CN111419854B - 具有特殊七元环结构的三萜在制备预防和治疗神经损伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结构式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ和式Ⅷ所示的一类具有特殊七元环结构的三萜或其药学上可成的盐及其药物组合物在制备修复神经损伤药物中的新用途。本发明通过体外神经细胞损伤保护实验和模型小鼠水迷宫测试证实本发明所述的具有特殊七元环结构的三萜化合物具有神经细胞损伤保护作用，可以进一步用于制备治疗神经退行性疾病、创伤性脑损伤、中风的药物。

Description

具有特殊七元环结构的三萜在制备预防和治疗神经损伤药物 中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类具有特殊七元环结构的三萜在制备预防和治疗神经损伤药物中的应用。
背景技术
神经退行性疾病、创伤性脑损伤及中风等神经系统疾病发病率逐年上升，给社会和家庭带来沉重负担。目前临床药物只能缓解部分症状，不能有效地预防疾病的发生，改善患者认知状态和阻止疾病发展。研究这些常见的神经系统疾病的发病机制，寻找积极有效的治疗方法已经成为神经科学等相关学科刻不容缓的重任。在上述疾病的发生、发展过程中，大脑的神经细胞受损、缺失或死亡是其最基本的病理改变，常使神经功能严重受损而导致偏瘫、失语、智力障碍或昏迷，甚至死亡。预防脑神经损伤的重要性已经引起国内外医学界的重视，医学家们正从各个方面探索预防措施。
本发明的发明人在前期的研究中报道了利用微生物转化的方法制备获得了结构式为Ⅰ-Ⅷ的系列三萜化合物，研究显示，这些化合物能够延长秀丽线虫的生命周期(Microbial transformation of the anti-aging agent cycloastragenol by Mucorracemosus.Natural Product Research.33，2019，3103-3108)。该类型三萜结构中B环为七元环，同时结构中还具有双键，含氧取代基等特殊结构基团。目前对这类化合物的活性研究非常有限，尚未有新的研究报道。
发明内容
本发明在前期研究基础上对结构式为Ⅰ-Ⅷ的三萜新的生物活性进行了研究。首次发现这类化合物具有神经细胞损伤保护作用，可用于制备治疗神经退行性疾病、中风以及脑损伤的新型药物。本发明具体技术方案如下：
具有下列结构式的三萜或其药学上可成的盐在制备预防和治疗神经损伤药物中的应用，
Figure BDA0002496654180000011
Figure BDA0002496654180000021
进一步的，本发明所述神经损伤为神经退行性疾病、创伤或中风引起的神经损伤。所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。
本发明所述药物含有结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ和式Ⅷ的化合物或其药学上可成的盐中的一种或几种为活性成分。进一步的，还含有一种或几种以及药学上可以接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明通过体外神经细胞损伤保护试验和体内证实，本发明所述化合物对H2O2和Aβ25-35诱导的神经细胞损伤具有显著的保护作用，能够增强APP/PS1/tau三转基因小鼠学习记忆能力，可以作为预防和治疗神经退行性疾病、创伤或中风药物的活性成分。
附图说明
图1为本发明化合物Ⅳ和化合物式Ⅶ对APP/PS1/tau三转基因小鼠学习记忆能力的影响。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
参照文献(Microbial transformation of the anti-aging agentcycloastragenol by Mucor racemosus.Natural Product Research.33，2019，3103-3108)制备式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ和式Ⅷ的化合物。
实施例1化合物Ⅰ-Ⅷ的神经细胞损伤保护活性
(1)实验材料
CO2培养箱(Jouan IGO150)；酶标仪(Bio-TEK ELx800)；荧光倒置显微镜(OlympusIX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、DMEM高糖培养基(Gibcol BRL)，胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)、30％的过氧化氢(H2O2)(天津市瑞金特化学品有限公司)、Aβ25-35(碧云天生物技术研究所)、SH-SY5Y细胞(中国医学科学院肿瘤研究所)。
(2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对H2O2或Aβ25-35损伤的SH-SY5Y细胞活性的影响：用胰酶消化后进行细胞计数，调整细胞悬液的细胞密度至5×104个/mL，于96孔培养板中每孔加入200μL，置于5％CO2，37℃恒温CO2培养箱中培养12h。待细胞贴壁后分组处理：对照组、模型组(H2O2 700μmol/L或Aβ25-35 20μmol/L)、模型+受试化合物组。每孔终体积均为200μL，每个浓度设3个平行。药物处理24h后，于各孔内加入MTT溶液10μL(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。酶标仪490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率：细胞存活率＝加药组OD值/对照组OD值。
(3)实验结果
根据MTT法测试结果，计算化合物Ⅰ-Ⅷ对H2O2损伤的SH-SY5Y细胞存活率的结果如表1所示(###P<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
Figure BDA0002496654180000031
与对照组比较，模型组的细胞存活率显著降低，说明细胞造模成功。与H2O2处理组比较，盐酸多奈哌齐组(阳性药物组)、化合物Ⅰ-Ⅷ组均能显著提高细胞的存活率，表明化合物Ⅰ-Ⅷ对H2O2诱导的神经细胞损伤具有显著的保护作用，可以作为治疗神经退行性疾病、中风及创伤性脑损伤药物的活性成分。
根据MTT法测试结果，计算化合物Ⅰ-Ⅷ对Aβ25-35损伤的SH-SY5Y细胞存活率的结果如表2所示(###P<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
Figure BDA0002496654180000041
与对照组比较，模型组的细胞存活率显著降低，说明细胞造模成功。与Aβ25-35处理组比较，盐酸多奈哌齐组(阳性药物组)、化合物Ⅰ-Ⅷ组均能显著提高细胞的存活率，表明化合物Ⅰ-Ⅷ对Aβ25-35诱导的神经细胞损伤具有显著的保护作用，可以作为治疗神经退行性疾病、中风及创伤性脑损伤药物的活性成分。
实施例2本发明化合物Ⅳ和化合物式Ⅶ对APP/PS1/tau三转基因小鼠学习记忆能力的影响
(1)实验材料
雄性SPF级APP/PS1/tau三转基因小鼠24只，6月龄，同背景、同月龄的野生型小鼠8只，购自赛业(苏州)生物科技有限公司。
(2)实验方法
APP/PS1/tau三转基因小鼠随机分为3组，即模型组、化合物Ⅳ组和化合物式Ⅶ组，野生型小鼠作为对照组。药物组每天一次灌胃给予化合物10mg/kg，模型组和对照组给予等量生理盐水，连续4周，后进行水迷宫实验。水迷宫实验室是强迫实验动物游泳，寻找隐藏在水中的平台的实验，实验动物需要记忆空间位置和方向来定位平台的位置，通过测试找到平台的时间来评估实验动物的学习记忆能力。我们使用直径1米圆形水池，水温20℃，水池中放入一个低于水面0.9cm，直径为8cm的平台。小鼠在实验前先在水池中训练4天。将小鼠头面向池壁放入水中，位置随机取东西南北四个方向。记录动物在60秒内找到平台的时间，如果超过60秒则将动物引导至平台上，并且停留10秒。每只动物每天训练5次，每次训练间隔30分钟。最后一次训练结束后，撤除平台，将实验动物放入水池中，记录其120秒内进入和停留到原先放置平台的象限的次数和时间。
(2)实验结果
与对照组(同背景、同月龄的野生型小鼠)相比模型组小鼠在平台象限的逗留时间显著减少，化合物Ⅳ和化合物式Ⅶ(i.g.10mg/kg)组的逗留时间明显提高，结果如图1所示。结果表明，本发明的化合物Ⅳ和化合物式Ⅶ可显著提高小鼠的学习记忆能力，可以作为预防和治疗神经退行性疾病药物的活性成分。

Claims (5)

1.具有下列结构式的三萜或其药学上可成的盐在制备预防和治疗神经损伤药物中的应用，
Figure FDA0002943736540000011
所述神经损伤为神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三萜或其药学上可成的盐对损伤的神经细胞具有修复和保护作用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物含有结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ和式Ⅷ的化合物或其药学上可成的盐中的一种或几种为活性成分。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物还含有一种或几种以及药学上可以接受的载体。
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Anti-aging derivatives of cycloastragenol produced by biotransformation;Chen Chen 等;《Natural Product Research》;20190909;摘要，图1 *
Microbial transformation of the anti-aging agent cycloastragenol by Mucor racemosus;Haijun Lin等;《Natural Product Research》;20181117;第33卷(第21期);摘要，图1 *

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