Derivát l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu jakožto důležitých meziproduktů anthracy klínových glykosidů, které jsou účinnými látkami farmaceutických prostředků. Vynález se také týká způsobu přípravy derivátů l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu.

Dosavadní stav techniky

Anthracyklínové glykosidv. například morfolinoanthracykliny jsou dobře známé sloučeniny s nadějným účinkem proti nádorům. Běžně se tyto sloučeniny připravují redukční alky laď za použití chirálního dialdehydu. Nyní byl vyvinut nový postup, podle kterého se substituované morfolinylové kruhy vytvářejí bis-alkylací 3°-aminoskupiny anthracyklinů novými chirálními l,5-dijod-2-alkoxyderiváty nebo l,5-dijod-2-benzyloxyderiváty.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu obecného vzorce I (I) kde znamená X alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo benzylovou skupinu.

Způsob přípravy derivátu l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu obecného vzorce I, kde X má v nároku I uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, žě

a) se oxiduje jodistanem sloučenina obecného vzorce II HO

OH kde X má shora uvedený význam, (Π),

b) redukuje se získaný dialdehydový derivát obecného vzorce III

O:

OX (III),

- 1 CZ 281949 B6 kde X má shora uvedený význam,

c) sulfonuje se získaný dihydroxyderivát obecného vzorce IV ___o

HO--' \--OX

HO---' (IV), kde X má shora uvedený význam a

d) joduje se takto získaný sdulfonovaný derivát.

Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I se v poloze 1 substituované cukry obecného vzorce II. připravitelné standardními způsoby, popsanými například v publikaci Methods on Carbohvdrate Chemistry. Acad. Press., sv. 1 (1962), nejprve převedou na dialdehydové deriváty obecného vzorce III. Obecně se jako výchozí sloučeniny používají D-arabinóza a L-arabinóza. Výchozí sloučenina se nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce X-OH, kde X má shora uvedený význam, při čemž se získá sloučenina obecného vzorce II. Dialdehydové deriváty se mohou získat oxidací jodistanem ve vodě, následovanou redukcí na l,5-dihydroxy-2-alkoxy-3oxapentan nebo l,5-dihydroxy-2-benzyloxy-3-oxapentan obecného vzorce IV. Redukce se provádí za použití jako redukčních činidel natriumborhydridu nebo kyanborhydridu sodného při hodnotě pH 6,5 ve směsi vody a methanolu.

Výsledná sloučenina obecného vzorce IV se sulfonuje v místě hydroxyskupin v poloze 1 a 5 obvykle p-toluensulfonylchloridem v pyridinu při teplotě 4 °C. Získané sulfonylestery se zpracovávají jodidem sodným nebo jodidem draselným v aprotickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, za teploty 85 °C po dobu jednoho až dvou dnů. Sled shora uvedených reakcí neovlivňuje chiralitu atomu uhlíku v poloze 2 dijod-derivátu obecného vzorce I, která je stejná jako u výchozích cukrů obecného vzorce II.

Výhodné provedení způsobu přípravy derivátu l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu objasňuje následující reakční schéma.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující přípravy a příklady provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Způsob přípravy 1,5-di(p-toluensulfonyI)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu

Za míchání se zahřívají 3 g (0,022 mol) L-arabinózy a 15 ml benzylalkoholu v přítomnosti iontoměničové pryskyřice Dowex 5OWx2 o hmotnosti 2 g, která je v kyselé formě. Po jedné hodině se směs ochladí a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje acetonem za získání 3,5 g l-benzyl-p-L-arabinopyranosidu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol, voda v objemovém poměru 120:20:2. Hodnota Rf je 0.47. [α]θ = + 215° (c = 1 %, voda).

Ve 100 ml se rozpustí 3.48 g (0,0145 mol) 1 -benzyl-J3-L-arabinopyranosidu a zpracuje se 5,6 g (0,026 mol) jodistanu sodného za teploty O °C v průběhu dvou hodin. Přidá se chlorid bamatý a směs se upraví přísadou uhličitanu bamatého na hodnotu pH 7. zfiltruje se a promyje se vodou. Vodný roztok se odpaří za sníženého tlaku za získání sirupu, který se extrahuje 50 ml acetonitrilu. Organická fáze se zředí směsí 20 ml methanolu a 10 ml vody a působí se na ni 0,3 g kyanborhydridu sodného, který je rozpuštěn v 5 ml vody. Po 15 minutách se směs upraví přídavkem iontoměničové pryskyřice Dowex 5OWx2 na hodnotu pH 6 a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,6 g (výtěžek 85 %) l,5-dihydroxy-2[SJbenzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru ΙΟ: 1. Hodnota Rf je 0,28.

Rozpustí se 2,6 g l,5-dihvdroxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu v bezvodém pyridinu a přidá se 6,67 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se udržuje na teplotě O °C přes noc, vlije se na směs ledu s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se a vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 4,3 g (68 % teorie) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, aceton v objemovém poměru 98:2. Hodnota Rf je 0,55.

Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ 2,42 (s, 6H, 2 CH₃Ts), 3,65, 3,69 (2 dt, J=4,7, 11,7 Hz, 2H, TsOCH₂CH2O). 3.94 (2 dd, J=5,3, 10,5 Hz, 2H, OCH-CH₂-OTs), 4,08 (t, J=4,7 Hz, 2H, Ts-OCH₂-CH₂-O), 4.46, 4,56 (2d, J=l 1,7 Hz, 2H, OCH₂-Ph), 4,72 (t, J= 5,3 Hz, 1H, O-CH-CH₂OTs), 7,2-7,8 (m. 13H, aromat.).

Příprava 2

Způsob přípravy 1.5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu

Rozpustí se 1.5 g (11 mmol) l,5-dioxo-2[S]-methoxy-3-oxapentanu (připravitelného způsobem popsaným v publikaci Methods on Carbohydrate Chemistry, Acad. Press., sv. 1, str. 445, 1962) ve směsi 10 ml vody a 10 ml methanolu. Přidá se 0,1 g natriumborhydridu, rozpuštěného ve 2 ml vody. Po 20 minutách se hodnota pH roztoku upraví na 7 iontoměničovou pryskyřicí Dowex 5OWx2 v kyselé formě. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,4 g (93 % teorie) l,5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování

- j CZ 281949 B6 systémem methy lenchlorid/methanol v objemovém poměru 10:1; získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,24, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.

^JH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ 3,26 (s, 3H, OCH₃), 3,40 - 3,60 (m, 6H, -CH₂-CH₂-O-CHCH₂), 4,37 (t, J=5,4 Hz, 1H, O-CH-O), 4,40 (široký s, 2H, HO-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- OH).

Příprava 3 · · ·

Způsob přípravy 1,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu

Rozpustí se 1,4 g (10,3 mmol) l,5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu, připraveného způsobem podle přípravy 2, v 1O ml bezvodého pyridinu a za teploty O °C se působí 6,4 g (0,034 mol) p-toluensulfonylchloridu. Směs se udržuje na teplotě 4 °C přes noc, vlije se na směs ledu s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se a vysuší se bezvodým síranem sodným a zfíltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na sloupci kyseliny ortokřemičité za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (62 % teorie) čistého l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy2(S]-metho.xy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F₂f4 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 95:5. Získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,55, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.

1H NMR (CDCI3. 200 MHz) δ 2,44 (s, 6H, CH₃-Ph), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,69 (m, 2H, SO₂OCH₂CH₂O). 3,90 (m, 2H, SO₂OCH₂CHO), 4,11 (m, 2H, SO₂-O-CH₂-CH₂-O), 4,56 (t, J=5,3 Hz, 1H, O-CH-CHo). 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromatické vodíky).

Příprava 4

Způsob přípravy l,5-dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentanu

1.5- Dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan se připravuje způsobem podle přípravy 3, přičemž se vychází z l,5-dioxo-2[R]-methoxy-3-oxapentanu (připravitelného způsobem popsaným v publikaci Methods on Carbohydrate Chemistry, Acad. Press., sv. I, str. 445, 1962). Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F_2J4 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/methanol. Získá se hnědá skvrna při hodnotě R_f 0,24, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.

Příprava 5

Způsob přípravy l ,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-methoxy-3-oxapentanu

1.5- Dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan, připravený způsobem podle přípravy 4, se převede na

1.5- di(p-toluensulfonyl)oxv-2[R]-methoxy-3-oxapentan způsobem popsaným v přípravě 3. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska 254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 95:5. Získá se hnědá skvma při hodnotě R_f 0,55, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.

-4CZ 281949 B6

Příklad 1

Způsob přípravy l,5-dijod-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu

Rozpustí se 4,3 g (8,3 mmol) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu (připraveného způsobem podle přípravy 1) v 50 ml methylethylketonu a přidá se 7,4 g (49 mmol) jodidu sodného. Směs se udržuje na teplotě 95 °C po dobu 24 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se extrahuje n-hexanem. Organická fáze se odpaří za získání sirupu, kterým je 3,5 g (90 % teorie) l,5-dijod-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0,5. Hodnota Rf je 0,34.

^JH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H, J-CH₂CH₂O), 3,30 (d, J=5,5 Hz, 2H, OCHCH₂J), 3,84 (m, 2H, J-CH2-CH2-O), 4,63, 4,74 (2d, >11,7 Hz, 2H, -O-CH₂Ph), 4,81 (t, > 5,5 Hz. 1H. O-CH-CH₂-J). 7,3-7,5 (m, 5H, aromat.).

Příklad 2

Způsob přípravy 1.5-dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentanu

1.5- Dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentan se připraví podobně, jako je popsáno v přípravě 1 a v příkladu 1.

1-Ethyl-a-L-arabinopyranosid [α]β = + 233,5° (c = 1 %, voda).

1.5- Dihydroxy-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf 0,33 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru 10:1.

1.5- Di(p-toluensulfonyl)oxv-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,56 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 98:2.

^lH NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,11 (t, >7,0 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 2,43 (s, 6H, 2 CH₃Ts), 3,44, 3,58 (2 dq, >7,0, 9,4 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 3.68 (m, 2H, O-CH₂-CH₂-OTs), 3,89 (d, >5,4 Hz, 2H, OCH-CH₂-OTs), 4,10 (t, J=4,8 Hz, 2H, -O-CH₂-CH₂-OTs), 4,61 (t, > 5,4 Hz, 1H, OCH-CH2-OTS), 7,3-7,8 (m. 8H, aromatické vodíky).

1.5- Dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,37 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0,5.

>H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,24 (t, >7,0 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 3,23 (d, >5,6 Hz, 2H, J-CH₂CH-O), 3.27 (t, >6.8 Hz, 2H, J-CH2CH2-O), 3,58, 3,77 (2 dq, >7,0, 9,3 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.87 (2 dt, >6,8, 10,6 Hz, 2H, J-CH₂-CH₂-O), 4,70 (t, >5,6 Hz, 1H, -0-CHCH₂-J).

Příklad 3

Způsob přípravy l,5-dijod-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentanu

-5CZ 281949 B6

1.5- Dijod-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan se připraví ze 3 g L-arabinózy podobně jako je popsáno v přípravě 1 a v příkladu 1. l-Isopropyl-|3-L-arabinopyranosid [ci]q = + 225° (voda).

1.5- Dihydroxy-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan. Hodnota R_f je 0,36 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru 10:1.

1.5- Di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,55 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 98:2.

^!H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,05, 1,10 (2d, J=6,2 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2,42 (2s, 6H, CH₃Ts), 3,64 (2m, 2H, Τ5-ΟΟΗ₂ΟΗ₂-0), 3,76 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 3,84 (m, 2H, 0-CH-CH₂OTs), 4,08 (t, J=5,6 Hz, 2H. TS-O-CH2-CH2-O), 7,30 - 7,80 (m, 8H, aromatické vodíky).

1.5- Dijod-2[R]-isopropylo.xy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,40 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0.5.

1H NMR (CDC1₃. 200 MHz) δ 1,20, 1.22 (2d, J=6,4 Hz, 6H, CH(CH₃)2), 3.23 (d. J=5,6 Hz. 2H, O-CH-CH2-J), 3,28 (t. J=6,7 Hz, 2H, J-CH₂CH₂-O), 3,60 - 3,80 (m, 2H, J-CH2CH2-O), 3.94 (m, 1H, CH(CH₃)₂) 4.76 (t, J=5,6 Hz, 1H, O-CH-CH₂-J).

Příklad 4

Způsob přípravy l,5-dijod-2[S]-methoxy-3-oxapentanu

Rozpustí se 1,6 g (3,6 mmol) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu, připraveného způsobem podle přípravy 3, ve 30 ml methylethylketonu a do získaného roztoku se přidá 3104 g (20.2 mmol) jodidu sodného za teploty 85 °C. Za dvá dny se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá 50 ml n-hexanu a voda. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, získá se 1,2 g (86 % teorie) l,5-dijod-2[S]-methoxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování methylenchloridem za poskytnutí hnědé skvrny při hodnotě Rf 0,54, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 3,15 (m, 4H, J-CH2-CH2-O-CH-CH2-J), 3,40 (s, 3H, 0-CH₃), 3,8 (m, 2H J-CH2-CH2-O), 4,62 (t, J=5,6 Hz, 1H, 0-CH-CH₂).

Příklad 5

Způsob přípravy l,5-dijod-2[R]-methoxy-3-oxapentanu

1.5- di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan, připravený způsobem podle přípravy 5, se převede na na dijod-2[R]-methoxy-3-oxapentan způsobem podle příkladu 4. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek)

-6CZ 281949 B6 za eluování methylenchloridem za poskytnutí hnědé skvrny při hodnotě Rf 0,54, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.

Průmyslová využitelnost

Derivát l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu jakožto meziprodukt pro výrobu anthracyklinových glykosidů, které jsou účinnými látkami Farmaceutických prostředků s nadějným účinkem proti nádorům.