CN105085348B - 一种苯甲酸硫酯类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲酸硫酯类化合物及其应用，所述苯甲酸硫酯类化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示，式(Ⅰ)中，R为碳原子数为1～30的烷基；R1～R5均为氢、羟基、酯基、氨基或酰胺基；R1～R5中至少有两个相邻的取代基为羟基。本发明还提供了所述的苯甲酸硫酯类化合物在制备预防、治疗神经退行性疾病以及改善认知、学习记忆能力的药物和食品中的应用。本发明提供了一类新结构类型化合物‑苯甲酸硫酯类化合物，该苯甲酸硫酯类化合物具有显著的类似神经生长因子的活性，活性高，可以在制备预防及治疗神经退行性疾病、改善认知、学习记忆能力的食品和药品中获得应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种苯甲酸硫酯类化合物及其在制备预防、治疗神经退行性疾病以及改善认知、学习记忆能力的食品和药品中的应用。
背景技术
随着经济社会快速发展，人类生活水平和医疗卫生保健事业的巨大改善，人类寿命延长，老龄化进程逐步加快，社会老龄化现象日益严重。随着老龄化进程的加快，老年性痴呆的患病率也明显升高，已成为导致成年人死亡的第四位主要原因，仅次于心脏病、癌症、中风，成为严重威胁老年人健康的顽症。据统计，在中国65岁以上的老人患病率高达6.6％以上，3个85岁以上的老人中就有一个是老年痴呆，保守估计全国老年痴呆患病人数高达800万以上。
老年痴呆症消灭患者所有的记忆、认知、语言等能力，患者要经历漫长而痛苦的死亡过程，给患者及其亲属造成巨大的精神和经济压力。迄今为止，AD的确切病理机制尚不清楚，尚无能够治愈痴呆症或者改变其病程发展的方案，目前所采用的治疗方法主要是尽量减轻疾病过程中所出现的包括精神症状在内的各种症状，延缓痴呆症的进一步发展。因此，研究和开发有效的预防治疗老年性痴呆药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题，不仅有重要的科研价值，而且具有潜在的巨大的经济和社会意义。
老年性痴呆症大致可分为三大类型：阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，简称AD)、血管性痴呆症(血管性痴呆，Vascular Dentia，简称VaD)和其他类型的痴呆。在三大类老年性痴呆症中，AD是发病率最高，也是最重要的一种痴呆型疾病。AD是一种神经退行性疾病，以记忆力和认知功能损害为主要临床病症，严重时会导致生活不能自理。
现阶段治疗AD的药物种类甚多，主要有胆碱能药，其中乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，主要上市的药物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine A)、多奈哌齐(donepezil)等；β、γ分泌酶抑制药；脑代谢调节剂，如长春胺、尼莫地平、脑益嗪；影响自由基代谢的药物，如维生素C、维生素E等。然而上述这些药物只能暂时改善认知功能，并不能阻止和延缓神经退行性病变的进展。而且，长期服用疗效逐渐降低，并且有较强的副作用。因此，开发抗脑衰老和预防老年痴呆的新药物，已成为目前研究的焦点。
研究表明，脑的神经细胞死亡和神经系统功能下降是导致认知功能障碍的主要原因。神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是人类最早发现的一种对神经的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调控作用的生物活性蛋白，也是最重要的神经营养因子。特别是在神经系统疾病过程中，NGF对神经细胞和神经再生都有重要的保护作用。对神经萎缩、神经变性、外伤修复等神经疾病的治疗有显著效果。研究发现，NGF一定程度可阻止AD进展，其促进神经生长和神经保护作用是长期的研究热点。然而，NGF是一个由100多个氨基酸组成的蛋白；由于分子量大和极性强等原因，不能通过血脑屏障，并且难以大规模制备等诸多因素，局限了它的实际临床应用。目前，除脑内手术直接投药之外还没有找到更好的治疗方法。因此，寻找具有类似NGF活性或能增强NGF活性并且能通过血脑屏障的小分子化合物就成为了研究热点。
PC12细胞是从大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤克隆的细胞株。该细胞株的膜上有NGF受体，受生理水平NGF诱导后，它们停止分裂，长出神经突起，分化为具有交感神经元特性的细胞，因此常被用于神经系统疾病的体外研究，包括分析神经元分化和NGF作用分子机制的研究，生长因子调节神经细胞基因表达改变的机制研究等等，是目前在细胞水平研究神经细胞功能及机理的最佳模型，相关SCI研究论文数以万计。人们利用PC12细胞筛选到多种具有拟神经生长因子活性的小分子化合物，并已进入临床试验阶段。
申请人从中药龙胆中分离纯化得到一类2,3-二羟基苯甲酸酯类新化合物，并且发现其具有很好的拟神经生长因子活性。随后申请人对2,3-二羟基苯甲酸酯类的芳基部分进行结构修饰，并对脂肪链的长度进行优化，设计并合成一系列苯甲酸酯类衍生物，其中，2,3-二羟基苯甲酸十四烷酯的活性较高，1μM浓度下诱导PC12细胞的神经突起分化率与40ng/ml的NGF诱导效果相当(中国专利：苯甲酸脂类衍生物及制备方法和应用；专利申请公布号：CN101817761A)。
发明内容
本发明提供了一种苯甲酸硫酯类化合物，该化合物的活性高，可以用于预防、治疗神经退行性疾病及改善认知、学习记忆能力。
本发明提供了一种苯甲酸硫酯类化合物，结构通式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，
R为碳原子数为1～30的烷基；
R1为氢、羟基、酯基、氨基或酰胺基；
R2为氢、羟基、酯基、氨基或酰胺基；
R3为氢、羟基、酯基、氨基或酰胺基；
R4为氢、羟基、酯基、氨基或酰胺基；
R5为氢、羟基、酯基、氨基或酰胺基；
R1～R5中至少有两个相邻的取代基为羟基。
实验研究发现，邻二羟基是本发明化合物的活性必需基团，优选的，式(Ⅰ)中，R1～R5中相邻两个取代基为羟基，如，式(Ⅰ)中，R1和R2为羟基，或R2和R3为羟基，或R3和R4为羟基，或R4和R5为羟基。
进一步优选的，式(Ⅰ)中，R1为羟基，R2为羟基，R3为氢，R4为氢，R5为氢。
式(Ⅰ)中，R较优的为碳原子数为6～22的烷基，更优的，R为C8～C14。
进一步的，R为碳原子数6、8、10、12、14、16的烷基。
优选的，所述的烷基为直链烷基。
具体的，所述的苯甲酸硫酯类化合物可以为
本发明还提供了所述的苯甲酸硫酯类化合物在制备预防、治疗神经退行性疾病的食品和药品中的应用。
本发明的苯甲酸硫酯类化合物在老年痴呆症的体外筛选模型PC12细胞中具有显著的拟神经生长因子活性，因此，可以以有效剂量的苯甲酸硫酯类化合物作为活性成分，添加药学上可接受的载体等，制备预防、治疗老年痴呆症(特别是阿尔茨海默病)等神经退行性疾病的药物。
显然的，也可以以有效剂量的苯甲酸硫酯类化合物作为活性成分，添加食品上可接受的载体，制备预防、治疗老年痴呆症等神经退行性疾病的食品。
所述药学上可接受的载体是指药学上常规的载体，包括淀粉、蔗糖、微晶纤维素等填充剂，淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等粘合剂，硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等湿润剂，聚山梨脂、卵磷脂等吸收促进剂，伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等表面活性剂，还可以加入香味剂、甜味剂等其它辅剂。
所述的食品上可接受的载体可参见现有技术。
本发明所述的苯甲酸硫酯类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径为肠内给药或非肠内给药，包括口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射等。
药物的剂型可以是固体制剂、半固体剂、液体制剂等，包括片剂、丸剂、粉剂、分散片、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软胶囊、硬胶囊、无菌注射液、搽剂、栓剂等。
上述各种剂型可采用常规方法进行制备，例如使活性成分苯甲酸硫酯类化合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明还提供了所述的苯甲酸硫酯类化合物在制备改善认知、学习记忆能力的食品和药品中的应用。以有效剂量的苯甲酸硫酯类化合物作为活性成分，添加食品或药学上可接受的载体(如上述涉及的载体)等，可以制备改善认知、学习记忆能力的食品和药品。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一类新结构类型化合物-苯甲酸硫酯类化合物，该苯甲酸硫酯类化合物具有显著的类似神经生长因子的活性，活性高，可以在制备预防及治疗神经退行性疾病、改善认知、学习记忆能力的食品和药品中获得应用。
附图说明
图1为加入化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7经48小时后PC 12细胞的神经突起分化率(阴性对照0.5％DMSO，阳性对照为40ng/ml NGF，受试化合物的浓度为0.1μM)。
图2为加入化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7经48小时后PC 12细胞的神经突起分化率(阴性对照0.5％DMSO，阳性对照为40ng/ml NGF，受试化合物的浓度为0.3μM)。
图3为加入化合物ABG001和化合物Ⅰ-4经48小时后，PC 12细胞的神经突起分化率的对比(阴性对照0.5％DMSO，阳性对照为40ng/ml NGF，化合物ABG001的浓度为1μM，化合物Ⅰ-4的浓度为0.1μM)。
图4为加入化合物ABG001和化合物Ⅰ-4经48小时后，化合物引起PC12细胞神经突起伸长的显微照片[a)0.5％DMSO为阴性对照；b)阳性对照NGF的浓度为40ng/mL；c)阳性对照ABG001的浓度为1.0μM；d)化合物I-4的浓度为0.1μM]。
具体实施方式
以下通过对该类若干具体化合物制备实例的实施方式和附图再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物Ⅰ-1：2,3-二羟基苯甲酸己硫酯
将正己硫醇(1.18g,10.0mmol)溶于干燥的100ml二氯甲烷中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)，室温反应过夜。TLC(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)检测反应，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(展开剂为：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得252mg无色液体，收率10％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.26(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.69(s,1H),3.07(t,2H,J＝7.0Hz),1.68(m,2H),1.44(m,2H),1.33-1.31(m,4H),0.90(t,3H,J＝7.0Hz).HRMS(ESI)m/z calcd for C13H19O3S+[M+H]+255.1049,Found 255.1048.
该化合物的结构式为：
化合物Ⅰ-2：2,3-二羟基苯甲酸辛硫酯
合成方法同化合物Ⅰ-1，338mg无色液体，收率12％。反应投料为：正辛硫醇(1.46g,10.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.26(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.69(s,1H),3.07(t,2H,J＝7.0Hz),1.68(m,2H),1.41(m,2H),1.34-1.28(m,8H),0.89(t,3H,J＝7.0Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.9,146.6,145.3,120.0,119.7,119.5,119.4,31.8,29.3,29.1,28.9,22.6,14.1.HRMS(ESI)m/zcalcd for C15H23O3S+[M+H]+283.1362,Found 283.1367.
该化合物的结构式为：
化合物Ⅰ-3：2,3-二羟基苯甲酸葵硫酯
合成方法同化合物Ⅰ-1，465mg无色液体，收率15％。反应投料为：正葵硫醇(1.74g,10.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.26(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.69(s,1H),3.07(t,2H,J＝7.5Hz),1.68(m,2H),1.42(m,2H),1.34-1.27(m,12H),0.88(t,3H,J＝7.0Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.9,146.6,145.3,120.0,119.7,119.5,119.4,31.9,29.5,29.3,29.1,28.9,22.7,14.1.HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H27O3S+[M+H]+311.1675,Found 311.1687.
该化合物的结构式为：
化合物Ⅰ-4：2,3-二羟基苯甲酸十二硫酯
合成方法同化合物Ⅰ-1，542mg无色液体，收率16％。反应投料为：正十二硫醇(2.02g,10.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.23(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.67(s,1H),3.07(t,2H,J＝7.5Hz),1.68(m,2H),1.42(m,2H),1.34-1.26(m,16H),0.88(t,3H,J＝6.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.9,146.6,145.3,120.0,119.7,119.5,119.4,31.9,29.6,29.5,29.3,29.1,28.9,22.7,14.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H31O3S+[M+H]+339.1988,Found 339.1989.
该化合物的结构式为：
化合物Ⅰ-5：2,3-二羟基苯甲酸十四硫酯
合成方法同化合物Ⅰ-1，586mg淡黄色固体，收率16％。反应投料为：正十四硫醇(2.30g,10.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.27(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.67(s,1H),3.07(t,1H,J＝6.5Hz),1.68(m,2H),1.42(m,2H),1.34-1.26(m,20H),0.88(t,3H,J＝6.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.9,146.6,145.3,120.0,119.7,119.5,119.4,31.9,29.6,29.5,29.3,29.1,28.9,22.7,14.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H35O3S+[M+H]+367.2301,Found 367.2300.
该化合物的结构式为：
化合物Ⅰ-6：2,3-二羟基苯甲酸十六硫酯
合成方法同化合物Ⅰ-1，473mg淡黄色固体，收率12％。反应投料为：正十六硫醇(2.59g,10.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.27(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.67(s,1H),3.07(t,2H,J＝7.0Hz),1.68(m,2H),1.45-1.26(m,26H),0.88(t,3H,J＝6.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.9,146.7,145.3,120.0,119.7,119.5,119.3,31.9,29.7,29.6,29.5,29.3,29.1,28.9,22.7,14.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H38O3SNa+[M+Na]+417.2434,Found 417.2457.
该化合物的结构式为：
化合物Ⅰ-7：2,3-二羟基苯甲酸十八硫酯
合成方法同化合物Ⅰ-1，565mg淡黄色固体，收率11％。反应投料为：正十八硫醇(2.87g,10.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.83g,20.0mmol)，2,3-二羟基苯甲酸(1.54g,10.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.27(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.81(t,1H,J＝8.0Hz),5.67(s,1H),3.07(t,2H,J＝7.0Hz),1.68(m,2H),1.45-1.26(m,30H),0.88(t,3H,J＝6.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.9,146.6,145.3,120.0,119.7,119.5,119.4,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,29.1,28.9,22.7,14.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H42O3SNa+[M+Na]+445.2747,Found 445.2796.
该化合物的结构式为：
实施例2
生物活性鉴定：在老年痴呆动物模型中，研究发现NGF能阻止或减少神经元的退变，一定程度可阻止AD进展，具有促进神经生长和神经保护作用。由于PC12细胞具有神经细胞的一般特征，在NGF的作用下PC12细胞会停止分裂，长出突起，转化成神经元样细胞。因此，能导致PC12细胞转化成神经元样细胞的化合物具有预防及治疗老年性痴呆的应用价值。
实验方法：
(1)PC 12细胞的培养：接20×104个PC 12细胞于100mm的培养皿中，含10ml DMEM培养基(其中含10％马血清、5％胎牛血清)，两天后更换一次培养基，再过三天继代。先用PBS将细胞洗两次，再加入10mlPBS于培养皿中，在37℃，5％CO2的培养箱内培养10分钟，吹洗，转移到15ml的一次性离心管，离心后血球计数板上计数。24孔细胞培养板每孔先加入1ml含血清的DMEM培养基，细胞计数后，每孔接2×104个细胞，CO2培养箱培养24小时后加样。
(2)活性测试：以0.5％DMSO为阴性对照，NGF 40ng为阳性对照，将化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2，Ⅰ-3，Ⅰ-4，Ⅰ-5，Ⅰ-6，Ⅰ-7配置成不同浓度的DMSO溶液。用1ml含0.5％DMSO和样品的DMEM溶液(不含血清)将24孔细胞板的每孔原培养基取代后，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养。倒置显微镜下每隔24小时、连续6天观察细胞形态变化，记录细胞分化率NA(神经突起长于胞体直径一倍的细胞数目与视野下总细胞数目的比值)，每个视野下约100个细胞，随机选取3处，并统计作图。
(3)实验结果：
图1：加入化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7经48小时后PC 12细胞的神经突起分化率(阴性对照0.5％DMSO，阳性对照为40ng/ml NGF，受试化合物的浓度为0.1μM)。
图2：加入化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7经48小时后PC 12细胞的神经突起分化率(阴性对照0.5％DMSO，阳性对照为40ng/ml NGF，受试化合物的浓度为0.3μM)。
图3：加入ABG001和化合物Ⅰ-4经48小时后，PC 12细胞的神经突起分化率的对比(阴性对照0.5％DMSO，阳性对照为40ng/ml NGF，对照化合物ABG001的浓度为1μM，化合物Ⅰ-4的浓度为0.1μM)。
图1～图3中，纵坐标为神经突起分化率(％)。
对照化合物ABG001的化学结构式为：
图4：加入ABG001和化合物Ⅰ-4经48小时后，化合物引起PC12细胞神经突起伸长的显微照片[a)0.5％DMSO为阴性对照；b)阳性对照NGF的浓度为40ng/mL；c)阳性对照ABG001的浓度为1.0μM；d)化合物I-4的浓度为0.1μM]。
结果发现，在0.1μM、0.3μM的浓度下，48小时候后所测试的本发明的硫酯类化合物均显示出良好的NGF-mimics(拟神经生长因子)活性，相同浓度下，本发明实施例化合物处理后，神经突起分化率比苯甲酸酯类化合物ABG001处理高出3～48个百分点，其中化合物Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5比ABG001处理高出15～48个百分点(图1、图2)。其中化合物I-4的活性最佳，在0.1μM浓度的拟神经生长因子活性与40ng/mL NGF和1.0μM ABG001的生物活性相同(图3)。
Claims (6)
1.一种苯甲酸硫酯类化合物，其特征在于，结构通式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，
R为碳原子数为1～30的烷基；
R1为羟基，R2为羟基，R3为氢，R4为氢，R5为氢。
2.如权利要求1所述的苯甲酸硫酯类化合物，其特征在于，R为碳原子数为6～22的烷基。
3.如权利要求2所述的苯甲酸硫酯类化合物，其特征在于，R为碳原子数为6、8、10、12、14、16的烷基。
4.如权利要求2所述的苯甲酸硫酯类化合物，其特征在于，所述的烷基为直链烷基。
5.权利要求1～4任一所述的苯甲酸硫酯类化合物在制备预防、治疗神经退行性疾病的食品中的应用。
6.权利要求1～4任一所述的苯甲酸硫酯类化合物在制备预防、治疗神经退行性疾病的药品中的应用。
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