FI97389B - Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97389B FI97389B FI913887A FI913887A FI97389B FI 97389 B FI97389 B FI 97389B FI 913887 A FI913887 A FI 913887A FI 913887 A FI913887 A FI 913887A FI 97389 B FI97389 B FI 97389B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- doxorubicin
- compound
- preparation
- morpholinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
97389
Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävää dijodivälituotetta ja menetelmää sen valmistamiseksi.
Keksintö saa aikaan menetelmän uusien yleisen kaavan A mukaisten antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, jossa kaavassa 31-typpi-atomi on liitetty 2-alkoksi-4-morfoli-nyyli-renkaaseen: OCHj O HO i J 0 -------0--/7
"TV
a . jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyyli- ryhmää tai bentsyylitähdettä -CH2CgH5 ja jolla on (S)-tai (R)-konfiguraatio 2"-hiiliatomissa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Edullisin suola on hydrokloridisuola.
Morfolino-antrasykliinit ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä, joilla on lupaava antituumoriaktiivisuus kokeellisissa hiiren tuumoreissa (ks.: E. W. Acton, "Bioactive Molecules", 55-101, osa 6, julkaisija J. W. Lown, Elveiser 1988). Näistä 2-metoksi-4-morfolinyyli-antrasykliinit (X = 0CH3) on jo esitetty patentissamme US-A-4,672,057. Nämä ; yhdisteet valmistetaan pelkistävällä alkylointimenetelmäl-
• I
lä käyttämällä kiraalista dialdehydiä. Toisaalta tässä 2 97389 keksinnössä substituoidut morfolinyyli-renkaat valmistetaan bis-alkyloimalla antrasykliinien 3'-amino-ryhmä uusilla kiraalisilla 1,5-dijodi-2-alkoksi- tai -bentsyyliok-si-johdannaisilla, joiden valmistusmenetelmä kuuluu keksinnön piiriin.
yleisen kaavan A mukaisia edullisia antrasykliiniglykosi-deja ovat: AI: 3'-deamino-3'-(2"-(S)-bentsyylioksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = CH2C6H5), A2: 3'-deamino-3'-(2"-(S)-etoksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = C2H5), A3: 31-deamino-3'-(2"-(R)-isopropyylioksi-4"-morfolinyyli ) -doksorubisiini (X = CH(CH3)2), A4: 3'-deamino-3'-(2"-(S)-metoksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = CH3) ja A5: 3'-deamino-3'-(2"-(R)-metoksi-4"-morfolinyyli)-doksorubisiini (X = CH3) ja niiden hydrokloridisuolat. Yhdisteillä voi olla (S)-tai (R)-konfiguraatio morfolino-renkaan hiiliatomissa C-2" .
Keksinnön menetelmän mukaiset uudet, s.o. yleisen kaavan A mukaiset antrasykliiniglykosidi-antibiootit valmistetaan muodostamalla substituoitu morfolinyyli-rengas antituumo-’ risen antrasykliiniglykosidi-doksorubisiinin (B) «H, 6 h4 4 ' CKj7---0--7 „ - sokeriosan C-3'-atomissa.
Tämä keksintö saa siten aikaan menetelmän kaavan A mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hy-
II
3 97389 väksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä :
(i) doksorubisiini tai sen happoadditiosuola, esimerkiksi hydrokloridisuola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan C
XX, c mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, ja (ii) haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan A mukainen antrasykliiniglykosidi sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Doksorubisiinin tai doksorubisiinisuolan C-31-aminoryhmän alkylointi suoritetaan tyypillisesti vaiheessa (i) polaarisessa aproottisessa liuottimessa ja kuivan orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa 8-24 tunnin kuluessa. Hiiliatomilla C-2, joka sisältää -OX-ryhmän dijo-di-yhdisteessä, voi olla (S)- tai (R)-konfiguraatio.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa doksorubisiini tai sen hydrokloridi, joka on liuotettu polaariseen aprootti-., seen liuottimeen, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilas sa ja kuivan orgaanisen emäksen läsnäollessa yleisen kaavan C mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan A mukainen morfolinyylidoksorubisiini-johdannainen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväällä käyttämällä eluointijärjestelmää metyleenikloridi-metanoli (97:5, v/v) ja eristetään sen hydrokloridina käsittelemällä metanolisella vedettömällä kloorivedyllä. Siten tämän keksinnön menetelmän mukaisesti saadaan aikaan puhdas kaavan A mukainen 2"-(R)-[(C^-CgJ-alkoksi- tai bentsyyliok-si]-antrasykliiniglykosidi tai sen suola tai puhdas kaavan A mukainen 2"-(S)-[(C^-Cg)-alkoksi- tai bentsyylioksi]-antrasykliiniglykosidi tai sen suola.
• · 97389 4
Keksintö saa myös aikaan menetelmän optisesti puhtaiden dijodi-yhdisteiden C valmistamiseksi käyttämällä lähtöaineena sokerin esiasteita, kuten yleisen kaavan S mukaista yhdistettä, joka on muodostettu L-arabinoosista 5 jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys. Tässä menetelmässä: (a) alistetaan perjodaattihapetukseen kaavan S1 1Q- mukainen yhdiste, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, (b) pelkistetään näin saatu kaavan D1 mukainen dialdehydi-johdannainen, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, (c) sulfonoidaan näin saatu kaavan E1 HO—-' VOX HO—' mukainen dihydroksi-johdannainen, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, ja (d) jodataan näin saatu sulfonoitu johdannainen.
5 97389
Dijodi-yhdisteiden C valmistamiseksi 1-substituoidut sokerit S1, jotka on valmistettu julkaisussa "Methods on Carbohydrate Chemistry", Acad. Press., Voi. 1 (1962) esitettyjen toimenpiteiden avulla, muunnetaan ensin dialdehydi-johdannaisiksi D*. Yleensä lähtöaineena käytetään D- tai L-arabinoosia. Tämä saatetaan reagoimaan alkoholin X-OH kanssa, jolloin muodostuu kaavan S1 mukainen yhdiste. Di-aldehydi-johdannaiset voidaan valmistaa käyttämällä perjo-daattihapetusta vedessä, sitten ne pelkistetään 1,5-dihyd-roksi-2-alkoksi- tai -bentsyylioksi-3-oksa-pentaaniksi E1 käyttämällä pelkistysaineita, kuten natriumboorihydridiä tai natriumsyaaniboorihydridiä pH-arvossa 6,5 veden ja me-tanolin seoksessa.
Muodostuneet dihydro-yhdisteet E1 sulfonoidaan 1- ja 5-hydroksyyliryhmissä, tavanomaisesti käyttämällä p-toluee-nisulfonyylikloridia pyridiinissä 4eC:ssa, jolloin saadaan kaavan F mukaiset sulfonyyliesterit, joista dijodi-johdannaiset C saadaan käsittelemällä natrium- tai kaliumjodi-dilla aproottisessa liuottimessa, kuten metyylietyyliketo-nissa 85eC:ssa 1-2 päivän kuluessa. Näiden reaktioiden järjestys ei vaikuta kiraalisuuteen dijodi-yhdisteiden C C-2-atomissa, joka on sama kuin lähtösokereiden S.
Keksinnön mukaisen menetelmän eräs edullinen suoritusmuoto on esitetty seuraavan reaktiokaavion avulla: 6 97389
Reaktiokaavio [-^l]
i °n SL
L-arabinoosi | -α—a - -a,
£. ± X
och, o Hi £
tx A
Tb=Oj S-C« H« pCHa 7 97389 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai lai-menninta ja aktiivisena aineena kaavan A mukaista antra-sykliiniglykosidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Voidaan käyttää tavanomaisia kantoai-neita tai laimentimia. Koostumus voidaan valmistaa valmisteeksi ja antaa, esimerkiksi intravenoosisesti, tavanomaisella tavalla.
Kaavan A mukaiset antrasykliiniglykosidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat antituu-moriaineita. Niitä voidaan käyttää tuumoria sairastavan potilaan hoitamiseksi antamalla terapeuttisesti vaikuttava määrä näitä yhdisteitä. Yhdisteitä voidaan käyttää tuumorin kasvun inhiboimiseksi eivätkä ne ole toksisia terapeuttisina annoksina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 1,5-di-(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaanin (FJL) valmistus L-arabinoosia (3 g, 0,022 moolia) ja bentsyylialkoholia (15 ml) kuumennettiin sekoittaen Dowex 50 w x 2:n (2 g, hapan muoto) läsnäollessa. 4 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja l-bentsyyli-3-L-arabinopyranosidi (SI, 3,5 g) otettiin talteen asetonista. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli/ve-' si (120/20/2 v/v), Rf = 0,47. [a]D = +215° (c = 1 % vesi).
l-bentsyyli-O-L-arabinopyranosidi (SI, 3,48 g, 0,0145 moolia) liuotettiin veteen (100 ml) ja käsiteltiin natrium-perjodaatilla (5,6 g, 0,026 moolia) 0eC:ssa 2 tunnin ajan. Sitten lisättiin bariumkloridia ja seos saatettiin pH-ar- • · 8 97389 voon 7 bariumkarbonaatilla, suodatettiin ja pestiin vedellä. Vesiliuos konsentroitiin alennetussa paineessa siirapiksi ja uutettiin asetonitriilillä (50 ml). Orgaaninen faasi laimennettiin metanolin (20 ml) ja veden (10 ml) seoksella ja käsiteltiin natriumsyaaniboorihydridillä (0,3 g), joka oli liuotettu veteen (5 ml). 15 minuutin kuluttua seos saatettiin pH-arvoon 7 lisäämällä Dowex 50 W x 2:ta ja suodatettiin. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l,5-dihydroksi-2(S)-bentsyylioksi- 3-oksa-pentaani (El, 2,6 g, saanto 85 %). TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/-metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,28. Yhdiste El (2,6 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin ja siihen lisättiin p-toluee-nisulfonyylikloridia (6,67 g). Seosta pidettiin 0eC:ssa yön ajan, sitten se kaadettiin jää-veteen ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, erotettiin, kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l,5-di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaani (Fl, 4,3 g, saanto 68 %).
TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (98/2, v/v), Rf = 0,55.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 6: 2,42 (S, 6H, kaksi CHjTs); 3,65 - 3,69 (2 dt, J = 4,7, 11,7 Hz, 2H, Ts0CH2CH20); 3,94 (2 dd, J = 5,3, 10,5 Hz, 2H, OCH-CH2-OTS); 4,08 (t, J = 4,7 Hz, 2H, Ts-0-CH2CH2-0); 4,46, 4,56 (2 d, J = 11,7 Hz, 2H, OCH2-Ph); 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1H, 0-CH-CH2-0Ts); 7,2 - 7,8 (m, 13H, aromaatteja).
Esimerkki 2 l,5-dijodi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaanin (Cl) valmistus
Yhdiste Fl (4,3 g, 8,3 mmoolia), joka oli valmistettu esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, liuotettiin metyylietyyli- 9 97389 ketoniin (50 ml) ja sitten lisättiin natriumjodidia (7,4 g, 49 mmoolia). Seosta pidettiin 95eC:ssa 24 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin n-heksaanilla. Orgaaninen faasi konsentroitiin siirapiksi, jolloin saatiin otsikkoyhdiste Cl (3,5 g, saanto 90 %). TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä n-heksaani/etyyliasetaatti (10/0,5 v/v), Rf = 0,34.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHZ) 6: 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 2H, 0-CH-CH2-J); 3,84 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 4,63, 4,74 (2 d, J = 11,7 Hz, 2H, Q-CH2Ph); 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H, 0-CH-CH2-J); 7,3 - 7,5 (m, 5H, aromaatteja).
Esimerkki 3 3'-deamino-3'-[2(S)-bentsyylioksi-4-morfolinyyli]-dokso-rubisiinin (AI) valmistus
Liuokseen, jossa oli doksorubisiinihydrokloridia (0,5 g, 0,86 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin 1,5-dijodi-2(S)-bentsyylioksi-3-oksa-pentaania (Cl, 3,5 g, 7,54 mmoolia) ja kuivaa trietyyliamiinia (3,6 ml, 2,6 mmoolia). Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 36 tunnin ajan, sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Vakioloppuvaiheiden suorittamisen jälkeen raakatuote puhdistettiin piihappopylväällä käyttämällä eluointijärjestelmänä metyleenikloridin ja metanolin seosta (97/5, v/v), minkä jälkeen käsiteltiin metanolisel-la vedettömällä kloorivedyllä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste Ai (0,3 g, saanto 46 %) hydrokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metylee-nikloridi/metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,6. FD-MS: m/e 756 (M+).
Vapaan emäksen 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 1,37 (d, J = 6,6 . Hz, 3H, 5'-CH3); 1,76 (m, 2H, 2'-¾) ; 2,14 (dd, J = 3,9, 10 97389 14,8 Hz, 1H, 8ax-H) ; 2,2 - 2,7 (m, 6H, CH2-N-CH2, 8e<3-H, 31-H); 3,00 (d, J = 18,8 Hz, 1H, lOax-H); 3,55, 4,00 (2 m, 2H, 0-CH2CH2N); 3,68 (s, 1H, 4'-H); 3,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 5'-H); 4,08 (S, 3H, OCH3); 4,51, 4,77 (2 d, J = 12,1 Hz, 2H, OCH2Ph); 4,65 (dd, J = 2,6, 4,0 Hz, 1H, OOi(OCH2Ph)CH2N); 4,71 (s, 1H, COCH2OH); 5,28 (dd, J = 2,4, 3,8 Hz, 1H, 7-H) ; 5,54 (m, 1H, l'-H); 7,2 - 8,1 (m, 8H, aromaattiset H:t); 13,22 (s, 1H, 11-OH); 13,95 (S, 1H, 6-OH).
Esimerkki 4 1.5- dijodi-2(S)-etoksi-3-oksa-pentaanin (C2) valmistus %
Otsikkoyhdiste C2 valmistettiin lähtemällä L-arabinoosista (3 g) ja noudattamalla esimerkissä 1 ja 2 esitettyä reak-tioj ärj estystä.
l-etyyli-p-L-arabinopyranosidi (S2), [a]D = +233,5° (c = 1 % vesi). l,5-dihydroksi-2(S)-etoksi-3-oksa-pentaani (E2): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,33.
1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-etoksi-3-oksa-pen-taani (F2): TLC, Kieselgel Plate F2g4 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (98/2, v/v), Rf = 0,56.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) 6: 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3); 2,43 (s, 6H, 2 CH3-TS); 3,44, 3,58 (2 dq, J = 7,0, 9,4 Hz, 2H, OCH2CH3); 3,68 (m, 2H, 0-CH2-CH2-0Ts); 3,89 (d, J = 5,4, 2H, o-CH-CH2-OTS); 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H, OCH2-CH2OTs); 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 1H, 0-CH-CH20Ts); 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromaattiset H:t).
1.5- dijodi-2(S)~etoksi-3-oksa-pentaani (C2): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä n-heksaani/-etyyliasetaatti (10/0,5 v/v), Rf = 0,37.
Φ l 11 97389 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6: 1,24 (t, 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3); 3,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H, J-CH2CH-0); 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 3,58, 3,77 (2 dq, J = 7,0, 9,3 Hz, 2H, OOT2CH3); 3,78, 3,87 (2 dt, J = 6,8, 10,6 Hz, 2H, J-CH2CH2-0); 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H, 0-CH-CH2-J).
Esimerkki 5 3'-deamino-3'-[2(S)-etoksi-4-morfolinyyli]-doksorubisiinin (A2) valmistus
Doksorubisiinihydrokloridi (0,5 g) saatettiin reagoimaan yhdisteen C2 (3 g) kanssa noudattamalla esimerkissä 3 esitettyä menetelmää, jolloin saatiin otsikkoyhdiste A2 (0,28 g) hydrokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v),
Rf = 0,58. FD-MS: m/e 694 (M+).
Vapaan emäksen 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6: 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H, 5'-CH3); 1,7 - 1,8 (m, 2H, 2'-CH2); 2,16 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 1H, 8ax-H); 2,3 - 2,6 (m, 6H, CH2-N-CH2, 8eq-H, 3'-H); 3,02 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 10ax-H); 3,26 (dd, 1,9, 18,8 Hz, 1H, 10eq-H); 3,46, 3,78 (2 dq, J = 7,0, 9,8 Hz, OCH2CH3; 3,53, 3,93 (2 m, 2H, 0-CH2CH2N); 3,68 (s, 1H, 4'-H); 3,93 (q, J = 6,4 Hz, 1H, 5'-H); 4,08 (S, 3H, OCH3); 4,56 (dd, J = ‘ 2,3, 4,7 Hz, 1H, OCH(OCH2CH3)CH2N); 4,72 (s, 1H, 9-OH); 4,74 (s, 2H, COCH2OH); 5,30 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, 1'-H); 7,3 - 8,1 (m, 3H, aromaattiset H:t); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH).
Esimerkki 6 l,5-dijodi-2(R)-isopropyylioksi-3-oksa-pentaanin (C3) valmistus
Otsikkoyhdiste C3 valmistettiin lähtemällä L-arabinoosista (3 g) ja noudattamalla esimerkissä 1 ja 2 esitettyä reak-tioj ärj estystä.
12 97389 l-isopropyyli-p-L-arabinopyranosidi (S3), [a]D = +225° (vesi). 1,5-dihydroksi-2(R)-isopropyylioksi-3-oksa-pentaa-ni (E3): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijär-jestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v), Rf = 0,36.
1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(R)-isopropyylioksi-3-oksa-pentaani (F3): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (98/2 v/v),
Rf = 0,55.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6: 1,05, 1,10 (2 d, J = 6,2 Hz, CH(CH3)2); 2,42 (2 S, 6H, CH3-TS); 3,64 (2 m, 2H, Ts-0-αί2^2-°); 3,76 (m, 1H, CH(CH3)2); 3,84 (m, 2H, 0-CH-CH2-0Ts); 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H, Ts-Q-CH2CH2-0); 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromaattiset H:t).
1.5- dijodi-2(R)-isopopyylioksi-3-oksa-pentaani (C3): TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä n-hek-saani/etyyliasetaatti (10/0,5 v/v), Rf = 0,40.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 1,20, 1,22 (2 d, J = 6,4 Hz, 6H, CH(CH3)2); 3,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H, O-CH-O^-J); 3,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H, J-CH2CH-0); 3,6 - 3,8 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 3,94 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H, O-CH-CHq-J).
Esimerkki 7 3'-deamino-3'-[2(R)-isopropyylioksi-4-morfolinyyli]-dokso-rubisiinin (A3) valmistus
Doksorubisiinihydrokloridi (0,5 g) saatettiin reagoimaan yhdisteen C3 (3 g) kanssa noudattamalla esimerkissä 3 esitettyä menetelmää, jolloin saatiin otsikkoyhdiste A3^ (0,21 g) hydrokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v),
Rf = 0,55. FD-MS: m/e 708 (M+).
13 97389 1H-NMR vapaana emäksenä (CDC13, 200 MHz) δ: 1,09, 1,16 (2 d, J = 6,0 Hz, CH(CH3)2); 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5'-CH3); 1,80 (m, 2H, 2'-CH2); 2,15 (dd, J = 4,0, 14,9 Hz, 1H, 8ax-H); 2,3 - 2,8 (m, 6H, CH2NCH2, 8eq-H, 3'-H); 2,97 (d, J = 18,8 Hz, 1H, lOax-H); 3,26 (dd, J = 18,8 Hz, 1H, lOeq-H); 3,54 (m, 1H, 0-CH(H)CH2N); 3,74 (s, 1H, 4'-H); 3,81 - 4,1 (m, 3H, OCH(H)CH2N, 5'-H, OCH(CH3)2); 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,66 (S, 1H, 9-OH); 4,68 (dd, J = 2,2, 4,9 Hz, 1H, OCH[OCH(CH3)2]CH2N); 4,75 (s, 2H, COCH2OH); 5,28 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, l'-H); 7,3 - 7,8 (m, 3H, aromaattiset H:t), 13,24 (S, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH).
Esimerkki 8 1.5- dihydroksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaani (E4) 1.5- diokso-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaania (D4) (1,5 g, 11 mmoolia), joka oli valmistettu julkaisussa "Methods on Carbohydrate Chemistry", Acad. Press., Voi. 1, 445 (1962) esitetyllä tavalla, liuotettiin veden (10 ml) ja metanolin (10 ml) seokseen ja käsiteltiin natriumsyaaniboorihydri-dillä (0,1 g), joka oli liuotettu veteen (2 ml). 20 minuutin kuluttua liuos saatettiin pH-arvoon 7 happamalla Dowex 50WX2-hartsilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,4 g (saanto 93 %) ot- ; sikkoyhdistettä. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (10/1 v/v), ruskea täplä kohdassa Rf = 0,24 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6: 3,26 (S, 3H, OCH3); 3,4 - 3,6 (m, 6H, -CH2-CH2-0-CH-CH2-); 4,37 (t, J = 5,4 Hz, 1H, O-CH-O); 4,40 (lev. m, 2H, HO-CH2CH2, CH2CH2-OH).
14 97389
Esimerkki 9 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pen-taani (F4) 1.5- dihydroksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaania (E4) (1,4 g, 10.3 mmoolia), joka oli valmistettu esimerkissä 8 esitetyllä tavalla, liuotettiin kuivaan pyridiiniin (10 ml) ja käsiteltiin 0eC:ssa p-tolueenisulfonyylikloridilla (6,4 g, 0,034 moolia). Seos pidettiin 4eC:ssa yön ajan, sitten se kaadettiin jää-vesi-seokseen ja lopuksi uutettiin metylee-nikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, erotettiin, kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Raaka aine kromatografoitiin piihappopylväällä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia, jolloin saatiin 2,8 g (saanto 62 %) puhdasta otsikkojohdannaista. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/-asetoni (95/5 v/v), ruskea täplä kohdassa Rf = 0,55 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 6: 2,44 (s, 6H, CH3-Ph); 3,27 (s, 3H, OCH3); 3,69 (m, 2H, S020CH2CH2-0); 3,90 (m, 2H, S020CH2-CH-0); 4,11 (m, 2H, S020CH2CH2-0); 4,56 (t, J = 5.3 Hz, 1H, -0-CH-CH2); 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromaattiset ; H:t).
Esimerkki 10 1.5- dijodi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaanin (C4) valmistus 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(S)-metoksi-3-oksa-pen-taania (F4) (1,6 g, 3,6 mmoolia), joka oli valmistettu esimerkissä 9 esitetyllä tavalla, liuotettiin metyylietyy-liketoniin (30 ml) ja sitten sitä käsiteltiin natriumjodi-dilla (3,04 g, 20,2 mmoolia) 85°C:ssa kahden päivän ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin n-heksaania (50 ml) ja vettä. Orgaaninen faasi 15 97389 erotettiin, kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin l,5-dijodi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaani (C4) (1,2 g, saanto 86 %). TLC, Kieselgel Plate f254 (Merc^)/ eluointijärjestelmä metyleenikloridi, ruskea täplä kohdassa Rf = 0,54 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 6: 3,15 (m, 4H, J-CH2CH2-OCH-CH2-J); 3,40 (S, 3H, OCH3); 3,80 (m, 2H, J-CH2CH2-0); 4,62 (t, J = 5,6 HZ, 1H, 0-CH-CH2).
Esimerkki 11 3'-deamino-[2"(S)-metoksi-4"-morfolinyyli]-doksorubisiinin (A4) valmistus
Liuokseen, jossa oli doksorubisiinihydrokloridia (80 mg, 0,138 mmoolia) liuotettuna kuivaan dimetyyliformamidiin (4 ml), lisättiin l,5-dijodi-2(S)-metoksi-3-oksa-pentaania (C4, 0,8 g, 2,06 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,056 ml, 0,388 mmoolia). Reaktioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 36 tunnin ajan, sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridillä. Vakioloppuvaiheiden suorittamisen jälkeen raakatuote puhdistettiin piihappo-. pylväällä käyttämällä eluointijärjestelmänä metyyliklori- din ja metanolin seosta (97,5:2,5 v/v), jolloin metanoli-sella vedettömällä kloorivedyllä suoritetun käsittelyn jälkeen saatiin 40 mg (saanto 45 %) otsikkoyhdistettä hyd-rokloridisuolana. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli (19:1 v/v),
Rf = 0,15.
Vapaa emäs: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 13,98 (s, 1H, 6-OH); 13,27 (s, 1H, 11-OH); 8,03 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H, 1-H); 7,78 (dd, J = 7,7, 8,6 Hz, 1H, 2-H); 7,39 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 1H, 3-H); 5,55 (m, 1H, l'-H); 5,30 (dd, J = 16 97389 2,1, 4,1 Hz, 1H, 7-H); 4,74 (d, J = 4,5 Hz, 14-CH20H); 4,74 (s, 1H, 9-OH); 4,49 (dd, J = 2,6, 4,1 Hz, 1H, NCH2-CH(OCH3)Q); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 3,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 5'-H); 3,93 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,67 (m, 1H, 4'-H); 3,54 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,38 (S, 3H, NCH2CH-OCH3); 3,27 (dd, J = 19, 18,8 Hz, 1H, 10-Heq); 3,04 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 10-Hax); 3,00 (t, J = 4,5 Hz, 1H, CH2OH); 2,60 (dd, J = 4,1, 11,4 Hz, 1H, NCH(H)CHOCH3); 2,6 - 2,5 (m, 3H, NCH(H)CHOCH3, NCH2CH20); 2,4 - 2,3 (m, 2H, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 8-Hax); 1,76 (m, 2H, 2'-CH2); 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5'-CH3).
Esimerkki 12 1.5- dihydroksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanin (E5) valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 8 esitetyllä tavalla lähtemällä l,5-diokso-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanis-ta (D5), joka puolestaan voidaan valmistaa julkaisussa "Methods on Carbohydrate Chemistry", Acad. Press., Voi. 1, 445 (1962) esitetyllä tavalla. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/metanoli, ruskea täplä kohdassa Rf = 0,24 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
Esimerkki 13 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pen-taanin (F5) valmistus 1.5- dihydroksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaania (E5), joka oli valmistettu esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, muunnettiin otsikkoyhdisteeksi F5 noudattamalla esimerkissä 9 esitettyä menetelmää. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleenikloridi/asetoni (95:5 v/v), ruskea täplä kohdassa Rf = 0,55 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
17 97389
Esimerkki 14 1.5- dijodi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanin (C5) valmistus 1.5- di(p-tolueenisulfonyyli)oksi-2(R)-metoksi-3-oksa-pen-taani (F5), joka oli valmistettu esimerkissä 13 esitetyllä tavalla, muunnettiin dijodi-johdannaiseksi C5 noudattamalla esimerkin 10 menetelmää. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), metyleenikloridi, ruskea täplä kohdassa Rf = 0,54 edellä rikkihapolla suihkutetun TLC-levyn kuumentamisen jälkeen.
Esimerkki 15 3'-deamino-[2"(R)-metoksi-4"-morfolinyyli]-doksorubisiinin (A5) valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin kondensoimalla doksorubisii-nihydrokloridi 1,5-dijodi-2(R)-metoksi-3-oksa-pentaanilla (C5), joka oli valmistettu yllä esitetyllä tavalla, noudattamalla esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. TLC, Kieselgel Plate F254 (Merck), eluointijärjestelmä metyleeni-kloridi/metanoli (19:1 v/v), Rf = 0,13.
Vapaa emäs: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 13,97 (s, 1H, 6-OH); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 8,03 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz,
. 1H, 1-H); 7,78 (dd, J = 7,6, 7,7 Hz, 1H, 2-H); 7,39 (dd, J
= 1,1, 7,6 Hz, 1H, 3-H); 5,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H, l'-H); 5,29 (dd, J = 2,5, 4,1 HZ, 1H, 7-H); 4,75 (S, 2H, 14_CH2OH); 4,71 (s, 1H, 9-OH); 4,46 (dd, J = 2,6, 4,7 Hz, 1H, NCH2-CH(0CH3)0); 4,08 (S, 3H, 4-0¾); 3,93 (q, J = 6,6 Hz, 1H, 51-H); 3,92 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,70 (m, 1H, 41-H); 3,56 (m, 1H, NCH2CH(H)0); 3,40 (S, 3H, NCT2CH-OOi3); 3,26 (dd, J = 19, 19,9 Hz, 1H, 10-Heq); 3,03 (d, J = 19,9 Hz, 1H, 10-Hax); 2,66 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H, NCH(H)CHOCH3); 2,53 (m, 1H, NCH(H)CH20); 2,5 - 2,3 (m, 4H, NCT(H)CH20, NCH(H)CHOCH3, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J = 4,1, 14,7 Hz, 8-Hax); 1,8 - 1,7 (m, 2H, 2'-CH2); 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 5'-CH3).
18 97389 31-deamlno-[2”(S)-metoksl-4"-morfollnyyliΊ-doksorubislinin (A4) ja 31-deamino-f2"(R)-metoksi-4"-morfollnyylli-dokso-rublsiinin (A5) biologinen aktiivisuus
Yhdisteitä on testattu useissa kokeellisissa järjestelmissä niiden sytotoksisuuden ja antituumoriaktiivisuuden varmistamiseksi koe-eläimissä vertaamalla alkuperäiseen dok-sorubisiiniin. Uudet antrasykliinit ovat sytotoksisempia kuin alkuperäinen lääkeaine LoVo- ja LoVo-doksorubisiini-resistentin solukannan (LoVo/Dx) suhteen (taulukko 1) ja ne ovat aktiivisia in vivo doksorubisiini-resistenttien solukantojen suhteen.
Primaarinen analysointi in vivo suoritettiin BDFl-hiiril-lä, joilla oli P388 doksorubisiini-resistentti Johnsonin leukemia (P388/Dx) (1O5 solua/hiiri). Lääkeaineet annettiin i.v. l. päivänä tuumorin inokuloimisen jälkeen. Tulokset on esitetty taulukossa 2. Molemmat yhdisteet olivat aktiivisia ja tehokkaampia kuin doksorubisiini.
Yhdistettä A4 on myös testattu doksorubisiini-resistentin P388 Schabelin suhteen in vitro (taulukko 3) ja in vivo BDFl-hiirillä (1O5 solua/hiiri), käsittely i.v. 1. päivänä tuumorin inokuloimisen jälkeen. Lopuksi yhdistettä la on . tutkittu kiinteässä tuumorissa, kuten hiiren ja ihmisen nisäkarsinoomassa (MX1) i.v. ja oraalisesti (taulukot 5 ja 6) .
19 97389
Taulukko 1
Pesäkekoetesti LoVo- ja LoVo/Dx-reslstenttien solujen suhteen jji vitro (käsittelyn kesto 4 tuntia)
Yhdiste LoVo Lovo/Dx R.I.b (IC50 = ng/ml)a (IC50 = ng/ml)a doksorubisiini 48,8 2553 52,6 A4 8,7 31,7 3,6 A5 6,5 40,1 6,1 a) IC50 = konsentraatio, joka inhiboi 50 % koloniakasvusta b) R.l. = resistenssi-indeksi = (IC50 Lovo/Dx)/(lC50 LoVo)
Taulukko 2 A4:n ja A5:n vaikutus doksorubisiini-resistenttiin P388 Johnsonin leukemiaan lii vivo
Yhdiste O.D.c T/C^ _(mq/kq)_%_ doksorubisiini 13 86 A4 0,09 250 A5 0,13 244 c) O.D. = optimaalinen annos: maksimaalisesti siedetty annos d) T/C % = käsiteltyjen hiirien hengissä pysymisen mediaa-niaika verrattuna kontrollien hengissä pysymisen mediaani-aikaan x 100.
20 97389
Taulukko 3 A4:n vaikutus sensitiiviseen ja doksorubisiini-resistent-tiin P388 leukemiaan (Schabel) ill vitro (käsittely 1 h)
yhdiste P388 P388/DX
(IC50 = ng/ml)c (IC50 = ng/ml)c doksorubisiini 52,7 4000 A4 7,6 24,3 c) IC50 = konsentraatio, joka inhiboi 50 % solujen eloonjäämisestä
Taulukko 4 A4:n vaikutus doksorubisiini-resistenttiin P388 Schabelin leukemiaan in vivo
Yhdiste O.D.c T/C^ _(mq/kq)_%_ doksorubisiini 13 100 A4 0,09 153 li 21 97389
Taulukko 5 A4:n vaikutus hiiren nisäkarsinoomaan
Yhdiste Tapa ja käsittely- O.D.c Tuumorin _aikataulu_(mg/kg) lnhibolnti-% doksorubisiini i.v. q4dx4f 5,85 99 A4 i.v. q4dx4 0,065 94 p.o. q4dx4^ 0,1 97 f) i.v. q4dx4 = käsittely i.v. joka 4. päivä 4 kertaa g) p.o. q4dx4 = oraalinen käsittely joka 4. päivä 4 kertaa
Taulukko 6 A4:n vaikutus ihmisen nisäkarsinoomaan (MXl)
Yhdiste Tapa ja käsittely- O.D.c Tuumorin _aikataulu_(mq/kq) lnhibointl-% doksorubisiini i.v. q7dx3^ 6 72 A4 i.v. q7dx3 0,05 98 p.o. q7dx3i 0,13 99 h) i.v. q7dx3 = käsittely i.v. joka 7. päivä 3 kertaa . i) p.o. q7dx3 = oraalinen käsittely joka 7. päivä 3 kertaa
Claims (9)
1. Menetelmä yleisen kaavan A 6ch3 0 ho £ η£>> 4 \q^o-x A mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyyliryhmää tai bentsyy-liryhmää ja jolla on (S)- tai (R)-konfiguraatio 2"-hiili-atomissa tunnettu siitä, että (i) doksorubisiini tai sen happoadditiosuola saatetaan * reagoimaan kaavan C XX, : £ mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jossa tähteellä X on yllä määritelty merkitys, ja (ii) haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan A mukainen antrasykliiniglykosidi sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. it 97389
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että doksorubisiini tai sen hydrokloridi, liuotettuna polaariseen aproottiseen liuottimeen, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa ja kuivan orgaanisen emäksen läsnäollessa yleisen kaavan C mukaisen dijodi-yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan A mukainen morfolinyylidoksorubisiini-johdannainen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväällä käyttämällä eluointijärjestelmänä metyleenikloridi-metanolia (97/5 v/v) ja eristetään sitten sen hydrokloridina käsittelemällä metanolisella vedettömällä kloorivedyllä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on metyyli kaavan C mukaisessa yhdisteessä.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on C2-Cg-alkyyli kaavan C mukaisessa yhdisteessä.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3'-deami-no-3'-[2"(S)-bentsyylioksi-4M-morfolinyyli]-doksorubisiini ja sen hydrokloridi, 3'-deamino-3/-[2"(S)-etoksi-4"-morfo-linyyli]-doksorubisiini ja sen hydrokloridi tai 3'-dearoi-no-3'-[2"(S)-metoksi-4"-morfolinyyli]-doksorubisiini ja sen hydrokloridi.
6. Kaavan C mukainen dijodi-yhdiste ! XX, c jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C1-C6-alkyyli-ryhmää tai bentsyyliryhmää. 97389
7. Menetelmä kaavan C mukaisen dijodi-yhdisteen valmistamiseksi XX, c jossa X merkitsee suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyyli-ryhmää tai bentsyyliryhmää, tunnettu siitä, että (a) alistetaan perjodaattihapetukseen kaavan S1 mukainen yhdiste, jossa tähteellä X on edellä määritelty merkitys, (b) pelkistetään näin saatu kaavan D1 mukainen dialdehydi-johdannainen, jossa tähteellä X on edellä määritelty merkitys, (c) sulfonoidaan näin saatu kaavan E1 ! HO—' mukainen dihydroksi-johdannainen, jossa tähteellä X on edellä määritelty merkitys, ja (d) jodataan näin saatu sulfonoitu johdannainen. 97389
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että D- tai L-arabinoosi saatetaan reagoimaan alkoholin X-OH kanssa, jossa tähteellä X on patenttivaatimuksessa 7 määritelty merkitys, jolloin muodostuu kaavan S1 mukainen yhdiste.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan E1 mukainen dihydroksi-johdannainen saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyyliklori-din kanssa vaiheessa (c). 97389
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898928654A GB8928654D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB8928654 | 1989-12-19 | ||
| GB909007513A GB9007513D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-04-03 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| GB9007513 | 1990-04-03 | ||
| EP9002229 | 1990-12-18 | ||
| PCT/EP1990/002229 WO1991009046A1 (en) | 1989-12-19 | 1990-12-18 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913887A0 FI913887A0 (fi) | 1991-08-16 |
| FI97389B true FI97389B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97389C FI97389C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=26296395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913887A FI97389C (fi) | 1989-12-19 | 1991-08-16 | Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434960B1 (fi) |
| JP (1) | JP3300342B2 (fi) |
| KR (1) | KR0183033B1 (fi) |
| CN (2) | CN1024922C (fi) |
| AT (1) | ATE143023T1 (fi) |
| AU (1) | AU636429B2 (fi) |
| CA (1) | CA2046857C (fi) |
| CZ (1) | CZ281949B6 (fi) |
| DE (1) | DE69028610T2 (fi) |
| DK (1) | DK0434960T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094136T3 (fi) |
| FI (1) | FI97389C (fi) |
| GR (1) | GR3021557T3 (fi) |
| HR (1) | HRP921226B1 (fi) |
| HU (2) | HU208148B (fi) |
| IE (1) | IE81174B1 (fi) |
| IL (3) | IL96643A (fi) |
| MY (1) | MY119192A (fi) |
| NO (2) | NO175533C (fi) |
| NZ (1) | NZ243695A (fi) |
| PT (1) | PT96226B (fi) |
| RU (1) | RU2100366C1 (fi) |
| SI (1) | SI9012379B (fi) |
| SK (1) | SK278994B6 (fi) |
| TW (1) | TW208019B (fi) |
| UA (1) | UA27108A1 (fi) |
| WO (1) | WO1991009046A1 (fi) |
| YU (1) | YU48136B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| DE60031793T2 (de) * | 1999-12-29 | 2007-08-23 | Immunogen Inc., Cambridge | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
| CN100341589C (zh) | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
| CA2633589A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| AU2004222527A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Pharmacia Italia Spa | Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor |
| JP2009542765A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-03 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 結晶性ネモルビシン塩酸塩 |
| CN101555264B (zh) * | 2008-04-11 | 2014-09-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 |
| CN101353361B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-06-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 |
| ES2533710T3 (es) * | 2010-12-02 | 2015-04-14 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina |
| RU2666356C2 (ru) | 2013-04-29 | 2018-09-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Новые производные морфолинилантрациклина |
| WO2015089268A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| RU2715902C2 (ru) | 2014-11-05 | 2020-03-04 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Функционализированные производные морфолинилантрациклина |
| CN115043895A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-13 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 一种pnu-159682及其中间体的制备方法 |
| WO2024038065A1 (en) * | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Synaffix B.V. | Anthracyclins and conjugates thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2883443A (en) * | 1956-07-13 | 1959-04-21 | Ruetschi Karl | Lead-acid storage battery |
| US4423123A (en) * | 1980-04-17 | 1983-12-27 | Shin-Kobe Electric Machinery Co., Ltd. | Electric storage battery and a method of making the same |
| JPS57163393A (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracyclin derivative and its preparation |
| US4363857A (en) * | 1981-10-16 | 1982-12-14 | General Motors Corporation | Laminated metal-plastic battery grid |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6215323A (ja) * | 1986-02-14 | 1987-01-23 | Dainippon Ink & Chem Inc | 微多孔中空繊維の製造法 |
| US4861836A (en) * | 1986-12-23 | 1989-08-29 | Daikin Industries Ltd. | Novel, iodine-containing compound, preparation thereof and block copolymer comprising the same |
-
1990
- 1990-11-15 AT AT90121905T patent/ATE143023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 EP EP90121905A patent/EP0434960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 DK DK90121905.5T patent/DK0434960T3/da active
- 1990-11-15 DE DE69028610T patent/DE69028610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 ES ES90121905T patent/ES2094136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 CZ CS906219A patent/CZ281949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 SK SK6219-90A patent/SK278994B6/sk unknown
- 1990-12-12 IL IL9664390A patent/IL96643A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 NZ NZ243695A patent/NZ243695A/xx unknown
- 1990-12-12 IL IL111527A patent/IL111527A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 TW TW079110518A patent/TW208019B/zh active
- 1990-12-17 SI SI9012379A patent/SI9012379B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IE IE454390A patent/IE81174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 PT PT96226A patent/PT96226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 YU YU237990A patent/YU48136B/sh unknown
- 1990-12-17 MY MYPI94001426A patent/MY119192A/en unknown
- 1990-12-18 HU HU912994A patent/HU208148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 AU AU69194/91A patent/AU636429B2/en not_active Ceased
- 1990-12-18 UA UA5001540A patent/UA27108A1/uk unknown
- 1990-12-18 JP JP50124491A patent/JP3300342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 WO PCT/EP1990/002229 patent/WO1991009046A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-18 RU SU915001540A patent/RU2100366C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 HU HU9200656A patent/HU209433B/hu unknown
- 1990-12-18 CN CN90110144A patent/CN1024922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 CA CA002046857A patent/CA2046857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 KR KR1019910700930A patent/KR0183033B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-14 NO NO913176A patent/NO175533C/no unknown
- 1991-08-16 FI FI913887A patent/FI97389C/fi active
-
1992
- 1992-11-11 HR HRP-2379/90A patent/HRP921226B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CN CN93102413A patent/CN1039708C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-09 NO NO940831A patent/NO176911C/no unknown
- 1994-11-04 IL IL11152794A patent/IL111527A0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402934T patent/GR3021557T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97389B (fi) | Menetelmä doksorubisiinin morfolinyyli-johdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä dijodivälituote ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| CZ419591A3 (en) | Novel morpholine derivatives of daunorubicine and doxorubicine | |
| CZ415191A3 (en) | Anthracyclin glycoside | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| FI63420C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma tetrahydropyranylderivat av antracyklinglykosider | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| SE500732C2 (sv) | Nya antracyklinglykosidderivat, förfarande för framställning därav samt farmaceutiska kompositioner därav | |
| GB2247885A (en) | 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morpholinyl)anthracyclines | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| RO115525B1 (ro) | Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati | |
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture | |
| IE52913B1 (en) | Anthracycline glycosides | |
| JPS6260397B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |