CZ281949B6 - Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy - Google Patents
Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281949B6 CZ281949B6 CS906219A CS621990A CZ281949B6 CZ 281949 B6 CZ281949 B6 CZ 281949B6 CS 906219 A CS906219 A CS 906219A CS 621990 A CS621990 A CS 621990A CZ 281949 B6 CZ281949 B6 CZ 281949B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxapentane
- derivative
- preparation
- diiodo
- plate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 5
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCCHSORTPDLWSZ-LURJTMIESA-N (1s)-1-ethoxy-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound CCO[C@H](CI)OCCI XCCHSORTPDLWSZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- PADZQGJLBROXLI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyethanol Chemical compound CO[C@@H](CO)OCCO PADZQGJLBROXLI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- PADZQGJLBROXLI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyethanol Chemical compound CO[C@H](CO)OCCO PADZQGJLBROXLI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEZXEWXONCOWQT-SSDOTTSWSA-N 2-[(1r)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethoxy]propane Chemical compound CC(C)O[C@H](CI)OCCI YEZXEWXONCOWQT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- ALEDGHAEHAUNTA-RUZDIDTESA-N 2-[(1s)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-1-phenylmethoxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCO[C@H](OCC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ALEDGHAEHAUNTA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- YWAIDTJFALVPHL-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)-1-methoxyethane Chemical compound CO[C@H](CI)OCCI YWAIDTJFALVPHL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- XOFIBYLQFDNQQG-LJQANCHMSA-N 2-[(1r)-1-methoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](OC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOFIBYLQFDNQQG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XOFIBYLQFDNQQG-IBGZPJMESA-N 2-[(1s)-1-methoxy-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H](OC)OCCOS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOFIBYLQFDNQQG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- NFGJXFFDMVOUCD-LLVKDONJSA-N [(1s)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)ethoxy]methylbenzene Chemical compound ICCO[C@@H](CI)OCC1=CC=CC=C1 NFGJXFFDMVOUCD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YWAIDTJFALVPHL-RXMQYKEDSA-N (1r)-2-iodo-1-(2-iodoethoxy)-1-methoxyethane Chemical compound CO[C@@H](CI)OCCI YWAIDTJFALVPHL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OIYPNUBAMNZWAB-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)O[C@H](CO)OCCO OIYPNUBAMNZWAB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CUOMYDZNJOUCKP-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methoxy-2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound CO[C@@H](C=O)OCC=O CUOMYDZNJOUCKP-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WZOMEFALYDMUDO-LLVKDONJSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethoxy)-2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCO[C@@H](CO)OCC1=CC=CC=C1 WZOMEFALYDMUDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KNHULHZQUWNEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol Chemical compound CCO[C@H](CO)OCCO KNHULHZQUWNEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CUOMYDZNJOUCKP-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methoxy-2-(2-oxoethoxy)acetaldehyde Chemical compound CO[C@H](C=O)OCC=O CUOMYDZNJOUCKP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WZOMEFALYDMUDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOC(CO)OCC1=CC=CC=C1 WZOMEFALYDMUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXMIDRWDSIVNI-CQSZACIVSA-N CCO[C@@H](COS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)OC(C)C Chemical compound CCO[C@@H](COS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)OC(C)C IQXMIDRWDSIVNI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHAEJZFBVAHTJ-SCSAIBSYSA-N IC(O[C@H](C)OC)(C)I Chemical compound IC(O[C@H](C)OC)(C)I JDHAEJZFBVAHTJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Derivát 1,5-dijod-|2S, R|-3-oxapentanu obecného vzorce I, kde znamená X alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, jakožto meziprodukt pro výrobu anthracyklinových glykosidů, které jsou účinnými látkami farmaceutických prostředků s nadějným účinkem proti nádorům. Způsob přípravy derivátu 1,5-dijod-|2S,R|-3-oxapentanu tak, že se oxiduje jodistanem sloučenina obecného vzorce II, redukuje se získaný dialdehydový derivát, sulfonuje se dihydroxyderivát a joduje se takto získaný sulfonový derivát.ŕ
Description
Derivát l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu jakožto důležitých meziproduktů anthracy klínových glykosidů, které jsou účinnými látkami farmaceutických prostředků. Vynález se také týká způsobu přípravy derivátů l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu.
Dosavadní stav techniky
Anthracyklínové glykosidv. například morfolinoanthracykliny jsou dobře známé sloučeniny s nadějným účinkem proti nádorům. Běžně se tyto sloučeniny připravují redukční alky laď za použití chirálního dialdehydu. Nyní byl vyvinut nový postup, podle kterého se substituované morfolinylové kruhy vytvářejí bis-alkylací 3°-aminoskupiny anthracyklinů novými chirálními l,5-dijod-2-alkoxyderiváty nebo l,5-dijod-2-benzyloxyderiváty.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu obecného vzorce I (I) kde znamená X alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo benzylovou skupinu.
Způsob přípravy derivátu l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu obecného vzorce I, kde X má v nároku I uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, žě
a) se oxiduje jodistanem sloučenina obecného vzorce II HO
OH kde X má shora uvedený význam, (Π),
b) redukuje se získaný dialdehydový derivát obecného vzorce III
O:
OX (III),
- 1 CZ 281949 B6 kde X má shora uvedený význam,
c) sulfonuje se získaný dihydroxyderivát obecného vzorce IV ___o
HO--' \--OX
HO---' (IV), kde X má shora uvedený význam a
d) joduje se takto získaný sdulfonovaný derivát.
Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I se v poloze 1 substituované cukry obecného vzorce II. připravitelné standardními způsoby, popsanými například v publikaci Methods on Carbohvdrate Chemistry. Acad. Press., sv. 1 (1962), nejprve převedou na dialdehydové deriváty obecného vzorce III. Obecně se jako výchozí sloučeniny používají D-arabinóza a L-arabinóza. Výchozí sloučenina se nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce X-OH, kde X má shora uvedený význam, při čemž se získá sloučenina obecného vzorce II. Dialdehydové deriváty se mohou získat oxidací jodistanem ve vodě, následovanou redukcí na l,5-dihydroxy-2-alkoxy-3oxapentan nebo l,5-dihydroxy-2-benzyloxy-3-oxapentan obecného vzorce IV. Redukce se provádí za použití jako redukčních činidel natriumborhydridu nebo kyanborhydridu sodného při hodnotě pH 6,5 ve směsi vody a methanolu.
Výsledná sloučenina obecného vzorce IV se sulfonuje v místě hydroxyskupin v poloze 1 a 5 obvykle p-toluensulfonylchloridem v pyridinu při teplotě 4 °C. Získané sulfonylestery se zpracovávají jodidem sodným nebo jodidem draselným v aprotickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, za teploty 85 °C po dobu jednoho až dvou dnů. Sled shora uvedených reakcí neovlivňuje chiralitu atomu uhlíku v poloze 2 dijod-derivátu obecného vzorce I, která je stejná jako u výchozích cukrů obecného vzorce II.
Výhodné provedení způsobu přípravy derivátu l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu objasňuje následující reakční schéma.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující přípravy a příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Způsob přípravy 1,5-di(p-toluensulfonyI)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu
Za míchání se zahřívají 3 g (0,022 mol) L-arabinózy a 15 ml benzylalkoholu v přítomnosti iontoměničové pryskyřice Dowex 5OWx2 o hmotnosti 2 g, která je v kyselé formě. Po jedné hodině se směs ochladí a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje acetonem za získání 3,5 g l-benzyl-p-L-arabinopyranosidu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol, voda v objemovém poměru 120:20:2. Hodnota Rf je 0.47. [α]θ = + 215° (c = 1 %, voda).
Ve 100 ml se rozpustí 3.48 g (0,0145 mol) 1 -benzyl-J3-L-arabinopyranosidu a zpracuje se 5,6 g (0,026 mol) jodistanu sodného za teploty O °C v průběhu dvou hodin. Přidá se chlorid bamatý a směs se upraví přísadou uhličitanu bamatého na hodnotu pH 7. zfiltruje se a promyje se vodou. Vodný roztok se odpaří za sníženého tlaku za získání sirupu, který se extrahuje 50 ml acetonitrilu. Organická fáze se zředí směsí 20 ml methanolu a 10 ml vody a působí se na ni 0,3 g kyanborhydridu sodného, který je rozpuštěn v 5 ml vody. Po 15 minutách se směs upraví přídavkem iontoměničové pryskyřice Dowex 5OWx2 na hodnotu pH 6 a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,6 g (výtěžek 85 %) l,5-dihydroxy-2[SJbenzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru ΙΟ: 1. Hodnota Rf je 0,28.
Rozpustí se 2,6 g l,5-dihvdroxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu v bezvodém pyridinu a přidá se 6,67 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se udržuje na teplotě O °C přes noc, vlije se na směs ledu s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se a vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 4,3 g (68 % teorie) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, aceton v objemovém poměru 98:2. Hodnota Rf je 0,55.
Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ 2,42 (s, 6H, 2 CH3Ts), 3,65, 3,69 (2 dt, J=4,7, 11,7 Hz, 2H, TsOCH2CH2O). 3.94 (2 dd, J=5,3, 10,5 Hz, 2H, OCH-CH2-OTs), 4,08 (t, J=4,7 Hz, 2H, Ts-OCH2-CH2-O), 4.46, 4,56 (2d, J=l 1,7 Hz, 2H, OCH2-Ph), 4,72 (t, J= 5,3 Hz, 1H, O-CH-CH2OTs), 7,2-7,8 (m. 13H, aromat.).
Příprava 2
Způsob přípravy 1.5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 1.5 g (11 mmol) l,5-dioxo-2[S]-methoxy-3-oxapentanu (připravitelného způsobem popsaným v publikaci Methods on Carbohydrate Chemistry, Acad. Press., sv. 1, str. 445, 1962) ve směsi 10 ml vody a 10 ml methanolu. Přidá se 0,1 g natriumborhydridu, rozpuštěného ve 2 ml vody. Po 20 minutách se hodnota pH roztoku upraví na 7 iontoměničovou pryskyřicí Dowex 5OWx2 v kyselé formě. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,4 g (93 % teorie) l,5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování
- j CZ 281949 B6 systémem methy lenchlorid/methanol v objemovém poměru 10:1; získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,24, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
JH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,40 - 3,60 (m, 6H, -CH2-CH2-O-CHCH2), 4,37 (t, J=5,4 Hz, 1H, O-CH-O), 4,40 (široký s, 2H, HO-CH2-CH2-CH2-CH2- OH).
Příprava 3 · · ·
Způsob přípravy 1,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 1,4 g (10,3 mmol) l,5-dihydroxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu, připraveného způsobem podle přípravy 2, v 1O ml bezvodého pyridinu a za teploty O °C se působí 6,4 g (0,034 mol) p-toluensulfonylchloridu. Směs se udržuje na teplotě 4 °C přes noc, vlije se na směs ledu s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se a vysuší se bezvodým síranem sodným a zfíltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na sloupci kyseliny ortokřemičité za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (62 % teorie) čistého l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy2(S]-metho.xy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F2f4 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 95:5. Získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,55, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
1H NMR (CDCI3. 200 MHz) δ 2,44 (s, 6H, CH3-Ph), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,69 (m, 2H, SO2OCH2CH2O). 3,90 (m, 2H, SO2OCH2CHO), 4,11 (m, 2H, SO2-O-CH2-CH2-O), 4,56 (t, J=5,3 Hz, 1H, O-CH-CHo). 7,3 - 7,8 (m, 8H, aromatické vodíky).
Příprava 4
Způsob přípravy l,5-dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentanu
1.5- Dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan se připravuje způsobem podle přípravy 3, přičemž se vychází z l,5-dioxo-2[R]-methoxy-3-oxapentanu (připravitelného způsobem popsaným v publikaci Methods on Carbohydrate Chemistry, Acad. Press., sv. I, str. 445, 1962). Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F2J4 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/methanol. Získá se hnědá skvrna při hodnotě Rf 0,24, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
Příprava 5
Způsob přípravy l ,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-methoxy-3-oxapentanu
1.5- Dihydroxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan, připravený způsobem podle přípravy 4, se převede na
1.5- di(p-toluensulfonyl)oxv-2[R]-methoxy-3-oxapentan způsobem popsaným v přípravě 3. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska 254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 95:5. Získá se hnědá skvma při hodnotě Rf 0,55, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
-4CZ 281949 B6
Příklad 1
Způsob přípravy l,5-dijod-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 4,3 g (8,3 mmol) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu (připraveného způsobem podle přípravy 1) v 50 ml methylethylketonu a přidá se 7,4 g (49 mmol) jodidu sodného. Směs se udržuje na teplotě 95 °C po dobu 24 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se extrahuje n-hexanem. Organická fáze se odpaří za získání sirupu, kterým je 3,5 g (90 % teorie) l,5-dijod-2[S]-benzyloxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0,5. Hodnota Rf je 0,34.
JH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H, J-CH2CH2O), 3,30 (d, J=5,5 Hz, 2H, OCHCH2J), 3,84 (m, 2H, J-CH2-CH2-O), 4,63, 4,74 (2d, >11,7 Hz, 2H, -O-CH2Ph), 4,81 (t, > 5,5 Hz. 1H. O-CH-CH2-J). 7,3-7,5 (m, 5H, aromat.).
Příklad 2
Způsob přípravy 1.5-dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentanu
1.5- Dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentan se připraví podobně, jako je popsáno v přípravě 1 a v příkladu 1.
1-Ethyl-a-L-arabinopyranosid [α]β = + 233,5° (c = 1 %, voda).
1.5- Dihydroxy-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf 0,33 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru 10:1.
1.5- Di(p-toluensulfonyl)oxv-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,56 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 98:2.
lH NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,11 (t, >7,0 Hz, 3H, OCH2CH3), 2,43 (s, 6H, 2 CH3Ts), 3,44, 3,58 (2 dq, >7,0, 9,4 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.68 (m, 2H, O-CH2-CH2-OTs), 3,89 (d, >5,4 Hz, 2H, OCH-CH2-OTs), 4,10 (t, J=4,8 Hz, 2H, -O-CH2-CH2-OTs), 4,61 (t, > 5,4 Hz, 1H, OCH-CH2-OTS), 7,3-7,8 (m. 8H, aromatické vodíky).
1.5- Dijod-2[S]-ethoxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,37 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0,5.
>H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,24 (t, >7,0 Hz, 3H, OCH2CH3), 3,23 (d, >5,6 Hz, 2H, J-CH2CH-O), 3.27 (t, >6.8 Hz, 2H, J-CH2CH2-O), 3,58, 3,77 (2 dq, >7,0, 9,3 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.87 (2 dt, >6,8, 10,6 Hz, 2H, J-CH2-CH2-O), 4,70 (t, >5,6 Hz, 1H, -0-CHCH2-J).
Příklad 3
Způsob přípravy l,5-dijod-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentanu
-5CZ 281949 B6
1.5- Dijod-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan se připraví ze 3 g L-arabinózy podobně jako je popsáno v přípravě 1 a v příkladu 1. l-Isopropyl-|3-L-arabinopyranosid [ci]q = + 225° (voda).
1.5- Dihydroxy-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,36 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid, methanol v objemovém poměru 10:1.
1.5- Di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-isopropyloxy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,55 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem methylenchlorid/aceton v objemovém poměru 98:2.
!H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 1,05, 1,10 (2d, J=6,2 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,42 (2s, 6H, CH3Ts), 3,64 (2m, 2H, Τ5-ΟΟΗ2ΟΗ2-0), 3,76 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,84 (m, 2H, 0-CH-CH2OTs), 4,08 (t, J=5,6 Hz, 2H. TS-O-CH2-CH2-O), 7,30 - 7,80 (m, 8H, aromatické vodíky).
1.5- Dijod-2[R]-isopropylo.xy-3-oxapentan. Hodnota Rf je 0,40 podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování systémem n-hexan/ethylacetát v objemovém poměru 10:0.5.
1H NMR (CDC13. 200 MHz) δ 1,20, 1.22 (2d, J=6,4 Hz, 6H, CH(CH3)2), 3.23 (d. J=5,6 Hz. 2H, O-CH-CH2-J), 3,28 (t. J=6,7 Hz, 2H, J-CH2CH2-O), 3,60 - 3,80 (m, 2H, J-CH2CH2-O), 3.94 (m, 1H, CH(CH3)2) 4.76 (t, J=5,6 Hz, 1H, O-CH-CH2-J).
Příklad 4
Způsob přípravy l,5-dijod-2[S]-methoxy-3-oxapentanu
Rozpustí se 1,6 g (3,6 mmol) l,5-di(p-toluensulfonyl)oxy-2[S]-methoxy-3-oxapentanu, připraveného způsobem podle přípravy 3, ve 30 ml methylethylketonu a do získaného roztoku se přidá 3104 g (20.2 mmol) jodidu sodného za teploty 85 °C. Za dvá dny se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá 50 ml n-hexanu a voda. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, získá se 1,2 g (86 % teorie) l,5-dijod-2[S]-methoxy-3-oxapentanu. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek) za eluování methylenchloridem za poskytnutí hnědé skvrny při hodnotě Rf 0,54, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,15 (m, 4H, J-CH2-CH2-O-CH-CH2-J), 3,40 (s, 3H, 0-CH3), 3,8 (m, 2H J-CH2-CH2-O), 4,62 (t, J=5,6 Hz, 1H, 0-CH-CH2).
Příklad 5
Způsob přípravy l,5-dijod-2[R]-methoxy-3-oxapentanu
1.5- di(p-toluensulfonyl)oxy-2[R]-methoxy-3-oxapentan, připravený způsobem podle přípravy 5, se převede na na dijod-2[R]-methoxy-3-oxapentan způsobem podle příkladu 4. Získaná sloučenina se podrobí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (deska F254 společnosti Měrek)
-6CZ 281949 B6 za eluování methylenchloridem za poskytnutí hnědé skvrny při hodnotě Rf 0,54, při zahřátí chromatografické desky po předchozím postříkání kyselinou sírovou.
Průmyslová využitelnost
Derivát l,5-dijod[2S,R]-3-oxapentanu jakožto meziprodukt pro výrobu anthracyklinových glykosidů, které jsou účinnými látkami Farmaceutických prostředků s nadějným účinkem proti nádorům.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát l,5-dijod-[2S.R]-3-oxapentanu obecného vzorce I (I), kde znamená X alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo benzylovou skupinu.
- 2. Způsob přípravy derivátu l,5-dijod-[2S,R]-3-oxapentanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X má v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, žea) se oxiduje jodtstanem sloučenina obecného vzorce II (Π), kde X má shora uvedený význam,b) redukuje se získaný dialdehydový derivát obecného vzorce III (III), kde X má shora uvedený význam,-7CZ 281949 B6 (IV),c) sulfonuje se získaný dihydroxyderivát obecného vzorce IV kde X má shora uvedený význam, ad) joduje se takto získaný sulfonovaný derivát.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, derivát obecného vzorce IV sulfonuje p-toluensulfochloridem.že se ve stupni c) dihydroxy-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898928654A GB8928654D0 (en) | 1989-12-19 | 1989-12-19 | Preparation of 2-methoxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB909007513A GB9007513D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-04-03 | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ621990A3 CZ621990A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ281949B6 true CZ281949B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=26296395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS906219A CZ281949B6 (cs) | 1989-12-19 | 1990-12-12 | Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434960B1 (cs) |
| JP (1) | JP3300342B2 (cs) |
| KR (1) | KR0183033B1 (cs) |
| CN (2) | CN1024922C (cs) |
| AT (1) | ATE143023T1 (cs) |
| AU (1) | AU636429B2 (cs) |
| CA (1) | CA2046857C (cs) |
| CZ (1) | CZ281949B6 (cs) |
| DE (1) | DE69028610T2 (cs) |
| DK (1) | DK0434960T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094136T3 (cs) |
| FI (1) | FI97389C (cs) |
| GR (1) | GR3021557T3 (cs) |
| HR (1) | HRP921226B1 (cs) |
| HU (2) | HU209433B (cs) |
| IE (1) | IE81174B1 (cs) |
| IL (3) | IL96643A (cs) |
| MY (1) | MY119192A (cs) |
| NO (2) | NO175533C (cs) |
| NZ (1) | NZ243695A (cs) |
| PT (1) | PT96226B (cs) |
| RU (1) | RU2100366C1 (cs) |
| SI (1) | SI9012379B (cs) |
| SK (1) | SK278994B6 (cs) |
| TW (1) | TW208019B (cs) |
| UA (1) | UA27108A1 (cs) |
| WO (1) | WO1991009046A1 (cs) |
| YU (1) | YU48136B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843903A (en) * | 1995-11-27 | 1998-12-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| JP2003531821A (ja) * | 1999-12-29 | 2003-10-28 | イムノージェン インコーポレーテッド | 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用 |
| DK1509256T3 (da) | 2002-05-24 | 2009-11-23 | Angiotech Int Ag | Præparater og fremgangsmåde til coating af medicinske implantater |
| MXPA05003183A (es) | 2002-09-26 | 2005-06-08 | Angiotech Int Ag | Evolturas perivasculares. |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| AU2004222527A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Pharmacia Italia Spa | Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor |
| EA200970116A1 (ru) * | 2006-07-12 | 2009-08-28 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Кристаллический гидрохлорид неморубицина |
| WO2009124468A1 (zh) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 |
| CN101353361B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-06-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 |
| CN103270043B (zh) * | 2010-12-02 | 2015-12-16 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 用于制备吗啉基蒽环衍生物的方法 |
| EP2991993B1 (en) | 2013-04-29 | 2018-06-06 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Morpholinyl anthracycline derivatives |
| EP3779446A1 (en) | 2013-12-11 | 2021-02-17 | University of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| KR102562864B1 (ko) | 2014-11-05 | 2023-08-04 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 |
| CN115043895A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-13 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 一种pnu-159682及其中间体的制备方法 |
| EP4572798A1 (en) * | 2022-08-15 | 2025-06-25 | Synaffix B.V. | Anthracyclins and conjugates thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2883443A (en) * | 1956-07-13 | 1959-04-21 | Ruetschi Karl | Lead-acid storage battery |
| US4423123A (en) * | 1980-04-17 | 1983-12-27 | Shin-Kobe Electric Machinery Co., Ltd. | Electric storage battery and a method of making the same |
| JPS57163393A (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracyclin derivative and its preparation |
| US4363857A (en) * | 1981-10-16 | 1982-12-14 | General Motors Corporation | Laminated metal-plastic battery grid |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| GB2172594B (en) * | 1985-03-22 | 1988-06-08 | Erba Farmitalia | New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6215323A (ja) * | 1986-02-14 | 1987-01-23 | Dainippon Ink & Chem Inc | 微多孔中空繊維の製造法 |
| US4861836A (en) * | 1986-12-23 | 1989-08-29 | Daikin Industries Ltd. | Novel, iodine-containing compound, preparation thereof and block copolymer comprising the same |
-
1990
- 1990-11-15 ES ES90121905T patent/ES2094136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 EP EP90121905A patent/EP0434960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 DE DE69028610T patent/DE69028610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 AT AT90121905T patent/ATE143023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 DK DK90121905.5T patent/DK0434960T3/da active
- 1990-12-12 IL IL9664390A patent/IL96643A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 CZ CS906219A patent/CZ281949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 NZ NZ243695A patent/NZ243695A/xx unknown
- 1990-12-12 SK SK6219-90A patent/SK278994B6/sk unknown
- 1990-12-12 IL IL111527A patent/IL111527A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 TW TW079110518A patent/TW208019B/zh active
- 1990-12-17 IE IE454390A patent/IE81174B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 PT PT96226A patent/PT96226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 MY MYPI94001426A patent/MY119192A/en unknown
- 1990-12-17 SI SI9012379A patent/SI9012379B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 YU YU237990A patent/YU48136B/sh unknown
- 1990-12-18 CN CN90110144A patent/CN1024922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 UA UA5001540A patent/UA27108A1/uk unknown
- 1990-12-18 CA CA002046857A patent/CA2046857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 JP JP50124491A patent/JP3300342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 HU HU9200656A patent/HU209433B/hu unknown
- 1990-12-18 AU AU69194/91A patent/AU636429B2/en not_active Ceased
- 1990-12-18 KR KR1019910700930A patent/KR0183033B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 HU HU912994A patent/HU208148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 RU SU915001540A patent/RU2100366C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 WO PCT/EP1990/002229 patent/WO1991009046A1/en active IP Right Grant
-
1991
- 1991-08-14 NO NO913176A patent/NO175533C/no unknown
- 1991-08-16 FI FI913887A patent/FI97389C/fi active
-
1992
- 1992-11-11 HR HRP-2379/90A patent/HRP921226B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CN CN93102413A patent/CN1039708C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-09 NO NO940831A patent/NO176911C/no unknown
- 1994-11-04 IL IL11152794A patent/IL111527A0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402934T patent/GR3021557T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281949B6 (cs) | Derivát 1,5-dijod-(2S, R)-3-oxapentanu a způsob jeho přípravy | |
| Achmatowicz Jr et al. | Stereoselective total synthesis of methyl α-D-and α-L-glucopyranosides | |
| Ley et al. | Direct preparation of diacetals from 1, 2-diketones and their use as 1, 2-diol protecting groups | |
| DE3219380C2 (de) | Desmethoxy-anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese enthalten | |
| EP0183042A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrochinonderivaten | |
| IE63571B1 (en) | Process for preparing anthracyclinones | |
| Wild et al. | Synthesis of sphingosines, 11. Convenient synthesis of phytosphingosine and sphinganine from D‐galactal and D‐arabitol | |
| Kochetkov et al. | Stereocontrolled synthesis of lankanolide from 1, 6-anhydro-β-d-glucopyranose (levoglucosan): 1, synthesis of the C-1/7 and C-8/15 segments | |
| US4933510A (en) | Propanol derivatives | |
| Mako et al. | Synthesis of chiral pyridino-15-crown-5 type ligands containing α-D-hexapyranoside unit and their application in asymmetric synthesis. | |
| Prakash et al. | Synthesis of trideuteratedO‐alkyl platelet activating factor and lyso derivatives | |
| EP0485894B1 (de) | Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von semisynthetischen diastereomerenreinen N-Glycidyl-Anthracyclinen | |
| EP2229055B1 (en) | Method of (ar)alkylation of 4'-hydroxyl group of anthracyclins | |
| Fronza et al. | Synthesis of the Four Configurational Isomers of a Protected Form of N-Trifluoroacetyl-4-C-methyl-2, 4, 6-trideoxy-4-amino-l-hexose from l-Threonin | |
| Génot et al. | Anthracyclinones IV a synthetic approach towards rhodomycinones | |
| Tietze et al. | Inter‐and intramolecular hetero‐Diels‐Alder reactions, 37. Syntheses of the 3‐amino sugar glycosides rac‐4‐deoxydaunosaminide rac‐4‐deoxyristosaminide, and rac‐acosaminide | |
| Verdoorn, Gerhard H.*, Holzapfel, Cedric W.** & Koekemoer | Synthesis of methyl (5Z, 13E)(15S)-9?-acetoxy-15-hydroxy-17-(3-tritluoromethylphenyl)-11-oxa-18, 19, 20-trinorprosta-5, 13-dienoate | |
| Bravo et al. | Homochiral fluoro-organic compounds. Part 12. α-Hydroxy β-fluoro aldehydes and esters, fluoro epoxides and glycols from fluorinated sulphinyl chirons | |
| Kilaas et al. | Synthesis of some C-5 branched hexopyranoses | |
| JPS6026000A (ja) | １０，１１−ジヒドロ−２３−デマイシノシル−１１−置換チオ−２３−ｏ−アリルデスマイコシン | |
| Vukojevic et al. | Facile Synthesis of 1, 2-Anhydro-5-O-tosyl-β-D-mannofuranurono-6, 3-lactone | |
| CS229926B2 (cs) | Způsob výroby derivátů cyklopentenu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061212 |