CN111494390B - 白桦醇衍生物在制备修复神经损伤药物中的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结构式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ和式Ⅹ所示的一类白桦醇衍生物或其药学上可成的盐及其药物组合物在制备修复神经损伤药物中的新用途。可进一步用于制备治疗神经退行性疾病、创伤性脑损伤、中风的药物。本发明拓展了母核结构修饰的白桦醇衍生物的药用领域，为开发神经保护药物提供了新的选择。

Description

白桦醇衍生物在制备修复神经损伤药物中的新用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及白桦醇衍生物在制备修复神经损伤药物中的新用途。
背景技术
神经退行性疾病、创伤性脑损伤及中风等神经系统疾病发病率逐年上升，给社会和家庭带来沉重负担。目前临床药物只能缓解部分症状，不能有效地预防疾病的发生，改善患者认知状态和阻止疾病发展。研究这些常见的神经系统疾病的发病机制，寻找积极有效的治疗方法已经成为神经科学等相关学科刻不容缓的重任。在上述疾病的发生、发展过程中，大脑的神经细胞受损、缺失或死亡是其最基本的病理改变，常使神经功能严重受损而导致偏瘫、失语、智力障碍或昏迷，甚至死亡。预防脑神经损伤的重要性已经引起国内外医学界的重视，医学家们正从各个方面探索预防措施。
白桦醇是一类结构比较特殊的五环三萜类成分。其结构特点是E环为五元碳环，且在E环19位有异丙基以α-构型取代，五个环间均为反式排列。该类成分主要分布于桦树皮、酸枣仁、天门冬、白头翁等中药材中，是上述中药的主要有效成分。现代药理研究发现，白桦醇类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降脂、保肝和肾保护作用。但是，五环三萜类化合物结构特殊，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以获得母核上具有羟基、羰基等修饰的衍生物。因此，具有母核结构修饰的白桦醇衍生物化学和药理研究尚不全面，未见有文献报道其有关于神经保护方面的作用。
本发明的发明人在前期研究中报道了利用微生物转化的方法制备获得了结构式为Ⅰ-Ⅹ的白桦醇衍生物，并对其抗炎活性进行了研究(Biotransformation of betulin byMucor subtilissimus to discover anti-inflammatoryderivatives.Phytochemistry.166，2019，112076)。
发明内容
本发明在前期研究基础上对结构式为Ⅰ-Ⅹ的白桦醇衍生物的新的生物活性进行了研究。首次发现白桦醇衍生物具有较强的神经细胞修复及保护作用，可用于制备治疗神经退行性疾病、中风以及脑损伤的新型药物。
本发明技术方案如下：
具有下列结构式的白桦醇衍生物在制备修复神经损伤药物中的新用途，
Figure BDA0002497061060000021
具体的，所述白桦醇衍生物对损伤的神经细胞具有修复和保护作用。
进一步的，本发明所述的神经损伤包括神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤。所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。
本发明所述药物含有结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ和式Ⅹ的化合物或其药学上可成的盐中的一种或几种为活性成分。
进一步的，所述药物还含有药学上可以接受的载体。
所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明通过体外神经细胞损伤保护试验和体内证实本发明所述结构式为Ⅰ-Ⅹ的白桦醇衍生物具有较好的神经细胞损伤修复及保护活性，同时能够增强衰老小鼠学习记忆能力，可以作为药物的活性成分用于治疗神经退行性疾病、创伤性脑损伤、中风等疾病。
附图说明
图1为本发明所述化合物化合物Ⅵ和化合物Ⅹ衰老小鼠水迷宫实验考察结果。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
参考文献制备结构式为Ⅰ-Ⅹ的白桦醇衍生物(Biotransformation of betulinby Mucor subtilissimus to discover anti-inflammatoryderivatives.Phytochemistry.166，2019，112076)。
实施例1化合物Ⅰ-Ⅹ对由过氧化氢损伤的神经细胞修复及保护活性
(1)实验材料
CO2培养箱(Jouan IGO150)；酶标仪(Bio-TEK ELx800)；荧光倒置显微镜(OlympusIX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、DMEM高糖培养基(Gibcol BRL)，胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)、30％的过氧化氢(H2O2)(天津市瑞金特化学品有限公司)、SH-SY5Y细胞(中国医学科学院肿瘤研究所)。
(2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对H2O2损伤的SH-SY5Y细胞活性的影响：用胰酶消化后进行细胞计数，调整细胞悬液的细胞密度至5×104个/mL，于96孔培养板中每孔加入200μL，置于5％CO2，37℃恒温CO2培养箱中培养12h。待细胞贴壁后分组处理：对照组、模型组(H2O2 700μmol/L损伤4h)、模型+受试化合物(1、10、20μM)组。每孔终体积均为200μL，每个浓度设3个平行。药物处理24h后，于各孔内加入MTT溶液10μL(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。酶标仪490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率：细胞存活率＝加药组OD值/对照组OD值。
(3)实验结果
根据MTT法测试结果，计算白桦醇衍生物Ⅰ-Ⅹ对H2O2损伤的SH-SY5Y细胞存活率的结果如表1所示(###P<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
Figure BDA0002497061060000041
Figure BDA0002497061060000051
与对照组比较，H2O2处理组的细胞存活率显著降低，说明细胞造模成功。与H2O2处理组比较，盐酸多奈哌齐(阳性药物)和白桦醇衍生物Ⅰ-Ⅹ均能显著提高细胞的生存率，表明白桦醇衍生物Ⅰ-Ⅹ具有显著的修复神经细胞损伤作用，且在一定的剂量范围内呈现良好的剂量依赖关系，可以作为治疗神经退行性疾病、中风及创伤性脑损伤药物的活性成分。
实施例2本发明化合物Ⅵ和化合物Ⅹ对衰老小鼠模型的学习记忆能力的影响
(1)衰老小鼠模型的建立
40只SPF级雄性ICR小鼠，体重为22～26g，随机分为4组，即对照组、模型组、化合物Ⅵ组和化合物Ⅹ组。除对照组给予生理盐水外，其它组小鼠均腹腔注射D-半乳糖，剂量为250mg/kg，每天一次，并且，药物组灌胃给予化合物10mg/kg，对照组和模型组灌胃给予等容积的生理盐水，每天一次，共持续6周。小鼠出现明显衰老特征后用于后期实验。
(2)实验方法
水迷宫实验室是强迫实验动物游泳，寻找隐藏在水中的平台的实验，实验动物需要记忆空间位置和方向来定位平台的位置，通过测试找到平台的时间来评估实验动物的学习记忆能力。本发明使用直径1米圆形水池，水温20℃，水池中放入一个低于水面0.9cm，直径为8cm的平台。模型小鼠在实验前先在水池中训练4天。将小鼠头面向池壁放入水中，位置随机取东西南北四个方向。记录动物在60秒内找到平台的时间，如果超过60秒则将动物引导至平台上，并且停留10秒。每只动物每天训练5次，每次训练间隔30分钟。最后一次训练结束后，撤除平台，将实验动物放入水池中，记录其120秒内进入和停留到原先放置平台的象限的次数和时间。每个测试组设置4个重复。
(3)实验结果
与对照组相比模型组小鼠在平台象限的逗留时间显著减少，化合物Ⅵ和化合物Ⅹ组的逗留时间明显提高，结果如图1所示。结果表明，本发明的化合物Ⅵ和化合物Ⅹ可显著提高小鼠的学习记忆能力，可以作为治疗神经退行性疾病、中风及创伤性脑损伤药物的活性成分。

Claims (4)

1.具有下列结构式的白桦醇衍生物在制备修复神经损伤药物中的用途，所述神经损伤为神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤，
Figure FDA0003736179400000011
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物含有结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ和式Ⅹ的化合物或其药学上可成的盐中的一种或几种为活性成分。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物还含有药学上可以接受的载体。
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