JPH02196779A - 新規な４―デオキシダウノサミン・アナローグ、その調製方法、該アナローグを用いて得られるアントラサイクリン、並びに、かかるアントラサイクリンの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規な４−デオキシダウノサミン・アナロー
ブ（４−ｄｅｏｘｙｄａｕｎｏｓａｍｉｎｅ　ａｎａｌ
ｏｇ）、その調製方法、該アナローブを用いて得られる
アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、
並びに、かかるアントラサイクリンの薬剤としての使用
に関する。

（背景技術） 多くのガン治療に臨床上使用される薬剤であるアントラ
サイクリンのグループでは、一般に、そのオシデイック
・モエティ（ｏｓｉｄｉｃ　ｍｏｉｅｔｙ）の修飾の効
果により、相異なる活性のスペクトル（ｓｐｅｃｔｒｕ
ｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示すことになり、また
それら分子の毒性も変えることになる。従って、この方
法によれば、最もよく使用されるアントラサイクリン［
例えば、ダウノルビシン：式（２ａ）、あるいはドキソ
ルビシン二式（２ｂ）］に（先天的若しくは後天的に）
耐性を示す種々のガンに対して、大きな治療効果を有す
る新規な半合成化合物を得ることが可能となる。

従来から報告されている構造的な修飾として（Ｆ、　Ａ
ＲＣＡＲＭＯＮＥ、「ドキソルビシン、抗ガン抗生物質
Ｊ　、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８２、参
照）、２′位置で例えばＲ，＝Ｆのもの、窒素原子に関
して例えばＲｚ、Ｒｔ＝アルキル（環状であってもよい
）。

アシルのもの、４′位置で例えばＲ，＝Ｈ，Ｒ。

＝ＯＨ，Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈのもの等がある。

特に、４′−デオキシ誘導体（Ｒ４＝Ｒｓ　＝Ｈ。

Ｒ＋　＝Ｒｚ　＝Ｒ３＝Ｈ）　、　（３）：　Ｒ＝Ｈ若
しくは（４）：Ｒ＝ＯＨは、白血病Ｌ　１２１０．肉１
１１３１８０、及び白血病Ｐ３８８に関して、対応する
化合物２ａ（ダウノルビシン）、２ｂ（ドキソルビシン
）と比較して、マウスにおけるインビボでの有効性が丁
度同程度であるようである。

さらに、上記した誘導体は、動物モデルにおいて、２ａ
及び２ｂに比べ心臓毒性が低いようである。この点は、
アントラサイクリンの臨床使用がこの副作用によって制
限されることが多いことから重要である（Ｆ、　ＡＲＣ
ＡＲＭＯＮＥ、　ｒｅｆ、　ｏｐ、　ｃｉｔ、、　ｐ。

２１１　〜２１３）。

類似アミノデオキシ糖の合成が、Ｋ、　Ｘ、　ＣＨＥＮ
。

Ｈ，ＧＲＥＳＣＨ及びＢ、　ＰＵＬＬＭＡＮ　（ｒ−１
＝　レキュラー・ファーマコロジーＪ　、３０．２７９
．１９８６　）によって、ヘキサヌクレオチドのダウノ
ルビシン２ａへの挿入に関するモデルに基づいて提案さ
れている。彼等は、この理論的研究から以下のように結
論づけている。即ち、ダウノサミンの−ＮＨ，基を−Ｃ
Ｈ，ＮＨ２基で置換すれば、ＤＮＡ−アントラサイクリ
ン複合体の安定度が増すに相違なく、この安定度がアン
トラサイクリンの有効性に関係するものであるとしてい
る。

以上の理由から、本出願人は、治療上価値の大きい新規
なグリコシドの合成の研究を行なってきた（特に、フラ
ンス特許第２５６０８７６号、第２５８４４０６号参照
のこと）。そして、治療上効果の高い細胞毒性を有し、
しかも極めて安定なアントラサイクリンの取得を可能と
する類似アミノデオキシ糖の合成法を開発したのである
。

（解決課題） すなわち、本発明の目的とするところは、その高い安定
性により、実際の要求をよりよく満たすことの出来る新
規なアントラサイクリンを提供することにあり、また、
そのようなアントラサイクリンを調製するために使用さ
れる新規な糖を提供することである。

（解決手段） 本発明は、以下の一般式（１）によって表される４−デ
オキシダウノサミン・アナローブ（４−ｄｅｏｘｙｄａ
ｕｎｏｓａｍｉｎｅ　ａｎａｌｏｇ）　：Ｒ３ （但し、Ｒ，及びＲ２は、常に互いに異なるものであり
、且つ水素原子、水酸基、アルコキシ基若しくはアシロ
キシ基を表し、それらＲ１、Ｒ２の中の一方が水酸基、
アルコキシ基若しくはアシロキシ基である場合には、他
方が水素原子であり、従ってＲ２が水素原子である場合
にはα立体異性体が得られ、またＲ＋が水素原子である
場合にはβ立体異性体が得られ、そして Ｒ３は水素原子若しくはＣＯＲ，基を表し、Ｒ４は置換
若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換アリー
ル基、またはパーフルオロアルキル基を表す） を提供する。

本発明は、更に、式（１）の４−デオキシダウノサミン
・アナローブの調製方法であって、ａ−下式（５）の酸
化プロピレン（Ｓ）を、下式（６）の３−シアノ−１，
１−ジェトキシプロパンのアニオンと縮合させ、その縮
合反応により下式（７ａ）及び（７ｂ）の２つのニトリ
ルの混合物を得る工程と、ｂ−かかるａ工程で得られた
混合物を環化させ、下式（８ａ）、　（８ｂ）、　（９
ａ　）及び（９ｂ）の４種類の異性体の混合物を得る工
程と、Ｃ−前記異性体をクロマトグラフィにより分離す
る工程と、 ｄ−下式（８ｂ）と（９ｂ）のアキシャル異性体（ａｘ
ｉａｌ　ｉｓｏｍｅｒ）を塩基性媒体中においてエピマ
ー化（ｅｐｉｍｅｒｉｚｉｎｇ）させることにより、下
式（８ａ）と（９ａ）の所望のエカトリアル異性体（ｅ
ｑｕａｔｏｒｉａｌ　ｉｓｏｍｅｒ〕を得、そのように
して式（８ｂ）と（９ｂ）のアキシャル異性体をリサイ
クルする工程と、 （以上の工程は、以下に示される図式夏に従う） る工程と、 ｆ−下式（１０）の化合物の第１アミン基を、弐ＣＦ３
　　Ｃｏｏ　　Ｒ５（但し、Ｒ３はアルキル基である）
の化合物で処理して保護することにより、下式（１ａ）
の化合物を得る工程と、 ｇ−下式（１ａ）の化合物のアセタール基を加水分解し
て、ヘミアセクール基を有する下式（１ｂ）のα、βの
２つのアノマーの混合物を得る工程と、 （８ｂ） （９ｂ） 図式Ｉ ｅ−上式（８ａ）の異性体を還元して、第１アミン基を
有する下式（ｌＯ）の生成物を得ＣＨｚＮＨＣＯＣＦ３ （但し、Ｒ＋及びＲ２は、上記と同様に規定される） 上式（１ｂ）の生成物の混合物のアルコール基をエステ
ル化して、下式（１ｃ）の化Ｎ （８ａ） 金物を得る工程と、 ＣＨｚＮＨＣＯＣＦ：＋ （但し、Ｒ６は置換若しくは非置換アルキル基、若しく
は置換若しくは非置換ベンジル基）（以上の工程は、以
下に示される図式％式％ を含むことを特徴とする方法を、提供する。

本発明は、また、本発明における４−デオキシダウノサ
ミン・アナローブから、新規なアントラサイクリンを調
製する方法であって、前記式（１）の化合物を、酸触媒
反応により、適当なアントラサイクリノン（ａｎｔｈｒ
ａｃｙｃｌｉｎｏｎｅ）と結合（ｃｏａｐｌｉｎｇ）　
させる工程を含むことを特徴とする方法を、提供するも
のである。

上記方法を実施する成る態様においては、前記式（ＩＣ
）の生成物が、強酸の存在下で、適当なアントラサイク
リノンと結合させられる。

上記態様においては、前記強酸がハロゲン化酸であり、
得られたハロゲン化物が重金属の塩で処理されるのが有
利である。

同法を実施する別の態様では、前記式（１ｃ）の生成物
が、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
トの存在下で、アントラサイクリノンと結合させられる
。

同法を実施する更に別の態様では、前記式（１図式■ ａ）の生成物が、強酸の存在下で、適当なアントラサイ
クリノンと結合させられる。

本発明においては、前記アントラサイクリノンが、ダウ
ノマイシノン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎｏｎｅ）　、　　
β−ロドマイシノン（ｒｈｏｄｏｎ＋ｙｃｉｎｏｎｅ）
及びΣ−イソロドマイシノン（ｉｓｏｒｈｏｄｏｍｙｃ
ｉｎｏｎｅ）を含む群から選択されることが有利である
。

本発明においては、前記式（１ａ）の化合物とダウノマ
イシノンとの結合により、以下の式（１５ａ）の生成物
が得られる。

本発明においては、更に、前記式（１ａ）の化合物とβ
−ロドマイシノンとの結合により、下式（１６ａ）の生
成物が得られる。

Ｈ （但し、Ｒ３はＣ０ＣＦ、基である） 本発明においては、また、前記式（１ａ）の化合物とΣ
−イソロドマイシノンとの結合により、下式（１７ａ）
の生成物が得られる。

（但し、Ｒ１はＣ０ＣＦ３基である） （但し、Ｒ３はＣ０ＣＦ３基である） 本発明においては、塩基性媒体中における加水分解によ
り、前記化合物（１５ａ）、（１６ａ）。

（１７ａ）から、それぞれ、化合物（１５ｂ）。

（１６ｂ）、　（１７ｂ）が得られる。

得られたグリコシドは、クロマトグラフィによって精製
される。

上記した諸態様の他、本発明は更に種々の態様を含み、
それらは以下の記載から明らかとなるであろう。

さらに詳細に述べるならば、本発明は、４−デオキシダ
ウノサミン・アナローブ、新規なアントラサイクリン及
びそれらの調製方法、また、それらアントラサイクリン
を含み、特に治療用（制ガン化学療法用）に使用される
組成物、を提供するものである。

この新規なアン、トラサイクリンは、後に示す薬理試験
から明らかにされるように、顕著な細胞毒性特性及び抗
腫瘍特性を有する。

以下の記載では、本発明の種々のアントラサイクリン（
これらは何れも高い薬理的効果を有する）の中から、特
に、化合物（１５ａ）、　（１６ａ）。

（１７ａ）及び化合物（１５ｂ）、　（１６ｂ）、　（
１７ｂ）について述べる。

以下、本発明の目的物（ｓｕｂｊｅｃｔ）を得るために
実施された方法の幾つかの具体例と、本発明のアントラ
サイクリンの薬理特性を示す具体例について述べるが、
それにより、本発明の趣旨がより明瞭に理解されるであ
ろう。

実施例１：３−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル
−２，３，４，６−テトラデオ キシーし一リキソヘキソピラノース ［式（ｌａ）］の合成 本合成は、酸化プロピレン（Ｓ）二式（５）と３−シア
ノ−１，１−ジエトキシプロパン二式（６）とを用いて
、保護された化合物１ａを調製する４つのステップを含
んでいる。

〈第１ステツプ〉 本ステップでは、エポキシド（Ｓ）：式（５）を、ニト
リル：式（６）のアニオンと縮合させる。

このアニオンは、ＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）の如
き無水（脱水）溶媒中において強塩基（例えば、ＬＤＡ
：リチウムジイソプロピルアミド）を用いて得られる。

その結果、ニドＩＪル：７ａ、７ｂの分離不可能の混合
物が、約３＝２の比で得られる。実施手順は以下の通り
である。

ｎ　−ＢｕＬｉ　（１，６Ｍヘキサン溶液の２０．５ｍ
７）を、−１０°Ｃ１窒素雰囲気下で、ジイソプロピル
アミン（４，６が？３．２８Ｘ１０−２モル）の無水Ｔ
　ＨＦ　（３２，４ｍｆ）溶液中に滴下させた。得られ
た無色の反応媒体を、−ｉｏ”ｃで０．５時間撹拌し、
次いで一７８°Ｃまで冷却した。

さらに、シアノプロピオンアルデヒドジエチルアセター
ル（４，３２ｇ　　；　２．７５Ｘ１０−２モル）の無
水Ｔ）（Ｆ（２＋ｎり溶液を加え、−７８°Ｃで２時間
撹拌し続けた。

次いで、酸化プロピレン（２，０４ｇ　；　１．３　ｅ
ｑ）を加え、得られた反応混合物を、媒体がゆっくり室
温まで戻るのを許容しつつ、１２時間撹拌した。

ＮＨ４Ｃｌの溶液を用いて加水分解し、エーテルで抽出
後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、
黄色のオイルが得られたので、それを直ちにシリカゲル
によるクロマトグラフィにかけた（溶出液：ヘキサン／
Ａｃ０Ｅｔ　＝７０／３０）　。弐（７ａ）。

（７ｂ）の混合物が、収率９８％で得られた。

＊３−シアノ−１，１−ジェトキシヘキサン−５＝オー
ル（Ｓ）［式（７ａ）＋式（７ｂ）］：ＮＭＲ（ＣＤ（
Ｊ、＋）　：　１．２３　（ｔ、　９１１）　：　１．
６８　（ｍ、　２Ｈ）　；１．８９　　（ｍ　　２Ｈ）
　；２．２８　　（ｍ、　　ＩＨ）　；２．８９　　（
ｐ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　０．５８）　；３．０５
　　（ｈ、　　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　　０．５８）　；３
．６５　　（ｍ、　　４Ｈ）　；４．０１　　（ｍ＋　
　ＩＨ）　；４．７０　　（ｔ、　　ＩＨ） 〈第２ステツプ〉：酸性媒体中での式（７ａ、ｂ）の化
合物の環化 ニトリル：式（７ａ）、　（７ｂ）の混合物を、酸性メ
タノール媒体で処理して、４つの化合物：式％式％ らの化合物は、シリカによるクロマトグラフィで分離さ
れた。

化合物の比二式（８ａ）十式（９ａ）／式（８ｂ）十式
（９ｂ）は化合物：式（７ａ）と（７ｂ）の比（約１．
５）に等しかった。最も安定なアノマーである式（８ａ
）＋　（８ｂ）は、混合物全体の８０％であった。

化合物二式（８ａ）、　（８ｂ）は、ｔｅｒ　ｔ−ブタ
ノール若しくはその他の適当な塩基性媒体中において、
ｔｅｒｔ−酪酸カリウムの存在により平衡化させること
ができた。その比：８ａ／８ｂは約８０／２０である。

同じ反応を、βアノマー化合物や、４つの化合物二式（
８ａ、ｂ）と式（９ａ、ｂ）の混合物についても行なう
ことができる。

ＨＣＩの０．９２Ｍ　ＭｅＯＨ溶液１３ｍ１を、室温、
Ｎ２雰囲気下において、１２．５−の無水性メタノール
による混合物：式（７ａ）十式（７ｂ　）　　（２，５
５ｇ　　；　１．１８ＸＩＯ−”モル）の溶液に加えた
。１６時間の反応時間経過後、ＴＬＣ（溶出液：ヘキサ
ン／Ａｃ０Ｅｔ　＝８０／２０）によるモニタリングの
結果、出発物質は消失していた。加水分解の後、エーテ
ルによる抽出（ＨｚＯ／ＮａＨＣＯ：＋と水とを用いて
の洗浄、ＮａｚＳＯ，上での乾燥）により、不純物を含
んだ粗反応生成物を得た。これをシリカゲルによるクロ
マログラフィにかけた。溶出を段階的に繰り返すことに
より（溶出液：ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ　＝９８／　２　
、９５／　５９０／１０．８０／２０）　、４つの異性
体を極性の高くなる順にそれぞれ分離することができた
。即ち、式（８ａ）（３２％）をオイルの形で、式（９
ｂ）（１９％）をオイルの形で、弐（９ａ　）　（７，
５％）をオイルの形で、式（８ｂ）（４１％）を白色結
晶（ｍ、ｐ、＝６１°Ｃ）の形で、それぞれ得た。環化
反応の収率は、８２％であった。

＊メチル３−シアノー２．３，４．６−テトラデオキシ
ーα−Ｌ−リキソヘキソピラノシド［式％式％）］： オキシ−β−Ｌ−リボヘキソピラノシド［式（９ｂ）］
： ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ＋）　：　１．３　　（ｄ、　　Ｊ　
　＝　６　　Ｈｚ、　　３Ｈ）　：　１．３６　　（ｍ
。

２Ｈ）；　１．８４　　（ｄｄ、Ｊｌ＝　９Ｈｚ、Ｊｚ
＜　２Ｈ２Ｉ　　１８）　　；２．０４　　（ｄｄ、　
　Ｊｌ＝９Ｈ２，Ｊ２＜２Ｈ２，１８）　　；３．１７
　　（ｓ　ｂｒｏａｄ、　　Ｗ。

＝１０　Ｈｚ、　　ＩＨ）　；３．５２　　＜ｓ、　　
３Ｈ）；　　３．９２（ｓｄ＋　　Ｊ＋＝７．５　Ｈｚ
、　　Ｊｚ対２Ｈｚ、　　ＩＨ）　ｉ４．６３及び４．
８７　（ｄｄ、　Ｊ＋＝　９．５　Ｈ２，Ｊｚ＝２．５
　Ｈｚ、　　１８） ＩＲ（Ｃ）ｌｃｊ３）　：　３０２０．　２９８０．　
２９４０．　２８８０．　２８６０゜２２４０、　１４
４５．　１４００．　１３２５．　１２４０゜１２００
．１１８０．１１６０，１１２０．１０８５゜１０４０
．１０１０．９９０，９７０，８７０＊メチル３−シア
ノ−２，３，４，６−テトラデオキシーβ−Ｌ−リキソ
ヘキソピラノシド［式％式％）］： オキシ−α−Ｌ−リボヘキソピラノシド［式（８ｂ）］
　： ＮＭＲ（ＣＤＣ７ｔ）　：　１．２１　（ｄ、　Ｊ＝　
６Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．５６　（ｍ。

１８）　　；　１．８１　（ｍ、　２Ｈ）　；２　（ｍ
、　ＬＨ）　　；３．０３　（ｓ　ｂｒｏａｄ、　Ｗｏ
＝１１．５　Ｈｚ、　１ｆｆ）　；３．３８　（ｓ、　
３Ｈ）　；４．１８　（ｓｄ、　ＪＩ＝　６Ｈ２゜Ｊｔ
ｚ２Ｈｚ、　ＩＨ）　　；４．７６　（ｓ　ｂｒｏａｄ
、　Ｗ。

＝８．８Ｈｚ、　ＩＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ：＋）　：　３０２０．２９８０．２９
４０．２９２０．２８５０゜２２６０、　１４４０．　
１３Ｂ５．　１３７０．　１３６０゜１３２０、１３０
０．１２５０．１１８５．１１２０゜１０４０、９７０
．、８９０．８６０ （１’Ｄ＝１５２°　（ｃ　＝１．１９．　ＣＩ（Ｊ３
）門、Ｐ、＝６１°Ｃ ム　　８ｂ　のエピマー 異性体：　８　ｂ　（０，１２６ｇ　；８．１６Ｘ１０
−’モル）のｔｅｒｔ−ブタノール２ｍｌ溶液を、ｔｅ
ｒｔ−酪酸カリウム（０，４ｅｑ　　；　０．０３６　
ｇ）で処理した。この反応に続いて、ＨＰＬＣ［リクロ
ソープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）　５ｉ６０μｍ、溶出
液：ヘキサン／Ａｃ０１！ｔ　３０％］を行なった。

その結果を示したのが、以下の表である。

このように、異性体＝８ｂは循環利用（リサイクル）す
ることができる。化合物：８ａと８ｂとでは極性が極め
て異なるので、クロマトグラフィによって分離可能であ
る。

〈第３ステツプ〉 無水ＴＨＦ中におけるＬｉＡ／Ｈ４によるニトリル：式
（８ａ）の還元によって、第１アミン：式（ｌＯ）が得
られる。本ステップは、適当な溶媒中において、他の還
元剤（例えばＰｔ０ｚ＋　Ｎｉ等の触媒の存在下におけ
る水素）を用いても行なうことができる。

異性体：　８　ａ　（０，８２７ｇ　；　５．３３Ｘ１
０−’モル）のＴＨＦ１６．４ｍＺ溶液を、ＬｉＡ／８
４　（０，２１３ｇ）の無水ＴＨＦ８．４　ｍ７懸濁液
に滴下した。常温で４時間撹拌した後、ＴＬＣでモニタ
ニングしたところ、出発物質は完全に消失していた。そ
して、ＫＯＨの１０％溶液１．３　ｍ／を、少しづつ加
えて加水分解を行なった。

形成されたアルミン酸リチウムの沈澱を濾過して除き、
酢酸エチルで数回洗浄した。溶媒を蒸発させると、黄色
オイル状のアミン二式（１０）が、収率９１％で得られ
た。化合物二式（１０）は、精製しないで使用された。

＊メチル３−アミノメチルー２．３．４．６−テトラデ
オキシーα−Ｌ−リキソヘキソピラノシド［式（１０）
］： ％式％（ アミン：式（Ｉ　Ｏ）　　（０，７７ｇ　；　４．８４
Ｘ１０づモル）を、Ｄ　Ｂ　Ｕ　（０，２６ｍ／　；　
０．３５ｅｑ）と共に、メチルトリフルオロアセテート
（２７ｍ／　；　５５ｅｑ）に溶解させた。

得られた混合物を、−晩、室温で撹拌した。減圧下にお
いて溶剤を蒸発させた後、残留物を数回ＣＨＩＣ１ｔに
取り、その都度蒸発させた。得られた未精製の反応生成
物をシリカゲルによるクロマトグフィ（溶出液：　　Ｃ
ＨｚＣｌ　ｚ　／　ＭｅＯＨ３％）にかけた。

化合物二式（１ａ　）　　（０，９４ｇ）が、白色結晶
の形で、収率７６％で分離された。

＊メチル３−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル−
２，３，４，６−テトラデオキシーαＬ−リキソヘキソ
ピラノシド［式（ｌａ）］：ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：
　　１．０１　（Ｑ、　Ｊ　＝１１．５　Ｈｚ、　ＩＨ
）　；１．１９　（ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ、　３Ｈ）　　
；　１．２９　（ｔｄ。

Ｊ＋２３Ｈｚ、　Ｊｚ＝１１．５　［２，１Ｂ）　；　
１．７０（＋＋＋、　２）１）　　：　２．２０　（ｓ
ｂｒｏａｄ、　ＨＨ＝２３Ｈｚ、　ＩＨ）　　；３．２
０　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）　；３．３４　（ｓ
、　３Ｈ）　；　３．８５　（ｓｅｐｔ、、　Ｊ＝　６
Ｈｚ、　１）１）　　；　４．７７　（ｓ　ｂｒｏａｄ
、　Ｗｏ　＝　７）１ｚ＋　ＬＨ）　　；７．２１　（
ｓ　ｂｒｏａｄ、　Ｗｏ　＝＝１４Ｈｚ、　ＩＨ） ＩＲ（Ｃ）ｌｃｊｔ）　：　３４４０．３０２０．２９
４０．２９Ｂ０．２４００゜１７２０、１５４０．１４
５０．　１３８５．　１２２５゜１１６０、１１２０．
１０５０．９８０．９３０．７５０゜α、　＝−９０，
４°　（ｃ　＝０．５．　　ＣＨＣｌ　３）Ｍ、Ｐ、−
６７°Ｃ 実施例２：化合物二１ｂ（α＋β）［３−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノメチル− （α及びβ）−Ｌ−リキソヘキソピラ ノース］の混合物の合成 化合物＝１ａ（実施例１　）　　（０，２７５ｇ　　；
　１．０８ｘ１０−３モル）の、純粋酢酸Ｃ２１ｍ１　
）と水（４５ｍ／　）との混合溶液を、２４時間、撹拌
しつつ還流させ、その後減圧下で蒸発、乾燥させた。得
られた残留物を水、次いでアセトンにとり、その度に減
圧下で蒸発させた。

α、βのアノマー・アルコールの混合物が、白色結晶の
形で、収率９５％で得られた。

アノマー・アルコール（ａｎｏｍｅｒｉｃ　ａｌｃｏｈ
ｏｌ）　　：１ｂα： ＮＭＲ（アセトン）：　０．８８　（ｑ、　Ｊ　＝１３
Ｈｚ、　　ＩＨ）　　；１、ＩＨｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、
　３）１）　　；　１．３Ｂｍ。

ＬＨ）　　；　１．６５　（ｍ、　２Ｈ）　；　３．２
３　（ｔ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ＋　２８）　　；　４．
０５　（ｍ、　ＩＩ（）　；５　（ｓ　ｂｒｏａｄ、　
　Ｗｅ　＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　；５．２９　（ｓ　ｂ
ｒｏａｄ、　Ｗｕ　＝　７Ｈｚ、　ＩＨ）　；８．５４
’　（ｓ　ｂｒｏａｄ、　Ｌ＋　＝２０　Ｈｚ、　Ｉ）
Ｉ）このＮＭＲスペクトルでは、βアノマから生じ、混
合物の約２０％を表す弱いシグナルを含んでいることが
認られた。

α、（平衡状態）　　：　−１２，４°　（ｃ　＝０．
５４．ＨＪ）実施例３：０−アセチル３−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノメチル−２，３，４，６ −テトラデオキシーα−Ｌ−リキソヘ キソピラノース［式（１，ｄ）］の調製混合物＝１ｂ（
α）＋１ｂ（β）　（０，０７４ｇ　；３．０７Ｘ１０
−’モル）を、ｌ　ｍｌの無水酢酸と微量のＨ２ＳＯ，
で処理した。

室温で４８時間撹拌した後、通常の方法で加水分解を行
った。得られた残留物（５０ｍｇ）について、ＮＭＲス
ペクトルをとったところ、それは主として酢酸エステル
二式（１ｄ）であった。

フロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）によるクロマトグラフ
ィ（溶出液：　　ＣＨ２Ｃｌ　２　／　ＭｅＯＨ２％）
により、酢酸エステル二式（ｌｄ）（３０％）が、化合
物二式（１ａ）及び出発物質であるアルコールと共に得
られた。

＊０−アセチル３−Ｎ−）リフルオロアセチルアミノメ
チル−２，３，４，６−テトラデオキシーα−Ｌ−リキ
ソヘキソピラノース［式（ｌｄ）］： ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｚ）　：　１．０１　（Ｑ、　Ｊ＝１
３．５　Ｈｚ、　１８）　；　　１．２１（ｄ、　Ｊ　
＝　６Ｈｚ、　３Ｈ）　　；　１．７５　（ｍ、　２Ｈ
）　；２．０９　（ｓ、　３Ｈ）　；　　３．２６　（
ｍ、　２Ｈ）　　；３．９４　（ｍ、　ＩＨ）　；　６
．２１　（ｓ　ｂｒｏａｄ、　Ｗ＋＝６１！ＺＩ　ＩＨ
）　　；６．５９　（ｓ　ｂｒｏａｄ、　Ｗ。

＝２０）１ｚ、　１）１） 実施例４：Ｏ−バラニトロベンゾイル３−Ｎ−）リフル
オロアセチルアミノメチル−２゜３．４．６−テトラデ
オキシーα−り 一リキソヘキソピラノース［式（１ｅ）］　： アルコールの混合物：１ｂ（α）＋１ｂ（β）（０，０
６３ｇ　　；　２．６　Ｘｌ０−’モル）を、４８．４
ｍｇのｐ−ニトロベンゾイルクロリドと痕跡量のジメチ
ルアミノピリジンと共に、ピリジン（０，３ｍｇに溶解
させた。

５日間反応を継続させた後のＴＬＣの結果は、反応はあ
まり進んでいないことを示した。加水分解と抽出の後に
、Ｐ−ニトロベンゾエート二式（１ｅ）が分離された（
収率＝８％）。

＊０−バラニトロベンゾイル３−Ｎ−トリフルオロアセ
チルアミノメチル−２，３，４，６−テトラデオキシー
α−Ｌ−リキソヘキソピラノース［式（ｌｅ）］： ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：　１．２２　（Ｑ、　Ｊ＝　
６　Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．５７　（ｔｄ。

、Ｌ＝　１２．５　Ｈｚ、Ｊｚ＝　３Ｈｚ、ＬＨ）　　
；１．９１　（ｍ、　ＩＨ）　；２．３５　（ｓ　ｂｒ
ｏａｄ、　ＩＨ）　；３．３５　（ｍ、　２８）　；４
．０６　（ｍ、　ＩＨ）　；６．５０ｓ　ｂｒｏａｄ、
　ＷＨ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ）　；８．２３（ｍ、　４
８） 実施例５：β−ロドマイシノンと式（１ａ）の化合物と
のグリコシド化 アグリコン（０，１ｇ；　２．５９　Ｘｌ０−’モル）
を、４人モレキュラ・シーブ（０，１ｇ）及び無水パラ
トルエンスルフォン酸（０，１ｅｑ　；　４，９　ｍｇ
）と共に、無水ＣＨ２Ｃｌ　ｚ　（４０ｍｌ　）に溶解
させた。そして、この反応媒体を、０．５時間、窒素雰
囲気の下で撹拌した。

０−メチルＩ！　（０，０６６ｇ　；　１　ｅｑ）のＣ
ＨｚＣＺｚ（２１１１７）溶液を加えて反応させた後、
ＴＬＣ（溶出液：ＣＨｔＣｌｘ　／　ＭｅＯＨ３％）を
行なった。

室温で３時間後、ＰＴＳＡを（０，５ｅｑまで）増量し
、撹拌を一晩継続した。

加水分解とＣＨ２（Ｊ２による抽出の後に、結合有機相
を重炭酸ナトリウムの溶液２次いでＨ，Ｏでそれぞれに
洗浄し、これを、洗浄物が中性となるまで繰り返し、更
にＮａ、ＳＯ，上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、
得られたアグリコン／グリコシド混合物を、プレパラテ
ィブ・プレート上で分離した（第１溶出液：　ＣＨｇＣ
ｊ　！　／　Ｍｅａｌ’　３％、第２溶出液：　　ＣＨ
ｔＣｌｔ　）−こうして、化合物：１６ａが収率１０〜
１６％で得られた。

＊７−０−　（３’　−Ｎ−１−リフルオロアセチルア
ミノメチル−２’　　３’　　４’　　６’−テトラデ
オキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−β−ロド
マイシノン［式（１６ａ）］：％式％（ ４．１６　（ｍ、　　１８）　；４．８７　（ｓ、　　
ＩＨ）　；５．１４　　（ｓ、　　ＩＨ）　；５．４７
　（ｓ、　　１Ｂ）　；６．５３　（ｓ　ｂｒｏａｄ、
　　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　　ＬＨ）　；７．３０　（ｄ、
　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　ＩＨ）　　；　　７．６８　（ｔ
。

Ｊ　　＝８Ｈｚ、　　１）１）　　；７．７Ｂ　　（ｄ
、　　Ｊ＝６ｔｌｚ１）１）　　；　１２　（ｓ、　　
１）１）　；　　１２．７３　（ｓ、　　ＩＨ）　；１
３．５　　（ｓ、　　ＬＨ） ＩＲ３６８０，３６００，３５２０，３４４０，２９４
０゜１７２５、　１６２０．１５８０．　１５５０．　
１４６０゜１４４０、　１４１０．　１３９０．　１３
７０．　１２９０゜１２６５、　１２３０．　１２００
．　１１６５．　１０２５゜α、　　＝　　１９２．５
°　（ｃ　＝０．２．　ＣＨＣｆｚ）Ｍ、Ｐ、＝　　９
５〜９７°Ｃ 実施例６：ダウノマイシノンと式（１ａ）の化合物との
グリコシド化 作業手順は実施例５のそれと同じあり、その結果、化合
物：１５ａが得られた。

＊７−Ｑ−（３’　−Ｎ−）リフルオロアセチルアミノ
メチル−２’、３’、４’、６’−テトラデオキシ−α
−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）ダウノマイシノン［式
（１５ａ）コ　：ＮＭＲ（ＣＤＩＪ３）　：　１．２５
　（ＩＩＩ、　３１１）；　２．４２　（Ｓ、　３）１
）　：３　（ｄ、　Ｊ＝１５　Ｈｚ、　ＩＨ）　；３．
２３　（ｔ、　Ｊ＝　’７）１２．２）１）　　；　４
．０６　（ｓ、　３）１）　；４．７８　（ｓ、　１）
１）　；５．３１　（ｓ、　ＩＩＩ）　；５．５４　（
ｓ、　ＩＨ）　；６．３６（ｓ　ｂｒｏａｄ、　１８）
　；７．４１　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）　　；　
　７．７８　（ｔ。

Ｊ　＝８Ｈｚ、　１８）　　；　８（ｄ、　Ｊ　＝８）
１ｚ。

ＩＨ）　　；　　１３．２８　（ｓ、　ＩＨ）　；　１
３．９Ｂ　（ｓＩＨ）。

ＩＲ（Ｃｔ（ｚ（Ｊｔ）　：　３６８０．３４２０．３
０６０．２９３Ｑ、　１７３０゜１６２０、１５８０．
１４４０．１４１０．１２６０゜１２１０、１１７０．
９８５ αＤ＝　２０６．９°　（ｃ　＝０．１６．　ＣＨＣｌ
：＋）門、Ｐ、＝８４〜８５°Ｃ 実施例７：Σ−イソロドマイシノンと式（１ａ）の化合
物とのグリコシド化 実施手順は実施例５と同じあり、その結果、化合物：１
７ａが得られる。

＊７−０−　（３’　−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ
ノメチル−２’　　　３’、４’、６’−テトラデオキ
シ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）Σ−イソロドマ
イシノン［式（１７ａ）］：％式％） 本発明のグリコシドに関する薬理試験レポート増殖試験
： Ａ−プロ　コル　ＭＴＴ 指数関数的増殖相にあるＬ１２１０．　Ａ３４９及びＨ
Ｔ２９の各腫瘍細胞（ＲＰＭＩ媒体中の濃度５Ｘ１０’
／ｍりを、９６個のウェルを備えたマイクロタイタ・プ
レートで、７２時間（３７°Ｃ，５％ＣＯ２，９５％相
対湿度）、本発明のグリコシドをそれぞれ異なる濃度で
与えて、培養した。

コントロールは、新鮮培地中に腫瘍細胞を置いたもので
ある。

グリコシドのそれぞれの濃度と、コントロールについて
４個のウェルをあてた。

６５時間後に、ＭＴＴ（ＰＢＳ中２．５ｍｇ／ｍりを５
０μ！加えた。

生きた細胞が存在する場合、ＭＴＴは不溶性の赤いホル
マザン染料に還元される。

さらに７〜２４時間の培養の後、上澄みを除いた。

ホルマザン染料は、各ウェルにＤＭＳ○を１００μ℃添
加し、さらにそっと震盪させることによって可溶化され
る。各ウェルについて、その消滅を、４９２ｎ＋ｍ　（
光度計；マルチスキャン３４０　ｃｃ、　Ｆａ、フロー
）で測定した。

Ｂ−払来： 結果は、グリコシド使用後の培養による消失とコントロ
ールでの消失との比として表される。変動係数は１５％
未満であった。下の表Ｉにその結果を示す。

表■ ＩＣｓ。：μｇ／ｌｎ１ 本発明のアントラサイクリンを含む薬剤は、−般に、０
．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。

これら薬剤は、特に、急性若しくは慢性白血病、ホジキ
ン病、及び（ホジキン型以外の）リンパ腫の治療に適し
ている。

以上明らかなように、本発明はここに詳しく述べた実施
方法、実施例、適用方法に何等限定されるものではなく
、本発明の枠組み若しくは範囲を逸脱しない限りにおい
て、当業者の経験知識に基づいて考えられる変形、改良
等の全てを包含するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）以下の一般式（１）によって表される４−デオキ
   シダウノサミン・アナローグ。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、常に互いに異なるもので
   あり、且つ水素原子、水酸基、アルコキシ基若しくはア
   シロキシ基を表し、それらＲ＿１、Ｒ＿２の中の一方が
   水酸基、アルコキシ基若しくはアシロキシ基である場合
   には、他方が水素原子であり、従ってＲ＿２が水素原子
   である場合にはα立体異性体が得られ、またＲ＿１が水
   素原子である場合にはβ立体異性体が得られ、そして Ｒ＿３は水素原子若しくはＣＯＲ＿４基を表し、Ｒ＿４
   は置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換
   アリール基、またはパーフルオロアルキル基を表す） （２）請求項（１）記載の式（１）の４−デオキシダウ
   ノサミン・アナローグの調製方法であって、ａ−下式（
   ５）の酸化プロピレン（Ｓ）を、下式（６）の３−シア
   ノ−１，１−ジエトキ シプロパンのアニオンと縮合させ、その縮 合反応により下式（７ａ）及び（７ｂ）の ２つのニトリルの混合物を得る工程と、 ｂ−かかるａ工程で得られた混合物を環化させ、下式（
   ８ａ）、（８ｂ）、（９ａ）及び （９ｂ）の４種類の異性体の混合物を得る 工程と、 ｃ−前記異性体をクロマトグラフィにより分離する工程
   と、 ｄ−下式（８ｂ）と（９ｂ）のアキシャル異性体を塩基
   性媒体中においてエピマー化させ ることにより、下式（８ａ）と（９ａ）の 所望のエカトリアル異性体を得、そのよう にして式（８ｂ）と（９ｂ）のアキシャル 異性体をリサイクルする工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼＋▲数式、化学式、
   表等があります▼ （５）↓（６） ▲数式、化学式、表等があります▼＋▲数式、化学式、
   表等があります▼ （７ｂ）↓（７ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （８ａ）（９ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （８ｂ）（９ｂ） ｅ−上式（８ａ）の異性体を還元して、第１アミン基を
   有する下式（１０）の生成物を得 る工程と、 ｆ−下式（１０）の化合物の第１アミン基を、式ＣＦ＿
   ３−ＣＯＯ−Ｒ＿５（但し、Ｒ＿５はアルキル基である
   ）の化合物で処理して保護 することにより、下式（１ａ）の化合物を 得る工程と、 ｇ−下式（１ａ）の化合物のアセタール基を加水分解し
   て、ヘミアセタール基を有する下 式（１ｂ）のα、βの２つのアノマーの混 合物を得る工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１ｂ（α、β）〕 （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、上記と同様に規定される
   ） ｈ−上式（１ｂ）の生成物の混合物のアルコール基をエ
   ステル化して、下式（１ｃ）の化 合物を得る工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｃ） （但し、Ｒ＿６は、置換若しくは非置換アルキル基、ま
   たは置換若しくは非置換ベン ジル基） ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、
   表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼ （８ａ）（１０）（１ａ） →▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式
   、表等があります▼ 〔１ｂ（α＋β）〕（１ｃ） を含むことを特徴とする方法。 （３）請求項（１）記載の４−デオキシダウノサミン・
   アナローグから、新規なアントラサイクリンを調製する
   方法であって、前記式（１）の化合物を、酸触媒反応に
   より、適当なアントラサイクリノンと結合させることを
   特徴とする方法。 （４）前記式（１ｃ）の生成物が、強酸の存在下におい
   て、適当なアントラサイクリノンと結合させられる請求
   項（３）記載の方法。 （５）前記強酸がハロゲン化酸であり、得られたハロゲ
   ン化物が重金属の塩で処理される請求項（４）記載の方
   法。 （６）前記式（１ｃ）の生成物が、トリメチルシリルト
   リフルオロメタンスルフォネートの存在下で、アントラ
   サイクリノンと結合させられる請求項（３）記載の方法
   。 （７）前記式（１ａ）の生成物が、強酸の存在下で、適
   当なアントラサイクリノンと結合させられる請求項（３
   ）記載の方法。 （８）前記アントラサイクリノンが、ダウノマイシノン
   、β−ロドマイシノン及びΣ−イソロドマイシノンを含
   む群から選択される請求項（３）記載の方法。 （９）請求項（３）記載の方法によって得られるアント
   ラサイクリンであって、以下の式（１５）によって表さ
   れるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） （但し、Ｒ＿３は、ＣＯＣＦ＿３基若しくは水素原子で
   ある） （１０）請求項（３）記載の方法によって得られるアン
   トラサイクリンであって、以下の式（１６）によって表
   されるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１６） （但し、Ｒ＿３は、ＣＯＣＦ＿３基若しくは水素原子で
   ある） （１１）請求項（３）記載の方法によって得られるアン
   トラサイクリンであって、以下の式（１７）によって表
   されるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１７） （但し、Ｒ＿３は、ＣＯＣＦ＿３基若しくは水素原子で
   ある） （１２）請求項（２）記載の方法における中間体である
   、以下の式（７ａ）で表される３−シアノ−１，１−ジ
   エトキシヘキサン−５−オール（Ｓ）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（７ａ） （１３）請求項（２）記載の方法における中間体であっ
   て、以下の式（７ｂ）で表される３−シアノ−１，１−
   ジエトキシヘキサン−５−オール（Ｓ）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（７ｂ） （１４）請求項（２）記載の方法における中間体であっ
   て、以下の式（８ａ）で表されるメチル３−シアノ−２
   ，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソ
   ピラノシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（８ａ） （１５）請求項（２）記載の方法における中間体であっ
   て、以下の式（９ｂ）で表されるメチル３−シアノ−２
   ，３，４，６−テトラデオキシ−β−Ｌ−リボヘキソピ
   ラノシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（９ｂ） （１６）請求項（２）記載の方法における中間体であっ
   て、以下の式（９ａ）で表されるメチル３−シアノ−２
   ，３，４，６−テトラデオキシ−β−Ｌ−リキソヘキソ
   ピラノシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（９ａ） （１７）請求項（２）記載の方法における中間体であっ
   て、以下の式（８ｂ）で表されるメチル３−シアノ−２
   ，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｌ−リボヘキソピ
   ラノシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（８ｂ） （１８）請求項（２）記載の方法における中間体であっ
   て、以下の式（１０）で表されるメチル３−アミノメチ
   ル−２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｌ−リキソ
   ヘキソピラノシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） （１９）請求項（１）記載の４−デオキシダウノサミン
   のアナローグであって、以下の式（１ａ）で表されるメ
   チル３−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル−２，
   ３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピ
   ラノシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （２０）請求項（１）記載の４−デオキシダウノサミン
   のアナローグであって、以下の式（１ｂ）で表される３
   −Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル−α（及びβ
   ）−Ｌ−リキソヘキソピラノース。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） （２１）請求項（１）記載の４−デオキシダウノサミン
   のアナローグであって、以下の式（１ｄ）で表されるＯ
   −アセチル３−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル
   −２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｌ−リキソヘ
   キソピラノース。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｄ） （２２）請求項（１）記載の４−デオキシダウノサミン
   のアナローグであって、以下の式（１ｅ）で表されるＯ
   −パラニトロベンゾイル３−Ｎ−トリフルオロアセチル
   アミノメチル−２，３，４，６−テトラデオキシ−α−
   Ｌ−リキソヘキソピラノース。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｅ） （２３）請求項（９）〜（１１）に記載のアントラサイ
   クリンの一つ若しくはそれ以上を有効成分として含み、
   必要に応じて製薬上許容されるビヒクルの少なくとも１
   種類を含んでいることを特徴とする薬剤組成物。