据上述Kitagawa 1983a的方法进行此反应。简单地，带有醋酸酐/吡啶的乙酰化得到14(主要产物)和15(次要产物)的混合物。
实施例7B：保留乙酰基，对3，6-二乙酰环黄芪醇(14)进行甲基
化
在氮气、0℃下将14(30mg，0.052mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入到碘代甲烷(0.75mL，12mmol)和氢化钠(60％油分散液，40mg，1.0mmol)中，然后在室温下搅拌混合物过夜。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(4∶1己烷/乙酸乙酯)来得到16(29mg，92％)。
ESI-MS m/z 603(M+H)+C36H58O7＝602。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.33(d，J＝4.7Hz，1H)，0.56(d，J＝4.7Hz，1H)，0.82(s，3H)，0.89(s，3H)，0.96(s，3H)，1.06(s，3H)，1.1-1.9(m，17H)，1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.23(s，3H)，1.97(s，3H)，2.02(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，3.05(s，3H)，3.23(s，3H)，3.81(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.95(td，J＝7.8，5.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.9，4.7Hz，1H)，4.70(td，J＝9.4，4.3Hz，1H)。
实施例7C：16，25-二甲氧基环黄芪醇，17的制备：去除16的乙
酰基
在室温下搅拌16(28mg，0.046mmol)和甲醇钠(0.5mol/mL，甲醇中，6mL)的混合物48小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(2∶3己烷/乙酸乙酯)来得到二甲氧基二醇化合物17(23mg，96％)。
ESI-MS m/z 519(M+H)+C32H54O5＝518。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.32(d，J＝4.7Hz，1H)，0.47(d，J＝4.3Hz，1H)，0.90(s，3H)，0.93(s，3H)，1.06(s，3H)，1.1-1.9(m，17H)，1.13(s，3H)，1.20(s，3H)，1.22(s，3H)，1.23(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，3.06(s，3H)，3.23(s，3H)，3.27(m，1H)，3.51(td，J＝9.4，3.5Hz，1H)，3.81(dd，J＝9.4，6.6Hz，1H)，3.96(td，J＝7.8，5.5Hz，1H)。
实施例7D：保留乙酰基，对3，6-二乙酰环黄芪醇(14)进行烷基
化
在14(109mg，0.190mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入到二异丙基乙胺(1.0mL)和氯甲基甲基醚(0.5mL)中，然后在室温下搅拌混合物24小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(3∶1己烷/乙酸乙酯)来得到18(114mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.31(d，J＝5.1Hz，1H)，0.56(d，J＝4.7Hz，1H)，0.8.(s，3H)，0.88(s，3H)，0.96(s，3H)，1.1-2.0(m，18H)，1.15(s，3H)，1.17(s，3H)，1.28(s，3H)，1.34(s，3H)，1.96(s，3H)，2.02(s，3H)，2.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.33(s，3H)，3.81(t，J＝7.2Hz，1H)，4.17(m，1H)，4.5-4.6(m，3H)，4.7-4.8(m，3H)。
实施例7E：从18中去除乙酰基
将上述18(环黄芪醇的3，6-二乙酰基-16，25-二(甲氧基甲基)醚衍生物)(102mg，0.150mmol)和甲醇钠(0.5mol/mL，甲醇中，10mL)的混合物室温搅拌48小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(1∶1己烷/乙酸乙酯)来得到二(甲氧基甲基)醚化合物19(80mg，92％)。
ESI-MS m/z 579(M+H)+C34H58O7＝578。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.32(d，J＝4.7Hz，1H)，0.48(d，J＝4.3Hz，1H)，0.89(s，3H)，0.93(s，3H)，1.1-2.0(m，18H)，1.15(s，3H)，1.17(s，3H)，1.22(s，3H)，1.29(s，3H)，1.34(s，3H)，2.29(d，J＝8.6Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.30(s，3H)，3.33(s，3H)，3.53(m，1H)，3.81(t，J＝Hz，1H)，4.18(td，J＝7.8，5.5Hz，1H)，4.50(d，J＝6.6Hz，1H)，4.54(d，J＝6.2Hz，1H)，4.71(d，J＝7.0Hz，1H)，4.76(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例8：三乙酰基环黄芪醇15的烷基化，随后除去乙酰基
在氮气、0℃下将15(30mg，0.049mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碘代甲烷(0.75mL，12mmol)和氢化钠(60％油分散液，40mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌混合物过夜。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂。
向残留液中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5mol/L，6mL)，并且在室温下搅拌混合物过夜。加入10％盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(1∶2己烷/乙酸乙酯)来得到20(23mg，93％)。
ESI-MS m/z 505(M+H)+C31H52O5＝504。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.33(d，J＝4.3Hz，1H)，0.48(d，J＝4.3Hz，1H)，0.8-2.1(m，17H)，0.91(s，3H)，0.93(s，3H)，1.04(s，3H)，1.14(s，3H)，1.20(s，3H)，1.22(s，3H)，1.23(s，3H)，2.28(d，J＝7.8Hz，1H)，2.60(q，J＝10.9Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.27(m，1H)，3.51(td，J＝9.8，3.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，4.62(m，1H)。
实施例9A：无羟基的环黄芪醇单苷6的烷基化
在氮气、0℃下将6(50mg，0.077mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入碘代甲烷(1.0mL，16mmol)和氢化钠(60％油分散液，60mg，1.5mmol)中，然后在室温下搅拌混合物过夜。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(3∶1己烷/乙酸乙酯)来得到过甲氧基(permethoxy)化合物21(33mg，57％)。
ESI-MS m/z 751(M+H)+C43H74O10＝750。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.21(d，J＝4.7Hz，1H)，0.47(d，J＝4.3Hz，1H)，0.8-2.0(m，17H)，0.87(s，3H)，0.89(s，3H)，1.05(s，3H)，1.13(s，3H)，1.17(s，3H)，1.22(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.67(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，2.92(t，J＝8.2Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.1-3.6(m，6H)，3.22(s，3H)，3.32(s，3H)，3.35(s，3H)，3.48(s，3H)，3.49(s，3H)，3.59(s，3H)，3.80(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.24(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例9B：3，16，25-三甲氧基黄芪醇22的制备：从过甲氧基化合
物21中去除苷，伴有重排
在21(30mg，0.040mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入硫酸(0.2mL)，将混合物回流10小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(4∶1己烷/乙酸乙酯)来得到22(3.6mg，17％)。
ESI-MS m/z 533(M+H)+C33H56O5＝532。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.73(s，3H)，0.8-2.0(m，18H)，0.85(s，3H)，1.00(s，3H)，1.03(s，3H)，1.06(s，3H)，1.14(s，3H)，1.24(s，3H)，1.25(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.58(dd，J＝10.9，3.9Hz，1H)，3.09(s，3H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.80(dd，J＝9.4，6.6Hz，1H)，3.98(m，1H)，5.25(br d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例10A：无羟基的环黄芪醇单苷7的烷基化
根据上述用于制备化合物21的方法，从7(30mg)中得到化合物23(18mg，53％)。
ESI-MS m/z 707(M+H)+C41H70O9＝706。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.20(d，J＝4.3Hz，1H)，0.44(d，J＝4.3Hz，1H)，0.8-1.9(m，17H)，0.90(s，3H)，0.93(s，3H)，1.05(s，3H)，1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.18(s，3H)，1.23(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.9-3.6(m，6H)，3.09(s，3H)，3.20(s，3H)，3.22(s，3H)，3.42(s，3H)，3.58(s，3H)，3.59(s，3H)，3.80(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.21(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例10B：6，16，25-三甲氧基黄芪醇24的制备：从过甲氧基化
合物23中去除苷，伴有重排
根据上述用于制备化合物22的方法，从23(17mg)中得到化合物24(7.1mg，56％)。
ESI-MS m/z 533(M+H)+C33H56O5＝532。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.74(s，3H)，0.8-2.4(m，18H)，0.85(s，3H)，0.92(s，3H)，1.03(s，3H)，1.06(s，3H)，1.14(s，3H)，1.23(s，3H)，1.24(s，3H)，3.10(s，3H)，3.18(m，1H)，3.23(s，3H)，3.34(s，3H)，3.53(m，1H)，3.80(dd，J＝9.4，6.6Hz，1H)，3.97(m，1H)，5.24(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例11.3，6-二甲氧基环黄芪醇25的制备：16，25-二(甲氧基
甲基)醚化合物19的甲基化，且去除二(甲氧基甲基)醚基团
在氮气、0℃下在19(30mg，0.052mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碘代甲烷(0.75mL，12mmol)和氢化钠(60％油分散液，40mg，1.0mmol)中，然后在室温下搅拌混合物过夜。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂。
向残留液中加入四氢呋喃(5mL)和10％盐酸(1mL)，并且在室温下搅拌混合物过夜。然后回流1小时。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水清洗有机层并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(3∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)来得到25(13mg，48％)和较少量的3，6-二甲氧基-16-(甲氧基甲基)-醚化合物26(7.4mg，25％)。
25：ESI-MS m/z 563(M+H)+C34H58O6＝562。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.19(d，J＝4.7Hz，1H)，0.45(d，J＝4.3Hz，1H)，0.8-2.3(m，18H)，0.86(s，3H)，0.92(s，3H)，1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，1.20(s，3H)，1.24(s，3H)，1.28(s，3H)，2.41(d，J＝8.2Hz，1H)，2.70(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，2.90(m，1H)，3.19(s，3H)，3.326(s，3H)，3.330(s，3H)，3.71(t，J＝7.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.53(d，J＝6.2Hz，1H)，4.59(d，J＝6.2Hz，1H)。
26：ESI-MS m/z 519(M+H)+C32H54O5＝518。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.21(d，J＝4.3Hz，1H)，0.45(d，J＝4.3Hz，1H)，0.8-2.0(m，17H)，0.86(s，3H)，0.93(s，3H)，1.06(s，3H)，1.12(s，3H)，1.20(s，3H)，1.21(s，3H)，1.28(s，3H)，2.30(d，J＝7.8Hz，1H)，2.54(q，J＝10.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.3，4.3Hz，1H)，2.89(td，J＝8.2，4.3Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.32(s，3H)，3.72(t，J＝7.2Hz，1H)，4.66(m，1H)。
Claims (86)
1.一种增加细胞内或组织内端粒酶活性的方法，包括确定其中需要增加端粒酶活性的细胞或组织，以及使所述细胞或组织与具有通式I的孤立化合物的配方接触：
其中，
每个X1、X2和X3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
OR1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷；以及
R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键；或者R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物包括0或2个苷，其均没有由其它苷取代。
4.根据权利要求1所述的方法，其中每个所述苷，如果存在，是D构型的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R2与碳9一起形成稠环丙基环；而
表示碳9和11之间的单键。
6.根据权利要求2所述的方法，其中每个X1和X2单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；而X3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷。
7.根据权利要求2所述的方法，其中X1是OH或苷，每个X2和OR1单独地为OH或苷，而X3为OH或酮基。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙或环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇或黄芪甲苷IV 16-one。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是黄芪甲苷IV。
11.一种增加细胞内或组织内端粒酶活性的方法，包括确定其中需要增加端粒酶活性的细胞或组织，以及使所述细胞或组织与具有通式II的孤立化合物的配方接触：
其中，
每个X4和X5单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代。
13.根据权利要求11所述的方法，其中每个所述苷，如果存在，是D构型的。
14.根据权利要求12所述的方法，其中每个X4和OR3单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；而X5选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)。
15.根据权利要求12所述的方法，其中X4是OH或苷，而每个X5和OR5是OH。
16.根据权利要求15所述的方法，其中X4为OH。
17.一种增加细胞内或组织内端粒酶活性的方法，包括确定其中需要增加端粒酶活性的细胞或组织，以及使所述细胞或组织与具有通式III的孤立化合物的配方接触：
其中，
每个X6、X7和X8单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
OR4选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代。
19.根据权利要求17所述的方法，其中每个所述苷，如果存在，是D构型的。
20.根据权利要求17所述的方法，其中每个X6、X7、X8和OR4单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷。
21.根据权利要求20所述的方法，其中每个X6、X7、X8和OR4单独地选自羟基或苷。
22.根据权利要求21所述的方法，其中X8和OR4是OH，而每个X6和X7单独地选自OH或苷。
23.根据权利要求22所述的方法，其中每个OR4、X6和X8为OH，而X7为苷。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物是人参皂甙RH1。
25.一种通过增加所述患者的细胞或组织内的端粒酶活性来对患者的一种疾病进行治疗的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的如权利要求1所述的通式I、如权利要求11所述的通式II或如权利要求17所述的通式III的孤立化合物的配方。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述孤立化合物具有通式I或通式II。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病是HIV感染或变性疾病。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述变性疾病选自神经变性疾病、骨或关节变性疾病、黄斑病变、动脉粥样硬化或贫血。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病是创伤或其它表皮的急性或慢性疾病。
30.一种药物组合物，包括在药物上可接受的载体中的通式I的化合物：
其中：
每个X1、X2单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
X3是酮基；
OR1选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷；以及
R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键：或者R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中每个所述苷，如果存在，是D构型的。
33.根据权利要求30所述的组合物，其中R2与碳9一起形成稠环丙基环；而
表示碳9和11之间的单键。
34.根据权利要求30所述的组合物，其中每个X1是OH或苷，而每个X2和OR1单独地是OH或苷。
35.根据权利要求30所述的组合物，其中所述化合物是黄芪甲苷IV 16-one。
36.一种药物组合物，包括在药物上可接受的载体中通式I的化合物：
其中：
X1、X2之一选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基，而另一个是苷；
每个X3和OR1单独选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷；以及
R2是甲基和
表示碳9和11之间的双键；或者R2与碳9一起形成稠环丙基环，而
表示碳9和11之间的单键。
37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述化合物包括1个苷，其没有由其它苷取代。
38.根据权利要求36所述的组合物，其中每个所述苷是D构型。
39.根据权利要求36所述的组合物，其中R2与碳9一起形成稠环丙基环；而
表示碳9和11之间的单键。
40.根据权利要求36所述的组合物，其中所述化合物选自环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙(在此指定作为6)、或环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷(在此指定作为7)。
41.一种药物组合物，包括在药物上可接受的载体中通式II的化合物：
其中：
每个X4、X5单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代，以使化合物含有最多三个苷。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述化合物包括0、1或2个苷，其均没有由其它苷取代。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中每个X4和OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；而X5选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中X4是OH或苷，而每个X5和OR3为OH。
45.根据权利要求30、36和41任一所述的组合物，其中所述组合物中存在的所述化合物的浓度为至少0.1％(w/v)。
46.一种治疗表皮的急性或慢性疾病的方法，包括使表皮细胞与如权利要求1所述的通式I、如权利要求11所述的通式II或如权利要求17所述的通式III的孤立化合物的局部配方进行接触。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述孤立化合物具有通式I或通式II。
48.根据权利要求46所述的组合物，其中所述配方中所述化合物的浓度至少为0.1％(w/v)。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述急性或慢性疾病选自创伤、烧伤、擦伤、割伤、错位、由感染因子导致的伤害、慢性静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡、压迫溃疡、褥疮、粘膜溃疡或疤痕瘤形成。
50.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的通式I、如权利要求11所述的通式II或如权利要求17所述的通式III的孤立化合物的局部配方。
51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述孤立化合物是具有通式I或通式II的。
52.根据权利要求50所述的组合物，其中所述配方中的所述化合物浓度为至少0.1％(w/v)。
53.根据权利要求50所述的组合物，其中所述局部配方包括一种或多种选自乳化剂、增稠剂或润肤剂的成分。
54.一种具有如权利要求1的通式I、如权利要求11的通式II或如权利要求17的通式III的孤立化合物的用途，其用于治疗可以通过增加细胞内或组织内端粒酶活性来进行治疗的疾病的药剂制备。
55.根据权利要求54所述的用途，其中所述疾病是HIV感染或变性疾病。
56.根据权利要求55所述的用途，其中所述疾病是HIV感染。
57.根据权利要求55所述的用途，其中所述变性疾病选自神经变性疾病、骨或关节变性疾病、黄斑病变、动脉粥样硬化或贫血。
58.一种具有如权利要求1的通式I、如权利要求11的通式II或如权利要求17的通式III的孤立化合物的用途，其用于表皮的急性或慢性疾病的治疗的药剂制备。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述急性或慢性疾病选自创伤、烧伤、擦伤、割伤、错位、由感染因子导致的伤害、慢性静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡、压迫溃疡、褥疮、粘膜疮或溃疡或疤痕瘤形成。
60.根据权利要求54或59的用途，其中所述孤立化合物是具有通式I或通式II的。
61.根据权利要求60的用途，其中所述化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷或20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃(此处指定作为5)。
62.一种体外地或间接体内地增强细胞复制能力的方法，包括使所述细胞与以有效提高所述细胞内的端粒酶活性的量的如权利要求1的通式I、如权利要求11的通式II或如权利要求17的通式III的化合物接触。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述化合物是具有通式I或通式II的。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述的化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷或20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃(此处指定作为5)。
65.根据权利要求62所述的方法，其中所述的细胞是得自患者的外植细胞。
66.根据权利要求62所述的方法，其中所述的细胞是干细胞。
67.根据权利要求62所述的方法，其中所述细胞是HIV-限制的CD 8+细胞。
68.根据权利要求62所述的方法，其中所述细胞选自骨髓基质细胞、肾上腺皮质细胞、肌卫星细胞、造骨细胞、视网膜色素上皮细胞或软骨细胞。
69.一种选择对增加细胞内端粒酶活性有效的化合物的方法，包括为增加角质形成细胞或成纤维细胞中端粒酶活性的能力，根据TRAP法测定如权利要求1的通式I、如权利要求11的通式II或如权利要求17的通式III的化合物的衍生物，并且根据所述TRAP法测定，选择相比于只用所述溶剂处理的所述细胞，如果溶剂中浓度为1μg/ml的该衍生物对角质形成细胞或成纤维细胞产生的端粒酶活性高于其至少50％的衍生物。
70.根据权利要求69所述的方法，其中根据所述TRAP法测定，选择相比于只用所述溶剂处理的所述细胞，如果溶剂中浓度为1μg/ml的该衍生物对角质形成细胞或成纤维细胞产生的端粒酶活性高于其至少100％的衍生物。
71.根据权利要求69所述的方法，进一步包括将所选衍生物与局部的、营养补充的或药物的载体进行配制的步骤。
72.一种选择治疗表皮的急性或慢性疾病的试剂的方法，包括为了伤口愈合活性，根据角质形成细胞或成纤维细胞的划痕试验方法测定如权利要求1的通式I、如权利要求11的通式II或如权利要求17的通式III的化合物的衍生物，并且相比较于所述对照溶液处理的细胞，选择如果溶剂中的浓度为1μg/ml的该衍生物具有的伤口愈合活性至少高于对照50％的衍生物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中根据划痕试验方法，相比较于所述对照溶液处理的细胞，选择如果溶剂中的浓度为1μg/ml的该衍生物具有的伤口愈合活性至少高于对照100％的衍生物。
74.根据权利要求73所述的方法，包括将所选衍生物与局部载体进行配制的步骤。
75.一种营养补充的组合物，包括如权利要求1的通式I、如权利要求11的通式II或如权利要求17的通式III的孤立化合物的营养补充配方。
76.根据权利要求73所述的组合物，所述孤立化合物是具有通式I或通式II的。
77.根据权利要求76所述的组合物，所述化合物选自黄芪甲苷IV、环黄芪醇、黄芪醇、黄芪甲苷IV 16-one、环黄芪醇6-β-D-吡喃葡糖甙、环黄芪醇3-β-D-吡喃木糖苷或20R，24S-环氧-3β，16β，25-三羟基-9β-甲基-19-norlanost-1，5-二烯烃(此处指定作为5)。
78.根据权利要求75所述的组合物，其中除所述化合物以外，所述营养补充配方还包括营养补充的草本提炼精华。
79.根据权利要求78所述的组合物，其中所述提炼精华是蒙古黄芪的提炼精华。
80.根据权利要求75所述的组合物，其中所述配方中的所述孤立化合物的浓度为至少0.1％(w/v)。
81.一种具有通式II的化合物：
其中：
每个X4和X5单独地选自羟基、低烷氧基、低酰氧基、酮基或苷；
OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；
其中所述苷上的任何羟基基团可以由其它的苷、低烷基或低酰基取代。
82.根据权利要求81所述的组合物，其中所述化合物包括0、1或2个苷。
83.根据权利要求81所述的方法，其中每个所述苷，如果存在，是D构型。
84.根据权利要求81所述的组合物，其中每个X4和OR3选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或苷；而X5选自羟基、低烷氧基、低酰氧基或酮基(＝O)。
85.根据权利要求81所述的组合物，其中X4是OH或苷，而每个X5和OR3为OH。
86.根据权利要求85所述的组合物，其中X4是OH。
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