ITFI990043A1 - L-arabino disaccaridi di antracicline,loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
L-arabino disaccaridi di antracicline,loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengonoInfo
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
L-Arabino disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a composti di formula generale (I)
e loro sali farmaceuticamente accettabili aventi proprietà antitumorali, in cui:
R è OH;
R1 è H, o OH;
R2 è H, OH, o NH2
L’invenzione si riferisce inoltre a processi di preparazione dei suddetti composti, ai loro sali farmaceuticamente accettabili e a composizioni farmaceutiche che li contengono.
Stato del'arte
Gli antibiotici daunorubicina e doxorubicina sono affermati farmaci antitumorali correntemente usati in clinica nel trattamento di una varietà di tumori solidi e leucemie (Arcamone F. in “Doxorubicin: Anticancer Antibiotics", Academic Press, N.Y., 1981).
E’ noto tuttavia che l’impiego di tali antibiotici e delle altre antracicline atualmente utilizzate in terapia è limitato, in un gran numero di casi, dall'insorgere di severi effetti collaterali (primo fra tutti la cardiotossicità cronica ma anche una mielosoppressione acuta). Tali effetti collaterali limitano infatti sia la dose massima somministrabile che il numero di cicli di trattamento, costituendo un limite significativo per i pazienti che invece dovrebbero beneficiare della terapia.
Risulta pertanto necessaria l'immissione nel mercato di farmaci che, oltre a consentire una maggiore seletività nell inibizione della proliferazione delle cellule tumorali rispetto a quelle sane, siano anche caratterizzati da una minore cardiotossicità, permettendo cosi l’impiego di dosi più elevate e ì’ottenimento di un migliore indice terapeutico. La presente invenzione si propone di rendere disponibili nuovi composti antitumorali, in particolare analoghi delle antracicline, nei quali la porzione carboidratica è costituita da un residuo disaccaride, in generale nelle antracicline conosciute naturali e di sintesi, con attività antitumorale, contenenti due o più residui carboidratici lo zucchero direttamente legato all'agl icone reca sempre un gruppo amminico libero o sostituito.
Recentemente sono state oggetto di una invenzione industriale (WO 9509173 antracicline con un residuo disaccaridico caratterizzate dal fatto che lo zucchero legato direttamente al’aglicone non contiene mai un gruppo amminico.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Nelle antracicline oggetto della presente selezione è sempre presente nella parte disaccaridica un gruppo L-arabino, o un suo derivato amminico, e detto gruppo arabino è sempre lo zucchero più lontano rispetto al legame con l’aglicone.
Inoltre, a differenza della maggior parte delle antracicline attive contenenti due o più residui carboidratici, lo zucchero direttamente legato all'aglicone non contiene mai un gruppo amminico.
Per una migliore . chiarezza, merita notare che nella presente invenzione i sostituenti del gruppo disaccaridico definiti in WO9509173 come R3, R4 ed R5 sono tutti nella configurazione equatoriale ed il gruppo ivi definito come R5 è sempre un ossidrile; particolarmente importante per la presente invenzione è appunto la configurazione equatoriale del gruppo ossidriiico in posizione 4 sul secondo zucchero dei composti di formula generale (I).
E' stato sorprendentemente trovato che tali antracicline sono caratterizzate oltre che da un'aumentata attività antitumorale e selettività, anche da una ridotta cardiotossicità rispetto alle antracicline disaccaridi descritte in WO9509173 e recanti il gruppo ossidriiico in posizione 4 sul secondo zucchero [vedi formula generale (I)] in configurazione assiale. Tale riduzione della cardiotossicità non poteva essere prevedibile solamente sulla base della presenza di tale gruppo ossidrilico equatoriale nel residuo carboidratico.
I composti secondo la presente invenzione sono i composti di formula generale (I) come sopra riportati e loro sali farmaceuticamente accettabili in cui : sono come precedentemente descritti.
L’invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche che contengono i suddetti composti, o loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, preferibilmente cloridrico.
Particolarmente preferiti sono i seguenti composti
a) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-3-amino-alpha-L-arabinoesopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato
b) 7-0-[2,3,6-trideossi-4-0-(2.3,6-triceossi-3-amino-alpha-L-arabinoesopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato
c) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-{2,6-dideossi-alpha-L-arabino-esopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato
d) 7-0-[2,3,6-tridecssi-4-0-(2,6-dideossi-alpha-L-arabino-esopiranosii)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato
I composti di formula generale (I) possono essere preparati secondo un processo comprendente le seguenti fasi:
a) una reazione di condensazione tra un composto di formula (II)
dove R3 è H oppure il gruppo OR4, in cui R4 è un gruppo protettore di una funzione alcolica preferibilmente acetile, cloroacetiie, dimetilterbutilsilile oppure p-metossifenildifenilmetile, con un composto di formula (III) :
dove R5 è H o un gruppo -OH protetto, preferibilmente come pnitrobenzoato o allilossicarbonato; R6 è un gruppo H o un gruppo -OH protetto, preferibilmente come p-nitrobenzoato o allilossicarbonato o un gruppo NH2 protetto preferibilmente come trifluoroacetamide o come allilcarbossiamide; R7 è un gruppo -OH protetto, preferibilmente come p-nitrobenzoato o aliilossicaroonato ed X è un gruppo uscente capace di generare, neile condizioni di condensazione, un carbocatione stabile che può legarsi ad un gruppo ossidrile in posizione C-7 del composto di formula (II); detto gruppo uscente è opportunamente scelto tra quelli utilizzati nelle reazioni di glicosidazione, ad esempio un alogeno come cloro o bromo, preferibilmente cloro, oppure un gruppo pnitrobenzoilossi oppure un gruppo tiofenile o tioetiie, preferibilmente tiofenile, ottenendo in questo modo composti di formula (IV)
dove R3, R5, R6, R7 hanno i significati sopra definiti;
b) una o più reazioni di rimozione di gruppi protettori di funzioni OH e/o NH2, da composti di formula (IV) ottenendo in questa maniera composti di formula (I) dove R, R1, R2 hanno i significati sopra definiti;
c) se desiderato una reazione di conversione dei sopraddetti glicosidi di formula (I) in un loro sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente cloridrato.
Le condizioni di reazione per la glicosidazione di un composto di formula (II) con un composto di formula (III) ad ottenere un composto di formula (IV) possono variare in funzione del tipo di sostituenti presenti nei composti di formula (III).
in alternativa, se desiderato, glicosidi antraciclinici di formula (I) dove R1, R2 sono come sopra definiti ed R è il gruppo OH, possono essere preparati da glicosidi di formula (I) o da loro sali farmaceuticamente accettabili dove R1, R2 sono come precedentemente definiti ed R è uguale ad H, per bromurazione del carbonio in posizione 14 con bromo in cloroformio, e successiva idrolisi dei 14-bromoderivati cosi ottenuti, con sodio formiato a temperatura ambiente per 48 ore.
La sequenza di reazioni per ottenere i composti di formula generale (I) segue metodologie già descritte in letteratura( vedi ad es. WO9509173 ) e sono quindi note alluomo dellarte.
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile in combinazione con un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile.
Secondo la presente invenzione una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula (I) è combinata con un vettore inerte.
Le composizioni possono essere formulate in maniera convenzionale utilizzando vettori usuali.
I composti secondo l’invenzione sono utili per il trattamento terapeutico sia di uomini che di animali. In particolare i composti dell’invenzione sono utili come agenti antitumorali quando somministrati al paziente in quantità terapeuticamente efficaci.
L'attività di un composto rappresentativo di formula (I) è stata valutata confrontando la sua citotossicità in vitro con quella del composto 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-3-amino-a-L-lixo-esopiranosil)-a-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi doxorubicinone cloridrato di formula generale (V)
descritto nella domanda di brevetto WO 9509173, sulle linee H460 (carcinoma polmonare) e GLC-4 (microcitoma polmonare).
I risultati sono illustrati nella tabella 1 dove viene riportata la concentrazione in nmoli necessaria per raggiungere il 50% di inibizione di crescita delle cellule tumorali dopo 24 h di esposizione di quest'ultime al farmaco (IC50, nM) relativamente al composto (la) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-3-amino-alpha-L-arabinoesopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi doxorubici-none cloridrato (composto di formula
Tabella 1
E’ stata anche valutata l’attività in vivo di (la) rispetto a quella di (V) su di una linea tumorale umana impiantata sotto cute su topi nudi (microcitoma polmonare GLC-4) mediante somministrazione di 6 mg/kg ogni 3/4 giorni per 5 trattamenti.
I risultati sono illustrati nella tabella 2 dove vengono riportati il Tumor Weight Inibition % (TVI% determinato 7-10 giorni dopo l'ultimo trattamento) ed il Log Celi Kill (LCK negli animali trattati secondo la formula: T-C/DT x 3.32, dove T e C sono i giorni impiegati dai tumori negli animali trattati (T) e nei controlli (C) per raggiungere il peso significativo fissato in ogni esperimento).
Tabella 2
I composti di formula (I) sono risultati meno cardiotossici dei composti di formula (V); la loro cardiotossicità è stata determinata mediante valutazione elettrocardiografica di parametri come il QaT, SaT e QRS rispettivamente 3 giorni, 4 settimane e 13 settimane dopo l'ultimo trattamento. Tali parametri sono appunto correlabli con la cardiotossicità, come riportato in J. Pharmacol. Meth., 16, 251 (1986); J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 186 (1984); Tumori, 72, 323 (1986).
I risultati ottenuti per il composto (la) 7-0-[2,6-dideossi-4-0- ( 2,3,6-trideossi-3-amino-alpha-L-arabino-esopiranosil ) - alpha-L-lixoesopiranosil ] - 4 - demetossi-doxorubicinone cloridrato (composto di formula sono illustrati nella tabella 3:
Tabella 3
Controllo V la QaT duration (msec)
3 giorni 28 35 30 4 settimane 30 42 31 13 settimane 30 47 34 SaT duration (msec)
3 giorni 14 20 16 4 settimane 16 24 17 13 settimane 16 29 20 QRS duration (msec)
3 giorni 18 26 19 4 settimane 20 26 19 13 settimane 21 31 24 QRS voltage (mvolt)
3 giorni 0.48 0.58 0.50 4 settimane 0.46 0.56 0.43 13 settimane 0.45 0.48 0.41 La realizzazione dell'invenzione risulterà maggiormente chiara alla luce degli esempi di seguito riportati.
Esempio 1
7-0-[2,6-dìdeossi-4-0-(2,3,6-trideossi-3-amino-alpha-L-arabinoesopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil)-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato (composto di formula I, R = R1 = OH, R2 = NH2).
Una miscela di 4-demetossidoxorubicinone protetto (composto di formula 11, R3 = OR4 dove R4 = acetile) (210 mg, 0.5 mmoli) e di 2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-4-0 - allilossicarbonato - 3 allilcarbossiamide - alpha - L - arabino - esopiranosil) - 3 -0-allilossicarbonato-alpha-L-lixo-esopiranosil-p-nitrobenzoato (composto di formula III, R5 = R7 = allilossicarbonato. R6 = allilcaroossiamide, X = p-nitrobenzoilossi) (407 mg, 0.6 mmoli) in 36 ml di metilene cloruro e 12 mi di etere etilico ed in presenza di setacci molecolari a -20°C, è stata trattata con 201 ml (0.9 mmoli) di trimetilsililtrifluorometansolfonato. Dopo un'ora sotto agitazione, la miscela di reazione è stata diluita con metilene cloruro, lavata con una soluzione satura di sodio bicarbonato ed evaporata a secchezza. Il residuo è stato purificato per cromatografia su gei di silice (CH2CI2/EtOH in proporzioni 96/4) ottenendo 220 mg di 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-4-0-allilossicarbonato-3-allilcarbossiamide-alpha-L-arabino-esopiranosil) -3-0-allilossicarbonato - alpha-L-lixo-esopiranosìl]-4-demetossidoxorubicinone protetto, (composto di formula IV, R3 = OR4 dove R4 = acetile, R5 = R7 = allilossicarbonato, R6 = allilcarbossiamide).
Una soluzione del glicoside protetto del composto di formula IV (R3 = OR4 dove R4 = acetile, R5 = R7 = allilossicarbonato, R6 = allilcarbossiamide), (215 mg, 0.23 mmoli) in metilene cloruro (5 mi) e metanolo (10 ml) è stata trattata per un'ora con 0.7 m- di una soluzione di carbonato di potassio 0.5M a -10°C. La miscela di reazione è stata poi neutralizzata con HCI 0.1N, diluita con metilene cloruro, lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio ed evaporata a secchezza. Il residuo è stato purificato mediante HPLC preparativo (Colonna Merck RP-18, H2O+0.1% acido trifluoroacetico=60%; CH3CN 0.1% acido trifluoroacetico=40%). Le frazioni vengono diluite con AcOEt e trattate con una soluzione satura di bicarbonato di sodio. La fase organica separata viene lavata con acqua e concentrata sotto vuoto per dare 144 mg di 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-4-0-allilossicarbonato-3-allilcarbos-siamide-alpha-L-arabino-esopiranosil ) -3 -0- allilossicarbonato- alpha-L-lixo-eso-piranosil]-4-demetossidoxorubicinone, (composto di formula
allilossicarbonato, R6 = allilcarbossiamide).
Una soluzione del glicoside protetto del composto di formula IV (R3 = OH, R5 = R7 = allilossicarbonato, R6 = allilcarbossiamide), (140 mg, 0.156 immoli) in metilene cloruro (20 ml) è stata trattata per 15 min con N,N-dimetil-trimetilsililamina (175 ml, 1 ,1 mmoli), trimetilsililacetato (165 ml, 1.1 mmoli) e tetrakis(trifenilfosfina) palladio(O) (9 mg, 0.008 mmoli) al buio ed a temperatura ambiente. La miscela è stata poi diluita con CH2CI2 e lavata con una soluzione al 2% di cloruro di sodio. La fase organica è stata poi seccata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Al residuo è stata aggiunta una soluzione acquosa pH=3.75 per HCI. La soluzione acquosa acida è stata lavata con AcOEt e liofilizzata ottenendo 80 mg del prodotto desiderato (composto di formula (I), R = con una resa del 75%.
4”); 8.0 e 8.3 (due m, 4H, aromatici).
Mediante analoga procedura di glicosidazione, deprotezione e formazione del cloridrato finale sono stati ottenuti i composti di formula (I) qui di seguito indicati.
Esempio 2
7-0-[ 2,3,6 - trideossi - 4 - 0 - (2,3,6-trideossi-3-amino-alpha-L-arabino-esopiranosil) -alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossidoxorubicinone cloridrato (R = OH, R1 = H. R2 = NH2), per condensazione del 4-demetossidoxorubicinone protetto (composto di formula II, R3 = OR4 dove R4 = acetile) con il 2.3,6-trdeossi-4-0-(2.3.6-trideossi-4-0-allilossicarbonato-3-allilcarbossiamide-alpha-L-arabinoesopiranosil)-aipha-L-lixo-esopiranosil-p-nitrobenzoato (composto di formula III, R5 = H, R6 = allilcarbossiamide, R7 = allilossicarbonato, X = p-nitrobenzoilossi).
Esempio 3
7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,6-dideossi-alpha-L-arabino-esopiranosil)-alpha-L-lixo-eso-piranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato (R = R1 = R2 = OH), per condensazione del 4-demetossidoxorubicinone protetto (composto di formula II, R3 = OR4 dove R4 = acetile) con il 2,6-dideossi-4-0-(2,6-dideossi-3,4-di-0-allilossicarbonato-alpha-L-arabinoesopiranosil)-3-0-allilossicarbonato-alpha-L-lixo-esopiranosil-pnitrobenzoato (composto di formula III,
allilossicarbonato, X = p-nitrobenzoiiossi).
aromatici).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I)e loro sali farmaceuticamente accettabili in cui: R è OH, R1 è H o OH; R2 è H, OH o NHZ; 2. Composti di formula (I) secondo la rivendicazione ì compresi nel gruppo costituito da: i) 7-0'[2,6-dideossi-4-0-(2,3,6-triaeossi-3-amino-aipha-L-arabinoesopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato (R=R1=OH, R2=NH2); ii) 7-0-[2,3,6-trideossi-4-0-(2,3,6-trideossi-3-amino-alpha-L-arabinoesopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato (R=OH, R1=H, R2=NH2); iii) 7-0-[2,6-dideossi-4-0-(2,6-dideossi-alpha-L-arabino-esopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato (R=R1=R2=OH); iv) 7-0-[2,3,6-trideossi-4-0-(2,6-dideossi-alpha-L-arabino esopiranosil)-alpha-L-lixo-esopiranosil]-4-demetossi-doxorubicinone cloridrato (R=R2=OH, R1=H); 3. Un processo per la preparazione di composti di formula generale (I)in cui: R è OH R1 è H o OH; R2 è H, OH o NH2, o loro sali farmaceuticamente accettabili, comprendente ie seguenti fasi: i) una reazione di condensazione tra un composto di formula (II)dove R3 è H oppure un gruppo OR4 in cui R4 è un gruppo protettore di una funzione alcolica scelto tra acetile, dimetilterbutilsilile oppure pmetossifenildifenilmetile, con un composto di formula (III):dove R5 è H o un gruppo -OH protetto; R6 è un gruppo H o un gruppo -OH protetto o un gruppo NH2 protetto; R7 è un gruppo -OH protetto ed X è un gruppo uscente scelto tra un alogeno o un gruppo pnitrobenzoilossi o un gruppo tiofenile, ottenendo in questo modo composti di formula (IV)dove hanno i significati sopra definiti; ii) una o più reazioni di rimozione di gruppi protettori di funzioni OH e/o NH2, da composti di formula (IV) ottenendo in questa maniera composti di formula (I) dove hanno i significati sopra definiti; iii) se desiderato, una reazione di conversione dei composti di formula (I) in un loro sale farmaceuticamente accettabile. 4. Un processo per la preparazione dei composti di formula (I) secondo la rivendicazione 1 dove R1 e R2 sono come sopra definiti ed R è il gruppo OH, o loro sali farmaceuticamente accettabili, comprendente le seguenti fasi: i) Una reazione di bromurazione del carbonio in posizione 14 dei composti di formula (I) o di loro sali farmaceuticamente accettabili dove R1 e R2 sono come precedentemente definiti ed R è uguale ad H; ii) una reazione di idrolisi dei risultanti 14-bromoderivati, in modo da ottenere composti di formula (I) in cui Ri e R2 sono come sopra definiti ed R è il gruppo OH. 5. Una composizione farmaceutica contenente come principio attivo almeno un composto di formula generale (I), secondo le rivendicazioni 1 o 2, o un suo sale farmaceuticamente accettabile in combinazione con un vettore o un diluente farmaceuticamente accettabile. 6. Composizioni farmaceutiche come agenti antitumorali, contenenti come principio attivo almeno un composto di formula generale (I), secondo le rivendicazioni 1 o 2 o loro sali farmaceuticamente accettabili, in combinazione con un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile. 7. Uso di composti di formula generale (I), secondo le rivendicazioni 1 o 2 o di loro sali farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di composizioni farmaceutiche da impiegare come agenti antitumorali.
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