CN103189350A - 反式-2-癸烯酸衍生物和含有其的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种新型的反式-2-癸烯酸衍生物及其药学上可接受的盐；以及提供一种含有该化合物作为有效成分的药物，所述药物具有安全性高的神经营养因子样的作用及减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用。具体地说，作为本发明化合物的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐由通式(1)：(式中，Y表示-O-、-NR-或-S-，R表示氢原子、烷基或二烷基氨基等，W表示二烷基氨基烷基等取代基。)表示，作为痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、抑郁症等的预防或治疗剂、脊髓损伤的治疗或修复剂、或减轻给与抗癌剂所致的副作用的制剂等药物，有用性极高。

Description

反式-2-癸烯酸衍生物和含有其的药物
技术领域
本发明涉及新型的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐、以及含有该化合物作为有效成分的药物。具体地说，涉及具有神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等神经营养因子样的作用或减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐、以及含有该化合物作为有效成分的药物。
背景技术
神经细胞是具有信号转导功能的细胞，其损伤表现为严重的脑神经功能的丧失。在脑、脊髓的中枢神经中基本上无法期待轴突的再生，神经细胞存在损伤、变性的情况下，需要保护神经细胞并使其活化。作为这样的生态防御机理，承担神经细胞的分化、生存维持、突触的功能亢进和损伤后的神经轴突的再生、修复的神经营养因子的作用是不可或缺的。
在神经营养因子中，神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)等构成了以神经生长因子(NGF)为原型且具有50%以上的序列同源性的神经营养蛋白家族。分泌到细胞外的神经营养蛋白与神经细胞膜上的高亲和性受体(Trks)结合时，在神经细胞内向三个方向转导信号，介由包括作为其中之一的MAP激酶(丝裂原激活蛋白(MAP)激酶/细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERK1/2))的活化(磷酸化)的MAP激酶信号转导通路的活化，转录因子的CREB(cAMP应答元件结合蛋白)被活化，大量的基因表达被控制。因此，若能够使介由MAP激酶信号转导通路的信号转导活化，则能够临床应用于成因为神经细胞的变性或细胞死亡的神经障碍。另外，有关于脑源性神经营养因子(BDNF)与若干疾病的关联性的报道。
通过与脑源性神经营养因子(BDNF)的基因多态性有关的研究，有特定的多态性与帕金森病相关的报道(参照非专利文献1)、与阿尔茨海默氏病相关的报道(参照非专利文献2)、与抑郁症相关的报道(参照非专利文献3)、与两极型抑郁症相关的报道(参照非专利文献4)、与焦虑症相关的报道(参照非专利文献5)。有杭廷顿氏舞蹈病的基因突变小鼠的突触功能降低可以通过给与脑源性神经营养因子(BDNF)而恢复的报道(参照非专利文献6)、通过给与MAP激酶磷酸化抑制剂而引起抑郁状态的报道(参照非专利文献7)。
在上述脑源性神经营养因子(BDNF)的例中也可知，神经营养因子对特定的神经疾病显示出治疗效果，具有使轴突发芽、延长的作用。但是，由于神经营养因子是高分子量的蛋白质，因此存在即使从末梢给药也无法通过血脑屏障而难以到达脑的问题。因此，正在尝试探索具有利用低分子量化合物使神经细胞活化的神经营养因子样的作用的药物及促进神经营养因子的产生和分泌的药物。
以往，提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子样作用剂(专利文献1、专利文献2)。提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子的产生和分泌促进剂(参照专利文献3～专利文献5)，以及提出了含有脂肪酸化合物、其盐或它们的前药的神经再生促进剂(参照专利文献6)。
另外，提出了含有具有规定通式的化合物、改善星形胶质细胞的GABA A受体应答的降低并预防和治疗神经变性病等的药剂(参照专利文献7)。
另外，提出了以碳原子数为6～10的中链脂肪酸、或碳原子数为6～10的中链脂肪酸的甲酯、乙酯、丙酯和正丁酯化合物作为有效成分的神经细胞分化诱导剂(参照专利文献8)。
另外，记载了脂肪酸或脂肪酸酯具有神经营养因子样的作用(参照专利文献9)。
此外，公开了具有叔氨基作为表面活性物质的前体的脂肪酸酰胺(参照专利文献10)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-7568号公报
专利文献2：日本特开2003-113085号公报
专利文献3：日本特开2002-80467号公报
专利文献4：日本特开2003-261545号公报
专利文献5：国际公开第2003/084542号小册子
专利文献6：国际公开第2005/032535号小册子
专利文献7：日本特开平7-316092号公报
专利文献8：日本特开2007-217311号公报
专利文献9：国际公开第2009/038110号小册子
专利文献10：日本特开2010-505893号公报
非专利文献
非专利文献1：Ann Neurol.2002Jan;51(1):133-6
非专利文献2：J Neural Transm.2005May;112(5):703-11.Epub2004Sep14
非专利文献3：Neuropsychopharmacology.2003Feb;28(2):397-401.Epub2002Aug29
非专利文献4：Br J Psychiatry.2006Oct;189:317-23
非专利文献5：Psychopharmacology(Berl).2005Jun;180(1):95-9.Epub2005Jan26
非专利文献6：J Neurosci.2007Apr18;27(16):4424-34
非专利文献7：BIOL PSYCHIATRY2007;61:661-670
发明内容
发明要解决的问题
但是，专利文献1～专利文献5中记载的神经营养因子样作用剂或神经营养因子的产生和分泌促进剂不以脂肪酸或脂肪酸的衍生物作为有效成分。在专利文献6中记载的神经再生促进剂中，公开了神经再生的药理活性的有效成分为(2R)-2-丙基辛酸。专利文献7中记载的预防和治疗神经变性病等的药剂以碳原子数为10(C10)以下的饱和脂肪酸、碳原子数为5(C5)的不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸酯等作为有效成分。专利文献8中记载的神经细胞分化诱导剂以碳原子数为6～10的中链饱和脂肪酸、或碳原子数为6～10的中链饱和脂肪酸的酯作为有效成分。专利文献9以脂肪酸或脂肪酸酯作为有效成分。专利文献10中未具体公开癸烯酸衍生物，而且未记载神经营养因子样的作用。
本发明的课题在于提供一种新型的反式-2-癸烯酸衍生物及其药学上可接受的盐、以及含有该化合物作为有效成分的药物，所述药物具有安全性高的神经营养因子样的作用、减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用。
用于解决问题的方案
为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果发现下述通式(1)表示的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的神经营养因子样的作用、减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用(本申请中包括预防和治疗作用。以下相同。)。基于上述见解进一步进行了研究，由此完成了本发明。
即，本发明提供以下的化合物(癸烯酸衍生物)和含有该化合物的药物(特别是神经营养因子样作用剂和减轻给与抗癌剂所致的副作用的制剂)。
项1下述通式(1’)表示的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
Figure BDA00003134762300051
〔式中，Y’表示-O-、-NR’-或-S-，
W’在Y’为-O-时表示W1’，在Y’为-NR’-时表示W2’，或者在Y’为-S-时表示W3’，
(1)W1’表示二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基，
(2-1)R’为二烷基氨基烷基时，W2’表示氢原子、烷基或二烷基氨基烷基，
(2-2)R’为烷基时，W2’表示与R’各自相同或不同的烷基(其中，R’和W2’两者不同时为乙基)，或者，
(2-3)R’为氢原子时，W2’表示烷基(其中，不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基)、环己基或吡咯烷烷基，
(3)W3’表示烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。〕
项2项1所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y’为-O-，W1’为二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基。
项3项1所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y’为-NR’-。
项4项3所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R’为二烷基氨基烷基，W2’为氢原子、烷基或二烷基氨基烷基。
项5项3所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R’为烷基，W2’为与R’各自相同或不同的烷基(其中，R’和W2’两者不同时为乙基)。
项6项3所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R’为氢原子，W2’为烷基(其中，不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基)、环己基或吡咯烷烷基。
项7项1所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y’为-S-，W3’为烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。
项8一种药物，其含有下述通式(1)表示的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化学式2]
Figure BDA00003134762300061
〔式中，Y表示-O-、-NR-或-S-，
W在Y为-O-时表示W1，在Y为-NR-时表示W2，或者在Y为-S-时表示W3，
(1)W1表示二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基，
(2-1)R为二烷基氨基烷基时，W2表示氢原子、烷基或二烷基氨基烷基，
(2-2)R为烷基时，W2表示与R各自相同或不同的烷基，或者，
(2-3)R为氢原子时，W2表示烷基、环烷基、吡咯烷烷基、苯基或苯基烷基，
(3)W3表示烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。〕
项9项8所述的药物，其中，Y为-O-，W1为二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基。
项10项8所述的药物，其中，Y为-NR-。
项11项10所述的药物，其中，R为二烷基氨基烷基，W2为氢原子、烷基或二烷基氨基烷基。
项12项10所述的药物，其中，R为烷基，W2为与R各自相同或不同的烷基。
项13项10所述的药物，其中，R为氢原子，W2为烷基、环烷基、吡咯烷烷基、苯基或苯基烷基。
项14项8所述的药物，其中，Y为-S-，W3为烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。
项15项8～14中任一项所述的药物，其为神经营养因子样作用剂。
项16项8～14中任一项所述的药物，其为神经障碍的预防或治疗剂。
项17项16所述的药物，其中，神经障碍为神经变性病。
项18项17所述的药物，其中，神经变性病为痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹(PSP)、糖尿病神经病变。
项19项16所述的药物，其中，神经障碍为精神病。
项20项19所述的药物，其中，精神病为抑郁症。
项21项19所述的药物，其中，精神病为焦虑障碍(神经症)。
项22项8～14中任一项所述的药物，其为脊髓损伤的治疗剂或修复剂。
项23项8～14中任一项所述的药物，其为减轻给与抗癌剂所致的副作用的制剂。
项24项23所述的药物，其中，给与抗癌剂所致的副作用为末梢神经障碍。
项25项8～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗项16～22中任一项所述的疾病。
项26项8～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗给与抗癌剂所致的副作用(特别是末梢神经障碍)。
项27项16～22中任一项所述的疾病的治疗方法，其特征在于，对项16～22中任一项所述的疾病的患者给与有效量的项8～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
项28一种给与抗癌剂所致的副作用的治疗方法，其特征在于，对具有给与抗癌剂所致的副作用(特别是末梢神经障碍)的患者给与有效量的项8～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
项29项8～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗项16～22中任一项所述的疾病的药物中的使用。
项30项8～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗给与抗癌剂所致的副作用(特别是末梢神经障碍)的药物中的使用。
发明的效果
本发明的化合物具有优异的神经营养因子样作用，因此被用作神经营养因子样作用剂。该神经营养因子样作用剂利用神经营养因子样的作用使介由MAP激酶信号转导通路的信号转导活化，作为安全性高的神经障碍的预防或治疗剂是有用的。
在神经障碍中，特别是作为痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹(PSP)、糖尿病神经病变或视神经疾病的青光眼的神经变性病等的预防或治疗剂(改善剂)是有用的。
另外，在神经障碍中，特别是作为精神病的预防改善剂是有用的。在精神病中，作为抑郁症、焦虑障碍(神经症)的预防或改善剂是有用的，特别是作为抑郁症、焦虑障碍(神经症)的预防或治疗剂(改善剂)，可以发挥速效性的抗抑郁效果和抗焦虑效果。
此外，本发明的神经营养因子样作用剂作为脊髓损伤的治疗剂(修复剂)是有用的，特别能够用于向体内给药所致的脊髓损伤的修复。
另外，本发明的化合物具有给与减轻抗癌剂所致的副作用的优异药理作用。特别是，作为与给与抗癌剂相伴的副作用中的末梢神经障碍的减轻剂是有用的。
附图说明
图1是试验例3中的示出基于强迫游泳的应激负荷后第13天的对照和化合物1给药例的应激负荷例与应激非负荷例中的小鼠的不动时间的曲线图。
图2是试验例4中的以BBB评分示出化合物1、磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)的各给药组的6周的脊髓损伤模型大鼠的运动功能的改善的曲线图。
具体实施方式
本发明提供下述通式(1’)表示的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐。
[化学式3]
〔式中，Y’表示-O-、-NR’-或-S-，
W’在Y’为-O-时表示W1’，在Y’为-NR’-时表示W2’，或者在Y’为-S-时表示W3’，
(1)W1’表示二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基，
(2-1)R’为二烷基氨基烷基时，W2’表示氢原子、烷基或二烷基氨基烷基，
(2-2)R’为烷基时，W2’表示与R’各自相同或不同的烷基(其中，R’和W2’两者不同时为乙基)，或者，
(2-3)R’为氢原子时，W2’表示烷基(其中，不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基)、环己基或吡咯烷烷基，
(3)W3’表示烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。〕
在上述通式(1’)的取代基中，W1’为“二烷基氨基烷基”时的“氨基烷基”中的“烷基”优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、二甲基丙基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基等碳原子数为1～10的直链状或支链状的烷基，进一步优选表示碳原子数为1～6的直链状或支链状的烷基。
R’和W2’同时为烷基时的“烷基”各自相同或不同，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基等碳原子数为1～10的直链状或支链状的烷基，进一步优选表示碳原子数为1～7的直链状或支链状的烷基。其中，R’和W2’不同时为乙基。
R’为氢原子且W2’为烷基时的“烷基”优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、1-丙基丁基、辛基、异辛基、1-乙基己基、1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、异壬基、癸基、异癸基等碳原子数为1～10的直链状或支链状的烷基，进一步优选表示碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基。其中，烷基不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基。
W3’为烷基时的“烷基”优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、异十一烷基、十二烷基、异十二烷基等碳原子数为1～12的直链状或支链状的烷基，进一步优选表示碳原子数为4～10的直链状或支链状的烷基。
另外，“环烷基”优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3～8的环烷基，进一步优选表示碳原子数为5或6的环烷基。
上述特别记载以外的“烷基”优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基。
另外，在上述通式(1’)的取代基中，“烷氧基”优选表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷氧基。
作为上述通式(1’)表示的化合物的优选的例子，可以举出Y’为-O-、W1’为二烷基氨基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-O-、W1’为烷基硫代烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-O-、W1’为烷氧基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-O-、W1’为二烷氧基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-O-、W1’为二烷基氨基烷氧基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-NR’-、R’为二烷基氨基烷基、W2’为氢原子的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-NR’-、R’为二烷基氨基烷基、W2’为烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR’-、R’为二烷基氨基烷基、W2’为二烷基氨基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR’-、R’为烷基、W2’为与R’各自相同或不同的烷基(其中，R’和W2’两者不同时为乙基)的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-NR’-、R’为氢原子、W2’为烷基(其中，不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基)的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-NR’-、R’为氢原子、W2’为环己基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-NR’-、R’为氢原子、W2’为吡咯烷烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-S-、W3’为烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-S-、W3’为环烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-S-、W3’为苯基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y’为-S-、W3’为二烷基氨基烷基的化合物。
另外，本发明涉及含有下述通式(1)表示的反式-2-癸烯酸衍生物及其药学上可接受的盐的至少一种作为有效成分的神经营养因子样作用剂、减轻给与抗癌剂所致的副作用的制剂等药物。通式(1)表示的化合物包含上述通式(1’)表示的化合物。
[化学式4]
Figure BDA00003134762300131
〔式中，Y表示-O-、-NR-或-S-，
W在Y为-O-时表示W1，在Y为-NR-时表示W2，或者在Y为-S-时表示W3，
(1)W1表示二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基，
(2-1)R为二烷基氨基烷基时，W2表示氢原子、烷基或二烷基氨基烷基，
(2-2)R为烷基时，W2表示与R各自相同或不同的烷基，或者，
(2-3)R为氢原子时，W2表示烷基、环烷基、吡咯烷烷基、苯基或苯基烷基，
(3)W3表示烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。〕
在上述通式(1)的取代基中，W1为“二烷基氨基烷基”时的“氨基烷基”中的“烷基”与上述通式(1’)的取代基中的W1’为“二烷基氨基烷基”时的“氨基烷基”中的“烷基”含义相同。
R和W2同时为烷基时的“烷基”各自相同或不同，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基等碳原子数为1～10的直链状或支链状的烷基，进一步优选表示碳原子数为1～7的直链状或支链状的烷基。
R为氢原子且W2为烷基时的“烷基”优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、1-丙基丁基、辛基、异辛基、1-乙基己基、1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、异壬基、癸基、异癸基等碳原子数为1～10的直链状或支链状的烷基，进一步优选表示碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基。
W3为烷基时的“烷基”与上述通式(1’)的取代基中的W3’为烷基时的“烷基”含义相同。
另外，“环烷基”与上述通式(1’)的取代基中的“环烷基”含义相同。
上述特别记载以外的上述通式(1)的取代基中的“烷基”优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基。
另外，在上述通式(1)的取代基中，“烷氧基”与上述通式(1’)的取代基中的“烷氧基”含义相同。
作为上述通式(1)表示的化合物的优选的例子，可以举出Y为-O-、W1为二烷基氨基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-O-、W1为烷基硫代烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-O-、W1为烷氧基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-O-、W1为二烷氧基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-O-、W1为二烷基氨基烷氧基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为二烷基氨基烷基、W2为氢原子的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为二烷基氨基烷基、W2为烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为二烷基氨基烷基、W2为二烷基氨基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为烷基、W2为与R各自相同或不同的烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为氢原子、W2为烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为氢原子、W2为环烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为氢原子、W2为吡咯烷烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为氢原子、W2为苯基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-NR-、R为氢原子、W2为苯基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-S-、W3为烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-S-、W3为环烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-S-、W3为苯基烷基的化合物。
作为其它优选的例子，可以举出Y为-S-、W3为二烷基氨基烷基的化合物。
本发明化合物中，将优选的化合物示于表1～4。
[表1]
Figure BDA00003134762300171
[表2]
Figure BDA00003134762300181
[表3]
Figure BDA00003134762300191
[表4]
Figure BDA00003134762300201
本发明的通式(1)表示的化合物(还包含通式(1’)表示的化合物。以下也相同。)能够将反式-2-癸烯酸用于原料来制造。通式(1)表示的化合物例如能够如下述反应式那样制造。
[化学式5]
Figure BDA00003134762300211
(式中，Y和W与上述相同。)
通式(1)表示的化合物能够通过将通式(2)表示的化合物与具有活性氢的通式(3)表示的化合物脱水缩合来制造。脱水缩合反应能够采用公知的方法。
例如，能够使通式(2)表示的化合物和通式(3)表示的化合物在适当的缩合剂(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺·HCl等)的存在下反应。反应通常能够在溶剂(例如，二氯甲烷等)中实施。通式(3)表示的化合物的用量通常相对于通式(2)表示的化合物1摩尔为0.5～2摩尔(优选为1～1.5摩尔)。
或者，例如，能够使通式(2)表示的化合物暂时转换为羧酰卤(carboxylic halide)，然后在存在或不存在碱的条件下与通式(3)表示的化合物反应。向羧酰卤的转换例如能够使用亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、磷酰氯等卤化剂。作为碱，可以举出三乙胺、吡啶等。通式(3)表示的化合物的用量通常相对于通式(2)表示的化合物1摩尔为0.5～2摩尔(优选为1～1.5摩尔)。在使用碱的情况下，碱的用量通常相对于通式(2)表示的化合物1摩尔为1～5摩尔左右。
上述反应结束后，使用公知的精制和分离操作(例如，提取、色谱、蒸馏、重结晶等)，能够得到目标化合物。
本发明的通式(1)表示的化合物当然包括上述游离的形态，也包括盐、溶剂化物、前药的形态。在形成盐的情况下，用作药物时，优选为药学上可接受的盐的形态。作为盐的例子，可以举出磷酸、盐酸、硫酸、硝酸等的无机酸盐；柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙醇酸等的有机酸盐等。
作为溶剂化物，可以举出水合物、醇合物等。
本发明的通式(1)表示的化合物含有不对称碳的情况下，还包含光学活性体、外消旋体、非对映体等各种异构体。本发明的化合物形成结晶的情况下，还包含能够形成的各种晶形(多晶型)。
本发明的通式(1)表示的化合物具有神经营养因子样作用，因此作为神经营养因子样作用剂有用。本发明的神经营养因子样作用剂对神经障碍的预防或治疗有用。神经障碍是指起因于神经细胞的变性或细胞死亡而其功能受损的病态，包括神经变性病、精神病。神经变性病指痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹(PSP)、糖尿病神经病变、视神经疾病的青光眼等。精神病指抑郁症(包括两极型抑郁症)、焦虑障碍(神经症)、精神分裂症等。在用于抑郁症的情况下，以往已有的抑郁症治疗剂的三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)等到出现效果为止至少需要3～4周，这期间必须定期服药，但本发明的神经营养因子样作用剂与已有的药物相比能够期待速效性。
本发明的神经营养因子样作用剂作为脊髓损伤的治疗剂或修复剂有用。因交通事故、运动事故、老年人的压缩性骨折等而脊髓受到物理性损害的脊髓损伤没有有效的治疗方法，讨论了各种利用再生疗法的治疗方法。利用本发明的神经营养因子样作用剂，能够以安全性高的不饱和脂肪酸酯作为有效成分，期待通过向体内给药来治疗或修复脊髓损伤。
另外，本发明的通式(1)表示的化合物具有预防或减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用，特别是作为末梢神经障碍的减轻剂是有用的。表达本发明中的末梢神经障碍的抗癌剂尤其是对微管产生伤害而引起末梢神经障碍的抗癌剂。作为这样的药剂，可以举出紫杉醇、多西泰索等紫杉烷系药剂；长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨等长春花生物碱系药剂。除此之外，作为通过利用神经细胞的伤害而引起轴突障碍从而引起末梢神经障碍的药剂，可以举出奥沙利铂、卡铂、顺氯氨铂、奈达铂等铂制剂。
作为这些抗癌剂所引起的末梢神经障碍，可以举出刺痛、灼烧那样的痛感等疼痛；四肢末端的麻木、灼热感等感觉异常；对冷刺激的过敏等感觉过敏；感觉消失和感觉麻痹、感觉不舒适等感觉异常；感觉性共济失调、肌无力等。本发明化合物的作为改善对象的抗癌剂所致的末梢神经障碍当然包括使用一种抗癌剂的单药治疗所产生的末梢神经障碍，也包括在将作用机理不同的多种药剂组合给药的多重药物合并疗法以及为了使作用机理不同的药剂能够发挥最大的有效性而对药剂的组合、给药方法进行钻研的生化调节(biochemical modulation)的疗法中产生的末梢神经障碍。
作为本发明的药物的给药形态没有特别限定，可以为经口或非经口的任意给药形态。另外，能够根据给药形态而制成适当的剂型，可以制备成例如注射剂或者胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细颗粒剂等经口制剂；直肠给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂等各种制剂。
各种制剂能够通过添加药理上可接受的通常使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂等而制备。作为赋形剂，例如，可以举出乳糖、果糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等；作为结合剂，例如，可以举出甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等；作为润滑剂，例如，可以举出滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等；作为崩解剂，例如，可以举出淀粉、藻酸钠、明胶、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、碳酸镁、合成硅酸镁等；作为表面活性剂，例如，可以举出十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80等；作为助流剂，例如，可以举出轻质无水硅酸、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、硅酸镁等；作为其它添加剂，可以举出糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硝酸钠、磷酸钠等。
关于本发明化合物的给药量，可以考虑用法、患者的年龄、性别、症状的程度等而适宜增减，通常成人每1天能够以1天1次或分成多次给药1～1000mg、优选为5～300mg。
实施例
接着，举出实施例来说明本发明，但本发明不限定于以下的实施例。
实施例1-1
(E)-2-(二甲基氨基)乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enoate)〔化合物1〕的合成
将反式-2-癸烯酸(170mg、1mmol)和N,N-二甲基氨基乙醇(90mg、1mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中一边搅拌一边加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺·盐酸盐(211mg,1.1mmol)(Sigma-Aldrich公司)。在冰浴中搅拌1小时，进而在室温下搅拌8小时后，向稀盐酸溶液中注入反应液，并用三氯甲烷萃取。浓缩三氯甲烷层，以淡褐色油状物获得目标化合物。
C14H27NO2MW242,正离子HR-FABMS m/z:242.2118[M+H]+(理论值C14H28NO2:242.2120),正离子FABMS m/z:242[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),2.19(2H,m),2.29(6H,s),2.60(2H,t,J=5.9Hz),4.23(2H,t,J=5.9Hz),5.85(1H,dt,J=15.6,1.5Hz),6.98(1H,dt,J=15.6,6.9Hz)。
实施例1-2
(E)-2-(二甲基氨基)乙基-2-癸烯酸酯〔化合物1〕的合成(别的方法)
向反式-2-癸烯酸(3.4g、0.02mol)中加入亚硫酰氯(8ml)，在温水浴上回流2小时。过量的亚硫酰氯在减压下蒸馏去除，得到2-癸烯酸氯化物。向N,N-二甲基氨基乙醇(2.0g、0.022mol)的四氢呋喃溶液(30ml)中加入吡啶(1ml)，滴加到2-癸烯酸氯化物的四氢呋喃溶液(20ml)中。将反应液在温水浴上回流3小时，在减压下蒸馏去除四氢呋喃，加入水和乙酸乙酯进行分配，收集乙酸乙酯层。对乙酸乙酯层进行水洗、蒸馏去除后，用硅胶柱色谱法(展开溶剂：三氯甲烷)精制，以淡褐色油状物获得目标化合物。
光谱数据与实施例1-1相同。
实施例2
(E)-3-(二甲基氨基)丙基-2-癸烯酸酯((E)-3-(Dimethylamino)propyl dec-2-enoate)〔化合物2〕
将反式-2-癸烯酸和3-二甲基氨基-1-丙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C14H27NO2MW255,HREIMS m/z:255.2195[M+H]+(理论值C14H27NO2:255.2198),EIMS m/z(rel.int.):255(M+,4),153(4),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),1.83(2H,m),2.18(2H,m),2.24(6H,s),2.36(2H,t,J=7.2Hz),4.16(2H,t,J=6.6Hz),5.81(1H,dt,J=16.0,1.7Hz),6.96(1H,dt,J=16.0,7.0Hz)。
实施例3
(E)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基-2-癸烯酸酯((E)-1-(dimethylamino)propan-2-yl dec-2-enoate)〔化合物3〕
将反式-2-癸烯酸和1-二甲基氨基-2-丙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
淡褐色油状物,C15H30NO2MW256,正离子HR-FABMSm/z:256.2284[M+H]+(理论值C15H30NO2:256.2277),正离子FABMS m/z:256[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=10.0Hz),1.25(8H,br s),1.44(2H,m),2.18(2H,m),2.26(6H,s),2.31(1H,dd,J=13.2,5.2Hz),2.53(1H,dd,J=13.2,7.4Hz),5.10(1H,m),5.81(1H,dt,J=15.8Hz),6.95(1H,dt,J=15.8,7.8Hz)。
实施例4
(E)-4-(二甲基氨基)丁基-2-癸烯酸酯((E)-4-(dimethylamino)butyl dec-2-enoate)〔化合物4〕
将反式-2-癸烯酸和4-二甲基氨基-1-丁醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C16H31NO2MW269,HREIMS m/z:269.2347[M+H]+(理论值C16H31NO2:269.2355),EIMS m/z(rel.int.):269(M+,5),116(5),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),1.56(2H,m),1.68(2H,m),2.18(2H,m),2.23(6H,s),2.29(2H,t,J=7.6Hz),4.14(2H,t,J=6.4Hz),5.80(1H,dt,J=15.8,1.6Hz),6.96(1H,dt,J=15.8,7.0Hz)。
实施例5
(E)-3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基-2-癸烯酸酯((E)-3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl dec-2-enoate)〔化合物5〕
将反式-2-癸烯酸和3-二甲基氨基-2,2-二甲基-1-丙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C17H33NO2MW283,HREIMS m/z:283.2506[M+H]+(理论值C17H33NO2:283.2511),EIMS m/z(rel.int.):283(M+,2),153(2),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),0.90(6H,s),1.28(8H,br s),1.45(2H,m),2.16(2H,s),2.18(2H,m),2.26(6H,s),3.92(2H,s),5.81(1H,dt,J=15.8Hz),6.94(1H,dt,J=15.8,6.8Hz)。
实施例6
(E)-2-(二乙基氨基)乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enoate)〔化合物6〕
将反式-2-癸烯酸和2-(二乙基氨基)乙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C16H32NO2MW270,正离子HR-FABMS m/z:270.2424[M+H]+for(理论值C16H32NO2:270.2433),正离子FABMS m/z:270[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.2Hz),1.04(6H,t,J=7.3Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),2.19(2H,m),2.60(4H,q,J=7.3Hz),2.74(2H,t,J=6.3Hz),4.20(2H,t,J=6.3Hz),5.83(1H,dt,J=16.0Hz),6.97(1H,dt,J=16.0,7.8Hz)。
实施例7
(E)-6-(二甲基氨基)己基-2-癸烯酸酯((E)-6-(dimethylamino)hexyl dec-2-enoate)〔化合物7〕
将反式-2-癸烯酸和6-二甲基氨基-1-己醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H35NO2MW297,HR-EIMS(正离子模式):m/z298.2761[M+H]+(理论值C18H35NO2,298.2741),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.29(8H,m),1.33(4H,m),1.44(2H,m),1.51(2H,m),1.68(2H,m),2.19(2H,m),2.27(6H,s),2.33(2H,t,J=7.7Hz),4.11(2H,t,J=6.6Hz),5.81(1H,d,J=15.8Hz),6.96(1H,dt,J=15.8,7.0Hz)。
实施例8
(E)-2-(异丙基硫代)乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-(isopropylthio)ethyl dec-2-enoate)〔化合物8〕
将反式-2-癸烯酸和2-(异丙基硫代)乙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H28O2S MW272,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.28(8H,m),1.28(6H,d,J=6.6Hz),1.45(2H,m),2.20(2H,m),2.78(2H,t,J=7.2Hz),3.00(1H,m),4.27(2H,t,J=7.2Hz),5.82(1H,d,J=14.6Hz),6.98(1H,dt,J=14.6,6.8Hz)。
实施例9
(E)-2-甲氧基乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-methoxyethyldec-2-enoate)〔化合物9〕
将反式-2-癸烯酸和甲基溶纤剂用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C13H24O3MW228,DART-MS:m/z230[M+2H]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.26–1.31(8H,m),1.43–1.46(2H,m),2.20(2H,dt,J=7.5,6.9Hz),3.40(3H,s),3.63(2H,m),4.28(2H,m),5.86(1H,d,J=15.8Hz),7.00(1H,dt,J=15.8,6.9Hz)。
实施例10
(E)-2-乙氧基乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-ethoxyethyldec-2-enoate)〔化合物10〕
将反式-2-癸烯酸和乙基溶纤剂用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C14H26O3MW242,HR-ESIMS(正离子模式):m/z243.1961[M+H]+(理论值C14H27O3,243.1955),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.21–1.24(3H,m)1.27–1.30(8H,m),1.42–1.46(2H,m),2.17–2.22(2H,dt,J=7.5,6.9Hz),3.52–3.57(2H,m),3.65–3.67(2H,m),4.27–4.29(2H,m),5.86(1H,d,J=16.1Hz),7.00(1H,dt,J=16.1,6.9Hz)。
实施例11
(E)-1,3-二乙氧基-2-丙基-2-癸烯酸酯((E)-1,3-diethoxy-2-propyl dec-2-enoate)〔化合物11〕
将反式-2-癸烯酸和1,3-二乙氧基-2-丙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C17H32O4MW300,HR-ESIMS(正离子模式):m/z323.2193(理论值C17H32O4Na,323.2188),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,m),1.18(6H,m),1.27(8H,m),1.44(2H,m),2.19(2H,m),3.52(4H,m),3.60(4H,m),5.15(1H,m),5.86(1H,m),6.98(1H,m)。
实施例12
(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)〔化合物12〕
将反式-2-癸烯酸和2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C16H31NO3MW285,HREIMS m/z:285.2298[M+H]+for(理论值C16H31NO3:285.2304),EIMS m/z(rel.int.):285(M+,2),116(5),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.28(8H,br s),1.46(2H,m),2.20(2H,m),2.28(6H,s),2.54(2H,t,J=5.3Hz),3.61(2H,t,J=5.2Hz),3.70(2H,t,J=5.2Hz),4.29(2H,t,J=5.3Hz),5.85(1H,dt,J=15.8Hz),7.00(1H,dt,J=15.8Hz)。
实施例13
(E)-2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙基-2-癸烯酸酯((E)-2-(2-(diethylamino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)〔化合物13〕
将反式-2-癸烯酸和2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
淡褐色油状物,C18H35NO3MW313,HREIMS m/z:313.2614[M+H]+(理论值C18H35NO3:313.2617),EIMS m/z(rel.int.):313(M+,2),298(2),1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.03(6H,t,J=7.3Hz),1.28(8H,br s),1.44(2H,m),2.19(2H,m),2.57(4H,q,J=7.3Hz),2.66(2H,t,J=6.3Hz),3.58(2H,t,J=6.3Hz),3.69(2H,t,J=4.8Hz),4.28(2H,t,J=4.8Hz),5.84(1H,dt,J=16.0Hz),6.99(1H,dt,J=16.0,7.2Hz)。
实施例14
(E)-3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)丙基-2-癸烯酸酯((E)-3-(2-(diethylamino)ethoxy)propyl dec-2-enoate)〔化合物14〕
将反式-2-癸烯酸和3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-1-丙醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。使用硅胶色谱法进行精制，得到化合物14。
实施例15
(E)-N-甲基-2-癸烯酰胺((E)-N-methyl dec-2-enamide)〔化合物15〕
将反式-2-癸烯酸和甲胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,mp:60-63℃,C11H21NO,EIMS m/z:183(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.22-1.33(8H,m),1.40-1.46(2H,m),2.14-2.19(2H,m),2.88(3H,d,J=5.0Hz),5.41(1H,brs),5.72-5.76(1H,m),6.83(1H,dt,J=15.3,7.0Hz)。
实施例16
(E)-N-乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-ethyl dec-2-enamide)〔化合物16〕
将反式-2-癸烯酸和乙胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,mp:38-40℃,C12H23NO,EIMS m/z:197(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.23-1.32(8H,m),1.41-1.46(2H,m),2.14-2.19(2H,m),3.33-3.39(2H,m),5.40(1H,brs),5.71-5.75(1H,m),6.83(1H,dt,J=15.3,7.1Hz)。
实施例17
(E)-N-丁基-2-癸烯酰胺((E)-N-butyl dec-2-enamide)〔化合物17〕
将反式-2-癸烯酸和丁胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,mp:31-32℃,C14H27NO,EIMS m/z:225(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.23-1.32(8H,m),1.32-1.40(2H,m),1.40-1.46(2H,m),1.48-1.54(2H,m),2.14-2.19(2H,m),3.30-3.34(2H,m),5.42(1H,brs),5.72-5.76(1H,m),6.83(1H,dt,J=15.2,7.0Hz)。
实施例18
(E)-N-异丁基-2-癸烯酰胺((E)-N-isobutyl dec-2-enamide)〔化合物18〕
将反式-2-癸烯酸和异丁胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,mp:42-45℃,C14H27NO,EIMS m/z:225(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),0.93(6H,d,J=6.7Hz),1.23-1.32(8H,m),1.41-1.47(2H,m),1.74-1.84(1H,m),2.15-2.19(2H,m),3.14-3.17(2H,m),5.45(1H,brs),5.74-5.77(1H,m),6.84(1H,dt,J=15.2,7.0Hz)。
实施例19
(E)-N-戊基-2-癸烯酰胺((E)-N-pentyl dec-2-enamide)〔化合物19〕
将反式-2-癸烯酸和戊胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H29NO MW239,HR-ESIMS(正离子模式):m/z240.2305[M+H]+(理论值C15H30NO,240.2322),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.86–0.93(6H,m),1.26–1.33(12H,m),1.41–1.45(2H,m),1.51–1.54(2H,m),2.14–2.19(2H,m),3.29–3.33(2H,m),5.76(1H,d,J=15.2Hz),6.83(1H,dt,J=15.2,6.9Hz)。
实施例20
(E)-N-异戊基-2-癸烯酰胺((E)-N-isopentyl dec-2-enamide)〔化合物20〕
将反式-2-癸烯酸和异戊胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,mp:28-31℃,C15H29NO,EIMS m/z:239(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),0.92(6H,d,J=6.7Hz),1.23-1.32(8H,m),1.40-1.46(4H,m),1.59-1.67(1H,m),2.14-2.19(2H,m),3.32-3.36(2H,m),5.37(1H,brs),5.71-5.75(1H,m),6.82(1H,dt,J=15.3,7.1Hz)。
实施例21
(E)-N-叔戊基-2-癸烯酰胺((E)-N-tert-pentyl dec-2-enamide)〔化合物21〕
将反式-2-癸烯酸和叔戊胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H29NO MW239,HR-ESIMS(正离子模式):m/z240.2311[M+H]+(理论值C15H30NO,240.2322),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=7.5Hz),0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.26–1.31(8H,m),1.32(6H,s),1.40–1.45(2H,m),1.74–1.78(2H,m),2.12–2.16(2H,m),5.70(1H,d,J=14.9Hz),6.95(1H,dt,J=14.9,6.9Hz)。
实施例22
(E)-N-己基-2-癸烯酰胺((E)-N-hexyl dec-2-enamide)〔化合物22〕
将反式-2-癸烯酸和己胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,C16H31NO MW253,HR-ESIMS(正离子模式):m/z254.2468[M+H]+(理论值C16H32NO,254.2478),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.86–0.89(6H,m),1.25–1.34(14H,m),1.41–1.45(2H,m),1.49–1.55(2H,m),2.14–2.18(2H,m),3.28–3.32(2H,m),5.76(1H,d,J=15.2Hz),6.81(1H,dt,J=15.2,6.9Hz)。
实施例23
(E)-N-庚基-2-癸烯酰胺((E)-N-heptyl dec-2-enamide)〔化合物23〕
将反式-2-癸烯酸和庚胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,C17H33NO MW267,HR-ESIMS(正离子模式):m/z268.2627[M+H]+(理论值C17H34NO,268.2635),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(6H,t,J=6.9Hz),1.27–1.31(16H,m),1.40–1.45(2H,m),1.49–1.53(2H,m),2.14–2.17(2H,m),3.28–3.32(2H,m),5.76(1H,d,J=14.2Hz),6.82(1H,dt,J=14.2,6.9Hz)。
实施例24
(E)-N-(庚烷-4-基)-2-癸烯酰胺((E)-N-(heptan-4-yl)dec-2-enamide)〔化合物24〕
将反式-2-癸烯酸和4-庚胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C17H33NO MW267,HR-ESIMS(正离子模式):m/z268.2626[M+H]+(理论值C17H34NO,268.2635),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.4Hz),0.90(6H,t,J=7.4Hz),1.33(12H,m),1.46(4H,m),1.74(2H,m),2.16(2H,dt,J=6.9Hz),4.02(1H,br s),5.16(1H,br s),5.74(1H,d,J=14.6Hz),6.82(1H,dt,J=14.6,6.9Hz)。
实施例25
(E)-N-(辛烷-3-基)-2-癸烯酰胺((E)-N-(octan-3-yl)dec-2-enamide)〔化合物25〕
将反式-2-癸烯酸和2-乙基己胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H35NO MW281,HR-ESIMS(正离子模式):m/z282.2778[M+H]+(理论值C18H36NO,282.2791),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.5Hz),0.90(6H,t,J=7.5Hz),1.32(16H,m),1.44(4H,m)2.16(2H,dt,J=6.9Hz),3.26(1H,m),5.40(1H,br s),5.75(1H,d,J=14.9Hz),6.82(1H,dt,J=14.9,6.9Hz)。
实施例26
(E)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-2-癸烯酰胺((E)-N-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)dec-2-enamide)〔化合物26〕
将反式-2-癸烯酸和1,1,3,3-四甲基丁胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H35NO MW281,HR-ESIMS(正离子模式):m/z282.2778[M+H]+(理论值C18H36NO,282.2791),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.00(9H,s),1.28(8H,m),1.43(6H,s),1.67(2H,m),1.78(2H,s),2.14(2H,dt,J=6.9Hz),5.24(1H,br s),5.66(1H,d,J=14.9Hz),6.75(1H,dt,J=14.9,6.9Hz)。
实施例27
(E)-N-环己基-2-癸烯酰胺((E)-N-cyclohexyl dec-2-enamide)〔化合物27〕
将反式-2-癸烯酸和环己胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
白色粉末,mp:94-96℃,C16H29NO,EIMS m/z:251(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.09-1.21(3H,m),1.23-1.32(8H,m),1.34-1.46(4H,m),1.59-1.74(3H,m),1.92-1.97(2H,m),2.13-2.18(2H,m),3.80-3.88(1H,m),5.23-5.31(1H,m),5.70-5.73(1H,m),6.81(1H,dt,J=15.3,7.0Hz)。
实施例28
(E)-N-苯基-2-癸烯酰胺((E)-N-phenyl dec-2-enamide)〔化合物28〕
将反式-2-癸烯酸和苯胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
黄白色粉末,mp:54-55℃,C16H23NO,EIMS m/z:245(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.89(3H,t,J=7.0Hz),1.23-1.36(8H,m),1.45-1.51(2H,m),2.21-2.26(2H,m),5.89-5.93(1H,m),7.00(1H,dt,J=15.2,7.1Hz),7.09-7.15(2H,m),7.33(2H,m),7.53-7.60(2H,m)。
实施例29
(E)-N-苯乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-phenethyl dec-2-enamide)〔化合物29〕
将反式-2-癸烯酸和2-苯基乙胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。使用硅胶色谱法进行精制，得到化合物29。
实施例30
(E)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-癸烯酰胺((E)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)dec-2-enamide)〔化合物30〕
将反式-2-癸烯酸和1-(2-氨基乙基)吡咯烷用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
淡橙色粉末,mp:56-58℃,C16H30N2O,EIMS m/z(%):266(M+)1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.22-1.32(8H,m),1.41-1.47(2H,m),1.78-1.83(4H,m),2.14-2.18(2H,m),2.53-2.58(4H,m),2.65(2H,t,J=5.9Hz),3.42-3.46(2H,m),5.78-5.82(1H,m),6.22(1H,brs),6.84(1H,dt,J=15.3,7.0Hz)。
实施例31
(E)-N,N-二乙基-2-癸烯酰胺((E)-N,N-diethyldec-2-enamide)〔化合物31〕
将反式-2-癸烯酸和二乙胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C14H27NO MW225,EIMS m/z:225(M+,21),196(5),182(5),168(5),153(35),140(6),126(100),100(6),83(6),69(13),58(27)。
实施例32
(E)-N,N-二丁基-2-癸烯酰胺((E)-N,N-dibutyldec-2-enamide)〔化合物32〕
将反式-2-癸烯酸和二丁胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H35NO MW281,HR-ESIMS(正离子模式):m/z282.2780[M+H]+(理论值C18H36NO,282.2791),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.32(14H,m),1.45(2H,m),1.54(4H,m),2.19(2H,dt,J=6.9Hz),3.28(2H,t,J=7.5Hz),3.36(2H,t,J=7.5Hz),6.18(1H,d,J=14.9Hz),6.89(1H,dt,J=14.9,6.9Hz)。
实施例33
(E)-N,N-二戊基-2-癸烯酰胺((E)-N,N-dipentyldec-2-enamide)〔化合物33〕
将反式-2-癸烯酸和二戊胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C20H39NO MW309,HR-ESIMS(正离子模式):m/z310.3097[M+H]+(理论值C20H40NO,310.3104),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.85–0.95(9H,m),1.25–1.39(16H,m),1.45(2H,m),1.56(2H,m),2.20(2H,m),3.28(2H,m),3.35(2H,m),6.18(1H,d,J=14.9Hz),6.90(1H,dt,J=14.9,7.3Hz)。
实施例34
(E)-N,N-二己基-2-癸烯酰胺((E)-N,N-dihexyldec-2-enamide)〔化合物34〕
将反式-2-癸烯酸和二己胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C22H43NO MW337,HR-ESIMS(正离子模式):m/z338.3421[M+H]+(理论值C22H44NO,338.3417),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.89(9H,m),1.23–1.34(20H,m),1.44(2H,m),1.55(4H,m),2.19(2H,m),3.29(2H,t,J=7.4Hz),3.34(2H,t,J=7.4Hz),6.18(1H,m),6.90(1H,m)。
实施例35
(E)-N-乙基-N-庚基-2-癸烯酰胺((E)-N-ethyl-N-heptyldec-2-enamide)〔化合物35〕
将反式-2-癸烯酸和N-乙基-N-庚胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C19H37NO MW295HR-ESIMS（正离子模式）:m/z296.2934[M+H]+(理论值C19H37NO,296.2948),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(6H,m),1.14(1H,t,J=6.9Hz),1.18(1H,t,J=6.9Hz),1.23–1.34(17H,m),1.45(2H,m),1.56(2H,m),2.19(2H,m),3.27(1H,t,J=7.7Hz),3.36(2H,m),3.42(1H,m),6.17(1H,d,J=15.3Hz),6.89(1H,dt,J=15.3,6.7Hz)。
实施例36
(E)-N-2-(二甲基氨基)乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物36〕
将反式-2-癸烯酸和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C14H28N2O MW240,正离子HR-FABMS m/z:241.2284[M+H]+(理论值C14H29N2O:241.2280),正离子FABMS:m/z241[M+H]+,DART-MS m/z:241.2[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.28(8H,br s),1.43(2H,m),2.14(2H,m),2.23(6H,s),2.43(2H,t,J=5.8Hz),3.40(2H,t,J=5.8Hz),5.79(1H,dt,J=15.6Hz),6.17(1H of NH),6.82(1H,dt,J=15.6,7.2Hz)。
实施例37
(E)-N-2-(二乙基氨基)乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物37〕
将反式-2-癸烯酸和N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
无色油状物,C16H32N2O MW268,正离子HR-FABMS m/z:269.2602[M+H]+(理论值C16H33N2O:269.2593),正离子FABMSm/z:269[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=6.8Hz),1.01(6H,t,J=7.1Hz),1.28(8H,br s),1.43(2H,m),2.16(2H,m),2.54(4H,q,J=7.1Hz),2.56(2H,t,J=7.6Hz),3.36(2H,t,J=7.6Hz),5.79(1H,dt,J=15.4Hz),6.26(1H of NH),6.81(1H,dt,J=15.4,7.6Hz)。
实施例38
(E)-N-3-(二甲基氨基)丙基-2-癸烯酰胺((E)-N-3-(dimethylamino)propyl dec-2-enamide)〔化合物38〕
将反式-2-癸烯酸和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
褐色油状物,C15H30N2O MW254,HR-IT-TOFMS m/z:255.2455[M+H]+(理论值C15H31N2O:255.2431),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz,H-10’),1.28(8H,m,H-6’-9’),1.43(2H,quin,J=6.9Hz,H-5’),1.69(2H,quin,J=6.3Hz,H-3),2.16(2H,ddt,J=7.5,7.2,1.5Hz,H-4’),2.25(6H,s,H-6,7),2.41(2H,t,J=6.3Hz,H-4),3.40(2H,dt,J=6.3,5.8Hz,H-2),5.73(1H,dt,J=15.2,1.5Hz,H-2’),6.77(1H,dt,J=15.2,6.9Hz,H-3’),6.98(1H,br s,H-1)。
实施例39
(E)-N-3-(二乙基氨基)丙基-2-癸烯酰胺((E)-N-3-(diethylamino)propyl dec-2-enamide)〔化合物39〕
将反式-2-癸烯酸和N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
褐色油状物,C17H24N2O MW296,HR-IT-TOFMS m/z:297.2935[M+H]+(理论值C17H25N2O:297.2900),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz,H-10’),1.05(6H,t,J=7.3Hz,H-7,9),1.28(8H,m,H-6’-9’),1.43(2H,quin,J=7.1Hz,H-5’),1.67(2H,quin,J=6.1Hz,H-3),2.15(2H,dt,J=7.3,7.3Hz,H-4’),2.53(6H,quin,J=6.7Hz,H-4,6,8),3.41(2H,dd,J=11.5,5.4Hz,H-2),5.71(1H,d,J=15.3Hz,H-2’),6.76(1H,quin,J=7.3Hz,H-3’),7.59(1H,br s,H-1)。
实施例40
(E)-N-2-(二异丙基氨基)乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-2-(diisopropylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物40〕
将反式-2-癸烯酸和N,N-二异丙基乙烷-1,2-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
褐色油状物,C18H36N2O MW296,HR-IT-TOFMS m/z:297.2935[M+H]+(理论值C18H37N2O:297.2935),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz,H-10’),1.02(12H,d,J=6.1Hz,H-6,7,9,10),1.28(8H,m,H-6’-9’),1.43(2H,quin,J=7.3Hz,H-5’),2.16(2H,ddt,J=6.9,6.9,1.5Hz,H-4’),2.61(2H,t,J=5.7Hz,H-3),3.02(2H,sext,J=6.6Hz,H-5,8),3.29(2H,dd,J=10.7,5.4Hz,H-2),5.74(1H,d,J=15.3Hz,H-2’),6.79(1H,quin,J=7.3Hz,H-3’)。
实施例41
(E)-N-2-(二丁基氨基)乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-2-(dibutylamino)ethyl dec-2-enamide)〔化合物41〕
将反式-2-癸烯酸和N,N-二丁基乙烷-1,2-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
褐色油状物,C20H40N2O MW324,HR-IT-TOFMS m/z:325.3244[M+H]+(理论值C20H41N2O:325.3213),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz,H-10’),0.91(6H,t,J=7.3Hz,H-8,12),1.29(12H,m,H-7,11,6’-9’),1.40(6H,m,H-6,10,5’),2.17(2H,ddt,J=7.1,7.1,1.5Hz,H-4’),2.42(4H,t,J=7.3Hz,H-5,9),2.54(2H,t,J=5.7Hz,H-3),3.34(2H,dd,J=11.5,5.7Hz,H-2),5,76(1H,dt,J=15.3,1.5Hz,H-2’),6.16(1H,br s,H-1),6.80(1H,dt,J=6.9Hz,H-3’)。
实施例42
(E)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-2-癸烯酰胺((E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methyl dec-2-enamide)〔化合物42〕
将反式-2-癸烯酸和N,N’,N’-三甲基乙二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H30N2OO MW254,HR-ESIMS(正离子模式):m/z255.2433[M+H]+(理论值C15H31N2O,255.2431),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.27–1.30(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9Hz),2.20(2H,dt,J=6.9,13.8Hz),2.28(6H,s),2.49(2H,t,J=7.5Hz),3.09(3H.s),3.55(2H,t,J=6.9Hz),6.23(1H,d,J=15.2Hz),6.89(1H,dt,J=6.9,15.2Hz)。
实施例43
(E)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)〔化合物43〕
将反式-2-癸烯酸和N-乙基-N’,N’-二甲基乙二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C16H32N2OO MW268,HR-ESIMS(正离子模式):m/z269.2597[M+H]+(理论值C16H33N2O,269.2587),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.19(3H,t,J=6.9Hz),1.27–1.30(8H,m),1.45(2H,quint,J=7.5Hz),2.19(2H,dtlike q,J=6.9,7.5Hz),2.32(6H,s),2.54(2H,t,J=7.4Hz),3.90–3.54(4H,m),6.19(1H,d,J=14.9Hz),6.91(1H,dt,J=6.9,14.9Hz)。
实施例44
(E)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-乙基-2-癸烯酰胺((E)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)〔化合物44〕
将反式-2-癸烯酸和N,N’,N’-三乙基乙二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H36N2OO MW296,HR-ESIMS(正离子模式):m/z297.2912[M+H]+(理论值C18H37N2O,297.2900),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.05(6H,t,J=7.5Hz),1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.26–1.31(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9Hz),2.20(2H,dt like q,J=7.5Hz),2.53–2.64(6H,m),3.37–3.47(4H,m),6.19(1H,d,J=14.9Hz),6.91(1H,d,J=14.9,7.5Hz)。
实施例45
(E)-N,N-双(2-(二甲基氨基)乙基)-2-癸烯酰胺((E)-N,N-bis(2-(dimethylamino)ethyl)dec-2-enamide)〔化合物45〕
将反式-2-癸烯酸和N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H37N3OO MW311,HR-ESIMS(正离子模式):m/z312.2997[M+H]+(理论值C18H38N3O,312.3009),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.26–1.31(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9Hz),2.19(2H,dt like q,J=6.9Hz),2.28(12H,s),2.46(2H,t,J=7.4Hz),2.49(2H,t,J=7.5Hz),3.47(2H,t,J=7.5Hz),3.51(2H,t,J=7.5Hz),6.20(1H,d,J=15.2Hz),6.92(1H,dt,J=6.9,15.2Hz)。
实施例46
(E)-N,N-双(2-(二乙基氨基)乙基)-2-癸烯酰胺((E)-N,N-bis(2-(diethylamino)ethyl)dec-2-enamide)〔化合物46〕
将反式-2-癸烯酸和N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N’,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C22H45N3OO MW367,HR-ESIMS(正离子模式):m/z368.3640[M+H]+(理论值C22H46N3O,368.3635),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.04(6H,t,J=7.5Hz),1.04(6H,t,J=7.5Hz),1.26–1.31(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9Hz),2.19(2H,dt like q,J=7.6,7.8Hz),2.53–2.64(8H,m),3.45(4H,t,J=7.5Hz),3.47(4H,t,J=7.5Hz),6.23(1H,d,J=14.9Hz),6.91(1H,dt,J=6.9,14.9Hz)。
实施例47
(E)-N,N-双(3-(二甲基氨基)丙基)-2-癸烯酰胺((E)-N,N-bis(3-(dimethylamino)propyl)dec-2-enamide)〔化合物47〕
将反式-2-癸烯酸和N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C20H41N3OO MW339,HR-ESIMS(正离子模式):m/z340.3301[M+H]+(理论值C20H42N3O,340.3322),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.22–1.30(8H,m),1.45(2H,q,J=6.9Hz),1.74(4H,quint,J=7.5Hz),2.19(2H,dtlike q,J=6.9,6.9Hz),2.22(6H,s),2.25(6H,s),2.27(2H,t,J=6.9Hz),2.33(2H,t,J=6.9Hz),3.39(2H,t,J=7.5Hz),3.40(2H,t,J=7.5Hz),6.27(1H,d,J=14.9Hz),6.91(1H,dt,J=6.9,14.9Hz)。
实施例48
(E)-S-戊基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-pentyl dec-2-enethioate)〔化合物48〕
将反式-2-癸烯酸和1-戊硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H28OS MW256,DART-MS:m/z258[M+2H]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=6.9Hz),0.90(3H,t,J=6.9Hz),1.20–1.40(12H,m),1.46(2H,m),1.60(2H,m),2.18(2H,m),2.93(2H,t,J=6.9Hz),6.10(1H,d,J=15.5Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9Hz)。
实施例49
(E)-S-异戊基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-isopentyldec-2-enethioate)〔化合物49〕
将反式-2-癸烯酸和异戊硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H28OS MW256,DART-MS:m/z256[M]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=5.7Hz),0.92(6H,d,J=6.3Hz),1.28(8H,m),1.47(4H,m),1.66(1H,m),2.18(2H,m),2.93(2H,t,J=7.4Hz),6.10(1H,d,J=16.3Hz),6.88(1H,dt,J=16.3,6.9Hz)。
实施例50
(E)-S-己基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-hexyl dec-2-enethioate)〔化合物50〕
将反式-2-癸烯酸和正己硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C16H30OS MW270,DART-MS:m/z272[M+2H]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(6H,t,J=6.9Hz),1.27–1.31(12H,m),1.38(2H,m),1.45(2H,m),1.60(2H,m),2,17(2H,dt,J=7.5,6.9Hz),2.93(2H,t,J=7.2Hz),6.10(1H,d,J=15.5Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9Hz)。
实施例51
(E)-S-庚基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-heptyl dec-2-enethioate)〔化合物51〕
将反式-2-癸烯酸和1-庚硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C17H32OS MW284,DART-MS:m/z286[M+2H]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(6H,t,J=6.9Hz),1.27–1.31(12H,m),1.38(2H,m),1.45(2H,m),1.60(2H,m),2,17(2H,dt,J=7.5,6.9Hz),2.93(2H,t,J=7.2Hz),6.10(1H,d,J=15.5Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9Hz)。
实施例52
(E)-S-癸基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-decyl dec-2-enethioate)〔化合物52〕
将反式-2-癸烯酸和1-癸硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
C20H38OS MW326,DART-MS:m/z328[M+2H]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(6H,t,J=7.2Hz),1.26(20H,br s),1.36(2H,m),1.46(2H,m),1.59(2H,tt,J=7.5Hz),2.18(2H,dt,J=7.5,6.9Hz),2.93(2H,t,J=7.5Hz),6.10(1H,d,J=15.5Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9Hz)。
实施例53
(E)-S-环戊基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-cyclopentyldec-2-enethioate)〔化合物53〕
将反式-2-癸烯酸和环戊硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C15H20OS MW254,DART-MS:m/z256[M+2H]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.28(8H,m),1.45(2H,m),1.56(2H,m),1.63(2H,m),1.71(2H,m),2.11(2H,dt,J=7.4,5.7Hz),2.18(2H,dt,J=7.5,6.9Hz),3.78(1H,tt,J=7.4Hz),6.07(1H,d,J=15.5Hz),6.86(1H,dt,J=15.5,6.9Hz)。
实施例54
(E)-S-苯乙基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-phenethyldec-2-enethioate)〔化合物54〕
将反式-2-癸烯酸和2-苯乙硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
油状物，C18H26OS MW290,DART-MS:m/z290[M]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.29(8H,m)1.46(2H,m),2.18(2H,m),2.89(2H,t,J=7.7Hz),3.18(2H,t,J=7.7Hz),6.10(1H,d,J=15.2Hz),6.98(1H,dt,J=15.2,6.8Hz)。
实施例55
(E)-S-2-(二甲基氨基)乙基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enethioate)〔化合物55〕
将反式-2-癸烯酸和2-(二甲基氨基)乙硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
淡褐色油状物,C14H27NOS MW257,正离子HR-FABMSm/z:258.1895[M+H]+(理论值C14H28NOS:258.1892),正离子FABMS m/z:258[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.4Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),2.19(2H,m),2.34(6H,s),2.59(2H,t,J=7.5Hz),3.09(2H,t,J=7.5Hz),6.10(1H,dt,J=15.6Hz),6.90(1H,dt,J=15.6,7.6Hz)。
实施例56
(E)-S-2-(二乙基氨基)乙基-硫代2-癸烯酸酯((E)-S-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enethioate)〔化合物56〕
将反式-2-癸烯酸和2-(二乙基氨基)乙硫醇用作起始原料，与实施例1-1或1-2同样地制造目标化合物。
淡褐色油状物,C16H31NOS MW285,正离子HR-FABMSm/z:286.2198[M+H]+(理论值C16H32NOS:286.2205),正离子FABMS m/z:286[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=5.6Hz),1.15(6H,t,J=7.3Hz),1.28(8H,br s),1.45(2H,m),2.18(2H,m),2.80(4H,q,J=7.3Hz),2.82(2H,m),3.11(2H,t,J=8.2Hz)5.83(1H,dt,J=15.6Hz),6.89(1H,dt,J=7.8Hz)。
试验例1(MAP激酶的活化(磷酸化)的评价)
对于化合物1((E)-2-(二甲基氨基)乙基-2-癸烯酸酯)，通过蛋白免疫印迹如下测定MAP激酶的活化。
从17天大小的胚胎大鼠大脑皮层分散神经细胞，利用包含5%胎牛血清的达氏修正依氏培养基(DMEM)将该神经细胞培养1天。在无血清培养基(添加B27supplement Neurobasal、Invitrogen公司)中更换培养液，利用多鸟氨酸包被的培养皿以2～4万个/cm2的密度培养神经细胞。
3天后，添加化合物1并继续培养30分钟。之后，在冰上用包含以Tris-HCl缓冲液为基质的磷酸酶抑制剂的溶液回收细胞。使用BCA蛋白质定量试剂盒(Takara Bio公司)对所得到的细胞抽提液的蛋白质浓度进行定量，利用聚丙烯酰胺凝胶对一定量的蛋白质(MAP激酶测定用为3μg、磷酸化MAP激酶测定用为5μg)进行电泳。将蛋白质从泳动后的凝胶转印到PVDF膜上，分别使用1次抗体的抗MAP激酶抗体(Cell Signaling Technology公司)和抗磷酸化MAP激酶抗体(Cell Signaling Technology公司)实施蛋白免疫印迹。
接着，使其与2次抗体的碱性磷酸酶标记抗兔IgG抗体(Promega公司)反应而使酶活性显色，测定MAP激酶和磷酸化MAP激酶。
需要说明的是，化合物1溶解于0.1%DMSO中，并调整为10μg/ml、30μg/ml、100μg/ml、300μg/ml的浓度。对照(Control)添加0.1%DMSO。
对于上述得到的电泳凝胶的条带的浓度，使用ImageJ(Bioarts公司)计算出强度并数值化。用使用化合物1时的MAP激酶的数值除以对照的MAP激酶的数值，另外用使用化合物1时的磷酸化MAP激酶的数值除以对照的磷酸化MAP激酶的数值，求出相对于对照的使用化合物1时的MAP激酶的比例和相对于对照的使用化合物1时的磷酸化MAP激酶的比例。
接着，用所得到的相对于对照的磷酸化MAP激酶的比例除以所得到的相对于对照的MAP激酶的比例，求出相对于MAP激酶的磷酸化MAP激酶的比例(参照表5)。表1的“MAPK”表示MAP激酶，“pMAPK”表示磷酸化MAP激酶。表5的10、30、100、300表示化合物1的10μg/ml、30μg/ml、100μg/ml、300μg/ml的添加例。
[表5]
Figure BDA00003134762300491
由表5可知，化合物1与对照相比显示出高MAP激酶的活化(磷酸化)。特别是在300μg/ml的给药例中，显示出对照的4倍左右的活性，暗示出化合物1具有神经营养因子样的作用。
试验例2(MAP激酶的活化(磷酸化)的评价)
对于化合物6((E)-2-(二乙基氨基)乙基-2-癸烯酸酯)、化合物13((E)-2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)乙基-2-癸烯酸酯)，通过与试验例1同样的方法测定MAP激酶和磷酸化MAP激酶。
化合物6和13分别溶解于0.1%DMSO中，并调整为250μg/ml的浓度。对照(Control)添加0.1%DMSO。对于所得到的电泳凝胶的条带的浓度，使用Image J(Bioarts公司)，通过与试验例1同样的方法计算出强度，用所得到的相对于对照的MAP激酶的比例除以相对于对照的磷酸化MAP激酶的比例，求出相对于MAP激酶的磷酸化MAP激酶的比例(参照表6)。
[表6]
Figure BDA00003134762300501
由表6可知，化合物6和化合物13显示出比对照高的MAP激酶的活化(磷酸化)，暗示了具有神经营养因子样的作用。
试验例3(与应激负荷相伴的抑郁症状的抑制效果的评价)
作为应激，使7周大小ddY系雄性小鼠每天负荷6分钟的强迫游泳2周，进行抑郁症状的抑制效果的评价。
即，从应激的负荷开始起以100μg/kg体重每天腹腔内给与溶解于0.1%DMSO中的化合物1，测定强迫游泳时的小鼠的不动时间(n=5)。作为对照(Control)，将磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)给药至小鼠的腹腔内2周，测定不动时间(n=4)。
对于不负荷应激的例子，也与负荷应激的情况同样地分别给与化合物1、磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。从负荷应激起测定第13天的不动时间，将结果示于图1。需要说明的是，显著性检验通过双因素ANOVA、邦弗朗尼检验进行。
由图1可知，在应激的负荷时，化合物1与对照相比显著地缩短了不动时间，抑制了抑郁症状。
试验例4(脊髓损伤修复作用的评价)
制作脊髓损伤模型大鼠，讨论化合物1的脊髓损伤修复作用。将化合物1溶解于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中，分别以1天1次、100μg/kg体重给药至脊髓损伤模型大鼠的腹腔内。作为对照，同样地给与PBS。
(1)脊髓损伤模型大鼠的制作
用戊巴比妥(40mg/kg)麻醉7周大小的雌性Wistar系大鼠，使脊柱露出后，切除第9胸椎的椎弓，用锐利的刃具完全切断第10胸髓(T10)。缝合脊梁、皮肤后，确认后肢麻痹，制作脊髓损伤模型大鼠。
(2)运动功能的改善
对于化合物1、PBS的各给药组，通过BBB评分(Basso DM,et al、J Neurotrauma12:1-21(1995))每天对脊髓损伤模型大鼠的6周的运动功能的改善进行评价(刚损伤后为0、非损伤为21)。结果示于图2。需要说明的是，显著性检验通过双因素ANOVA、邦弗朗尼检验进行。
6周后，化合物1给药组恢复至静止时能够用脚掌支撑体重，能够左右协调步行(BBB评分的平均值±SE=11.60±2.2(n=6))。另外，在化合物1给药组中，还观察到做出用后肢站起的动作的个体。如图2所示，化合物1相对于对照的PBS有显著性差异，运动功能的改善显著。
试验例5(使用PC12细胞的评价;免疫染色法)
使用本发明化合物，刺激PC12细胞，用细胞的免疫染色评价MAPK的磷酸化。具体的操作顺序如下。
在24孔板上放置玻璃盖片，用多聚-L-赖氨酸包被。以5万/孔的细胞密度接种PC12细胞(培养基量为400μl)。从接种细胞起，1天后将培养基更换为包含1%胎牛血清(FBS)、0.06%L-谷氨酰胺的DMEM。
将预先用DMSO稀释的化合物溶解于100μl的培养基中。培养基更换后12～16小时后从各孔去除400μl的培养基中的100μl，取而代之添加包含化合物的100μl的培养基。
添加30分钟后，用4%多聚甲醛(PFA)固定10分钟。将固定后的细胞用Tris缓冲生理盐水(TBS)清洗，加入包含0.3%TritonX的TBS，在37℃孵育30分钟。将其用TBS清洗，用包含3%脱脂乳粉的TBS进行30分钟封闭(室温)。
将其用TBS清洗1次，加入1次抗体(anti-phospho-p42/44MAPK抗体;cell signalings;将#9102用TBS稀释1000倍所得到的1次抗体)，在4℃反应一晚。去除1次抗体，用TBS清洗3次。接着，加入2次抗体(Alexa488山羊抗兔抗体;Invitrogen:用包含1%Block Ace的TBS稀释1000倍所得到的2次抗体)，在室温下反应3小时。去除2次抗体，用TBS清洗后，用4%PFA固定1小时。
将其用TBS清洗，加入Hoechst(用TBS稀释2000倍)，进行核染色。对其进行清洗，并密封。
照片拍摄和阳性细胞的计算如下进行。利用一体化显微镜(Keyence公司制)，将pMAPK(绿)的曝光时间设为1/2.8s，在Hoechst染色画面适当决定部位，拍摄照片。每一片玻璃拍摄4张照片。
使用Photoshop(Adobe)，使具有某种一定以上的亮度的细胞为阳性。用Hoechst(Hoechst33342,Invitrogen公司制)标记全部细胞，计算出Hoechst阳性细胞中的pMAPK阳性细胞的比例(参照表7)。
[表7]
Figure BDA00003134762300531
由表7可以确认，在使用了PC12细胞的评价中，本发明化合物具有MAPK磷酸化促进作用(神经营养因子样的作用)。
试验例6(MAP激酶的活化(磷酸化)的评价)
对于本发明化合物，与试验例1同样地测定MAP激酶的活化。
需要说明的是，各化合物溶解于0.1%DMSO中，并调整为30μg/ml、60μg/ml、125μg/ml、250μg/ml的浓度。对照(Control)添加0.1%DMSO。
对于上述得到的电泳凝胶的条带的浓度，使用ImageJ(Bioarts公司)计算出强度并数值化。用使用试验化合物时的MAP激酶的数值除以对照的MAP激酶的数值，另外用使用试验化合物时的磷酸化MAP激酶的数值除以对照的磷酸化MAP激酶的数值，求出相对于对照的使用试验化合物时的MAP激酶的比例和相对于对照的使用试验化合物时的磷酸化MAP激酶的比例。
接着，用所得到的相对于对照的磷酸化MAP激酶的比例除以所得到的相对于对照的MAP激酶的比例，求出相对于MAP激酶的磷酸化MAP激酶的比例(参照表8)。
[表8]
Figure BDA00003134762300541
由表8可知，本发明化合物与对照相比显示出高MAP激酶的活化(磷酸化)，暗示出具有优异的神经营养因子样的作用。
需要说明的是，试验例1、2和6中使用了从大脑皮层培养的神经细胞，试验例5中使用了作为来自肾上腺髓质的嗜铬细胞的确立细胞的PC12细胞，因而可以说试验例6是更接近生物体内的条件下的评价结果。
试验例7(与轻微应激负荷相伴的抑郁症状的抑制效果的评 价)
对于7周大小的ddY系雌性小鼠(n=8～12)，(A)在15分钟的强迫游泳后，正常饲育2天；(B)在倾斜的笼中饲育2天后，正常饲育1天；(C)将笼的地垫润湿并饲育1天后，正常饲育1天；(D)在以180转/分钟的速度旋转的笼中饲育1天后，正常饲育1天。此外，重复两次(B)～(D)，负荷应激共计三周，制作慢性轻微应激诱导性抑郁症模型小鼠。这期间，每天1次、持续3周将本发明化合物溶解于包含PBS或DMSO等的PBS溶剂中并经口给药，然后通过悬尾试验进行抑郁症状的抑制效果的评价。即，用手抓住距离小鼠的尾的前端1cm的部位，保持在距离地10cm的高度，观察6分钟，测定作为抑郁症状的指标的不动时间的长度。需要说明的是，显著性检验通过单因素ANOVA、Tukey's多重比较检验进行。
上述悬尾试验的结果，对照组(PBS经口给药)的不动时间为103.18±15.96秒，与此相对，以1500μg/kg的用量给与本发明化合物55的组的不动时间为63.72±10.13秒，显著地显示出抑郁症状的抑制效果。另外，以1500μg/kg的用量给与本发明化合物6的组的不动时间为80.67±23.94秒，观察到抑郁症状的抑制。
试验例8(与轻微应激负荷相伴的焦虑症状的抑制效果的评 价)
与上述试验例7同样地制作慢性轻微应激诱导性抑郁症模型小鼠(n=8～12)。这期间，每天1次、持续3周将本发明化合物溶解于包含PBS或DMSO等的PBS溶剂中并经口给药，然后通过高架十字迷宫试验进行焦虑症状的抑制效果的评价。即，计算小鼠停留在高架十字迷宫的开臂的时间和出入开臂和闭臂两者的次数(运动量)。焦虑症状越强，停留在开臂的时间越短。此时，确认应激负荷的有无所致的臂的出入次数无差错。需要说明的是，显著性检验通过单因素ANOVA、Tukey's多重比较检验进行。
上述高架十字迷宫试验的结果，对照组的开臂停留时间为25.37±4.13秒，与此相对，以1500μg/kg的用量给与本发明化合物6的组的开臂停留时间为53.57±7.00秒，显著地显示出焦虑症状的抑制效果。另外，以1500μg/kg的用量给与本发明化合物55的组的开臂停留时间为47.24±7.52秒，观察到焦虑症状的抑制。
试验例9(慢性轻微应激抑郁症模型小鼠的学习和记忆行为 的评价)
与上述试验例7同样地制作慢性轻微应激诱导性抑郁症模型小鼠(n=8～12)。这期间，每天1次、持续3周将本发明化合物溶解于包含PBS或DMSO等的PBS溶剂中并经口给药，然后通过自发变换行为试验(Y-maze test)对学习和记忆行为进行评价。即，将动物置于Y字迷宫的任意的臂的前端，使其在迷宫内自由探索10分钟，依次记录进入的臂，调查动物在测定时间内进入各臂的数量(臂进入总次数)和连续进入不同的三个臂的组合数(变换行为数)。根据下式计算出变换行为率(%)，将自发变换行为作为短期记忆的指标进行评价。需要说明的是，显著性检验通过单因素ANOVA、Tukey's多重比较检验进行。
变换行为率(%)=变换行为数÷(臂进入总次数-2)×100
上述自发变换行为试验的结果，关于给与本发明化合物的组的变换行为率，本发明化合物6(300μg/kg)给药组为75.40±3.22%(对照组的变换行为率:60.21±2.39%)，本发明化合物36(1500μg/kg)给药组为71.52±2.50%(对照组的变换行为率:61.76±2.01%)，显著地显示出短期记忆功能的改善效果。
近年来，下述情况被暗示：若肾上腺皮质激素的分泌因慢性应激或抑郁症而继续，会使脑内掌管记忆的海马细胞死亡，由记忆障碍诱发痴呆。由上述MAP激酶的活化试验表明，本发明化合物具有神经营养因子样作用，因而对痴呆及阿尔茨海默氏病等神经变性病有用，通过使用动物的本试验，也暗示了本发明化合物具有学习和记忆能力的改善作用。
试验例10(皮质脂酮给药所致的抑郁症状的抑制效果的评 价)
对于7周大小的雄性小鼠(n=3～5)，将皮质脂酮悬浮于油中，以20μg/kg/天的用量3周每天皮下注射。同时，将本发明化合物溶解于包含PBS或DMSO等的PBS溶剂中，3周每天经口给药，在1周后、2周后、3周后与上述试验例7同样地通过悬尾试验进行抑郁症状的抑制效果的评价。需要说明的是，显著性检验通过学生t检验进行。
上述悬尾试验的结果，在2周后的测定中，对照组的不动时间为141.15秒，与此相对，给与本发明化合物的组的不动时间如下：本发明化合物6(300μg/kg)给药组为60.37秒，本发明化合物36(300μg/kg)给药组为41.63秒，本发明化合物55(1500μg/kg)给药组为86.71秒，观察到抑郁症状的抑制。
试验例11(脊髓损伤修复作用的评价)
(1)脊髓半截断障碍模型大鼠的制作和试验药的给药
用戊巴比妥(40mg/kg)麻醉7周大小的雌性Wistar系大鼠(体重120～140g)，取出胸椎骨而露出胸髓，使用锐利的剃刀在第10胸髓的位置截断左侧一半。之后，将肌肉和皮肤缝合，制作脊髓半截断障碍模型大鼠。
本发明化合物溶解于包含PBS或DMSO等的PBS溶剂中，21天～31天每天1次经口给药。
(2)运动功能的改善评价
对于本发明化合物给药组和对照组(n=3～6)，通过BBB评分(Basso DM,et al、J Neurotrauma12:1-21(1995))对脊髓半截断损害模型大鼠的运动功能的改善进行评价。即，关于大鼠的后肢，关节是否运动、体重是否施加到脚、是否步行等，将后肢的运动从不动到正常分成21点，进行运动功能的评价。需要说明的是，显著性检验通过双因素ANOVA、邦弗朗尼事后检验进行。
上述运动功能改善试验的结果，关于本发明化合物的BBB评分，本发明化合物6(100μg/kg)给药组的9天后为8.3(对照组的9天后的BBB评分:3.5)，本发明化合物36(500μg/kg)给药组的15天后为12.3(对照组的15天后的BBB评分:9.8)，以及本发明化合物55(500μg/kg)给药组的7天后为5.3，14天后为12.3(对照组的7天后的BBB评分:1.8、14天后的BBB评分:8.5)，显著地显示出运动功能的改善效果。
试验例12(对于紫杉醇所致的大鼠末梢神经障碍的评价)
对于给与抗癌剂紫杉醇时产生的副作用末梢神经障碍、即机械刺激所致的异常性疼痛(通常不引起疼痛的触觉刺激所引起的剧痛)等感觉过敏，调查了本发明化合物的效果。将本发明化合物作为试验药而对大鼠腹腔内给药，进行冯弗雷试验。
(1)紫杉醇诱发末梢神经障碍大鼠的制作和试验药的给药
使用6周大小的SD雄性大鼠(1组6只)作为实验动物，将紫杉醇(2mg/kg)每隔1天共4次腹腔内给药，制作紫杉醇诱发末梢神经障碍大鼠。关于试验药，在紫杉醇的给药开始18～25天后或20～27天后的期间，均以300μg/kg的方式单次腹腔内给药，实施下述冯弗雷试验。
(2)冯弗雷试验(von Frey test)
将上述(1)的大鼠放入底为金属丝网的透明丙烯酸笼中，使其习惯约3分钟后，在试验药给药前、给药开始后1、5和24小时后测定右后肢对于机械刺激的50%反应阈值。
测定根据Chaplan等(Journal of Neuroscience Methods、53卷、1号、55-63页、1994年)和Dixon等(Annual Review ofPharmacology and Toxicology、20卷、441-462页、1980年)的方法，使用冯弗雷细丝(von Frey filament、North Coast Medical Inc.制)进行。在8根细丝〔刺激负荷(g):0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕中，从2.0g的细丝开始，以细丝轻度弯曲的程度的力垂直地接触脚底2～3秒，后肢显示出逃避反应时作为阳性反应。另外，在去除细丝的瞬间逃避的情况也作为阳性。在观察到阳性反应时，使用弱1级的强度的细丝刺激，在无反应时，使用强1级的强度的细丝同样地刺激，将反应从阴性向阳性变化或从阳性向阴性变化的时刻作为最初的2反应。之后连续4次通过同样的上下(up-down)法进行刺激。使用对于共6次的刺激的反应，测定对于机械刺激的50%反应阈值，计算出各组的平均值±标准误差。需要说明的是，在无阳性反应的状态下进行至15.0g的刺激时，将15.0g作为50%反应阈值，在阳性反应持续至0.4g时，将0.25g作为50%反应阈值。关于试验药给药1小时后或5小时后的50%反应阈值中较高一者的50%反应阈值，将正常阈值设为15，通过下式计算出50%反应阈值的恢复率(%)。上述试验结果的一例示于表9。
50%反应阈值的恢复率(%)=(试验药给药1小时后或5小时后的50%反应阈值-试验药给药前的50%反应阈值)÷(正常阈值-试验药给药前的50%反应阈值)×100
[表9]
Figure BDA00003134762300601
由表9表明，本发明化合物对于紫杉醇给药所致的感觉过敏确认到优异的改善作用，具有减轻给与抗癌剂所致的副作用的作用。另外，关于本发明化合物，在使用铂制剂即奥沙利铂作为抗癌剂的情况下，也与使用紫杉烷系的紫杉醇的情况同样地确认到对于感觉过敏的优异的改善作用。
产业上的可利用性
由上述的药理试验结果可知，本发明化合物在使用大鼠大脑皮层培养神经细胞或PC12细胞的评价中显示出优异的MAP激酶磷酸化作用(神经营养因子样作用)。另外，在动物实验中，通过给与本发明化合物，在使用应激负荷小鼠的各种试验中也显示出抑制抑郁症状的作用和改善学习和记忆能力的结果。此外，在使用脊髓损伤模型大鼠的运动功能试验中，也显示出显著的运动功能的改善，确认到脊髓损伤修复作用。因此，本发明化合物被期待作为痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、抑郁症等的预防或治疗剂、脊髓损伤的修复剂，作为药物是有用的。
另外，关于本发明化合物，在给与抗癌剂紫杉醇所致的副作用末梢神经障碍、即机械刺激所致的痛觉过敏作为末梢神经障碍的指标所实施的试验中，确认到对于末梢神经障碍具有优异的治疗效果。因此，本发明化合物作为用于减轻人或动物的四肢末端的麻木等感觉异常及疼痛等痛觉过敏这样的抗癌剂所致的末梢神经系统的神经障碍等副作用的药剂是有效的，有用性极高。

Claims (24)

1.下述通式(1’)表示的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
Figure FDA00003134762200011
式中，Y’表示-O-、-NR’-或-S-，
W’在Y’为-O-时表示W1’，在Y’为-NR’-时表示W2’，或者在Y’为-S-时表示W3’，
(1)W1’表示二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基，
(2-1)R’为二烷基氨基烷基时，W2’表示氢原子、烷基或二烷基氨基烷基，
(2-2)R’为烷基时，W2’表示与R’各自相同或不同的烷基，其中，R’和W2’两者不同时为乙基，或者，
(2-3)R’为氢原子时，W2’表示烷基、环己基或吡咯烷烷基，其中，烷基不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基，
(3)W3’表示烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。
2.根据权利要求1所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y’为-O-，W1’为二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基。
3.根据权利要求1所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y’为-NR’-。
4.根据权利要求3所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R’为二烷基氨基烷基，W2’为氢原子、烷基或二烷基氨基烷基。
5.根据权利要求3所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R’为烷基，W2’为与R’各自相同或不同的烷基，其中，R’和W2’两者不同时为乙基。
6.根据权利要求3所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R’为氢原子，W2’为烷基、环己基或吡咯烷烷基，其中，烷基不包括2-甲基丙基和2-甲基丁基。
7.根据权利要求1所述的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y’为-S-，W3’为烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。
8.一种药物，其含有下述通式(1)表示的反式-2-癸烯酸衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化学式2]
Figure FDA00003134762200021
式中，Y表示-O-、-NR-或-S-，
W在Y为-O-时表示W1，在Y为-NR-时表示W2，或者在Y为-S-时表示W3，
(1)W1表示二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基，
(2-1)R为二烷基氨基烷基时，W2表示氢原子、烷基或二烷基氨基烷基，
(2-2)R为烷基时，W2表示与R各自相同或不同的烷基，或者，
(2-3)R为氢原子时，W2表示烷基、环烷基、吡咯烷烷基、苯基或苯基烷基，
(3)W3表示烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。
9.根据权利要求8所述的药物，其中，Y为-O-，W1为二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基氨基烷氧基烷基。
10.根据权利要求8所述的药物，其中，Y为-NR-。
11.根据权利要求10所述的药物，其中，R为二烷基氨基烷基，W2为氢原子、烷基或二烷基氨基烷基。
12.根据权利要求10所述的药物，其中，R为烷基，W2为与R各自相同或不同的烷基。
13.根据权利要求10所述的药物，其中，R为氢原子，W2为烷基、环烷基、吡咯烷烷基、苯基或苯基烷基。
14.根据权利要求8所述的药物，其中，Y为-S-，W3为烷基、环烷基、苯基烷基或二烷基氨基烷基。
15.根据权利要求8～14中任一项所述的药物，其为神经营养因子样作用剂。
16.根据权利要求8～14中任一项所述的药物，其为神经障碍的预防或治疗剂。
17.根据权利要求16所述的药物，其中，神经障碍为神经变性病。
18.根据权利要求17所述的药物，其中，神经变性病为痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、杭廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹(PSP)、糖尿病神经病变。
19.根据权利要求16所述的药物，其中，神经障碍为精神病。
20.根据权利要求19所述的药物，其中，精神病为抑郁症。
21.根据权利要求19所述的药物，其中，精神病为焦虑障碍(神经症)。
22.根据权利要求8～14中任一项所述的药物，其为脊髓损伤的治疗剂或修复剂。
23.根据权利要求8～14中任一项所述的药物，其为减轻给与抗癌剂所致的副作用的制剂。
24.根据权利要求23所述的药物，其中，给与抗癌剂所致的副作用为末梢神经障碍。
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