IT8322143A1 - Derivati di morfolinil daunorubicina, morfolinil doxorubicina e loro analoghi - Google Patents
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Description
Descrizione di una invenzione industriale avente titolo: " DERIVATI DI MORFOLINIL DAUNORUBICIMA, MORFOLINIL DOXORUBICINA E LORO ANALOGHI "
R I A S S U N T O
L'invenzione concerne un gruppo di nuovi derivati della daunorubicina e doxorubicina aventi attivit? antitumorale, di formula
in cui R ? -C0-CH3 O - CHOH-CH3, -C0-CH OH o CH0H-CH2 OH; ossidrile: un alchile con da 1 a 3 atomi di carbonio un idrossialchile terminale con da 1 a 3 atomi di carbonio; esteri e diesteri di acidi organici con da 2 a 7 atomi di carbonio con -CO-CH2H, -CHOH-CH2OH , e CHOH-CH2; e derivati della 13-chetimina di-CO-CH2 o -CO-CH2OH; Y ? di solito metossile (-OCH2) ma pu? anche essere idrogeno; X ? = 0 o = NH; R' ed R" insieme con un idrogeno ed un ossidrile ( cio?, o R1 o R" sono ossidrile con l'altro che ? idrogeno, entrambi sono idrogeno o R' ? i1.-metossile ed R"' ? idrogeno), ed A ? scelto tra ciano (-C=N) ed idrogeno come sopra detto, Z ? scelto tra ossigeno, zolfo,
ove R''? ? alchile con da 1 a 3 atomi di carbonio,
e -CH2- con la previsione che quando Z ?
A ? -C- N. E anche descritto un procedimento atto alla preparazione dei composti che sono agenti antitumorali.
D E S C R I Z I O N E
L'invenzione qui descritta ? stata fatta nel corso del lavoro sovvenzionato dalla concessione n?CA25711 del National Cancer Institute e nnCA32250 del Department of Health and Human Services degli Stati Uniti d'America.
Questa invenzione ? nel campo della chimica delle antracicline. Pi? in particolare essa riguarda analoghi delle antracicline doxorubicina e daunorubicina che sono utili come agenti antitumorali.
La doxorubicina ( adrianucina) descritta e rivendicata nel brevetto USA n? 3.590.028 E.Arcamone et al ., ?
forse il pi? utile nuovo prodotta anticancro attualmente in uso. Essa ( insieme con la daunorubicina ) ? un principale agente per il trattamento di un numero straordinariamente elevato di tumori solidi e della leucemia .
Purtroppo molti pazienti con questi tumori non riescono a rispondere positivamente ed essenzialmente non risponde alcun paziente con alcuni tipi di gravi tumori ( cancro del colon melanoma). Inoltre, in alcuni pazienti il trattamento cronico produce un danno irreversivile al cuore che pu? essere fatale se ininterrotto.
Perci? c'? grande necessit? di prodotti analoghi che diano una migliore risposta, un pi? ampio spettro di risposta oppure una ridotta cardiotossicit?. Prodotti pi? efficaci e meno tossici vengono ampiamente ricercati' e costituiscono lo scopo fondamentale di questa invenzione. I pi? attivi nuovi analoghi, giudicando in base ai risultati di screening in un test ampiamente usato contro la leucemia P388 del topo con un programma di trattamento a 3 dosi (q4d 5,9,13), sono finora due derivati lipofili (AD3Z ed N,N-dibenzildaunorubicina ) che richiedono dosi significativamente pi? elevate e che non riescono ad interagire col DNA in vitro sebbene si ritenga che il DNA sia un bersaglio biologico primario per la serie delle antracicl ine . La maggior parte degli N-alchil derivati ? risultata attiva nello screening antitLImorale contro la leucemia P388 del topo, ma senza significative differenze rispetto alla doxorubicina oppure alla daunorubicina. Alcuni di tali derivati sono risultati inattivi .
Gran parte della storia e della letteratura anteriore sul.In dnxnrubici.nn ed i suoi analoghi nntraciclinici si trova nell'articolo " Adriamycin"di David W.Henry, AC5 Symposium Serico, ?.3?, Cancer Chemo therapy, American Chemical Society, pag. 15-57 (1976) e nel libro Doxorub icin di Federico Arcamone, Academic Press, 1981.AD32 ? descritto nel brevetto USA n?4.035.566., del 12 luglio 1977 .
La 5- imminodaunorubicina ? descritta nel brevetto USA n?4.1D9.076 rilasciato a David W.Henry e George L. Tong e che ? trasferito all'assegnatario della presente invenzione. L'equivalente della doxorubicina ? descritto in " Synthesis and Preliminary Antitumor Evaluation of 5-iminodoxorubicin ", J.Medicinal Chem., 24, 669 ( 1981) di Edward M.Acton e George L.Tong. La 5-Imminodaunorubicina ha mantenuto l'attivit? con effetti collaterali ridotti mentre .la 5-Imminodoxorubicina ha mostrato una maggioro attivit? ma ha richiesto dosaggi pi? elevati. La 3' dor,nmmino-3'- (4-morfo1ini.1) daunorubicina, descritta nel brevetto USA n?4.301.277 rilasciato il 17 novembre 1981 a Edward M.Acton e Caro! W.Mosher e trasferito a11'assegna tar.io della presente invenzione, ? risultata attiva ad un quarantesino della dose di doxorubicina ma ha dato un valore T/C sostanzialmente identico ( 166% contro 160 % nel trattamento della leucemia P 388)- Questo composto, la sua preparazione e le sue propriet? sono pure descritte in " Enhanced Antitumor Properties of 3'-(4-morfolinyl) and 3'-(4-meth?xy-1-piperidinyl) Derivatives of 3'-Deaminodaunorubicin , J.Medicinal Chem., 23, pag. 18-24 (1982) di Carol W.Mosher, Helen Y.Wu, Allan N. Fujiwara e Edward M.Acton.
Un procedimento di alchilazione riduttiva generale per la preparazione di nuovi derivati'semisintetici di antracicline ? descritto in " Adriamycin Analogs. 3. Synthesis of N.Alkylated Anthracyclines with Enhanced Efficacy and Reduced Cardiotoxicity ", J.Medicina! chem., 12 , pag.912-918 (1979) di G.L. Tong, H.Y.Wu, T-H. Smith e D.W.Henry. L'argomento di questa letteratura anteriore ? specificamente qui incorporato con il relativo riferimento.
Esposizione dell'invenzione
E' stato ora trovato un gruppo di nuovi derivati di daunorubicina e doxorubicina. Questi composti sono rappresentati della formula generale I
( I )
in cui R ? CUCH2o CHOCH-CH2 nel caso di derivati di da uiiuriihic1na uppuru CU-CH2OH o CHOH-CH2OH nei caso di derivati di doxorubicina ; X ? 0 oppure NH; ed A ? un qruppe ciano (C?) oppure idrogeno, con la limatnziuno che quando X ? 0, A dov'essere un qruppn ciano. Quando A ? idroqnno, questi composti, possono esister? anche come sali di addizione acida. Questi sali sono un ulteriore aspetto di questa invenzione.
In un altro pi? ampio aspetto l'invenzione fornisce derivati di questi composti, i quali derivati sono,,stati prapa i?ali CIMI lina o pi? modifiche che nella tecnica del ramo sono risultate efficaci con analoghi derivati di daunorubic.ina e doxorubicina. Tali modifiche implicano ulteriori cambiamenti nel gruppo R, l'allontanamento del metossile in posizione 4, variazioni nei sostituenti del carbonio 4', cambiamenti in A e sostituzione nell'anello inorfolinile . I composti risultanti do questo diverse derivatizzazioni sono classificati in genere come morfolinil o analoghi di morfolinil derivati dei prodotti simbolo daunorubicina e doxorubicina e sono rappresentati dalla formula generale II.
(II)
in cui R ? -CO-CH2 o CHQH-CH2 nel caso di semplici derivati di daunorubicina, - CO-CH OH o -CHOH-CH OH nel 2 2
caso di semplici derivati di doxorubicina; ossidrile; un alchile con da 1 a 3 atomi di carbonio, come -CH2CH2; un idrossialchile terminale con da 1 a 3 atomi di carbonio come -CH2-OH o -CH2CH2-OH; esteri o diesteri di -CO-CH2OH, -CHOH-CH2OH e CHOH-C32 con acidi organici aventi da 2 a 7 atomi di carbonio, tra cui per esempio acetato (-OAc), propionato (-OPr), benzoato (-OBz) e glicolato (-0-G1), esteri come -CO-CH2-OAc, -CO-CH2-OBz, -CO-CH2-DPr,
-CO-CIt -0C1, -,CH(DAC)-CH2-OAC, -CH(OBz)-CH QBz, -??(???)??^, e-CH(0Bz)CH2 o simili; un achil estere con da 1 a 6 atomi di carbonio oppure un ariletere in sostituzione di uno o pi? ossidrili di -C0-CH2~0H, -CHOH-CH2, e -CHDH-CH2-0H, come -CH(0CH2)-CH2, -C0-CH20-CH3 ,
-C0-CH20-C2H5 , -CO-CH2-C6H5. o simili; e 13-chetimmino derivati di -C0-CH3 o -GO-C^ OH quali -C(NOH)-CH2, -C(NNH8Z)CH3, -C(N0CH3)-CH3 , -C(NON)-CH^ H, -CiNOCH2-CH20H, e -C(NNHBz)-CH2H o simili-; Y ? di solito metossi (-0CH3) ma pu? essere anche idrogeno, X ? =0 oppure NH ; R' ed R<1>' insieme sono un idrogeno ed un ossidrile (cio?, o R' oppure R'<1 >? ossidrile mentre l'altro ? idrogeno), entrambi sono idrogeni oppure R' ? ."?.-metossi ed R" ? idrogeno; ed A ? scelto da ciano ( -C-N) e idrogeno come sopra esposto.
Quando A ? idrogeno, questi composti possono esistere anche come sali di addizione acida. L ? scelto da ossigeno,
Preparazione dei composti di formula generale_IJ La preparazione di questi composti ? caratterizzata
dal fatto che le conosciute daunorubicina e doxorubicina e loro analoghi di struttura:-
in cui R,R?,R'?,X ed Y hanno i significati sopraindicati, vengono fatte reagire in un solvente misto acquoso polare organico con un composto di struttura :
oppure un suo opportuno precursore, ed in cui Z ? scelto da ossigeno, zolfo, ed R"<1 >ha il significato sopraindicato , la reazione essendo effettuata in presenza di un sale cianoboroidruro, e che i composti desiderati vengono isolati e purificati in un modo " di per s? " noto. Questi composti sonon correlati con gli affermati prodotti anticancro daunorubicina e doxorubicina ( adriamicina) , vengono preparati a partire dagli stessi per sintesi, chimica e con tecniche di derivatizzazione e sono prodotti attivi contro il cancro. Sembra che essi combinino due vantaggiose e ricercate caratteristiche-elevata efficacia antitumorale e necessit? di basso dosaggio. Perci? essi promettono elevata efficacia con ridotti effetti collaterali correlati con il dosaggio quali la cardiotossicit?, in confronto con i prodotti descritti prima. Sotto altri aspetti quest'invenzione fornisce preparazione farmaceutiche contenenti questi nuovi derivati come pure un metodo per il trattamento del cancro mammario somministrando tali preparazioni ad un mammifero che necessiti di tale trattamento.
Descrizione dettagliata dell'Invenzione
La presente invenzione fornisce morfolinilderivati di imminodaunorubicina e di imminodoxorubicina e loro sali farmaceuticamente accettabili come pure cianomorf olinilderivati di daunorubicina, doxorubicina, imminodaunorubicina ed imminodoxorubicina.
Questi composti sono elecati in Tabella I.
Tabella I
Cinque di questi prodotti sono preferiti a causa della loro eccellente attivit? quali agenti antitumorali.
Essi sono
Il primo di questi cinque prodotti ? il migliore tra
essi
I primi quattro composti dell'invenzione elencati nella Tabella I possono essere le basi libere indicate nella Tabella I oppure possono essere sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili di questi basi.
I sali di addizione acida presentano il vantaggio di essere solubili in acqua ed in miscele con acqua di altri solventi come acqua-alcooli oppure acqua-glicoli.
Esempi di questi solventi misti sono acqua-propilenglicol, acqua-etanol, acqua-glicol etilenico, soluzione fisiologica, varii altri mezzi iniettabili acquosi e simili. Le basi libere sono solubili in solventi organici meno polari come cloroformio, cloruro di metilene, solventi misti cloroformio-metanolo, e simili.
Esse possono essere usate anche come sospensioni.
I sali sono i prodotti di addizioni acida delle basi libere con un acido farmaceuticamente accettabile. Un acido " farmaceuticamente-accettabile" ? un acido non tossico e generai, mente impiegato in prodotti farmaceutici - Esempi di questi acidi sono acidi inorganici come l'acido cloridrico, bromidrico, solforico e fosforico, ed acidi organici come gli acidi carbossilici, per esempio l'acida acetico, glicolico, maleico, malico idrossimaleico, tartarico, citrico e salicilico e gli acidi solforici organici, per esem pio l'acido metansolfonico e p-toluensolfonico. Possono essere usatemisceledidueopi?acidicomepuremiscelediunaopi?basilibere pi? lino o pi? sali di addizione acida. Per motivi di semplicit? e di facile solubitit?, i sali di addizione acida con acido cloridrico e bromidrico sono preferiti.
Come osservato in precedenza, questi composti possano pure essere presenti come derivati. Questi derivati vengono formati in modo da aumentare la solubilit? dei composti oppure in modo da cambiare altre propriet? fisiche dei composti .
Preparazione di alcuni composti preferiti dell'invenzione Questi composti possono essere preparati secondo il seguente metodo generale:
Prima di tutto, la daunorubicina o la doxorubicina ( come sale di addizione acida) , dispon?bile in commercio, viene fatta reagire in condizioni di alchilazione riducente con 2,21-ossidiacetaldeide
Questa alchilazione fornisce un prodotto misto centenente quattro componenti principali . Nel caso della daunorubicina questi componenti sono :
Nel caso del la doxorubicina il prodotto di re az ione contiene
La 2,2'-ossidiacetaldeide pu? essere ottenuta per idrolisi acida del 2,2'-ossidiacetaldeide bis (dietilacetale)
secondo il metodo di Field et al brevetto belga 655,436 oppure per idrolisi di 1,4-anidroeritritolo
secondo.il metodo di Barry et al, Garbohydrate Research, 7 , 299(1968) e Greenberg, et al, Carbohydrate Research, 35,195(1974).
L'alchilazione riducente pu? essere effettuata usando un eccesso della dialdeide in un solvente misto acquosoorganico polare, come acqua-acetonitrile, generalmente ad un Ph di circa 7 in presenza di un agente riducente quale un cianoboroidruro alcalino, per esempio sodio ? potassio cianoboroidruro. Questa ? una reazione relativamente facile che pu? essere completata generalmente in un ora o meno a temperatura ambiente. L'alchilazione riducente viene illustrata negli esempi ed ? pure descritta nel brevetto USA 4,301,277 ed in J.Medicinal_ Chem.,23, pag. 18-24 (1982 ), precedentemente -incorporati . Il trattamento di un prodotto di reazione misto pu? essere effettuato secondo qualsiasi metodo che realizzi l'isolamento e la separazione desiderati. L'estrazione acida del prodotto di reazione ? efficace per separare i prodotti non-ciano sostituiti ed estraibili in condizioni acide, dai prodotti ciano-sostituiti insolubili in acidi. Le coppie risultanti di prodotti possono essere separate in composti singoli con diversi metodi cromatografici come per esempio la cromatografia su strato preparativo, la cromatografia su colonna, oppure la HPLC preparativa.
I 5-immino derivati possono essere preparati facilmente e direttamente dai composti 5-osso isolati secondo il metodo descritto nell'articolo sopraincorporato J.Medicinal Chem , 24, pag. 669 ( 1981). In questo metodo i composti 5-osso vengono messi a contatto con un eccesso di ammoniaca alcoolica a temperature da basse a moderate come per esempio da -25? C a 25?C per un tempo compreso tra 0.5 e 100 ore circa.
Nel caso di 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil) doxorubicina e 3'-r?esammino-3f-(3"-ciano-4"-morfolinil)daxorubicina, ? necessario bloccare l'ossidrile sul carbonio 14 prima del trattamento con ammoniaca. Pu? essere usato qualsiasi gruppo pr?tfetore labile agli acidi deboli. A causa del suo esteso impiego nella chimica farmaceutica, il gruppo metossi-trit.ile ? un gruppo protettore preferito. La funzione tritile pu? essere introdotta trattando la
3 '-desammino-3 '-(4"-morfolinil) doxorubicina oppure la 3'-desammino-3 '-(3 "-ciano-4"-morfol ini1) doxorubicina con un eccesso di ?-anisilclorodifenilmetano a temperatura ambiente o simili.
Dopo il completamento della reazione con ammoniaca, l'ossidrile 14 pu? essere ripristinato per contatto con un acido quale l'acido acetico oppure soluzione acquose fredde di acido trifluoroacetico .
Derivati ed analoghi
In aggiunta, la presente invenzione fornisce derivati ed analoghi dei prec?denti 12 composti principali. Come mostrato nella formula generale II, questi derivati possono comprendere una o pi? delle seguenti modifiche dei composti principali.
a. uno o pi? degli ossidrili presenti in R possono esistere come esteri di acidi organici aventi da 2 a 7 atomi di carbonio, compresi gli acidi alcanoici ,ossialcanoiciidrossialcanoici, e l'acido benzoico. Questa modifica pu? dare origine o gruppi R quali indicati in Tabella II.
Tabella II
Tali esteri di doxorubicina descritti [TArcamone, et al.
J.Medicinal Chem., 17335(1974); Maral, et al, brevetto belga 848,219 ( 10 maggio 1977)J7 possono essere facilmente trasformati con il metodo qui descritto di alchilazione riducente nei corrispondenti derivati esterificati dei composti di questa invenzione.
b. Uno o pi? degli ossidrili presenti in R possono esistere come eteri-particolarmente alchileteri da 1 a 6 atomi di carbonio oppure-arileteri di circa 6 o 7 atomi di carbonio.
Unit? rappresentative di " ester " R sono mostrate in T abella III.
Tabella III
Tali 14-eteri di doxorubicina sono stati descritti JiTasi, etal, Il Farmaco, Ed.Sci., 34, 907 (1979) ZJ e possono essere usati come prodotti di partenza nel metodo di alchilazione riducente di questa invenzione,
c. I sostituenti dell'atomo di carbonio 4' nell'anello dello " zucchero " possono essere modificati. I derivati 4'-O-metil ( nell?unit? dello zucchero) di doxorubicina e daunorubicina sono ottenuti facilmente ? Cassinel1i, J.Medicinal Chem, 22 , 121 ( 1979)7 e trasformati nei composti di questa invenzione. Altre note variazioni strutturali nella posizione 4' dell'unit? zuccherina sono i derivati 4'-desossi ( nessun ossidrile) e 4'-epi ( ossidrile orientato in alto ) di doxorubicina ? daunorubicina (Suarato, et al, Carbohydrate Res. 98, CI (1981) che presentano promettenti propriet? farmaceutiche.
Ques t i composti vengono t ras formati faci lmente con i l oro-
cedimento di alchilazione riducente nei corrispondenti composti di questa invenzione. d. I 4-demetossi analoghi di doxorubicina e daunorubicina ( nessun CH3O nell'anello A dell'aglicone) vengono ottenuti facilmente / Arcatone, et al., Cancer test Rpts., 60 , 829 ( 1976); Arcamene, et al, brevetto tedesco 2.652.
391 ( 26 maggio 1977)/ e trasformati nei composti di questa invenzione .
e. Gruppi carbonilici nella unit? R di daunorubicina e doxorubicina possano essere trasformati facilmente nei gruppi con i metodi comuni per trasformare chetoni in ossime, idrazoni, ed altre chetimmine.
La tabella IV elenca caratteristiche chetimmine di R Tabella IV
Questi derivati della 13-chetimmina di R possono essere trasformati facilmente nei composti di questa invenzione per mezzo dell'alchilazione riducente sopra descritta, f. L'unit? R pu? essere semplificata per eliminare il carbonile e dare origine alle semplici unit? R ossidriliche mostrate nella tabella V.
Tabella V
Questi derivati di daunorubicina e doxorubicina sono presentati da Penco et al, nel brevetto tedesco 2757057 del 7 Luglio 1978 e da Penco et al., J.Antibiotics , 30 76 ( 1977) e sono trasformati nei composti di questa invenzione per mezzo di un'alchilazione riducente
g. 2-cianopiperidino (Z=CH2) e 2-ciano-4-metossipiperidino (Z=CH0CH2) (Formula II). I piperidino-der ivati di daunorubicina e doxorubicina sono stati descritti nei brevetti USA.
I corrispondenti 2-ciano-l-piperidinil .--derivati possono essere sintetizzati trasformando i composti sopraindicati con acido meta-cloroperbenzoico in soluzione di diciorometano in N-ossi, e riarrangiando gli N-ossidi,con anidride trifluoroacetica in presenza di ione cianuro (Polonovski-P ot i er- Hus son ) .
Quando il processo di alchilazione riducente di questa invenzione viene eseguito sulla daunorubicina, usando
2,2 '-tiobisacetaldeide (O=CHCH2SCH2CH=O; Carbohydrate Res., 110, 195 (1982) invece della 2,2'-ossibisacetaldeide, ed il pH ? debolmente acido (pH6 anzich? pH 7,?), si ottiene il tiomorfolino derivato (A=H) (Formula I) della daunorubicina. Questo prodotto ? altrettanto attivo contro la leucemia del topo P388.(T/C=16.9,?) quanto la doxorubicina (T/C=160 ?) sebbene sia necessaria una dose pi? elevata (50mg/kg anzich? 8mg/kg). Analogamente viene prodotto il tiormorfolino derivato di doxorubicina quando viene impiegata la doxorubicina in questa reazione.
La frazione di prodotto neutro da queste reazioni, che resta nello stato organico dopo estrazione con acido acquoso per allontanare il derivato ti'omorfolino come sale acido solubile in acqua, contiene i corrispondenti 3-cianol-tio-4-morfolinil-derivati (A=CN) di daunorubicina e doxorubicina.
Tutte le descrizioni sopraindicate di metodi di derivatizzazione sono qui incorporate con il relativo riferimento. Questa invenzione sar? ulteriormente illustrata dai seguenti esempi. Essi vengono presentati per illustrare l'invenzione e non devono essere interpretati come limitanti lo scopi dell'invenzione.
Esempio 1 Preparazione, isolamento ed identificazione di 3'-desammino 3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) daunorubicina.
A. Seguendo il metodo per la preparazione di 3'-desammino -3'- morfolinodaunorubicina bromidrato indicato in Mosher, et al. J.Medicinal Chen., 25, pag. 18-24 ( 1982) si ottiene un prodotto grezzo di reazione contenente 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil) daunorubicina, 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina, 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"morfolinil)daunorubicina, e 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolini1)-13-diidrodaunorubicina. (Questo articolo ? incorporato con il relativo riferimento). Il prodotto grezzo viene estratto con CHCl^ come notato nell'articolo stesso per allontanare i quattro principali prodotti nella fase cloroformica.
Una completa estrazione della fase cloroformica con HC1 D,01N t?glie i due derivati morfolinici basici come descritto nell'articolo di riferimento. Il CHCL^ricco di prodotti neutri viene lavato con soluzione di NaHCO3, seccato ed evaporato. Campioni vengono sciolti in CHCl3-CH2OH 4:1 e posti su colonna HPLC Waters Radiai .-Pak C-18 ed eluiti con un flusso di 2 ml/minuto di una miscela 65:35 di tampone citrato pH40,05m:CH2CN.
Una frazione ( generalmente 19-24% del totale) viene eluita a 6,1-6,8 minuti mentre un'altra frazione ( generalmente 26-27%) viene eluita a 11,9 minuti.
La rivelazione viene fatta con raggi UV a 254 mm.
Come verr? mostrato, la frazione del minuto 6,1-6,8 ? 3'-desammino-3' -(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina e la frazione del minuto 11,9 ? 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) daunorubicina.
B. Su scala pi? grande, 5,41 g del prodotto secondaria solido vengono sciolti in 500ml di CHCl3-CH3QH 9:1 Questa soluzione viene lavata con HC10,01 N (3x100 mi), H2Od xlOOml) e soluzione diluita di NaHCO3 ( 1 x 100 mi). La fase organica viene seccata, evaporata a secco ed il residuo essiccato sotto vuoto a O.lmrn ed a temperatura ambiente per dare 5,10 g di residuo vetroso. Anche la fase acquosa viene conservata.
C. Il residuo vetroso della parte B, 5.09 g, viene sciolto in 50 mi di CH2Cl2-CH2OH 4:1. La soluzione viene agitata mentre si gocciolano 30ml di CH CN. La soluzione torbida risultante viene evaporata a secco per dare un residuo semisolido che viene triturato con 200 mi di CH2CN al buio. Il solido insolubile viene raccolto e triturato
una seconda volta con 100ml di CH2CN. Le fasiliquide
delle due triturazioni contengono il prodotto desiderato. Esse vengono evaporato per dare 2,23 g di residuo semisolido. D. Il residuo semisolido della parte C viene sciolto in 5ml di CH2Cl2 ed applicato su una colonna di 3,1. cm
(.diametro esterno) x 59 cm di gel di silice, Mallinckrodt Silic AR CC-7 da 200-325 mesh lavata con CH2Cl2 .
La colonna viene eluita con CH2Cl2 (500 mi) e poi con CH2C12-CH30H (99:1, 15C0ml ; 98:2, 1000 mi; 97:3, 1500 mi;
90:10, 500 mi). Dopo aver raccolto ( frazioni di 10 mi, controllate in cromatografia su strato sottile) 2550 mi di eluato iniziale, si evapora una frazione di 190 mi
per ottenere 0,48g di prodotto. Il componente principale risulta, al confronto per HPLC e cromatografia su strato sottile, uguale ad un prodotto identificato pi? tardi
come 3'-desammino-3 '-(3 "-ciano-4"-morfolinil ) daunorubicina . E. Un campione di 0,35g del materiale della parte D viene ulteriormente purificato dapprima al buio su cinque piastre 20 x 20 cm con spessore di 2 mm con due sviluppi
CH2OH 29:1. Una striscia centrale contenente il 65% del peso applicato di campione viene ritagliata, eluita filtrata ed evaporata a secco.
F. Il prodotto della parte E, insieme con altro materiale purificato in modo equivalente e recuperato dalle zone laterali della cromatografia, (0.18g) subisce una purificazione finale su una colonna da 1, 1 cm ( diametro esterno) x 27 cm di gel di silice da 200-400 mesh. La colonna viene eluita con CH2Cl2-EtoAc (80:20, 30 mi; 60:40, 30 mi; 40:60, 30 mi; 20:80, 30 mi) e poi con EtOAc (175ml). Dopo aver raccolto ( frazioni da 2ml controllate in cromatografia su strato sottile) 162ml di eluato iniziale, si raccoglie una frazione da 88 mi che evaporata fornisce 0,15 g di prodotto .
L'analisi elementare di questo materiale puro concorda con la struttura di 3'-desammino -3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) daunorubicina determinata con RMN da 360 MHz, UV, IR e spettroscopia di massa..
L'esistenza di questo prodotto come miscela diastereoiso merica viene indicata dall'analisi HPLC e RMN da 360 MHz. L'analisi HPLC su colonna Waters Radial-Pak C-18 con tampone citrato pH40,05 M-CH2CN (60:40) a 2ml:minuto presenta due picchi ravvicinati ( a 9,6 e 10,2 minuti) nel rapporto 53:44. Lo spettro RMN a 360 MHz di questo materiale presenta due risonanze per i protoni 6-0H,ll-0H,l-H,2-H,
Siscambiabile con D2O
Spettro di massa:
MS a 70 ey
mostra un picco di base (HCN) a m/e 27.
Esempio 2
Isolamento di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)13-diidrodaunorubicina.
Nell'esempio 1, parte D, viene cromatografata una miscela di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) daunorubicina e 3'-desammino-3'-_ (3 "-ciano-4 "-morfolini1)13- diidrodaunorubicina e viene raccolta una seriedi frazioni. Dopo aver raccolto 3460 mi di eluente, si raccoglie una frazione di 430 mi contenente il 12,5% del materiale caricato inizialmente, essenzialmente come singolo composto e si evapora. Il composto di questa frazione risulta all'HPLC identico ad un prodotto precedentemente caratterizzato con RMN e spettroscopia di massa come 3'-desammino-3,-(3''-ciano-4,,-morfolinil) -13- diidrodaunorubicina. Questo materiale potrebbe essere purificato essenzialmente con i metodi descritti in esempio 1, parti E ed F per dare 3'-desammino-3'-.(. 3"-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina essenzialmente pura.
Esempio 3
Isolamento di 3'-desammino-3.'-(4"-morfolinil) daunorubicina e 3,-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina.
Nell'esempio 1, Parti A e B, viene isolata la fase di HC1 ?,??? contenente 3 desammino-3'-(4 "-morfolini1) daunorubicina e 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina . Questa fase acquosa contiene circa il 40% del materiale caricato. Essa viene poi trattata usando il metodo indicato nel riferimento precedentemente incorporato J.Medicinal Chem., 2_5, per dare 3'-desammino-3'-{4"-morfolinil) daunorubicina e 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13- diidrodaunorubicina come composti isolati e separati.
Esempio 4
Preparazione ed isolamento di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4 "-morfo1ini1) doxorubicina e 3'-desammino-3 "-(3 "-ciano-4 "-morfolinil)- 13-diidrodoxorubicina.
A. In una reazione analoga a quella mostrata nell'articolo J.Medicinal Chem., 25 si aggiungono 6,42g (30.0 mmoli) di sodio metaperiodato ad una soluzione agitata di 6,25g (?Ommoli) di 1,4-anidrocritritolo,
in 75 ml di H2O raffreddati a bagno maria a 15-20DC.
La soluzione limpida risultante viene agitata a temperatura ambiente per 17 ore. Il pH della soluzione viene portato da 4,0 a 7,3 con NaHCO3 e quindi la soluzione viene diluita agitando con 75 ml di CH2CN. Si forma un precipitato. La miscela viene agitata e si aggiungono
0,126g (2,0 mmoli) di NaBH CN in 5ml di OH CN-H 01:1.
Alla miscela si aggiungono poi l,16g (2,0mmoli) di doxo-. rubicina cloridrato in 30 ml di CH2CN-H2O 1:1. Dopo
10 minuti la miscela di reazione viene diluita con 50 mi di soluzione diluita di NaHCO3 ed estratta due volte con porzioni da 50 ml di CHC13. Questo estratto grezzo contiene 31-desammino-3'-(4 "-morfolini1) doxorubicina,31-3'(4"-morfolinil)-13-diidrodoxorubicina, 3'-desammino3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)doxorubicina e 3'-desammino-3?-(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodoxorubicina. Gli estratti riuniti vengono estratti con acido acetico 0,1N ( 5 x 25 mi) e poi con H2O e lavati con NaHCO3diluito ed NAC1 acquoso saturo. La fase acquosa acida viene conservata. La fase cloroformica viene seccata su Na2SO4, filtrata su terra di diatomee Celite e concentrata a residuo. Questo risiduo viene sciolto in 25 ml di CHCl^ ed il solvente viene rievaporato sotto vuoto a temperatura ambiente. Si ottengono cosi 0,518g (40?) di un vetro schiumoso r?sso scuro.
B. Un campione del vetro schiumoso della parte A viene sciolto in CH2CN, iniettato in una colonna HPLC Waters Radial-Pak C-1B ed eluito con tampone citrato pH4 G,05M-CH2CN 55:45 a 2ml/minuto. L'eluizione dei composti viene rivelata a 254 mm. A 2,3 minuti fuoriesce un materiale identificato come 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) -13-diidrodoxorubicina con resa del 13 % ( calcolata sulla miscela d'iniezione) ed a 3,0 minuti, 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil )doxorubicina con resa del 69?. Altri simili prodotti in miscela vengano ottenuti e separati per HPLC.
C. L'isolamento di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) doxorubicina e 3'-desammina-3'-(3 "-ciano-4 "-morfolini1)-13-diidrodoxorubicina viene ripetuto succesicamente nel modo seguente:
Un campione di 0.424g del vetro schiumoso di parte A viene sciolto in l,5ml di ed applicato su una colonna da 1,5 x 35,5 cm di gel di silice Bio-Sil A da 200-400 mesh lavata con CH2Cl2? La colonna viene eluita con CH2C12 (50ml) e poi CH2C12 -CH2OH (99:1,150 mi; 98:2, 150 mi; 97:3, 300ml; 95:5, 100ml e 90:10, 300ml). Dopo aver raccolto 445 ml di eluato iniziale, si evapora una frazione da 80 mi per ottenere 0,217g di prodotto . Questo materiale viene riunito con 0,039g di prodotto purificato da una precedente preparazione e la miscela viene sciolta in 2 ml di CH2C12, diluita con 10ml di CH2OH ed evaporata a secchezza. Triturando questo residuo con 5ml di CH2OH si ottengono 0,218g di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) doxorubicina .
L'analisi HPLC ed RMN a 400 MHz stabilisce che questo prodotto ? una miscela diastereoisomerica.
L'analisi HPLC su colonna Waters Radial-Pak C-18 con tampone citrato pH40,05W-CH CN(65:35) a Zml/minuto mostra due picchi ravvicinati ( a 14,4 minuti e 15,7 minuti) nel rapporto 58:39 . Lo spettro a 400 MHz di questo materiale mostra due risonanze per i protoni 1-H,2-H, 3-H, l'-H, 7-H, 14-H , 9-OH, 0CH ,10A-H e 6'-H .
UV-Vis (CH30H) massima 234 nn (?40.100), 252 (27.700), 289(9.420), 478(13.000), 495(12.900), 530(7.190).
Esempio 5
Isolamento di 3'-desammino-3 '-(4"-morfolinil ) doxorubicina e 3'-desammino-3 '-(4M-mor folinil )-13-diidrodoxorubicina .
A. La fase acquosa acida ottenuta nella parte A dell' es?mpio A viene resa basica con NaHC0^ ed estratta con CHCl^. La fase cloroformica viene lavata con NaCl saturo, seccata su Na2SO4, filtrata su Celite, concentrata e seccata per dare 0,828g di una schiuma rossa che l'analisi HPLC, RMN a 90MHz, RMN a 300 MHz, spettroscopia UW-Vis e di massa dimostrano contenere due componenti principali, 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil) doxorubicina e 3'-desammino-3 '-(4"-morfolinil)-13-diidrodoxorubicina.
B. Si prepara una miscela di 0,98g di vetro schiumoso quale quello preparato nella parte A. Questo materiale viene sciolto in 3ml di CH2Cl2 e cromatografato su una colonna 2,2 x 33 cm di gel silice. La colonna viene eluita con CH2C12 (50m1) e poi con CH2Cl -CH2OH (99:1, 300m1; 98: 2, 300ml; 97:3, 900ml e 90:10, 700ml). Dopo aver raccolto una frazione iniziale di 1170 ml di eluente, si isola una frazione da 490m1 e si evapora per dare un residuo.
Questo residuo contiene il 45% d?i campione caricato e con HPLC esso risulta 3'-desammino-3<1 >-(4"-morfolinil ) doxorubicina essenzialmente pura (99 %).
RMN a 90 MHz in CDC1 : (f 13,88(s, 6-OH), 13.07(s,11-0H) , 7.90 (d, J =8 Hz, 1-H), 7.72(t, J = 8 Hz, 2-H), 7.38(d,
Spettro di massa / come trimetilsilil (TMS) derivati]/,m/e 973 M (TMS)5 , 901 M (TMS) .
La base libera viene sospesa in H20 ed acidificata a pH4,4 CON HC1 0,1N. La soluzione risultante viene liofilizzata ed il prodotto viene sciolto in CH2OH e precipitato con 10 voluml di etere come cloridrato.
UV-Vis (CH30H) massimi a 234 nm (t 39.000), 252(26.300), 290 (8.990), 480 (12.600), 495(12.500), 530 (6.700).
Una frazione da 190ml viene raccolta seguita poi da una frazione di 160ml. Quest?ultima frazione viene evaporata ed essa risulta,contenere il 19,5% del materiale caricato come 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13-diidrodoxorubicina pura al 97 % .
Esempio 6
Preparazione di 3'-desammino-3 '-(4"-morfolinil )-5- imminodoxorubicina .
A. Ad una soluzione di 0,396g di 3'-desammino-3 '~(4" morfolinil) doxorubicina preparata come indicato nell' esempio 5 in 5ml di piridina anidra si aggiungono 0,990g di p-anisil-clorodifenilmetano. La miscela viene fatta reagire a temperatura ambiente al buio per circa due giorni. La soluzione viene raffreddata in acqua ghiacciata e si aggiungono 0,5ml di CH30H. La miscela viene agitata per 2 ore, aggiunta a 50ml di NaHC03 ed estratta con CH2C12 . Gli estratti vengono concentrati per dare un residuo gommoso che viene sciolto in toluene, concentrato, sciolto in CH2C12 <6 >Precipitato per lenta aggiunta di etere di petrolio 35?-60?. Questo precipitato viene raccolto, ridisciolto in CH2C12 e precipitato con
etere di petrolio-etere etilico 2:1 per dare 14-0-panisildifenil metil-3 'desammino-3 '-(4 "-morfolinil ) doxorubicina , III, come un solido amorfo con resa del 94%,
(III)
Questo materiale viene identificato con RMN a 90 MHz in CDCI3.
B. Una soluzione di 0,532g di 14-0-]3-anisidifenil metil -3'-desammino-3 '-(4"-morfolinil) doxorubicina in 10 mi di CH2C12 viene aggiunta a 30 ml di CH2OH saturo di ammoniaca a 0?C. La miscela viene agitata a 0?C per un ora e quindi lasciata a riposo a 3?C per 27 ore . IL solvente viene evaporato. Il residuo viene sciolto in CH2Cl2<_>CH3OH : 1 e concentrato. Questa operazione viene ripetuta due volte ed il solido viene sciolto in CH CI , filtrato attraverso Celite, concentrato, sciolto in CH2Cl2CH2QH 1:2 e di nuovo concentrato e seccato per dare 0,52g ( 97%) di un residuo violetto.
C. Il residuo di parte B viene sciolto in 2ml di CH2Cl2 ed applicato su colonna da 1,5 x AD cm di gel di silice ed e 1uita con CH2C12 50m1) e P0i CH2Cl2-CH3OH ( 99:1, 15Dml; 98 :2, 150m1; 97:3, 500ml; 95:5, 10Orni;9J:7,?????;e 90:10,20Onl). Dopo 565ml di eluente, si separa una frazione di 335ml, si filtra, si evapora per avere il 59,9% del campione applicato come prodotto singolo. Questo materiale viene identificato come lA-0-p-anisildifenilmetil-3 '-desammino-3 ?-(A"-mor folinil)- 5-imminodoxorubicina conRMN a 9GMHz. 0. Un campione di 0,3Alg del prodotto del passaggio C viene sciolto in 20ml di acido acetico all'80? e la soluzione viene agitata al buio per sette ore. La soluzione viene poi diluita con 50ml di acqua ed estratta tre volte con CHCl3. La fase acquosa contiene il prodotto desiderato e viene liofilizzata al buio per dare 0,29Ag di solido. Il solido viene sciolto in acido acetico 0,1 N. La soluzione viene lavata con CHCl3,resa basica con NaHCO3ed estratta con CHCl3. Il prodotto desiderato passa nella fase organica che viene lavata, seccata, filtrata e concentrata per dare un residuo. Questo residuo viene sciolto in CHCl2-CH2OH (1:10) concentrato e seccato per dare 0,228g di 3'-desammino-3 ?-5'3-mor folini1)-5 -imminodoxorubicina. L'identit? del materiale viene verificata per mezzo della RMN a 300 Mhz e dell'analisi elementare Esempio 7
Preparazione del sale di addizione acida.
La base libera prodotto dell'esempio 6 viene sospesa in 20ml di acqua. La miscela viene agitata e vengono aggiunti lentamente 3,2 ml di HC10 , IN per portare il pH a 4,5. Il solido sospeso gradualmente si scioglie. La soluzione viene liofilizzata al buio per dare il sale di addizione acida 3'-desammino-3' -(4"-morfolinil)-5-imminodoxorubicina cloridrato con purezza del 97 5 secondo l'analisi in HPLC.
Esempio 8
Preparazione ed isolamento di 3'-desammino-3'-(4"-morfalinil)-5-immino-13-diidrodoxorubicina.
A. Una soluzione di 0,186g di 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13- diidrodoxorubicina preparata come nell'esempio 5 in 6ml di CH2Cl2-CH3OH 1:1 viene aggiunta a 20ml di CH2OH saturo di ammoniaca a ??C. La miscela viene agitata per un'ora e poi tenuta a 3?C per circa 27 ore, concentrata ed il prodotto residuo ? sciolto in CH2Cl2-CH301-1(4:1) e concetrato tre volte per allontanare completamente l'ammoniaca. Il residuo risultante viene purificato per cromatografia preparativa su strato sottile su piastre da 2mm x 20 cm x 20cm di gel silice usando CHCl3OH 9:1 come solvente di sviluppo. Le strisce contenenti 3'-desammino-3'_(4"_mDrfolinil)-5-immino-13-diidrodoxorubicina essenzialmente pura vengono separate, eluite e l'eluente seccato per dare 0,139g di base libera come identificata con RMN a 300 MHz.
B. La base libera della parte A viene trasformata in cloridrato con il metodo dell'esempio 7.? All'analisi HPLC il cloridrato risulta puro al 97-98 ? .
Esempio 9
Preparazione di 3'-desammino-3'-(3 "-ciano-4 "morfolini1)-5-imminodaunorubicina
Una soluzione di 0,031g di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) daunorubicina in l,0ml di CH2Cl2 viene aggiunta a 5ml di metanolo saturo di ammoniaca a 0?C.
La miscela viene agitata per 30' e quindi tenuta a 3?C per 45 ore. Il prodotto di questa reazione viene evaporato a secchezza per dare un residuo che viene sciolta in 5ml di CHCl3-CH3OH 19:1 e concentrato . Questo passaggio viene ripetuto. Il residuo viene sciolto in CHCl3-CH2OH, applicata su una piastra di gel di silice da 2mm di spessore e 2Dcm x 20cm di lato e sviluppato con CHCl3-CH3 OH 9:1.
La striscia pi? importante Viene ;eluita ed analizzata.
La spettroscopia di massa indica che il composto ? 3'-desammino-3 '-(3 "-ciano-4"-morfolinil )-5-imminodaunorubicina. Esempio 10
La preparazione dell'esempio 6 viene ripetuta usando la 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)doxorubicina, preparata come nell'esempio 4, come materiale di partenza in sostituzi?ne di 3'-desammino-3 '-(4"-morfolin il) doxorubicina. La sequenza blocco-amminazione-sbloco isolamento dell'esempio 6 viene usata per fornire come prodotto finale la 3'-desammino-3 '-(3 "-ciano-4 "-morfolinil)-5-imminodoxorubicina.
Pi? nel dettaglio questa preparazione ? come segue:
A. Si aggiungono 0,5B7g di p-anisilclorodif?nilmetano ad una soluzione di 0.241g di 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil ) doxorubicina, preparata come indicato nell'esempio 4, in 4ml di piridina anidra. La soluzione viene agitata a temperatura ambiente al buio per 44 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, diluita con 0,5ml di CH2OH, agitata a temperatura ambiente per 3 ore, quindi aggiunta a 50ml di NaHCO3 diluito ed estratta con CH2Cl2? Gli estratti vengono concentrati , il residuo viene sciolto in 3ml di CH2Cl2 e precipitato per lenta aggiunta di 40 ml di etere etilico a dare 0,333g (97??) di 14-0 -p-anisildifenilmetil-3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"morfollnil) doxorubicina.
B. Una soluzione di 0,369g di 14-0-?-anisildifenilmetil-3'-desammino-3 '-(3 "-ciano-4"-morfolini1) doxorubicina in 8ml di CH2Cl2viene aggiunta a 25 ml di CH30H saturo di ammoniaca a 0?C. La miscela viene agitata a 0?C per un'ora e poi lasciata a riposo a 3?C per 26 ore . La miscela di reazione viene evaporata per allontanare del tutto l'ammoniaca e dare 0,376g di un residuo violetto.
C. Il residuo della parte B ih l,5ml di CH2C12 viene
?applicato su una colonna di gel di silice (200-400 mesh) da 1,5 x 28 cm, eluito con CH2Cl2 ( 50ml) e poi con <CH>2<C1>2<~CH>3O<H (99:1>? <200>"<11>? 98:2, 300ml; 97:3, 100ml;
95:5, 100ml; e 90:10, 200ml)..Dopo aver raccolto 360ml di eluato iniziale, si evapora una frazione da 125 mi a dare 0,203g di 14-0-p-anisildifenilmetil-3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)-5-imminodoxorubicina.
D.Un campione di 0,158g del residuo 91. parte C viene raffreddato a 0?C e Scro?t? in 8ml di acido trifluoroacetico al 50% ghiacciato. La soluzione viene agitata, a 0?C per 2' e.quindi versata in 100ml di acqua ghiacciata. La miscela acquosa viene-estratta con CHCl^(4xl0ml) e gli estratti riuniti vengono lavati con NaHCO^diluito ed acqua, seccati su Na2SO4, filtrati su Celite ed evaporati. Il residuo viene sciolto in ml di CHCl3-CH3OH (4:1), la soluzione vienq agitata e vi si gocciolano
25ml di etere. Il precipitato risultante viene raccolto per dare 0,093g di 3'-desammino-3-(3"-ciano-4"morfolinil) -5-imminodoxorubicina.
L'analisi HPLC e la RMN a 300MHz indicano che questo prodotto ? una miscela daistereoisomerica. L'analisi
HPLC su colonna Waters Radial-Pak C-18 con tampone
citrato 0,05M a pH4-CH20H(40:60) presenta picchi a 18,4 min. e 25,0 min. nel rapporto 69:31. Lo spettro a 300
MHz presenta due risonanze per i protoni 1-H, 2-H, 3-H, l?-H, 7-H, 14-H , 9-OH, OCH3, 10A-H e 6'-H3 .
Esempi o 11
La preparazione dell'esempio B viene ripetuta quattro volte usando ogni volta un equivalente molare di un differente prodotto di partenza in sostituzione di 3'-desammino-3'-(4"-morfolinil)-13-diidrodoxorubicina.
La prima volta si usa 3'-desammino-3 '-(3"-ciano-4" -morfolinil)-13-diidrodoxorubicina come prodotto di partenza per dare 3'-des,ammino-3'-(3 "-ciano-4 "-marfolini1)-5 -immino-13-di idrodoxorubicina quale prodotto finale.
La seconda volta il materiale di partenza usato ? la 3'-desammino-3 '-{4 "-morfalinol) daunorubicina per dare la 3'desammino-3 '-(4"-morfolinil)-5-imminodaunorubicina come prodotto finale. La terza volta si parte da 3'-d?sammino-3'-(4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina per arrivare a 3'-desammino-3'-(4"-mor folinil )-5-immino-l 3- di? -idrodaunorubicina come prodotto finale.
La quarta volta si lisa 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"morfolinil )-13-diidrodaunorubicina quale prodotto di partenza per ottenere 3'-desammino-3 '-(3 "-ciano-4"-morfolinil)-5-immino-13-diidrodaunorubicina.
Esempio 12
Le preparazioni degli esempi 1-11 vengono ripetute sostituendo la doxorubicina a la daunorubicina quali prodotti di partenza con la serie di loro derivati descritta e preparati come qui descritto nella sezione denominata" Derivati ed Analoghi". Queste ripetizioni danno origine ai corrispondenti derivati ed analoghi d?i composti dell'invenzione. I composti di questa invenzione hanno utilit? come agenti antitumorali nei mammiferi.
Questa attivit? ? evidenziata da studii in vivo ed iin ; vitro. In una prova in vivo, condotta in accordo con il protocollo descritto in Cancer Chemotherapy Reports, National Cancer Institute, 3, N.2, parte 3, Settembre 1972, topi sani sono inoculati per via i.p. con fluido ascitico di leucemia linfacitica P-388. I topi inoculati vengono poi trattati nei giorni 5,9 e 13 del periodo successivo con varie quantit? di composti dell' invenzione. Come confronto, altri topi non sono trattati ed altri ancora, vengono trattati con daunorubicina oppure doxorubicina; 3'-desammino-3'-(4"-mor.fplinil)daunorubicina o 3'-desammino-3'-(4"'-morfolinil)-13-diidrodaunorubicinadelbrevett?LEA4.301.277Oppure3'-des?rtmino-3'-(4-metosSi-l-piperidinil) :daunorubicinaoilsuo13-diidro.equivalentedescrittonelbrevettoUSA4.314.054.
Il tempo medio di sopravvivenza dei vari topi trattati viene determinato e confrontato con quello dei topi inoculati con fluido ascitico di leucemia ma non trattati con i composti in esame. I dati cosi ottenuti vengono presentati nella seguente tabella A. I dati sono presentati come valori% T/C che sono il tempo di sopravvivenza dei topi trattai divisa per il tempo di sopravvivenza dei controlli e moltiplicato per 100.
Nella tabella A vengono pure dati i livelli di dosaggio dei varii composti che risultano dare i maggiori miglioramenti del tempo di sopravvivenza.
Tabella A
Questi rislultati mostrano che i composti di questa invenzione possiedono un'attivit? antitumorale in vivo da buona a superiore a bassi dosaggi ottimali. Il composto NSC 357704 presenta un livello dose ottimale circa 1/150 di quello richiesto con il composto genitore. Altri prodotti dell'invenzione presentano livelli dose ottimali di gran lunga inferiori a quelli della daunoru? bicina e doxorubicina. Ci? promette di fornire un agente antitumorale attivo con cardiotossicit? sostanzialmente diminuita .
Esami in vitro sulla 3'-desammirio-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) daunorubicina e sulla 3'-desammino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina hanno mostrata anche l'aumentata attivit? in questa classe di composti. Quando questi prodotti sono stati esaminati come inibitori della sintesi del DNA ed RNA nelle Cellule L1210 secondo il metodo descritto da G.Tong, W.W.Lee,D.R.Black e D.W.Henryine j.Medicinal Chem .19, 395(1976), essi risultarono attivi a d?si fino a 600 volte inferiori'alle dosi di daunorubicina, doxorubicina o analoghi precedenti. Essi risultarono anche molto pi? inibitori verso la sintesi di RNA che verso quella di DNA ( ED50 Rapporto DNA/RNA=10 a 11). E'stato suggerite da S.T.Crooke, et al., Noi.Pharmacol .,-14,290(1978) che un tale rapporto indica antracicline della II classe aventi migliorate caratteristiche terapeutiche.
Questi dati sono mostrati nella tabella A.
I dati nella tabella A che mostrano un'aumentata efficacia con la struttura morfolinica ed un ulteriore aumento di efficacia con la struttura cianomorfolinica, esemplificano l'attivit? in questa classe di composti. Esami addizionali sono stati fatti per verificare l?attivit? biologica dei composti di questa invenzione.
Questi esami in vivo in topi contro leucemia P-388 ed L1210 e contro Melanoma B-16 sono stati effettuati essenzialmente con il metotdo dei sopraccitati Cancer Chemotherapy Reports, 1972. Sono stati sperimentati diversi programml di dosaggio e vie di somministrazione I.P., i.v. ed orale . I risultati sono presentati nella tabel1a B.
I composti di questa invenzione, compresi i loro sali possono essere sosministrati per qualsiasi via, comprese la somministrazione orale e parenterale ( intravenosa, intraperitoneale, subcutanea ed intramuscolare). La somministrazione parenterale, specialmente quella intravenosa, ? stata storicamente il modo d'elezione ed ? quella preferita. Il regime di somministrazione e la quantit? somministrata sono sufficienti per migliorare la leucemia o altri tipi di cancro contro i quali i composti qui descritti sono efficaci. Per esempio, nel trattamento di animali inferiori da esperimento un dosaggio di un composto della presente invenzione nell'intervallo compreso tra circa 0,0010 mg/kg e circa 25mg/Kg al giorno dovrebbe essere sufficiente per migliorare la leucemia.
II limite superiore di dosaggio ? quello imposto dagli effetti tossici collaterali e pub essere determinato per tentativi per gli animali da trattare. In generale, il dosaggio con i composti di questa invenzione sar? inferiore ( per esempio di 20 fino a 200 volte) a quello richiesto con i composti genitori. Regiml di somministrazione di una dose da ogni 2 fino ad ogni 7 giorni sono efficaci, mentre pi? brevi intervalli, diciamo un giorno o meno, possono pure essere usati tra le somministrazioni.
Per facilitare la somministrazione, i composti della presente invenzione, compresi i loro sali, possono essere forniti sotto forma di composizione farmaceutica, e particolarmente di dosi unitarie. Mentre i composti possono essere somministrati di per s?, ? pi? comune somministrarli in unione con un veicolo farmaceuticamente accettabile che diluisce il composto e ne facilita il maneggiamento. Il termine " farmaceuticamente accettabile" significa che il veicolo (come pure la composizione risultante) ? sterile e non tossico. Per la somministrazione orale, il veicolo o diluente pu? essere solido, semisolido, o liquido e pu? servire come veicolo, eccipiente o ,mezzo come descrittonei testi di farmacologia. Per la somministrazione parenterale, il composto viene sciolto o sospeso in un appropriato liquido iniettabile com'? noto nell'arte.
Nella preparazione di queste forme di dosaggio, si possono usare le tecniche usuali nell'arte per la formulazione di agenti farmaceutici idrosolubili ( nel caso di sali) e di agenti insolubili in acqua ( nel caso di basi libere).
Per esempio, prodotti iniettabili possono essere formulati come segue.
Formulazione A:
Il composto dell'esempio 7 viene polverizzato, passato attraverso un setaccio a maglie e mescolato bene con il lattosio e 30 mg di amido entrambi setacciati.
Le polveri mescolate vengono ammassate con una soluzione di gelatina, preparata agitando la gelatina in acqua e scaldando per formare una soluzione al 10% P/P . La massa viene granulata passandola attraverso un setaccio ed i granuli umidi sono essiccati a 40?.
I granuli essiccati vengono rigranulati passandoli attraverso un setaccio e l'amido restante ed il magnesio stearato sono agitati e mescolati perfettamente.
I granuli vengono compressi per formare compresse di 150mg di peso.
Le capsule potrebbero essere formulate come segue.
Formulazione D:
Claims (1)
- R I V E N D I C A Z I O N I1. Un composto di strutturaih cui R ? scelto da -CO-CH3, -CHOH-CH , C0-CH20H, CH0H-CH20H, ossidrile, alchili da 1 a 3 atoml di carbonio, idrossialchili terminali da 1 a 3 atoml di carbonio, esteri diesteri con acidi organici da 2 a 7 atomi di carbonio di -CO-CH2OH ,-CHOH-CH2OH e-CHOH-CH2, -CO-CH2OH, -CHOH-CH2OH e -CHOH-CH2 aventi la sostituzione di uno o pi? dei loro ossidrili con alchileteri aventi da 1 a 6 atoml di carbonio oppure con arileteri, e 13-chetimmino derivati di -CO-CH2 e-CO-CH2OH; Y ? idrogeno o metossile; X ? = 0 oppure =NH,R' ed R" insieme sono un idrogeno pi? un ossidrile, entrambi sono idrogeno oppure R' ? metossile ed R" ? idrogeno; A ? idrogeno oppure ciano con la limitazione che quando X ? =0, A dev'essere ciano; Z ? scelto da ossigeno, zolfo, in cui ? un alchile con da 1 a 3 atoml di carbonio con la condizione che quando Z ? ? ciano2. Un composto secondo la rivendicazione 1 avente la strutturain cui R ? scelta da -CO-CH2, -CHOH-CH2, -CO-CH2OH e -CHOH-CH2OH, X ? scelto da 0 ed NH ed A ? scelto da CN ed H, A essendo CN quando X ? 0 .3. Un composto secondo la rivendicazione 2avente struttura4. Un composto secondo la rivendicazione 2 avente la struttura5. Un composto secondo la rivendicazione 2 aventela strutturain cui R ha il significato indicato nella rivendicazione 2.6. 31-Desammino-3l-(3"-ciano-^?,-morfolinil)-daunorubicina 7. 3'-Desammino-3'-(3l,-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodau -norubicina.8. 3'-Desammino-3'-(3 "-ciano-4 "-morfolini1)- doxorubicina 9. 3l-Desammino-3,-(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodoxorubicina.10 . 3'-Desammino-3'-(4".-morfolinil)-5-imminodoxorubicina e loro sali farmaceuticamente accettabili.11. Una composizione farmaceutica comprendente un compc -sto secondo la rivendicazione 1, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in miscela con un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabili.12. Una composizione farmaceutica antitumorale comprendente un composto secondo le rivendicazioni da 2 a 5, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in miscela con un veicolo farmaceuticamente accettabile. 13. Una composizione farmaceutica antitumorale comprendente un'efficace quantit? di 3'-desammino-3 '-(3"-ciana-4 "-morfolini 1)-daunorubicina .14. Una composizione farmaceutica antitumorale comprendente un'efficace quantit? di 3'-desammino-3 '-(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-diidrodaunorubicina.15. Una composizione farmaceutica antitumorale comprendente un'efficace quantit? di 3'-desammino-3' -(3" -ciano-4"-morfolinil)-doxorubicina.16. Una composizione farmaceutica antitumorale comprendente un'efficace quantit? di 3'-desammino-3 '-( 3"-ciano-"-morfolinil )-13-diidrodoxorubicina .17. Una composizione farmaceutica antitumorale comprendente un'efficace quantit? di 3'-desammino-3 '- (4"-morfo-1inil )-5-imminodoxorubicina .18. Un procedimento per la preparazione di un composto avente la strutturain cui R ? scelto da -C0-CH3 ,-CH0H-CH3 , -CO-CH2H, -CHOH-CH2OH, ossidrile, alchili da 1 a 3 atoml di carbonio, idrossialchil i terminali da 1 a 3 atoml di carbonio, esteri e diesteri con acidi organici da 2 a 7 atoml di carbonio di -CO-CH2OH, -CHOH-CH2OH, e -CH0H-CH2, -C0-CH20H ,-CH0H-CHZ0H e -CH0H-CH3 aventi la sostituzione di uno o pi? dei loro ossidrili con alchileteri aventi da 1 a 6 atoml di carbonio oppure con arileteri, e 13-chetimmino derivati di -C0-CH3 e -C0-CH30H; Y ? idrogeno o metossile; X ? =0 oppure = NH<' >R' ed R<1 >' insieme sono un idrogeno pi? un ossidrile, entrambi sono idrogeno oppure R' ? metossile ed R" ? idrogeno; A ? idrogeno oppure ciano con la limitazione che quando X ? = 0, A dev'essere ciano; Z ? scelto da ossigeno, zolfo, in cui R''<1 >? un alchile'con da 1 a 3 atoml di carbonio con la condizione che quando Z ? -CH - oppure , A ? ciano, caratterizzato dal fatto che le note daunorubicina e doxorubicina e loro analoghi di struttura:in cui R,R', R'', X ed Y hanno i significati sopraindicati, vengono fatte reagire in un solvente misto acquoso organica polare con un composto di struttura1oppure con un opportuno suo precursore, ed in cui Z ? scelto da ossigno, zolfo, ed R" ' ha il significato sopraindicato, la reazione essendo effettuata in presenza di un cianoboroidruro , quale un cianoboroidruro alcalino, e che, i composti desiderati vengono isolati e purificati in modo di per s? noto.19. Un procedimento per la preparazione di un composto avente la formulain cui R ? scelto da -CO-CH2, -CHOH-CH2 ,-C0-CH20H , e -CH0H-CH20H, caratterizzato dal fatto che un composto di formulain cui R ha il significato sopraindicato, viene fatto reagire in un solvente misto acquoso organico polare con un composto di formula:oppure con un opportuno suo precursore, la reazione essendo effettuata in presenza di una cianobroroidruro , come un cianoboroidruro alcalino, e che i composti desiderati vengono isolati e purificati in modo noto. 20. Un procedimento per la preparazione di un composto di formulacaratterizzato dal fatto che la doxorubicina oppure un suo sale usuale, viene fatta reagire in un solvente misto acquoso organico polare con 2,2'-ossidiacetaldeide oppure con un composto che la generi "in situ ", in presenza di un cianoboroidruro alcalino come sodio o potassio cianaboroidruro , e che il composto desiderato viene isolato e purificato secondo metodi chimico-fisici noti per s?.21. Un procedimento per la preparazione del composto (IV) secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che il prodotto grezzo di reazione ottenuto dopo la "chiusura dell'anello morfolino" viene separato in frazioni neutre e basiche, e che la frazione neutra viene sottoposta a purificazione cromatografica per dare il prodotto puro (IV).22. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula:in cui R ? scelta da CO-CH2, CHOH-CH2, CO-CH2OH e CHOH-CH2 OH ed A ? scelto da CN ed H, caratterizzata dal fatto che un composto avente formula:in cui R ha il significato sopraindicato e dopoch? il gruppo ossidrile in posizione 14, se presente, ? stato opportunamente bloccato da qualsiasi gruppo protettore, labile in ambiente debolmente acido, detto composto viene fatto reagire con un eccesso di ammoniaca alco -olica ad una temperatura tra -25?C e 25?C e, al distacco di detto gruppo protettore labile in ambiente debolmente acido, i composti desiderati vengono isolati e purificati in modo noto.
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