KR0183033B1 - 독소루비신의 모르폴리닐 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

독소루비신의 모르폴리닐 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식(A)의 독소루비신의 모르폴리닐 유도채는 항암제이다.
상기식에서, X는 직쇄 또는 즉쇄 C2-C6알킬르룹 또는 벤질그룹-CH2C6H6-이고, 모르폴리노 환의 탄소원자 C-2에서 (S)또는 (R)배위를 갖는다.

Description

독소루비신의 모르폴리닐 유도체 및 이의 제조 방법
[제조]
본 발명은 안트라사이클린 글리코사이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 3'-질소원자가 2-알콕시-4-모르폴리닐 환에 있고, 2-탄소 원자에서 (S) 또는 (R) 배위를 갖는 일반식(A)의 신규한 안트라사이클린 글리코사이트 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 제공한다 :
상기식에서, X는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 벤질 잔기 -CH2C6H5이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
모르폴리노-안트라사이클린은 실험용 쥐(murine) 종양에 대해 유효한 항암 활성을 부여하는 것으로 널리 공지된 화합물이다[참조 : E. W. Acton in Bioactive Molecules, 55-101, VOL 6, Edited by J.W. Lown, Elveiser 1988]. 이들 화합물중에서, 2-메톡시-4-모르폴리닐 안트라사이클린(X가 CH3인 경우)은 미합중국 특허 제4,672,057호에 이미 청구되어 있다. 이들 화합물은 키랄-디알데하이드를 사용하여 환원적 알킬화 방법을 통해 제조된다. 한편, 본 발명에서, 치환된 모르폴리닐 환은 본 발명의 범위에 속하는 신규한 키랄 1,5-디요오도-2-알콕시 또는 1,5-디요오도-2-벤질옥시 유도체를 사용하여 안트라사이클린의 3'-아미노 그룹의 비스-알킬화를 통해 제조된다.
일반식(A)의 바람직한 안트라사이클린 글리코사이드는 다음을 포함한다 :
A1 : 3'-데아미노-3'-(2(S)-벤질옥시-4-모르폴리닐)-독소루비신(X가 CH2C6H5인 경우), A2 : 3'-데아미노-3'-(2(S)-에톡시-4-모르폴리닐)-독소루비신(X가 C2H5인 경우), A3 : 3'-데아미노-3'-(2(R)-이소프로필옥시-4-모르폴리닐)-독소루비신(X가 CH(CH3)2인 경우), A4 : 3'-데아미노-3'-(2(S)-메톡시-4모르폴리닐)-독소루비신(X가 CH3인 경우), A5 : 3'-데아미노-3'-(2(R)-메톡시-4-모르폴리닐)-독소루비신(X가 CH3인 경우) 및 이들의 하이드로클로라이드 염. 이들 화합물은 모르폴리노환의 탄소 원자 C-2에서 (S)또는 (R) 배위를 가질 수 있다.
본 발명, 즉 일반식(A)의 신규한 안트라사이클린 글리코사이드 항생물질은 항암성 안트라사이클린 글리코사이드 독소루비신(B)의 당 잔기의 C-3'에 치환된 모르폴리닐 환을 형성시킴으로써 제조한다 :
그러므로, 본 발명은 i)독소루비신 또는 이의 산부가염(예를 들면, 하이드로클로라이드염)과 일반식(C)의 디요오드 화합물을 반응시키고, ii) 필요한 경우, 이렇게 수득된 일반식(A)의 안트라사이클린 글리코사이드를 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(A)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, X는 위에서 정의한 바와 같다.
독소루비신 또는 독소루비신 염의 C-3' 아미노 그룹의 알킬화는 전형적으로 극성 비양성자성 용매에서 트리에틸 아민과 같은 무수 유기 염기의 존재하에 단계(i)로 수행한다. 일반적으로 반응은 실온에서 8내지 24시간 동안 수행한다. 디요오도 화합물에서 -OX 그룹을 갖는 탄소 원자 C-2는 (S) 또는 (R) 배위를 가질 수 있다. 바람직한 양태에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 독소루비신 또는 이의 하이드로클로라이드를 무수 유기 염기의 존재하에 실온에서 일반식(C)의 디요오드 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식(A)의 모르폴리닐 독소루비신 유도체를 수득하고, 실리카 겔 컬럼상에서 용출계로서 메틸렌 클로라이드-메탄올(97 : 5 v/v)을 사용하여 정제한 후, 메탄올성 무수 염화수소로 처리하여 하이드로클로라이드로서 분리한다. 그러므로, 일반식(A)의 순수한 2(R)-[(C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시]-안트라사이클린 글리코사이드 또는 이의 염, 또는 일반식(A)의 순수한 2(S)-[(C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시]-안트라사이클린 글리코사이드 또는 이의 염을 본 발명에 따라 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 L-아라비노오즈로부터 유도된 일반식(S)의 화합물과 같은 당 전구체로부터 출발하여 광학적 순수 디요오도 화합물(C)를 제조하는 방법을 제공한다 :
상기식에서, X는 위에서 정의한 바와 같다.
위의 방법은 (a) 일반식(S1)의 화합물을 과요오드산염을 사용하여 산화시키고, (b) 수득된 일반식(D1)의 디알데하이드 유도체를 환원시키고, (c) 수득된 일반식(E1)의 디하이드록시 유도체를 설폰화시키고, (d) 수득된 설폰화된 유도체를 요오드화시킴을 특징으로 한다 :
상기식에서, X는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(C)의 디요오드 화합물을 제조하기 위해, 문헌[참조 : Methods on Carbohyrate Chemistry Acad. Press., Vol 1, (1962)]에 기술되어 있는 표준방법에 따라 제조된 일반식(S1)의 1치환된 당을 우선 일반식(D1)의 디알데하이드 유도체로 전환시킨다. 일반적으로, D-아라비노즈 또는 L-아라비노즈를 출발물질로서 사용한다.D-아라비노즈 또는 L-아라비노즈는 알콜 X-OH와 반응하여 일반식(S1)의 화합물을 형성한다. 디알데하이드 유도체를 물에서의 과요오드산염 산화반응을 이용하여 수득할 수 있으며, 이어서, 환원제(예 : 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)를 사용하여 물 및 메탄올의 혼합물에 pH 6.5에서 환원시켜 1.5-디하이드록시-2-알콕시 또는 1.5 -벤질옥시-옥시-펜탄(E1)을 수득할 수 있다.
생성된 일반식(E1)의 디하이드로 화합물을 전형적으로 4℃에 피리딘중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 1-하이드록실 그룹 및 5-하이드록실 그룹에서 설폰화시켜 일반식(F)의 설포닐 에스테르를 수득하며, 이로부터 비양성자성 용매(예 : 메틸에틸레톤)중의 요오드화나트륨 또는 요오드화 칼륨을 사용하여 1 내지 2일 동안 85℃에서 처리하여 일반식(C)의 디요오드 유도체를 수득한다. 이러한 반응의 순서는 일반식(S)의 출발당과 동일한 일빈식(C)의 디요오드 유도체의 C-2에서 키랄성(chirality)에 영향을 미치지 않는다.
본 발명에 따르는 방법의 바람직한 양태는 다음 반응도식으로 나타내어진다 :
[반응도식]
[L-아라비노오즈]
상기 반응도식에서, Ts는 O2S-C6H4CH3이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로서 일반식(A)의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 통상적인 담체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 조성물은 통상적 방법으로 제형화될 수 있고 예를 들어 정맥내로 투여될 수 있다.
일반식(A)의 안트라사이클린 글리코사이드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 항암체이다. 이들 화합물을 사용하여 이의 치료학적 유효량을 투여함으로써 종양 환자를 치료할 수 있다. 화합물은 종양의 성장을 억제하기 위해 사용될 수 있으며 치료학적 용량에서 무독성이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
1.5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(s)-벤질옥시-3옥사-펜탄(F1)의 제조
L-아라비노오즈(3g, 0.022mol) 및 벤질 알콜(15ml)을 산성 형태의 도웩스(Dowex) 50W×2(2g)의 존재하에 교반하면서 가열한다. 4시간 후, 혼합물을 냉각하고 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 1-벤질-β-L-아라비노피라노사이드(S1, 3.5g)를 아세톤으로부터 회수한다. 키젤겔(Kieselgel) 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드/메탄올/물(용적비 120/20/2)] : Rf=0.47.[α]D=+215°(C는 1% 물).
1-벤질-β-L-아라비노피라노사이드(S1, 3.48g, 0.0145mol)를 물(100ml)에 용해시키고, 0℃에서 2시간 동안 과요오드산 나트륨(5.6g, 0.025mol)으로 처리한다. 이어서, 염화바륨을 첨가하고 혼합물을 탄산바륨으로 pH 7로 되게 하고 여과한 다음, 물로 세척한다. 수용액를 감압하에 시럽으로 농축시키고 아세토니트릴(50ml)로 추출한다. 유기상을 메탄올(20ml) 및 물(10ml)의 혼합물로 희석하고 물(5ml)에 용해된 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.3g)로 처리한다. 15분 후, 혼합물에 도웩스 50W×2를 가하여 pH 7로 되게 하고 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 1,5-디하이드록시-2(S)-벤질옥시-3-옥사-펜탄(E1, 2,6g, 수율 : 85%)을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC [용출계 : 메틸렌 클로라이드/메탄올(용적비10/1)] : Rur : Rf=0.28. 화합물 (E1)(2.6g)을 무수 피리딘에 용해시키고 p-톨루엔설포닐 클로라이드(6.67g)를 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 밤새 방치한 다음, 빙수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과제거한다. 용매를 감압하에 제거하여 1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2-(S)-벤질옥시-3-옥사-펜탄(F1, 4.3g, 수율 : 68%)을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL [용출계 : 메틸렌 클로라이드/아세톤(용적비 98/2)] : Rf= 0.55.
1HNMR (CDC13, 400MHz) δ: 2.42 (s, 6H, 2개의 CH3Ts); 3.65, 3.69(2개의 dt, J=4.7, 11.7 Hz, 2H, TsOCH2CH2O); 3.94 (2개의 dd, J=5.3, 10.5Hz, 2H, OCH-CH2-OTs); 4.08(t, J=4.7Hz, 2H, Ts-O-CH2CH2-O); 4.46, 4.56 (2개의 d, J=11.7Hz, 2H, OCH2-Ph); 4.72 (t, J=5.3Hz, 1H, O-CH-CH2-OTs); 7.2-7.8 (m, 13H, 방향족).
[실시예 2 ]
1,5-디요오도-2(S)-벤질옥시-3-옥사-펜탄(C1)의 제조
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조되는 화합물(F1)(4.3G, 8.3mmol)을 메틸에틸 케톤(50ml)에 용해시키고 요오드화나트륨(7.4g, 49mmol)을 가한다. 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 방치한다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 n-헥산으로 추출한다. 유기상을 시럽으로 농축시켜 표제 화합물(C1) (3.5g, 수율 : 90%)을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL [용출계 : n-헥산/에틸 아세테이트(용적비 10/0.5] : Rf= 0.34.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.27 (t, J=6.8Hz, 2H, J-CH2CH2-O); 3.30, (d, J=5.5Hz, 2H, O-CH-CH2-J); 3.84 (m, 2H, J-CH2CH2-O); 4.63, 4.74(2개의 d, J=11.7Hz, 2H, O-CH2Ph); 4.81 (t, J=5.5Hz, lH, O-CH-CH2-J); 7.3-7.5 (m, 5H, 방향족).
실시예 3
3'-데아미노-3'[2(S)-벤질옥시-4-모르폴리닐]독소루비신(A1)의 제조
무수 디메틸모름아미드(20ml)중의 독소루비신 하이드로클로라이드(0.5g, 0.86mmol)의 용액에 1,5-디요오도-2(S)-벤질옥시-3-옥사-펜탄-(C1, 3.5g, 7.54mmol) 및 무수 트리에틸아민(3.6ml, 2.6mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 방치한 다음, 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 표준 후처리 후, 조 생성물을 규산 칼럼 상에서 용출계로서 메틸렌 클로라이드/메탄올의 혼합물(용적비 97/5)을 사용하여 정제하고 메탄올성 무수 염화수소로 처리한 후, 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물(A1)(0.3g 수율 : 46%)을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드/메탄올(용적비 10/1)] : Rf=0.6.
FD-MS : m/e 756(M+). 유리 염기의1HNMR (CDC13, 200MHz) δ: 1.37 (d, J=6.6Hz, 3H, 5'-CH3); 1.76 (m, 2H, 2'-CH2); 2.14 (dd, J=3.9, 14.8Hz, 8ax-H); 2.2-2.7 (m,6H, CH2-N-CH2, 8eq-H, 3'-H); 3.00 (d, J=18.8Hz, 1H, 1ax-H); 3.55, 4.00 (2개의 m, 2H, O-CH2CH2N); 3.68 (S, 1H, 4'-H); 3.94 (q, J=6.6Hz, 1H, 5'-H); 4.08 (s, 3H, OCH3); 4.51, 4.77 (2개의 d, J=12.1Hz, 2H, OCH2Ph); 4.65 (dd, J=2.6, 4.0Hz, 1H, OCH(OCH2Ph) CH2N); 4.71 (s, 1H, COCH2OH); 5.28(dd, J=2.4, 3.8Hz, 1H, 7-H); 5.54 (m, 1H, 1'-H); 7.2-8.1 (m, 8H, 방향족 H's); 13.22 (s, 1H, 11-OH); 13.95 (s, 1H, 6-OH).
[실시예 4 ]
1.5-디요오도-2(S)-에톡시-3-옥사-펜탄(C2)의 제조
표제 화합물(C2)는 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 일련의 반응에 따라 L-아라비노오즈(3g)으로부터 출발하여 제조한다.
1-에틸-β-L-아자비노피라노사이드(S2) : [α]D=+233.5°(C는 1% 물이다.)
1,5-디하이드록시-2(S)-에톡시-3-옥사-펜탄(E2) : 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL[용출계 : 메틸렌 클로라이드/메탄올(용적비10/1)] Rf=0.33.
1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(S)-에톡시-3-옥사-펜탄(F2) : 케젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL[용출계 : 메틸렌 클로라이드/아세톤(용적비 98/2)] : Rf=0.56.
1HNMR (CDC13, 200MHz) δ: 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H, OCH2CH2); 2.43(s, 6H, 2개의 CH3-Ts); 3.44, 3.58(2개의 dq, J=7.0, 9.4Hz, 2H, OCH2CH3); 3.68 (m, 2H, O-CH2-CH2-OTs); 3.89(d, J=5.4, 2H, O-CH-CH2-OTs); 4.10 (t, J=4.8Hz, 2H, OCH2-CH2OTs); 4.61 (t, J=5.4Hz, 1H, O-CH-CH2OTs); 7.3-7.8 (m, 8H, 방향족 H's).
1,5-디요오도-2(S)-에톡시-3-옥사-펜탄 (C2) : 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : n-헥산/에틸 아세테이트(영적비 10/0.5)] : Rf= 0.37.
1HNMR (CDC13, 200MHz) δ: 1.24 (t, 7.0Hz, 3개의 OCH2CH3); 3.23 (d, J=5.6Hz, 2H, J=CH2CH-O); 3.27 (t, J=6.8Hz, 2H, J-CH2CH2-O); 3.58, 3.77 (2개의 dq, J=7.0, 9.3H, 2H, OCH2CH3); 3.78, 3.87 (2개의 dt, J=6.8, 10.6Hz, J-CH2CH2-O); 4.70 (t, J=5.6Hz, 1H, O-CH-CH2-J).
[실시예 5]
3'-데아미노-3'[2(S)-에톡시-2-모르폴리닐]독소루비신(A2)의 제조
독소루비신 하이드로클로라이드(0.5g)를 실시예 3에 기술된 것과 동일한 방법에 따라 화합물(C2)(3g)과 반응시켜 하이드로클로라이드염으로서 표제 화합물(A2)(0.28G)을 수득한다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL[용출계 : 메틸렌 클로라이드/메탄올 (용적비 10/1)] : Rf=0.58.
FD-MS : m/e 694(M+)
유리 염기로서의1HNMR (CDC13, 200MHz) δ : 1.16, (t, J=7.0Hz, 3H, OCH2CH3); 1.36 (d, J=6.4Hz, 3H, 5'-CH3); 1.7-1.8 (m, 2H, 2'-CH2); 2.16 (dd, J=4.1, 14.7Hz, 1H, 8ax-H); 2.3-2.6 (m,6H, CH2-N-CH2), 8eq-H, 3'-H); 3.02 (d, J=18.8Hz, 1H, 10ax-H); 3.26 (dd, 1.9, 18,8Hz, 1H, 10eq-H); 3.46, 3.78 (2개의 dq, J=7.0, 9.8Hz, 2H, OCH2CH3); 3.53, 3.93 (2개의 m, 2H, OCH2CH2N); 3.68 (s, 1H, 4'-H); 3.93 (q, J=6.4Hz, 1H, 5'-H); 4.08 (s, 3H, OCH3); 4.56 (dd, J=2.3, 4.7Hz, 1H, OCH(OCH2CH3)CH2N); 4.72 (s, 1H, 9-OH); 4.74 (s, 2H, COCH2OH); 5.30 (m, 1H, 7-H); 5.55 (M, 1H, 1'-H); 7.3-8.1 (m, 3H, 방향족 H's); 13.25 (s, 1H, 11-OH); 13.97 (s, 1H, 6-OH).
[실시예 6]
1,5 -디요오드-2(2)-이소프로필옥시-3-옥사-펜탄(C3)의 제조
표제 화합물(C3)은 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 일련의 반응에 따라 L-아라비노오즈(3g)으로부터 출발하여 제조한다.
1-이소프로필-β -L-아라비노피라노사이드(S3) : [α]D=+225°(물).
1,5-디하이드록시-2(R)-이소프로필옥시-3-옥사-펜탄(E3) : 케젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL[용출계 : 메틸렌 클로라이드/ 메탄올(용적비10/1)] : Rf= 0.36.
1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(R)-이소프로필옥시-3-옥사-펜탄(F3) : 키젤겔플레이트 F254(MERCK)상에서의 TCL[용출계 : 메틸렌 클로라이드/아세톤(용적비 98/2)] : Rf=0.55.
1HNMR (CDC13, 200MHz) δ : 1.05, 1.10 (2개의 d, J=6.2Hz, 6H, CH(CH3)2; 3.84(2개의 s, 6H, CH3-Ts); 3.64(2개의 m, 2H, Ts-O-CH2CH2-O); 3.76(m, 1H, CH(CH3)2); 3.84 (m, 2H, O-CH-CH2-OTs); 4.08 (t, J=5.6Hz, 2H, Ts-O-CH2CH2-O); 7.3-7.8 (m, 8H, 방향족 H's).
1,5-디요오도-2(R)-이소프로필옥시-3-옥사-펜탄(C3) : 키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : n-헥산/에틸 아세테이트(용적비 10/0.5)] : Rf=0.40.
1HNMR (CDC13, 200MHz) δ : 1.20, 1.22 (2개의 d, J=6.4Hz, 6H, CH(CH3)2); 3.24 (d, J=5.6Hz, 2H, O-CH-CH2-J); 3.28 (t, J=6.7Hz, 2H, J=CH2CH2-O); 3.6-3.8(m, 2H, J=CH2CH2-O); 3.94 (m, 1H, CH(CH3)2): 4.76 (t, J=5.6Hz, 1H, O-CH-CH2-J).
[실시예 7]
3'-데아미노-3'[2(R)-이소프로필옥시-4-모르폴리닐]독소루비신(A3)의 제조
독소루비신 하이드로클로라이드(0.5g)을 실시예 3에 기술된 것과 동일한 방법에 따라 화합물(C3)(3.2g)과 반응시켜 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물(A3)(0.21g)을 수득한다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL[용출계 : 메틸렌 클로라이드/메탄올(용적비10/1)] : Rf=0.55
FD-MS : m/e 708 (M+)
유리 염기로서의1HNMR (CDC13, 200MHz) δ: 1.09, 1.16 (2개의 d, J=6.0Hz, 6H, CH(CH3)2); 1.36 (d, J=6.6Hz, 3H, 5'-CH3); 1.80 (m, 2H, 2'-CH2); 2.15 (dd, J=4.0, 14.9Hz, 1H, 8ax-H); 2.3-2.8 (m, 6H, CH2NCH2, 8eq-H, 3'-H); 2.97 (d, J=18.8Hz, 1H, 10ax-H); 3.26 (d, J=18.8Hz, 1H, 10eq-H); 3.54 (m, 1H, O-CH(H)CH2N); 3.74 (s, 1H, 4'-H); 3.81-4.1 (m, 3H, OCH(H)CH2N, 5'-H, OCH(CH3)2; 4.08 (s, 3H, OCH3); 4.66 (s, 1H, 9-OH); 4.68 (dd, J=2.2, 4.9Hz, 1H, OCH[OCH(CH3)2]CH2N); 4.75 (s, 2H, COCH2OH); 5.28 (m, 1H, 7-H); 5.55 (m, 1H, 1'-H); 7.3-7.8 (m, 3H, 방향족 H's); 13.24 (s, 1H, 11-OH); 13.97 (s, 1H, 6-OH).
[실시예 8]
1,5-디하이드록시-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄-(E4)
문헌[참조 : Methods on Carbohydrate Chemistyr Acad. Press., vol. 1, 445, (1962)]에 기술된 바와 같이 제조된 1,5-디옥소-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(D4)(1.5g, 11mmol)을 물(10ml) 및 메탄올(10ml)의 혼합물에 용해시키고 물(2ml)에 용해된 나트륨 보로하이드라이드(0.1g)으로 처리한다. 20분 후, 용액을 산성 수지 도웩스 50W×2를 사용하여 pH7로 되게 하고 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물1.4g(수율 : 93%)을 수득한다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드 : 메탄올(용적비 10:1)] : 미리 황산으로 분무된 TLC 플레이트는 가열후 Rf=0.24에서 갈색점을 형성한다.
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 3.26 (s, 3H, OCH3); 3.4-3.6 (m, 6H, -CH2-CH2-O-CH-CH2-); 4.37 (t, J=5.4Hz, 1H, O-CH-O); 4.40 (bm, 2H, HO-CH2CH2, CH2CH2-OH)
[실시예 9]
1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(F4)
실시예 8에 기술된 바와 같이 제조된 1,5-디하이드록시-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(E4)(1.4g, 10.3mmol)을 무수 피리딘(10ml)에 용해시키고 p-톨루엔설포닐클로라이드(6.4g, 0.034mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 4℃에서 밤새 방치된 후, 빙수 혼합물에 붓고 최종적으로 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과제거한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 조물질을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 규산 컬럼상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 유도체 2.8g(수율 62%)을 수득한다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드: 아세톤(용적비 95:5)] : 미리 황산으로 분무된 TLC 플레이트는 가열 후 Rf=0.55에서 갈색점을 형성한다.
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.44 (s, 6H, CH3-Ph); 3.27 (s, 3H, OCH3); 3.69 (m, 2H, SO2OCH2CH2-O); 3.90 (m, 2H, SO2OCH2-CH-O); 4.11 (m, 2H, SO2OCH2CH2-O); 4.56 (t, J=5.3Hz, 1H; -O-CH-CH2); 7.3-7.8 (m, 8H, 방향족 H's).
[실시예 10]
1,5 -디요오도-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(C4)의 제조
실시예 9에 기술된 바와 같이 제조된 1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(F4) (1.6g, 3.6mmol)을 메틸에틸게톤(30ml)에 용해시키고 요오드화 나트륨(3.04g, 20.2mmol)으로 85℃에서 2일동안 처리한다.
이후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사에 n-헥산(50ml) 및 물을 첨가한다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과제거한다. 용매를 감압하에 제거하여 1,5-디요오도-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(C4) (1.2g, 수율: 86%)을 수득한다.
케젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TCL [용출계 : 메틸렌 클로라이드] : 미리 황산으로 분무된 TLC 플레이트는 가열 후 Rf=0.54에서 갈색점을 형성한다.
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 3.15 (m, 4H, J-CH2CH2-OCH-CH2-J); 3.40 (s, 3H, OCH3); 3.80 (m, 2H, J=CH2CH2-O); 4.62 (t, J=5.6Hz, 1H, O-CH-CH2).
[실시예 11]
3-데아미노-[2(S)-메톡시-4-모르폴리닐)독소루비신(A4)의 제조
무수 디메틸포름아미드(4㎖)에 용해된 독소루비신 하이드로클로라이드(80㎎, 0.138mmol)의 용액에 1,5-디요오도-2(S)-메톡시-3-옥사-펜탄(C4 : 0.8g, 2.06mmol) 및 트리에틸아민(0.56㎖, 0.388mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에 실온에서 36시간 동안 방치한 후, 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 표준후 처리후 조생성물을 규산 컬럼[용출계 : 메틸렌 클로라이드 메탄올의 혼합물(용적비 97.5 : 2.5)]상에서 정제하고 메탄올성 무수 염화수소로 처리한 후, 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물 40㎎(수율 45%)을 수득한다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드 : 메탄올(용적비19:1)] : RF=0.15
유리 염기로서의1HNMR (400MHz, CDCl3), δ : 13.98 (s, 1H, 6-OH); 13.27 (s, 1H, 11-OH); 8.03 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, 1-H); 7.78 (dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, 2-H); 7.39 (dd, J=1.1, 8.6Hz, 1H, 3-H); 5.55 (m, 1H, 1'-H); 5.30 (dd, J=2.1, 4.1Hz, 1H, 7-H); 4.74 (d, J=4.5Hz, 14-CH2OH); 4.74 (s, 1H, 9-OH); 4.49 [dd, J=2.6, 4.1Hz, 1H, NCH2-CH(OCH2)O]; 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 3.94 (q, J=6.6Hz, 1H, 5'-H); 3.93 [M, 1H, NCH2CH(H)O]; 3.67 (M, 1H, 4'-h); 3.54 [M, 1H, NcH2CH(H)O]; 3.38 [s, 3H, NCH2CH-OCH3]; 3.27 (dd, J=19, 18.8Hz, 1H, 10-Heq); 3.04 (d, J=18.8Hz, 1H, 10-Hax); 3.00 (t, J=4.5Hz, 1H, CH2OH); 2.60 [dd, J=4.1, 11.4Hz, 1H, NCH(H)CHOCH3]; 2.6-2.5 (m, 3H, NCH(H)CHOCH3, NCH2CH2O); 2.4-2.3 (m, 2H, 8-Heq, 3'-H); 2.15 (dd, J=4.1, 14.7Hz, 8-Hax); 1.76 (m, 2H, 2'-CH2); 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H 5'-CH3).
[실시예 12]
1,5-디하이드록시-2(R)-메톡시-3-옥사-펜탄(E5)의 제조
표제 화합물을 문헌[참조 : Methods on Carbohydrate Chemistry Acad. Press., Vol 1, 445, (1962)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 1,5-디옥소-2(R)-메톡시-옥사-펜탄(D5)으로부터 출발하여 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조한다.
케젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드 : 메탄올] : 미리 황산으로 분무된 TLC 플레이트는 가열 후 Rf=0.24에서 갈색점을 형성한다.
[실시예 13]
1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(R)-메톡시-3-옥사-펜탄(F5)의 제조
실시예 12에 기술된 바와 같이 제조한 1,5-디하이드록시-2(R)-메톡시-3-옥사-펜탄(E5)을 실시예 9에서 기술된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물(F5)로 변형시킨다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC(용출계 : 메틸렌 클로라이드 : 아세톤(용적비 95 : 5)] : 미리 황산으로 분무된 TLC 플레이트는 가열 후 Rf=0.55에서 갈색점을 형성한다.
[실시예 14]
1,5-디요오도-2(R)-메톡시-3-옥사-펜탄(C5)의 제조
실시예 13에 기술된 바와 같이 제조된 1,5-디(p-톨루엔설포닐)옥시-2(R)-메톡시-3-옥사-펜탄(F5)을 실시예 10에 기술된 방법에 따라 디요오도 유도체(C5)로 전환시킨다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌 클로라이드] : 미리 황산으로 분무된 TLC 플레이트는 가열후 Rf=0.54에서 갈색점을 형성한다.
[실시예 15]
3'-데아미노[2(R)-메톡시-4-모르폴리닐]-독소루비신(A5)의 제조
표제 화합물은 실시예 11에 기술된 방법에 따라 위에서와 같이 제조된 1,5-디요오도-2(R)-메톡시-3-옥사-펜탄(C5)과 독소루비신 하이드로클로라이드를 축합시킴으로써 제조한다.
키젤겔 플레이트 F254(Merck)상에서의 TLC[용출계 : 메틸렌클로라이드 : 메탄올(용적당 19 : 1)] : Rf=0.13.
유리염기 :1HNMR (400MHz, CDCl3) δ : 13.97 (s, 1H, 6-OH); 1.325 (s, 1H, 11-OOH); 8.03 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, 1-H); 7.78 (dd, J=7.6, 7.7Hz, 1H, 2-H); 7.39 (dd, J=1.1, 7.6Hz, 1H, 3-H); 5.53 (d, J=3.4Hz, 1H, 1'-H); 5.29 (dd, J=2.5, 4.1Hz, 1H, 7-H); 4.75 (s, 2H, 14-CH2OH); 4.71 (s, 1H, 9-OH); 4.46 [dd, J=2.6, 4.7Hz, 1H, NCH2-CH(OCH3)O]; 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 3.93 (q, J=6.6Hz, 1H, 5'-H); 3.92 [m, 1H, NCH2CH(H)O]; 3.70 (m, 1H, 4'-H); 3.56 [m, 1H, NCH2CH(H)O]; 3.40 [s, 3H, NCH2CH-OCH3]; 3.26 (dd, J=19, 19.9Hz, 1H, 10-Heq); 3.03 (d, J=19.9Hz, 1H, 10-Hax); 2.66 [dd, J=2.6, 11.4Hz, 1H, NCH(H)CHOCH3, NCH(H)CHOCH3, 8-Heq, 3'-H); 2.15 (dd, J=4.1, 14.7Hz, 8-Hax); 1.8-1.7 (m, 2H, 2'CH2); 1.36 (d, J=6.6Hz, 3H, 5'-CH3).
3'-데아미노-[2(S)-메톡시-4-모르폴리닐]독소루비신(A4) 및 3'-데아미노[2(R)-메톡시-4-모르폴리닐]독소루비신(A5)의 생물학적 활성
이 화합물은 모화합물 독소루비신과 비교하여 실험용 동물에서 이들의 세포 독성 및 항암 활성을 조사하기 위해 몇몇 실험용 시스템에서 시험하였다. 신규한 안트라사이클린은 LoVo 및 LoVo독소루비신 내성 세포주(LoVo/Dx)에 대한 모약물보다 세포독성이 더욱 강하며(표1), 생체내에서 독소루비신 내성 세포주에 대해 활성을 나타낸다.
생체내에서 최초의 스크리닝은 R388 독소루비신-내성 존슨 (Johnson) 백혈병 (P388/DX)에 걸린 BDFI 마우스(105세포/마우스)에서 수행한다. 약물을 종양 접종후 1일에 정맥내 투여한다. 결과는 표 2에 기재되어 있다. 위의 2개의 화합물은 모두 활성이 있으며 독소루비신 보다 더욱 강력하다.
또한 화합물(A4)을 시험관내에서 독소루비신-내성 P388 샤벨(Schabel)에 대해 시험하고 (표 3) 생체내에서 종양 접종 1일 후 정맥내 처리한 BDF 1마우스 (105새포/마우스)에 대해 시험하였다(표 4). 마지막으로, 화합물 (Ia)를 정맥내 및 경구 투여하여 쥐 및 사람의 유방암(MXI)과 같은 고형 종양에 대해 연구하였다. (표 5 및 6).

Claims (4)

  1. 2-위치에서 (S)또는 (R) 배위를 갖는 일반식(C)의 디요오도 화합물
    상기식에서, X는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  2. (a) 일반식(S1)의 화합물을 과요오드산염을 사용하여 산화시키고,
    (b) 수득된 일반식(D1)의 디알데하이드 유도체를 환원시키고,
    (c) 수득된 일반식(E1)의 디하이드록시 유도체를 설폰화시키고,
    (d) 수득된 설폰화 유도체를 요오드화시킴을 특징으로 하여 제1항에서 정의한 일반식(C)의 디요오드 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, X는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  3. 제2항에 있어서, 일반식(S1)의 화합물이 D-아라비노오즈 또는 L-아라비노오즈를 알콜 X-OH(여기서, X는 제9항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 제조된 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 단계(C)에서 일반식(E1)의 디하이드록시 유도체를 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시키는 방법.
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