ITFI990042A1 - Antracicline disaccaridi sostituite in c-9, loro processi dipreparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Antracicline disaccaridi sostituite in c-9, loro processi dipreparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

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ITFI990042A1
ITFI990042A1 IT1999FI000042A ITFI990042A ITFI990042A1 IT FI990042 A1 ITFI990042 A1 IT FI990042A1 IT 1999FI000042 A IT1999FI000042 A IT 1999FI000042A IT FI990042 A ITFI990042 A IT FI990042A IT FI990042 A1 ITFI990042 A1 IT FI990042A1
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IT
Italy
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lixo
amino
hexopyranosyl
formula
dideoxy
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IT1999FI000042A
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Inventor
Carlo Alberto Maggi
Fabio Animati
Cristina Rossi
Patrizia Felicetti
Mario Bigioni
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Menarini Ricerche Spa
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Description

Descrizione dell' invenzione industriale dal titolo :
Antracìcline disaccaridi sostituite in C-9, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono,
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a composti di formula generale (I)
e loro sali farmaceuticamente accettabili aventi proprietà antitumorali, in cui:
può essere H, OH o OCH3;
R2 ed R3 congiuntamente rappresentano 0 oppure R2= H ed R3 = H, F, dove R9 ed R10 uguali o diversi fra loro possono essere H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio;
o diversi fra loro possono essere H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio
uguali o diversi tra loro, sono H, OH o NH2 considerando che quando R2 ea congiuntamente rappresentano 0, allora R4 non può essere
e dove il simbolo di legame ( — ) indica che i sostituenti R5, R6, ed R7 possono essere in configurazione assiale od equatoriale.
L'invenzione si riferisce inoltre a processi di preparazione dei suddetti composti, ai loro sali farmaceuticamente accettabili e a composizioni farmaceutiche che li contengono.
Stato dell'arte
Gli antibiotici daunorubicina e doxorubicina sono affermati farmaci antitumorali correntemente usati in clinica nel trattamento di una varietà di tumori solidi e leucemie.
E’ noto tuttavia che gli agenti antitumorali attualmente utilizzati in terapia sono caratterizzati da severi effetti collaterali; questi effetti limitano il loro uso in un gran numero di casi che invece dovrebbero beneficiare della terapia: peraltro progressi terapeutici sono necessari nel trattamento clinico di importanti tumori solidi, ad esempio polmonari ed ovarici, che non rispondono adeguatamente a nessun trattamento attualmente utilizzato.
Risulta pertanto necessaria Γ immissione nel mercato di farmaci che consentano una maggiore selettività nell’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali rispetto a quelle sane.
Alcuni dei significati strutturali assunti da sono già noti in letteratura per derivati delle antracicline [ per es. J. Med. Chem.
19,395, (1976); J. Med. Chem. 21,280, (1978); J. Med. Chem. 22, 40, (1979); J. Med. Chem. 33, 2375, (1990); Chem. Pharm. Bull., 36, 3793, (1988); Tetrahedron Lett. 28, 4419, (1987)], ma non presentano il gruppo disaccaride .
Per altro il gruppo disaccaride è stato vantato in WO9509173.
La presenza contemporanea dei gruppi R2, R3 ed R4 , con il significato precedentemente descritto, e di un gruppo disaccaride non è però mai stata riportata nella famiglia delle antracicline antitumorali.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si propone di rendere disponibili nuovi composti antitumorali, in particolare degii analoghi antraciclinici caratterizzati dall’introduzione di modifiche chimiche a livello del residuo acetile in posizione 9 dell’aglicone e nei quali la porzione carboidratica é costituita da un residuo disaccaride, in cui lo zucchero legato direttamente all’aglìcone non contiene mai ammino gruppi.
E' stato sorprendentemente trovato che le antracicline disaccaridi oggetto della presente invenzione, nelle quali è stata modificata la catena laterale in posizione 9 presentano un’aumentata attività antitumorale rispetto alle analoghe antracicline disaccaridi prive di tali modifiche sulla catena acetilica laterale e già rivendicate in WO 95/09173.
I composti secondo la presente invenzione sono i composti di formula generale (I), come sopra riportati, e loro sali farmaceuticamente accettabili in cui: sono come precedentemente descritti.
Particolarmente preferiti sono i seguenti composti:
1) 7-0-[2,6-dideossi-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossidaunomicinone Cloridrato
2) 7-0-[2,6-dideossi-4-O-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-13-deossidaunomicinone Cloridrato
3) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossiadriamicinone Cloridrato
4) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-13-deossiadriamicinone Cloridrato
5) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossi-13-amino daunomicinone bis Cloridrato
6) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2.3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-1 3-deossi-13-amino daunomicinone bis Cloridrato
7) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosi(]-α-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi -13-deossi-13-amino adriamicinone bis Cloridrato
8) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-annino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-1 3-deossi-13-amino adriamicinone bis Cloridrato
R7=OH)
9) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,6-dideossi-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L-lixoesopiranosil]-4-demetossi-13-deossi-1 3-amino adriamicinone bis Cloridrato
10) 7- 0-[2,6-diaeossi-4-O-(2,6-dideossi-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-13-deossi-1 3-amino adriamicinone bis Cloridrato
11 ) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-desossi-13-fluoro daunomicinone Cloridrato
12) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2.3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil}- 13-desossi -13-fluoro daunomicinone Cloridrato
) 13) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2, 3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossi-13-fluoro adriamicinone Cioridrato
14) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-α-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-1 3-deossi-13-fluoro adriamicinone Cioridrato
15) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-14-fluoro daunomicinone Cioridrato
16) 7-0-(2,6-dideossi-4-0-2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-14-fluoro daunomicinone Cioridrato
17) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2.3,6-trideossi-3-amino-a-L-arabinoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-14-fluoro daunomicinone Cioridrato
18) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-arabinoesopiranosil]- α-L-lixo-esopiranosil]-14-fluoro daunomicinone Cioridrato
19) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-formil-5, 12-naftacendione Cloridrato
20)
esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-formil-5,12-naftacendione Cloridrato
21) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-α-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,,10-tetraidro-6,9, 1-triidrossi-9-carbossi-5, 12-naftacendione Cloridrato
22) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trdeossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-α-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbossi-5, 12-naftacendione Cloridrato
23) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-α-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9,10-tetraidro-6,9,1 1-triidrossi-9-carbossi-5,1 2-naftacendione metil estere Cloridrato
24) (7S,9S)-7-[2,6-dideossi-4-0-[2,3.6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7.8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbossi-5,1 2-naftacendione metil estere Cloridrato
25)
esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbamoil-5, 12-naftacendione Cloridrato
26) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9,10-tetraidro-6,9,1 1-triidrossi-9-carbamoil-5, 12-naftacenaione Cloridrato
27) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9, 10-tetraidro-6.9.11 -triidrossi-9-(N-idrossicarbamoil)-5,12-naftacendione Cloridrato
28) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7.8. 9, 11-tetraidro-6, 9, 11 -triidrossi-9-(N-idrossicarbamoil)-5, 12-naftacenaione Cloridrato
I composti di formula generale (I) possono essere preparati secondo un processo comprendente le seguenti fasi:
A) sintesi degli agliconi tetraciciici di formula generale
dove è come sopra definito e quando R2 = R3 = 0, R4 può essere H, dove è H o un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio, R9 ed R10 uguali o diversi fra loro, sono H o resiaui alchìlici contenenti fino a 4 atomi carbonio; quando R2=H, R3 può essere H, F o
dove R8 è H o un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio e R9ed R10 uguali o diversi fra loro sono H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio.
B) una reazione di condensazione degli agliconi (II) ed un composto di formula (III)
dove Ri, è H o un gruppo -OH protetto, preferibilmente come pnitrobenzoato; R12 ed R13 uguali o diversi tra ioro sono H o un gruppo OH protetto, preferibilmente p-nitrobenzoato o un gruppo NH2 protetto, preferibilmente come trifluoroacetammide o come allilcarbossammide e X è un gruppo uscente capace di generare, nelle condizioni dì condensazione, un carbocatione stabile che può legarsi ad un gruppo ossidrile in posizione C-7 dei composti di formula (II), detto gruppo uscente è opportunamente scelto tra quelli utilizzati nelle reazioni di glicosidazione, ad esempio un alogeno come cloro o bromo, preferibilmente cloro oppure un gruppo p-nitrobenzoilossi. ottenendo in questo modo composti di formula (IV)
dove ed il simbolo dì legame ( — ) hanno i significati sopra definiti.
C) una o più reazioni di rimozione ai gruppi protettivi di funzioni OH e/o NH2, da composti di formula (IV) ottenendo in questa maniera composti di formula (I) dove e il simbolo di legame ( — ) hanno i significati sopra definiti.
D) se desiderato una reazione di conversione dei sopraddetti glicosidi di formula (I) in un loro sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente cloridrato.
Le condizioni di reazione per la glicosidazione di un composto di formula (II) con un composto di formula (III) ad ottenere un composto di formula (IV) possono variare in funzione del tipo di sostituenti presenti nei composti di formula (III).
La reazione di glicosidazione è condotta in un solvente organico inerte in presenza di un agente condensante.
Gli agenti condensanti utilizzati sono ad esempio argento trifluorometansolfonato, argento perclorato, misceie di mercurio ossido e mercurio bromuro, alogenuri di boro, tetracloruro di stagno o titanio o resine a scambio ionico come Amberliti.
Preferibilmente la reazione di glicosidazione si effettua utilizzando rapporti molari da 1:1 a 1:3 in solvente inerte come ad esempio benzene, toluene, etere etilico, tetraidrofurano, diossano, cloroformio, diclorometano o dicloroetano e loro miscele.
La temperatura di reazione può variare da -40 °C a 40 °C, preferibilmente da - 20 °C a 20 °C ed il tempo richiesto può variare da 15 minuti a 3 ore.
Nella miscela di reazione può essere presente un agente disidratante, come ad esempio setacci molecolari attivati.
Durante il corso della reazione o al suo termine può essere aggiunta nella miscela di reazione una Dase organica come piridina. collidina, Ν,Ν-dimetilamminopiridina, trietilammina o 1 ,8-bis-(dimetilammino)-naftalina.
Secondo la presente invenzione le condizioni per la rimozione dei gruppi protettivi delle funzioni OH e/o NH2 da composti di formula (IV) ad ottenere composti di formula (I) possono variare in funzione del tipo di gruppo protettivo utilizzato.
Quando R12 e/o R13 , uguali o diversi fra loro, sono un gruppo NH2 protetto come trifiuoroacetammide o un gruppo OH protetto come pnitrobenzoato, e/o R1 è un gruppo OH protetto come p-nitrobenzoato, e/o R4 è un gruppo CH2OH protetto come acetato, le reazioni di deprotezione sono condotte in un solvente polare come acqua, metanolo, etanolo, piridina, dimetilformammide o loro miscele e in presenza di una quantità stechiometrica o in eccesso di una base inorganica come un idrossido o un carbonato di sodio, potassio, litio o bario. La temperatura di reazione può variare da 0°C a 50 °C ed il tempo richiesto può variare da 3 ore a 48 ore.
Quando R12 e/o R13 , uguali o diversi fra loro, sono un gruppo NH2 protetto come allilcarbossiammide o un gruppo OH protetto come allilossicarbonato, le reazioni di deproiezione sono note e vengono in generecondotte in un solvente inerte e in presenza di un complesso metallico quale (tetrakis-trifeniifosfina)palladio, o (tetracarbonil)nichel. Quando R4 è un gruppo CH2OH protetto come dimetiiterbutilsililetere, la reazione di deprotezione è condotta in un solvente inerte ed in presenza di tetrabutilammonio floruro, come ad esempio descritto in J. of Antibiot. 37, 853, (1984).
Quando R4 è un gruppo CH2OH protetto come pmetossifenildifenilmetiletere, la reazione di deprotezione è effettuata in condizioni acide, ad esempio in acido acetico acquoso, come descritto in J. Org. Chem. 42, 3653, (1977).
Composti di formula (III) o sono noti o possono essere preparati seguendo procedure e metodi noti in chimica organica per la sintesi di disaccaridi [per esempio in WO 9509173],
Se desiderato, glicosidi di formula (I) possono essere convertiti in loro sali farmaceuticamente accettabili ad esempio cloridrati, per trattamento con acido cloridrico in alcool metilico.
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto di formula (I) o un sale farmaceuticamente accettabile in combinazione con un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile.
Secondo la presente invenzione una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula (I) è combinata con un vettore inerte.
Le composizioni possono essere formulate in maniera convenzionale utilizzando vettori usuali.
I composti secondo l’invenzione sono utili per il trattamento terapeutico sia di uomini che di animali. In particolare i composti dell’invenzione sono utili come agenti antitumorali quando somministrati al paziente in quantità terapeuticamente efficaci.
Gli antraciclinoni di formula (II) in cui R1 è come sopra definito, (dove R9ed R10 uguali o diversi fra loro. = H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio), CH2F sono stati ottenuti secondo procedure note in letteratura [J. Med. Chem. 19,395, (1976); J. Med. Chem. 21,280, (1978); J. Med. Chem. 22. 40, (1979): J. Med. Chem. 33, 2375, (1990); Chem. Pharm. Bull., 36, 3793, (1988); Tetrahedron Lett. 28, 4419, (1987)].
Gli antraciclinoni di formula (II) in cui Ri è come sopra definito, R2=R3=O ed R4= NHOR8 (dove R8 è H od un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio) sono stati ottenuti secondo ii processo illustrato nello schema 1.
Nel passaggio a) il cloruro acilico di formula (V), ottenuto secondo metodi noti in letteratura (J. Med. Chem., 33, 2375, 1990), viene trasformato nell’acido idrossammico di formula (VI) per condensazione con idrossilammina cloridrato in un sistema bifasico acqua- solvente organico o in un solvente organico in presenza di una base organica od inorganica ad ottenere il composto di formula (VI), in cui R1 è come sopra definito.
Il passaggio b) prevede la protezione dell'acido idrossammicc di formula (VI) secondo classici metodi di acetilazione, preferibilmente con anidride acetica e piridina in solvente inerte ad ottenere il composto di formula (VIII), in cui R1 è come sopra definito.
Schema 1
Gli antraciclinoni di formula (II) in cui R1 è come sopra definito. R2= H, R3=F ed R4 è CH3) sono stati ottenui secondo lo schema 2.
Nel passaggio a) il composto (IX) (idarubicinone, protetto in posizione 7 e 9 mediante esterificazione con acido fenil borico) viene ridotto in posizione 13 ad ottenere il composto di formula (X), in cui R1 è come
sopra definito. La reazione di riduzione può essere effettuata secondo note procedure di riduzione, preferibilmente mediante uso di NaBH3CN in solvente organico inerte a pH acido.
Il passaggio b) prevede la trasformazione dell'alcool di formula (X) nel triflato di formula (XI) secondo metodi noti in letteratura preferibilmente mediante ('utilizzo di anidride triflica in presenza di piridina in un solvente organico inerte.
Nel passaggio c) si ha la deprotezione degli ossidrili in posizione 7 e 9 con concomitante formazione dell'epossido di formula (XII), in cui R, è come sopra definito. La reazione di deprotezione viene effettuata secondo metodi noti in letteratura che prevedono l'utilizzo di un diolo, preferibilmente 2-metil-2,4-pentandiolo, in ambiente acido, come ad esempio riportato in Tetrahedron ,40, 4649, 1984.
Il passaggio d) prevede l’apertura dell'epossido di formula (XII) a dare le fluoridrine di formula (XIII) e (XIV) mediante l'utilizzo di classici reativi floruranti con preferenza per Et3N. 3HF o diisopropiletilammina.
3HF da utilizzare come mezzo di reazione o in miscela con un solvente organico inerte a temperature che vanno da 0 a 110 °C: le fluoridrine di formula (XIII) vengono facilmente isolate mediante separazione cromatografica.
Schema 2
I composti di formula generale (I) in cui sono come sopra definiti, uguali o diversi fra loro = H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio) ea R4 è CH3 o od un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio) possono essere ottenuti anche secondo lo schema 3.
L’introduzione del gruppo amminico in posizione 13, avviene su un glicoside di formula (XV) dove ed . nelle condizioni di amminazione riduttiva, note in letteratura, utilizzando preferibilmente cloruro od acetato d'ammonio in presenza di agente riducente, preferibilmente a dare un composto di formula (I) dove sono come sopra definiti.
Schema 3
Se desiderato, glicosidi di formula (I) possono essere convertiti in loro sali farmaceuticamente accettabili ad esempio cloridrati, per trattamento con acido cloridrico in alcol metilico.
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto di formula (1) o un loro sale farmaceuticamente accettabile in combinazione con un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile.
Secondo la presente invenzione una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula (I) è combinata con un vettore inerte.
I composti secondo l’invenzione sono utili per il trattamento terapeutico sia di uomini che di animali. In particolare i composti dell'invenzione sono utili agenti antitumorali quando somministrati al paziente in quantità terapeuticamente efficaci.
La realizzazione dell’invenzione risulterà maggiormente chiara alla iuce degli esempi di seguito riportati.
Esempio 1
(5, 7, 8,9, 10, 12-esaidro-9-(N-ldrossicarbamoil)-6.11 -diidrossi-5, 12-diosso-7,9-naftacenediil benzeneboronato) (composto di formula VI: Ri= H).
Il cloruro V preparato a partire da 370 mg (0.8 mmoii) di acido corrispondente, sciolto in toluene (50 mi) si gocciola sotto azoto, raffreddando a 0°C, su una soluzione acquosa di idrossilammina cloridrato (55 mg, 0.8 mmoli), in presenza di sodio bicarbonato (115 mg, 1.6 mmoli).
Si ha immediatamente la precipitazione di un solido rosso. Si diluisce con dìclorometano, si lava la fase organica con acqua, si secca su sodio solfato e si evapora ti solvente ottenendo 335 mg del composto (Resa 87%)
Esempio 2
(5,7,8,9,10,12-esaidro-9-(N-Acetossicarbamoil)-6.11-diidrossi-5,12-diosso-7,9-naftacenediil benzeneboronato) (composto di formula VII
Ad una soluzione in diclorometano (90 ml) del composto VI
(335 mg, 0.7 mmoli) mantenuta a 0°C vengono aggiunti 0,08 ml (1,05 mmoli) di piridina e successivamente 0,1 ml (1,05 mmoli) di anidride acetica. Al termine delia reazione, si diluisce con diclorometano e si lava con HCI 1 N e quindi con una soluzione satura di NaHCO3. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente TolueneyEtile acetato 1:1, ottenendo 170 mg (resa 50%) del composto VII
Esempio 3
(7S,9S)-7,8,9, 10-tetraidro-9-(N-Acetossicarbamoil)-6,7,9, 11 -tetraidrossi-5,12-naftacenedione (composto di formula VIII: R1= H). Ad una soluzione in diclorometano (15 mi) del composto VII (R1 = H) (170 mg, 0,4 mmoli) si aggiungono 1,8 mi di 2-metil-2,4-pentandiolo e 0,3 ml di acido acetico glaciale. Al termine della reazione si diluisce con diclorometano e si lava con una soluzione satura di NaHCO3.
La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata ottenendo 140 mg (resa 90% ) del composto VIII (R, = H).
Esempio 4
( . J J. . . .
naftacenediil benzeneboronato (composto di formula IX: R1= H).
Ad una sospensione del composto II
idarubicinone) (1.50 g. 4 mmoli)) in toluene anidro (100 mi) vengono aggiunti l’acido fenilborico (730 mg, 6 mmoii) e l’acido paratoluensoìfonico (34 mg, 0.2 mmoli). Al termine della reazione si diluisce con etile acetato, si lava con una soluzione satura di NaHCO3. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente Toluene/Etile acetato 9:1 ottenendo 1.67 g (resa 92%) dei composto IX (Ri = H).
(
Esempio 5
(7S,9S)-5,7,8,9, 10, 12-esaidro-9-(1 -idrossietil)-6, 11 -diidrossi-5, 12-diosso-7,9-naftacenediil benzeneboronato (composto di formula X: Ri = H).
Ad una soluzione del composto IX (R, = H). (1.67 g, 3.6 mmoii) in THF (50 ml) si aggiungono HCI 3M (1.6 mi) e (251 mg, 4 mmoli,). Al termine della reazione si diluisce con etile acetato e si lava con una soluzione satura di NaHCO3. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente Toluene/Etile acetato 8:2 otenendo 1.43 g (resa 87 %) dei composto X (R1 = H).
Esempio 6
(7S, 9S)-5,7,8,9, 10, 12-esaidro-9-[( 1 -trifluorometansulfonilossi)-etil]-6,11 -diidrossi-5,12-diosso-7,9-naftacenediil benzeneboronato (composto di formula XI: Ri= H).
Ad una soluzione del composto X (1.43 g, 3.13 mmoli) in CH2Cl2 (100 mi) e piridina (8 mi) immersa in un bagno a -15°C si aggiunge l'anidride triflica (3.3 mi, 20 mmoli). Al termine della reazione, si diluisce con CH2CI2, si lava con HCI 1N e con una soluzione satura di NaHC03. La fase organica viene anidrficata su Na2SO4, filtrata ed evaporata ottenendo il composto XI (R1= H) che si usa immediatamente nel successivo passaggio.
Esempio 7
(7S,9S)-7,8,9, 10-tetraidro-9-[(9-1 ’-epoxy)-ethyi]-6, 7, 11 -triidrossi-5, 12-naftacenedione (composto di formula XII: R1 = H).
Il composto di formula XI (R,= H) si scioglie in CH2C12 (50 ml) e si tratta con 10 ml di 2-metil-2,4 pentandiolo e 20 ml di acido acetico glaciale; a reazione ultimata si diluisce con CH2C12 si lava con una soluzione satura di NaHCO3. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata II residuo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash usando come eluente Toluene/Etile acetato 85:15 ottenendo il composto XII (530 mg, resa 48% a partire da X).
s).
Esempio 8
(7S, 9S)-7,8, 9, 10-tetraidro-9-[ 1 -fluoroetil]-6,7, 9, 11 -tetraidrossi-5, 12-naftacenedione (composto di formula XIII: R7= H).
L’ epossido di formula XII (R1= H) (280 mg, 0.79 mmoli) viene sospeso in 3HF Et3N (10 ml). Si porta la temperatura a circa 100°C ed al termine della reazione si diluisce con CH2CI2 e si lava con H2O. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata II residuo viene purificato mediant cromatografia flash, usando come eluente Toluene-Etile acetato 85:15. Il composto XIII si ottiene dalle frazioni più mobili (142 mg, resa 47%).
Esempio 9
7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-1 3-deossi-13-fluoro daunomicinone Cloridrato
(Composto di formula I.
Una miscela di 4-demelossi-13-fluoro daunomicinone (composto di formula XIII) (60 mg, 0,16 mmoli) e di 2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-4-0-p-nitrobenzoil-3-amino-N-allilossicarbonil-a-L-lixo-esopiranosil)-3-O-allilossicarbonil-a-L-lixo-esopiranosil-p-nitrobenzoato (composto di formula III,. =p-nitrobenzoilossi, allilossicarbonile) (132 mg, 0.17 mmoli) in 18 ml di diclorometano e 6 ml di etere etilico, in presenza di setacci molecolari (4 A) a -30 °C, è stata trattata con 44 mi (0,24 mmoli ) di trimetilsililtriflato. La miscela di reazione viene lasciata in agitazione alla temperatura di -20°C per un’ora, quindi si diluisce con diclorometano e si lava con una soluzione satura di NaHC03. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata. Si ottengono dopo cromatografia flash (eluente CH2CI2 /EtOH 99:1 ) 48 mg di glicoside (resa 32%). Il glicoside protetto viene sciolto in 10 ml di diclorometano e 5 ml di metanolo. Raffreddata a 0°C la miscela di reazione, si aggiungono 0.08 mmoli di K2CO30.5 M, per deproteggere l’ossidrile in 4’. Al termine della reazione la miscela viene neutralizzata con HCl 0.1 N ed estratta con diclorometano. La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata. Il prodotto ottenuto viene sciolto in 20 ml di diclorometano anidro e, mantenendo al buio la miscela di reazione si aggiungono trifenilfosfina, Tetrakis ed acido 2-metil-butirrico, ottenendo la deprotezione degli allilossicarbonili. Si estrae con acqua a pH 3,5, e si liofilizza ottenendo 24 mg ( resa complessiva delle deprotezioni 70 %) del composto di formula I: R1= H,
Mediante procedura analoga a quella riportata nell'esempio 9 sono stati ottenuti anche i seguenti composti di formula (I) a partire dai rispettivi agliconi di formula generale II e disaccaridi di formula generale III:
Esempio 10
7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2.3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-1 4-fluoro daunomicinone Cloridrato) (Composto di formula I:
R7=OH)
Esempio 11
7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-arabinoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-1 4-fluoro daunomicinone Cloridrato):
(Composto di formula i:
Esempio 12
7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3.5-trideossi-3-amino-a-L-lixo-esopiranosil]-α-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-desossi adriamicinone Cloridrato): (Composto di formula I:
Esempio 13
(7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9,10-tetraidro-6,9,11-triidrassi-9-(N-idrossicarbamoil)-5,12-naftacenedione Cloridrato
(Composto di formula I:
Esempio 14
(7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopìranosil]-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbamoil-5,12-naftacenedione Cloridrato
(Composto di formula I:
Esempio 15
7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-amino adriamicinone bis Cloridrato)
(composto di formula I:
R7= OH).
A 30 mg (0.036 mmolì) del composto XV (R1 = H), sciolto in 5 ml di metanolo anidro, si aggiungono 120 mg di ammonio cloruro (2.4 mmoli) e, dopo un intervallo di un'ora 1 mg (0,0252 mmoli) di sodio cianoboroìdruro. La reazione viene lasciata in agitazione a temperatura ambiente per dodici ore. quindi si concentra quasi fino a secchezza e si purifica per HPLC preparativo ottenendo dopo liofilizzazione 7 mg del composto formula I:
( resa 23%).
Esempio 16
7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,6-dideossi-a-L-lixo-esopiranosil]-α-L-lixoesopiranosil]-4-demetossi-13-amino adriamicinone Clorurato (composto di formula i:
A 115 mg (0.18 mmoli) del composto XVII, sciolto in 40 ml di metanolo anidro, si aggiungono 960 mg di ammonio cloruro (1.8 mmoli) e, dopo un intervallo di un’ora 8 mg (0.126 mmoli) di sodio cianoboroidruro. La reazione viene lasciata in agitazione a temperatura ambiente per dodici ore, quindi si concentra quasi fino a secchezza e si purifica per HPLC preparativo ottenendo dopo liofilizzazione 24 mg del composto di formula I:

Claims (28)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I)
    e loro sali farmaceuticamente accettabili in cui: R1 può essere H, OH o OCH3; R2 ed R3 congiuntamente rappresentano 0 oppure R2= H ed R3 = H, F, NR9R10 dove R9 ed R10 uguali o diversi fra loro possono essere H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio; dove R9ed R10 uguali o diversi fra loro possono essere H o resiaui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio R5, R6, ed R7, uguali o diversi tra loro, sono H, OH o NH2 considerando che quando R2 ed R3 congiuntamente rappresentano 0, allora R4 non può essere CH3 e CH2OH; e dove il simbolo di legame ( — ) indica che i sostituenti sostituenti R5, R6, ed R7 possono essere in configurazione assiale od equatoriale. 2. Composti di formula (I) secondo la rivendicazione 1 compresi nel gruppo costituito da: 1) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossì-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossidaunomicinone Cloridrato
  2. 2) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosii]-13-deossidaunomicinone Cloridrato
  3. 3) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-1 3-deossiadriamicinone Cloridrato
  4. 4) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-13-deossiadriamicinone Cloridrato
  5. 5) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amìno-a-L-lixoesopiranosil]-α -L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossi-13-amino daunomicinone bis Cloridrato
  6. 6). 7-O-[2,6-dideossi-4-O-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-13-deossi-13-amino daunomicinone bis Cloridrato
  7. 7) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossi-1 3-amino adriamicinone bis Cloridrato
  8. 8) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2, 3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo- esopiranosil]-oc-L-lixo-esopiranosil]-13-deossi-13-amino adriamicinone bis Cloridrato
  9. R7=OH) 9) 7- 0-[2,5-dideossi-4-0-[2,6-dideossi-a-L-lixo-esopiranosil]-a-L- !ixo-esopiranosil]-4-demetossi-1 3-deossi-13-amino adriamicinone bis Cloridrato
  10. 10) 7- 0-[2,6-dideossi-4-0-[2.6-dideossi-α-L-lixo-esopiranosil)-a-L- lixo-esopiranosil]-13-deossi-13-amino adriamicinone bis Cloridrato
  11. 11 ) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-desossi-13-fluoro daunomicinone Cloridrato
  12. 12) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo- esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]- 13-desossi -13-fluoro daunomicinone Cloridrato
  13. 13) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo- esopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-13-deossi-13-fluoro adriamicinone Cloridrato
  14. 14) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-13-deossi-13-fluoro adriamicinone Cloridrato
  15. 15) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-14-fluoro daunomicinone Cloridrato
  16. 16) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-α-L-lixo-esopiranosil]-14-fluoro daunomicinone Cloridrato
  17. 17) 7-O-[2,6-dideossi-4-O-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-arabinoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-14-fluoro daunomicinone Cloridrato
  18. 18) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-α -L-arabinoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil)-14-fluoro daunomicinone Cloridrato
  19. 19) (7S, 9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trdeossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8, 9,10-tetraidro-6, 9,11 -triidrossi-9-formil-5,12-naftacendione Cloridrato
  20. 20) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9, 1 O-tetraidro-6,9,11 -triidrossi-9-formil-5, 12-naftacendione Cloridrato
  21. 21) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9,10-tetraidro-6,9, 1-triidrossi-9-carbossi-5, 12-naftacendione Cloridrato
  22. 22) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbossi-5, 12-naftacendione Cloridrato
  23. 23) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9,10-tetraidro triidrossi-9-carbossi-5,12-naftacendione metil estere Cloridrato
  24. 24) (7S,9S)-7-[2,6-dideossi-4-0-[2,3.6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbossi-5,1 2-naftacendione metil estere Cloridrato
  25. 25) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9, 10-tetraidro-6,9, 11 -triidrossi-9-carbamoil-5, 12-naftacendione Cloridrato
  26. 26) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil -a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9,10-tetraidro-6,9,1 1triidrossi-9-carbamoil-5,12-naftacendione Cloridrato
  27. 27) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-7,8,9, 10-tetraidro-6,9,11 -triidrossi-9-(N-idrOssicarbamoil)-5, 12-naftacendione Cloridrato
  28. 28) (7S,9S)-7-0-[2,6-dideossi-4-0-[2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixoesopiranosil]-a-L-lixo-esopiranosil]-4-metossi-7,8,9,10-tetraidro-6,9,11-triidrossi-9-(N-idrossicarbamoii)-5, 12-naftacendione Cloridrato
    3. Un processo per la preparazione di composti di- formula generale (I)
    in cui ed il simbolo di legame ( — ) hanno i significati precedentemente detti, o loro sali farmaceuticamente accettabili, comprendente le seguenti fasi: i) una reazione di condensazione tra un composto di formula (II)
    in cui: R1 può essere H, OH o OCH3, R2 ed R3 rappresentano congiuntamente un 0, ed allora R14 può essere è H 0 un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio, R9ed R10, uguali o diversi fra loro, sono H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi carbonio; oppure R2=H, R3 può essere
    dove R8 è H o un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio, R9 ed R10 uguali o diversi fra loro sono H o residui alchilici contenenti fino a 4 atomi di carbonio; con un composto di formula (III)
    dove R1 è H 0 un gruppo -OH protetto, preferibilmente come pnitrobenzoato; R12 ed R13 uguali o diversi tra loro sono H o un gruppo OH protetto, preferibilmente p-nitrobenzoato o un gruppo NH2 protetto, preferibilmente come trifluoroacetammide o come allilcarbossammide e X è un gruppo uscente capace di generare, nelle condizioni di condensazione, un carbocatione stabile che può legarsi ad un gruppo ossidrile in posizione C-7 dei composti di formula (II), detto gruppo uscente è opportunamente scelto tra quelli utilizzati nelle reazioni di glicosidazione, ad esempio un alogeno come cloro o bromo, preferibilmente cloro oppure un gruppo p-nitrobenzoilossi, ottenendo in questo modo composti di formula (IV)
    dove ed il simbolo di legame ( — ) hanno i significati sopra definiti; la reazione di giicosidazione è condotta in un solvente organico inerte in presenza di un agente condensante come per esempio argento trifluorometansolfonato , argento perclorato, miscele di mercurio ossido e mercurio bromuro alogenuri di boro, tetracloruro di stagno o titanio o resine a scambio ionico come Amberliti. ii) una o più reazioni di rimozione di gruppi protettivi di funzioni OH e/o NH2, da composti di formula (IV) ottenendo in questa maniera composti di formula (I) dove e il simbolo di legame ( — ) hanno i significati sopra definiti. Ili) se desiderato una reazione di conversione dei sopraddetti glicosidi di formula (I) in un loro sale farmaceuticamente accettabile 4. Composti di formula (VIII)
    in cui R1 è H, OH o OCH3 ed R8 è H o un residuo acilico contenente fino a 6 atomi di carbonio. 5. Composti di formula (XII!)
    in cui: R1 può essere H, OH o OCH3; 5. Un processo, secondo ia rivendicazione 3, per la preparazione di composti di formula (VIII) in cui un cloruro acilico di formula (V)
    viene trasformato nel composto di formula (VI)
    che viene acilato a dare il composto di formula (VII)
    che per deprotezione viene trasformato nel composto di formula (VIII)
    6. Un processo secondo la rivendicazione 3, per la preparazione di composti di formula {XIII) in cui un composto di formula (IX)
    .viene ridotto a dare il composto di formula (X)
    che viene triflato a dare il composto di formula (XI)
    che viene deprotetto a dare il composto di formula (XII)
    che viene trasformato nelle fluoridrine di formula {XIII) e (XIV)
    7. Un processo, secondo la rivendicazione 3, per la preparazione di composti di formula (I) dove
    in cui un composto di formula (XV) dove
    R6, ed R7 sono come sopra definiti
    RT viene trasformato per amminazione riduttiva nel composto di formula (I) dove
    8) Uso di composti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1 o di loro sali farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di tumori. 9) Composizioni farmaceutiche, contenenti come principio attivo almeno un composto secondo la rivendicazione 1 o loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile, come agenti antitumorali.
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