HUT76339A - 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76339A HUT76339A HU9700341A HU9700341A HUT76339A HU T76339 A HUT76339 A HU T76339A HU 9700341 A HU9700341 A HU 9700341A HU 9700341 A HU9700341 A HU 9700341A HU T76339 A HUT76339 A HU T76339A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- fucosyl
- esters
- demethoxy
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 glycoside compounds Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006380 bromofluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLGMGIPNUQDZIL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroxytetracene-5,12-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C(O)=C(C=3O)O)C3=O)C3=CC2=C1 QLGMGIPNUQDZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PPRMIFIGQRBXFJ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydroxy-8-(1-hydroxyethyl)-7,10-dihydrotetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC=C(C(O)C)CC1=C2O PPRMIFIGQRBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOISNAUXTIPOKT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(Br)C(C)O)O)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(Br)C(C)O)O)=O SOISNAUXTIPOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRXRYSXWPVMIG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(O)C(C)O)O)=O Chemical compound COC1=CC=CC=2C(C3=C(C=4CC(C(CC4C(=C3C(C12)=O)O)F)(O)C(C)O)O)=O MSRXRYSXWPVMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OCAQFRIRLZZRNK-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)Br Chemical compound OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)Br OCAQFRIRLZZRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIFJEKSFAYKJA-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)O Chemical compound OC(C)C1(C(CC=2C(=C3C(C=4C=CC=CC4C(C3=C(C2C1)O)=O)=O)O)F)O OUIFJEKSFAYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- INGGGNUCWJHFKD-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine Chemical class [Cr].C1=CC=NC=C1 INGGGNUCWJHFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHDUIDUEUEQND-UHFFFAOYSA-N methylium Chemical compound [CH3+] JUHDUIDUEUEQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/36—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
talmazó gyógyászati készítmények
KIVONAT
A találmány tárgyát (I) általános képletű 8-fluor-antraciklinek képezik, amelyek 8-F és 9-OH csoportjai cisz sztereokémiájúak. Az (I) általános képletben
R jelentése H, -OH, -OR4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszármazéka;
Rí jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és
R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3, R5 és R6 helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű; valamint a találmány körébe tartoznak ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói is. , tumorellenes aktivitással bírnak. A találU . - .1. tct ί--;' -í..... I<·(< «. j i-«_ V
ÓHi vegyütetet^előállítása, valamint a találmány szerintúvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
mány körébe tartozik a
-rAktaszámi=8ó090-T770=GÁZKroO
Ma
ΟΖΖϊ7 jL’.? Λ
PFl .FUNV
8-Fluor-antraciklin-származékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát 8-fluor-antraciklin-származékok, előállításuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A találmány köre
A találmány az (I) általános képletű 8-fluor-antraciklinon-glikozid-számnazékokra vonatkozik - a képletben
R jelentése H, -OH, -OR4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszármazéka;
Rí jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és
R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3, R5 és Re helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány körébe tartozik még a fenti vegyületek előállítása, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A technika állása
A daunorubicin (daunomicin) és a 4-dezmetoxi-daunorubicin (idarubicin), valamint hidroxilált kétoldali oldalláncot tartalmazó származékai (doxorubicin) jól ismert tumorellenes hatású glikozidok, előállításukat és alkalmazásukat az F. Arcamone Doxorubicin: Anticancer Antibiotics Medicinái Chemistry Series 17. kötet, Academic press 1981 szakirodalmi helyen ismertetik.
A 8-fluor-antraciklinek ismertek, mint a nekik megfelelő nem-fluorozott vegyületeknél jobb aktivitású és szelektivitású vegyületek (lásd például az EP-AAktaszám: 85090-1770-GÁ/KmO
- 2 ··«« *« *· · • · · · · ··
Μ · ·» · • · · * · • · · · · · · « ·
-0436474 és EP-A-0457215 számú, valamint a WO 95/09173 közzétételi számú szabadalmi leírásokban.
Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, és ez képezi a találmány tárgyát, hogy ha a két helyettesítő, a 8-F és a 9-OH cisz sztereokémiájú, a megfelelő származékok nem várt módon aktívak, különösen a már ismert vegyületek iránt rezisztens tumorsejtek tekintetében.
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
A találmány az (I) általános képletű 8-fluor-antraciklinon-glikozid-származékokra vonatkozik - a képletben
R jelentése H, -OH, -OR4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszámnazéka;
R1 jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és
R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3, R5 és R6 helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű; valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói; továbbá vonatkozik ezen vegyületek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre.
Különösen jelentősek a találmány szerinti vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek:
1) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-daunorubicin (I: R = Rí = H; R2 = -NH2; R3 = -OH)
2) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunonjbicin (I: R = r1 = r2 = H; R3 = -NH2)
3) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3,-dezamino-4'-dezoxi-4,-epi-amino-daunorubicin
9»·· ·«
- 3 (I; R = R, = R2 = H; R3 = -NH2)
4) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-4’-epi-amino-daunorubicin (I: R = R, = H; R2 = -NH2; R3 = -OH)
5) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = H; R3 = A; R2 = Re = -OH; R5 = -NH2)
6) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = H; R3 = A; R2 = Re = -OH; R5 = -NH2)
7) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4n-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = Rs = H; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2)
8) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = Rs = H; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2)
9) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4,-0-fukozil)-daunorubicinon ((: R = Rí = H R3 = A; R2 = Rs = Re = -OH)
10) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-0-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = Rí = H; R3 = A; R2 = Rs = Re = -OH)
11) 8-(R)-fluor-daunorubicin (I: R = H; R1 =-OCH3; R2 = -NH2; R3 = -OH)
12) 8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunorubicin (I: R = R2 = H; R4 = -OCH3; R3 = -NH2)
13) 8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-daunorubicin (I: R = R2 = H; R, = -OCH3; R3 = -NH2)
14) 8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin (I: R = H; R! = -OCH3; R2 = -NH2; R3 = -OH)
15) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rí = -OCH3; R3 = A; R2 = R6 = -OH; R5 = -NH2)
16) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rí = -OCH; R3 = A; R2 = Re = -OH; R5 = -NH2)
17) 8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon (I: R = R5 = H; R, = -OCH3; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2) • · · · • · · · · • ···· ·· ··
- 4 18) 8-(R)-fluor-7-(2,314-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = R5 = H; Rí = -OCH3; R3 = A; R2 = -OH; R6 = -NH2)
19) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rf = -OCH3; R3 = A; R2 = Rs = Re = -OH)
20) 8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon (I: R = H; Rí = -OCH3; R3 = A; R2 = R5 = -OH)
21) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-doxorubicin és C14-helyzetú észterei (I: R = R3 = -OH; R, = H; R2 = -NH2)
22) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4,-amino-doxorubicin és C14-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = R2 = H; R3 = -NH2)
23) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = R2 = H; R3 = -NH2)
24) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = R3 = CH; Rf = H; R2 = -NH2)
25) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R6 = -OH; R3 = A; Rí = H; R5 = -NH2)
26) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R6 = -OH; R3 = A; Rí = H; R5 = -NH2)
27) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4''-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = -OH; R3 = A; Rf = R5 = H; R6 = -NH2)
28) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-doxorubicinon (I: R = R2 = -OH; R3 = A; Rí = R5 = H; R6 = -NH2)
29) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R5 = R6 = -OH; R3 = A; Rf = H)
30) 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R5 = R6 = -OH; R3 = A; Rf = H)
31) 8-(R)-fluor-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = R3 = -OH; Rí =
-OCH3, R2 = -NH2)
32) 8-(R)-fluor-3’-dezamino-4’-dezoxi-4'-amino-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = -OCH3; R2 = H; R3 = -NH2)
33) 8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-doxorubicin és C14-helyzetű észterei (I: R = -OH; Rí = -OCH3; R2 = H; R3 = -NH2)
34) 8-(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R3 = -OH; Rí = -OCH3; R2 = -NH2)
35) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = R6 = -OH; Rí = -OCH3; R3 = A; R5 = -NH2)
36) 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R2 = Re = -OH; R3 = A; R, = -OCH3; R5 = -NH2)
37) 8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R2 = -OH; Rí = -OCH3; R3 = A; R5 = H; R6 =
-NH2)
38) 8-(R)-fluor-7-(2,3,4Mridezoxi-4-arnino-esapiranozil-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei (I: R = R2 = -OH; Rí = -OCH3; R3 = A ; R5 = H; R6 = -NH2)
39) 8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: r = r2 = r5 = r6 = -OH; R3 = A; R, = -OCH3)
40) 8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei (I: R = R2 = Re = R6 = -OH; R, = -OCH3; R3 = A).
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat a következő módon állítjuk elő:
Egy (II) általános képletű 8-fluor-antraciklinon-származékot - a képletben R és Rí jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk - a képletben X jelentése kilépőcsoport, amely a kondenzáció körülményei mellett a (II) általános képletű vegyület C-7-helyzetű hidroxil• · · · • · · · · • ···· · · · *
- 6 csoportjával reagálásra képes stabil szén-kationt hoz létre. Az ilyen kilépőcsoportot célszerűen a glikozidálási reakcióban alkalmazottak közül választjuk, lehet például halogénatom vagy p-nitro-benzoil-oxi-csoport; R7 jelentése H vagy megfelelően védett -OH vagy -NH2; Re jelentése H vagy megfelelően védett -OH vagy -NH2 vagy egy (III') képletű csoport, ahol Rg és R10 azonos vagy különböző, jelentésük H, vagy megfelelően védett -OH vagy -NH2.
Az -OH csoportokat p-nitro-benzoát vagy allil-oxi-karbonil-csoporttal védjük.
Az -NH2 csoportokat allil-karboxamidként vagy trifluor-acetamiddal védjük.
A hullámvonal jelölés azt jelenti, hogy az R7, R8, Rg és R10 helyettesítők axiális és/vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálásával a (IV) általános képletű vegyületet nyerjük.
A glikozidálási reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például ezüst-trifluor-metánszulfonátot, ezüst-perklorátot, higany-oxid vagy -bromid, bór-halogenid és egy ioncserélő gyanta, például Amberlite elegyét.
A glikozidálási reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban vagy diklór-etánban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre. A reagáltatás hőmérséklete -40 °C és +40 °C között változhat, előnyösen -20 °C és +20 °C közötti, és a reagáltatás időtartama 5 perc és 2 óra között változó.
A reakcióelegyben jelen lehet egy vízelvonószer, például aktivált molekulaszita.
A reagáltatás során vagy végén egy szerves bázis, például piridin, kollidin, trietil-amin adható a reakcióelegybe.
A (IV) általános képletű vegyületről az -OH és/vagy -NH2 csoportok védőcsoportjait az alkalmazott védőcsoportnak megfelelő módon eltávolítva nyerjük a kívánt (I) általános képletű vegyületeket.
• · · · • · · · · • ···· ·· ··
- 7 Ha az azonos vagy különböző R7 és/vagy R8 és/vagy R9 és/vagy R10 helyettesítő trifluor-acetamidként védett -NH2 csoport és/vagy p-nitro-benzoátként védett -OH csoport, a védőcsoport eltávolítás! reakciót poláris oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, piridinben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre sztöchiometrikus mennyiségű vagy feleslegben lévő szervetlen bázis, például NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 és karbonátjaik alkalmazásával. A reagáltatás hőmérséklete 0 és 50 °C közötti, a reakcióidő 3 óra és 3 nap között változó.
Ha az azonos vagy különböző R7 és/vagy R8 és/vagy R9 és/vagy R10 helyettesítő allil-karboxamidként védett -NH2 csoport és/vagy allil-oxi-karbonátként védett -OH csoport, a védőcsoport eltávolítás! reakciót inért oldószerben hajtjuk végre egy fémkomplex, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)]Pd jelenlétében, a Tetrahedron Letters, 30. 3773 (1989) szakirodalmi helyen leírt módon vagy (tetrakarbonil)Ni jelenlétében a J. Org. Chem. 38. 3233 (1973) szakirodalmi helyen leírt módon.
Az előnyös (I) általános képletü vegyületek, ahol Rí, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott és R3 jelentése -OH, előállíthatok az olyan (I) általános képletü glikozidokból vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikból, ahol Rí, R2 és R3, valamint a hullámvonal szimbólum jelentése az előzőekben megadott és R jelentése hidrogénatom; az eljárás abban áll, hogy a 14-helyzetű szénatomot brómmal kloroformban brómozzuk, majd hídrólizáljuk, és az így kapott 14-bróm-származékot nátrium-formiáttal szobahőmérsékleten 48 órán át reagáltatjuk.
Ugyanez a termék nyerhető az olyan (II) általános képletü ágiikon 14-helyzetű szénatomjának fenti módon leírt eljárással való brómozásával, amelyben Rí jelentése az előzőekben megadott és R jelentése hidrogénatom. Ezt a vegyületet hidrolízis után, amely az R helyettesítőt hidroxilcsoporttá alakítja, a • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · · ·
- 8 (III) általános képletű vegyülettel glikoziláljuk az előzőekben ismertetett glikozidálási reakcióval, így a kívánt terméket nyerjük.
Kívánt esetben az (I) általános képletű glikozidokat a megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatjuk, például hidrogén-kloridokká, metanolos hidrogén-kloriddal való reagáltatással.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (II) általános képletű 8-fluor-antraciklinonok, amelyekben a 8-F és 9-OH csoportok kölcsönösen cisz-helyzetúek, és R és Rí jelentése az előzőekben megadott, valamint ezen vegyületek előállítása.
Az eljárást a mellékelt reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az első lépésben az (V) általános képletű allil-alkoholt - Rt jelentése az előzőekben megadott - bróm-fluorozva nyerjük a (VI) általános képletű vegyületet.
Az (V) általános képletű vegyület bróm-fluorozását a szakirodalomban az alkének bróm-fluorozására leírt különféle eljárásokkal, köztük a Gazz. Chim. It. 121. 537-545 (1991) és a J.O.C. 58, 2791-2796 (1993) szakirodalmi helyeken leírt eljárásokkal, hajthatjuk végre.
A második lépés a (VI) általános képletű bromidrinből kiinduló epoxidképzés, amelynek révén a (VII) általános képletű vegyületet nyerjük, a képletben Rt jelentése az előzőekben megadott. Ezt a reakciót egy erős bázis alkalmazásával a szakirodalomban az ilyen típusú reakciók vonatkozásában leírt ismert eljárásokkal hajthatjuk végre.
A harmadik lépés az epoxid felnyitása, amelynek révén a (Vili) általános képletű dióit nyerjük, a képletben Rt jelentése az előzőekben megadott. Ezt a reakciót is az irodalomban megadott, epoxidgyűrű savval katalizált felnyitásával való diói előállítási eljárással végezhetjük, előnyösen az eljárást víz, ásványi savak és inért szerves oldószerek elegyében végezzük.
• · ·
- 9 A reakció negyedik lépése a (Vili) általános képletű diói (IX) általános képletű hidroxi-ketonná való oxidálása. Az oxidációs reakciót ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Előnyös eljárás a dimetil-szulfoxid alkalmazása, például a Moffat-oxidációs reakció és hasonló reakciók, vagy piridin-króm-komplexek, például piridinium-klór-kromát alkalmazása.
Az utolsó lépés a (IX) képletű fluor-hidroxi-keton átalakítása a (II) általános képletű vegyületté. Ezt a lépést is ismert eljárásokkal végezhetjük, például brómozással és szolvolízissel, kívánt esetben a ketocsoport védelmével [Can. J. Chem. 49, 2712 (1973); J.A.C.S. 98, 1969 (1976); és J.A.C.S. 98, 1967 (1976)].
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét (2 - 20 mg/m2 testfelület vagy 0,05 - 0,5 mg/kg testtömeg endovénás adagolás esetén, vagy 10-200 mg/m2 testfelület vagy 0,25 - 5 mg/kg testtömeg orális adagolás esetén) inért vivőanyaggal kombináljuk. Szokásos vivőanyagokat alkalmazhatunk, és a készítményeket ismert eljárásokkal formálhatjuk.
Előnyösek az endovénás vagy orális adagolásra szolgáló készítmények.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak ember és állatok terápiás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak tumorellenes szerekként az ilyen kezelésre szoruló betegnek a vegyület terápiásán hatékony mennyiségét adagolva.
A találmány szerinti vegyületek különösen váratlan aktivitást mutatnak a szilárd tumorok széles körével szemben (például petefészek-, emlő-, tüdő- és méhtumorok), azokkal szemben is, amelyek az ismert és szokásosan alkalmazott tumorellenes szerek iránt rezisztenssé váltak.
A következőkben a találmány jobb bemutatása kedvéért példákat ismertetünk a korlátozás szándéka nélkül.
• · · · ·· ··
- 10 1. Példa
9-(r-Hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fIuor-9-bróm-5,12-naftacéndion [(VI), Rí = H]
9,4 g, 28 mmól 9-(1 '-hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,11 -dihidroxi-5,12-naftacéndion [(V), Rí = H] 900 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójához
18,4 g, 33,6 mmól 55 %-os metilén-kloridos tetrabutil-ammónium-dihidrogén-oldatot adunk -5 °C hőmérsékleten keverés mellett, az elegy hőmérsékletét mindig -5 °C hőmérsékleten tartjuk fénytől védett reaktorban, és 6,0 g, 33,6 mmól N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakció 5 óra alatt játszódik le. Hosszabb reakcióidő nem növeli a hozamot. Az oldatot 10 %-os NaHC03 hozzáadásával semlegesítjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként CHCI3-t alkalmazunk. 29 %-os hozammal 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCI3, δ): 1,45 (3H, d), 3,0-3,5 (2H, q); 3,2-3,4 (2H, q); 3,93 (1H, m), 5,4-5,6 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,30 (2H, m), 13,36 (1H, s), 13,46 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő
4-metoxi-9-(1 '-hidroxi-éti l)-7,10-dihidro-6,11 -dihidroxi-8-fluor-9-bróm-5,12-naftacéndiont [(VI), Rí = -OCH3],
2. Példa
9-(9-r-Epoxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndion [(VII), = H]
3,6 g, 8,3 mmól, az 1. példa szerint előállított 9-(1'-hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fluor-9-bróm-5,12-naftacéndion 16 ml 5 %-os nátrium-hidroxidban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 1 n hidrogén-kloridot adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anya• · · ·
- 11 got flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. 57 %-os hozammal 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCI3l δ): 1,4 (3H, d), 2,62-3,48 (2H, q); 2,9-3,1 (2H, q); 3,26-3,68 (2H, m), 3,10 (1H, m), 4,80-4,96 (1H, d), 7,80 (2H, m), 8,40 (2H, m), 13,35 (1H, s), 14,42 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő:
4-metoxi-9-(9-1 ’-epoxi-eti l)-7,10-dihidro-6,11 -dihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndiont [(VII), Rí = -OCH3)].
3. Példa
9-(r-Hidroxi-etil)-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndion [(Vili), Rí = H]
1,6 g, 4,7 mmól, a 2. példa szerint előállított 9-(9-1 '-Epoxi-etil)-7,10-dihidro-6,11-dihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndion 700 ml dioxánban készült oldatához 700 ml vizet adunk, majd 0 °C hőmérsékletű fürdőbe helyezett reaktorban 700 ml oleumot csepegtetünk lassan hozzá. Az oleum adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az elegyet 6 órán át keverjük. Ezután NaHCO3-t adunk hozzá az elegy semlegesítésére, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 100 %-os hozammal 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCb, δ): 1,40 (3H, d), 2,8-3,1 (2H, q); 3,0-3,3 (2H, q); 4,05 (1H, q); 5,0-5,2 (1H, q); 7,80 (2H, m), 8,30 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,32 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő:
4-metoxi-9-(1 ’-hi droxi-eti l)-7,10-d ih idro-6,9,11 -tri h id roxi-8-f I uor-5,12-naftacéndiont [(VIII), Rí = -OCH3], •··· ·»
- 12 4. Példa
9-Acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-5,12-naftacéndion [(IX), Rí = H]
1,7 g, 4,7 mmól, a 3. példa szerint előállított 9-(1*-hidroxi-etíl)-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-8-fluor-5,12-naftacéndiont vízmentes körülmények mellett 90 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd hozzáadjuk 1,14 ml, 14,1 mmól piridin és 0,83 ml, 10,8 mmól trifluor-ecetsav 16 ml DMSO-ban készült oldatát. Az elegyhez 4,44 ml, 47 mmól ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldathoz vizet adunk, ezzel a kívánt terméket kicsapjuk. Az esetleg jelenlévő további termék-mennyiséget kloroformos extrahálással nyerjük ki. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. 70 %-os hozammal 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR (CDCI3, δ): 2,48 (3H, s), 3,18 (2H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 3,90 (1H, s), 5,2-5,4 (1H, s), 7,82 (2H, m), 8,38 (2H, m), 13,34 (1H, s), 13,36 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő:
4-metoxi-9-acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11-trihidroxi-5,12-naftacéndiont [(IX), Rí = OCH3],
5. Példa
9-Acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11 -tetrahidroxi-5,12naftacéndion [(II); R, = H]
Dean Stark eszközzel ellátott lombikban 1,2 g, 3,3 mmól, a 4. példa szerint előállított 9-acetil-8(8H)-fluor-7,10-dihidro-6,9,11 -trih idroxi-5,12-naftacéndion 200 ml vízmentes benzolban készült szuszpenziójához 5 ml etilénglikolt és katalitikus mennyiségű, 60 mg, 0,3 mmól p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 15 órán át 120 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A 13-helyzetü karbonil funkciós csoportot ketálképzéssel védjük. A reakció befejeződése után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, a termék kicsapódik, a terméket összegyűjtjük és vízzel mossuk.
• « ·· V • · « · · * ···· «* »·
- 13 Az így kapott terméket a 7-helyzetben PHPP-vel és ΑΙΒ-vel CCL-ben brómozzuk a reakcióelegyet 8 órán át nitrogéngáz áramban 120 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forralva. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 240 ml trifluor-ecetsavval és 60 ml vízzel 1 órán át visszafolyató hütő alatt forralva hidrolizáljuk. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre csökkenni, majd az elegyet 7 °C hőmérsékletre hűtjük. A kicsapódott terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A 7-helyzetű epimerek elegyét nyerjük (a = 70 %, b = 30 %). A kívánt epimert HPLC eljárással izoláljuk, így 24 %-os hozammal 312 mg cím szerinti terméket nyerünk.
NMR (CDCI3, δ): 2,50 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m), 3,85 (1H, d), 4,82 (1H, s), 5,04-5,22 (1H, q); 5,50 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,40 (2H, m), 13,28 (1H, s), 14,54 (1H, s)·
Analóg eljárással állítunk elő
4-metoxi-9-acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11 -tetrahidroxi-5,12-naftacéndiont (II; Rí = -OCH3).
6. Példa
Védett 4-dezmetoxi-8(R)-fluor-daunorubicin [(IV), R = Rt = H, R7 =
-NHCO2CH2CH=CH2, Re = -p-CO-C6H4-NO2)] mg, 0,2 mmól, az 5. példa szerint előállított 9-acetil-8(8H)-fluor-10-hidro-6,7(7H),9,11-tetrahidroxi-5,12-naftacéndion és 127 mg, 0,24 mmól védett daunozamin [(III), X = R8 = -OCOC6H4NO2; R7 = -NHCO2CH2CH=CH2] 40 ml vízmentes metilén-kloridban és 10 ml vízmentes etil-éterben készült oldatához
1,2 g 4 Á-ös molekulaszitát adunk. Az oldatot vízmentes nitrogéngáz áram alatt -10 °C hőmérsékleten tartjuk, és 107 mg, 0,48 mmól trimetil-szilil-triflátot adunk hozzá. A reagáltatást -10 °C hőmérsékleten 30 percig végezzük. Az oldathoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a szerves fázist extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromato···· ·· · ·
- 14 gráfiás eljárással tisztítjuk (CHCI3 + 1 % iPrOH). 40 %-os hozammal 61 mg cím szerinti terméket nyerünk.
NMR (CDCIa, δ): 1,2 (3H, d), 2,0 (2H, m), 2,5 (3H, d), 3,1-3,5 (2H, q); 4,2-4,7 (5H, m), 5,0-5,3 (3H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 5,8 (1H, s), 5,9 (1H, m), 7,8 (2H, m),
8.3 (6H, m), 13,7 (1H, s), 13,2 (1H, s).
Analóg eljárással állítunk elő
Védett 8-(R)-fluor-daunorubicint [(IV) R = H, Rí = -OCH3, R7 = -NHCO2CH2CH=CH2, R8 = p-CO-C6H4-NO2)-t.
7. Példa
4-Dezmetoxi-8-(R)-fluor-daunorubicin-hidrogén-klorid [(I) R = Rí = H;
R2 a -NH2.HCI, R3 = -OH].
A 6. példában leírt vegyületen két védőcsoport eltávolítási műveletet kell végrehajtani ahhoz, hogy az (I) általános képletű vegyületté alakítsuk.
mg, 0,08 mmól 6. példa szerinti vegyületet MeOH/H2O elegyben szuszpendálunk, és 0,5 mól/literes K2CO3 oldattal kezeljük a 4'-helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására.
A kapott terméket tetrakisz(trifenil-foszfin) 2-metil-vajsavval diklór-metánban vízmentes körülmények mellett, sötétben, szobahőmérsékleten kezelve nyerjük a 3-helyzetű aminocsoport védőcsoport nélküli formáját, azaz a kívánt vegyületet, amelyből 75 %-os hozammal 32 mg-ot nyerünk.
Ezt a terméket 0,01 n hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid-sóvá, azaz a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
NMR (CDCI3, δ): 1,3 (3H, d), 2,0-2,2 (2H, m), 2,5 (3H, s), 3,2-3,4 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,7 (1H, m), 8,0 (2H, s),
8.4 (2H, s).
Analóg eljárással állítunk elő
8-(R)-fluor-daunorubicin-hidrogén-kloridot [(I), R = H; Rí = -OCH3; R2 = -NH2.HCI, R3 = -OH], • · · ·
-15Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése H, -OH, -0R4, ahol R4 jelentése -CHO, -COCH3 vagy egy legfeljebb 6 szénatomos karbonsav acilszármazéka;
R5 jelentése H, -OH, -OCH3;
R2 jelentése H, -OH, -NH2;
R3 jelentése H, -OH, -NH2 vagy egy (A) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 azonos vagy különböző, jelentésük H, -OH, -NH2, és a hullámvonal szimbólum azt jelzi, hogy az R2, R3l R5 és R6 helyettesítők axiális vagy ekvatoriális konfigurációjúak lehetnek;
és a vegyületben a 8-F és 9-OH csoport cisz-helyzetű; valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont körébe tartozó:
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3,-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-epi-amino-daunorubicin
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,314-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-daunorubicin
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-daunorubicin
-16• · · · · « · · · · • ···· ·· · ·
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-daunonjbicin
8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin
8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-daunonjbicinon
8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-daunorubicinon
8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-ramnozil)-daunorubicinon
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4,-epi-amino-doxorubicin és C14-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-4'-epi-doxonjbicin és Ci4-helyzetű észterei 4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetü észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetü észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és C14-helyzetü észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
4-dezmetoxi-8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-amino-doxorubicin és Ci4-helyzetű észterei
-178-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-dezoxi-4'-epi-amino-doxorubicin és Cu-helyzetü észterei
8-(R)-fluor-3'-dezamino-4'-epi-doxorubicin és Cu-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-fukozíl)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei 8-(R)-fluor-7-(daunozaminil-ramnozil)-doxorubicinon és C14-helyzetű észterei 8-(R)-fluor-7-(2,3,4',-tridezoxi-4-amino-esapiranozil-fukozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-7-(2,3,4-tridezoxi-4-annino-esapiranozil-ramnozil)-doxonjbicinon és Ci4-helyzetű észterei
8-(R)-fluor-7-(fukozil-4'-O-fukozil)-doxorubicinon és Cu-helyzetű észterei 8-(R)-fluor-7-fukozil-4'-0-ramnozil)-doxorubicinon és Ci4-helyzetű észterei.
3. A (II) általános képletű vegyületek - a képletben R és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott, a 8-F és a 9-OH csoportok relatív sztereokémiái helyzete cisz.
4. Eljárás a 3. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű allil-alkoholt bróm-fluorozunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (VII) általános képletű epoxidot savval vizes oldatban kezelve a megfelelő (Vili) általános képletű diollá alakítjuk, majd ez utóbbit a (IX) általános képletű fluor-hidroxi-ketonná oxidáljuk, majd ezt brómozzuk, és szokásos szerekkel a 7-helyzetben szolvolizáljuk, így a (II) általános képletű aglikont nyerjük.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászati célra alkalmas hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinálva.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény tumorok kezelésére.
• · ·
-187. Eljárás tumorok kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1.
igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható mennyiségét adjuk be a betegnek.
A meghatalmazott:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Válás Györgyné dr. szabadalmi ügyvivő ···« ·· · * * · · · · <· · < · • · · · « · · fc · · *
Ρ 97 00341
1/2 ch2-r r3 r2 ( , ) (A)
2/2
Ρ 97 00341 'ΌΖΖΕΤΕΤΕΠ **·· ·· ·· « » · ♦ *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941696A IT1271689B (it) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76339A true HUT76339A (en) | 1997-08-28 |
Family
ID=11369446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700341A HUT76339A (en) | 1994-08-04 | 1995-08-01 | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814608A (hu) |
| EP (1) | EP0776328B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10503509A (hu) |
| AT (1) | ATE172980T1 (hu) |
| AU (1) | AU700929B2 (hu) |
| BG (1) | BG101163A (hu) |
| BR (1) | BR9508518A (hu) |
| CA (1) | CA2196752A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ28097A3 (hu) |
| DE (1) | DE69505828T2 (hu) |
| DK (1) | DK0776328T3 (hu) |
| ES (1) | ES2126923T3 (hu) |
| FI (1) | FI970455A0 (hu) |
| HR (1) | HRP950436A2 (hu) |
| HU (1) | HUT76339A (hu) |
| IL (1) | IL114791A0 (hu) |
| IT (1) | IT1271689B (hu) |
| NO (1) | NO305561B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ291426A (hu) |
| PL (1) | PL319630A1 (hu) |
| RU (1) | RU2146261C1 (hu) |
| SK (1) | SK13797A3 (hu) |
| TJ (1) | TJ245B (hu) |
| WO (1) | WO1996004292A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956480B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999058543A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Instytut Farmaceutyczny | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine |
| EP1976858B1 (en) * | 2005-12-13 | 2016-01-06 | Solux Corporation | Method for preparing 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| RU2642068C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| PL297164A1 (hu) * | 1990-06-11 | 1992-10-05 | Iaf Biochem Int | |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1994
- 1994-08-04 IT ITMI941696A patent/IT1271689B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-31 IL IL11479195A patent/IL114791A0/xx unknown
- 1995-08-01 WO PCT/EP1995/003061 patent/WO1996004292A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 AT AT95929043T patent/ATE172980T1/de active
- 1995-08-01 CA CA002196752A patent/CA2196752A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-01 NZ NZ291426A patent/NZ291426A/en unknown
- 1995-08-01 SK SK137-97A patent/SK13797A3/sk unknown
- 1995-08-01 TJ TJ97000445A patent/TJ245B/xx unknown
- 1995-08-01 CZ CZ97280A patent/CZ28097A3/cs unknown
- 1995-08-01 US US08/776,627 patent/US5814608A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 BR BR9508518A patent/BR9508518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-01 JP JP8506204A patent/JPH10503509A/ja active Pending
- 1995-08-01 RU RU97103523A patent/RU2146261C1/ru active
- 1995-08-01 EP EP95929043A patent/EP0776328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-01 HU HU9700341A patent/HUT76339A/hu unknown
- 1995-08-01 PL PL95319630A patent/PL319630A1/xx unknown
- 1995-08-01 ES ES95929043T patent/ES2126923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-01 DK DK95929043T patent/DK0776328T3/da active
- 1995-08-01 AU AU32553/95A patent/AU700929B2/en not_active Ceased
- 1995-08-01 DE DE69505828T patent/DE69505828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-03 ZA ZA956480A patent/ZA956480B/xx unknown
- 1995-08-03 HR HRMI94A001696A patent/HRP950436A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-01-08 NO NO970059A patent/NO305561B1/no unknown
- 1997-01-22 BG BG101163A patent/BG101163A/xx active Pending
- 1997-02-03 FI FI970455A patent/FI970455A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ291426A (en) | 1998-05-27 |
| ZA956480B (en) | 1996-03-14 |
| IT1271689B (it) | 1997-06-04 |
| ITMI941696A0 (it) | 1994-08-04 |
| CA2196752A1 (en) | 1996-02-15 |
| NO970059L (no) | 1997-01-08 |
| AU700929B2 (en) | 1999-01-14 |
| DE69505828T2 (de) | 1999-05-20 |
| IL114791A0 (en) | 1995-11-27 |
| RU2146261C1 (ru) | 2000-03-10 |
| TJ245B (en) | 2001-08-06 |
| EP0776328B1 (en) | 1998-11-04 |
| WO1996004292A1 (en) | 1996-02-15 |
| BR9508518A (pt) | 1997-12-23 |
| ATE172980T1 (de) | 1998-11-15 |
| FI970455A (fi) | 1997-02-03 |
| ITMI941696A1 (it) | 1996-02-04 |
| JPH10503509A (ja) | 1998-03-31 |
| NO970059D0 (no) | 1997-01-08 |
| US5814608A (en) | 1998-09-29 |
| EP0776328A1 (en) | 1997-06-04 |
| NO305561B1 (no) | 1999-06-21 |
| ES2126923T3 (es) | 1999-04-01 |
| FI970455A0 (fi) | 1997-02-03 |
| PL319630A1 (en) | 1997-08-18 |
| BG101163A (en) | 1997-09-30 |
| CZ28097A3 (en) | 1997-08-13 |
| HRP950436A2 (en) | 1997-10-31 |
| SK13797A3 (en) | 1997-07-09 |
| AU3255395A (en) | 1996-03-04 |
| DE69505828D1 (de) | 1998-12-10 |
| DK0776328T3 (da) | 1999-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288268B1 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| JPS6328077B2 (hu) | ||
| HUT76339A (en) | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2516769B2 (ja) | 新規なアントラサイクリン | |
| SU867315A3 (ru) | Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов | |
| US8097707B2 (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| EP0457215B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation | |
| JPS6259717B2 (hu) | ||
| US4731468A (en) | Aglycons | |
| JP3836503B2 (ja) | アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| EP0335369A2 (en) | New anthracycline derivatives and processes for the preparation of the same | |
| JP2584479B2 (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 | |
| JPH01203397A (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |