HU209433B - Process for producing diiodo-oxa-pentanes - Google Patents
Process for producing diiodo-oxa-pentanes Download PDFInfo
- Publication number
- HU209433B HU209433B HU9200656A HU65692A HU209433B HU 209433 B HU209433 B HU 209433B HU 9200656 A HU9200656 A HU 9200656A HU 65692 A HU65692 A HU 65692A HU 209433 B HU209433 B HU 209433B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- derivative
- priority
- oxa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (C) képletű dijód-oxapentán-vegyületek előállítására, amelyek antraciklinglikozidok szintéziséhez intermedierekként alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók az (A) általános képletű, részben új antraciklin-glikozidok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik - elsősorban az előnyös hidrokloridok - előállítására. Az (A) általános képletben, ahol a 3’-helyzetű nitrogénatomot egy, a 2-es szénatomján alkoxicsoporttal szubsztituált morfolingyűrű foglalja magában, X jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, illetve benzilcsoport, és a 2-szénatom (R)- vagy (S)-konfigurációjú.
A morfolino-antraciklinek jól ismert vegyületek, amelyek a kísérletes egértumor tesztekben [lásd E. W. Acton: in „Bioactive Molecules” 6. kötet, 55-101. oldal, szerkesztő J. W. Lown, Elsevier, 1988] ígéretes daganatellenes hatóanyagoknak bizonyultak. Közülük a (2-metoxi-morfolino)-antraciklineket - ezen belül az (A) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X jelentése metilcsoport - már korábban az US-A4 672 057 számú leírás ismertette. Ezen vegyületek előállítása a megfelelő királis aldehidekből úgynevezett reduktív alkilezéssel történt. Az (A) általános képletű új vegyületek szubsztituált morfolingyűrűjét a 3’helyzetű aminocsoport dialkilezésével alakítják ki, alkilezőszerként új, királis l,5-dijód-3-oxa-2-alkoxivagy -(benzil-oxi)-alkán-származékokat - ezek előállítása a lényege a találmány szerinti eljárásnak - alkalmazva.
Az (A) általános képletű antraciklin-glikozidok közül kiemelkedő jelentőségűek a következők:
(Al): 3’-[(S)-2-(benzil-oxi)-morfolino]-3’-dezaminodoxorubicin (X jelentése benzilcsoport);
(A2): 3’-dezamino-3’-[(S)-2-etoxi-morfolino]-doxorubicin (X jelentése etoxicsoport);
(A3): 3’-dezamino-3’-[(R)-2-izopropoxi-morfolino]doxorubicin (X jelentése izopropilcsoport);
(A4): 3’-dezamino-3’-[(S)-2-metoxi-morfolino]doxorubicin (X jelentése metilcsoport); és (A5): 3 ’-dezamino-3 ’ - [(S)-2-metoxi-morfolino]doxorubicin (X jelentése metilcsoport) és ezek hidrokloridjai. Amint a felsorolásból is kitűnik, a morfolingyűrűben található 2”-es szénatom (S)- és (R)-konfigurációjú egyaránt lehet. Az antraciklin-glikozid szerkezeti elemet tartalmazó, részben új antibiotikumokat, azaz az (A) általános képletű vegyületeket a daganatellenes hatású, (B) képletű doxorubicinből álhtjuk elő oly módon, hogy nitrogénatomjával a 3’helyzetű szénatomhoz kapcsolódó, szubsztituált morfolingyűrűt építenek a molekula cukorrészére.
Az (A) általános képletű antraciklin-glikozidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítása abban áll, hogy
i) a doxorubicint vagy valamely savaddíciós sóját, például hidrokloridját egy (C) általános képletű dijódvegyülettel - a képletben X a bevezetőben megadott jelentésű - reagáltatják; és ii) kívánt esetben az így kapott (A) általános képletű antraciklin-glikozidot valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítják.
A doxorubicin - beleértve a sóit is - 3’-helyzetű aminocsoportjának alkilezése tipikus esetben valamilyen poláris, aprotikus oldószerben, valamilyen vízmentes szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében történik. Areagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten végzik, a reagál tatás időtartama 8-tól 24 óráig teqedhet. A dijódvegyület 2-es szénatomja, amelyik az X-Ocsoportot viseli, egyaránt lehet (S)- vagy (R)-konfigurációjú. Az eljárás egy előnyös módjának megfelelően doxorubicint vagy annak hidrokloridját valamilyen poláris, aprotikus oldószerben oldva, szobahőmérsékleten, valamilyen vízmentes szerves bázis jelenlétében egy (C) általános képletű dijódvegyülettel reagáltatják, majd a keletkezett (A) általános képletű morfolino-doxorubicin-származékot - a képletben X ugyanazt a csoportot jelenti mint a kiindulási vegyületben - szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként metilén-diklorid és metanol 97:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítják, végül vízmentes, metanolos hidrogén-klorid-oldattal sót képezve, hidrokloridsó formájában izolálják. A találmány értelmében tehát, a fenti módon eljárva mind az (S)-2”-(l—6 szénatomos alkoxi)- vagy -(benzil-oxi)-származék (A) általános képletű antraciklin-glikozidokat tiszta formában előállíthatják.
A találmány tárgya eljárás a (C) általános képletű, optikailag tiszta dijódvegyületek előállítására a megfelelő cukorszármazék prekurzorokból, például az (S’) általános képletű L-arabinóz-származékból - a képletben X az előzőekben megadott jelentésű - kiindulva. Az eljárás a következő lépésekből áll:
(i) egy (S’) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése a fenti - valamilyen perjodáttal oxidálunk;
(ii) a kapott (D’) általános képletű dialdehidet - a képletben X jelentése a fenti - redukáljuk;
(iii) a kapott (E’) általános képletű dihidroxiszármazékot - a képletben X jelentése a fenti - szulfonilezzük; és (iv) a kapott termékben a szulfonil-oxi-csoportokat jódra cseréljük.
A (C) általános képletű dijódvegyületek előállítása során tehát az első lépésben egy (S’) általános képletű,
1-helyzetben szubsztituált cukorvegyületet alakítunk át általánosan ismert eljárásokat követve [„Methods on Carbohydrate Chemistry”, Acad. Press., 1. kötet, 1962] egy megfelelő (D’) általános képletű dialdehidszármazékká. A kiindulási vegyület rendszerint D- vagy Larabinóz, amelyet egy X-OH általános képletű alkohollal reagáltatunk, ily módon állítva elő a megfelelő (S’) általános képletű vegyületet. A dialdehidet vizes közegben kivitelezett perjodátos oxidációval kapjuk, majd a terméket alkalmas redukálószerrel, például nátrium-[tetrahidridoborát]-tal vagy nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal víz és metanol elegyében, 6,5-es pHértéknél a megfelelő (E’) általános képletű 2-alkoxivagy 2-(benzil-oxi)-l,5-dihidroxi-3-oxa-pentánná redukáljuk.
HU 209 433 Β
A redukálás eredményeképpen kapott (E’) általános képletű dihidroxiszármazék 1- és 5-helyzetű hidroxilcsoportjainak szulfonilezése tipikus esetben p-toluolszulfonsav-kloriddal, piridinben, 4 °C-on történik, majd azután a keletkezett (F) általános képletű toluolszulfonsav-észtert valamilyen aprotikus oldószerben, például etil-metil-ketonban, két napon át, 85 °C-on nátrium- vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk, amikor is a kívánt (C) általános képletű dijódvegyülethez jutunk. A fenti reakciók során a (C) általános képletű dijódszármazék 2-es helyzetben található szénatomja megtartja kiralitását, konfigurációja ugyanaz lesz, mint a kiindulási (S’) általános képletű cukorszármazékban.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változatát, amely még az (A) általános képletű vegyület előállítását is magában foglalja, az [A] reakcióvázlat mutatja, ahol az általános képletekben X az előzőekben megadott jelentésű, Ts jelentése pedig p-toluolszulfonil-csoport.
Az (A) általános képletű antraciklin-glikozidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik daganatellenes hatásúak, ezért hatékony dózisban a szervezetbe juttatva, daganatos betegségben szenvedők kezelésére alkalmasak. Ezekkel a hatóanyagokkal eredményesen gátolható a daganatok növekedése, ugyanakkor terápiás dózisban nem toxikusak.
Az alábbiakban a találmány lényegét és alkalmazását példákon mutatjuk be.
1. példa (S)-2-(Benzil-oxi)-l,5-bisz(4-toluolszulfonil-oxi)-3oxa-pentán (FI jelű vegyület) előállítása 3 g (0,022 mól) L-arabinóz és 15 ml benzil-alkohol elegyét 2 g Dowex 50Wx2 hidrogénion-fázisban lévő gyanta jelenlétében melegen kevertetjük 4 óra hosszat, majd az elegyet lehűtjük és megszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva, acetonból 3,5 g l-benzil-βL-arabinopiranózt (S1 jelű vegyület) kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (Kieselgel F254, Merck; metilén-diklorid:metanol:víz = 120:20:2). [aD = +215° (c = 1; víz).
3,48 g (0,0145 mól) l-benzil^-L-arabinoprianózt (SÍ jelű vegyület) feloldunk 100 ml vízben és 5,6 g (0,026 mól) nátrium-peqodáttal reagáltatjuk 0 °C-on 2 órán át. Ekkor bárium-kloridot adunk az elegyhez, a pH-t bárium-karbonáttal 7-re állítjuk, majd az oldatot szűrjük, és a szűrőt vízzel mossuk. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szirupot 50 ml acetonitrillel extraháljuk. A szerves fázist 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével meghígítjuk, majd hozzáadjuk 0,3 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát] 5 ml vízzel készített oldatát, 15 perc múlva az elegy pH-ját Dowex 50W2 gyanta hozzáadásával 7-re állítjuk, ezután az elegyet megszüljük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott (S)-2-(benzil-oxi)-l,5dihidroxi-3-oxa-pentán (El jelű vegyület) tömege
2,6 g, a kitermelés 85%. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék Rf értéke: 0,28.
2,6 g El jelű vegyületet feloldunk vízmentes piridinben, 6,67 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk az oldathoz, majd éjszakán át 0 °C-on tartjuk, azután jeges vízre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott (S)-2-(benzil-oxi)-1,5-bisz(4-toluolszulfoniloxi)-3-oxa-pentán (FI jelű vegyület) tömege 4,3 g, a kitermelés 68%. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és aceton 98:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék Rf-értéke: 0,55.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz, δ): 2,42 (s, 6H, két CT/3Ts); 3,65 és 3,69 (két dt, J = 4,7 és 11,7 Hz, 2H, TsOCH2C/72O); 3,94 (két dd, J = 5,3 és
10.5 Hz, 2H, OCH-CH2-OTs); 4,08 (t, J = 4,7 Hz, 2H, Ts-O-CH2CH2-O); 4,46 és 4,56 (két d, J =
11,7 Hz, 2H, OCtf2-Ph); 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1H, O-C/Z-CH2-OTs); 7,2-7,8 (m, 13H, aromás).
2. példa (S)-2-(Benzil-oxi)-l,5-dijód-3-oxa-pentán (Cl jelű vegyület) előállítása
4,3 g (8,3 mmól) az 1. példában leírtak szerint előállított FI jelű vegyületet feloldunk 50 ml etil-metilketonban, és 7,4 g (49 mmól) nátrium-jodidot adunk az oldathoz.
Az elegyet felmelegítjük 95 °C-ra és 24 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot hexánnal extraháljuk. A szerves fázist bepárolva a Cl jelű vegyület
3,5 g szirupként marad vissza, a kitermelés 90%. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, hexán és etil-acetát 10:0,5 térfogatarányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék Rf-értéke: 0,34. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz, δ): 3,27 (t, J =
6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2-O); 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 2H,
O-CH-C//2-J); 3,84 (m, 2H, J-CH2CH?-O): 4,63,
4,74 (két d, J = 11,7 Hz, 2H, O-Ctf2Ph); 4,81 (t, J =
5.5 Hz, 1H, O-C7/-CH2-J); 7,3-7,5 (m, 5H, aromás).
3. példa
3’-[(S)-2-(Benzil-oxi)-morfolino]-3’-dezamino-doxorubicin (A1 jelű vegyület) előállítása ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 0,5 g (0,86 mmól) doxorubicin-hidrokloridot, és az oldathoz 3,5 g (S)-2-(benzil-oxi)-l,5-dijód-3-oxapentánt (Cl jelű vegyület), valamint 3,6 ml (2,6 mmól) vízmentes trietil-amint adunk. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket kovasavgél oszlopon tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 97:5 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott tiszta terméket vízmentes, metanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva, 0,3 g (46%), a címben megnevezett vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklo3
HU 209 433 B rid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék Rf-értéke: 0,6.
lömegspektrum (FD): m/e 756 (M+).
A szabad bázis ‘H-NMR-spektruma (CDC13,
200 MHz, δ): 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5’-C/73);
1.76 (m, 2H, 2’-C/72); 2,14 (dd, J = 3,9, 14,8 Hz,
1H, 8a-77); 2,2-2,7 (m, 6H, C/72-N-C/72, 8e-/7, 3’H); 3,00 (d, J = 18,8 Hz, 1H, lOa-fí); 3,55, 4,00 (két m, 2H, O-C/72CH2N); 3,68 (s, 1H, 4’-/7); 3,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 5’-//); 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,51,
4.77 (két d, J = 12, 1 Hz, 2H, OC//2Ph); 4,65 [dd, J = 2,6, 4,0 Hz, 1H, OCZ/(OCH2Ph)CH2N];
4,71 (s, 1H, COC/72OH); 5,28 (dd, J = 2,4, 3,8 Hz,
1H, 7-H); 5,54 (m, 1H, V-H); 7,2-8,1 (m, 8H, aromás H’s); 13,22 (s, 1H, 11-0/7); 13,95 (s, 1H,
6-OH).
4. példa (S)-2-Etoxi-l,5-dijód-3-oxa-pentán (C2 jelű vegyület) előállítása
A címben megnevezett C2 jelű vegyületet 3 g Larabinózból kiindulva, az 1. és 2. példákban megadott eljárásokkal, az ott leírt reakciólépéseken keresztül haladva állítjuk elő. Az egyes termékek fizikai állandói a következők:
l-Etil^-L-arabinopiranozid (S2 jelű vegyület): [aD = +233,5° (c = 1; víz) (S)-2-Etoxi-l,5-dihidroxi-3-oxa-pentán (E2 jelű vegyület): Meck-féle Kieselgel ^254 lemezen, metiléndiklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon az Rf-értéke: 0,33.
(S)-2-Etoxi-1,5-bisz(4-toluolszulfonil-oxi)-3-oxa-pentán (F2 jelű vegyület):Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és aceton 98:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon az Rf-értéke: 0,56.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, δ):
1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH2C/73); 2,43 (s, 6H, két
C//3-Ts); 3,44, 3,58 (két dq, J = 7,0, 9,4 Hz, 2H,
OC/72CH3); 3,68 (m, 2H, O-CH2-C/72-OTs); 3,89 (d, J = 5,4, 2H, O-CH-C//2-OTs); 4,10 (t, J =
4,8 Hz, 2H, OCH2-C7/2OTs); 4,61, (t, J = 5,4 Hz,
1H, O-C//-CH2OTs); 7,3-7,8 (m, 8H, aromás H’s). (S)-2-Etoxi-l,5-dijód-3-oxa-pentán (C2 jelű vegyület): Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, hexán és etil-acetát 10:0,5 térfogatarányú elegyében kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon az Rf-értéke: 0,37. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, δ):
1,24 (t, 7,0 Hz, 3H, OCH2C/73); 3,23 (d, J = 5,6 Hz,
2H, J-C772-CH-O); 3,27 (t, J = 6,8 Hz, J-C7/2CH2O); 3,58, 3,77 (két dq, J = 7,0, 9,3 Hz, 2H,
OC/72CH3); 3,78, 3,87 (két dt, J = 6,8, 10,6 Hz, 2H,
J-CH2C/72-O); 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H, O-C/7-CH2-J.
5. példa ’-Dezamino-3 ’-[ (S)-2-etoxi-morfolino ]-doxorubicin (A2 jelű vegyület) előállítása
Mindenben a 3. példa szerinti eljárást követve,
0,5 g doxorubicin-hidrokloridot reagáltatunk 3 g C2 jelű vegyülettel, aminek eredményeképpen 0,28 g, a címben megnevezett A2 jelű vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában, Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a termék Rf-értéke: 0,58.
Tömegspektrum (FD): m/e 694 (M+).
A szabad bázis ‘H-NMR-spektruma (CDC13,
200 MHz, δ):
1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H, OCH2C/73); 1,36 (d, J =
6,4 Hz, 3H, 5’-C//3); 1,7-1,8 (m, 2H, 2’-CH2); 2,16 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 1H, 8a-H); 2,3-2,6 (m, 6H,
C/72-N-C/72); 8e-/7, 3’-/7); 3,02 (d, J= 18,8 Hz,
1H, 10a-/7); 3,26 (dd, 1,9, 18,8 Hz, 1H, 10e-/7);
3,46 3,78 (két dq, J = 7,0, 9,8 Hz, 2H, OC/72CH3);
353, 3,93 (két m, 2H, OCH2CH2N); 3,68 (s, 1H,
4’-/7); 3,93 (q, J = 6,4 Hz, 1H, 5’-H); 4,08 (s, 3H,
OC7/3); 4,56 (dd, J = 2,3, 4,7 Hz, 1H,
OC//(OCH2CH3)CH2N); 4,72 (s, 1H, 9-0/7); 4,74 (s, 2H, COC772OH); 5,30 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m,
1H, 1’-//); 7,3-8,1 (m, 3H, aromás H’s); 13,25 (s,
1H, 11-0/7); 13,97 (s, 1H, 6-0/7).
6. példa (R)-2-Izopropoxi-l,5-dijód-3-oxa-pentán (C3jelű vegyület) előállítása
A címben megnevezett C3 jelű vegyületet 3 g Larabinózból kiindulva, az 1. és 2. példákban bemutatott eljárásokkal, az ott leírt reakciólépéseken keresztül haladva állítjuk elő. Az egyes termékek fizikai állandói a következők:
l-Izopropil-P-L-arabinopiranozid (S3 jelű vegyület): [aD = +225° (víz).
(R)-l,5-Dihidroxi-2-izopropoxi-3-oxa-pentán (E3 jelű vegyület): Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metiléndiklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyében kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, az Rf-értéke: 0,36, (R)-2-Izopropoxi-1,5-bisz(4-toluolszulfonil-oxi)-3-oxapentán (F3 jelű vegyület): Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és aceton 98:2 térfogatarányú elegyében kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, az Rf-érték: 0,55.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, δ):
1,05, 1,10 (két d, J = 6,2 Hz, 6H, CH(CH3)2); 2,42 két s, 6H, CH3-Ts); 3,64 (két m, 2H, Ts-O-CH2C/72O); 3,76 [m, 1H, C77(CH3)2]; 3,84 (m, 2H, O-CHC772-OTs); 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H, Ts-O-CH2CH2O); 7,3-7,8 (m, 8H, aromás H’s).
(R)-2-Izopropoxi-l,5-dijód-3-oxa-pentán (C3 jelű vegyület):
Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, hexán és etil-acetát 10:0,5 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, az Rf-érték: 0,40. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, δ):
1,20, 1,22 [két d, J = 6,4 Hz, 6H, CH(C773)2]; 3,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H, O-CH-C772-J); 3,28 (t, J =
6,7 Hz, 2H, J-CH2CH2-O); 3,6-3,8 (m, 2H, JCH2C772-O); 3,94 [m, 1H, CHÍCH^J; 4,76 (t, J =
5,6 Hz, 1H, O-CH-C/72-J).
HU 209 433 B
7. példa
3’-Dezamino-3’-[(R)-2-izopropoxi-morfolino]-doxorubicin (A3 jelű vegyület) előállítása Pontosan követve a 3. példában leírtakat, 0,5 g doxorubicin-hidrokloridot 3,2 g C3 jelű vegyülettel reagáltatok, aminek eredményeképpen 0,21 g, a címben megnevezett A3 jelű vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában. Merck-féle Kieselgel lemezen, metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyében kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék Rfértéke: 0,55.
Tömegspektrum (FD): m/e 708 (M+)·
A szabad bázis ’H-NMR-spektruma (CDC13,
200 MHz, δ):
1,09, 1,16 [két d, J=6,0 Hz, 6H, CH(C773)2]; 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5’CH3j, 1,80 (m, 2H, 2’-C772);
2,15 (dd, J = 4,0, 14,9 Hz, 1H, 8a-77); 2,3-2,8 (m,
6H, CH2NCH2, 8e-H, 3’-77); 2,97 (d, J = 18,8 Hz,
1H, 10a-77); 3,26 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 10eq-77);
3,54 [m, 1H, O-C77(H)CH2N]; 3,74 (s, 1H, 4’-77);
3,81-4,1 [m, 3H, OC77(H)CH2N, 5’-H, OCH(CH3)2];
4,08 (s, 3H, OC773); 4,66 (s, 1H, 9-OH); 4,68 (dd, J =
2,2, 4,9 Hz, 1H, OC77[OCH(CH3)2]CH2N); 4,75 (s,
2H, COC772OH); 5,28 (m, 1H, 7-77); 5,55 (m, 1H,
Γ-77); 7,3-7,8 (m, 3H, aromás H’s); 13,24 (s, 1H,
11-077); 13,97 (s, 1H, 6-077).
8. példa (S)-l,5-Dihidroxi-2-metoxi-3-oxa-pentán (E4 jelű vegyület) előállítása
1,5 g (11 mmól), a „Methods on Carbohydrate Chemistry” [Acad. Press. 1962] 1. kötetének 445, oldalán leírtak szerint előállított (S)-2-metoxi-l,5-dioxo-3-oxapentánt (D4 jelű vegyület) 10 ml víz és 10 ml metanol elegyében feloldunk, és hozzáadjuk 0,1 g nátrium-[tetrahidro-borát] 2 ml vízzel készített oldatát. 20 perc múlva a reakcióelegy pH-ját hidrogénion-fázisban lévő Dowex 50W2 ioncserélő gyantával 7-esre állítjuk, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 1,4 g, a kitermelés 93%. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyében kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, majd a lemezt kénsavval bepermetezve és megmelegítve, a termék barna foltként jelenik meg, Rf-értéke: 0,24.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d^, 200 MHz, δ):
3,26 (s, 3H, 0CH3); 3,4-3,6 (m, 6H, -C772-C772-OCH-C772-); 4,37 (t, J = 5,4 Hz, 1H, O-C77-O); 4,40 (bm, 2H, 77O-CH2CH2, CH2CH2-O77)
9. példa (S)-2-Metoxi-l,5-bisz(4-toluolszulfonil-oxi)-3-oxapentán (F4 jelű vegyület) előállítása ml vízmentes piridinben feloldunk 1,4 g (10,3 mmól), a 8. példában leírtak szerint előállított (S)-l,5-dihidroxi-2-metoxi-3-oxa-pentánt (E4 jelű vegyület), 0 °C-on 6,4 g (0,034 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk az oldathoz, majd az elegyet éjszakán át 4 °C-on tartjuk, azután jeges vízre öntjük, végül metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva visszamarad a nyerstermék, amelynek tisztítást kromatográfiás eljárással, szilikagélen végezzük, az eluens metilén-diklorid. Az így kapott tiszta, cím szerinti vegyület tömege 2,8 g, a kitermelés 62%. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és aceton 95:5 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, majd a lemezt kénsavval bepermetezve és felmelegítve, a termék barna foltként 0,55 Rf-értéknél jelenik meg.
’H-NMR-spektrum (CDC13,200 MHz, δ):
2,44 (s, 6H, CH3-Ph); 3,27 (s, 3H, OC773); 3,69 (m,
2H, SO2OCH2C772-O); 3,90 (m, 2H, SO2OC772CH-O); 4,11 (m, 2H, SO2OC772CH2-O); 4,56 (t, J =
5,3 Hz, 1H, -O-C77-CH2); 7,3-7,8 (m, 8H, aromás
H’s).
10. példa (S)-l,5-Dijód-2-metoxi-3-oxa-pentán (C4jelűvegyület) előállítása
1.6 g (3,6 mmól), a 9. példában leírtak szerint előállított (S)-2-metoxi-l ,5-bisz(4-toluolszulfoniloxi)-3-oxa-pentánt (F4 jelű vegyület) feloldunk 30 ml etil-metil-ketonban, 3,04 g (20,2 mmól) nátrium-jodidot adunk az oldathoz, majd 2 napon át 85 °C-on reagálni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml hexánt és vizet adunk, elválasztjuk a szerves fázist, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 1,2 g (S)l,5-dijód-2-metoxi-3-oxa-pentánt (C4 jelű vegyület) kapunk, a kitermelés 86%. Merck-féle Kieselgel F2j4 lemezen, metilén-dikloridban kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, majd kénsavval bepermetezve a lemezt, melegítésre barna folt jelenik meg, amelynek az Rf-értéke: 0,54.
’H-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, δ):
3,15 (m, 4H, J-C772CH2-OCH-C772-J); 3,40 (s, 3H,
OCH3); 3,80 (m, 2H, J-CH2C772-O); 4,62 (t, J =
5.6 Hz, 1H, O-C77-CH2).
77. példa ’-Dezamino-3 ’-[(S)-2 -metoxi-morfolino]-doxorubicin (A4 jelű vegyület) előállítása mg (0,138 mmól) doxorubicin-hidroklorid ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,8 g (2,06 mmól) (S)-l,5-dijód-2-metoxi-3oxa-pentánt (C4 jelű vegyület) és 0,056 ml (0,388 mmól) trietil-amint adunk. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal sót képezve a tisztított termékből, 40 mg (45%), a címben megnevezett vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában. Merck-féle
HU 209 433 Β
Kieselgel F254 lemezen, metilén-dikloríd és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a termék Rf-értéke: 0,15.
A szabad bázis 1 H-NMR-spektruma (CDC13,
400 MHz, δ):
13,98 (s, 1H, 6-0/7); 13,27 (s, 1H, 11-0/7); 8,03 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H, 1-/7); 7,78 (dd, J = 7,7,
8.6 Hz, 1H, 2-77); 7,39 (dd, J= 1,1, 8,6 Hz, 1H, 3-77); 5,55 (m, 1H, l’-H); 5,30 (dd, J = 2,1,4,1 Hz, 1H, 7-77); 4,74 (d, J = 4,5 Hz, 14-C772OH); 4,74 (s, 1H, 9-077); 4,49 [dd, J = 2,6, 4,1 Hz, 1H, NCH2C77(OCH)O]; 4,08 (s, 3H, 4-OC773); 3,94 (q, J =
6.6 Hz, 1H, 5’-H); 3,93 [m, 1H, NCH2CH(H)0];
3,67 (m, 1H, 4’-H); 3,54 [m, 1H, NCH2CH(H)O]; 3,38 [s, 3H, NCH2CH-OCH3]; 3,27 (dd, J= 19,
18,8 Hz, 1H, 10-/7eq); 3,04 (d, J= 18,8 Hz, 1H, 10-T/ax); 3,00 (t, J = 4,5 Hz, 1H, CH2O77); 2,60 [dd, J = 4,1, 11,4 Hz, 1H, NC77(H)CHOCH3]; 2,62.5 (m, 3H, NC/7(H)CHOCH3, NC/72CH2O); 2,42,3 (m, 2H, 8-77eq, 3’-/7); 2,15 (dd, J = 4,l,
14,7 Hz, 8-7/ax); 1,76 (m, 2H, 2’-C772); 1,26 (d, J =
6.6 Hz, 3H, 5’-C/73).
72. példa (R)-l,5-Dihidroxi-2-metoxi-3-oxa-pentán (E5 jelű vegyület) előállítása
A címben megnevezett vegyületet a 8. példában bemutatott eljárással állítjuk elő (R)-2-metoxi-l,5-dioxo-3-oxa-pentánból (D5 jelű vegyület) kiindulva, amelynek szintézise során viszont a „Methods on Carbohydrate Chemistry [Acad. Press., 1962] 1. kötetének 445. oldalán leírtakat követjük. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-dikloríd és metanol elegyéből álló oldószerrendszerben kifejlesztve a vékonyrétegkromatogramot, a lemez kénsavval történő bepermetezése és felmelegítése után a termék barna foltként jelenik meg, Rf-értéke: 0,24.
13. példa (R)-2-Metoxi-l,5-bisz(4-toluolszulfonil-oxi)-3-oxapentén (F5 jelű vegyület) előállítása A 12. példában leírtak szerint előállított (R)-l,5-dihidroxi-2-metoxi-oxa-pentánt (E5 jelű vegyület) a 9. példában megadottakat követve alakítjuk át a címben megnevezett F5 jelű vegyületté. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-dikloríd és aceton 95:5 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a lemez kénsavval történő bepermetezése és felhevítése után a termék foltja barna színben jelenik meg. Rf-értéke: 0,55.
14. példa (R)-l,5-Dijód-2-metoxi-3-oxa-pentán (C5 jelű vegyület) előállítása
A 13. példában leírtak szerint előállított (R)-2-metoxi-1,5-bisz(4-toluol-szulfonil-oxi)-3-oxa-pentánt (F5 jelű vegyület) a 10. példában megadottakat követve alakítjuk át a C5 jelű dijódszármazékká. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-dikloridban kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, majd a lemezt kénsavval bepermetezve és megmelegítve, a termék barna foltként jelentkezik, Rf-értéke: 0,54.
75. példa ’-Dezamino-3 ’-[(R)-2-metoxi-morfolino)-doxorubicin (A5 jelű vegyület) előállítása A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 11. példában leírtakat követve, doxorubicinhidrokloridot a fenti módon előállított (R)-l,5-dijód-2metoxi-3-oxa-pentánnal (C5 jelű vegyület) kondenzálunk. Merck-féle Kieselgel F254 lemezen, metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a termék Rf-értéke: 0,13.
A szabad bázis 'H-NMR-spektruma (CDC13,
400 MHz,):
13,97 (s, 1H, 6-077); 13,25 (s, 1H, 11-0/7); 8,03 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz, 1H, 1-77); 7,78 (dd, J = 7,6,
Ί,Ί Hz, 1H, 2-/7); 7,39 (dd, J= 1,1, 7,6 Hz, 1H,
3-77); 5,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H, l’-77); 5,29 (dd, J =
2,5, 4,1 Hz, 1H, 7-/7); 4,75 (s, 2H, 14-C772OH);
4,71 (s, 1H, 9-077); 4,46 [dd, J = 2,6. 4,7 Hz, 1H,
NCH2-C77(OCH3)O]; 4,08 (s, 3H, 4-OC/73); 3,93 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 5’-77); 3,92 [m, 1H,
NCH2C77(H)O]; 3,70 (m, 1H, 4’-77); 3,56 [m, 1H,
NCH2C77(H)O]; 3,40 [s, 3H, NCH2CH-OC773];
3,26 (dd, J = 19, 19,9 Hz, 1H, 10-77eq); 3,03 (d, J =
19,9 Hz, 1H, 10-7/ax); 2,66 [dd, J = 2,6, 11,4 Hz,
1H, NC77(H)CHOCH3]; 2,53 (m, 1H,
NC77(H)CH2O), 2,5-2,3 [m, 4H, NCH(H)CH2O,
NC77(H)CHOCH3, 8-7/eq, 3’-77); 2,15 (dd, J = 4,1,
14,7 Hz, 8-7/ax); 1,8-1,7 (m, 2H, 2’-CH2; 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5’-C773).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (C) általános képletű dijód-vegyületek a képletben X egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (S’) általános képletű vegyületet - a képletben X a fenti jelentésű - valamilyen peijodáttal oxidálunk, (ii) a kapott (D’) általános képletű dialdehid-származékot - X a fenti jelentésű - redukáljuk, (iii) a kapott (E’) általános képletű dihidroxi-származékot - X a fenti jelentésű - szulfonáljuk, és (iv) az így kapott szulfonált származékot jódozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 18.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy D- vagy L-arabinóz és egy X-OH általános képletű alkohol - a képletben X a fenti jelentésű - reagáltatásával kapott (S’) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.12.18.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (iii) műveletben az (E’) általános képletű dihidroxi-származékot p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 18.)
- 4. Eljárás (C) általános képletű dijód-vegyület - a képletben X egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6HU 209 433 Β szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (S’) általános képletű vegyületet - a képletben X a fenti jelentésű - valamilyen perjodáttal oxidálunk, (ii) a kapott (D’) általános képletű dialdehid-származékot - X a fenti jelentésű - redukáljuk, (iii) a kapott (E’) általános képletű dihidroxi-származékot - X a fenti jelentésű - szulfonáljuk, és (iv) az így kapott szulfonált származékot jódozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 04. 03.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy D- vagy L-arabinóz és egy X-OH általános képletű alkohol - a képletben X a fenti jelentésű - reagáltatásával kapott (S’) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 04. 03.)
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (iii) műveletben az (E’) általános képletű dihidroxi-származékot p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 04. 03.)
- 7. Eljárás (C) általános képletű dijód-vegyület - a 5 képletben X metilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy (i’) egy (D’) általános képletű dialdehid-származékot - X a fenti jelentésű - redukálunk, (ii’) a kapott (E’) általános képletű dihidroxi-szár10 mazékot - X a fenti jelentésű - szulfonálj uk, és (iii’) az így kapott szulfonált származékot jódozzuk. (Elsőbbsége: 1989. 12.19.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ii’) műveletben az (E’) általános képletű di15 hidroxi-származékot p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 19.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898928654A GB8928654D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB909007513A GB9007513D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-04-03 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200656D0 HU9200656D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT60232A HUT60232A (en) | 1992-08-28 |
| HU209433B true HU209433B (en) | 1994-06-28 |
Family
ID=26296395
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912994A HU208148B (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Process for poroducing morpholinyl derivatives of doxorubicin and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU9200656A HU209433B (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Process for producing diiodo-oxa-pentanes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912994A HU208148B (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Process for poroducing morpholinyl derivatives of doxorubicin and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434960B1 (hu) |
| JP (1) | JP3300342B2 (hu) |
| KR (1) | KR0183033B1 (hu) |
| CN (2) | CN1024922C (hu) |
| AT (1) | ATE143023T1 (hu) |
| AU (1) | AU636429B2 (hu) |
| CA (1) | CA2046857C (hu) |
| CZ (1) | CZ281949B6 (hu) |
| DE (1) | DE69028610T2 (hu) |
| DK (1) | DK0434960T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094136T3 (hu) |
| FI (1) | FI97389C (hu) |
| GR (1) | GR3021557T3 (hu) |
| HR (1) | HRP921226B1 (hu) |
| HU (2) | HU208148B (hu) |
| IE (1) | IE81174B1 (hu) |
| IL (3) | IL96643A (hu) |
| MY (1) | MY119192A (hu) |
| NO (2) | NO175533C (hu) |
| NZ (1) | NZ243695A (hu) |
| PT (1) | PT96226B (hu) |
| RU (1) | RU2100366C1 (hu) |
| SI (1) | SI9012379B (hu) |
| SK (1) | SK278994B6 (hu) |
| TW (1) | TW208019B (hu) |
| UA (1) | UA27108A1 (hu) |
| WO (1) | WO1991009046A1 (hu) |
| YU (1) | YU48136B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| DE60031793T2 (de) * | 1999-12-29 | 2007-08-23 | Immunogen Inc., Cambridge | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
| CN100341589C (zh) | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
| CA2633589A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| AU2004222527A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Pharmacia Italia Spa | Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor |
| JP2009542765A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-03 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 結晶性ネモルビシン塩酸塩 |
| CN101555264B (zh) * | 2008-04-11 | 2014-09-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 |
| CN101353361B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-06-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 |
| ES2533710T3 (es) * | 2010-12-02 | 2015-04-14 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina |
| RU2666356C2 (ru) | 2013-04-29 | 2018-09-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Новые производные морфолинилантрациклина |
| WO2015089268A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| RU2715902C2 (ru) | 2014-11-05 | 2020-03-04 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Функционализированные производные морфолинилантрациклина |
| CN115043895A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-13 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 一种pnu-159682及其中间体的制备方法 |
| WO2024038065A1 (en) * | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Synaffix B.V. | Anthracyclins and conjugates thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2883443A (en) * | 1956-07-13 | 1959-04-21 | Ruetschi Karl | Lead-acid storage battery |
| US4423123A (en) * | 1980-04-17 | 1983-12-27 | Shin-Kobe Electric Machinery Co., Ltd. | Electric storage battery and a method of making the same |
| JPS57163393A (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracyclin derivative and its preparation |
| US4363857A (en) * | 1981-10-16 | 1982-12-14 | General Motors Corporation | Laminated metal-plastic battery grid |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6215323A (ja) * | 1986-02-14 | 1987-01-23 | Dainippon Ink & Chem Inc | 微多孔中空繊維の製造法 |
| US4861836A (en) * | 1986-12-23 | 1989-08-29 | Daikin Industries Ltd. | Novel, iodine-containing compound, preparation thereof and block copolymer comprising the same |
-
1990
- 1990-11-15 AT AT90121905T patent/ATE143023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 EP EP90121905A patent/EP0434960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 DK DK90121905.5T patent/DK0434960T3/da active
- 1990-11-15 DE DE69028610T patent/DE69028610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 ES ES90121905T patent/ES2094136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 CZ CS906219A patent/CZ281949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 SK SK6219-90A patent/SK278994B6/sk unknown
- 1990-12-12 IL IL9664390A patent/IL96643A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 NZ NZ243695A patent/NZ243695A/xx unknown
- 1990-12-12 IL IL111527A patent/IL111527A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 TW TW079110518A patent/TW208019B/zh active
- 1990-12-17 SI SI9012379A patent/SI9012379B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IE IE454390A patent/IE81174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 PT PT96226A patent/PT96226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 YU YU237990A patent/YU48136B/sh unknown
- 1990-12-17 MY MYPI94001426A patent/MY119192A/en unknown
- 1990-12-18 HU HU912994A patent/HU208148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 AU AU69194/91A patent/AU636429B2/en not_active Ceased
- 1990-12-18 UA UA5001540A patent/UA27108A1/uk unknown
- 1990-12-18 JP JP50124491A patent/JP3300342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 WO PCT/EP1990/002229 patent/WO1991009046A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-18 RU SU915001540A patent/RU2100366C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 HU HU9200656A patent/HU209433B/hu unknown
- 1990-12-18 CN CN90110144A patent/CN1024922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 CA CA002046857A patent/CA2046857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 KR KR1019910700930A patent/KR0183033B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-14 NO NO913176A patent/NO175533C/no unknown
- 1991-08-16 FI FI913887A patent/FI97389C/fi active
-
1992
- 1992-11-11 HR HRP-2379/90A patent/HRP921226B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CN CN93102413A patent/CN1039708C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-09 NO NO940831A patent/NO176911C/no unknown
- 1994-11-04 IL IL11152794A patent/IL111527A0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402934T patent/GR3021557T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU209433B (en) | Process for producing diiodo-oxa-pentanes | |
| EP0288268B1 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| US4465671A (en) | Anthracycline glycosides use and compositions containing same | |
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| JPS6328077B2 (hu) | ||
| JPS6328079B2 (hu) | ||
| US5218130A (en) | 4-substituted anthracyclinones and their preparation | |
| SU1429935A3 (ru) | Способ получени 6-деоксиантрациклингликозидов | |
| FI84075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antracykliner. | |
| KR101263043B1 (ko) | 13-디옥시-안트라사이클린을 조제하기 위한 조성물 및 공정 | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| JP3068258B2 (ja) | １３−ジヒドロ−３′−（２−アルコキシ−４−モルホリニル）アンスラサイクリン | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| US4276289A (en) | Antitumor glycosides, their preparation and use | |
| SU1227117A3 (ru) | Способ получени антрациклических гликозидов или их гидрохлоридов | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| JPS6335637B2 (hu) |