JP2008519060A - 13−デオキシアントラサイクリン類を調製するための組成物及び方法 - Google Patents
13−デオキシアントラサイクリン類を調製するための組成物及び方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、13−デオキシアントラサイクリン類の合成収率改善に有用な13−ベンゼンスルホニルヒドラゾンアントラサイクリン類、及び、還元反応が撹拌又は震盪されずに約55〜64℃に保たれる13−ベンゼンスルホニルヒドラゾンアントラサイクリン類の13−デオキシアントラサイクリン類への還元方法に関する。反応は重炭酸水溶液を添加して13−デオキシアントラサイクリン及び沈殿物を形成して完了する。沈殿はろ過され、沈殿とろ液は有機溶媒で別々に抽出される。粗13−デオキシアントラサイクリンは、アンモニア水のメタノール溶液と反応させて5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンに変換できる。反応は、反応液の中和又は生成物の抽出が不要な酸性ピリジニウム塩を強酸に替えて用いて精製を容易にできる。
【選択図】なし
Description
R4は、H、OH、アルキル又はO−アルキルであり;
R5は、O又はNHであり;かつ、
R6は、H、OH又は糖部位である)
によって表される化合物に関する。
以下:
1.13−ベンゼンスルホニルヒドラゾンアントラサイクリンと、水素化シアノホウ素ナトリウム(NaCNBH)などの還元剤及びパラ−トルエンスルホン酸(PTSA)などの強酸とをメタノールなどのアルコール中で混合することによって反応混合物を形成する工程;
2.撹拌又は震盪せずに上記反応混合物を加熱する工程;
3.炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液などの水性塩基で上記反応混合物を中和し、これによって13−デオキシアントラサイクリン生成物を形成して、反応混合物中に塩を沈殿させる工程;
4.沈殿塩を反応混合物からろ過し、有機溶媒を用いて沈殿塩から生成物を抽出して、有機溶媒を用いてろ液から生成物を抽出する工程:を含む
ことを特徴とする方法に関する。
好ましい実施形態を以下の詳しく記載するが、本開示は他の実施形態であってよくかつ様々な方法で実施することができるため、付属の図面で図解される部分の詳細な構造及び配置の用途に本開示が限定されないということが理解されるであろう。
R4は、H、OH、アルキル及びO−アルキルからなる群より選択され;
R5は、O又はNHであり;
R6は、H、OH又は糖からなる群より選択される)
によって表される化合物に関する。
R4は、典型的にはOCH3である。
化合物IIIの合成を化合物I及びII並びに13−p−メトキシベンゼンスルホニルヒドラゾンドキソルビシン(VI)及び13−p−ニトロベンゼンスルホニルヒドラゾンドキソルビシン(VII)の合成と比較した。対応するベンゼン−又はp−置換ベンゼンスルホニルヒドラジン375mg及びドキソルビシンHCl(IV)500mgを無水メタノール15mlに溶解した。この溶液を、約16〜20時間、40〜45℃に加熱した、又は、約5日間室温(約23〜28℃)に維持した、又は、約10日間約0〜4℃に冷却した。反応後、ジエチルエーテル100mlをメタノール反応混合物に添加して、生成物を沈殿させた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄してメタノールを除去し、その後この沈殿物をデシケーター内で真空下において乾燥させた。生成物を純度90%以上で回収し、HPLCによって測定した。ドキソルビシンHCl(IV)を基準にした収率は、以下のとおりであった:
質量スペクトル:Aligentイオントラップ質量分光光度計(EN824)(ESI陽イオン化)において実施。
構造:
分子量:遊離塩基として697.7;HCl塩として734.2
UV:Aligent Technologies 8453 UV/Vis分光光度計(EN−246)において実施。サンプルをメタノール中で調製した。
化合物Vを化合物IIIから合成した、化合物IIIは23〜27℃(室温)、0〜4℃(低温)又は40〜45℃(高温)で合成した。比較のため、化合物Vは同様の条件下で化合物IIからも合成した。化合物III(又は化合物II)100mgをNaCNBH3 100mgを含む無水メタノール6mlに溶解した。反応混合物を氷浴に置いた。PTSA 275mgを無水メタノール2mlに溶解した後、冷却した反応混合物に撹拌又は震盪せずに添加し、総量8mlのメタノールを得た。次いで反応混合物を59〜60℃で2時間、撹拌又は震盪せずに加熱した。2時間後、反応混合物を冷凍庫に入れて、反応混合物の温度を0℃以下とした。水12mlを重炭酸ナトリウムで飽和させ、温度1〜4℃で、冷却したメタノール反応混合物8mlに添加した。水/メタノール混合物を、ブフナー漏斗を用いて真空フラスコ中にろ過した。ブフナー漏斗の濾紙上の塩を真空下で3.5:1のクロロホルム:メタノール 20〜40mlで洗浄することによって、水/メタノール混合物のろ液の入った真空フラスコ中の塩から生成物を抽出した。所望であれば、塩を別の真空フラスコで洗浄してもよい。クロロホルム28mlを水/メタノールろ液に添加し、クロロホルム:メタノール比を3.5:1とした。添加されたクロロホルムを含む水/メタノールろ液を分液漏斗に移し、生成物(化合物V)をクロロホルム:メタノール中に抽出した。水と有機溶媒とを分け、有機層を除去してろ過した。有機層を真空下において30℃以下で蒸発させた。生成物を含む残渣をメタノール2mlに溶解し、その後、氷浴中に置いた。1M エーテルHCl 0.2mlを無水メタノール1ml及びジエチルエーテル1mlに添加し、その後、これを氷浴中で冷メタノール2mlに添加することによって、化合物VのHCl塩を形成させた。ジエチルエーテル30mlを冷メタノールに添加し、生成物である13−デオキシドキソルビシンHCl(V)を沈殿させた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、メタノールを除去して、デシケーター内で真空下において乾燥させた。純度は、HPLCによって測定した。反応物からの生成物の収率を、ドキソルビシンHCl(IV)と比較して、以下に示す。
化合物III 200mgを用いて開始し、実施例1に従って化合物Vを合成した。反応により、純度67.5%の粗化合物V生成物が収率56.7%で得られた。この物質100mgを無水メタノール2mlに溶解し、氷浴中に置いた。2M アンモニア水のメタノール溶液6mlを添加した。反応混合物を4日間、0〜4℃で維持した。その後、メタノールを真空下において30℃以下で蒸発させた。残渣を4:1クロロホルム:メタノール 15mlに溶解し、溶液を蒸発させることによって、微量のアンモニアを除去した。これを2回繰り返した。残渣を無水メタノール4mlに溶解し、生成物である化合物VIIIをジエチルエーテル60mlを添加することによって沈殿させた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター内で真空下において乾燥させた。回収率81%で、純度67%、収率80%であった。
化合物III 100mgをNaCNBH3 100mgを含む無水メタノール6mlに溶解した。反応混合物を氷浴に置いた。ピリジニウム−p−トルエンスルホネート66mgを無水メタノール2mlに溶解し、そして冷却した反応混合物に添加し、総量8mlのメタノールを得た。反応混合物を約72℃で45分間加熱した。45分経過後、反応混合物を30℃未満に冷却し、水0.05mlを反応混合物に添加して、還元されたヒドラゾンの加水分解を促進させて、生成物である13−デオキシドキソルビシンHCl(V)を得た。HPLC分析により、13−デオキシドキソルビシンHCl(V)の収率55%がドキソルビシンHCl(IV)に対して示された。この反応混合物は分取HPLCで直接精製することができ、メタノールは除去することができ、そして残渣はクロマトグラフィに適した媒質に溶解させて、反応混合物は上記のように中和及び抽出することができ、そして反応混合物は上記のようにアンモニアを添加することによって5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリン誘導体を形成するために使用することができる。
Claims (21)
- 前記化合物は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン及びカルミノマイシンからなる群より選択されるアントラサイクリンの誘導体である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物の調製方法であって、
アルコール溶媒中で13−ケトアントラサイクリン又はその酸の塩とベンゼンスルホニルヒドラジドとを約35〜50℃で10〜24時間反応させることを含む
ことを特徴とする方法。 - 13−デオキシアントラサイクリン類の調製方法であって、
以下:
1) 13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンのアルコール溶液を作成する工程;
2) 還元剤及び酸を前記溶液に添加する工程;
3) 震盪又は撹拌せずに前記溶液を加熱して、前記13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンを還元する工程;並びに、
4) 水性塩基で前記溶液を中和し、これによって前記13−デオキシアントラサイクリン及び沈殿を形成する工程:を含む
ことを特徴とする方法。 - 前記沈殿をろ過し、前記沈殿から前記13−デオキシアントラサイクリンを抽出して、ろ液から前記13−デオキシアントラサイクリンを抽出する工程を更に含む
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記加熱は約55℃〜約64℃であり、前記還元剤はシアノボロハイドライドであり、かつ、前記酸はp−トルエンスルホン酸である
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記加熱は約59℃〜約60℃である
ことを特徴とする請求項6に記載の方法。 - 前記13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン及びカルミノマイシンからなる群より選択されるアントラサイクリンの誘導体である
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリン類の調製方法であって、
以下:
1) 請求項4に記載の13−デオキシアントラサイクリンを調製する工程;
2) 前記13−デオキシアントラサイクリンをアルコール中に溶解する工程;及び、
3) 前記13−デオキシアントラサイクリンを、アンモニアを使用して約20℃未満で、対応する5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンに変換する工程:を含む
ことを特徴とする方法。 - 前記13−デオキシアントラサイクリンをアンモニアを使用して対応する5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンに変換する工程は、約1℃〜約4℃で1〜4日間で実施される
ことを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 前記13−デオキシアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン及びカルミノマイシンの13−デオキシ型からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 前記13−デオキシアントラサイクリンは、対応する13−ベンゼンスルホニルヒドラゾンアントラサイクリンから合成される
ことを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 13−デオキシアントラサイクリン類の調製方法であって、
以下:
1) 13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンのアルコール溶液を作成する工程;
2) 前記溶液に還元剤及び酸性ピリジニウム塩を添加する工程;並びに、
3) 前記溶液を加熱して前記13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンを還元する工程:を含む
ことを特徴とする方法。 - 前記酸性ピリジニウム塩はピリジニウム−p−トルエンスルホネートであり、かつ、前記還元剤はシアノボロハイドライドである
ことを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 前記還元型の13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンを加水分解することによって、前記13−デオキシアントラサイクリンを形成する工程を更に含む
ことを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 前記加熱は約65℃〜約75℃である
ことを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 前記13−ベンゼン−又は置換されたベンゼン−スルホニルヒドラゾンアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン及びカルミノマイシンからなる群より選択されるアントラサイクリンの誘導体である
ことを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリン類の調製方法であって、
以下:
1) 請求項13に記載の13−デオキシアントラサイクリンを調製する工程;及び、
2) 前記13−デオキシアントラサイクリンを、アンモニアを使用して約20℃未満で、対応する5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンに変換する工程:を含む
ことを特徴とする方法。 - 前記13−デオキシアントラサイクリンをアンモニアを使用して対応する5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンに変換する工程は、約1℃〜約4℃で1〜4日間で実施される
ことを特徴とする請求項18に記載の方法。 - 前記13−デオキシアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン及びカルミノマイシンの13−デオキシ型からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項18に記載の方法。 - 前記13−デオキシアントラサイクリンは、対応する13−ベンゼンスルホニルヒドラゾンアントラサイクリンから合成される
ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
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