FI97389C - Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97389C FI97389C FI913887A FI913887A FI97389C FI 97389 C FI97389 C FI 97389C FI 913887 A FI913887 A FI 913887A FI 913887 A FI913887 A FI 913887A FI 97389 C FI97389 C FI 97389C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- doxorubicin
- compound
- morpholinyl
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 24
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 16
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 13
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 claims description 7
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YWAIDTJFALVPHL-RXMQYKEDSA-N (1r)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)-1-methoxyethane Chemical compound CO[C@@H](CI)OCCI YWAIDTJFALVPHL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- YWAIDTJFALVPHL-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)-1-methoxyethane Chemical compound CO[C@H](CI)OCCI YWAIDTJFALVPHL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- PADZQGJLBROXLI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyethanol Chemical compound CO[C@H](CO)OCCO PADZQGJLBROXLI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- XOFIBYLQFDNQQG-LJQANCHMSA-N 2-[(1r)-1-methoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](OC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOFIBYLQFDNQQG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- XOFIBYLQFDNQQG-IBGZPJMESA-N 2-[(1s)-1-methoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOFIBYLQFDNQQG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- XCCHSORTPDLWSZ-LURJTMIESA-N (1s)-1-ethoxy-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound CCO[C@H](CI)OCCI XCCHSORTPDLWSZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- PADZQGJLBROXLI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyethanol Chemical compound CO[C@@H](CO)OCCO PADZQGJLBROXLI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- YEZXEWXONCOWQT-SSDOTTSWSA-N 2-[(1r)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethoxy]propane Chemical compound CC(C)O[C@H](CI)OCCI YEZXEWXONCOWQT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- ALEDGHAEHAUNTA-RUZDIDTESA-N 2-[(1s)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-1-phenylmethoxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCO[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ALEDGHAEHAUNTA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- OIYPNUBAMNZWAB-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)O[C@H](CO)OCCO OIYPNUBAMNZWAB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- KNHULHZQUWNEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol Chemical compound CCO[C@H](CO)OCCO KNHULHZQUWNEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CUOMYDZNJOUCKP-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methoxy-2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound CO[C@H](C=O)OCC=O CUOMYDZNJOUCKP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BCVJOHKWNDSWKX-OAQYLSRUSA-N 2-[(1r)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-1-propan-2-yloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OC(C)C)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BCVJOHKWNDSWKX-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- LFSFHTZBPADHSO-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-1-ethoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OCC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LFSFHTZBPADHSO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- NFGJXFFDMVOUCD-LLVKDONJSA-N [(1s)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethoxy]methylbenzene Chemical compound ICCO[C@@H](CI)OCC1=CC=CC=C1 NFGJXFFDMVOUCD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- CUOMYDZNJOUCKP-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methoxy-2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound CO[C@@H](C=O)OCC=O CUOMYDZNJOUCKP-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WZOMEFALYDMUDO-LLVKDONJSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCO[C@@H](CO)OCC1=CC=CC=C1 WZOMEFALYDMUDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWNQOGXZYOIMLT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethoxymethylbenzene Chemical compound CCOCCOCC1=CC=CC=C1 ZWNQOGXZYOIMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-methoxy-4-morpholinyl Chemical group 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroiodide Chemical compound [K].I FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
97389
Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävää dijodivälituotetta ja menetelmää sen valmistamiseksi.
Keksintö saa aikaan menetelmän uusien yleisen kaavan A mukaisten antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, jossa kaavassa 31-typpi-atomi on liitetty 2-alkoksi-4-morfoli-nyyli-renkaaseen: OCH, O HO i J 0
"TV
h . jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyyli- ryhmää tai bentsyylitähdettä -CH2CgH5 ja jolla on (S)-tai (R)-konfiguraatio 2"-hiiliatomissa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Edullisin suola on hydrokloridisuola.
Morfolino-antrasykliinit ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä, joilla on lupaava antituumoriaktiivisuus kokeellisissa hiiren tuumoreissa (ks.: E. W. Acton, "Bioactive Molecules", 55-101, osa 6, julkaisija J. W. Lown, Elveiser 1988). Näistä 2-metoksi-4-morfolinyyli-antrasykliinit (X = OCH3) on jo esitetty patentissamme US-A-4,672,057. Nämä ; yhdisteet valmistetaan pelkistävällä alkylointimenetelmäl-
• I
lä käyttämällä kiraalista dialdehydiä. Toisaalta tässä 2 97389 keksinnössä substituoidut morfolinyyli-renkaat valmistetaan bis-alkyloimalla antrasykliinien 3'-amino-ryhmä uusilla kiraalisilla 1,5-dijodi-2-alkoksi- tai -bentsyyliok-si-johdannaisilla, joiden valmistusmenetelmä kuuluu keksinnön piiriin.
yleisen kaavan A mukaisia edullisia antrasykliiniglykosi-deja ovat: AI: 3'-deamino-3'-(2"-(S)-bentsyylioksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = CH2C6H5), A2: 3'-deamino-3'-(2"-(S)-etoksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = C2H5), A3: 31-deamino-3'-(2"-(R)-isopropyylioksi-4"-morfolinyyli ) -doksorubisiini (X = CH(CH3)2), A4: 3'-deamino-3'-(2"-(S)-metoksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = CH3) ja A5: 3'-deamino-3'-(2"-(R)-metoksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = CH3) ja niiden hydrokloridisuolat. Yhdisteillä voi olla (S)-tai (R)-konfiguraatio morfolino-renkaan hiiliatomissa C-2" .
Keksinnön menetelmän mukaiset uudet, s.o. yleisen kaavan A mukaiset antrasykliiniglykosidi-antibiootit valmistetaan muodostamalla substituoitu morfolinyyli-rengas antituumo-’ risen antrasykliiniglykosidi-doksorubisiinin (B) <WH,Y h4 £ ' CHr?------ vfrnu 1 sokeriosan C-3'-atomissa.
Tämä keksintö saa siten aikaan menetelmän kaavan A mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hy-
II
3 97389 väksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä :
(i) doksorubisiini tai sen happoadditiosuola, esimerkiksi hydrokloridisuola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan C
XX.
c mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, ja (ii) haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan A mukainen antrasykliiniglykosidi sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Doksorubisiinin tai doksorubisiinisuolan C-31-aminoryhmän alkylointi suoritetaan tyypillisesti vaiheessa (i) polaarisessa aproottisessa liuottimessa ja kuivan orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa 8-24 tunnin kuluessa. Hiiliatomilla C-2, joka sisältää -OX-ryhmän dijo-di-yhdisteessä, voi olla (S)- tai (R)-konfiguraatio.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa doksorubisiini tai sen hydrokloridi, joka on liuotettu polaariseen aprootti-., seen liuottimeen, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilas sa ja kuivan orgaanisen emäksen läsnäollessa yleisen kaavan C mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan A mukainen morfolinyylidoksorubisiini-johdannainen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväällä käyttämällä eluointijärjestelmää metyleenikloridi-metanoli (97:5, v/v) ja eristetään sen hydrokloridina käsittelemällä metanolisella vedettömällä kloorivedyllä. Siten tämän keksinnön menetelmän mukaisesti saadaan aikaan puhdas kaavan A mukainen 2"-(R)-[(C^-CgJ-alkoksi- tai bentsyyliok-si]-antrasykliiniglykosidi tai sen suola tai puhdas kaavan A mukainen 2"-(S)-[(C^-Cg)-alkoksi- tai bentsyylioksi]-antrasykliiniglykosidi tai sen suola.
• · 97389 4
Keksintö saa myös aikaan menetelmän optisesti puhtaiden dijodi-yhdisteiden C valmistamiseksi käyttämällä lähtöaineena sokerin esiasteita, kuten yleisen kaavan S mukaista yhdistettä, joka on muodostettu L-arabinoosista 5 jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys. Tässä menetelmässä: (a) alistetaan perjodaattihapetukseen kaavan S1 mukainen yhdiste, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, (b) pelkistetään näin saatu kaavan D1 °Qox mukainen dialdehydi-johdannainen, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, (c) sulfonoidaan näin saatu kaavan E1 HO—-' VOX HO—' mukainen dihydroksi-johdannainen, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, ja (d) jodataan näin saatu sulfonoitu johdannainen.
5 97389
Dijodi-yhdisteiden C valmistamiseksi 1-substituoidut sokerit S1, jotka on valmistettu julkaisussa "Methods on Carbohydrate Chemistry", Acad. Press., Voi. 1 (1962) esitettyjen toimenpiteiden avulla, muunnetaan ensin dialdehydi-johdannaisiksi D*. Yleensä lähtöaineena käytetään D- tai L-arabinoosia. Tämä saatetaan reagoimaan alkoholin X-OH kanssa, jolloin muodostuu kaavan S1 mukainen yhdiste. Di-aldehydi-johdannaiset voidaan valmistaa käyttämällä perjo-daattihapetusta vedessä, sitten ne pelkistetään 1,5-dihyd-roksi-2-alkoksi- tai -bentsyylioksi-3-oksa-pentaaniksi E1 käyttämällä pelkistysaineita, kuten natriumboorihydridiä tai natriumsyaaniboorihydridiä pH-arvossa 6,5 veden ja me-tanolin seoksessa.
Muodostuneet dihydro-yhdisteet E1 sulfonoidaan 1- ja 5-hydroksyyliryhmissä, tavanomaisesti käyttämällä p-toluee-nisulfonyylikloridia pyridiinissä 4eC:ssa, jolloin saadaan kaavan F mukaiset sulfonyyliesterit, joista dijodi-johdannaiset C saadaan käsittelemällä natrium- tai kaliumjodi-dilla aproottisessa liuottimessa, kuten metyylietyyliketo-nissa 85eC:ssa 1-2 päivän kuluessa. Näiden reaktioiden järjestys ei vaikuta kiraalisuuteen dijodi-yhdisteiden C C-2-atomissa, joka on sama kuin lähtösokereiden S.
Keksinnön mukaisen menetelmän eräs edullinen suoritusmuoto on esitetty seuraavan reaktiokaavion avulla: 6 97389
Reaktiokaavio ^--^.-(0.]
i °n SL
L-arabinoosi | -α—a. - ~α, £. Σ ε_ 6ch, O HÖ £ XX, ‘
Tb=Oj S-C« Η« pCHa 7 97389 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai lai-menninta ja aktiivisena aineena kaavan A mukaista antra-sykliiniglykosidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Voidaan käyttää tavanomaisia kantoai-neita tai laimentimia. Koostumus voidaan valmistaa valmisteeksi ja antaa, esimerkiksi intravenoosisesti, tavanomaisella tavalla.
Kaavan A mukaiset antrasykliiniglykosidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat antituu-moriaineita. Niitä voidaan käyttää tuumoria sairastavan potilaan hoitamiseksi antamalla terapeuttisesti vaikuttava määrä näitä yhdisteitä. Yhdisteitä voidaan käyttää tuumorin kasvun inhiboimiseksi eivätkä ne ole toksisia terapeuttisina annoksina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 1,5-di-(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaanin (FJL) valmistus L-arabinoosia (3 g, 0,022 moolia) ja bentsyylialkoholia (15 ml) kuumennettiin sekoittaen Dowex 50 w x 2:n (2 g, hapan muoto) läsnäollessa. 4 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja l-bentsyyli-3-L-arabinopyranosidi (SI, 3,5 g) otettiin talteen asetonista. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli/ve-' si (120/20/2 v/v), Rf = 0,47. [a]D = +215° (c = 1 % vesi).
l-bentsyyli-O-L-arabinopyranosidi (SI, 3,48 g, 0,0145 moolia) liuotettiin veteen (100 ml) ja käsiteltiin natrium-perjodaatilla (5,6 g, 0,026 moolia) 0eC:ssa 2 tunnin ajan. Sitten lisättiin bariumkloridia ja seos saatettiin pH-ar- • · 8 97389 voon 7 bariumkarbonaatilla, suodatettiin ja pestiin vedellä. Vesiliuos konsentroitiin alennetussa paineessa siirapiksi ja uutettiin asetonitriilillä (50 ml). Orgaaninen faasi laimennettiin metanolin (20 ml) ja veden (10 ml) seoksella ja käsiteltiin natriumsyaaniboorihydridillä (0,3 g), joka oli liuotettu veteen (5 ml). 15 minuutin kuluttua seos saatettiin pH-arvoon 7 lisäämällä Dowex 50 W x 2:ta ja suodatettiin. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l,5-dihydroksi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaani (El, 2,6 g, saanto 85 %). TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/-metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,28. Yhdiste El (2,6 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin ja siihen lisättiin p-toluee-nisulfonyylikloridia (6,67 g). Seosta pidettiin 0eC:ssa yön ajan, sitten se kaadettiin jää-veteen ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, erotettiin, kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l,5-di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaani (Fl, 4,3 g, saanto 68 %).
TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (98/2, v/v), Rf = 0,55.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 6: 2,42 (S, 6H, kaksi CHjTs); 3,65 - 3,69 (2 dt, J = 4,7, 11,7 Hz, 2H, Ts0CH2CH20); 3,94 (2 dd, J = 5,3, 10,5 Hz, 2H, OCH-CH2-OTS); 4,08 (t, J = 4,7 Hz, 2H, Ts-0-CH2CH2-0); 4,46, 4,56 (2 d, J = 11,7 Hz, 2H, OCH2-Ph); 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1H, 0-CH-CH2-0Ts); 7,2 - 7,8 (m, 13H, aromaatteja).
Esimerkki 2 l,5-dijodi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaanin (Cl) valmistus
Yhdiste Fl (4,3 g, 8,3 mmoolia), joka oli valmistettu esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, liuotettiin metyylietyyli- 9 97389 ketoniin (50 ml) ja sitten lisättiin natriumjodidia (7,4 g, 49 mmoolia). Seosta pidettiin 95eC:ssa 24 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin n-heksaanilla. Orgaaninen faasi konsentroitiin siirapiksi, jolloin saatiin otsikkoyhdiste Cl (3,5 g, saanto 90 %). TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä n-heksaani/etyyliasetaatti (10/0,5 v/v), Rf = 0,34.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHZ) 6: 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 2H, 0-CH-CH2-J); 3,84 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 4,63, 4,74 (2 d, J = 11,7 Hz, 2H, Q-CH2Ph); 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H, 0-CH-CH2-J); 7,3 - 7,5 (m, 5H, aromaatteja).
Esimerkki 3 3'-deamino-3'-[2(S)-bentsyylioksi-4-morfolinyyli]-dokso-rubisiinin (AI) valmistus
Liuokseen, jossa oli doksorubisiinihydrokloridia (0,5 g, 0,86 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin 1,5-dijodi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaania (Cl, 3,5 g, 7,54 mmoolia) ja kuivaa trietyyliamiinia (3,6 ml, 2,6 mmoolia). Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 36 tunnin ajan, sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Vakioloppuvaiheiden suorittamisen jälkeen raakatuote puhdistettiin piihappopylväällä käyttämällä eluointijärjestelmänä metyleenikloridin ja metanolin seosta (97/5, v/v), minkä jälkeen käsiteltiin metanolisel-la vedettömällä kloorivedyllä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste Ai (0,3 g, saanto 46 %) hydrokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metylee-nikloridi/metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,6. FD-MS: m/e 756 (M+).
Vapaan emäksen 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 1,37 (d, J = 6,6 . Hz, 3H, 5'-CH3); 1,76 (m, 2H, 2'-¾) ; 2,14 (dd, J = 3,9, 10 97389 14,8 Hz, 1H, 8ax-H) ; 2,2 - 2,7 (m, 6H, CH2-N-CH2, 8e<3-H, 31-H); 3,00 (d, J = 18,8 Hz, 1H, lOax-H); 3,55, 4,00 (2 m, 2H, 0-CH2CH2N); 3,68 (s, 1H, 4'-H); 3,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 5'-H); 4,08 (S, 3H, OCH3); 4,51, 4,77 (2 d, J = 12,1 Hz, 2H, OCH2Ph); 4,65 (dd, J = 2,6, 4,0 Hz, 1H, OOi(OCH2Ph)CH2N); 4,71 (s, 1H, COCH2OH); 5,28 (dd, J = 2,4, 3,8 Hz, 1H, 7-H) ; 5,54 (m, 1H, l'-H); 7,2 - 8,1 (m, 8H, aromaattiset H:t); 13,22 (s, 1H, 11-OH); 13,95 (S, 1H, 6-OH).
Esimerkki 4 1.5- dijodi-2(S)-etoksi-3-oksa-pentaanin (C2) valmistus %
Otsikkoyhdiste C2 valmistettiin lähtemällä L-arabinoosista (3 g) ja noudattamalla esimerkissä 1 ja 2 esitettyä reak-tioj ärj estystä.
l-etyyli-p-L-arabinopyranosidi (S2), [a]D = +233,5° (c = 1 % vesi). l,5-dihydroksi-2(S)-etoksi-3-oksa-pentaani (E2): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,33.
1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-etoksi-3-oksa-pen-taani (F2): TLC, Kieselgel Plate F2g4 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (98/2, v/v), Rf = 0,56.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) 6: 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3); 2,43 (s, 6H, 2 CH3-TS); 3,44, 3,58 (2 dq, J = 7,0, 9,4 Hz, 2H, OCH2CH3); 3,68 (m, 2H, 0-CH2-CH2-0Ts); 3,89 (d, J = 5,4, 2H, o-CH-CH2-OTS); 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H, OCH2-CH2OTs); 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 1H, 0-CH-CH20Ts); 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromaattiset H:t).
1.5- dijodi-2(S)~etoksi-3-oksa-pentaani (C2): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä n-heksaani/-etyyliasetaatti (10/0,5 v/v), Rf = 0,37.
Φ l 11 97389 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6: 1,24 (t, 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3); 3,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H, J-CH2CH-0); 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,58, 3,77 (2 dq, J = 7,0, 9,3 Hz, 2H, OOT2CH3); 3,78, 3,87 (2 dt, J = 6,8, 10,6 Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H, 0-CH-CH2-J).
Esimerkki 5 3'-deamino-3'-[2(S)-etoksi-4-morfolinyyli]-doksorubisiinin (A2) valmistus
Doksorubisiinihydrokloridi (0,5 g) saatettiin reagoimaan yhdisteen C2 (3 g) kanssa noudattamalla esimerkissä 3 esitettyä menetelmää, jolloin saatiin otsikkoyhdiste A2 (0,28 g) hydrokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v),
Rf = 0,58. FD-MS: m/e 694 (M+).
Vapaan emäksen 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6: 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H, 5'-CH3); 1,7 - 1,8 (m, 2H, 2'-CH2); 2,16 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 1H, 8ax-H); 2,3 - 2,6 (m, 6H, CH2-N-CH2, 8eq-H, 3'-H); 3,02 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 10ax-H); 3,26 (dd, 1,9, 18,8 Hz, 1H, 10eq-H); 3,46, 3,78 (2 dq, J = 7,0, 9,8 Hz, OCH2CH3; 3,53, 3,93 (2 m, 2H, 0-CH2CH2N); 3,68 (s, 1H, 4'-H); 3,93 (q, J = 6,4 Hz, 1H, 5'-H); 4,08 (S, 3H, OCH3); 4,56 (dd, J = ‘ 2,3, 4,7 Hz, 1H, OCH(OCH2CH3)CH2N); 4,72 (s, 1H, 9-OH); 4,74 (s, 2H, COCH2OH); 5,30 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, 1'-H); 7,3 - 8,1 (m, 3H, aromaattiset H:t); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH).
Esimerkki 6 l,5-dijodi-2(R)-isopropyylioksi-3-oksa-pentaanin (C3) valmistus
Otsikkoyhdiste C3 valmistettiin lähtemällä L-arabinoosista (3 g) ja noudattamalla esimerkissä 1 ja 2 esitettyä reak-tioj ärj estystä.
12 97389 l-isopropyyli-p-L-arabinopyranosidi (S3), [a]D = +225° (vesi). 1,5-dihydroksi-2(R)-isopropyylioksi-3-oksa-pentaa-ni (E3): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijär-jestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,36.
1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(R)-isopropyylioksi-3-oksa-pentaani (F3): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (98/2 v/v),
Rf = 0,55.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6: 1,05, 1,10 (2 d, J = 6,2 Hz, CH(CH3)2); 2,42 (2 S, 6H, CH3-TS); 3,64 (2 m, 2H, Ts-0-αί2^2-°); 3,76 (m, 1H, CH(CH3)2); 3,84 (m, 2H, 0-CH-CH2-0Ts); 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H, Ts-Q-CH2CH2-0); 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromaattiset H:t).
1.5- dijodi-2(R)-isopopyylioksi-3-oksa-pentaani (C3): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä n-hek-saani/etyyliasetaatti (10/0,5 v/v), Rf = 0,40.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 1,20, 1,22 (2 d, J = 6,4 Hz, 6H, CH(CH3)2); 3,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H, O-CH-O^-J); 3,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H, J-CH2CH-0); 3,6 - 3,8 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 3,94 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H, O-CH-CHq-J).
Esimerkki 7 3'-deamino-3'-[2(R)-isopropyylioksi-4-morfolinyyli]-dokso-rubisiinin (A3) valmistus
Doksorubisiinihydrokloridi (0,5 g) saatettiin reagoimaan yhdisteen C3 (3 g) kanssa noudattamalla esimerkissä 3 esitettyä menetelmää, jolloin saatiin otsikkoyhdiste A3^ (0,21 g) hydrokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v),
Rf = 0,55. FD-MS: m/e 708 (M+).
13 97389 1H-NMR vapaana emäksenä (CDC13, 200 MHz) 6: 1,09, 1,16 (2 d, J = 6,0 Hz, CH(CH3)2); 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5'-CH3); 1,80 (m, 2H, 2'-CH2); 2,15 (dd, J = 4,0, 14,9 Hz, 1H, 8ax-H); 2,3 - 2,8 (m, 6H, CH2NCH2, 8eq-H, 3'-H); 2,97 (d, J = 18,8 Hz, 1H, lOax-H); 3,26 (dd, J = 18,8 Hz, 1H, lOeq-H); 3,54 (m, 1H, 0-CH(H)CH2N); 3,74 (s, 1H, 4'-H); 3,81 - 4,1 (m, 3H, OCH(H)CH2N, 5'-H, OCH(CH3)2); 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,66 (S, 1H, 9-OH); 4,68 (dd, J = 2,2, 4,9 Hz, 1H, OCH[OCH(CH3)2]CH2N); 4,75 (s, 2H, COCH2OH); 5,28 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, l'-H); 7,3 - 7,8 (m, 3H, aromaattiset H:t), 13,24 (S, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH).
Esimerkki 8 1.5- dihydroksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaani (E4) 1.5- diokso-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaania (D4) (1,5 g, 11 mmoolia), joka oli valmistettu julkaisussa "Methods on Carbohydrate Chemistry", Acad. Press., Voi. 1, 445 (1962) esitetyllä tavalla, liuotettiin veden (10 ml) ja metanolin (10 ml) seokseen ja käsiteltiin natriumsyaaniboorihydri-dillä (0,1 g), joka oli liuotettu veteen (2 ml). 20 minuutin kuluttua liuos saatettiin pH-arvoon 7 happamalla Dowex 50WX2-hartsilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,4 g (saanto 93 %) ot- ; sikkoyhdistettä. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v), ruskea täplä kohdassa Rf = 0,24 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6: 3,26 (S, 3H, OCH3); 3,4 - 3,6 (m, 6H, -CH2-CH2-0-CH-CH2-); 4,37 (t, J = 5,4 Hz, 1H, O-CH-O); 4,40 (lev. m, 2H, HO-CH2CH2, CH2CH2-OH).
14 97389
Esimerkki 9 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pen-taani (F4) 1.5- dihydroksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaania (E4) (1,4 g, 10.3 mmoolia), joka oli valmistettu esimerkissä 8 esitetyllä tavalla, liuotettiin kuivaan pyridiiniin (10 ml) ja käsiteltiin 0eC:ssa p-tolueenisulfonyylikloridilla (6,4 g, 0,034 moolia). Seos pidettiin 4eC:ssa yön ajan, sitten se kaadettiin jää-vesi-seokseen ja lopuksi uutettiin metylee-nikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, erotettiin, kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Raaka aine kromatografoitiin piihappopylväällä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,8 g (saanto 62 %) puhdasta otsikkojohdannaista. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/-asetoni (95/5 v/v), ruskea täplä kohdassa Rf = 0,55 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 6: 2,44 (s, 6H, CH3-Ph); 3,27 (s, 3H, OCH3); 3,69 (m, 2H, S020CH2CH2-0); 3,90 (m, 2H, S020CH2-CH-0); 4,11 (m, 2H, S020CH2CH2-0); 4,56 (t, J = 5.3 Hz, 1H, -0-CH-CH2); 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromaattiset ; H:t).
Esimerkki 10 1.5- dijodi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaanin (C4) valmistus 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pen-taania (F4) (1,6 g, 3,6 mmoolia), joka oli valmistettu esimerkissä 9 esitetyllä tavalla, liuotettiin metyylietyy-liketoniin (30 ml) ja sitten sitä käsiteltiin natriumjodi-dilla (3,04 g, 20,2 mmoolia) 85°C:ssa kahden päivän ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin n-heksaania (50 ml) ja vettä. Orgaaninen faasi 15 97389 erotettiin, kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l,5-dijodi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaani (C4) (1,2 g, saanto 86 %). TLC, Kieselgel Plate f254 (Merc^)/ eluointijärjestelmä metyleenikloridi, ruskea täplä kohdassa Rf = 0,54 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 6: 3,15 (m, 4H, J-CH2CH2-OCH-CH2-J); 3,40 (S, 3H, OCH3); 3,80 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 4,62 (t, J = 5,6 HZ, 1H, 0-CH-CH2).
Esimerkki 11 3'-deamino-[2"(S)-metoksi-4"-morfolinyyli]-doksorubisiinin (A4) valmistus
Liuokseen, jossa oli doksorubisiinihydrokloridia (80 mg, 0,138 mmoolia) liuotettuna kuivaan dimetyyliformamidiin (4 ml), lisättiin l,5-dijodi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaania (C4, 0,8 g, 2,06 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,056 ml, 0,388 mmoolia). Reaktioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 36 tunnin ajan, sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridillä. Vakioloppuvaiheiden suorittamisen jälkeen raakatuote puhdistettiin piihappo-. pylväällä käyttämällä eluointijärjestelmänä metyyliklori- din ja metanolin seosta (97,5:2,5 v/v), jolloin metanoli-sella vedettömällä kloorivedyllä suoritetun käsittelyn jälkeen saatiin 40 mg (saanto 45 %) otsikkoyhdistettä hyd-rokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (19:1 v/v),
Rf = 0,15.
Vapaa emäs: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 13,98 (s, 1H, 6-OH); 13,27 (s, 1H, 11-OH); 8,03 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H, 1-H); 7,78 (dd, J = 7,7, 8,6 Hz, 1H, 2-H); 7,39 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 1H, 3-H); 5,55 (m, 1H, l'-H); 5,30 (dd, J = 16 97389 2,1, 4,1 Hz, 1H, 7-H); 4,74 (d, J = 4,5 Hz, 14-CH20H); 4,74 (s, 1H, 9-OH); 4,49 (dd, J = 2,6, 4,1 Hz, 1H, NCH2-CH(OCH3)Q); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 3,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 5'-H); 3,93 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,67 (m, 1H, 4'-H); 3,54 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,38 (S, 3H, NCH2CH-OCH3); 3,27 (dd, J = 19, 18,8 Hz, 1H, 10-Heq); 3,04 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 10-Hax); 3,00 (t, J = 4,5 Hz, 1H, CH2OH); 2,60 (dd, J = 4,1, 11,4 Hz, 1H, NCH(H)CHOCH3); 2,6 - 2,5 (m, 3H, NCH(H)CHOCH3, NCH2CH20); 2,4 - 2,3 (m, 2H, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 8-Hax); 1,76 (m, 2H, 2'-CH2); 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5'-CH3).
Esimerkki 12 1.5- dihydroksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanin (E5) valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 8 esitetyllä tavalla lähtemällä l,5-diokso-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanis-ta (D5), joka puolestaan voidaan valmistaa julkaisussa "Methods on Carbohydrate Chemistry", Acad. Press., Voi. 1, 445 (1962) esitetyllä tavalla. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli, ruskea täplä kohdassa Rf = 0,24 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
Esimerkki 13 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pen-taanin (F5) valmistus 1.5- dihydroksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaania (E5), joka oli valmistettu esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, muunnettiin otsikkoyhdisteeksi F5 noudattamalla esimerkissä 9 esitettyä menetelmää. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (95:5 v/v), ruskea täplä kohdassa Rf = 0,55 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
17 97389
Esimerkki 14 1.5- dijodi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanin (C5) valmistus 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pen-taani (F5), joka oli valmistettu esimerkissä 13 esitetyllä tavalla, muunnettiin dijodi-johdannaiseksi C5 noudattamalla esimerkin 10 menetelmää. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), metyleenikloridi, ruskea täplä kohdassa Rf = 0,54 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
Esimerkki 15 3'-deamino-[2"(R)-metoksi-4"-morfolinyyli]-doksorubisiinin (A5) valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin kondensoimalla doksorubisii-nihydrokloridi 1,5-dijodi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanilla (C5), joka oli valmistettu yllä esitetyllä tavalla, noudattamalla esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleeni-kloridi/metanoli (19:1 v/v), Rf = 0,13.
Vapaa emäs: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 13,97 (s, 1H, 6-OH); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 8,03 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz,
. 1H, 1-H); 7,78 (dd, J = 7,6, 7,7 Hz, 1H, 2-H); 7,39 (dd, J
= 1,1, 7,6 Hz, 1H, 3-H); 5,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H, l'-H); 5,29 (dd, J = 2,5, 4,1 HZ, 1H, 7-H); 4,75 (S, 2H, 14_CH2OH); 4,71 (s, 1H, 9-OH); 4,46 (dd, J = 2,6, 4,7 Hz, 1H, NCH2-CH(0CH3)0); 4,08 (S, 3H, 4-0¾); 3,93 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 51-H); 3,92 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,70 (m, 1H, 41-H); 3,56 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,40 (S, 3H, NCT2CH-OOi3); 3,26 (dd, J = 19, 19,9 Hz, 1H, 10-Heq); 3,03 (d, J = 19,9 Hz, 1H, 10-Hax); 2,66 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H, NCH(H)CHOCH3); 2,53 (m, 1H, NCH(H)CH20); 2,5 - 2,3 (m, 4H, NCT(H)CH20, NCH(H)CHOCH3, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 8-Hax); 1,8 - 1,7 (m, 2H, 2'-CH2); 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5'-CH3).
18 97389 31-deamlno-[2”(S)-metoksl-4"-morfollnyyliΊ-doksorubislinin (A4) ja 31-deamino-f2"(R)-metoksi-4"-morfollnyylli-dokso-rublsiinin (A5) biologinen aktiivisuus
Yhdisteitä on testattu useissa kokeellisissa järjestelmissä niiden sytotoksisuuden ja antituumoriaktiivisuuden varmistamiseksi koe-eläimissä vertaamalla alkuperäiseen dok-sorubisiiniin. Uudet antrasykliinit ovat sytotoksisempia kuin alkuperäinen lääkeaine LoVo- ja LoVo-doksorubisiini-resistentin solukannan (LoVo/Dx) suhteen (taulukko 1) ja ne ovat aktiivisia in vivo doksorubisiini-resistenttien solukantojen suhteen.
Primaarinen analysointi in vivo suoritettiin BDFl-hiiril-lä, joilla oli P388 doksorubisiini-resistentti Johnsonin leukemia (P388/Dx) (1O5 solua/hiiri). Lääkeaineet annettiin i.v. l. päivänä tuumorin inokuloimisen jälkeen. Tulokset on esitetty taulukossa 2. Molemmat yhdisteet olivat aktiivisia ja tehokkaampia kuin doksorubisiini.
Yhdistettä A4 on myös testattu doksorubisiini-resistentin P388 Schabelin suhteen in vitro (taulukko 3) ja in vivo BDFl-hiirillä (1O5 solua/hiiri), käsittely i.v. 1. päivänä tuumorin inokuloimisen jälkeen. Lopuksi yhdistettä la on . tutkittu kiinteässä tuumorissa, kuten hiiren ja ihmisen nisäkarsinoomassa (MX1) i.v. ja oraalisesti (taulukot 5 ja 6) .
19 97389
Taulukko 1
Pesäkekoetesti LoVo- ja LoVo/Dx-reslstenttien solujen suhteen jji vitro (käsittelyn kesto 4 tuntia)
Yhdiste LoVo Lovo/Dx R.I.b (IC50 = ng/ml)a (IC50 = ng/ml)a doksorubisiini 48,8 2553 52,6 A4 8,7 31,7 3,6 A5 6,5 40,1 6,1 a) IC50 = konsentraatio, joka inhiboi 50 % koloniakasvusta b) R.l. = resistenssi-indeksi = (IC50 Lovo/Dx)/(lC50 LoVo)
Taulukko 2 A4:n ja A5:n vaikutus doksorubisiini-resistenttiin P388 Johnsonin leukemiaan lii vivo
Yhdiste O.D.c T/C^ _(mq/kq)_%_ doksorubisiini 13 86 A4 0,09 250 A5 0,13 244 c) O.D. = optimaalinen annos: maksimaalisesti siedetty annos d) T/C % = käsiteltyjen hiirien hengissä pysymisen mediaa-niaika verrattuna kontrollien hengissä pysymisen mediaani-aikaan x 100.
20 97389
Taulukko 3 A4:n vaikutus sensitiiviseen ja doksorubisiini-resistent-tiin P388 leukemiaan (Schabel) ill vitro (käsittely 1 h)
yhdiste P388 P388/DX
(IC50 = ng/ml)c (IC50 = ng/ml)c doksorubisiini 52,7 4000 A4 7,6 24,3 c) IC50 = konsentraatio, joka inhiboi 50 % solujen eloonjäämisestä
Taulukko 4 A4:n vaikutus doksorubisiini-resistenttiin P388 Schabelin leukemiaan in vivo
Yhdiste O.D.c T/C^ _(mq/kq)_%_ doksorubisiini 13 100 A4 0,09 153 li 21 97389
Taulukko 5 A4:n vaikutus hiiren nisäkarsinoomaan
Yhdiste Tapa ja käsittely- O.D.c Tuumorin _aikataulu_(mg/kg) lnhibolnti-% doksorubisiini i.v. q4dx4f 5,85 99 A4 i.v. q4dx4 0,065 94 p.o. q4dx4^ 0,1 97 f) i.v. q4dx4 = käsittely i.v. joka 4. päivä 4 kertaa g) p.o. q4dx4 = oraalinen käsittely joka 4. päivä 4 kertaa
Taulukko 6 A4:n vaikutus ihmisen nisäkarsinoomaan (MXl)
Yhdiste Tapa ja käsittely- O.D.c Tuumorin _aikataulu_(mq/kq) lnhibointl-% doksorubisiini i.v. q7dx3^ 6 72 A4 i.v. q7dx3 0,05 98 p.o. q7dx3i 0,13 99 h) i.v. q7dx3 = käsittely i.v. joka 7. päivä 3 kertaa . i) p.o. q7dx3 = oraalinen käsittely joka 7. päivä 3 kertaa
Claims (9)
1. Menetelmä yleisen kaavan A OCH, 0 HÖ £ H<T N-Sl 4 A mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyyliryhmää tai bentsyy-liryhmää ja jolla on (S)- tai (R)-konfiguraatio 2"-hiili-atomissa tunnettu siitä, että (i) doksorubisiini tai sen happoadditiosuola saatetaan * reagoimaan kaavan C XX, : £ mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, ja (ii) haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan A mukainen antrasykliiniglykosidi sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. it 97389
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että doksorubisiini tai sen hydrokloridi, liuotettuna polaariseen aproottiseen liuottimeen, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa ja kuivan orgaanisen emäksen läsnäollessa yleisen kaavan C mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan A mukainen morfolinyylidoksorubisiini-johdannainen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväällä käyttämällä eluointijärjestelmänä metyleenikloridi-metanolia (97/5 v/v) ja eristetään sitten sen hydrokloridina käsittelemällä metanolisella vedettömällä kloorivedyllä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on metyyli kaavan C mukaisessa yhdisteessä.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on C2-Cg-alkyyli kaavan C mukaisessa yhdisteessä.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3'-deami-no-3'-[2"(S)-bentsyylioksi-4M-morfolinyyli]-doksorubisiini ja sen hydrokloridi, 3'-deamino-3/-[2"(S)-etoksi-4"-morfo-linyyli]-doksorubisiini ja sen hydrokloridi tai 3'-dearoi-no-3'-[2"(S)-metoksi-4"-morfolinyyli]-doksorubisiini ja sen hydrokloridi.
6. Kaavan C mukainen dijodi-yhdiste XX, c jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C1-C6-alkyyli-ryhmää tai bentsyyliryhmää. 97389
7. Menetelmä kaavan C mukaisen dijodi-yhdisteen valmistamiseksi XX, c jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyyli-ryhmää tai bentsyyliryhmää, tunnettu siitä, että (a) alistetaan perjodaattihapetukseen kaavan S1 -Q. mukainen yhdiste, jossa tähteellä X on edellä määritelty merkitys, (b) pelkistetään näin saatu kaavan D1 mukainen dialdehydi-johdannainen, jossa tähteellä X on edellä määritelty merkitys, (c) sulfonoidaan näin saatu kaavan E1 ! «^Λοχ HO—' mukainen dihydroksi-johdannainen, jossa tähteellä X on edellä määritelty merkitys, ja (d) jodataan näin saatu sulfonoitu johdannainen. 97389
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että D- tai L-arabinoosi saatetaan reagoimaan alkoholin X-OH kanssa, jossa tähteellä X on patenttivaatimuksessa 7 määritelty merkitys, jolloin muodostuu kaavan S1 mukainen yhdiste.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan E1 mukainen dihydroksi-johdannainen saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyyliklori-din kanssa vaiheessa (c). 97389
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8928654 | 1989-12-19 | ||
| GB898928654A GB8928654D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9007513 | 1990-04-03 | ||
| GB909007513A GB9007513D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-04-03 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| PCT/EP1990/002229 WO1991009046A1 (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| EP9002229 | 1990-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913887A0 FI913887A0 (fi) | 1991-08-16 |
| FI97389B FI97389B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97389C true FI97389C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=26296395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913887A FI97389C (fi) | 1989-12-19 | 1991-08-16 | Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434960B1 (fi) |
| JP (1) | JP3300342B2 (fi) |
| KR (1) | KR0183033B1 (fi) |
| CN (2) | CN1024922C (fi) |
| AT (1) | ATE143023T1 (fi) |
| AU (1) | AU636429B2 (fi) |
| CA (1) | CA2046857C (fi) |
| CZ (1) | CZ281949B6 (fi) |
| DE (1) | DE69028610T2 (fi) |
| DK (1) | DK0434960T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094136T3 (fi) |
| FI (1) | FI97389C (fi) |
| GR (1) | GR3021557T3 (fi) |
| HR (1) | HRP921226B1 (fi) |
| HU (2) | HU209433B (fi) |
| IE (1) | IE81174B1 (fi) |
| IL (3) | IL111527A (fi) |
| MY (1) | MY119192A (fi) |
| NO (2) | NO175533C (fi) |
| NZ (1) | NZ243695A (fi) |
| PT (1) | PT96226B (fi) |
| RU (1) | RU2100366C1 (fi) |
| SI (1) | SI9012379B (fi) |
| SK (1) | SK278994B6 (fi) |
| TW (1) | TW208019B (fi) |
| UA (1) | UA27108A1 (fi) |
| WO (1) | WO1991009046A1 (fi) |
| YU (1) | YU48136B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| EP1242438B1 (en) * | 1999-12-29 | 2006-11-08 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
| KR20100110378A (ko) | 2002-05-24 | 2010-10-12 | 안지오테크 인터내셔날 아게 | 의료용 임플란트를 피복하기 위한 조성물 및 방법 |
| US20040146546A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-07-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Perivascular wraps |
| ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| CA2519310A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Maria Adele Pacciarini | Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor |
| EA200970116A1 (ru) * | 2006-07-12 | 2009-08-28 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Кристаллический гидрохлорид неморубицина |
| US9115165B2 (en) * | 2008-04-11 | 2015-08-25 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Tetracyclic anthraquinone antibiotic derivatives with high activity, process for preparing the same and use thereof |
| CN101353361B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-06-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 |
| BR112013013127B1 (pt) * | 2010-12-02 | 2021-06-22 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Processo para a preparação de derivados de morfolinil antraciclina, compostos derivados de morfolinil antraciclina e composição farmacêutica compreendendo estes compostos |
| EP2991993B1 (en) | 2013-04-29 | 2018-06-06 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Morpholinyl anthracycline derivatives |
| EP3084445B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-10-28 | University of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| KR102562864B1 (ko) | 2014-11-05 | 2023-08-04 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 |
| CN115043895A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-13 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 一种pnu-159682及其中间体的制备方法 |
| WO2024038065A1 (en) * | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Synaffix B.V. | Anthracyclins and conjugates thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2883443A (en) * | 1956-07-13 | 1959-04-21 | Ruetschi Karl | Lead-acid storage battery |
| US4423123A (en) * | 1980-04-17 | 1983-12-27 | Shin-Kobe Electric Machinery Co., Ltd. | Electric storage battery and a method of making the same |
| JPS57163393A (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracyclin derivative and its preparation |
| US4363857A (en) * | 1981-10-16 | 1982-12-14 | General Motors Corporation | Laminated metal-plastic battery grid |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6215323A (ja) * | 1986-02-14 | 1987-01-23 | Dainippon Ink & Chem Inc | 微多孔中空繊維の製造法 |
| US4861836A (en) * | 1986-12-23 | 1989-08-29 | Daikin Industries Ltd. | Novel, iodine-containing compound, preparation thereof and block copolymer comprising the same |
-
1990
- 1990-11-15 ES ES90121905T patent/ES2094136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 DK DK90121905.5T patent/DK0434960T3/da active
- 1990-11-15 DE DE69028610T patent/DE69028610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 EP EP90121905A patent/EP0434960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 AT AT90121905T patent/ATE143023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 SK SK6219-90A patent/SK278994B6/sk unknown
- 1990-12-12 CZ CS906219A patent/CZ281949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 NZ NZ243695A patent/NZ243695A/xx unknown
- 1990-12-12 IL IL111527A patent/IL111527A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 IL IL9664390A patent/IL96643A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 TW TW079110518A patent/TW208019B/zh active
- 1990-12-17 IE IE454390A patent/IE81174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 MY MYPI94001426A patent/MY119192A/en unknown
- 1990-12-17 SI SI9012379A patent/SI9012379B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 YU YU237990A patent/YU48136B/sh unknown
- 1990-12-17 PT PT96226A patent/PT96226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 KR KR1019910700930A patent/KR0183033B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 RU SU915001540A patent/RU2100366C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 JP JP50124491A patent/JP3300342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 CA CA002046857A patent/CA2046857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 CN CN90110144A patent/CN1024922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 WO PCT/EP1990/002229 patent/WO1991009046A1/en not_active Ceased
- 1990-12-18 HU HU9200656A patent/HU209433B/hu unknown
- 1990-12-18 UA UA5001540A patent/UA27108A1/uk unknown
- 1990-12-18 HU HU912994A patent/HU208148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 AU AU69194/91A patent/AU636429B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-08-14 NO NO913176A patent/NO175533C/no unknown
- 1991-08-16 FI FI913887A patent/FI97389C/fi active
-
1992
- 1992-11-11 HR HRP-2379/90A patent/HRP921226B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CN CN93102413A patent/CN1039708C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-09 NO NO940831A patent/NO176911C/no unknown
- 1994-11-04 IL IL11152794A patent/IL111527A0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402934T patent/GR3021557T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97389C (fi) | Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| CZ419591A3 (en) | Novel morpholine derivatives of daunorubicine and doxorubicine | |
| US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| GB2247885A (en) | 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morpholinyl)anthracyclines | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| RO115525B1 (ro) | Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| EP0402259A1 (fr) | Nouvelles anthracyclines, leur procédé de préparation ainsi que médicaments les contenant | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative | |
| JPS6260397B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |