HUT76339A - 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76339A HUT76339A HU9700341A HU9700341A HUT76339A HU T76339 A HUT76339 A HU T76339A HU 9700341 A HU9700341 A HU 9700341A HU 9700341 A HU9700341 A HU 9700341A HU T76339 A HUT76339 A HU T76339A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- fucosyl
- esters
- demethoxy
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 glycoside compounds Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006380 bromofluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLGMGIPNUQDZIL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroxytetracene-5,12-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C(O)=C(C=3O)O)C3=O)C3=CC2=C1 QLGMGIPNUQDZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PPRMIFIGQRBXFJ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydroxy-8-(1-hydroxyethyl)-7,10-dihydrotetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC=C(C(O)C)CC1=C2O PPRMIFIGQRBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOISNAUXTIPOKT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(Br)C(C)O)O)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(Br)C(C)O)O)=O SOISNAUXTIPOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRXRYSXWPVMIG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(O)C(C)O)O)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(O)C(C)O)O)=O MSRXRYSXWPVMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OCAQFRIRLZZRNK-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)Br Chemical compound OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)Br OCAQFRIRLZZRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIFJEKSFAYKJA-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)O Chemical compound OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)O OUIFJEKSFAYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- INGGGNUCWJHFKD-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine Chemical class [Cr].C1=CC=NC=C1 INGGGNUCWJHFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHDUIDUEUEQND-UHFFFAOYSA-N methylium Chemical compound [CH3+] JUHDUIDUEUEQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/36—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
talmazó gyógyászati készítmények
KIVONAT
A találmány tárgyát (I) általános képletű 8-fluor-antraciklinek képezik, amelyek 8-F és 9-OH csoportjai cisz sztereokémiájúak. Az (I) általános képletben
R jelentése H, -OH, -OR4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszármazéka;
Rí jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és
R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3, R5 és R6 helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű; valamint a találmány körébe tartoznak ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói is. , tumorellenes aktivitással bírnak. A találU . - .1. tct ί--;' -í..... I<·(< «. j i-«_ V
ÓHi vegyütetet^előállítása, valamint a találmány szerintúvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
mány körébe tartozik a
-rAktaszámi=8ó090-T770=GÁZKroO
Ma
ΟΖΖϊ7 jL’.? Λ
PFl .FUNV
8-Fluor-antraciklin-származékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát 8-fluor-antraciklin-származékok, előállításuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A találmány köre
A találmány az (I) általános képletű 8-fluor-antraciklinon-glikozid-számnazékokra vonatkozik - a képletben
R jelentése H, -OH, -OR4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszármazéka;
Rí jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és
R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3, R5 és Re helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány körébe tartozik még a fenti vegyületek előállítása, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A technika állása
A daunorubicin (daunomicin) és a 4-dezmetoxi-daunorubicin (idarubicin), valamint hidroxilált kétoldali oldalláncot tartalmazó származékai (doxorubicin) jól ismert tumorellenes hatású glikozidok, előállításukat és alkalmazásukat az F. Arcamone Doxorubicin: Anticancer Antibiotics Medicinái Chemistry Series 17. kötet, Academic press 1981 szakirodalmi helyen ismertetik.
A 8-fluor-antraciklinek ismertek, mint a nekik megfelelő nem-fluorozott vegyületeknél jobb aktivitású és szelektivitású vegyületek (lásd például az EP-AAktaszám: 85090-1770-GÁ/KmO
- 2 ··«« *« *· · • · · · · ··
Μ · ·» · • · · * · • · · · · · · « ·
-0436474 és EP-A-0457215 számú, valamint a WO 95/09173 közzétételi számú szabadalmi leírásokban.
Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, és ez képezi a találmány tárgyát, hogy ha a két helyettesítő, a 8-F és a 9-OH cisz sztereokémiájú, a megfelelő származékok nem várt módon aktívak, különösen a már ismert vegyületek iránt rezisztens tumorsejtek tekintetében.
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
A találmány az (I) általános képletű 8-fluor-antraciklinon-glikozid-származékokra vonatkozik - a képletben
R jelentése H, -OH, -OR4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszámnazéka;
R1 jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és
R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3, R5 és R6 helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű; valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói; továbbá vonatkozik ezen vegyületek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre.
Különösen jelentősek a találmány szerinti vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek:
1) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-daunorubicin (I: R = Rí = H; R2 = -NH2; R3 = -OH)
2) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunonjbicin (I: R = r1 = r2 = H; R3 = -NH2)
3) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3,-dezamino-4'-dezoxi-4,-epi-amino-daunorubicin
9»·· ·«
- 3 (I; R = R, = R2 = H; R3 = -NH2)
4) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-4’-epi-amino-daunorubicin (I: R = R, = H; R2 = -NH2; R3 = -OH)
5) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = H; R3 = A; R2 = Re = -OH; R5 = -NH2)
6) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = H; R3 = A; R2 = Re = -OH; R5 = -NH2)
7) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4n-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = Rs = H; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2)
8) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = Rs = H; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2)
9) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4,-0-fukozil)-daunorubicinon ((: R = Rí = H R3 = A; R2 = Rs = Re = -OH)
10) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-0-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = H; R3 = A; R2 = Rs = Re = -OH)
11) 8-(R)-fluor-daunorubicin (I: R = H; R1 =-OCH3; R2 = -NH2; R3 = -OH)
12) 8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunorubicin (I: R = R2 = H; R4 = -OCH3; R3 = -NH2)
13) 8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-daunorubicin (I: R = R2 = H; R, = -OCH3; R3 = -NH2)
14) 8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin (I: R = H; R! = -OCH3; R2 = -NH2; R3 = -OH)
15) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rí = -OCH3; R3 = A; R2 = R6 = -OH; R5 = -NH2)
16) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rí = -OCH; R3 = A; R2 = Re = -OH; R5 = -NH2)
17) 8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = R5 = H; R, = -OCH3; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2) • · · · • · · · · • ···· ·· ··
- 4 18) 8-(R)-fluor-7-(2,314-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = R5 = H; Rí = -OCH3; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2)
19) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rf = -OCH3; R3 = A; R2 = Rs = Re = -OH)
20) 8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rí = -OCH3; R3 = A; R2 = R5 = -OH)
21) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-doxorubicin és C14-helyzetú észterei (I: R = R3 = -OH; R, = H; R2 = -NH2)
22) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4,-amino-doxorubicin és C14-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = R2 = H; R3 = -NH2)
23) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = R2 = H; R3 = -NH2)
24) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = R3 = CH; Rf = H; R2 = -NH2)
25) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R6 = -OH; R3 = A; Rí = H; R5 = -NH2)
26) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R6 = -OH; R3 = A; Rí = H; R5 = -NH2)
27) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4''-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = -OH; R3 = A; Rf = R5 = H; R6 = -NH2)
28) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-doxorubicinon (I: R = R2 = -OH; R3 = A; Rí = R5 = H; R6 = -NH2)
29) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R5 = R6 = -OH; R3 = A; Rf = H)
30) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R5 = R6 = -OH; R3 = A; Rf = H)
31) 8-(R)-fluor-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = R3 = -OH; Rí =
-OCH3, R2 = -NH2)
32) 8-(R)-fluor-3’-dezamino-4’-dezoxi-4'-amino-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = -OCH3; R2 = H; R3 = -NH2)
33) 8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-doxorubicin és C14-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = -OCH3; R2 = H; R3 = -NH2)
34) 8-(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R3 = -OH; Rí = -OCH3; R2 = -NH2)
35) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R6 = -OH; Rí = -OCH3; R3 = A; R5 = -NH2)
36) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R2 = Re = -OH; R3 = A; R, = -OCH3; R5 = -NH2)
37) 8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R2 = -OH; Rí = -OCH3; R3 = A; R5 = H; R6 =
-NH2)
38) 8-(R)-fluor-7-(2,3,4Mridezoxi-4-arnino-esapiranozil-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = -OH; Rí = -OCH3; R3 = A ; R5 = H; R6 = -NH2)
39) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: r = r2 = r5 = r6 = -OH; R3 = A; R, = -OCH3)
40) 8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R2 = Re = R6 = -OH; R, = -OCH3; R3 = A).
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat a következő módon állítjuk elő:
Egy (II) általános képletű 8-fluor-antraciklinon-származékot - a képletben R és Rí jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk - a képletben X jelentése kilépőcsoport, amely a kondenzáció körülményei mellett a (II) általános képletű vegyület C-7-helyzetű hidroxil• · · · • · · · · • ···· · · · *
- 6 csoportjával reagálásra képes stabil szén-kationt hoz létre. Az ilyen kilépőcsoportot célszerűen a glikozidálási reakcióban alkalmazottak közül választjuk, lehet például halogénatom vagy p-nitro-benzoil-oxi-csoport; R7 jelentése H vagy megfelelően védett -OH vagy -NH2; Re jelentése H vagy megfelelően védett -OH vagy -NH2 vagy egy (III') képletű csoport, ahol Rg és R10 azonos vagy különböző, jelentésük H, vagy megfelelően védett -OH vagy -NH2.
Az -OH csoportokat p-nitro-benzoát vagy allil-oxi-karbonil-csoporttal védjük.
Az -NH2 csoportokat allil-karboxamidként vagy trifluor-acetamiddal védjük.
A hullámvonal jelölés azt jelenti, hogy az R7, R8, Rg és R10 helyettesítők axiális és/vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálásával a (IV) általános képletű vegyületet nyerjük.
A glikozidálási reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például ezüst-trifluor-metánszulfonátot, ezüst-perklorátot, higany-oxid vagy -bromid, bór-halogenid és egy ioncserélő gyanta, például Amberlite elegyét.
A glikozidálási reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban vagy diklór-etánban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre. A reagáltatás hőmérséklete -40 °C és +40 °C között változhat, előnyösen -20 °C és +20 °C közötti, és a reagáltatás időtartama 5 perc és 2 óra között változó.
A reakcióelegyben jelen lehet egy vízelvonószer, például aktivált molekulaszita.
A reagáltatás során vagy végén egy szerves bázis, például piridin, kollidin, trietil-amin adható a reakcióelegybe.
A (IV) általános képletű vegyületről az -OH és/vagy -NH2 csoportok védőcsoportjait az alkalmazott védőcsoportnak megfelelő módon eltávolítva nyerjük a kívánt (I) általános képletű vegyületeket.
• · · · • · · · · • ···· ·· ··
- 7 Ha az azonos vagy különböző R7 és/vagy R8 és/vagy R9 és/vagy R10 helyettesítő trifluor-acetamidként védett -NH2 csoport és/vagy p-nitro-benzoátként védett -OH csoport, a védőcsoport eltávolítás! reakciót poláris oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, piridinben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre sztöchiometrikus mennyiségű vagy feleslegben lévő szervetlen bázis, például NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 és karbonátjaik alkalmazásával. A reagáltatás hőmérséklete 0 és 50 °C közötti, a reakcióidő 3 óra és 3 nap között változó.
Ha az azonos vagy különböző R7 és/vagy R8 és/vagy R9 és/vagy R10 helyettesítő allil-karboxamidként védett -NH2 csoport és/vagy allil-oxi-karbonátként védett -OH csoport, a védőcsoport eltávolítás! reakciót inért oldószerben hajtjuk végre egy fémkomplex, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)]Pd jelenlétében, a Tetrahedron Letters, 30. 3773 (1989) szakirodalmi helyen leírt módon vagy (tetrakarbonil)Ni jelenlétében a J. Org. Chem. 38. 3233 (1973) szakirodalmi helyen leírt módon.
Az előnyös (I) általános képletü vegyületek, ahol Rí, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott és R3 jelentése -OH, előállíthatok az olyan (I) általános képletü glikozidokból vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikból, ahol Rí, R2 és R3, valamint a hullámvonal szimbólum jelentése az előzőekben megadott és R jelentése hidrogénatom; az eljárás abban áll, hogy a 14-helyzetű szénatomot brómmal kloroformban brómozzuk, majd hídrólizáljuk, és az így kapott 14-bróm-származékot nátrium-formiáttal szobahőmérsékleten 48 órán át reagáltatjuk.
Ugyanez a termék nyerhető az olyan (II) általános képletü ágiikon 14-helyzetű szénatomjának fenti módon leírt eljárással való brómozásával, amelyben Rí jelentése az előzőekben megadott és R jelentése hidrogénatom. Ezt a vegyületet hidrolízis után, amely az R helyettesítőt hidroxilcsoporttá alakítja, a • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · · ·
- 8 (III) általános képletű vegyülettel glikoziláljuk az előzőekben ismertetett glikozidálási reakcióval, így a kívánt terméket nyerjük.
Kívánt esetben az (I) általános képletű glikozidokat a megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatjuk, például hidrogén-kloridokká, metanolos hidrogén-kloriddal való reagáltatással.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (II) általános képletű 8-fluor-antraciklinonok, amelyekben a 8-F és 9-OH csoportok kölcsönösen cisz-helyzetúek, és R és Rí jelentése az előzőekben megadott, valamint ezen vegyületek előállítása.
Az eljárást a mellékelt reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az első lépésben az (V) általános képletű allil-alkoholt - Rt jelentése az előzőekben megadott - bróm-fluorozva nyerjük a (VI) általános képletű vegyületet.
Az (V) általános képletű vegyület bróm-fluorozását a szakirodalomban az alkének bróm-fluorozására leírt különféle eljárásokkal, köztük a Gazz. Chim. It. 121. 537-545 (1991) és a J.O.C. 58, 2791-2796 (1993) szakirodalmi helyeken leírt eljárásokkal, hajthatjuk végre.
A második lépés a (VI) általános képletű bromidrinből kiinduló epoxidképzés, amelynek révén a (VII) általános képletű vegyületet nyerjük, a képletben Rt jelentése az előzőekben megadott. Ezt a reakciót egy erős bázis alkalmazásával a szakirodalomban az ilyen típusú reakciók vonatkozásában leírt ismert eljárásokkal hajthatjuk végre.
A harmadik lépés az epoxid felnyitása, amelynek révén a (Vili) általános képletű dióit nyerjük, a képletben Rt jelentése az előzőekben megadott. Ezt a reakciót is az irodalomban megadott, epoxidgyűrű savval katalizált felnyitásával való diói előállítási eljárással végezhetjük, előnyösen az eljárást víz, ásványi savak és inért szerves oldószerek elegyében végezzük.
• · ·
- 9 A reakció negyedik lépése a (Vili) általános képletű diói (IX) általános képletű hidroxi-ketonná való oxidálása. Az oxidációs reakciót ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Előnyös eljárás a dimetil-szulfoxid alkalmazása, például a Moffat-oxidációs reakció és hasonló reakciók, vagy piridin-króm-komplexek, például piridinium-klór-kromát alkalmazása.
Az utolsó lépés a (IX) képletű fluor-hidroxi-keton átalakítása a (II) általános képletű vegyületté. Ezt a lépést is ismert eljárásokkal végezhetjük, például brómozással és szolvolízissel, kívánt esetben a ketocsoport védelmével [Can. J. Chem. 49, 2712 (1973); J.A.C.S. 98, 1969 (1976); és J.A.C.S. 98, 1967 (1976)].
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét (2 - 20 mg/m2 testfelület vagy 0,05 - 0,5 mg/kg testtömeg endovénás adagolás esetén, vagy 10-200 mg/m2 testfelület vagy 0,25 - 5 mg/kg testtömeg orális adagolás esetén) inért vivőanyaggal kombináljuk. Szokásos vivőanyagokat alkalmazhatunk, és a készítményeket ismert eljárásokkal formálhatjuk.
Előnyösek az endovénás vagy orális adagolásra szolgáló készítmények.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak ember és állatok terápiás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak tumorellenes szerekként az ilyen kezelésre szoruló betegnek a vegyület terápiásán hatékony mennyiségét adagolva.
A találmány szerinti vegyületek különösen váratlan aktivitást mutatnak a szilárd tumorok széles körével szemben (például petefészek-, emlő-, tüdő- és méhtumorok), azokkal szemben is, amelyek az ismert és szokásosan alkalmazott tumorellenes szerek iránt rezisztenssé váltak.
A következőkben a találmány jobb bemutatása kedvéért példákat ismertetünk a korlátozás szándéka nélkül.
• · · · ·· ··
- 10 1. Példa
9-(r-Hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fIuor-9-bróm-5,12-naftacéndion [(VI), Rí = H]
9,4 g, 28 mmól 9-(1 '-hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,11 -dihidroxi-5,12-naftacéndion [(V), Rí = H] 900 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójához
18,4 g, 33,6 mmól 55 %-os metilén-kloridos tetrabutil-ammónium-dihidrogén-oldatot adunk -5 °C hőmérsékleten keverés mellett, az elegy hőmérsékletét mindig -5 °C hőmérsékleten tartjuk fénytől védett reaktorban, és 6,0 g, 33,6 mmól N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakció 5 óra alatt játszódik le. Hosszabb reakcióidő nem növeli a hozamot. Az oldatot 10 %-os NaHC03 hozzáadásával semlegesítjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként CHCI3-t alkalmazunk. 29 %-os hozammal 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCI3, δ): 1,45 (3H, d), 3,0-3,5 (2H, q); 3,2-3,4 (2H, q); 3,93 (1H, m), 5,4-5,6 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,30 (2H, m), 13,36 (1H, s), 13,46 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő
4-metoxi-9-(1 '-hidroxi-éti l)-7,10-dihidro-6,11 -dihidroxi-8-fluor-9-bróm-5,12-naftacéndiont [(VI), Rí = -OCH3],
2. Példa
9-(9-r-Epoxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndion [(VII), = H]
3,6 g, 8,3 mmól, az 1. példa szerint előállított 9-(1'-hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fluor-9-bróm-5,12-naftacéndion 16 ml 5 %-os nátrium-hidroxidban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 1 n hidrogén-kloridot adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anya• · · ·
- 11 got flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. 57 %-os hozammal 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCI3l δ): 1,4 (3H, d), 2,62-3,48 (2H, q); 2,9-3,1 (2H, q); 3,26-3,68 (2H, m), 3,10 (1H, m), 4,80-4,96 (1H, d), 7,80 (2H, m), 8,40 (2H, m), 13,35 (1H, s), 14,42 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő:
4-metoxi-9-(9-1 ’-epoxi-eti l)-7,10-dihidro-6,11 -dihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndiont [(VII), Rí = -OCH3)].
3. Példa
9-(r-Hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndion [(Vili), Rí = H]
1,6 g, 4,7 mmól, a 2. példa szerint előállított 9-(9-1 '-Epoxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndion 700 ml dioxánban készült oldatához 700 ml vizet adunk, majd 0 °C hőmérsékletű fürdőbe helyezett reaktorban 700 ml oleumot csepegtetünk lassan hozzá. Az oleum adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az elegyet 6 órán át keverjük. Ezután NaHCO3-t adunk hozzá az elegy semlegesítésére, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 100 %-os hozammal 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCb, δ): 1,40 (3H, d), 2,8-3,1 (2H, q); 3,0-3,3 (2H, q); 4,05 (1H, q); 5,0-5,2 (1H, q); 7,80 (2H, m), 8,30 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,32 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő:
4-metoxi-9-(1 ’-hi droxi-eti l)-7,10-d ih idro-6,9,11 -tri h id roxi-8-f I uor-5,12-naftacéndiont [(VIII), Rí = -OCH3], •··· ·»
- 12 4. Példa
9-Acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-5,12-naftacéndion [(IX), Rí = H]
1,7 g, 4,7 mmól, a 3. példa szerint előállított 9-(1*-hidroxi-etíl)-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndiont vízmentes körülmények mellett 90 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd hozzáadjuk 1,14 ml, 14,1 mmól piridin és 0,83 ml, 10,8 mmól trifluor-ecetsav 16 ml DMSO-ban készült oldatát. Az elegyhez 4,44 ml, 47 mmól ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldathoz vizet adunk, ezzel a kívánt terméket kicsapjuk. Az esetleg jelenlévő további termék-mennyiséget kloroformos extrahálással nyerjük ki. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. 70 %-os hozammal 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCI3, δ): 2,48 (3H, s), 3,18 (2H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 3,90 (1H, s), 5,2-5,4 (1H, s), 7,82 (2H, m), 8,38 (2H, m), 13,34 (1H, s), 13,36 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő:
4-metoxi-9-acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-5,12-naftacéndiont [(IX), Rí = OCH3],
5. Példa
9-Acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11 -tetrahidroxi-5,12naftacéndion [(II); R, = H]
Dean Stark eszközzel ellátott lombikban 1,2 g, 3,3 mmól, a 4. példa szerint előállított 9-acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11 -trih idroxi-5,12-naftacéndion 200 ml vízmentes benzolban készült szuszpenziójához 5 ml etilénglikolt és katalitikus mennyiségű, 60 mg, 0,3 mmól p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 15 órán át 120 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A 13-helyzetü karbonil funkciós csoportot ketálképzéssel védjük. A reakció befejeződése után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, a termék kicsapódik, a terméket összegyűjtjük és vízzel mossuk.
• « ·· V • · « · · * ···· «* »·
- 13 Az így kapott terméket a 7-helyzetben PHPP-vel és ΑΙΒ-vel CCL-ben brómozzuk a reakcióelegyet 8 órán át nitrogéngáz áramban 120 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forralva. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 240 ml trifluor-ecetsavval és 60 ml vízzel 1 órán át visszafolyató hütő alatt forralva hidrolizáljuk. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre csökkenni, majd az elegyet 7 °C hőmérsékletre hűtjük. A kicsapódott terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A 7-helyzetű epimerek elegyét nyerjük (a = 70 %, b = 30 %). A kívánt epimert HPLC eljárással izoláljuk, így 24 %-os hozammal 312 mg cím szerinti terméket nyerünk.
NMR (CDCI3, δ): 2,50 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m), 3,85 (1H, d), 4,82 (1H, s), 5,04-5,22 (1H, q); 5,50 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,40 (2H, m), 13,28 (1H, s), 14,54 (1H, s)·
Analóg eljárással állítunk elő
4-metoxi-9-acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11 -tetrahidroxi-5,12-naftacéndiont (II; Rí = -OCH3).
6. Példa
Védett 4-dezmetoxi-8(R)-fluor-daunorubicin [(IV), R = Rt = H, R7 =
-NHCO2CH2CH=CH2, Re = -p-CO-C6H4-NO2)] mg, 0,2 mmól, az 5. példa szerint előállított 9-acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11-tetrahidroxi-5,12-naftacéndion és 127 mg, 0,24 mmól védett daunozamin [(III), X = R8 = -OCOC6H4NO2; R7 = -NHCO2CH2CH=CH2] 40 ml vízmentes metilén-kloridban és 10 ml vízmentes etil-éterben készült oldatához
1,2 g 4 Á-ös molekulaszitát adunk. Az oldatot vízmentes nitrogéngáz áram alatt -10 °C hőmérsékleten tartjuk, és 107 mg, 0,48 mmól trimetil-szilil-triflátot adunk hozzá. A reagáltatást -10 °C hőmérsékleten 30 percig végezzük. Az oldathoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a szerves fázist extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromato···· ·· · ·
- 14 gráfiás eljárással tisztítjuk (CHCI3 + 1 % iPrOH). 40 %-os hozammal 61 mg cím szerinti terméket nyerünk.
NMR (CDCIa, δ): 1,2 (3H, d), 2,0 (2H, m), 2,5 (3H, d), 3,1-3,5 (2H, q); 4,2-4,7 (5H, m), 5,0-5,3 (3H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 5,8 (1H, s), 5,9 (1H, m), 7,8 (2H, m),
8.3 (6H, m), 13,7 (1H, s), 13,2 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő
Védett 8-(R)-fluor-daunorubicint [(IV) R = H, Rí = -OCH3, R7 = -NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6H4-NO2)-t.
7. Példa
4-Dezmetoxi-8-(R)-fluor-daunorubicin-hidrogén-klorid [(I) R = Rí = H;
R2 a -NH2.HCI, R3 = -OH].
A 6. példában leírt vegyületen két védőcsoport eltávolítási műveletet kell végrehajtani ahhoz, hogy az (I) általános képletű vegyületté alakítsuk.
mg, 0,08 mmól 6. példa szerinti vegyületet MeOH/H2O elegyben szuszpendálunk, és 0,5 mól/literes K2CO3 oldattal kezeljük a 4'-helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására.
A kapott terméket tetrakisz(trifenil-foszfin) 2-metil-vajsavval diklór-metánban vízmentes körülmények mellett, sötétben, szobahőmérsékleten kezelve nyerjük a 3-helyzetű aminocsoport védőcsoport nélküli formáját, azaz a kívánt vegyületet, amelyből 75 %-os hozammal 32 mg-ot nyerünk.
Ezt a terméket 0,01 n hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid-sóvá, azaz a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
NMR (CDCI3, δ): 1,3 (3H, d), 2,0-2,2 (2H, m), 2,5 (3H, s), 3,2-3,4 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,7 (1H, m), 8,0 (2H, s),
8.4 (2H, s).
Analóg eljárással állítunk elő
8-(R)-fluor-daunorubicin-hidrogén-kloridot [(I), R = H; Rí = -OCH3; R2 = -NH2.HCI, R3 = -OH], • · · ·
-15Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése H, -OH, -0R4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszármazéka;
R5 jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3l R5 és R6 helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű; valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont körébe tartozó:
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3,-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-epi-amino-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,314-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-daunorubicin
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunorubicin
-16• · · · · « · · · · • ···· ·· · ·
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-daunonjbicin
8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin
8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-daunonjbicinon
8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4,-epi-amino-doxorubicin és C14-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-4'-epi-doxonjbicin és Ci4-helyzetű észterei 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetü észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetü észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetü észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
-178-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-doxorubicin és Cu-helyzetü észterei
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-epi-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozíl)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei 8-(R)-fluor-7-(2,3,4',-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-annino-esapiranozil-ramnozil)-doxonjbicinon és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-doxorubicinon és Cu-helyzetű észterei 8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei.
3. A (II) általános képletű vegyületek - a képletben R és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott, a 8-F és a 9-OH csoportok relatív sztereokémiái helyzete cisz.
4. Eljárás a 3. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű allil-alkoholt bróm-fluorozunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (VII) általános képletű epoxidot savval vizes oldatban kezelve a megfelelő (Vili) általános képletű diollá alakítjuk, majd ez utóbbit a (IX) általános képletű fluor-hidroxi-ketonná oxidáljuk, majd ezt brómozzuk, és szokásos szerekkel a 7-helyzetben szolvolizáljuk, így a (II) általános képletű aglikont nyerjük.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászati célra alkalmas hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinálva.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény tumorok kezelésére.
• · ·
-187. Eljárás tumorok kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1.
igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható mennyiségét adjuk be a betegnek.
A meghatalmazott:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Válás Györgyné dr. szabadalmi ügyvivő ···« ·· · * * · · · · <· · < · • · · · « · · fc · · *
Ρ 97 00341
1/2 ch2-r r3 r2 ( , ) (A)
2/2
Ρ 97 00341 'ΌΖΖΕΤΕΤΕΠ **·· ·· ·· « » · ♦ *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941696A IT1271689B (it) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76339A true HUT76339A (en) | 1997-08-28 |
Family
ID=11369446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700341A HUT76339A (en) | 1994-08-04 | 1995-08-01 | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814608A (hu) |
| EP (1) | EP0776328B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10503509A (hu) |
| AT (1) | ATE172980T1 (hu) |
| AU (1) | AU700929B2 (hu) |
| BG (1) | BG101163A (hu) |
| BR (1) | BR9508518A (hu) |
| CA (1) | CA2196752A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ28097A3 (hu) |
| DE (1) | DE69505828T2 (hu) |
| DK (1) | DK0776328T3 (hu) |
| ES (1) | ES2126923T3 (hu) |
| FI (1) | FI970455A0 (hu) |
| HR (1) | HRP950436A2 (hu) |
| HU (1) | HUT76339A (hu) |
| IL (1) | IL114791A0 (hu) |
| IT (1) | IT1271689B (hu) |
| NO (1) | NO305561B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ291426A (hu) |
| PL (1) | PL319630A1 (hu) |
| RU (1) | RU2146261C1 (hu) |
| SK (1) | SK13797A3 (hu) |
| TJ (1) | TJ245B (hu) |
| WO (1) | WO1996004292A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956480B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058543A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Instytut Farmaceutyczny | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine |
| RU2450013C2 (ru) * | 2005-12-13 | 2012-05-10 | Солюкс Корпорейшен | Способ получения 4-деметилдаунорубицина |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| RU2642068C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPH06504034A (ja) * | 1990-06-11 | 1994-05-12 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 複素環式アントラサイクリオンならびにアントラサイクリン類似化合物 |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1994
- 1994-08-04 IT ITMI941696A patent/IT1271689B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-31 IL IL11479195A patent/IL114791A0/xx unknown
- 1995-08-01 AU AU32553/95A patent/AU700929B2/en not_active Ceased
- 1995-08-01 CZ CZ97280A patent/CZ28097A3/cs unknown
- 1995-08-01 HU HU9700341A patent/HUT76339A/hu unknown
- 1995-08-01 NZ NZ291426A patent/NZ291426A/en unknown
- 1995-08-01 RU RU97103523A patent/RU2146261C1/ru active
- 1995-08-01 JP JP8506204A patent/JPH10503509A/ja active Pending
- 1995-08-01 US US08/776,627 patent/US5814608A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 CA CA002196752A patent/CA2196752A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-01 SK SK137-97A patent/SK13797A3/sk unknown
- 1995-08-01 WO PCT/EP1995/003061 patent/WO1996004292A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 DE DE69505828T patent/DE69505828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 EP EP95929043A patent/EP0776328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-01 TJ TJ97000445A patent/TJ245B/xx unknown
- 1995-08-01 BR BR9508518A patent/BR9508518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 PL PL95319630A patent/PL319630A1/xx unknown
- 1995-08-01 AT AT95929043T patent/ATE172980T1/de active
- 1995-08-01 DK DK95929043T patent/DK0776328T3/da active
- 1995-08-01 ES ES95929043T patent/ES2126923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-03 HR HRMI94A001696A patent/HRP950436A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-08-03 ZA ZA956480A patent/ZA956480B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 NO NO970059A patent/NO305561B1/no unknown
- 1997-01-22 BG BG101163A patent/BG101163A/xx active Pending
- 1997-02-03 FI FI970455A patent/FI970455A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TJ245B (en) | 2001-08-06 |
| SK13797A3 (en) | 1997-07-09 |
| NZ291426A (en) | 1998-05-27 |
| EP0776328A1 (en) | 1997-06-04 |
| ITMI941696A1 (it) | 1996-02-04 |
| HRP950436A2 (en) | 1997-10-31 |
| IT1271689B (it) | 1997-06-04 |
| ES2126923T3 (es) | 1999-04-01 |
| DE69505828T2 (de) | 1999-05-20 |
| FI970455A (fi) | 1997-02-03 |
| US5814608A (en) | 1998-09-29 |
| DE69505828D1 (de) | 1998-12-10 |
| NO305561B1 (no) | 1999-06-21 |
| EP0776328B1 (en) | 1998-11-04 |
| FI970455A0 (fi) | 1997-02-03 |
| NO970059D0 (no) | 1997-01-08 |
| AU3255395A (en) | 1996-03-04 |
| PL319630A1 (en) | 1997-08-18 |
| DK0776328T3 (da) | 1999-07-19 |
| ITMI941696A0 (it) | 1994-08-04 |
| JPH10503509A (ja) | 1998-03-31 |
| ATE172980T1 (de) | 1998-11-15 |
| WO1996004292A1 (en) | 1996-02-15 |
| CA2196752A1 (en) | 1996-02-15 |
| RU2146261C1 (ru) | 2000-03-10 |
| BR9508518A (pt) | 1997-12-23 |
| ZA956480B (en) | 1996-03-14 |
| BG101163A (en) | 1997-09-30 |
| NO970059L (no) | 1997-01-08 |
| AU700929B2 (en) | 1999-01-14 |
| IL114791A0 (en) | 1995-11-27 |
| CZ28097A3 (en) | 1997-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288268B1 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| JPS6328077B2 (hu) | ||
| HUT76339A (en) | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2516769B2 (ja) | 新規なアントラサイクリン | |
| SU867315A3 (ru) | Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов | |
| US8097707B2 (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| EP0457215B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation | |
| JPS6259717B2 (hu) | ||
| US4731468A (en) | Aglycons | |
| JP3836503B2 (ja) | アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| EP0335369A2 (en) | New anthracycline derivatives and processes for the preparation of the same | |
| JP2584479B2 (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 | |
| JPH01203397A (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |