CN117510408A - 抗病毒中药单体蝙蝠葛碱、及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗病毒中药单体，其为蝙蝠葛碱或其衍生物。本发明还公开一种抗病毒中药组合物，其包括活性成分蝙蝠葛碱和/或其衍生物，以及一种或多种其药学上可接受的盐和其在药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还公开了抗病毒中药单体蝙蝠葛碱，及其药物组合物在作为病毒感染抑制剂和/或在制备预防和治疗病毒感染性疾病药物中的应用。本发明为多种病毒感染性疾病的预防和治疗提供了一种潜在的抗病毒药物。本发明是对蝙蝠葛碱临床应用的拓展。

Description

抗病毒中药单体蝙蝠葛碱、及其药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，涉及抗病毒中药单体蝙蝠葛碱、及其药物组合物和应用。
背景技术
病毒感染(viral infection)是指病毒通过多种途径侵入机体，并在易感的宿主细胞中增殖的过程。病毒感染性疾病是一类对人类健康产生巨大威胁的全球性公共卫生问题，其病原体多种多样，包括水疱口炎病毒、脊髓灰质炎病毒、艾滋病毒、流感病毒等，这些病毒的感染和传播对人类健康以及经济社会发展造成了巨大的损失。目前虽然上市了多种预防和治疗病毒性疾病的疫苗和药物，但是大规模的病毒感染仍有爆发。因此开发新型有效的广谱抗病毒的药物仍然具有重要意义。
蝙蝠葛碱最初由防己科植物蝙蝠葛的根茎中提取分离而得，是一种双苄基四氢异喹啉生物碱。北豆根中的生物碱类成分为其特征成分和生物活性成分，总含量约为1.7％-2.5％，有效成分中蝙蝠葛碱的含量最髙，且具有很强的药理活性。先前的研究发现，蝙蝠葛碱的药理作用非常广泛，临床常用于治疗心脏缺血、心绞痛、心律失常和炎症等相关性疾病。近来的报道还表明，蝙蝠葛碱对脑损伤具有保护作用，能够抑制新型冠状病毒感染，也可以作为自噬激活剂刺激自噬细胞死亡。
目前尚未有蝙蝠葛碱抑制SARS-CoV-2以外的其他病毒的报道。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供抗病毒中药单体。
本发明另有一个目的是提供抗病毒药物组合物。
本发明再有一个目的是提供抗病毒中药单体或组合物在作为病毒感染抑制剂和/或在制备预防和/或治疗病毒感染性疾病药物中的应用。
为此，本发明提供的技术方案为：
抗病毒中药单体，其为蝙蝠葛碱(Dauricine，DAC)或其衍生物。
抗病毒药物组合物，其包括活性成分蝙蝠葛碱和/或其衍生物。
优选的是，所述抗病毒药物组合物还包含一种或多种其药学上可接受的盐和其在药学上可接受的载体或稀释剂。
优选的是，所述的抗病毒药物组合物，所述组合物的剂型为固体制剂(片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂)、注射剂、吸入制剂、喷剂、液体制剂(口服液)、乳剂或复方制剂。
所述的抗病毒中药单体或所述的抗病毒药物组合物，蝙蝠葛碱的衍生物为蝙蝠葛碱的药学上可接受的盐或蝙蝠葛碱的溶剂化物或蝙蝠葛碱的水合物。
所述的抗病毒中药单体或所述的抗病毒药物组合物，在作为病毒感染抑制剂和/或在制备预防和/或治疗病毒感染性疾病药物中的应用。
优选的是，所述应用，所述病毒包括水疱性口炎病毒(VSV)、甲型流感病毒(H1N1)、脑心肌炎病毒(EMCV)、腺病毒(ADV)中的其中一种或多种。
优选的是，所述应用，抑制剂或药物为哺乳动物用药品。
优选的是，所述应用，哺乳动物为牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物。
本发明至少包括以下有益效果：
本发明在细胞水平和动物水平上，均证明蝙蝠葛碱具有抑制多种病毒扩增的功能。
本发明为多种病毒感染性疾病的预防和治疗提供了一种潜在的抗病毒药物。本发明是对蝙蝠葛碱临床应用的拓展。
定义
为了便于理解本发明，本发明涉及的术语和短语的含义定义如下：
生物制药：生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、器官、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物制药原料以天然的生物材料为主，包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。
药理学：药理学是研究药物与机体间相互作用规律及其药物作用机制的一门科学，主要包括药效动力学和药代动力学两个方面。前者是阐明药物对机体的作用和作用原理,后者阐明药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程，及药物效应和血药浓度随时间消长的规律。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明实施例1中的DAC在细胞水平增殖-毒性检测图(24h)。
图2为本发明实施例2中的DAC在细胞水平抑制VSV病毒复制的检测结果图。其中，a为VSV-eGFP病毒和DAC共孵育即病毒感染全程加药通过流式细胞术检测DAC对病毒的抑制作用的结果；b为qRT-PCR检测VSV病毒和DAC共孵育检测DAC对病毒的抑制作用的结果；c为VSV-eGFP病毒和DAC共孵育通过Western blotting检测DAC对病毒的抑制作用的结果。
图3为本发明实施例3中的DAC在细胞水平抑制ADV病毒复制的流式细胞术实验结果图。
图4为本发明实施例4中的DAC在细胞水平抑制EMCV病毒复制的qRT-PCR检测实验结果图。
图5为本发明实施例5中的DAC在细胞水平抑制H1N1病毒复制的实验结果图。a为qRT-PCR检测H1N1病毒和DAC共孵育检测DAC对病毒的抑制作用的结果；b为H1N1病毒和DAC共孵育通过Western blotting检测DAC对病毒的抑制作用的结果；c为DAC在细胞水平抑制H1N1病毒复制的空斑实验结果图。
图6为本发明实施例6中的DAC多种加药方式在细胞水平抑制H1N1病毒复制的qRT-PCR检测结果图。其中包括DAC预处理方式给药、病毒吸附过程中给药、病毒进入过程中给药、病毒进入后给药以及病毒感染全程给药等五种给药方式。
图7为本发明实施例7中的DAC在动物水平抑制H1N1病毒感染的检测结果图。其中，a为H1N1感染后的小鼠体重变化；b为小鼠感染病毒后的肺部CT图像。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
本发明提供抗病毒中药单体，其为蝙蝠葛碱(Dauricine，DAC)或其衍生物。蝙蝠葛碱是从防己科植物蝙蝠葛的根茎中提取分离而得的双苄基四氢异喹啉生物碱。
蝙蝠葛碱的结构式如下所示：
本发明还提供抗病毒药物组合物，其包括活性成分蝙蝠葛碱或其衍生物。
在上述方案中，作为优选，所述的抗病毒药物组合物，其还包含一种或多种其药学上可接受的盐和其在药学上可接受的载体或稀释剂。
在上述方案中，作为优选，所述组合物的剂型为所述组合物的剂型为固体制剂(如片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂)、注射剂、吸入制剂、喷剂、液体制剂(如口服液)、乳剂或复方制剂。
本发明还提供所述的抗病毒中药单体或所述的抗病毒药物组合物，蝙蝠葛碱的衍生物为蝙蝠葛碱的药学上可接受的盐或蝙蝠葛碱的溶剂化物或蝙蝠葛碱的水合物。蝙蝠葛碱的衍生物还包括且不限于蝙蝠葛碱的立体异构体、互变异构体、同系物、前药或多晶型物。
本发明还提供所述的抗病毒中药单体或所述的抗病毒药物组合物，在作为病毒感染抑制剂和/或在制备预防和/或治疗病毒感染性疾病药物中的应用。
在上述方案中，作为优选，所述病毒包括水疱性口炎病毒(VSV)、甲型流感病毒(H1N1)、脑心肌炎病毒(EMCV)、腺病毒(ADV)中的其中一种或多种。
在上述方案中，作为优选，抑制剂或药物为哺乳动物用药品。
在上述方案中，作为优选，哺乳动物为牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物(灵长类动物包括原始猴类、嬉猴科、大狐猴科、指猴科、懒猴科、婴猴科、鼠狐猴科、进步的猴类、猿类、人、白颊长臂猿、眼镜猴科、卷尾猴科、青猴科、僧面猴科、蜘蛛猴科、猴科、长臂猿科、猩猩科、人科。)。
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，现提供如下的实施例进行说明：
实施例1
DAC在细胞水平的增殖-毒性检测
将不同浓度(0.0625、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64、128、256μmol·L-1)的DAC加入培养于96孔板的肺癌人类肺泡基底上皮细胞A549中，每个浓度3个复孔，孵育24h后，加入CCK8试剂，37℃孵育30min后，酶标仪检测450nm吸光度。
如图1结果所示，DAC在A549细胞中孵育24h的IC50为99.67μmol·L-1。
实施例2
流式细胞术检测DAC在细胞水平抑制VSV病毒扩增
将带有GFP标签的水疱性口炎病毒VSV病毒(MOI＝0.05)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，共孵育12h后，收集细胞进行流式细胞术检测含有GFP阳性细胞的百分率。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
qRT-PCR检测DAC在细胞水平抑制VSV病毒扩增
将带有GFP标签的水疱性口炎病毒VSV病毒(MOI＝0.05)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，共孵育12h后，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
Western blotting检测DAC抑制VSV病毒扩增
将带有GFP标签的水疱性口炎病毒VSV病毒(MOI＝0.05)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于12孔板的A549细胞(细胞量2.5×105/孔)，共孵育12h后，收细胞提取蛋白，Western blotting检测细胞中病毒蛋白变化。
如图2所示，a为VSV-eGFP病毒和DAC共孵育即病毒感染全程加药通过流式细胞术检测GFP阳性细胞百分比，柱状图为流式结果统计；b为qRT-PCR检测VSV病毒和DAC共孵育后VSV病毒mRNA表达情况；c为VSV-eGFP病毒和DAC共孵育通过Western blotting检测GFP蛋白表达情况。结果发现，对照组中病毒扩增明显，而加入蝙蝠葛碱的实验组以剂量依赖的方式显著抑制VSV病毒复制，其中20μmol·L-1时抑制最为显著，说明DAC可有效抵抗VSV病毒感染。
实施例3
流式细胞术检测DAC在细胞水平抑制ADV病毒扩增
将带有GFP标签的腺病毒ADV病毒(MOI＝5)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，共孵育12h后，收集细胞进行流式细胞术检测含有GFP阳性细胞的百分率。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
如图3所示，蝙蝠葛碱处理A549细胞，可剂量依赖性(5、10、20μmol·L-1)降低GFP阳性细胞百分率，柱形图统计了GFP阳性细胞的百分比，***，P<0.001(差异极显著)。GFP阳性比例越高，表明ADV病毒复制越强。加入DAC后，GFP阳性率下降，证明DAC在全程给药时可抑制ADV病毒复制。
实施例4
qRT-PCR检测DAC在细胞水平抑制EMCV病毒扩增
将EMCV病毒(MOI＝3)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，共孵育12h，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
图4为DAC在细胞水平抑制EMCV病毒的qRT-PCR检测结果。结果发现，对照组中病毒扩增明显，而加入蝙蝠葛碱的实验组以剂量依赖的方式显著抑制EMCV病毒基因表达，其中20μmol·L-1时抑制最为显著，说明DAC可有效抵抗EMCV病毒感染。
实施例5
qRT-PCR检测DAC在细胞水平抑制H1N1病毒扩增
将H1N1病毒(MOI＝0.05)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，共孵育12h后，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
Western blotting检测DAC抑制H1N1病毒扩增
将H1N1病毒(MOI＝0.05)和不同浓度(5、10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于12孔板的A549细胞(细胞量2.5×105/孔)，共孵育12h后，收细胞提取蛋白，Westernblotting检测细胞中病毒蛋白变化。
空斑实验检测DAC抑制H1N1病毒扩增
将DAC与H1N1加入培养于12孔板的A549细胞(细胞量2.5×105/孔)中共孵育12小时，取孵育后的病毒上清稀释液加入培养于24孔板的MDCK细胞(细胞量1.7×105/孔)中，将细胞培养板置于37℃，5％ CO2的细胞培养箱中孵育2h，用PBS冲洗2遍，洗去未吸附的病毒。将5％的琼脂糖加热融化，冷却至40℃以下后，与DMEM培养基按1:4的体积比混合均匀，加入TPCK-胰酶混匀至浓度为1μg/ml。轻轻将含有琼脂糖的培养基加入至24孔板中，每孔500μl。室温静置凝固后，倒置于细胞培养箱中培养。培养2-3天后取出，每孔滴加500μl的4％多聚甲醛固定30min，弃去琼脂糖，加入200μl/孔的0.1％结晶紫染色，15min后洗掉结晶紫，观察空斑数目。
如图5a、b结果显示，蝙蝠葛碱与H1N1病毒共孵育处理A549细胞，可剂量依赖性(5、10、20μmol·L-1)减少病毒mRNA和蛋白的表达。mRNA数值越高、蛋白条带颜色越深，表示H1N1病毒增殖越多，加入DAC后，mRNA表达量减少、条带颜色变浅。图5c结果显示，蝙蝠葛碱与H1N1病毒在A549细胞中共孵育的上清液处理MDCK细胞，可剂量依赖性(5、10、20μmol·L-1)减少空斑数量。空斑数目越多，表示H1N1病毒滴度越高，加入DAC后，空斑数量减少。以上结果表示DAC能够抑制H1N1病毒的扩增。
实施例6
不同给药方式检测DAC抗H1N1病毒功能
为了确定DAC不同给药方式对病毒复制的影响，发明人采用预处理方式给药、病毒吸附过程中给药、病毒进入过程中给药、病毒进入后给药以及病毒感染全程给药等五种给药方式。孵育相应时间后，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。具体加药方式如下:
药物预处理实验：将不同浓度(10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，孵育12h后换新鲜培养基并加入HIN1病毒(MOI＝0.1)继续孵育12h，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
病毒吸附过程给药：将H1N1病毒(MOI＝0.1)和不同浓度(10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，4℃吸附2h，后换新鲜培养基继续孵育12h，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
病毒进入过程中给药：H1N1病毒(MOI＝0.1)感染A549细胞，4℃吸附2h，换液加入含有不同浓度(10、20μmol·L-1)蝙蝠葛碱的完全培养基，37℃孵育1.5h，后换新鲜培养基继续孵育12h，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
病毒进入后给药：H1N1病毒(MOI＝0.1)感染A549细胞，4℃吸附2h后换新鲜培养基，37℃孵育1.5h，换液加入含有不同浓度(10、20μmol·L-1)蝙蝠葛碱的完全培养基，继续孵育12h，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
全程药物处理：将H1N1病毒(MOI＝0.1)和不同浓度(10、20μmol·L-1)的蝙蝠葛碱加入培养于24孔板的A549细胞(细胞量1.5×105/孔)，共孵育12h后，收细胞提取RNA，qRT-PCR检测细胞中病毒载量变化。实验独立重复3次，实验组与对照组之间具有统计学差异，结果采用平均值±标准误表示，***，P＜0.001。
图6示出DAC在细胞水平抑制H1N1病毒复制的结果。
如图6结果显示，病毒预处理、进入过程和病毒感染全程三种给药方式，DAC抑制H1N1病毒复制效果最为显著，且呈现出剂量依赖性。
实施例7
DAC对H1N1感染小鼠的体重变化及肺部感染程度的影响
随机将C57BL/6J小鼠(6-8周龄健康雌性小鼠，体重20-22g左右)分为6组，分别为CON组(空白对照组)、H1N1组(模型组)、奥司他韦组(阳性药组)、DAC组(30mg/kg)。小鼠经滴鼻感染H1N1病毒，给药组按照相应剂量灌胃200μl/只，CON组与H1N1组给予相同剂量的生理盐水。之后每天连续灌胃，直至实验结束，每日观察记录小鼠的饮食、毛色、精神状态、呼吸、体重变化及死亡情况。在符合伦理道德情况下，当小鼠体重较感染前下降超过20％即视为死亡。在病毒感染72h后将小鼠麻醉固定在CT中，为其佩戴麻醉面罩持续麻醉，利用Micro-CT对肺组织进行成像，对肺部感染进展进行分析。如图7结果显示，与模型组相比，口服蝙蝠葛碱能够减缓感染小鼠的体重下降，并减轻小鼠肺部感染程度。这表明蝙蝠葛碱对甲型流感病毒感染小鼠具有显著的保护作用。
本发明中，发明人分别在细胞和动物水平检测了蝙蝠葛碱对病毒复制的抑制作用。
1.细胞水平检测蝙蝠葛碱的抗病毒功能：发明人选用抗病毒免疫应答常用细胞株肺癌人类肺泡基底上皮细胞A549开展药理药效研究。实验用H1N1(甲型流感病毒)、VSV(水疱性口炎病毒)、EMCV(脑心肌炎病毒)和ADV(腺病毒)探究了DAC的抗病毒功能，并且进一步研究了DAC不同给药方式对H1N1病毒复制的影响。实验结果表明蝙蝠葛碱的加入可显著抑制多种病毒在细胞中的扩增。
2.动物水平检测蝙蝠葛碱的抗病毒功能：小鼠按组别分别给予相应剂量的药物或生理盐水，滴鼻感染H1N1病毒，每日观察记录小鼠的状态、体重变化及死亡情况。发明人发现，蝙蝠葛碱的体重变化及生存率情况显著优于病毒组，表明蝙蝠葛碱在机体水平可有效抵抗病毒感染。
综上所述，本发明的研究证明蝙蝠葛碱具有抑制多种病毒扩增的功能，证实了蝙蝠葛碱在细胞水平和动物水平有较强的抗病毒效果，可用于制备新型广谱抗病毒感染性疾病的药物，从而为多种病毒感染性疾病的预防和治疗提供一种新的途径和手段，具有重要的研发价值和开发意义。本发明为病毒感染性疾病的预防和治疗提供了一个潜在的新型抗病毒药物。
这里说明的模块数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的广谱抗病毒药物、及其药物组合物和应用的修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (9)

1.抗病中药单体，其特征在于，其为蝙蝠葛碱或其衍生物。
2.抗病毒药物组合物，其特征在于，其包括活性成分蝙蝠葛碱和/或其衍生物。
3.如权利要求2所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种其药学上可接受的盐和其在药学上可接受的载体或稀释剂。
4.如权利要求2所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为固体制剂、注射剂、吸入制剂、喷剂、液体制剂、乳剂或复方制剂。
5.如权利要求1所述的抗病毒中药单体或权利要求2～4任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，蝙蝠葛碱的衍生物为蝙蝠葛碱的药学上可接受的盐或蝙蝠葛碱的溶剂化物或蝙蝠葛碱的水合物。
6.如权利要求1所述的抗病毒中药单体或如权利要求2～4任一项所述的抗病毒药物组合物，在作为病毒感染抑制剂和/或在制备预防和/或治疗病毒感染性疾病药物中的应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述病毒包括水疱性口炎病毒(VSV)、甲型流感病毒(H1N1)、脑心肌炎病毒(EMCV)、腺病毒(ADV)中的其中一种或多种。
8.如权利要求6所述应用，其特征在于，抑制剂或药物为哺乳动物用药品。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于，哺乳动物为牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物。
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