NO176911B - Diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin, og deres fremstilling - Google Patents
Diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin, og deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO176911B NO176911B NO940831A NO940831A NO176911B NO 176911 B NO176911 B NO 176911B NO 940831 A NO940831 A NO 940831A NO 940831 A NO940831 A NO 940831A NO 176911 B NO176911 B NO 176911B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- doxorubicin
- preparation
- diiodo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title abstract description 26
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 title abstract description 20
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 claims description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 9
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- YWAIDTJFALVPHL-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)-1-methoxyethane Chemical compound CO[C@H](CI)OCCI YWAIDTJFALVPHL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- YWAIDTJFALVPHL-RXMQYKEDSA-N (1r)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)-1-methoxyethane Chemical compound CO[C@@H](CI)OCCI YWAIDTJFALVPHL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- XOFIBYLQFDNQQG-IBGZPJMESA-N 2-[(1s)-1-methoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOFIBYLQFDNQQG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- XCCHSORTPDLWSZ-LURJTMIESA-N (1s)-1-ethoxy-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound CCO[C@H](CI)OCCI XCCHSORTPDLWSZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- PADZQGJLBROXLI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyethanol Chemical compound CO[C@H](CO)OCCO PADZQGJLBROXLI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- PADZQGJLBROXLI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyethanol Chemical compound CO[C@@H](CO)OCCO PADZQGJLBROXLI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- OIYPNUBAMNZWAB-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)O[C@H](CO)OCCO OIYPNUBAMNZWAB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CUOMYDZNJOUCKP-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methoxy-2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound CO[C@@H](C=O)OCC=O CUOMYDZNJOUCKP-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- KNHULHZQUWNEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol Chemical compound CCO[C@H](CO)OCCO KNHULHZQUWNEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CUOMYDZNJOUCKP-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methoxy-2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound CO[C@H](C=O)OCC=O CUOMYDZNJOUCKP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LFSFHTZBPADHSO-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-1-ethoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OCC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LFSFHTZBPADHSO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WZOMEFALYDMUDO-LLVKDONJSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCO[C@@H](CO)OCC1=CC=CC=C1 WZOMEFALYDMUDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFIBYLQFDNQQG-LJQANCHMSA-N 2-[(1r)-1-methoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](OC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOFIBYLQFDNQQG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BCVJOHKWNDSWKX-OAQYLSRUSA-N 2-[(1r)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-1-propan-2-yloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OC(C)C)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BCVJOHKWNDSWKX-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- YEZXEWXONCOWQT-SSDOTTSWSA-N 2-[(1r)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethoxy]propane Chemical compound CC(C)O[C@H](CI)OCCI YEZXEWXONCOWQT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ALEDGHAEHAUNTA-RUZDIDTESA-N 2-[(1s)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-1-phenylmethoxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCO[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ALEDGHAEHAUNTA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-methoxy-4-morpholinyl Chemical group 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGJXFFDMVOUCD-LLVKDONJSA-N [(1s)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethoxy]methylbenzene Chemical compound ICCO[C@@H](CI)OCC1=CC=CC=C1 NFGJXFFDMVOUCD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003867 electrophonetic nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Diiodforbindelse, med den generelle formel (C):. der X betyr en rett eller forgrenet C.alkylgruppe eller en benzylgruppe. Forbindelsen fremstilles ved a) å underkaste en forbindelse med formel S:der X er som angitt ovenfor, en periodatoksydasjon; b) å redusere det således oppnådde dialdehyd-derivat med formel:der X er som angitt ovenfor; c) å sulfonere det således oppnådde dihydroksyderivat med formel E:der X er som angitt ovenfor; og d) å iodere det således oppnådde sulfonatderivat.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av antracyklinglucosider, samt en fremgangsmåte for deres fremstilling.
Foreliggende søknad er avdelt fra NO-A 913176 som beskriver antracyklinglycosider med den generelle formel A der 3'-nitrogenatom er innelukket i en 2-alkok*y-4-morfolinylring:
der X "betyr en rett eller forgrenet C^-^alkylgruppe eller en benzylrest -CEtøC^Hs og som har en S- eller R-konfigurasjon på 2"-karbonatom, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav finner anvendelse som farmasøytika. Det foretrukne salt er hydrokloridsaltet.
Morfolinoantracykliner er velkjente forbindelser som tilskrives lovende antitumoraktivitet på eksperimentelle murintumorer (se E.W.Acton i "Bioactive Molecules", 55-101, vol. 6, utgitt av J.W.Lown, Elveiser 1988).
Blant disse er 2-metoksy-4-morfolinyl antracykliner (X = OCH3) allerede krevet i US-A-4,672,057.
Disse forbindelser ble fremstilt via en reduktiv alkylerings-prosess ved bruk av et chiral-dihaldehyd. Ved bruk av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir på den annen side de substituerte morfolinylringer fremstillet ved bisalkylering av 3'-aminogruppen i antracykliner med nye chirale 1,5-dilod-2-alkoksy- eller -benzyloksyderivater.
De foretrukne antracyklinglycosider med den generelle formel A omfatter: Al: 3'-deamino-3'-(2"(S )-benzyloksy-4"-morfolinyl)-doxo
rubicin (X=CH2C6H5),
A2: 3'-deamino-3*- ( 2"(S)-etoksy-4"-morfolinyl)-doxorubicin (X=C2HZ5),
A3: 3'-deamino-3'-(2"(R)- i sop r opy 1 ok sy-4 "-morf ol inyl )-doxorubicin (X=CH(CH3)2),
A4 : 3'-deamino-3'-(2"(S )-metoksy-4"-morfolinyl)-doxorubicin (X=CH3), og
A5 : 3 *-deamino-3'-(2"(R )-metoksy-4"-morfol iny1)-doxorubicin (X=CH3)
og deres hydrokloridsalter. Forbindelsene kan ha en S- eller R-konfigurasjon på karbonatom C-2" i morfolinringen.
De nye antracyklinglycosidantibiotika som fremstilles ifølge NO-A-913176, det vil si de med den generelle formel A, fremstilles ved dannelse av en substituert morfolinylring ved C-3' på sukkerdelen av antitumor antracyklinglycosid doxorubicin (B):
Denne fremgangsmåten omfatter:
(i) omsetning av doxorubicin eller et syreaddisjonssalt derav, for eksempel hydrokloridsalt, med en diiod-forbindelse med den generelle formel C:
der X er som angitt ovenfor; og
(ii) hvis ønskelig, omdanning av det således oppnådde antracyklinglycosid med formel A til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Alkyleringen av C-3' aminogruppen av doxorubicin eller doxorubicinsaltet gjennomføres karakteristisk i trinn 1 i et polart aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en tørr organisk base som trietylamin. Reaksjonen gjennomføres generelt ved romtemperatur i løpet av fra 8 til 24 timer. Karbonatom C-2 som bærer -OX-gruppen i diiod-forbindelsen kan ha S- eller R-konfigurasjon. I en foretrukket utførelsesform blir doxorubicin eller hydrokloridet, oppløst i polart aprotisk oppløsningsmiddel, ved romtemperatur og i nærvær av en tørr organisk base, omsatt med diiodforbindelsene med den generelle formel C for derved å gi det tilsvarende morfolinyl doxorubicin-derivat med formel A som efter rensing på en silikagel-kolonne ved bruk av metylenklorid:metanol i volumforholdet 97:5 som elueringssystem, isoleres ved behandling med metanol isk vannfri hydrogenklorid som hydroklorid. Et rent 2"(R)-[(Ci_6)alkoksy eller -benzyloksy]-antracyklinglykosid med formel A eller et salt derav, eller et rent 2"(S )-[(C^£, )alkoksy- eller -benzyloksy antracyklinglycosid med formel A eller et salt derav, kan derfor tilveiebringes ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår diiodforbindelsene med formel
(C):
der X betyr en rett eller forgrenet C^.^alkylgruppe eller en benzylgruppe.
Fortrinnsvis betyr X en metylgruppe.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en optisk ren diiod-forbindelse C, fra sukkerforløpere som for eksempel en forbindelse med den generelle formel S, avledet fra L-arabinose:
der X er som angitt ovenfor. Denne fremgangsmåte omfatter:
a) å underkaste en forbindelse med formel S<1> en periodat-oksydasj on: b) å redusere det således oppnådde dialdehyd-derivat med formel D^-:
der X er som angitt ovenfor; c) å sulfonere det således oppnådde dihydroksyderivat med formel E<1>:
der X er som angitt ovenfor; og
d) å iodere det således oppnådde sulfonerte derivat,
idet det, hvis nødvendig, fremstilles en forbindelse med
formel S<1> i et forutgående trinn, fortrinnsvis ved omsetning av D- eller L-arabinose med en alkohol X-OH der X er som angitt ovenfor, for derved å gi forbindelsen S<1>.
For å fremstille diiod-forbindelsene C, blir 1-substituerte sukkere S<1>, fremstilt ifølge standardprosedyrer som beskrevet i "Methods on Carbohydrate Chemistry" Acad. Press., Vol. 1, (1962 ), først omdannet til dialdehydderivatene D<1>. Generelt blir D- eller L-arabinose benyttet som utgangsmateriale. Dette omsettes med en alkohol X-OH for derved å danne forbindelsen med formel S<1>. Dialdehydderivatene kan oppnås ved å benytte periodatoksydasjon i vann, reduseres derefter til 1,5-dihydroksy-2-alkoksy- eller -benzyloksy-3-oksapentan E<1> ved bruk av reduksjonsmidler som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid ved pH-6,5 i en blanding av vann og metanol.
De resulterende dehydroforbindelser E<1> sulfoneres på 1- og 5-hydroksylgruppene, karakteristisk ved å benytte p-toluensulfonylklorid i pyridin ved 4°C for å gi sulfonylesterene med formel F hvorfra diiod-derivatene C oppnås ved behandling med natrium- eller kaliumiodid i et aprotisk oppløsnings-middel som metyletylketon ved 85° C i et tidsrom fra 1 til 2 dager. Sekvensen av disse reaksjoner påvirker ikke chirali-teten på C-2 i diiod-derivatene C som er den samme som for utgangssukkerene S.
En foretrukket utførelsesform av den totale reaksjonsfølge oppfinnelsen er illustrert i det følgende reaksjonsskjema:
Reaks. i onssk. i erna:
Ts = 02 S-C6H4 pCH3
Det kan fremstilles farmasøytiske preparater omfattende en farmasøytisk akseptertar bærer eller et fortynningsmiddel og, som aktivbestanddel, et antracyklinglycosid med formel A eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Konvensjonelle bærere eller fortynningsmidler kan benyttes. Preparatet kan formuleres og administreres, for eksempel intravenøst, på konvensjonell måte.
Antracyklin-glycosidene med formel A og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er antitumormidler. De kan benyttes for å behandle en pasient med en tumor ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde derav. Forbindelsene kan benyttes for å inhibere veksten av en tumor og er ikke-toksisk i terapeutiske doser.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 1. 5- di-( p- toluensulfonyl) oksy- 2( s)- benzyl-oksv- 3- oksa- pentan ( Fl) L-arabinose (3 g, 0,022 mol) og benzylalkohol (15 ml) ble oppvarmet under omrøring i nærvær av Dowex 50Wx2 (2 g) i sur form. Efter 4 timer ble blandingen avkjølt og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og 1-benzyl-p<->L-arabinopyranosid (Sl, 3,5 g) ble gjenvunnet fra aceton. TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck), elueringssystemet var etylenklorid:metanol:vann i volumforholdet 120:20.2. Rf-verdien = 0,47.
[a]D=+215° (c=l# vann).
1-benzyl-P-L-arabinopyranosid (Sl, 3,48 g, 0,0145 mol) ble oppløst i 100 ml vann og behandlet med natriumperiodat (5,6 g, 0,026 mol) ved 0°C i to timer. Derefter ble bariumklorid tilsatt og blandingen bragt til pH 7 med bariumkarbonat, filtrert av og vasket med vann. Den vandige oppløsning ble konsentrert under redusert trykk til en sirup og ekstrahert med acetonitril (50 ml). Den organiske fase ble fortynnet med en blanding av 20 ml metanol og 10 ml vann og behandlet med 0,3 g natriumcyanoborhydrid, oppløst i 5 ml vann. Efter 15 minutter ble blandingen bragt til 7 ved tilsetning av Dowex
o
50Wx2 og filtrert. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 1,5-dihydroksy-2(S)-benzyloksy-3-oksapentan (El, 2,6 g, utbytte 85 %). TLC ble gjennomført på Kieselgel Plate F254 (Merck), elueringssystemet var metylenklorid:metanol i volumforholdet 10:1. Rur: Rf-verdien=0,28. Forbindelsen El (2,6 g) ble oppløst i tørr pyridin og tilsatt p-toluensulfonylklorid (6,67 g). Blandingen ble holdt ved 0°C over natt, derefter helt i isvann, og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, separert, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert av. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 1,5-di(p-toluensulfonyl)oksy-2(S)-benzyloksy-3-oksa-pentan (Fl, 4,3 g, utbytte 68 %), TLC ble gjennomført på Kieselgel Plate F254 (Merck). Elueringssystemet var metyleklorid:aceton i volumforholdet 98:2. Rf-verdien=0,55.
<2>HNMR (CDCL3, 400 MHz) S: 2,42 (s, 6H, to CH3Ts); 3,65, 3,69 (to dt, J=4,7, 11,7Hz, 2H, TsOCH2CH2°)5 3,94 (to, dd, J=5,3, 10,5Hz, 2E, 0CH-CH2-0Ts); 4,08 (t, J=4,7Hz, 2B, Ts-0-CH2CH2-0); 4,46, 4,56 (to, d, J=ll,7Ez, 2E, 0CH2-Ph); 4,72 (t, J=5,3Hz, 1H, 0-CH-CH2-0Ts); 7,2-7,8 ( m, 13H, aromater).
Eksempel 2
Fremstilling av 1t5- diiod- 2( S)- benzyloksy- 3- oksapentan ( Cl)
Forbindelse Fl (4,3 g, 8,3 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 50 ml metyletylketon og det ble tilsatt natriumiodid (7,4 g, 49 mmol). Blandingen ble holdt ved 95°C i 24 timer. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert med n-heksan. Den organiske fase ble konsentrert til en sirup og man oppnådde tittelforbindelsen £1 (3,5 g, utbytte 90 #). TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck), med elueringssystemet n-heksan:etylacetat i volumforholdet 10:0,5. Rf=0,34.
<2>HNMR (CDCL3, 400 MHz) S: 3,27 (t, J = 6,8Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,30 (d, J=5,5Hz, 2H, 0-CH-CH2-J); 3,84 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 4,63, 4,74 (to d, J=ll,7Hz, 2H, 0-CH2Ph); 4,81 (t, J=5,5Ez, 1H, 0-CH-CH2-J); 7,3-7,5 (m, 5H, aromater).
Eksempel 3
Fremstilling av 3'- deamino- 3' f2( S)- benzyloksy- 4- morfolinyl1 doxorubicin ( Al)
Til en oppløsning av doxorubicin hydroklorid (0,5 g, 0,86 mmol) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt 1,5-diiodo-2(S)-benzyloksy-3-oksapentan (Cl, 3,5 g, 7,54 mmol) og tørr trietylamin (3,6 ml, 2,6 mmol). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 36 timer, derefter helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Efter standardopparbeiding ble råproduktet renset på en silisiumsyrekolonne ved bruk av et elueringssystem omfattende metylenklorid:metanol i volumforholdet 97:5 som efter behandling med metanolisk vannfri hydrogenklorid ga tittelforbindelsen Al (0,3 g, utbytte 46 %), som hydrokloridsalt.
TLC på Kieselgel Plate F54 (Merck), med elueringssystemet metylenklorid-.metanol i volumf orholdet 10:1. Rf=0,6.
FD-MS: m:e 756 (M+). ^HNMR på fri base (CDCI3, 200 MHz) §: 1,37 (d, J=6,6Hz, 3H, 5 ' - CH3 ); 1,76 (m, 2H, 2'-CH2); 2,14 (dd, J=3,9, 14,8Hz, 1H, 8ax-H); 2,2-2,7 (m, 6H, CH2-N-CH2, 8eq-H, 3'-H); 3,00 (d, J=18,8Hz, 1H, 10ax-H; 3,55, 4,00 (to m, 2H, 0-CH2CH2N); 3,68 (s, 3H, 0CH3); 4,51, 4,77 (to d, J=12,lHz, 2H, 0CH2Ph); 4,65 (dd, J=2,6, 4,0Hz, 1H, 0CH(0CH2-Ph)CH2N); 4,71 (s, 1H, l'-H); 7,2-8,1 (m, 8H, aromatiske H'er); 13,22 (s, 1H, 11-OH); 13,95 (s, 1H, 6-OH).
_L U
Eksempel 4
Fremstilling av 1, 5- diiod- 2( S )- etoksy- 3- oksapentan ( C2 ).
Tittelforbindelsen C2 ble fremstilt fra 3 g L-arabinose ved å følge sekvensielle reaksjoner som beskrevet i eksemplene 1 og 2.
1-etyl-P-L-arabinopyranosid (S2): [a]p=+233,5 ° ( c=l% vann) 1,5-dihydroksy-2(S)-etoksy-3-oksapentan (E2): TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) med elueringssystemet metylenklorid :metanol i volumforholdet 10:1. Rf=033.
1,5-di(p-toluensulfonyl)oksy-2(S)-etoksy-3-oksapentan (F2): TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) med elueringssystemet metylenklorid:aceton i volumforholdet 98:2. Rf=0,56.
<1>HNMK (CDCI3, 200MHz), S: 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H, OCH2CH3); 2,43 (s, 6H, to CH3-Ts); 3,44, 3,58 (to dq, J=7,0, 9,4Hz, 2H, 0CH2CH3); 3,68 (m, 2H, 0-CH2-CH2-0Ts); 3,89 (d, J=5,4, 2H, o-CH-CH2-0Ts); 4,10 (t, J=4,8Hz, 2H, 0CH2-CH20Ts)? 4'61 (*» J=5,4Hz, 1H, 0-CH-CH20Ts); 7,3-7,8 (m, 8H, aromatiske H'er).
1,5-diiod-2(S)-etoksy-3-oksapentan (C2): TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck), med elueringssystemet n-heksan:etylacetat (10:0,5 i volumforholdet Rf=0,37.
^■HNMR (CDCI3, 200MHz) §: 1,24 (t, 7, 0Hz, 3H, 0CH2CH3); 3,23 (d, J=5,6Hz, 2H, J-CH2CH-0); 3,27 (t, J=6,8Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,58, 3,77 (to dq, J=7,0, 9,3Hz, 2H, 0CH2CH3); 3,78, 3,87 (to dt, J=6,8, 10,6Hz, 2H, J-CH2CH2-0; 4,70 (t, J=5,6Hz, 1H, 0-CH-CH2-J).
Eksempel 5
Fremstilling av 3'- deamino- 3' f2( S)- etoksv- 4- morfolinyll doxorubicin ( A2)
Doxorubicin hydroklorid (0,5 g) ble omsatt med 3 g forbindelse C2 (3 g) ved å følge samme prosedyre som angitt i eksempel 3 for å oppnå 0,28 g av tittelforbindelsen A2 som hydrokloridsalt. TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenkloridrmetanol i volumforholdet 10:1. Rf=0,58. FD-MS: m/e 694 (M+).
<1->HNMR som fri base (CDC13, 200MHz) S: 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H, 0CH2CH3); 1,36 (d, J=6,4Hz, 3H, 5'-CH3); 1,7-1,8 (m, 2H, 2'-CH2); 8eq-H, 3'-H; 3,02 (d, J=18,8Hz, 1H, 10ax-H); 3,26 (dd, 1,9, 18,8Hz, 1H, 10eq-H); 3,46, 3,78 (to dq, J=7,0, 9,8Hz, 2H, 0CH2CH3); 3,53, 3,93 (to m, 2H, 0CH2CH2N); 3,68 (s, 1H, 4'-H); 3,93 (q, J=6,4Hz, 1H, 5'-H); 4,08 (s, 3H, 0CH3); 4,56 (dd, J=2,3, 4,7Hz, 1H, 0CH(0CH2CH3)CH2N); 4,72 (s, 1H, 9-OH); 4,74 (s, 2H, C0CH20H); 5,30 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, l'-H); 7,3-8,1 (m, 3H, aromatiske H'er); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH).
Eksempel 6
Fremstilling av 1, 5- diiod- 2( R )- isopropyloksv- 3- oksapentan ( C3).
Tittelforbindelsen C3 ble fremstilt ved å gå ut fra 3 g L-arabinose ved å følge sekvensielle reaksjoner som beskrevet i eksemplene 1 og 2.
1-isopropyl-p<->L-arabinopyranosid (S3): [a]j)=+225° (vann) 1,5-dihydroksy-2(R)-isopropyloksy-3-oksapentan (E3): TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:metanol i volumforholdet 10:1. Rf=0,36.
1,5-di ( p-toluensulfonyl)oksy-2(R)-isopropyloksy-3-oksapentan (F3 TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:aceton i volumforholdet 98:2. Rf=0,55.
<1->HNMR (CDCI3, 200MHz) S: 1,05, 1,10 (to d, J=6,2Hz, 6H, CH(CH3)2); 2,42 to s, 6H, CH3-Ts); 3,64 (to m, 2H, Ts-0-CH2CH2-0); 3,76 (m, 1H, CH(CH3)2); 3,84 (m, 2H, 0-CH-CH2-OTs); 4,08 (t, J=5,6Hz, 2H, Ts-0-CH2CH2-0); 7,3-7,8 (m, 8H, aromatiske H'er).
1,5-diiodo-2(R)-isopropyloksy-3-oksapentan (C3). TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet n-heksan:etylacetat i volumforholdet 10:0,5. Rf=0,40.
<1>HNMR (CDC13, 200MHz) S: 1,20, 1,22 (to d, J=6,4Hz, 6H, CH(CH3)2); 3,24 (d, J=5,6Hz, 2H, =-CH-CH2-J); 3,28 (t, J=6,7Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,6-3,8 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 3,94 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,76 (t, J=5,6Hz, 1H, 0-CH-CH2-J).
Eksempel 7
Fremstilling av 3'- deamino- 3' fs( R)- isopropyloksy- 4- morfo-1inyl1doxorubicin ( A3)
Doxorubicin hydroklorid (0,5 g) ble omsatt med 3,2 g forbindelse C3 ved å følge samme prosedyre som angitt i eksempel 3 for derved å oppnå 0,21 g av tittelforbindelsen A3 som hydrokloridsalt.
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:metanol i volumforholdet 10:1. Rf=0,55.
<1>HNMR som fri base (CDC13, 200MHz) S: 1,09, 1,16 (to d, J=6,0Hz, 6H, CH(CH3)2); 1,36 (d, J=6,6Hz, 3H, 5'-CH3); 1,80 (m, 2H, 2'-CH2); 2,15 (dd, J=4,0, 14,9Hz, 1H, 8ax-H); 2,3-
2,8 (m, 6H, CE2NCE2, 8eq-E, 3'-E); 2,97 (d, J=18,8Hz, 1E, 10ax-E); 3,26 (d, J=18,8Hz, 1H, 10eq-E); 3,54 (m, 1H, 0-CE(E)CE2N); 3,74 (s, 1H, 4'-E); 3,81-4,1 (m, 3E, OCH (E)CE2N, 5'-E, 0CE(C<E>3)2); 4,08 (s, 3E, 0CH3); 4,66 (s, 1E, 9-OE); 4,68 (dd, J=2,2, 4,9Ez, 1E, OCE[OCH(CH3)2]CH2N); 4,75 (s, 2E, COCE2OE); 5,28 (m, 1E, 7-H); 5,55 (m, 1E, l'-H); 7,3-7,8 (m, 3E, aromatiske E'er); 13,24 (s, 1E, 11-OH); 13,97 (s, 1E, 6-OE).
Eksempel 8
1, 5- dihydroksy- 2( S)- metoksy- 3- oksapentan (E4 )
1,5-diokso-2(S)-metoksy-3-oksapentan (D4) (1,5 g, 11 mmol), fremstilt som beskrevet i "Methods on Carbohydrate Chemistry" Acad.Pres., Vol. 1, 445, (1962), ble oppløst i en blanding av 10 ml vann og 10 ml metanol og behandlet med 0,1 g natriumborhydrid, oppløst i 2 ml vann. Efter 20 minutter ble oppløsningen bragt til pE 7 med en sur harpiks Dowex 50WX2, filtrert av og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk hvorved man oppnådde 1,4 g tilsvarende 93 % utbytte av tittelforbindelsen. TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:metanol i volumforholdet 10:1 ga en brun flekk ved Rf=0,24 efter oppvarming av TLC-platen som på forhånd var sprayet med "sulforic" syre. -'-ENMR (200 MHz, DMS0-d6) 5: 3,26 (s, 3E, 0CE3); 3,4-3,6 (m, 6E, -CE2-CE2-0-CE-CE2-); 4,37 (t, J=5,4 Ez, 1E, O-CE-0); 4,40 (bm, 2H, E0-CE2CE2, CE2CE2-0E.
Eksempel 9
1, 5- di( p- toluensulfonyl) oksy- 2( S)- metoksy- 3- oksapentan (F4)
1,5-dihydroksy-2(S)-metoksy-3-oksapentan (E4) (1,4 g, 10,3 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 8, ble oppløst i 10 ml tørr pyridin og behandlet ved 0°C med p-toluensulfonylklorid (6,4 g, 0,034 mol). Blandingen ble holdt ved 4°C over
natt og så helt i en is/vannblanding og til slutt ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, separert, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert av. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene materialet ble kromatografert på en silisiumsyrekolonne ved bruk av metylenklorid som elueringsmiddel og man oppnådde 2,8 g tilsvarende 62 % utbytte av rent tittelderivat.
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:aceton i volumforholdet 95:5 ga en brun flekk ved Rf=0,55 efter oppvarming av TLC-platen som på forhånd var sprayet med "sulforic" syre.
<1->HNMR (200 MHz, CDCI3) S: 2,44 (s, 6H, CH3-Ph); 3,27 (s, 3H, OCH3); 3,69 (m, 2H, S020CH2CH2-0); 3,90 (m, 2H, S020CH2-C0-0); 4,11 (m, 2H, S020CH2-0); 4,56 (t, J=5,3Hz, 1H, -0-CH-CH2); 7,3-7,8 (m, 8H, aromatiske H'er).
Eksempel 10
Fremstilling av 1, 5- diiod- 2( S)- metoksy- 3- oksapentan ( C4) 1 ,5-di(p-toluensulfonyl )oksy-2(S )-metoksy-3-oksapentan (F4)(l»6 g» 3>6 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 9, ble oppløst i 30 ml metyletylketon og behandlet med natriumiodid (3,04 g, 20,2 mmol) ved 85°C i to dager. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og til resten ble det satt 50 ml n-heksan og vann. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert av. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 1,5-diiod-2(S)-metoksy-3-oksapentan (C4)(l»2 g, utbytte 86 %). TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid, ga en brun flekk ved Rf=0,54 efter oppvarming av TLC-platen som på forhånd var sprayet med "sulforic" syre.
<1>HNME (200 MHz, CDC13) S: 3,15 (m, 4H, J-CH2CH2-OCH-CH2-J); 3,40 (s, 3H, OCH3); 3,80 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 4,62 (t, J=5,6 Hz), 1H, 0-CH-CH2).
Eksempel 11
Fremstilling av 3'- deamino- f2"( S)- metoksy- 4"- morfolinyl1 - doksorubicin (A4).
Til en oppløsning av doxorubicin hydroklorid (80 mg, 0,138 mmol), oppløst i tørr dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt 1,5-diiod-2(S )-metoksy-3-oksapentan (C4: 0,8 g, 2,06 mmol) og trietylamin (0,056 ml, 0,388 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring i 36 timer, derefter helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Efter standardopparbeiding ble råproduktet renset på en silisiumsyrekolonne ved bruk av elueringssystemet metylenkloridrmetanol i volumforholdet 97,5:2,5 hvorved man efter behandling med metanolisk vannfri hydrogenklorid oppnådde 40 mg tilsvarende 45 # av tittelforbindelsen som hydrokloridsalt.
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:metanol i volumforholdet 19:1 ga Rf=0,15.
Fri base: <1>HNMR (400 MHz, CDCI3) S: 13,98 (s, 1H, 6-OH); 13,27 (s, 1H, 11-OH); 8,03 (dd, J=l,l, 7,7Hz, 1H, 1-H); 7,78 (dd, J=7,7, 8,6Hz, 1H, 2-H); 5,30 (dd, J=2,l, 4,1Hz, 1H, 7-H); 4,74 (d, J=4, 5Hz, 14-CH20H); 4,74 (s, 1H, 9-OH); 4,49 [dd, J=2,6, 4,1Hz, 1H, NCH2-CH(0CH3)0]; 4,08 (s, 3H, 4-0CH3); 3,94 (q, J=6,6Hz, 1H, 5'-H); 3,93 [m, 1H, NCH2CH(H)0]; 3,67 (m, 1H, 4'-H); 3,54 [m, 1H, NCH2CH(H)0]; 3,38 [s, 3H, NCH2CH-OCH3]; 3,27 (dd, J=19, 18,8Hz, 1H, 10-Heq); 3,04 (d, J=18,8Hz, 1H, 10-Hax); 3,00 (t, J=4,5Hz, 1H, CH20H); 2,60 [dd, J=4,l, 11,4Hz, 1H, NCH(H)CH0CH3]; 2,6-2,5 (m, 3H, NCH(H)CH0CH3, NCH2CH20); 2,4-2,3 (m, 2H, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J=4,l, 14,7Hz, 8-Hax); 1,76 (m, 2H, 2'-CH2); 1,26 (d, J=6,6Hz, 3H, 5'-CH3.
Eksempel 12
Fremstilling av 1, 5- dihydroksy- 2( R)- metoksy- 3- oksapentan (E5).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8 og man gikk ut fra 1,5-diokso-2(R )-metoksy-3-oksapentan (D5) som i sin tid kan fremstilles som beskrevet i "Methods on Carbohydrate Chemistry" Acad.Press., Vol.l, 445, (1962).
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:metanolrest, ga en brun flekk ved Rf=0,24 efter oppvarming av TLC-platen som på forhånd var sprayet med "sulforic" syre.
Eksempel 13
Fremstilling av 1. 5- di( p- toluensulfonyl) oksy- 2( R )- metoksy- 3-oksapentan (F5).
1,5-dihydroksy-2(R)-metoksy-3-oksapentan (E5), fremstilt som beskrevet i eksempel 12, ble omdannet til tittelforbindelsen F5 ved å følge den samme prosedyre som er angitt i eksempel 9.
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:aceton i volumforholdet 95:5, ga en brun flekk ved Rf=0,55 efter oppvarming av TLC-platen som på forhånd var sprayet med "sulforic" syre.
Eksempel 14
Fremstilling av 1, 5- diiod- 2( R)- metoksy- 3- oksapentan (C5)
1,5-di(p-toluensulfonyl)oksy-2(R)-metoksy-3-oksapentan (F5), fremstilt som i eksempel 13, ble omdannet til diiod-derivat C5 ved å følge prosedyren som ble beskrevet i eksempel 10.
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid, ga en brun flekk ved Rf=0,54 efter oppvarming av TLC-platen som på forhånd var sprayet med "sulforic" syre.
Eksempel 15
Fremstilling av 3,- deamino- r2"( R)- metoksy- 4"- morfolinyll-doxorubicin (A5).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å kondensere doxorubicin hydroklorid med 1,5-diiod-2(R)-metoksy-3-oksapentan (C5), fremstilt som beskrevet ovenfor, ved å følge prosedyren som angitt i eksempel 11.
TLC på Kieselgel Plate F254 (Merck) ble gjennomført med elueringssystemet metylenklorid:metanol i volumforholdet 19:1, ga Rf=0,13.
Fri base: <1>HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 13,97 (s, 1H, 6-OH); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 8,03 (dd, J=l,l, 7,7Hz, 1H, 1-H); 7,78 (dd, J-7,6, 7,7Hz, 1H, 2-H); 7,39 (dd, J=l,l, 7,6Hz, 1H, 3-H); 5,53 (d, J=3,4Hz, 1H, l'-H); 5,29 (dd, J=2,5, 4,1Hz, 1H, 7-H); 4,75 (s, 2H, 14-CH20H); 4,71 (s, 1H, 9-0H); 4,46 [dd, J=2,6, 4,7Hz, 1H, NCH2-CH(0CH3)0]; 4,08 (s, 3H, 4-0CH3); 3,93 (q, J=6,6Hz, 1H, 5'-H); 3,92 [m, 1H, NCH2CH(H)0] ; 3,70 (m, 1H, 4'-H; 3,56 [m, 14, NCH2CH(H)0]; 3,40 [s, 3H, NCH2CH-0CH3]; 3,26 (dd, J=19, 19,9Hz, 1H, 10-Heq); 3,03 (d, J=19,9Hz, 1H, 10-Hax); 2,66 [dd, J=2,6, 11,4Hz, 1H, NCH(H)-CH0CH3]; 2,53 (m, 1H, NCH(H)CH20); 2,5-2,3 (m, 4H, NCH(H)-CH20, NCH(H)CH0CH3, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J=4,l, 14,7Hz, 8-Hax); 1,8-1,7 (m, 2H, 2'-CH2; 1.36 (d, J=6,6Hz, 3H, 5'-CH3). Biologisk aktivitet for 3'- deamino- f2"( S)- metoksy- 4"-morfolinylldoxorubicin ( A4) og 3'- deamino- f2"( R)- metoksy- 4"-morfolinylldoxorubicin ( A5).
Forbindelsene ble prøvet i forskjellige eksperimentelle systemer for å fastslå deres cytotoksisitet og antitumoraktivitet i forsøksdyr sammenlignet med opphavet doxorubicin. De nye antracyklinene viste seg mere cytotoksiske enn opphavsmedikamentet på L0V0- og LOVO doxorubicinresistent cellelinje (LOVo/Dx), tabell 1, og er aktive in vivo mot doxorubicinresistente cellelinjer.
Den første screening in vivo ble gjennomført i BDF1 mus med P388 doxorubicinresistent Johnson's leukemi (P388/Dx) (IO<5 >celler/mus). Medikamentene ble administrert iv på dag 1 efter tumorinokuleringen. Resultatene er angitt i tabell 2. Begge forbindelsene var aktive og mere potente enn doxorubicin.
Forbindelsen A4 ble også prøvet på doxorubicinresistent P388 Schabel "in vitro", tabell 3, og in vivo på BDF1 mus (IO<6 >celler/mus), behandlet iv på dag 1 efter tumorinokuleringen, tabell 4. Til slutt ble forbindelse Ia studert på fast tumor som mammariemurin og humancarcinom (MXl) intravenøst,
tabellene 5 og 6.
Claims (5)
1.
Diiodforbindelse, karakterisert ved at den generelle formel (C):
der X betyr en rett eller forgrenet C^.^alkylgruppe eller en benzylgruppe.
2.
Diiodforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr en metylgruppe.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av en diiodforbindelse med formel (C):
der X betyr en rett eller forgrenet C-^alkylgruppe eller en benzylgruppe, karakterisert ved at den omfatter: a) å underkaste en forbindelse med formel S^-:
der X er som angitt ovenfor, en periodatoksydasjon; b) å redusere det således oppnådde dialdehyd-derivat med formel D1:
der X er som angitt ovenfor; c) å sulfonere det således oppnådde dihydroksyderivat med formel E<1>:
der X er som angitt ovenfor; og d) å iodere det således oppnådde sulfonatderivat,
idet det, hvis nødvendig, fremstilles en forbindelse med formel S<1> i et forutgående trinn, fortrinnsvis ved omsetning av D- eller L-arabinose med en alkohol X-OE der X er som angitt ovenfor, for derved å gi forbindelsen S<1>."
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at D- eller L-arabinose omsettes med en alkohol X-OH der X er som angitt ovenfor, under dannelse av en forbindelse med formel .
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at dihydroksyderivatet med formel E<1> omsettes med p-toluensulfonylklorid i trinn C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO940831A NO176911C (no) | 1989-12-19 | 1994-03-09 | Diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin, og deres fremstilling |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898928654A GB8928654D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB909007513A GB9007513D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-04-03 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| PCT/EP1990/002229 WO1991009046A1 (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| NO913176A NO175533C (no) | 1989-12-19 | 1991-08-14 | Fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin |
| NO940831A NO176911C (no) | 1989-12-19 | 1994-03-09 | Diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin, og deres fremstilling |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO940831L NO940831L (no) | 1991-08-14 |
| NO940831D0 NO940831D0 (no) | 1994-03-09 |
| NO176911B true NO176911B (no) | 1995-03-13 |
| NO176911C NO176911C (no) | 1995-06-21 |
Family
ID=26296395
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913176A NO175533C (no) | 1989-12-19 | 1991-08-14 | Fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin |
| NO940831A NO176911C (no) | 1989-12-19 | 1994-03-09 | Diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin, og deres fremstilling |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913176A NO175533C (no) | 1989-12-19 | 1991-08-14 | Fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434960B1 (no) |
| JP (1) | JP3300342B2 (no) |
| KR (1) | KR0183033B1 (no) |
| CN (2) | CN1024922C (no) |
| AT (1) | ATE143023T1 (no) |
| AU (1) | AU636429B2 (no) |
| CA (1) | CA2046857C (no) |
| CZ (1) | CZ281949B6 (no) |
| DE (1) | DE69028610T2 (no) |
| DK (1) | DK0434960T3 (no) |
| ES (1) | ES2094136T3 (no) |
| FI (1) | FI97389C (no) |
| GR (1) | GR3021557T3 (no) |
| HR (1) | HRP921226B1 (no) |
| HU (2) | HU208148B (no) |
| IE (1) | IE81174B1 (no) |
| IL (3) | IL96643A (no) |
| MY (1) | MY119192A (no) |
| NO (2) | NO175533C (no) |
| NZ (1) | NZ243695A (no) |
| PT (1) | PT96226B (no) |
| RU (1) | RU2100366C1 (no) |
| SI (1) | SI9012379B (no) |
| SK (1) | SK278994B6 (no) |
| TW (1) | TW208019B (no) |
| UA (1) | UA27108A1 (no) |
| WO (1) | WO1991009046A1 (no) |
| YU (1) | YU48136B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| DE60031793T2 (de) * | 1999-12-29 | 2007-08-23 | Immunogen Inc., Cambridge | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
| CN100341589C (zh) | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
| CA2633589A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| AU2004222527A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Pharmacia Italia Spa | Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor |
| JP2009542765A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-03 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 結晶性ネモルビシン塩酸塩 |
| CN101555264B (zh) * | 2008-04-11 | 2014-09-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 |
| CN101353361B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-06-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 |
| ES2533710T3 (es) * | 2010-12-02 | 2015-04-14 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina |
| RU2666356C2 (ru) | 2013-04-29 | 2018-09-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Новые производные морфолинилантрациклина |
| WO2015089268A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| RU2715902C2 (ru) | 2014-11-05 | 2020-03-04 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Функционализированные производные морфолинилантрациклина |
| CN115043895A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-13 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 一种pnu-159682及其中间体的制备方法 |
| WO2024038065A1 (en) * | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Synaffix B.V. | Anthracyclins and conjugates thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2883443A (en) * | 1956-07-13 | 1959-04-21 | Ruetschi Karl | Lead-acid storage battery |
| US4423123A (en) * | 1980-04-17 | 1983-12-27 | Shin-Kobe Electric Machinery Co., Ltd. | Electric storage battery and a method of making the same |
| JPS57163393A (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracyclin derivative and its preparation |
| US4363857A (en) * | 1981-10-16 | 1982-12-14 | General Motors Corporation | Laminated metal-plastic battery grid |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6215323A (ja) * | 1986-02-14 | 1987-01-23 | Dainippon Ink & Chem Inc | 微多孔中空繊維の製造法 |
| US4861836A (en) * | 1986-12-23 | 1989-08-29 | Daikin Industries Ltd. | Novel, iodine-containing compound, preparation thereof and block copolymer comprising the same |
-
1990
- 1990-11-15 AT AT90121905T patent/ATE143023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 EP EP90121905A patent/EP0434960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 DK DK90121905.5T patent/DK0434960T3/da active
- 1990-11-15 DE DE69028610T patent/DE69028610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 ES ES90121905T patent/ES2094136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 CZ CS906219A patent/CZ281949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 SK SK6219-90A patent/SK278994B6/sk unknown
- 1990-12-12 IL IL9664390A patent/IL96643A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 NZ NZ243695A patent/NZ243695A/xx unknown
- 1990-12-12 IL IL111527A patent/IL111527A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 TW TW079110518A patent/TW208019B/zh active
- 1990-12-17 SI SI9012379A patent/SI9012379B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IE IE454390A patent/IE81174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 PT PT96226A patent/PT96226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 YU YU237990A patent/YU48136B/sh unknown
- 1990-12-17 MY MYPI94001426A patent/MY119192A/en unknown
- 1990-12-18 HU HU912994A patent/HU208148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 AU AU69194/91A patent/AU636429B2/en not_active Ceased
- 1990-12-18 UA UA5001540A patent/UA27108A1/uk unknown
- 1990-12-18 JP JP50124491A patent/JP3300342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 WO PCT/EP1990/002229 patent/WO1991009046A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-18 RU SU915001540A patent/RU2100366C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 HU HU9200656A patent/HU209433B/hu unknown
- 1990-12-18 CN CN90110144A patent/CN1024922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 CA CA002046857A patent/CA2046857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 KR KR1019910700930A patent/KR0183033B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-14 NO NO913176A patent/NO175533C/no unknown
- 1991-08-16 FI FI913887A patent/FI97389C/fi active
-
1992
- 1992-11-11 HR HRP-2379/90A patent/HRP921226B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CN CN93102413A patent/CN1039708C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-09 NO NO940831A patent/NO176911C/no unknown
- 1994-11-04 IL IL11152794A patent/IL111527A0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402934T patent/GR3021557T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4067969A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation and use | |
| NO176911B (no) | Diiodforbindelser for anvendelse ved fremstilling av morfolinylderivater av doxorubicin, og deres fremstilling | |
| AU600816B2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| US4307025A (en) | 1α, 25-dihydroxy-2β-fluorovitamin D3 | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| BE1000407A4 (fr) | Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation, et compositions et utilisation de ces substances. | |
| Moraes et al. | The lignans of Podophyllum | |
| EP0051279A1 (en) | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions | |
| EP0014425B1 (en) | Anthracycline glycosides, methods for the production thereof and therapeutical compositions containing same | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| SE500732C2 (sv) | Nya antracyklinglykosidderivat, förfarande för framställning därav samt farmaceutiska kompositioner därav | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| AU5190090A (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| EP0341154A2 (fr) | Nouveaux analogues du L-fucose, leur procédé de préparation, application de ces analogues à la préparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues à l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que médicaments | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| FI89496C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture | |
| MORAES et al. | USDA, ARS, NPURU, National Center for Natural Products Research, University, MS 38677, USA | |
| JPH01311095A (ja) | ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
| JPS6260397B2 (no) |