CZ281949B6 - Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy - Google Patents

Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ281949B6
CZ281949B6 CS906219A CS621990A CZ281949B6 CZ 281949 B6 CZ281949 B6 CZ 281949B6 CS 906219 A CS906219 A CS 906219A CS 621990 A CS621990 A CS 621990A CZ 281949 B6 CZ281949 B6 CZ 281949B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxapentane
derivative
preparation
diiodo
plate
Prior art date
Application number
CS906219A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Faiardi
Alberto Bargiotti
Maria Grandi
Antonino Suarato
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S. R. L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898928654A external-priority patent/GB8928654D0/en
Priority claimed from GB909007513A external-priority patent/GB9007513D0/en
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S. R. L. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S. R. L.
Publication of CZ621990A3 publication Critical patent/CZ621990A3/cs
Publication of CZ281949B6 publication Critical patent/CZ281949B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Derivát 1,5-dijod-|2S, R|-3-oxapentanu obecného vzorce I, kde znamená X alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, jakožto meziprodukt pro výrobu anthracyklinových glykosidů, které jsou účinnými látkami farmaceutických prostředků s nadějným účinkem proti nádorům. Způsob přípravy derivátu 1,5-dijod-|2S,R|-3-oxapentanu tak, že se oxiduje jodistanem sloučenina obecného vzorce II, redukuje se získaný dialdehydový derivát, sulfonuje se dihydroxyderivát a joduje se takto získaný sulfonový derivát.ŕ

Description

Derivát l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu jakožto důležitých meziproduktů anthracy klínových glykosidů, které jsou účinnými látkami farmaceutických prostředků. Vynález se také týká způsobu přípravy derivátů l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu.
Dosavadní stav techniky
Anthracyklínové glykosidv. například morfolinoanthracykliny jsou dobře známé sloučeniny s nadějným účinkem proti nádorům. Běžně se tyto sloučeniny připravují redukční alky laď za použití chirálního dialdehydu. Nyní byl vyvinut nový postup, podle kterého se substituované morfolinylové kruhy vytvářejí bis-alkylací 3°-aminoskupiny anthracyklinů novými chirálními l,5-dijod-2-alkoxyderiváty nebo l,5-dijod-2-benzyloxyderiváty.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu obecného vzorce I (I) kde znamená X alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo benzylovou skupinu.
Způsob přípravy derivátu l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu obecného vzorce I, kde X má v nároku I uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, žě
a) se oxiduje jodistanem sloučenina obecného vzorce II HO
OH kde X má shora uvedený význam, (Π),
b) redukuje se získaný dialdehydový derivát obecného vzorce III
O:
OX (III),
- 1 CZ 281949 B6 kde X má shora uvedený význam,
c) sulfonuje se získaný dihydroxyderivát obecného vzorce IV ___o
HO--' \--OX
HO---' (IV), kde X má shora uvedený význam a
d) joduje se takto získaný sdulfonovaný derivát.
Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I se v poloze 1 substituované cukry obecného vzorce II. připravitelné standardními způsoby, popsanými například v publikaci Methods on Carbohvdrate Chemistry. Acad. Press., sv. 1 (1962), nejprve převedou na dialdehydové deriváty obecného vzorce III. Obecně se jako výchozí sloučeniny používají D-arabinóza a L-arabinóza. Výchozí sloučenina se nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce X-OH, kde X má shora uvedený význam, při čemž se získá sloučenina obecného vzorce II. Dialdehydové deriváty se mohou získat oxidací jodistanem ve vodě, následovanou redukcí na l,5-dihydroxy-2-alkoxy-3oxapentan nebo l,5-dihydroxy-2-benzyloxy-3-oxapentan obecného vzorce IV. Redukce se provádí za použití jako redukčních činidel natriumborhydridu nebo kyanborhydridu sodného při hodnotě pH 6,5 ve směsi vody a methanolu.
Výsledná sloučenina obecného vzorce IV se sulfonuje v místě hydroxyskupin v poloze 1 a 5 obvykle p-toluensulfonylchloridem v pyridinu při teplotě 4 °C. Získané sulfonylestery se zpracovávají jodidem sodným nebo jodidem draselným v aprotickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, za teploty 85 °C po dobu jednoho až dvou dnů. Sled shora uvedených reakcí neovlivňuje chiralitu atomu uhlíku v poloze 2 dijod-derivátu obecného vzorce I, která je stejná jako u výchozích cukrů obecného vzorce II.
Výhodné provedení způsobu přípravy derivátu l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu objasňuje následující reakční schéma.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující přípravy a příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Způsob přípravy 1,5-di(p-toluensulfonyI)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu
Za míchání se zahřívají 3 g (0,022 mol) L-arabinózy a 15 ml benzylalkoholu v přítomnosti iontoměničové pryskyřice Dowex 5OWx2 o hmotnosti 2 g, která je v kyselé formě. Po jedné hodině se směs ochladí a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje acetonem za získání 3,5 g l-benzyl-p-L-arabinopyranosidu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol, voda v objemovém poměru 120:20:2. Hodnota Rf je 0.47. [α]θ = + 215° (c = 1 %, voda).
Ve 100 ml se rozpustí 3.48 g (0,0145 mol) 1 -benzyl-J3-L-arabinopyranosidu a zpracuje se 5,6 g (0,026 mol) jodistanu sodného za teploty O °C v průběhu dvou hodin. Přidá se chlorid bamatý a směs se upraví přísadou uhličitanu bamatého na hodnotu pH 7. zfiltruje se a promyje se vodou. Vodný roztok se odpaří za sníženého tlaku za získání sirupu, který se extrahuje 50 ml acetonitrilu. Organická fáze se zředí směsí 20 ml methanolu a 10 ml vody a působí se na ni 0,3 g kyanborhydridu sodného, který je rozpuštěn v 5 ml vody. Po 15 minutách se směs upraví přídavkem iontoměničové pryskyřice Dowex 5OWx2 na hodnotu pH 6 a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,6 g (výtěžek 85 %) l,5-dihydroxy-2[SJbenzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru ΙΟ: 1. Hodnota Rf je 0,28.
Rozpustí se 2,6 g l,5-dihvdroxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu v bezvodém pyridinu a přidá se 6,67 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se udržuje na teplotě O °C přes noc, vlije se na směs ledu s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se a vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 4,3 g (68 % teorie) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, aceton v objemovém poměru 98:2. Hodnota Rf je 0,55.
Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ 2,42 (s, 6H, 2 CH3Ts), 3,65, 3,69 (2 dt, J=4,7, 11,7 Hz, 2H, TsOCH2CH2O). 3.94 (2 dd, J=5,3, 10,5 Hz, 2H, OCH-CH2-OTs), 4,08 (t, J=4,7 Hz, 2H, Ts-OCH2-CH2-O), 4.46, 4,56 (2d, J=l 1,7 Hz, 2H, OCH2-Ph), 4,72 (t, J= 5,3 Hz, 1H, O-CH-CH2OTs), 7,2-7,8 (m. 13H, aromat.).
Příprava 2
Způsob přípravy 1.5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 1.5 g (11 mmol) l,5-dioxo-2[S]-methoxy-3-oxapentanu (připravitelného způsobem popsaným v publikaci Methods on Carbohydrate Chemistry, Acad. Press., sv. 1, str. 445, 1962) ve směsi 10 ml vody a 10 ml methanolu. Přidá se 0,1 g natriumborhydridu, rozpuštěného ve 2 ml vody. Po 20 minutách se hodnota pH roztoku upraví na 7 iontoměničovou pryskyřicí Dowex 5OWx2 v kyselé formě. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,4 g (93 % teorie) l,5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování
- j CZ 281949 B6 systémem methy lenchlorid/methanol v objemovém poměru 10:1; získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,24, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
JH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,40 - 3,60 (m, 6H, -CH2-CH2-O-CHCH2), 4,37 (t, J=5,4 Hz, 1H, O-CH-O), 4,40 (široký s, 2H, HO-CH2-CH2-CH2-CH2- OH).
Příprava 3 · · ·
Způsob přípravy 1,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 1,4 g (10,3 mmol) l,5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu, připraveného způsobem podle přípravy 2, v 1O ml bezvodého pyridinu a za teploty O °C se působí 6,4 g (0,034 mol) p-toluensulfonylchloridu. Směs se udržuje na teplotě 4 °C přes noc, vlije se na směs ledu s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se a vysuší se bezvodým síranem sodným a zfíltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na sloupci kyseliny ortokřemičité za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (62 % teorie) čistého l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy2(S]-metho.xy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F2f4 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 95:5. Získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,55, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
1H NMR (CDCI3. 200 MHz) δ 2,44 (s, 6H, CH3-Ph), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,69 (m, 2H, SO2OCH2CH2O). 3,90 (m, 2H, SO2OCH2CHO), 4,11 (m, 2H, SO2-O-CH2-CH2-O), 4,56 (t, J=5,3 Hz, 1H, O-CH-CHo). 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromatické vodíky).
Příprava 4
Způsob přípravy l,5-dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentanu
1.5- Dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan se připravuje způsobem podle přípravy 3, přičemž se vychází z l,5-dioxo-2[R]-methoxy-3-oxapentanu (připravitelného způsobem popsaným v publikaci Methods on Carbohydrate Chemistry, Acad. Press., sv. I, str. 445, 1962). Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F2J4 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/methanol. Získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,24, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
Příprava 5
Způsob přípravy l ,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-methoxy-3-oxapentanu
1.5- Dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan, připravený způsobem podle přípravy 4, se převede na
1.5- di(p-toluensulfonyl)oxv-2[R]-methoxy-3-oxapentan způsobem popsaným v přípravě 3. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska 254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 95:5. Získá se hnědá skvma při hodnotě Rf 0,55, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
-4CZ 281949 B6
Příklad 1
Způsob přípravy l,5-dijod-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 4,3 g (8,3 mmol) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu (připraveného způsobem podle přípravy 1) v 50 ml methylethylketonu a přidá se 7,4 g (49 mmol) jodidu sodného. Směs se udržuje na teplotě 95 °C po dobu 24 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se extrahuje n-hexanem. Organická fáze se odpaří za získání sirupu, kterým je 3,5 g (90 % teorie) l,5-dijod-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0,5. Hodnota Rf je 0,34.
JH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2O), 3,30 (d, J=5,5 Hz, 2H, OCHCH2J), 3,84 (m, 2H, J-CH2-CH2-O), 4,63, 4,74 (2d, >11,7 Hz, 2H, -O-CH2Ph), 4,81 (t, > 5,5 Hz. 1H. O-CH-CH2-J). 7,3-7,5 (m, 5H, aromat.).
Příklad 2
Způsob přípravy 1.5-dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentanu
1.5- Dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentan se připraví podobně, jako je popsáno v přípravě 1 a v příkladu 1.
1-Ethyl-a-L-arabinopyranosid [α]β = + 233,5° (c = 1 %, voda).
1.5- Dihydroxy-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf 0,33 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru 10:1.
1.5- Di(p-toluensulfonyl)oxv-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,56 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 98:2.
lH NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,11 (t, >7,0 Hz, 3H, OCH2CH3), 2,43 (s, 6H, 2 CH3Ts), 3,44, 3,58 (2 dq, >7,0, 9,4 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.68 (m, 2H, O-CH2-CH2-OTs), 3,89 (d, >5,4 Hz, 2H, OCH-CH2-OTs), 4,10 (t, J=4,8 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-OTs), 4,61 (t, > 5,4 Hz, 1H, OCH-CH2-OTS), 7,3-7,8 (m. 8H, aromatické vodíky).
1.5- Dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,37 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0,5.
>H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,24 (t, >7,0 Hz, 3H, OCH2CH3), 3,23 (d, >5,6 Hz, 2H, J-CH2CH-O), 3.27 (t, >6.8 Hz, 2H, J-CH2CH2-O), 3,58, 3,77 (2 dq, >7,0, 9,3 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.87 (2 dt, >6,8, 10,6 Hz, 2H, J-CH2-CH2-O), 4,70 (t, >5,6 Hz, 1H, -0-CHCH2-J).
Příklad 3
Způsob přípravy l,5-dijod-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentanu
-5CZ 281949 B6
1.5- Dijod-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan se připraví ze 3 g L-arabinózy podobně jako je popsáno v přípravě 1 a v příkladu 1. l-Isopropyl-|3-L-arabinopyranosid [ci]q = + 225° (voda).
1.5- Dihydroxy-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,36 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru 10:1.
1.5- Di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,55 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 98:2.
!H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,05, 1,10 (2d, J=6,2 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,42 (2s, 6H, CH3Ts), 3,64 (2m, 2H, Τ5-ΟΟΗ2ΟΗ2-0), 3,76 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,84 (m, 2H, 0-CH-CH2OTs), 4,08 (t, J=5,6 Hz, 2H. TS-O-CH2-CH2-O), 7,30 - 7,80 (m, 8H, aromatické vodíky).
1.5- Dijod-2[R]-isopropylo.xy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,40 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0.5.
1H NMR (CDC13. 200 MHz) δ 1,20, 1.22 (2d, J=6,4 Hz, 6H, CH(CH3)2), 3.23 (d. J=5,6 Hz. 2H, O-CH-CH2-J), 3,28 (t. J=6,7 Hz, 2H, J-CH2CH2-O), 3,60 - 3,80 (m, 2H, J-CH2CH2-O), 3.94 (m, 1H, CH(CH3)2) 4.76 (t, J=5,6 Hz, 1H, O-CH-CH2-J).
Příklad 4
Způsob přípravy l,5-dijod-2[S]-methoxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 1,6 g (3,6 mmol) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu, připraveného způsobem podle přípravy 3, ve 30 ml methylethylketonu a do získaného roztoku se přidá 3104 g (20.2 mmol) jodidu sodného za teploty 85 °C. Za dvá dny se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá 50 ml n-hexanu a voda. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, získá se 1,2 g (86 % teorie) l,5-dijod-2[S]-methoxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování methylenchloridem za poskytnutí hnědé skvrny při hodnotě Rf 0,54, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,15 (m, 4H, J-CH2-CH2-O-CH-CH2-J), 3,40 (s, 3H, 0-CH3), 3,8 (m, 2H J-CH2-CH2-O), 4,62 (t, J=5,6 Hz, 1H, 0-CH-CH2).
Příklad 5
Způsob přípravy l,5-dijod-2[R]-methoxy-3-oxapentanu
1.5- di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan, připravený způsobem podle přípravy 5, se převede na na dijod-2[R]-methoxy-3-oxapentan způsobem podle příkladu 4. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek)
-6CZ 281949 B6 za eluování methylenchloridem za poskytnutí hnědé skvrny při hodnotě Rf 0,54, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
Průmyslová využitelnost
Derivát l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu jakožto meziprodukt pro výrobu anthracyklinových glykosidů, které jsou účinnými látkami Farmaceutických prostředků s nadějným účinkem proti nádorům.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát l,5-dijod-[2S.R]-3-oxapentanu obecného vzorce I (I), kde znamená X alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo benzylovou skupinu.
  2. 2. Způsob přípravy derivátu l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X má v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že
    a) se oxiduje jodtstanem sloučenina obecného vzorce II (Π), kde X má shora uvedený význam,
    b) redukuje se získaný dialdehydový derivát obecného vzorce III (III), kde X má shora uvedený význam,
    -7CZ 281949 B6 (IV),
    c) sulfonuje se získaný dihydroxyderivát obecného vzorce IV kde X má shora uvedený význam, a
    d) joduje se takto získaný sulfonovaný derivát.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, derivát obecného vzorce IV sulfonuje p-toluensulfochloridem.
    že se ve stupni c) dihydroxy-
CS906219A 1989-12-19 1990-12-12 Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy CZ281949B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898928654A GB8928654D0 (en) 1989-12-19 1989-12-19 Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines
GB909007513A GB9007513D0 (en) 1990-04-03 1990-04-03 Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ621990A3 CZ621990A3 (en) 1997-01-15
CZ281949B6 true CZ281949B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=26296395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS906219A CZ281949B6 (cs) 1989-12-19 1990-12-12 Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0434960B1 (cs)
JP (1) JP3300342B2 (cs)
KR (1) KR0183033B1 (cs)
CN (2) CN1024922C (cs)
AT (1) ATE143023T1 (cs)
AU (1) AU636429B2 (cs)
CA (1) CA2046857C (cs)
CZ (1) CZ281949B6 (cs)
DE (1) DE69028610T2 (cs)
DK (1) DK0434960T3 (cs)
ES (1) ES2094136T3 (cs)
FI (1) FI97389C (cs)
GR (1) GR3021557T3 (cs)
HR (1) HRP921226B1 (cs)
HU (2) HU208148B (cs)
IE (1) IE81174B1 (cs)
IL (3) IL96643A (cs)
MY (1) MY119192A (cs)
NO (2) NO175533C (cs)
NZ (1) NZ243695A (cs)
PT (1) PT96226B (cs)
RU (1) RU2100366C1 (cs)
SI (1) SI9012379B (cs)
SK (1) SK278994B6 (cs)
TW (1) TW208019B (cs)
UA (1) UA27108A1 (cs)
WO (1) WO1991009046A1 (cs)
YU (1) YU48136B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843903A (en) * 1995-11-27 1998-12-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Targeted cytotoxic anthracycline analogs
DE60031793T2 (de) * 1999-12-29 2007-08-23 Immunogen Inc., Cambridge Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung
CN100341589C (zh) 2002-05-24 2007-10-10 血管技术国际股份公司 用于涂覆医用植入物的组合物和方法
CA2633589A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Angiotech International Ag Perivascular wraps
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
AU2004222527A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Pharmacia Italia Spa Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor
JP2009542765A (ja) * 2006-07-12 2009-12-03 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 結晶性ネモルビシン塩酸塩
CN101555264B (zh) * 2008-04-11 2014-09-03 天津和美生物技术有限公司 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用
CN101353361B (zh) * 2008-08-08 2011-06-01 中国人民解放军第四军医大学 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用
ES2533710T3 (es) * 2010-12-02 2015-04-14 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina
RU2666356C2 (ru) 2013-04-29 2018-09-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Новые производные морфолинилантрациклина
WO2015089268A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
RU2715902C2 (ru) 2014-11-05 2020-03-04 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Функционализированные производные морфолинилантрациклина
CN115043895A (zh) * 2022-07-15 2022-09-13 戊言医药科技（上海）有限公司 一种pnu-159682及其中间体的制备方法
WO2024038065A1 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 Synaffix B.V. Anthracyclins and conjugates thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2883443A (en) * 1956-07-13 1959-04-21 Ruetschi Karl Lead-acid storage battery
US4423123A (en) * 1980-04-17 1983-12-27 Shin-Kobe Electric Machinery Co., Ltd. Electric storage battery and a method of making the same
JPS57163393A (en) * 1981-03-27 1982-10-07 Microbial Chem Res Found Novel anthracyclin derivative and its preparation
US4363857A (en) * 1981-10-16 1982-12-14 General Motors Corporation Laminated metal-plastic battery grid
US4710564A (en) * 1985-01-18 1987-12-01 Microbial Chemistry Research Foundation Anthracycline compounds
GB2172594B (en) * 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
JPS6215323A (ja) * 1986-02-14 1987-01-23 Dainippon Ink & Chem Inc 微多孔中空繊維の製造法
US4861836A (en) * 1986-12-23 1989-08-29 Daikin Industries Ltd. Novel, iodine-containing compound, preparation thereof and block copolymer comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO913176D0 (no) 1991-08-14
NO175533C (no) 1994-10-26
NO176911B (no) 1995-03-13
CZ621990A3 (en) 1997-01-15
HU209433B (en) 1994-06-28
CN1039708C (zh) 1998-09-09
HUT60232A (en) 1992-08-28
FI913887A0 (fi) 1991-08-16
ES2094136T3 (es) 1997-01-16
WO1991009046A1 (en) 1991-06-27
NO940831L (no) 1991-08-14
SI9012379A (en) 1997-12-31
DE69028610T2 (de) 1997-02-06
PT96226B (pt) 1998-06-30
CN1053238A (zh) 1991-07-24
IL96643A0 (en) 1991-09-16
SK621990A3 (en) 1998-05-06
NO175533B (no) 1994-07-18
NZ243695A (en) 1993-06-25
DE69028610D1 (de) 1996-10-24
KR0183033B1 (ko) 1999-04-01
KR920701228A (ko) 1992-08-11
HUT59693A (en) 1992-06-29
HU208148B (en) 1993-08-30
EP0434960B1 (en) 1996-09-18
ATE143023T1 (de) 1996-10-15
RU2100366C1 (ru) 1997-12-27
JP3300342B2 (ja) 2002-07-08
IE904543A1 (en) 1991-06-19
DK0434960T3 (da) 1996-10-14
NO913176L (no) 1991-08-14
EP0434960A1 (en) 1991-07-03
CN1079215A (zh) 1993-12-08
TW208019B (cs) 1993-06-21
CN1024922C (zh) 1994-06-08
SK278994B6 (sk) 1998-05-06
IL96643A (en) 1995-01-24
FI97389B (fi) 1996-08-30
IL111527A (en) 1998-02-22
HRP921226A2 (en) 1995-12-31
AU6919491A (en) 1991-07-18
FI97389C (fi) 1996-12-10
NO176911C (no) 1995-06-21
HRP921226B1 (en) 1998-10-31
YU237990A (sh) 1993-05-28
GR3021557T3 (en) 1997-02-28
IE81174B1 (en) 2000-06-14
IL111527A0 (en) 1995-01-24
HU912994D0 (en) 1992-01-28
HU9200656D0 (en) 1992-05-28
YU48136B (sh) 1997-05-28
CA2046857A1 (en) 1991-06-20
JPH04503679A (ja) 1992-07-02
PT96226A (pt) 1991-09-30
MY119192A (en) 2005-04-30
SI9012379B (sl) 2000-02-29
NO940831D0 (no) 1994-03-09
AU636429B2 (en) 1993-04-29
CA2046857C (en) 2001-06-12
UA27108A1 (uk) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281949B6 (cs) Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy
Achmatowicz Jr et al. Stereoselective total synthesis of methyl α-D-and α-L-glucopyranosides
Ley et al. Direct preparation of diacetals from 1, 2-diketones and their use as 1, 2-diol protecting groups
Hanessian et al. Assembly of the carbon skeletal framework of erythronolide A
DE3219380C2 (de) Desmethoxy-anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese enthalten
IE63571B1 (en) Process for preparing anthracyclinones
Wild et al. Synthesis of sphingosines, 11. Convenient synthesis of phytosphingosine and sphinganine from d‐galactal and d‐arabitol
US4933510A (en) Propanol derivatives
Bravo et al. Homochiral fluoro-organic compounds. Part 12. α-Hydroxy β-fluoro aldehydes and esters, fluoro epoxides and glycols from fluorinated sulphinyl chirons
Kochetkov et al. Stereocontrolled synthesis of lankanolide from 1, 6-anhydro-β-d-glucopyranose (levoglucosan): 1, synthesis of the C-1/7 and C-8/15 segments
Mako et al. Synthesis of chiral pyridino-15-crown-5 type ligands containing α-D-hexapyranoside unit and their application in asymmetric synthesis.
EP0485894B1 (de) Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von semisynthetischen diastereomerenreinen N-Glycidyl-Anthracyclinen
Tietze et al. Inter‐and intramolecular hetero‐Diels‐Alder reactions, 37. Syntheses of the 3‐amino sugar glycosides rac‐4‐deoxydaunosaminide rac‐4‐deoxyristosaminide, and rac‐acosaminide
EP2229055B1 (en) Method of (ar)alkylation of 4'-hydroxyl group of anthracyclins
Prakash et al. Synthesis of trideuteratedO‐alkyl platelet activating factor and lyso derivatives
Fronza et al. Synthesis of the Four Configurational Isomers of a Protected Form of N-Trifluoroacetyl-4-C-methyl-2, 4, 6-trideoxy-4-amino-l-hexose from l-Threonin
Génot et al. Anthracyclinones IV a synthetic approach towards rhodomycinones
JPS6026000A (ja) １０，１１−ジヒドロ−２３−デマイシノシル−１１−置換チオ−２３−ｏ−アリルデスマイコシン
Kilaas et al. Synthesis of some C-5 branched hexopyranoses
Roig Synthesis of 6-deoxy-6-fluorosugars
Vukojevic et al. Facile Synthesis of 1, 2-Anhydro-5-O-tosyl-β-D-mannofuranurono-6, 3-lactone
CS229926B2 (cs) Způsob výroby derivátů cyklopentenu

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061212