JPH04503679A

JPH04503679A - ドキソルビシンのモルホリニル誘導体及びそれらの製造方法

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Publication number: JPH04503679A
Application number: JP3501244A
Authority: JP
Inventors: バルジオツテイ，アルベルト; グランデイ，マリア; スアラト，アントニノ; フアイアルデイ，ダニエラ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1989-12-19
Filing date: 1990-12-18
Publication date: 1992-07-02
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: NO913176D0; NO175533C; NO176911B; CZ621990A3; HU209433B; CN1039708C; HUT60232A; FI913887A0; ES2094136T3; WO1991009046A1; NO940831L; SI9012379A; DE69028610T2; PT96226B; CN1053238A; IL96643A0; SK621990A3; NO175533B; NZ243695A; DE69028610D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ド　゛ルビシンのモルホ１ニル　れ　の　゛合法本発明は、アントラサイクリングリコシド、それらの製造念々一番方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。

本発明は、一般式Δ：３°位の窒素原子は、２−アルコキシ−４−モルホリニル環中に含まれ、Ｘは、線状の若しくは分岐した０１〜Ｃ，アルキル基またはベンジル残基−ＣＨ２Ｃｓ　Ｈｓを表し、そして式が、２”位の炭素原子において（Ｓ＞または（Ｒ）の立体配置を有するコの新規なアントラサイクリングリコシド及びそれらの製薬上受は入れられる酸付加塩を提供する。好ましい塩は、塩酸塩である。

モルホリノ−アントラサイクリンは、実験上ネズミの腫瘍に対して有望な抗腫瘍活性を有するよく知られている化合物である［Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　Ｍｏ１ｅｃｕｌｅｓ。

５５〜１０１．６巻中のＥ、Ｗ、Ａｃ−ｔｏｎ、Ｊ、Ｗ、Ｌｏ　ｗ　ｎ　ＩＩ　萬、Ｅｌｖｅｉｓｅｒ　１９８８１）照］、これらの中で、２−メトキシ−４− モルホリニルアントラサイクリン（Ｘ＝ＯＣＨ３）は、既に本発明者らの特許ＵＳ−Ａ−４，６７２，０５７において請求されている。これらの化合物は、キラルージハルデヒド（ｃｉｉｈａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用して還元アルキル化法によって製造された。一方、本発明においては、置換されたモルホリニル環は、新規なキシル１，５−シヨートー２−アルコキシまたは一ベンジルオキシ誘導体（これらも本発明の範囲内である）によるアントラサイクリンの３°−アミノ基のとスーアルキル化によって製造される。

一般式Δの好ましいアントラサイクリングリコシドは、Ａｌ：　３’−デアミノ −３°−（２”　＜Ｓ）−ベンジルオキシ−４″−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ　＝　ＣＨ２Ｃｉ　Ｈｓ　）、Ａ２；　３°−デアミノ−３’−（２”　（Ｓ）−エトキシ−４”−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝Ｃ２Ｈｓ　）Ａ３：　３’−デアミノ−３’−（２”　（Ｒ）−イソプロピルオキシ−４″− モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ　＝　ＣＨ（ＣＨ）　）　２　）Ａ４：　３’−デアミノ−３′−（２”　（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル）−ドキソルビシン（Ｘ＝ＣＨ３）及びＡ５；　３°−デアミノ−３’−（２”　（Ｒ）−メトキシ−４″−モルホリニル）ドキソルビシン＜Ｘ＝ＣＨｓ　）並びにこれらの塩酸塩を含む、これらの化合物は、モルホリノ環の炭素原子Ｃ− ２”において（Ｓ）または（Ｒ）立体配置を有することができる。

本発明の新規なアントラサイクリングリコシド抗生物質、コシドドキソルビシン（旦）：の糖部分上のＣ−３′での置換モルホリニル環の生成によって製造される。

本発明は、（ｉ）ドキソルビシンまたはその酸付加塩、例えば塩酸塩を一般式Ω：Ｘは上で定義したものと同じコのショート化合物と反応させること；そして（ｉｉ）もし所望ならば、かくして得られる弐Ａのアントラサイクリングリコシドをその製薬上受は入れられる酸付加塩に転化すること：を含む、式Ａのアントラサイクリングリコシドまたはその製薬上受は入れられる酸付加塩の製造方法を提供する。

ドキソルビシンまたはドキソルビシン塩のＣ−３″アミノ基のアルキル化は、典型的には、ステップ（ｉ）において極性非プロトン性溶媒中で乾燥有機塩基例えばトリエチルアミンの存在下で実施される０反応は、一般的には室温で８〜２４時間実施される。ショート化合物中の一〇Ｘ基を有する炭素原子Ｃ−２は、（Ｓ＞または（Ｒ）立体配置を有することができる。好ましい実施態様においては、極性非プロトン性溶媒中に溶解したドキソルビシンまたはその塩酸塩を、室温で乾燥有機塩基の存在下で、一般式Ｃのショート化合物と反応させて式Ａの対応するモルホリニルドキソルビシン誘導体を生成させ、これを、溶出系として塩化メチレン−メタノール（９７：５ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラム上での精製の後で、メタノール性無水塩化水素による処理によってその塩酸塩として単離する。これにより、式Ａの純粋な２″　（Ｒ）−［（Ｃ，〜Ｃ１）アルコキシまたはベンジルオキシ〕−アントラサイクリングリコシド若しくはその塩、または式Ａの純粋な２”　（Ｓ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはベンジルオキシフ −アントラサイクリングリコシド若しくはその塩が、本発明に従って提供され得る。

本発明はまた、糖前駆体例えばＬ−アラビノースから誘導される一般式旦Ｘは、上で定義したらのと同じ］の化合物から出発する、光学的に純粋なショート化合物Ωの製造方法を提供する。この方法は、によって、１−及び５−ヒドロキシル基においてスルホン化して弐旦のスルホニルエステルを生成させ、このエステルから、非プロトン性溶媒例えばメチルエチルケトン中で８５℃で１〜２日闇日中ヨウ化ナトリウムはヨウ化カリウムによって処理することによってショート誘導体ｑを得る。

一連のこれらの反応はＣ−２におけるキラリティーに影響を与えず、２シヨ一ト誘導体９のキラリティーは出発の糖旦のものと同じである。

本発明方法の好ましい実施態様を、以下の反応機構に図示する。

叉１パ１得Ｔｍ＝伽５−ＣｓＨ鴫ｐｃ’ｓ本発明はまた、製薬上受は入れられる担体または希釈剤及び、゛活性成分としての式Ａのアン）−ラサイクリングリコシドまたはその製薬上受は入れられる酸付加塩を含む製薬組成物を提供する。常用の担体または希釈剤を使用してよい０本発明組成物は、慣用の方法で調合しそして、例えば静脈内に投与することができる。

式Ａのアントラサイクリングリコシド及びその製薬上受は入れられる酸付加塩は抗層瘍剤である。それらは、それらの治療上効果的な量の投与によって腫瘍を有する患者を治療するために使用することができる０本化合物は、腫瘍の成長を抑制するために使用することができ、そして治療上の投与量では非毒性である。

以下の実施例は本発明を説明する。

Ｋ上■ユ１５−ジ　−トルエンスルホニル　シー２８二＜＞２西オ　シー３−　−ベンｌ之ユヱユＪの製造し一アラビノース（３ｇ、０．０２２モル）及びベンジルアルコール（１５ｍｌ）を酸の形のＤｏｗｅｘ　５０Ｗｘ２　（２ｇ）の存在下で撹拌の下で加熱した。４時間後、この混合物を冷却しそしてヂ過した。溶媒を減圧下で除去しそして１−ベンジル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（旦１．３．５ｇ＞をアセトンから回収した。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ２溶出系　塩化メチレン／メタノール／水（容量で１２０／２０／２）、Ｒｆ＝０．４．７．［α］。＝＋２１５°（Ｃ＝１％水）。

１−ベンジル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（Ｓｌ、３゜４８ｇ、０．０１４５モル）を水（１００ｍｌ）中に溶解し、そして過ヨウ素酸ナトリウム（５，６ｇ、０．０２６モル）によって０℃で２時間処理した０次に、塩化バリウムを添加し、そしてこの混合物を炭酸バリウムによってＰＨ７にし、ヂ別しそして水で洗浄した。この水溶液を減圧下で濃縮してシロップにし、そしてアセトニトリル（５０ｍｌ）によって抽出した。この有機相をメタノール（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物によって希釈し、そして水（５ｍｌ）中に溶解したシアノホウ水素化ナトリウム（０，３ｇ＞で処理した。１５分後に、Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗｘ２を添加することによってこの混合物をｐＨ７にしそしてヂ過した。減圧下で溶媒を除去して１．５−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−オキサーペンタン（旦ユ、２．６ｇ、収率８５％）を得た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ２ｓ＋（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ２溶出系　塩化メチレン／メタノール（容量で１０／１）、Ｒｕｒ：Ｒｆ＝０．２８．化合物Ｅｌ　（２，６ｇ）を乾燥とリジン中に溶解し、そしてＰ−）ルエンスルホニルクロリド（６，６７ｇ）を添加した。この混合物を一晩０℃に保持し、次に氷水中に注ぎそして塩化メチレンによって抽出した。この有機相を水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水しそしてＰ別した。溶媒を減圧下で除去すると１．５−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｆｌ、４．３ｇ、収率　６８％）が得られた。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ２ｓ４（Ｍｅ’ｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン／アセトン（容量で９８／２）、Ｒｆ＝０．５５゜ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、４００ＭＨｚ）δ：２．４２　（ｓ、６Ｈ，二つのＣＨ３Ｔ　ｓ　）　；　３．６５．３゜６９（二つのｄｔ、Ｊ＝４．７．１１．．７Ｈｚ、２Ｈ，ＴｓＯｃＨ２ｃ旦、○）；３．９４（二つ、ｄｄ、Ｊ＝５．３．１０．５Ｈｚ、２Ｈ，○ＣＨ−Ｃ旦、−〇Ｔｓ）；４．０８　（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ，Ｔｓ−０−劃２　ＣＨ２−０）；４．４６．４．５６　（二つ、ｄ　、Ｊ　＝　１１　、７　Ｈｚ、１３Ｈ２芳香族）。

太ｍユ＜４．３ｇ、８．３ミリモル）をメチルエチルケトン（５０ｍｌ）中に溶解しそしてヨウ化ナトリウム（７，４ｇ、４９ミリモル）を添加した。この混合物を２４時間９５℃に保持した。その後で、溶媒を減圧下で除去しそして残査をｎ−ヘキサンによって抽出した。有機相をシロップに濃縮すると標題の化合物Ｃ１（３，５ｇ、収率９０％）が得Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ２ｓ４（Ｍｅｒｃｋ＞上のＴ　Ｌ　Ｃ１溶出系　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容量で１０１０．５）、Ｒｆ＝０．３４゜ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３，４００ＭＨｚ）δ：３．２７　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ，Ｊ−Ｃ旦２　ＣＨ２−〇）：３．３０　（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ５Ｏ−ＣＨ−ｑ旦２−Ｊ）：　３．８４　（ｍ、２Ｈ，Ｊ−ＣＨ２Ｃ旦、 −〇）、４．６３．４．７４　（二つのｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＨ２Ｐ　ｈ　）　：　４．　８１　（ｔ　、Ｊ　＝５　、　５Ｈｚ、ＩＨ１○−ｑ旦 −ＣＨ２Ｊ　）；　７．３〜７．５　（ｍ、５Ｈ１芳香族）。

え立［３゛−−アミノ−３′　２　Ｓ　−ベンジル　キシ−４−モルホｉニル　ド　ソルビタン　Ａ１　の製造乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のドキソルビシン塩酸塩（０，５ｇ、０．８６ミリモル）の溶液に、１゜５−ショート−２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペンタン（ＣＩ、３．５ｇ、７．５４ミリモル）及び乾いたトリエチルアミン（３，６ｍ１．２．６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３６時間保持し、次に水中に注ぎそして塩化メチレンで抽出した。標準的な処理の後で、粗製生成物を溶出系として塩化メチレン／メタノール（容償塩として標題の化合物戊ユ（０，３ｇ、収率　４６％）が得られた。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ２ｓｎ（Ｍｅｒｃｋ＞上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン／メタノール（容量で１０／１）、Ｒｆ＝０．６゜ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ　７５６（Ｍ＋）遊離塩基の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，，２００ＭＨｚ）δ：〜２゜７　（ｍ、６Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２，８ｅｑ一旦、３°一旦）：３．００　（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、ＬＨ，１０ａｘ一旦）：３．５５，４．００　（二つのｍ、２Ｈ，Ｏ− ｑ旦、ＣＨ２Ｎ）；　３．６８　（ｓ、ＬＨ，４’一旦）；３゜９４　（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＬＨ１５゛一旦）；４．０８（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）：４．５］、、４−７７　（二つのｄ、；５．５４　（ｍ、ＬＨ，１’一旦）；　７．２〜８．１　（ｍ。

８Ｈ，芳香族Ｈ’　ｓｌ　；　１３．２２　（ｓ、ＬＨ，１１−０旦）；　１３．９５　（ｓ、ＬＨ，６−０上）。

火ｍ１５−ショート−２８−エト　シー３−　−べ乙久Ｚ工旦ユ上の製造実施例１及び実施例２中に述べたような引き続く反応に従ってＬ−アラビノース（３ｇ）から出発して標題の化合物Ｃ２を製造した。

１−エチル−α−Ｌ−アラビノピラノシド（Σ又）：［α］、＝＋２３３．５° （Ｃ＝１％水）１．５−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−エトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｅ２）：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ＰｌａｔｅＦ２５４　（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ　）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン／メタノール（容量で１０／１　）Ｒ，＝０．３３゜１．５−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−エトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｆ２）：ＫｉｅｓｅＩｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｔｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン／アセトン（容量で９８／２）Ｒ。

＝０．　５６゜ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ、２００ＭＨｚ）　δ　：１　、　１１　（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，０ＣＨ２Ｃ旦、）；２．４３　（ｓ、６Ｈ，二つのｑ旦３　７ｓ　）；　３．４４゜３．５８＜二つのｄｑ、Ｊ＝７．０．９．４Ｈｚ、２Ｈ１ＯＣ８２ＣＨ））　；　３．　６８　（ｍ、　２Ｈ，０−ＣＨ２−ＣＨ。

−０Ｔｓ）　：　３．８９　（ｄ、Ｊ＝５．４．　２Ｈ，〇−ＣＨＣＨ２０ＴＳ）；４．１０　（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ５○ＣＨ，−Ｃ上、○Ｔｓ）；４．６１　（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＬＨ，Ｏ−Ｃ旦−ＣＨ２０Ｔｓ　）；　７．３〜７．８（ｍ、８Ｈ，芳香族Ｈ’ｓ）。

１．５−ショート−２（Ｓ）−エトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｃ２）：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆａｓｔ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容量で１０１０．５）Ｒ，＝ｏ、３７゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，，２００ＭＨｚ）δ：１．２４　（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）；　３゜２３　（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ，Ｊ−Ｃ旦２ＣＨ−０）；　３．２７　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ，Ｊ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）；　３．５８，３．７７　（二つのｄｑ、Ｊ＝７．０．９．３Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）：　３．７８．３．８７Ｈ２−ＣＲ２−○）；４．７０　（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＩＨ１Ｏｑ且−ＣＨ２−Ｊ）　。

犬上自Ｉ互３゛−−アミノ−３゛　２　Ｓ　−エト　シー４−モルホ１ニル　ド　ソルビシン　Ａ２　の製造実施例３において報告したのと同じ手順に従ってドキソルビシン塩酸塩＜０．５ｇ）を化合物Ｃ２（３ｇ）と反応させて塩酸塩としての標題の化合物Ａ２　（０，２８ｇ）を得た。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ２．、（Ｍ’ｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン／メタノール（容量で１０／１　）　、Ｒ，＝＝０．５８゜ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ　６９４（Ｍ＋）遊離塩基としての’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、２００ＭＨｚ）δ：１．１６　（ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ２，３Ｈ，０Ｃｒ−ＬＣＨ３）：１．３６　（ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ、３Ｈ，５’　ＣＨ３）：ｄ、Ｊ＝４゜１．１４．７Ｈｚ、ＬＨ，８ａｘ一旦）；２゜３〜２．．６　（ｍ、６Ｈ，ＣＲ２−Ｎ　ＣＨｚ）　：　８ｅ　Ｑ一旦。

３゛　一旦）；３．０２　（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、ＬＨ，１０ａｘ一旦）；３．２６　（ｄｄ、１．９，１８．８Ｈｚ。

ＬＨ，１０ｅｑ一旦）；３．４６，３．７８　（二つのｃｉｑ。

Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ、２Ｈ，ＱＣ旦、ＣＨｌ）；　３．’　５３．３．９３　（二つのｍ、２Ｈ，ＯＣＲ２ＣＨ２Ｎ）：　３゜６８　（Ｓ、ＬＨ，４°一旦）；　３．９３　（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＩＨ１５′一旦）；　４．０８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｚ）；４．５６　（ｄｄ、Ｊ＝２．３．４．７Ｈｚ、ＩＨ，ＱＣ旦（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ＞＋４．７２　（ｓ、ＬＨ，９−９旦）；４．７４　（ｓ、２Ｈ，ＣＯＣ旦、ＣＨ）；５゜３０　（ｍ、ＬＨ，７一旦）；５．５５　（ｍ、ＬＨ，１’　一旦）；　７．３〜８．１　（ｍ、３Ｈ，芳香族Ｈ’　ｓ）；　１３゜２５　（ｓ、ＩＨ，１１−０旦）；　１３．９７　（ｓ、ＬＨ。

６−０旦）。

太ＪｉＪＬ旦１５−ジョー゛−２Ｒ−イ゛プロピル　シー　−一ペン　ン　Ｃの製造実施例１及び実施例２中に述べたような引き続く反応に従ってＬ−アラビノース（３ｇ）から出発して標題の化合物ｑ旦を製造した。

１−イン１０ビル−β−Ｌ−アラビノピラノシド（≦旦）：［α］。＝＋２２５ °（水）１．５−ジヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−３−オキサ−ペンタン（旦ユ）：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｔｓｎ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系溶出−メチレン／メタノール（容量で１０／１）Ｒ，〜０．３６゜１．５−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ −３−オキサ−ペンタン（Ｆ３）：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｔｓｎ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系溶出−メチレン／アセトン（容量で９８／２）Ｒ，〜０．５５゜ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ、２００ＭＨｚ）δ：１．０５，１．１０　＜二つのｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ。

ＣＨ（Ｃ旦、Ｌ）；２．４２（二つのｓ、　６Ｈ，Ｃ旦、−Ｔｓ）；３．６４　（二つのｍ　、２　Ｈ＋　Ｔ　ｓ　ＯＣＨ２ＣＨｓ　Ｏ）：　３．７６　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ３＞２）：　３゜８４　（ｍ、２Ｈ，０−ＣＨ，−ＣＨ，−０Ｔｓ）；４．０８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ，ＴＳ　０ＣＨ２ＣＨ２０）；　７．３〜７．８　（ｍ、８Ｈ，芳香族Ｈ’ｓ）。

１．５−ショート−２（Ｒ）−イソプロピルオキシ−３−オキサ−ペンタン（ｑユ）：Ｋｉ、ｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓ＜（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系溶出−ヘキサン／酢酸エチル（容量で１０１０．５）Ｒ，〜０．４０゜ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３，２００ＭＨｚ）δ：１．２０．１．２２　（二つのｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ。

ＣＭ　（ＣＨ３）２）；　３．２４　（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ１０−ＣＨ２ −ＣＨｓ　Ｊ）：３．２８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ。

２Ｈ，Ｊ−Ｃ旦２ＣＨ２−０）；　３．６〜３．８　（ｍ、２ＨＪ−ＣＨ，Ｃ旦２−０）；　３．９４　（ｍ、ＬＨ，ＣＨ（ＣＨｓ＞　ｚ）；４．７６　（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＩＨ，ＯＣＲ−ＣＨ，−Ｊ）。

えＩＭｌ −一　≧ノー３“　２　Ｒ−イソプロピル　シー４−モルホ１ニル　ド　ゝルビシン　Ａ３　の製造実施例３において報告したのと同じ手順に従ってドキソルビシン塩酸塩（０，５ｇ）を化合物ｑユ（３，２ｇ）と反応させて塩酸塩としての標題の化合物Ａ３　（０，２１ｇ＞を得た。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系溶出−メチレン／メタノール（容量で１０／１）、Ｒ，コ＝０．５５゜ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ　７０８（Ｍ＋）遊離塩基としてのＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ）δ　：１．０９，１．１６　（二つのｄ、Ｊ＝６、ＯＨｚ、６Ｈ。

ＣＨ（ＣＭ５）ｚ）；　１．３６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ。

５°−ｑ旦３’）；　１．８０　（ｍ、２Ｈ，２°−９旦２）；２゜１５　（ｄｄ、Ｊ＝４．０．１４．９Ｈｚ、ＩＨ，８ａｘ一旦）　；　２　、３〜２　、８　（ｍ　、　６　Ｈ、ＣＨ２Ｎ　ＣＨ２、８ｅ　ｑ−Ｌ３′一旦）；２．９７　（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、ＬＨ，１０ａｘ一旦）；３．２６　（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ。

ＩＨ，１０ｅｑ一旦）；３．５４　（ｍ、ＬＨ，Ｏ−Ｃ旦（Ｈ）ＣＨ２Ｎ）；３．７４　（Ｓ、ＩＨ，４’一旦）；３．８１〜４．１　（ｍ、３Ｈ，ＯＣＲ（旦）ＣＨ２Ｎ、５°一旦。

０免旦（ＣＨコ）！：４．０８　（Ｓ、３Ｈ，ＱＣ上３）；４゜６６　（ｓ、ＩＨ，９−０旦）；４．６８　（ｄｄ、Ｊ＝２゜２．４．９Ｈｚ、ＩＨ，ＯＣＨ［ＯＣＨ（ＣＨｓ）ｚｌ　ＧＨｚＮ）；　４．７５　（ｓ、２Ｈ，Ｃ０ＣＨｚＯＨ）；　５．２８（ｍ、ＬＨ，７一旦）；　５．５５　（ｍ、ＬＨ，１°　一旦）；　７．３〜７．８　（ｍ、３Ｈ，芳香族Ｈ’　Ｓ）；　１３．２４　（ｓ、ＬＨ，１１−住旦）；　１３．９７　（ｓ、ＬＨ，６−卦）。

夾ＪＬｆｉ互１５−ジヒドロ　シー　Ｓ　−メト　シー３−二１Ｚヱχ（Ｅ４）Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｎ　ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉ　５ｔｒｙ”　Ａｃａｄ、Ｐｒｅｓｓ、　、１巻、４４５、（１９６２＞中に記載のようにして製造された１゜５−ジオキソ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｄ４）（１，５ｇ、１１ミリモル）を水（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）の混合物中に溶解しそして水（２ｍｌ＞中に溶解したホウ水素化ナトリウム（０，１ｇ＞によって処理した。２０分後にこの溶液を酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ　５０ＷＸ２によってｐＨ７にし、ｒ別しそしてこの溶媒を減圧下で除去すると１．４ｇ　（収率９３％）の標題の化合物が得られた。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン：メタノール（容量で１０：１）、予め硫酸（ｓｕｌｆｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）をスプレーしたＴＬＣ板を加熱後にＲ，＝０．２４に茶色のスポット。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ：３．２６　ｊｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）；　３−　４〜３．６　（ｍ。

６Ｈ，−ＣＨ，−ＣＨ２−０−Ｃ旦−Ｃ）ｉ２−）：４．３７ｃｔ、Ｊ−５，４Ｈｚ、ＩＨ，０−ＣＨ−０）；４．４０（ｂｍ、２Ｈ，ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ，−０Ｈ）夫豊１１５−ジ　−トルエンスルホニル　シー２ｓ−メト　シー３−オ　−ペンタン（Ｆ４）実施例８において述べたようにして製造した１、５−ジヒドロキシ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｅ４）（１，４ｇ、１０．３ミリモル）を乾燥ピリジン＜１０ｍ１）中に溶解しそしてＯ”Ｃでｐ−トルエンスルボニルクロリド（６，４ｇ、０．０３４モル）のによって処理しな、この混合物を４ ℃で一晩保持し、次に氷水混合物中に注ぎそして！＆後に塩化メチレンによって抽出した。有機相を水によって洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ｒ別した。溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質を溶出剤として塩化メチレンを使用するケイ酸カラム上でクロマトグラフ分離すると２．８ｇ（収率６２％）の純粋な標題の誘導体が得られた。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆ２ｓ＜（ＭｅｒＣｋ＞上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン：アセトン（容量で９５：５）、予め硫酸（ｓｕｌｆｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）によってスプレーしたＴＬＣ板を加熱後にＲ，＝０．５５に茶色のスポット。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌコ）δ：２．４４　（ｓ、６Ｈ，ＣＨ３Ｐｈ）：　３−２７（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ，）；　３．６９　（ｍ、２Ｈ，５Ｏ２０ＣＨ２ＣＨ。

−Ｏ）；　３．９０　（ｍ、２Ｈ，５Ｏ２０ＣＨ，−ＣＨ−０）：　４．１１　（ｍ、２Ｈ，５Ｏ２０ＣＨ２ＣＨ２０）：　４　。

５６　（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＬＨ，Ｏ−Ｃ上−ＣＨ２）；’７．３〜７．８　（ｍ、８Ｈ，芳香族Ｈ’ｓ）。

乙ムＺ工旦ま工の製造実施例９において述べたようにして製造した１、５−ジ（ｐ−）ルエンスルホニル）オキシ−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（二４）＜１．６ｇ、３．６ミリモル）をメチルエチルケトン（３０ｍｌ）中に溶解しそして８５℃で２日間ヨウ化ナトリウム（３，０４ｇ、２０゜２ミリモル）によって処理した。

その後で、溶媒を真空中で除去しそして残査にｎ−ヘキサン（５０ｍ１．）及び水を添加した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、Ｐ別した。溶媒を減圧下で除去すると１，５−ショート−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｃ４）（１゜２ｇ、収率　８６％）が得られた。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓｎ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン、予め硫酸（ｓｕｌｆｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）をスプレーしたＴＬＣ板を加熱後にＲｆ＝０．５４に茶色のスポット。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ：３．１５　（ｍ、４Ｈ，Ｊ−ＣＨ，ＣＨ２−０ＣＨＣＨ２−Ｊ）：　３．４０　（ｓ、３Ｈ，ＱＣ旦））；　３．８０　（ｍ、２Ｈ。

Ｊ−ＣＨ２Ｃ旦２　０）：４．６２　（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ。

ＬＨ，Ｏ−Ｃ旦−ＣＨ２）。

夾ｍユキソルビシン塩酸塩（８０ｍｇ、０．１３８ミリモル）の溶液に、１．５−ショート−２（Ｓ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｃ４，０゜８ｇ、２．０６ミリモル）及びトリエチルアミン（０，０５６ｍ１．０．３８８ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌しながら保持し、次に水中に注ぎそして塩化メチレンで抽出した。標準的な後処理の後で、粗製生成物を溶出系として塩化メチレン：メタノール（容量で９７．５：２．５＞の混合物を使用するケイ酸カラム上で精製し、メタノール性無水塩化水素による処理の後で、塩酸塩として４０ｍｇ（収率４５％）の標題の化合物が得られた。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ５溶出系　塩化メチレン：メタノール（容量で１９　：　１）、Ｒｆ＝０．１５゜遊離塩基：　’ＨＮＭＲ（４００ＭＩ（ｚ　、　ＣＤＣ１３）δ：１３．９８　（ｓ、ＩＨ，６−０旦）；　１３．２７　（ｓ、１Ｈ，１１−０旦）；ｓ、０３　（ｄｄ、Ｊ＝１．１．７．７Ｈｚ、−ＬＨ，１−Ｈ）；　７．７８　（ｄｄ、Ｊ＝７．７．８゜６Ｈｚ、ＩＨ１２一旦）；７．３９　（ｄｄ、Ｊ＝１．１．８．６Ｈｚ、ＩＨｌ　３一旦）：５．５５　（ｍ、ＬＨ，１’一旦→　；５．３０　（ｄｄ、Ｊ＝２．１．４．１Ｈｚ、ＩＨ。

７一旦→　；４．７４　（ｄ、Ｊ＝４゜５Ｈｚ、１４　ＣＨ２０Ｈ）；４．７４　（ｓ、ＩＨ，９−０Ｈ）；４．４９　［ｄｄ、Ｊ＝２．６，４．１Ｈｚ、ＬＨ，ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨｚ）Ｏコ　；４．　０８　＜ｓ、　３Ｈ，４−ＱＣ！ヨｊａ）’：３゜９４　（Ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＩＨ１５’−）１）：３．９３［ｍ　、　Ｌ　Ｈ、Ｎ　ＣＨ２ＣＨ（Ｈ）　○　コ　；　３　、６７（ｍ、ＩＨ，４’−Ｈ）；　３．５４　［ｍ、ＩＨ，ＮＣＨ，Ｃ旦（Ｈ）０］　；　３．３８　［ｓ　、３　Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＱＣＨｓｌ　；　３　。

２７　（ｄｄ、Ｊ＝１９．１８．８Ｈｚ、ＩＨ，１０旦ｅｑ）；３．０４　（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、ＬＨ，１０一旦ａｘ）；３．００　（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ２０Ｈ）＋２．６０　［ｄｄ、Ｊ＝４．１．１１．４Ｈｚ、ＬＨ，ＮＣＨ（Ｈ）　ＣＨＯＣＨ３］　：　２．６〜２．５　（ｍ、　３Ｈ，Ｎ５＝＝ −−ｊヒ（（Ｈ）　ＣＨＯＣＨ，、ＮＣＩヒ（２ＣＨ，Ｏ）　＋　２．　４　〜２　。

３　（ｍ、２Ｈ，８一旦ｅｑ、３’−Ｈ）；２．１５　（ｄｄ。

Ｊ＝４．１．１４．７Ｈｚ、８一旦ａｘ）；　１．７６　（ｍ。

２Ｈ１２°　−ｑ旦２）：　１．２６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ。

３８．５’　−Ω上））。

夾ｍユ１５−ジヒドロ　シー２　Ｒ−メト　シー　−二生Ｚヱ之（Ｅ５）の製造 “Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｎ　ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉ　５ｔｒｙ”　Ａｃａｄ、Ｐｒｅｓｓ、　、１巻、４４５、（１９６２）中に記載のようにして製造可能な１゜５−ジオキソ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ベンクン（Ｄ５）から出発して実施例８において述べたようにして標題の化合物を製造した。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン：メタノール、予め硫酸（ｓｕｌｆｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）をスプレーしたＴＬＣ板を加熱後にＲ，＝０．２４に茶色のスポット。

Ｋ１且１ユ１５−ジ　−トルエンスルホニル　キシ−２Ｒ−メト　シー３−　−ペンタン（Ｆ５）の製造実施例１２において述べたようにして製造した１、５−ジヒドロキシ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｅ５）を実施例９において報告したのと同じ方法に従って標題の化合物Ｆ５に転換した。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓｎ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ２溶出系　塩化メチレン：アセトン（容量で９５：５）、予め硫酸（ｓｕｌｆｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）をスプレーしたＴＬＣ板を加熱後にＲ，＝０．５５に茶色のスポット。

犬１」１虹Ａ１５−ショート−２Ｒ−メト　シー３−　キ　−ペン　７　Ｃ５つ−の製造実施例１３において述べたようにして製造した１、５−ジ（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｆ５）を実施例１０において述べた手順に従ってショート誘導体Ｃ５に転換した。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓｎ（Ｍｅｒｃｋ）。

上のＴＬＣ１溶出系　塩化メチレン、予め硫酸（ｓｕｌｆｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）によってスプレーしたＴＬＣ板を加熱後にＲ，＝０．５４に茶色のスポット。

夾Ｕ３“−一アミノ−２″　（Ｒ−メト　シー４”−モルホＩニル　ド　ソルビシン（Ａ５）の製造実施例１１に報告した手順に従って、上で述べたようにして製造した１、５−ショート−２（Ｒ）−メトキシ−３−オキサ−ペンタン（Ｃ５）とドキンルビシン塩酸塩を縮合させることによって標題の化合物を製造した。

Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｆｚｓｎ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ２溶出系　塩化メチレン：メタノール（容量で１９　：　１）、Ｒ，＝０．１３゜遊離塩基：　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｉ）δ：１３．９７　（ｓ、ＩＨ，６−０旦）；　１３．２５　（ｓ、ＩＨｌｌｌ−２旦）；８．０Ｂ　（ｄｄ、Ｊ＝１．１．７．７Ｈｚ、ＩＨｌｌ一旦）；　７．７８　（ｄｄ、Ｊ＝７．６．７゜７Ｈｚ、ＩＨ１２一旦）；７．３９　（ｄｄ、Ｊ＝１．１．７．６Ｈｚ、ＩＨ１３一旦）；　５．５３　（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、ＬＨ，１’一旦）；　５．２９　（ｄｄ、Ｊ＝２．５．４．１Ｈｚ、ＩＨ１７一旦）；４．７５　（ｓ、２Ｈ，１４−（：ｊヒ１ｚＯＨ）　；　４．　７　１　（ｓ、　ＬＨ，９−０Ｈ）　：　４゜４６　［ｄｄ、Ｊ＝２．６．４　、７　Ｈｚ　、　Ｌ　Ｈ、Ｎ　ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨｓ）０１　；　４．０８　（ｓ、３Ｈ，４−ＱＣ上、）；３．９３　（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＩＨ１５’−Ｈ）；　３゜９２　［ｍ、Ｉ　Ｈ，ＮＣＨｚＣ旦（Ｈ）Ｏ］　：　３．７０　（ｍ。

ＩＨ１４′−Ｈ）：　３．５６　［ｍ、ＩＨ，ＮＣＨＩＣＩｉ（）（）Ｏ］　；　３．４０　［ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｚＣＨ−ＯＱＪｉｓｌ　；３．２６　（ｄｄ、Ｊ＝１９．１９．９Ｈｚ、ＬＨ，１０−Ｈｅｑ）；３．０３　（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、ＩＨ，１Ｏ−Ｈａｘ）；　２．６６　［ｄｄ、Ｊ＝２．６、Ｉ　Ｌ、４Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，ＮＣＨ（Ｈ）ＣＨＯＣＨｉｌ　；　２．　５３　（ｍ、ＬＨ。

Ｎ９旦（Ｈ）ＣＨ２０）：　２−　５〜２．３　（ｍ、４Ｈ，Ｎ９旦（Ｈ）ＣＨ，Ｏ，ＮＣ旦（Ｈ）　ＣＨＯＣＨｓ、８−Ｈｅｑ、３’−Ｈ）；２．１５　（ｄｄ、Ｊ冨４．１．１４．７Ｈｚ、８一旦ａｘ）；　１．８〜１．７　（ｍ、２Ｈ，２°−ｑ旦ｚ）；　１．３６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ，５’　−゛−− アミノー　２″　Ｓ　−メトキシ−４”−モルホ趨ニル　ド　ソルビシン　Ａ４　び３°−−アミノ−２これらの化合物を元のドキソルビシンと比較しての実験動物におけるそれらの細胞有毒性及び抗腫瘍活性を確認するために数種の実験系において試験した。新しいアントラサイクリンは、ＬｏＶｏ及びＬｏＶｏドキソルビシン耐性細胞系（Ｌ　ｏ　Ｖ　ｏ　／　Ｄ　ｘ　）に対して元の薬剤よりも細胞有毒性であるという結果を示しく表１）、そしてドキソルビシン耐性細胞系に対して“生体内で”活性である。“生体内で”の主なスクリーニングは、Ｐ３８８ドキソルビシン耐・１性Ｊｏｈｎｓｏｎ’　ｓ白血病（Ｐ　３８８　／　Ｄ　ｘ　）を有する。（１１０’細胞／マウス）ＢＤＦＩマウスにおいて実施さ、れ・た、こ、れらの薬剤は腫瘍接種後で第１日に静脈注射によって１投与１嬰− 九た。結果を表２中に報告する０両方の化合物は・活−性゛でそｆしてドキソルビシンよりも効力があった。

化１合−Ａ４も、ドキソルビシン耐性Ｐ３８８　５ｃｈａｂ　ｅｉｌ　（に封して“生体外で”　（表３）、及びＢＤＦＩマウス（’１　：Ｏ”細胞／マウス）に対して“生体内で”、腫瘍接種の後第１日に静脈注射処置で（表４）試験した。最後に、化合物Ｉａは、固体腫瘍例えばマウス及びヒトの乳癌（ＭＸＩ）に対して静脈注射及び経口ルートによって（表５及び６）試験した。

Ｌ “”のＬｏＶｏ　ＬｏＶｏ　Ｄｘ　’　にコロニー　のａ）ＩＣ，。＝コロニー成長の５０％を抑制する濃度ｂ）Ｒ，１，＝耐性指数＝　（ＩＣｓｏＬｏＶｏ／Ｄｘ）／　（ＪＣｌ。ＬｏＶｏ）宍」し “　・”のド　ゝルビシン　Ｐ　８８Ｊｏｈｎｓ。

ｎ’ｓ　に　Ａ４　びＡ５のｃ）Ｏ，Ｄ、＝最適投与量：耐えられた最大の投与量。

ｄ）Ｔ／Ｃ％＝（処置したマウスの生存時間メジアン）÷（コントロールの生存時間メジアン）Ｘ１００人工し５ｃｈａｂｅ　Ｉ　に　Ａ４！ユｊ！！ＪＬＬ去」− “　′”の′　゛ルビシン　Ｐ　８Ｓｃｈａｂｅ１の　に・　るＡ４の云」Ｌマ　ス　に　Ａ４のｆ）ｉｖ　ｑ４ｄｘ４＝４日毎に４回の静脈注射処置ｇ）ｐｏ　Ｑ４ｄｘ４＝４日毎に４回の経口処置前」− ヒトの　−ＭＸ　に・　Ａ４のｈ）ｉｖ　ｑ７ｄｘ３−７日毎に３回の静脈注射処置１）ｐｏ　ｑ７ｄｘ３＝７日毎に３回の経口処置栗」Ｌ一般式Ａ：Ｘは、線状の若しくは分岐したＣ２〜Ｃ，アルキル基またはベンジル基−Ｃ８２Ｃｓ　Ｈｓを表し、そして式が、モルホリノ環の炭素原子Ｃ−２“において（Ｓ）。

または（Ｒ）の立体配置を有するコを有するドキソルビシンのモルホリニル誘導体は、抗腫瘍剤である。

国際調査報告ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０２２２９

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ［式中、Ｘは、線状の若しくは分岐したＣ１〜Ｃ６アルキル基またはベンジル基を表し、そして式が、２′′位の炭素原子において（Ｓ）または（Ｒ）立体配置を有する］のアントラサイクリングリコシド及びその製薬上受け入れられる酸付加塩。
２．Ｘがメチルである、請求項１記載の化合物。
３．ＸがＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物。
４．３′−デアミノ−３′−［２′′（Ｓ）−ベンジルオキシ−４′′−モルホリニル］−ドキソルビシン及びその塩酸塩：３′−デアミノ−３′−［２′′（Ｓ）−エトキシ−４′′−モルホリニル］−ドキソルビシン及びその塩酸塩；３ ′−デアミノ−３′−［２′′（Ｒ）−イソプロピルオキシ−４′′−モルホリニル〕−ドキソルビシン及びその塩酸塩；３′−デアミノ−３′−［２′′（Ｓ）−メトキシ−４′′−モルホリニル］−ドキソルビシン及びその塩酸塩；並びに３′−デアミノ−３′−［２′′（Ｒ）−メトキシ−４′′−モルホリニル］及びその塩酸塩から成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
５．（ｉ）ドキソルビシンまたはその酸付加塩を式Ｃ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ［式中、Ｘは請求項１において定義したものと同じ〕のジヨード化合物と反応させること：そして（ｉｉ）もし所望ならば、かくして得られる式Ａのアントラサイクリングリコシドをその製薬上受け入れられる酸付加塩に転化すること；を含む、請求項１記載の式Ａのアントラサイクリングリコシドまたはその製薬上受け入れられる塩を製造するための方法。
６．極性非プロトン性溶媒中に溶解したドキソルビシンまたはその塩酸塩を、室温で乾燥有機塩基の存在下で、一般式Ｃのジヨード化合物と反応させて式Ａの対応するモルホリニルドキソルビシン誘電体を生成させ、溶出系として塩化メチレン−メタノール（９７：５ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラム上での精製の後、これをメタノール性無水塩化水素による処理によってその塩酸塩として単離する、請求項５記載の方法。
７．製薬上受け入れられる担体または希釈剤及び、活性成分として、請求項１記載の式Ａのアントラサイクリングリコシドまたはその製薬上受け入れられる酸付加塩を含む製薬組成物。
８．抗腫瘍剤としての使用のための、請求項１記載の式Ａのアントラサイクリングリコシドまたはその製薬上受け入れられる酸付加塩。
９．請求項５記載の式Ｃのジヨード化合物。
１０．（ａ）式Ｓ１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは請求項１において定義したものと同じ］の化合物を適ヨウ索酸塩酸化すること；（ｂ）かくして得られる式Ｄ１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは上で定義したものと同じ］のジアルデヒド覇導体を還元すること；（ｃ）かくして得られた式Ｅ１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは上で定義したものと同じ］のジヒドロキシ誘導体をスルホン化すること；そして（ｄ）かくして得られるスルホン化された誘導体をヨウ素化すること；を含む、請求項５記載の式Ｃのジヨード化合物の製造方法。
１１．Ｄ−またはＬ−アラビノースをアルコールＸ−ＯＨ〔式中、Ｘは請求項１において定義したものと同じ］と反応させて、それによって式Ｓ１の化合物を生成させる、請求項１０記載の方法。
１２．ステップ（ｃ）において式Ｅ１のジヒドロキシ誘導体をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる、請求項１０記載の方法。