FI75174C - Foerfarande foer framstaellning av morfolinyl-daunorubicin och morfolinyl-doxorubicin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av morfolinyl-daunorubicin och morfolinyl-doxorubicin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75174C FI75174C FI832637A FI832637A FI75174C FI 75174 C FI75174 C FI 75174C FI 832637 A FI832637 A FI 832637A FI 832637 A FI832637 A FI 832637A FI 75174 C FI75174 C FI 75174C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- morpholinyl
- deamino
- cyano
- choh
- formula
- Prior art date
Links
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title description 30
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 title description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- -1 cyanoborohydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- SSYDTHANSGMJTP-ZXZARUISSA-N (3s,4r)-oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1COC[C@H]1O SSYDTHANSGMJTP-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 54
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 26
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 4-[(2s,3s,4s)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@H]2CC(O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011494 foam glass Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
75174
MENETELMÄ MORFOLINYYLI-DAUNORUBISIINIEN JA MORFOLINYYLI-DOKSORUBISIINIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV MORFOLINYL-DAUNORUBICIN OCH MORFOLINYL-DOXORUBICIN
Tämän keksinnön kohteen on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien morfolinyyli-daunorubisiinien ja morfolinyylidokso-rubisiinien valmistamiseksi. Mainitut yhdisteet ovat antrasykliinisten doksorubisiinin ja daunorubisiinin analogeja, jotka ovat hyödyllisiä kasvainlääkkeitä.
Doksorubisiini (adriamysiini), jota on kuvattu US-patentti-julkaisussa no. 3 590 028 (F. Arcamone et ai.), on ehkä tämän hetken hyödyllisin uusi syöpälääke. Se (yhdessä daunorubisiinin kanssa) on pääaine tavattoman monien kiinteiden kasvainten ja leukemian hoidossa. Ikävä kyllä, monet näitä kasvaimia sairastavat potilaat eivät reagoi eivätkä käytännöllisesti katsoen ketkään eräitä vakavia kasvain-tyyppejä (paksusuolensyöpä, melanoma) sairastavat potilaat reagoi. Lisäksi eräissä potilaissa pitkäaikainen hoito aiheuttaa irreversiibelejä sydänvaurioita, jotka voivat olla kohtalokkaita hoitoa jatkettaessa. Näin ollen on olemassa suuri tarve löytää analogeja, joilla on parempi vaste, laajemi vastespektri ja pienempi sydämeen kohdistuva myrkkyvaikutus. Tehokkaampia ja vähemmän myrkyllisiä aineita etsitään useilla suunnilla ja ne ovat tämän keksinnön pääkohteena. Tähän mennessä aktiivisimpia analogeja, kun arvioinnissa käytetään hiiren leukemiaan P388 kohdistetussa kolmen annoksen kokeessa (q4d 5, 9, 13) saatuja seulontatuloksia, ovat kaksi lipofiilista johdannaista (AD32 ja Ν,Ν-dibentsyylidaunorubiisini), jotka vaativat huomattavasti suurempia annoksia eivätkä reagoi DNA:n kanssa in vitro, vaikka DNA:n uskotaan olevan pääasiallinen biologinen antrasykliinisarjän vaikutuskohde. Useimmat N-alkyylijohdannaiset ovat olleet aktiivisia kas-vainlääkeseulonnassa hiiren P388-leukemian suhteen, mutta ne eivät eroa oleellisesti doksorubisiinista tai daunorubi-siinista. Muutamat tällaiset johdannaiset ovat olleet inaktiivisia.
2 75174
Suuri osa doksorubisiinin ja sen antrasykliinianalo-gien historiasta ja ennestään tunnetusta tiedosta on löydettävissä David W. Henryn artikkelista "Adriamycin", ACS Symposium Series, No. 30, Cancer Chemotherapy, American |
Chemical Society, ss. 15-57 (1976) ja Federico Arcamonen ! kirjasta Doxorubicin, Academic Press, 1981. Yhdistettä ) AD32 on selostettu US-patenttijulkaisussa no. 4 035 566, päivätty 12. heinäkuuta, 1977. j 3'-deamino-3'-(4-morfolinyyli)daunorubisiini, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa no. 4 301 277, jul- ; kaistu 17. marraskuuta, 1981, henkilöille Edward M. !
Acton ja Carol W. Mosher ja siirretty nyt käsillä olevan keksinnön oikeudenomistajalle, oli aktiivinen annoksena, jonka suuruus oli yksi neljäskymmenesosa doksorubisiinin annoksesta, mutta antoi käytännöllisesti katsoen identtisen T/C-arvon (166% vs 160% P388:n suhteen). Tätä yhdistettä ja sen valmistusta ovat myös Carol W. Mosher, Helen Y. Wu, Allan N. Fujiwara ja Edward M. Acton selostaneet julkaisussa "Enhanced Antitumor Properties of 3 *-(4-Morpho-linyl) and 3'- (4-Methoxy-1-piperidinyl) Derivatives of 3' -Deaminodaunorubicin", J. Medicinal Chem. , 2j>, ss.
18-24 (1982).
G.L. Tong, H.Y. Wu, T.H. Smith ja D.W. Henry ovat selostaneet yleistä pelkistävää alkylointimenetelmää uusien puolisynteettisten antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi julkaisussa "Adriamycin Analogs. 2. Synthesis of N-Alkylated Antrhacyclines With Enhanced Efficacy and Reduced Cardiotoxicity", J. Medicinal Chem., 22^, ss.
912-918 (1979).
Tämä ennestään tunnettu aineisto sisällytetään näillä viittauksilla osaksi tätä selitystä.
Nyt on löydetty uusi daunorubisiinien ja doksorubi-siinien joukko. Nämä yhdisteet voidaan esittää yleisellä kaavalla I
II
3 751 74
O j>H
f \ Il Γ'°Η (I)
H3CO o OH O
jpi
¢/ N\r CN
jossa R on CO-CH3 tai CHOH-CH3, kun daunorubisiinijohdannaiset ovat kyseessä, tai 00-ΟΗ3ΟΗ tai CHOH-CH2OH, kun doksorubisiinijohdannaiset ovat kyseessä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että ennestään tunnettu daunorubisiini tai doksorubisiini, jonka kaava on seuraava H CO O OH ; 3 o ΗΟΪ-f NH . HC1 4 75174 jossa kaavassa R on -C0-CH3 tai -C0-CH20H, saatetaan polaarisen orgaanisen väliaineen ja veden seoksessa reagoimaan 2,2'-oksidiaseta 1dehydin,jonka kaava on seuraava
- CHO
\
CH2 - CHO
ylimäärän (18 moo 1iekviva1 enttia) kanssa, joka on valmistettu "in situ" halkaisemalla 1,4-anhydroerytri toii natriumper-jodaatilla vesiliuoksessa huoneenlämpötilassa, reaktion tapahtuessa huoneenlämpötilassa lähtöaineesen nähden kahden aikaiimetal1isyanoborohydridin , kuten natrium- tai kalium-syanoborohydridin, mooliekviValentin läsnäollessa, ja että raaka reaktiotuote, joka saadaan lähtöaineiden emäksisten morfoiinojohdannais ten ja niiden 13-dihydroanalogien ja vastaavien neutraalien 3''-syano-morfo1inoana1ogien seoksena, jaetaan emäksisiin ja neutraa1 eihin jakeisiin ja neutraaleille jakeille suoritetaan kromatografinen erotuskäsittely si1ikagee1ipy1väässä käyttäen eluenttina CH Cl -CH OH-seosta
L· C O
(9:1 til./til.), jossa CH OH:n määrää kasvatetaan, jolloin halutut kaavan 1 mukaiset 3' '-syanomorfolinojohdannaiset (R=-C0-CH3 tai -C0-CH20H) saadaan ensimmäisessä eluaatissa ja vastaavat kaavan I mukaiset 3 ' '-syano-13-dihydrojohdan-naiset (FU-CHOH-CH^ tai CH0H-CH20H) jatketussa eluoinnissa ja nämä puhdistetaan lopuksi sinänsä tunnetuin menetelmin.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat sukua dauno-rubisiinille ja doksorubisiinille (adriamysiini), jotka ovat todettuja syöpälääkkeitä, ja ne valmistetaan niistä kemiallisilla synteeseillä ja johdannaistenmuodostusmenetelmillä ja ovat vaikuttavia aineita syövän suhteen. Niissä näyttää yhdistyvän kaksi edullista ja tavoiteltua ominaisuutta -suuri kasvaintenvastainen tehokkuus ja annosten pienuus.
Il 5 751 74 Näin ollen ne lupaavat suurta tehol1isuutta liittyneenä aikaisempaa vähäisempiin annostukseen liittyviin sivuvaikutuksiin, kuten kardiotoksisuuteen, verrattuna edellä-selostettuihin aineisiin.
Lisäksi tämä keksintö tarjoaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät näitä uusia johdannaisia.
Tämä keksintö tarjoaa daunorubisiinin ja doksorubisiinin syanomorfolinyylijohdannaisia. Nämä yhdisteet on lueteltu taulukossa I.
Taulukko I
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (Kaava I) R Yhdisteen nimi CO-CH3 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfoli- nyyli)daunorubisiini CHOH-CH^ 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfoli- nyyli)-13-dihydrodaunorubisiini CO-CH2OH 3'-deamino-3'-(3"-svano-4"-morfoli- nyyli)doksorubisiini CHOH-CH2OH 3 ' -deamino-3'-(3"-syano-4"- morfolinyyli)-13-dihydrodokso-rubisiini
Neljä näistä yhdisteistä on erityisen edullisia, koska niillä on erinomainen aktiivisuus kasvainlääkkeinä. Nämä ovat 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini; 3'-deamino-3'-(3"-syano-4”-morfolinyyli)-13-dihydrodokso-rubisiini; 31-deamino-31 -(3"-syano-4"-morfolinyyli)daunorubisiini; ja 31-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodauno-rubisiini·
Ensimmäinen näistä neljästä yhdisteestä on kaikkein edullisin.
6 751 74
Eräät tämän keksinnön mukaisesti saatavat edulliset yhdisteet voidaan valmistaa yleisesti ottaen seuraavalla tavalla:
Ensin kaupallisesti saatavissa oleva daunorubisii-ni tai doksorubisiini (happoadditiosuolana) saatetaan pelkistävissä alkylointiolosuhteissa reagoimaan 2,2'-oksidiasetaldehydin 0=CH CH=0
I I
ch2-o-ch2 kanssa. Tällä alkyloinnilla saadaan tuoteseos, jossa on neljä pääkomponenttia. Daunorubisiinin tapauksessa nämä komponentit ovat: 3 ' -deamino-3 ' - (4 ’’-morfolinyyli) daunorubisiini; 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiini; 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)daunorubisiini ja 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiini .
Doksorubisiinin tapauksessa reaktiotuotteen sisältämät komponentit ovat: 3'-deamino-31 -(4"-morfolinyyli)doksorubisiini; 3'-deamino-31 -(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodoksorubisiini; 3'-deamino-31 -(3"-syano-4"-morfolinyyli)doksorubisiini ja 3'-deamino-31 -(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodoksorubisiini.
2,21-oksidiasetaldehydi voidaan valmistaa suorittamalla happohydrolyysi 2,2'-oksidiasetaldehydi-bis(dietyyli- asetaalille) (Et.0) CH CH-(o-Et), 2 1 I 2 CH2-0-tH2
HO-CH-CH-OH
I I
CH2-0-CH2
II
menetelmällä, jota on selostettu belgialaisessa patentti julkaisussa no. 655 436 (Field et ai.), tai katkaisemal la 1,4-anhydroerytritoli 7 75174 käyttämällä menetelmiä Barry et ai.. Carbohydrate Research 1.· 299 (1968) ja Greenberg et ai., Carbohydrate Research 35, 195 (1974).
Pelkistävä alkylointi voidaan suorittaa käyttämällä dialdehydiylimäärää liuotinseoksessa, jossa on vettä ja polaarista orgaanista liuotinta, kuten vettä ja asetonit-riiliä, yleensä pH:ssa noin 7 pelkistimen läsnäollessa, jona voidaan käyttää esim. alkalimetallisyanoboorihydridiä, kuten natrium- tai kaliumsyanoboorihydridiä. Tämä on suhteellisen helposti tapahtuva reaktio, joka saadaan päätökseen tunnissa tai sitäkin lyhyemmässä ajassa huoneenlämpö-tilassa. Pelkistävää alkylointia on selostettu esimerkeissä ja se tunnetaan myös USA:n patenttijulkaisusta no. 4 301 277 ja julkaisusta J. Medicinal Chem., Z5, ss. 18-24 (1982), joihin on viitattu edellä.
Reaktiotuoteseoksen jatkokäsittely voidaan suorittaa millä tahansa sellaisella menetelmällä, jolla saavutetaan haluttu erottuminen. Reaktiotuotteen happouutolla voidaan erottaa happoon uuttuvat ei-syanosubstituoituneet materiaalit happoonliukenemattomista syanosubstituoituneista materiaaleista. Näin saadut yhdisteparit voidaan sen jälkeen erottaa yksittäisiksi yhdisteiksi erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, kuten preparatiivisen mittakaavan ker-roskromatografiällä, pylväskromatografiällä tai prepara-tiivisella suuren suorituskyvyn nestekromatografiällä.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavilla esimerkeillä. Ne on tarkoitettu selventämään keksintöä eikä rajoittamaan sitä.
8 7 517 4
Esimerkki 1 1 ° 1 ' * 3'-deamino-3 L( 3"-syano-4"-morfolinyyli)daunorubisiinin valmistus, eristäminen ja identifiointi A. Noudattamalla menetelmää 3'-deamino-3'-morfo-linodaunorubisiinihydrobromidin valmistamiseksi, joka on esitetty julkaisussa Mosher et ai., J. Medicinal Chem., 25, ss. 18-24 (1982), saatiin epäpuhdas reaktiotuote, jossa oli 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)daunorubisiinia, 3-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiinia, 3’-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)daunorubisiinia ja 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydro-daunorubisiinia. (Tämä artikkeli sisällytetään viitteeksi.) Epäpuhdas tuote uutettiin CHCl^lla maininnan mukaan niin, että primääriset tuotteet siirtyivät CHCl^-faasiin. Kun CHCl^-faasi uutettiin perusteellisesti 0,01N suolahapolla, poistuivat molemmat emäksiset morfolinotuot-teet, kuten viitejulkaisussa on selostettu. Neutraalin tuotteen suhteen rikastettu CHCl^ pestiin NaHCO^-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Näytteet liuotettiin CHCl^: CH^OH-seokseen (4:1) ja sijoitettiin suuren suorituskyvyn nestekromatografiapylvääseen (Waters Radial Pak C-18) ja eluoitiin nopeudella 2 ml/min käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 0,05M sitraattipuskuria pH 4 ja CH^CN (65 : 35) . Yksi yhdiste (tavallisesti 19-24 % koko määrästä) eluoitui 6,1-6,8 minuutin kohdalla, kun taas toinen yhdiste (tavallisesti 26-27 %) eluoitui 11,9 minuutin kohdalla. Ilmaisin oli UV aallonpituudella 254 nm. Kuten jäljempänä osoitetaan 6,1-6,8 minuutin yhdiste oli 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiini ja 11,9 minuutin yhdiste oli 3'-deamino-3'(3"-syano-4"-morfolinyyli)dauno-rubisiini.
B. Suuremmassa mittakaavassa 5,41 g kiinteätä sivutuotetta liuotettiin 500 ml:aan CHCl^CH^OH-seosta
II
9 75174 (9:1). Tämä liuos pestiin 0,01 N HCl:lla (3 x 100 ml), vedellä (1 x 100 ml) ja laimealla NaHCO^lla (1 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin vakuumissa (0,1 mm) huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 5,10 g lasimaista jäännöstä. Vesifaasi säilytettiin myös.
C. Kohdassa B saatu lasimainen jäännös, 5,09 g, liuotettiin 50 ml:aan Cf^C^tCH^OH-seosta (4:1). Liuosta sekoitettiin samalla, kun lisättiin 30 ml CH^CN tipoittain. Samea liuos, joka syntyi, haihdutettiin kuiviin niin, että saatiin puolikiinteä jäännös, joka hierrettiin 200 ml:aan CH^CN pimeässä. Liukenematon kiinteä aine otettiin talteen ja hierrettiin toisen kerran 100 ml:aan CH^CN. Molemmissa hiertämisissä saadut nestemäiset faasit sisälsivät halutun tuotteen. Ne haihdutettiin, jolloin saatiin 2,23 g puoli-kiinteätä jäännöstä.
D. Kohdassa C saatu puolikiinteä jäännös liuotettiin 5 ml:aan ja sijoitettiin pylvääseen (ulkohalkaisija 3,1 cm x 59 cm), jossa oli CHjCljilla pestyä Mallinckrodt Silic AR CC-7-silikageeliä (200-325 mesh). Pylväs eluoi-tiin Cf^C^illa (500 ml) ja sen jälkeen Cf^C^-CH-jOH-seoksella (99:1, 1500 ml; 98:2, 1000 ml; 97:3, 1500 ml; 90:10, 500 ml). Kun oli kerätty (10 ml:n jakeissa, seurattiin TLC:llä) 2550 ml alkueluaattia, 190 ml:n jae haihdutettiin, jolloin saatiin 0,48 g tuotetta. Primäärinen komponentti määritettiin vertailevalla suuren suorituskyvyn nestekromatografiällä ja ohutkerroskromatografi-alla ja todettiin olevan identtinen yhdisteen kanssa, jonka myöhemmin todettiin olevan 31-deamino-3'-(3"-synao- 4"-morfolinyyli)daunorubisiini.
E. Kohdassa D saadusta yhdisteestä puhdistettiin vielä 0,35 g näyte ensin pimeässä viidellä silikageeli-levyllä (2 mm x 20 x 20 cm) käyttämällä kahta kehitystä Ci^C^-CH^OH-seoksella (29:1). Keskikaista, jossa oli 65 % käytetyn näytteen painosta, leikattiin irti, eluoi-tiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
10 75174 F. Kohdassa E saatu tuote yhdessä muiden samalla tavalla puhdistettujen yhdisteiden kanssa, jotka oli saatu kromatografisesti viereisistä vyöhykkeistä (0,18 g), puhdistettiin lopullisesti silikageelipylväässä (200 -400 mesh; 1,1 cm (ulkohalkaisija) x 27 cm. Pylväs elu-oitiin ensin CH2Cl2-Et0Ac-seoksella (80:20, 30 ml; 60:40; 30 ml; 40:60, 30 ml; 20:80, 30 ml) ja sitten EtOAc:lla (175 ml). Kun oli kerätty (2 ml jakeissa, joita seurattiin TLC:llä) 162 ml alkueluaattia, otettiin talteen 88 ml:n jae ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,15 g tuotetta.
Alkuaineanalyysi, NMR (360 MHz), UV, IR ja massa-spektroskopia varmistivat, että tämä puhdas yhdiste oli nimeltään 3'-deamino-3'-(3"-syaho -4"-morfolinyyli)daunoru-bisiini.
Tämän tuotteen esiintyminen diastereomeerisenä seoksena todettiin HPLC- ja NMR-analyysillä (360 MHz). HPLC-analyysi (Waters Radial-Pak C-18-pylväs) käyttämällä o,05M sit-raattipuskurin (pH 4) ja CH3CN:n seosta (60:40) nopeudella 2 ml/min osoitti kaksi lähekkäsitä piikkiä (kohdissa 9,6 minuuttia ja 10,2 minuuttia) suhteessa 53:44. Tämän materiaalin NMR-spektri (360 MHz) osoitti kahta resonanssia protoneille 6-OH, 11-OH, 1-H, 2-H, 3-H, 1'-H, 7-H, 9-OH, 10A-H, 14-H3 ja 6-H3.
360 MHz NMR CDCl3 /13,99, 13,98 (2s, 6-OH), 13,25, 13,24 (2s, 11-OH), 8,02, 8,00 (2d, 1-H), 7,79, 7,77 (2t, 2-H), 7,40, 7,38 (2d, 3-H), 5,59, 5,56 (2d, 1’-H), 5,29, 5,26 (2bs, 7-H), 4,47*·, 2,34« (2s, 9-OH), 4,08, (s, OCH3), 3,97-4,07 (m, 2" B-H, 5'-H), 3,92 (t, J=12Hz 3"-H) , 3,74 (m, 2"A-H, 6"B-H) , 3,68 (bs, 4Ή), 3,58 (t, J=12Hz, 6"A-H), 3,20 (d, J=19Hz, 10B-H), 2,91, 2,90 (2d, J=19Hz, 10A-H), 2,75-2,95 (m, 3'-H), 2,68 (m, 5"-H2), 2,43, 2,42 (2s, 14-H3), 2,35 (m, 8B-H), 2,13 (m, 8A-H), 1,70-2,0 (m, 2'-H2), 1,86* (s, 4'-OH, H20), 1,37, 1,36 (2d, J=6,4 Hz, 6-H3) ♦vaihdettavissa D20:n kanssa
II
11 75174
Massaspektri: /trimetyylisilyylijohdannaisina (TMS^7 m/e 910 /M(TMS)4_7, 895 /~M (TMS)4-Me7, 883 /M(TMS)4”HCn7, 838 /M(TMS>3 J, 823 /M(TMS)3»M§7, 811 /M(TMS)3-HCN7, MS kohdassa 70 ev näytti peruspiikin (HCN) m/e 27.
Esimerkki 2 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodauno-rubisiinin eristäminen
Esimerkin 1 osan D mukaisesti kromatografoitiin seos, jossa oli 3 '-deamino-3 ,-(3”-syano-4,'-morfolinyyli)daunoru-bisiinia ja 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiinia ja otettiin sarja jakeita. Kun oli kerätty 3460 ml eluenttia, otettiin 430 ml:n jae, jossa oli 12,5 % alussa lisätystä materiaalista käytännöllisesti katsoen yhtenä yhdisteenä, ja jae haihdutettiin. Tämän jakeen sisältämän yhdisteen todettiin HPLC-analyysin avulla olevan identtinen sen materiaalin kanssa, joka aikaisemmin todettiin NMR:n ja massaspektroskopian avulla 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiiniksi . Tämä materiaali voitiin puhdistaa oleellisesti ottaen esimerkin 1 kohdissa E ja F kuvatuilla menetelmillä niin, että saatiin oleellisesti ottaen puhdas 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiini.
Esimerkki 3 3,-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)daunorubisiinin ja 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiinin eristäminen
Esimerkin 1 osissa A ja B eristettiin 0,01N-HCl-faa-si, joka sisälsi 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)daunorubi-siinin ja 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiinin. Tämä vesifaasi sisälsi noin 40% käytetystä materiaalista. Sitten tämä vesifaasi käsiteltiin käyttämällä menetelmää, jota on selostettu edellämainitussa viitteessä J. Medicinal Chem., 25, jolloin saatiin 3'-deamino- 12 751 74 3'-(4"-morfolinyyli)daunorubisiini ja 31-deamino-3'-(4’’-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiini erillisinä yhdisteinä.
Esimerkki 4 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)doksorubi-siinin ja 3 '-deamino-3'-(3"-syano-4’’-morfolinyyli)-1 3-di-hydrodoksorubisiinin valmistus A. Reaktiossa, joka oli analoginen artikkelissa J. Medicinal Chem., _25 kuvatun kanssa, lisättiin vesihauteella lämpötilassa 15-20°C sekoitettuun liuokseen , jossa oli 6,25 g (60,0 mmol) 1,4-anhydroerytritolia
OH OH
75 ml:ssa vettä, 6,42 g (30,0 mmol) natriummetaperjodaat-tia. Saatua kirkasta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tuntia. Liuoksen pH säädettiin välille 4,0 - 7,3 lisäämällä NaHCO^ ja sen jälkeen se laimennettiin sekoittamalla mukaan 75 ml CH^CN. Muodostui sakka. Seosta sekoitettiin samalla, kun siihen lisättiin 0,126 g (2,0 mmol) NaBH^CN 5 ml:ssa CH^CN-H20-seosta (1:1 tilavuuksina). Sitten tähän seokseen lisättiin 1,16 g (2,0 mmol) dokso-rubisiinihydrokloridia 30 ml:ssa CH2CN-H20-seosta (1:1).
10 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin 50 ml :11a laimeata natriumvetykarbonaattia ja uutettiin kolmesti 50 ml:n erillä CHCl^a. Tämä epäpuhdas uute sisälsi 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)doksorubisiinin, 3'-deamino-3 ' - (4 ’’-morfolinyyli) -1 3-dihydrodoksorubisiinin, 3' -deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)doksorubisiinin ja 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodoksorubisiinin. Yhdistetyt uutteet uutettiin 0,1N etikkaha-polla (5 x 25 ml) ja sen jälkeen vedellä ja pestiin lai- li 13 751 74 mealla natriumvetykarbonaatilla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Happo-vesifaasi säilytettiin. Kloroformifaasi kuivattiin NaSO^rllä, suodatettiin piimään läpi (Celite) ja väkevöitiin niin, että saatiin jäännös. Tämä jäännös liuotettiin 25 ml:aan kloroformia ja liuotin haihdutettiin uudestaan vakuumissa huoneenlämpö-tilassa. Näin saatiin 0,518 g (40 %) tummanpunaista vaah-tomaista lasia.
B. Osa kohdassa A saatua vaahtoutunutta lasia liuotettiin CH3CN:iin ja injektoitiin suuren suorituskyvyn nes-tekromatografiapylvääseen (Waters RadLal-Pak C-18) ja elu-oitiin nopeudella 2 ml/min 0,05M sitraattipuskuriin (pH 4,0) ia CH^CNin seoksella (55:45). Yhdisteiden eluoituminen havaittiin aallonpituudella 254 nm. 2,3 minuutin kohdalla saatiin materiaali, joka identifioitiin 3'-deamino-3'- (3"-syano-4’’-morfolinvyli) -1 3-dihydrodoksorubisiiniksi 13 % saannolla (injektoidun seoksen perusteella laskettuna) ja 3,8 minuutin kohdalla saatiin 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)doksorubisiini 69 % saannolla. Muut samanlaiset tuotteet kerättiin yhteen ja erotettiin HPLC:llä.
C. 3' -deamino-3' - (3"-syano-4 "-morfolinyyli) doksorubisiinin ja 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydro-rubisiinin eristäminen toistettiin seuraavalla tavalla: 0,424 g:n erä osassa A saatua vaahtoutunutta lasia liuotettiin 1,5 ml:aan CH2C12 ja sijoitettiin Bio-Sil A Silica gel-pylvääseen (200-400 mesh), jonka koko oli 1,5 x 35,5 cm, ja joka oli pesty CH2Cl2:lla. Pylväs eluoitiin CH2Cl2:lla (50 ml) ja sen jälkeen CH2C12~ CH30H-seoksella (99: 1 , 150 ml; 98:2, 150 ml; 97:3, 300 ml; 95:5, 100 ml ja 90:10, 300 ml). Kun oli kerätty 445 ml alkueluaattia, otettiin 80 ml:n jae, joka haihdutettiin ja saatiin 0,217 g tuotetta. Tämä materiaali yhdistettiin 0,039 g:aan aikaisemmin valmistettua tuotetta ja 14 75174 liuotettiin 2 ml:aan metyleenikloridia, laimennettiin 10 ml:11a CH^OH ja haihdutettiin kuiviin. Kun tämä jäännös hierrettiin 5 ml:n kanssa metanolia, saatiin 0,218 g 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)doksorubisiinia.
HPLC ja 400 MHz:n NMR-analyysi indikoivat, että tämä oli diastereomeerinen seos. HPLC-analyysi Waters Radial-Pak C-18-pylväässä käyttämällä 0,05 M sitraatti-puskurin (pH 4) ja CH3CN:n seosta (65:35) nopeudella 2 ml/min, osoitti kaksi lähekkäistä piikkiä (kohdissa 14,4 min ja 15,7 min) suhteessa 58:39. 400 MHz:n spektri osoitti kaksi resonanssia protoneille 1-H, 2-H, 3-H, 1'-H, 7-H, 14-H2, 9-OH, OCH3, 10Α-Η ja δ'-Η^ 400 MHz NMR CDClgS 14,02 (s, 6-OH), 33,26 (s, 11-OH), 8,05, 8,04 (2d, 1-H), 7,80, 7,70 (2t, 2-H), 7,41, 7,40 (2d, 3-H), 5,61, 5,57 (2d, 3 '-H), 5,34, 5,30 (2m, 7-H), 4,79, 4,76 (2 s, 14-H2), 4,54, 4,42 (2s, 9-OH) , 4,11, 4,10 (2 s, 0CH3), 4,05 (m, 5'-H), 3,97 (m, 2"N-H, 3"-H, 6"N-H), 3,71 (m, 41-H, 6"A-H), 3,58 (t, 2"A-H), 3,30 (d, J = 19 Hz, 10B-H), 3,07, 3,06 (2d, 10A-H), 3,03 (m, 3’-H), 2,69 (m, 5" . H 2 ) , 2,38 (m, 8B-H) , 2,22 (m, 8A-H), 1,84 (m, 2'H2), 1,61 (s, H 2 = , 1,40, 1,39 (2d, J = 6,5 Hz, 6 '-H3) .
UV-näkyvä (CH^OH) max 234 nm (ε40,100), 252 (27,700), 289 (9,420), 478 (13,000), 495 (12,900), 530 (7,190). Massaspektri /trimetyylisilyylijohdannaisena (TMS)7m/e 899 M (TMS).-HCN.
4 C H N
Laskettu C32H34N2°12 2H2° 56,97 5,68 4,15 Löydetty 57,07 5,37 4,17
Eluoitaessa edellämainittua pylvästä edelleen, saatiin 0,041 g 3 '-deamino-3'-(3"-syano-4’’-morfolinyyli) - 13-dihydrodoksorubisiinia. UV-näkyvä (CH^OH) max 234 (ε 37,400), 252 (28,000), 289 (9,390), 475 (12,700), 496 (12,800), 530 (7,410). Massaspektri ^trimetyylisi-
II
751 74 15 lyylijohdannainen (TMS]ym/e 985 M(TMS)^-CH3, 973 M(TMS)^-HCN.
C H N
Laskettu Ο,.Η,,Ν,Ο. ‘1,5 H.O 57,57 5,89 4,20 0Z JO z i z z Löydetty 57,35 5,94 3,82
Esimerkki 5 3 1 -deamino-3 ,-(4,'-morfolinyyli) doksorubisiinin ja 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodoksorubisiinin eristäminen A. Esimerkin 4 kohdassa A saatu happo-vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin CHCl3:lla. Kloroformifaasi pestiin kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin Na2SO^:lla, suodatettiin "Celiten" läpi, väkevöitiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,828 g punaista vaahtoa, joka sisälsi kaksi pääkom-ponenttia, jotka olivat 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)dok-sorubisiini ja 3'-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)-13-dihydro-doksorubisiini, kun suoritettiin analyysi HPLCrllä, 90 MHz NMR:llä, 300 MHz NMR:llä ja UV-näkyvä-spektrosko-pialla ja massaspektroskopialla.
B. Kerättiin 0,99 g vaahtolasia, jollaista valmistettiin osassa A. Tämä materiaali liuotettiin 3 ml:aan kloroformia ja kromatografoitiin silikageelipylväässä (2,2 x 33 cm). Pylväs eluoitiin metyleenikloridilla (50 ml) ja sen jälkeen CH2Cl2-CH3OH-seoksella (99:1, 300 ml; 98:2, 300 ml; 97:3, 900 ml ja 90:10, 700 ml). Kun oli aluksi kerätty 1170 ml eluenttia, otettiin talteen 490 ml:n jae, joka haihdutettiin jäännökseksi. Jäännös sisälsi 45 % käytetyn näytteen määrästä ja HPLC osoitti, että se oli käytännöllisesti katsoen puhdasta (99+%) 3 '-deamino-3'-(4"-morfolinyyli)doksorubisiinia.
16 751 74 90 MHz NMR CDC13 6j3,88 (s, 6-OH), 13,07 (s, 11-0H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1-H), 7,72 (t, J= 8 Hz, 2-H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 3-H) , 5,51 (bs, 1 ' -H) , 5,20 (bs, 7-H), 4,75 (s, 14-1^), 4.68 (s, 9-OH), 4,07 (s, 0CH3), 3,98 (m, 5'-H), 3,67 (m, 4 1 -H, 2"-H2, 6”-H2), 3,09 (d, J = 19 Hz, 10B-H), 2,83 (d, J=19 Hz, 10A-H), 2,80-3,20 (m, 3'-H), 2,50-3,00 (bs, 4'-OH, 14-OH), 1,95-2,65 (m, 8-H2, 3"-H2, 5"-H2), (m, 2'-H2) , 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6'-Hg ) .
Massaspektri /trimetyylisilyylijohdannaisina (TMSjy, m/e 973 M(TMS)5, 901 M(TMS)4·
Vapaa emäs suspendoitiin veteen ja tehtiin happamaksi (pH 4,4) 0,1 N suolahapolla. Saatu liuos lyofilisoitiin ja tuote liuotettiin metanoliin ja saostettiin 10 tilavuudella eetteriä, jolloin saatiin hydrokloridi^
C H Cl N
Laskettu C^H^NO., 2 *HC1 * 2H20 54,27 5,88 5,17 2,04 Löydetty 54,08 5,35 4,78 2,00 UV-näkyvä (CH3OH) max 234 nm ( ε 39 000), 252 (26 300), 290 (8 990), 480 (12 600), 495 (12 500), 530 (6 700).
Otettiin 190 ml:n jae ja sen jälkeen 160 ml:n jae. Viimeksimainittu jae haihdutettiin ja sen havaittiin sisältävän 19,5 % lisätyn materiaalin määrästä puhtaana (97 %) 3'-deamino-31 -(4"-morfolinyyli)-13-dihydrodokso-rubisiinina.
300 MHz NMR CDC13 & 1.98, 13,96 (2s, 6,-OH), 13,34, 13,32 (2s, 11-OH = , 8,03 (d, 1-H) , 7,79 (t, 2-H), 7,40 (d, 3-H), 5,56 (bs, 1 '-H) , 5,29 (bs, 7-H), 4,64, 4,59 (2s, 9-0H) , 4,09 (s, 0CH3), 4,03 (m, 5'-H), 3,82-4,05 (m, 4'-H, 13-H), 3.68 (m, 2"-H2, 6"-H , 14B-H), 3,54 (bs, 14A-H), 3,30 (m, 10B-H), 2,98 (bs, OH), 2,87 (bs, OH), 2,77 (m, 10A-H, 3'-H) , 2,30-2,70 (m, 8B-H), 3"-H2, 5"-H.J, 1,99 (m, 8A-H) , 1,78 (m, 2'Hg) , 1,41 (d, β'-Η^ .
Massaspektri /trimetyylisilyylijohdannaisena (TMS)y. m/e 975 M(TMS)5· li 17 751 74 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kasvainlääkkeinä nisäkkäillä. Vaikutus voidaan todeta in vivo- ja in vitro-kokeissa. Eräässä in vivo-kokees-sa, joka suoritettiin julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports, National Cancer Institute, 3, No. 2, Part 3, September, 1972, terveisiin hiiriin siirrostettiin i.p. lymfosyyttileukemia P-388 askitesnestettä. Näin käsitellyille hiirille annettiin sen jälkeen 5., 9. ja 13. päivänä eri määrät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Vertailukokeissa käytettiin käsittelemättömiä hiiriä ja lisäksi hiiriä, joille oli annettu daunorubi-siinia tai doksorubisiinia; 31-deamino-3'-(4"-morfoli- nyyli) daunorubisiinia tai 3'-deamino-3 '-(4,'-morfolinyyli) -13-dihydrodaunorubisiinia (USA:n patenttijulkaisu no.
4 301 277) tai 3'-deamino-3'-(4-metoksi-1-piperidinyyli)-daunorubisiinia tai sen 13-dihydroekvivalenttia (USA:n patenttijulkaisu no. 4 314 054).
Erilaisten käsiteltyjen hiirten keskimääräinen elos-sapysymisaika määritettiin ja sitä verrattiin sellaisten leukemia-askitesnestettä saaneiden hiirten elossapysy-misaikaan, joille ai annettu koeyhdisteitä. Seuraavassa taulukossa A on esitetty näin saadut tulokset. Tulokset on ilmoitettu prosentuaalisina T/C-arvoina, joilla tarkoitetaan käsiteltyjen hiirten elossapysymisaikaa jaettuna kontrollihiirten elossapysymisaikaan kerrottuna sadalla. Taulukossa A on myös esitetty ne eri yhdisteiden annostukset, joilla saavutettiin parhaat elossa-pysymisajan pitenemiset.
18 751 74
TAULUKKO A
Vaikutus P-388-leuke- L-1210-leuke- miaan hiirillä_ miasolut_
Optimaali- Synteesin
Elossapy- nen annos estyminen symisaika (q4d 5,9,13) ED,_„, μΜ -50-
Yhdiste NSC No.1 % T/C mg/kg DNA RNA
3'-diamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyy- li)daunorubisiini 332,304 197 0,4 0,012 0,002 31-deamino-31(3"-syano-4"-morfoii-nyyli)-13-dihydro- daunorubisiini 332,305 143 0,1 0,019 0,002 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfoiinyy- li)-doksorubisiini 357,704 187 0,075 0,003 0,0005 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyy-li)-13-dihydrodokso- rubisiini 360,291 150 0,2 0,021 0,0030
Vertailu:
Daunorubisiini 82,151 130 8 0,66 0,33
Doksorubisiini 123,127 160 8 1,5 0,58
Il
NSC No. = National Service Center of US
National Cancer Institute, rekiteröintinumero.
75174 19 TAULUKKO A (jatkoa)
Vaikutus P-388-leuk·;·· L-)Z10-leuke- miaan hiirillä_miasolut
Optimaali- Synteesin
Elosi.r;; y- nen annos estyminen symisaika (q4d 5,9,13)_ED^Q, μΜ *
Yhdiste NSC No. % T/C mg/kg DNA RNA
3’-deamino-31-(4"-morfolinyyli)- daunorubisiini 327,451 166 0,2 0,76 0,10 3'-deamino-31 -(4M-morfolinyyli)-13-di- hydrodaunorubisiini 327,450 132 0,2 2,2 0,67 3'-deamino-3'-(4"-metoksi-l"-piperidi- nyylidaunorubisiini 334,353 199 6,25 0,63 0,12 3'-deamino-3'-(4-metok-si-l-piperidinyyli-13- dihydrodaunorubisiini 334,354 199 12,5 0,58 0,08 Nämä tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvän ja erinomaisen välillä oleva anti- tumorivaikutus in vivo matalina optimaalisina annoksina.
751 74 20
Yhdisteen NSC 357704 optimaalinen annostaso oli noin 1/150 siitä, joka tarvittiin kantayhdistettä käytettäessä. Muilla tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on optimaaliset annostasot, jotka ovat paljon matalammat kuin daunorubisiinin ja doksorubisiinin vastaavat. Tämä viittaa lupaavalla tavalla siihen, että löytyy aktiivinen kasvainlääke, jolla on oleellisesti vähentynyt kardiotoksisuus.
3 ' -deamino-3 1 - (3"-syano-4 "-morfolinyyli) daunorubi-siinilla ja 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-13-dihydrodaunorubisiinilla tehdyt in vitro-kokeet osoittivat myös, että tämän ryhmän yhdisteillä oli kohonnut aktiivisuus. Kun näitä yhdisteitä testattiin DNA:n ja RNA:n synteesin inhibiittoreina L 1210-soluilla menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa G. Tong, W.W.
Lee, D.R. Black and D.W. Henry, J. Medicinal Chem., 19, 395 (1976), ne olivat aktiivisia annoksina, jotka olivat jopa 600 kertaa pienempiä kuin daunorubisiinin, doksorubisiinin tai ennestään tunnettujen analogien annokset. Niiden havaittiin myös olevan enemmän inhiboivia RNA-synteesin suhteen kuin DNA-synteesin suhteen (ED 50-suhde DNA/RNA = 10-11). S.T. Crooke, et ai., Mol. Pharmacol., V4, 290 (1978) ovat esittäneet arvion, että tällainen suhde ilmentää luokan II antrasykliinejä, joilla on aikaisempia paremmat terapeuttiset ominaisuudet.
Nämä tulokset on esitetty taulukossa A.
Taulukossa A annetut tulokset, joista ilmenee kohonnut antitumorivaikutus morfolinorakenteen kanssa ja edelleen kohonnut tehokkuus syanomorfolinorakenteen kanssa, ovat tyypillisiä tälle yhdistejoukolle.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden biologisen aktiivisuuden toteamiseksi suoritettiin lisäkokeita. Nämä olivat in vivo-kokeita, jotka suoritettiin hiirille P-388-ja L1210-leukemian suhteen ja B-16 melanoman suhteen oleel-
II
21 751 74 lisesti ottaen sillä menetelmällä, jota on kuvattu edellämainitussa julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports, 1972. Kokeiltiin erisuuruisia annoksia ja eri antotapoja, i.p., i.v. ja suun kautta. Nämä tulokset on esitetty taulukossa B.
22 75174 8 88 8 8 8 8 8 £ do £ co o* o o 8 S g
* i-H Λ rH OJ rH rH
/\
SSI S? 58 IS
S O* °- S °. S m S £ O
s ^ °* £ °* E?i ™ °* o* o 8 SS$ Ag gg
Λ AA
M - ~~ ~ ~ ~ ~ £ S K
€ £ SS 88888 § £ cΓ £ o" ° £ ° 888 a S8^8q§8£ * ^ * H· ^ H ^ H ^ N H g ^ 888
5? A Λ jC *} <D CM
^ jjj ΐί jj '.p ^ g a 1 II |
S | ffl -H
fc ·Η
CD -h W
| -ro | S d W I
^ .¾ s s ® s I 11 I
1 - s il 1
S g g s ij | vl I
t φ ·ιΗ ·Η Ή
. ‘ 3 ^ i—H i—I r-H
S? in ίπ in o <? cm 8 S $ Jj -j]
UJ H-* «H "—·" N—- ·> f-H —" ^ ' tO OJ 4-5 Γ-H Γ-H r-H
gss $ p £ϊηίη 8 ® % aa & β CQ rH rH rH OJ 00 OJ OJ rH Ό in L m . 8^aa>^. i |ξ f
b^H
Isa 8 | j j j
O CQ CO rH 5 CO CO CO
α αΛ -9“ ccc -rH ‘H 8. - I 1 1 1 d -S" <S cd -S* S ‘-P -S -¾ -¾
ω · Sain - cd a > ie in - Ό o. d „ a S TT T
F o c\J -h -σι m ri -h e - oi (Z5-H- m -h e - - a
R 2 H rH I CO ^ Λ rH Ί rH lO rH __ ft COCO CO
.9· £ 3· & -9· ^ S .9· ^ * SS S
II
23 751 74 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa mitä tahansa tarjolla olevaa tietä käyttäen, oraalinen ja parenteraalinen mukaanluettuina (intravenoosisesti, intraperitoneaalisesti, subkutaanisti tai intramuskulaarisesti). Parenteraalinen antotapa, erityisesti intravenoosinen antotapa, ovat perinteisesti käytettyjä ja tämä on etusijalle asetettava. Annostuksen tulee olla sellainen, että se riittää parantamaan leukemian tai muuntyyppisen syövän, joiden suhteen yhdisteet ovat tehokkaita. Esimerkiksi hoidettaessa alempia koe-eläimiä tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annostuksen, joka on välillä noin 0,0010 mg/kg - noin 25 mg/kg vuorokaudessa , pitäisi olla riittävä leukemian parantamiseksi. Ylempi annosraja on se, jossa alkaa ilmetä myrkyllisiä sivuvaikutuksia, ja se voidaan määrittää yrityksen ja erehdyksen menetelmällä eläintä hoidettaessa. Yleensä ottaen on tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden annostus pienempi (esim. 1/20 - 1/200 kertaa) kuin kantayhdistettä käytettäessä vaadittava. Annostuksessa tehoaa yksi annos 2-7 vuorokauden välein, vaikka lyhempiäkin välejä, kuten vuorokausi tai vähemmän, voidaan käyttää yhtä hyvin.
Antamisen helpottamiseksi voidaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sijoittaa farmaseuttisen seoksen muotoon, erityisesti yksikköan- nosmuotoon. Vaikka yhdisteet voidaan antaa per se, on tavallisempaa antaa ne yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa, joka laimentaa yhdisteen ja helpottaa käsittelyä. Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä" tarkoittaa sitä, että kantoaine (samoin kuin näin saatu seos) on steriili ja myrkkyvaikutukseton.
Suun kautta tapahtuvaa antoa varten kantoaine tai laimennin voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäin-nen ja se voi toimia apuaineena, laimennusaineena tai väliaineena vaikuttavalle aineelle, kuten farmakologi- 751 74 24 sessa kirjallisuudessa on kuvattu. Parenteraalista antoa varten yhdiste liuotetaan tai suspendoidaan sopivaan injektoitavaan nestemäiseen väliaineeseen, kuten alaan perehtyneet tietävät.
Näiden annösmuotojen valmistamiseksi voidaan käyttää alalla hyväksyttyjä menetelmiä vesiliukoisten farmaseuttisten aineiden formuloimiseksi (suolojen ollessa kyseessä) ja veteenliukenemattomien aineiden formuloimi-seiksi (vapaiden emästen ollessa kyseessä). Esimerkiksi ruiskeina annettavat yhdisteet voidaan formuloida seu-raavalla tavalla:
Formulaatio A:
Steriili suspensio vesipitoisessa apuaineessa ruiskeita varten mg
Esimerkkien 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen yhdiste suspendoitavana jauheena 3
Natriumsitraatti 5,7
Natriumkarboksimetyyliselluloosa (matalan viskositeetin laatuna) 2,0
Metyyli-para-hydroksibentsoaatti 1,5
Propyyli-para-hydroksibentsoaatti 0,2
Vesi ruiskeita varten 1,0 mlrksi
Formulaatio A':
Steriili suspensio vesipitoisessa apuaineessa ruiskeita varten mg 3'-deamino-3'-(3"-syano-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (esimerkki 4) 0,5
Natriumsitraatti 5,7
Natriumkarboksimetyyliselluloosa (matalan viskositeetin laatu) 2,0
Metyyli-para-hydroksibentsoaatti 1,5
Propyyli-para-hydroksibentsoaatti 0,2
Vesi ruiskeita varten 1,0 ml:ksi li 75174 25
Formulaatio D1:
Kapseliformulaatio mg 3 ' -deamino-3' - (3 "-syano-4 ’’-morfolinyyli) -doksorubisiini (esimerkki 4 (C) 1
Laktoosi 199
Esimerkin 4(C) mukainen yhdiste ja laktoosi lasketaan seulan läpi ja sekoitetaan keskenään, ennenkuin niillä täytetään sopivankokoiset liivatekapselit niin, että kuhunkin kapseliin tulee 200 mg jauheseosta.
Claims (1)
- 26 PATENTTIVAATIMUS ^ _ 751 74 Analogiamenetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan yhdisteen valmistamiseksi H CO 0 OH ; J 9 (I ) <5/ HO |-* s,·^ jossa kaavassa R on -CO-CH^, -CHOH-CH^» -CO-CH^OH tai -CHOH-CH^OH, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on h co o oh ; HO |-f NH2 . HC1 jossa kaavassa R on -CO-CHg tai -C0-CH20H, saatetaan polaarisen orgaanisen väliaineen ja veden seoksessa reagoimaan 2,2'-oksidiasetaldehydin,jonka kaava on seuraava ^ch2 - CHO \ CH2 - CHO II 751 74 27 [ ylimäärän (18 mooliekvivaienttia ) kanssa, joka on valmistettu "in situ" halkaisemalla 1,4-anhydroerytritoii natriumper-jodaatilla vesiliuoksessa huoneenlämpötilassa, reaktion tapahtuessa huoneenlämpötilassa 1ähtöaineesen nähden kahden aikaiimetal 1isyanoborohydridin, kuten natrium- tai kalium-syanoborohydridin, mooliekviValentin läsnäollessa, ja että raaka reaktiotuote, joka saadaan lähtöaineiden emäksisten morfolinojohdannaisten ja niiden 13-dihydroanalogien ja vastaavien neutraalien 31'-syano-morfoiinoanalogien seoksena, jaetaan emäksisiin ja neutraaleihin jakeisiin ja neutraaleille jakeille suoritetaan kromatografinen erotuskäsittely si1ikagee1ipy1väässä käyttäen eluenttina CH^Cl^-CHgOH-seosta (9:1 til./til.), jossa CHgOHrn määrää kasvatetaan, jolloin halutut kaavan I mukaiset 3 ' '-syanomorfo1inojohdannaiset (R=-CO-CH^ tai -CO-CH^OH) saadaan ensimmäisessä eluaatissa ja vastaavat kaavan I mukaiset 3''-syano-13-dihydrojohdan-naiset (R=-CHOH-CHg tai CH0H-CH20H) jatketussa eluoinnissa ja nämä puhdistetaan lopuksi sinänsä tunnetuin menetelmin. 28 patentkrav 7 517 4 Analogförfarande för framställning av en terapeutiskt ver-kande förening enligt formeln I H CO 0 OH j A~° m K V ηΛ——/ i vilken formel R avser -CO-CH», CHOH_CHa, -CO-CHaOH eller -CHOH-CHaOH, kännetecknat därav, att en förening, vars formel är h3co o oh ; el ΗΟΪ-f NH2 . HC1 i vilken formel R avser -CO-CH», eller -CO-CHaOH, bringas att i en blandning av ett polärt organiskt medium och vatten att reagera med ett överskott (18 molekvivalent) av 2,2'-oxidiacetaldehyd, vars formel är följande, .CHa - CHO °\ CHa - CHO il
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40012082A | 1982-07-20 | 1982-07-20 | |
| US40012082 | 1982-07-20 | ||
| US49612283 | 1983-05-24 | ||
| US06/496,122 US4464529A (en) | 1982-07-20 | 1983-05-24 | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832637A0 FI832637A0 (fi) | 1983-07-19 |
| FI832637A7 FI832637A7 (fi) | 1984-01-21 |
| FI75174B FI75174B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75174C true FI75174C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=27016900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832637A FI75174C (fi) | 1982-07-20 | 1983-07-19 | Foerfarande foer framstaellning av morfolinyl-daunorubicin och morfolinyl-doxorubicin. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464529A (fi) |
| KR (1) | KR880002461B1 (fi) |
| AT (1) | AT381319B (fi) |
| AU (1) | AU555902B2 (fi) |
| BE (1) | BE897312A (fi) |
| CA (1) | CA1239396A (fi) |
| CH (1) | CH655729A5 (fi) |
| DE (1) | DE3325816A1 (fi) |
| DK (1) | DK158269C (fi) |
| ES (2) | ES524271A0 (fi) |
| FI (1) | FI75174C (fi) |
| FR (1) | FR2530640B1 (fi) |
| GB (1) | GB2124224B (fi) |
| GR (1) | GR78885B (fi) |
| IE (1) | IE55795B1 (fi) |
| IL (1) | IL69260A (fi) |
| IT (1) | IT1163818B (fi) |
| NL (1) | NL188905C (fi) |
| NO (1) | NO157146C (fi) |
| NZ (1) | NZ204911A (fi) |
| PH (1) | PH21860A (fi) |
| PT (1) | PT77060B (fi) |
| SE (1) | SE459921B (fi) |
| YU (2) | YU155083A (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826964A (en) * | 1982-07-20 | 1989-05-02 | Sri International | Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin |
| JPS59212499A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-12-01 | アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド | 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′（４−モリホリニル）誘導体 |
| GB2140006A (en) * | 1983-05-17 | 1984-11-21 | Erba Farmitalia | Anthracycline derivatives |
| US4585859A (en) * | 1983-05-24 | 1986-04-29 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| FR2560876B1 (fr) * | 1984-03-09 | 1987-01-16 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclinones, leur procede de preparation, nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus a partir de ces anthracyclinones, utilisation de ces glycosides en tant que medicaments |
| FR2565982B1 (fr) * | 1984-06-15 | 1988-01-15 | Hoechst Lab | Nouveaux amino-3-tridesoxy-3,4,6-glycals, leurs procedes de preparation et anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US4705850A (en) * | 1984-10-25 | 1987-11-10 | Sri International | C-glycosidic adriamycin analogs |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5137877B1 (en) * | 1990-05-14 | 1996-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production |
| GB9019933D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morphlinyl)anthracyclines |
| US5196522A (en) * | 1990-11-01 | 1993-03-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents |
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| EP1242438B1 (en) * | 1999-12-29 | 2006-11-08 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
| WO2005086951A2 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia-activated anti-cancer agents |
| US20070060534A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-03-15 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Anthracycline analogs |
| US9115165B2 (en) * | 2008-04-11 | 2015-08-25 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Tetracyclic anthraquinone antibiotic derivatives with high activity, process for preparing the same and use thereof |
| RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
| US10149913B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-12-11 | Genentech, Inc. | Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods |
| EP4180061A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-17 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Anthracycline derivative linker reagents, antibody-drug conjugates and methods |
| WO2025168481A1 (en) | 2024-02-05 | 2025-08-14 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Imino-anthracycline derivatives and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4202967A (en) * | 1978-10-02 | 1980-05-13 | Sri International | N,N-pentamethylene derivatives of daunomycin and adriamycin |
| US4301277A (en) * | 1980-10-20 | 1981-11-17 | Sri International | 3-Deamino-3-(4-morpholinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| US4314054A (en) * | 1981-03-23 | 1982-02-02 | Sri International | 3'-Deamino-3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
-
1983
- 1983-05-24 US US06/496,122 patent/US4464529A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-15 NZ NZ204911A patent/NZ204911A/en unknown
- 1983-07-15 GB GB08319165A patent/GB2124224B/en not_active Expired
- 1983-07-15 AT AT0260883A patent/AT381319B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 FR FR8311803A patent/FR2530640B1/fr not_active Expired
- 1983-07-18 YU YU01550/83A patent/YU155083A/xx unknown
- 1983-07-18 DE DE19833325816 patent/DE3325816A1/de active Granted
- 1983-07-18 BE BE0/211190A patent/BE897312A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 IL IL69260A patent/IL69260A/xx unknown
- 1983-07-18 PH PH29236A patent/PH21860A/en unknown
- 1983-07-18 AU AU16946/83A patent/AU555902B2/en not_active Ceased
- 1983-07-18 NO NO832610A patent/NO157146C/no unknown
- 1983-07-19 IE IE1680/83A patent/IE55795B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 ES ES524271A patent/ES524271A0/es active Granted
- 1983-07-19 FI FI832637A patent/FI75174C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 SE SE8304045A patent/SE459921B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 NL NLAANVRAGE8302586,A patent/NL188905C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 DK DK332983A patent/DK158269C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 CH CH3949/83A patent/CH655729A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 PT PT77060A patent/PT77060B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 CA CA000432737A patent/CA1239396A/en not_active Expired
- 1983-07-19 GR GR71976A patent/GR78885B/el unknown
- 1983-07-19 KR KR1019830003323A patent/KR880002461B1/ko not_active Expired
- 1983-07-20 IT IT22143/83A patent/IT1163818B/it active
-
1984
- 1984-03-14 ES ES530593A patent/ES8602032A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-09-09 YU YU01405/85A patent/YU140585A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75174C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av morfolinyl-daunorubicin och morfolinyl-doxorubicin. | |
| Acton et al. | Intensely potent morpholinyl anthracyclines | |
| US4585859A (en) | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin | |
| Acton et al. | Synthesis and preliminary antitumor evaluation of 5-iminodoxorubicin | |
| US5625043A (en) | Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs | |
| Mosher et al. | Enhanced antitumor properties of 3'-(4-morpholinyl) and 3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of 3'-deaminodaunorubicin | |
| US6437105B1 (en) | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents | |
| Smith et al. | Adriamycin analogs. 2. Synthesis of 13-deoxyanthracyclines | |
| US4177264A (en) | N-benzyl anthracyclines | |
| CA2528223C (en) | Colchicoside analogues | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| Acton et al. | New cyanomorpholinyl byproduct of doxorubicin reductive alkylation | |
| AU7304096A (en) | Novel amine derivatives of epipodophyllotoxin 2", 3"-dideoxyglycosides, preparation method therefor and use thereof as a drug and for treating cancer | |
| FI96693B (fi) | Menetelmä uusien, kasvaimia estävinä aineina käyttökelpoisten 3'-(4-morfolinyyli)- ja 3'-(2-metoksi-4-morfolinyyli)-antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0232260B2 (fi) | ||
| SU1402257A3 (ru) | Способ получени 3 @ -цианоморфолинопроизводного доксорубицина | |
| DE3913759A1 (de) | Zytostatisch wirksame rhodomycin-dimere | |
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 | |
| CS268512B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production | |
| HU193879B (en) | Process for preparing morpholinyl-daunorubicin and morpholinyl-doxurubicin derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
| HU195518B (en) | Process for production of derivatives of morphinildaunorubicin and morphinil-doxorubicin and their analogues | |
| FI89496C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| Hermentin et al. | Synthesis and Structure Elucidation of p-Methoxybenzoyl Derivatives of Rhodomycins1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SRI INTERNATIONAL |