JPH0225497A - 細胞増殖抑制活性を有するアントラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は細胞増殖抑制活性（Ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ　ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ）を有する一般成■ ＣＨ。

（ただし式中　ｐｌは水素またはヒドロキシル基であり
、 Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたはメトキシ基であり、 Ｒ３は水素またはヒドロキシル基でアリ、Ｒ′は水素ま
たはヒドロキシル基であり、Ｒ５は水素、ヒドロキシル
またはメトキシカルボニル基であり、 Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３、Ｃ０ＣＨ３、ＣＯＣＨ２０Ｈ，Ｃ
ＨＯＨＣＨ３またはＣＯＣＨ２０Ｈであり、そして Ｒ７は２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１
個の酸素または窒素または硫黄原子またはＣ−Ｃ二重結
合またはＣ−Ｃ二重結合を含む有機置換基であるが、そ
の二重結合は芳香族複素環系の構成成分であってもよく
、そしてその酸素、窒素または硫黄原子は非環式鎖また
は複素環系の構成成分であってもよい）の新規なアント
ラサイクリン誘導体〔ただしＲ７がシアノメチル基また
は一般成〇ＯＲ＊　（ただし式中、Ｒ＊＝ＣＨ３、ＣＦ
３またはＣＣＯ３である）の置換基である場合の化合物
を除外するものとする〕、それらの製造法および医薬と
してのそれらの使用に関する。

式（Ｉ）においてＲ７は好ましくは （ただし式中、Ｘ＝Ｏ，ＮまたはＳである）であり、そ
の複素環は場合により−ＣＨ３、−ＮＯ，、Ｃ１（２０
Ｈ，−Ｃｆｆまたは−Ｂｒにより置換されていてもよい
が、置換されていないのが好ましい。

Ｒ７は好ましくは置換されているかまたは置換されてい
ない２−ピコリル（２−メチレンピリジル）、３−ピコ
リルまたは４−ピコリル基であるが、特に好ましくは２
−ピコリルまたは４ピコリル基であり、 Ｒ７は好ましくはアリル、クロチルまたはプロパルギル
であり、特に好ましくはアリル基であるか、または Ｒ７は好ましくは２〜４個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキルであり、特に好ましくはヒドロキシエチルで
あるか、または Ｒ７は好ましくはグリシジルであるか、または Ｒ７は好ましくは−ＣＨ２ＧＯＯＲ８（ただし式中、Ｒ
８は水素、枝分かれしているかまたは枝分かれしておら
ず、置換されているかまたは置換されていない０１〜Ｃ
６−アルキルである）であり、特に好ましくはＲ８が水
素、メチルまたはエチルである場合の−ＣＨ２ＣＯＯＲ
８であるか、またはＲ７は好ましくは−ＣＨ２ＣＯＮＲ
９ｘ　（ただし式中、Ｒ９は水素またはＣ０〜Ｃ４−ア
ルキルである）であり、特に好ましくはＲ９が水素、メ
チルまたはエチルである場合の−ＣＨ２ＣＯＮＲ’□で
ある。

式Ｉの化合物はまた場合により生理学的に許容しうる無
機酸または有機酸との酸付加塩の形態であってもよい。

多数のアントラサイクリンは細胞増殖抑制活性を有し、
そしである種のアントラサイクリンたとえはアドリアマ
イシン、ダウンマイシン、アクラシノマイシン、４′−
エピアドリアマイシン、４′−メトキシアドリアマイシ
ンまたは４′デオキシアドリアマインンは腫瘍の治療の
ために使用されていることが知られている。

これら既知のアントラサイクリンを腫瘍治療のために使
用する際の重要な問題は、それらが望ましい細胞増殖抑
制活性のほかに、望ましくない副作用たとえば血液学的
毒性または心臓に対する毒性を示すことである。

当該技術分野におけるこのような事情により、本発明の
目的はできるならばアドリアマイシンに対して、交差耐
性を示さず、そしてアドリアマイシンと比較して新規な
作用スペクトルおよびより低い毒性を特徴とし、従って
腫瘍の治療において有利に使用することかできるような
新規なアントラサイクリン誘導体を提供することである
。

このためにはすでに光分解の方法によりロドサミニルア
ントラサイクリノンからメチル基を１個脱離し、得られ
る３′−Ｎ−メチルダウンサミニルアントラサイクリノ
ンをそのメチルアミン基において選択的に置換するかま
たは修飾して細胞増殖抑制活性を有する極めて多数の新
規なアントラサイクリンを得ることが提唱されている。

たとえば式１におけるＲ７がシアノメチル、ＣＯＲ木ま
たはＣＨ２Ｒ１０（ただし式中、Ｒ＊はＨ，Ｃ）＋３、
ＣＦ３またはＣＣａ３であり、モしてＲＩＯはＣ１−な
いしＣ８−アルキル、置換されたアルキル、フェニルま
たは置換されたフェニル（そのフェニル環はオルト、メ
タまたはバラ位においてメチル、エチル、ヒドロキシル
、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、弗素、塩素ま
たは臭素により置換されていてもよい）である〕である
ように３′−Ｎ−メチルダウンサミニルアントラサイク
リノンを誘導体化することがすでに提唱されている。

今般、現状のアントラサイクリンに対して試験管内で交
差耐性を示さず、水中の溶解度および／または反応性お
よび／または毒性に関して利点を示すような弐■のアン
トラサイクリン誘導体か見い出された。これらの化合物
は式■により定義される。

たとえはすでに提唱されたベンジル誘導体（Ｒ７−ベン
ジルまたは置換されたベンジル）の水中の溶解度（それ
は投与の可能性に関して重要である）はベンジル基のフ
ェニル核が窒素原子を含む、すなわちピリジル基により
置換されるならば改善することができる。

驚くべきことには弐■の化合物の水中の溶解度および細
胞増殖抑制活性は　Ｒ７がフルフリルまたはテニルであ
る場合にその３′−Ｎ−ベンジル化合物と比較して有利
に影響される。

全く驚くべきことにはＲ７かグリシジルである場合に式
■の化合物の細胞毒性は激烈に増加し、その結果この置
換基は特に大きな利点を示すことが見い出された。

Ｒ７がエチルまたはプロピルの代わりにヒドロキシエチ
ルである場合には、その誘導体の水中での溶解度が改善
される。

Ｒ７がアリルである場合アントラサイクリン誘導体は特
に良好な細胞増殖抑制活性を有することが認められた。

細胞増殖抑制活性を有する本発明の新規なアントラサイ
クリン誘導体の製造法は、式■（ただし式中、Ｒ’＝Ｈ
またはＯＨ，Ｒ２＝　Ｈ、ＯＨまたはＯＣＨ３、Ｒ３＝
ＨまたはＯＨ，Ｒ’＝Ｈまたは０ＨＸＲ’＝Ｈ，ＯＨま
たはＣＯＯＣＨ３、Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ０ＣＨ３、
Ｃ０ＣＨ２ＨＯ１ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＯＯＣＨ２０
Ｈ，およびＲ７＝Ｈである）の化合物を本来既知の方法
〔トング氏ら著「ゼイメドケム」（Ｔｏｎｇ氏ら著ｒＪ
、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｉｎ、Ｊ）第２２巻第９１２頁（１９７９年）〕
で水素化シアノ硼素ナトリウムの存在下で２〜６個の炭
素原子を有し、少なくとも１個の酸素、窒素または硫黄
原子またはＣ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ三重結合（その
場合二重結合はまた芳香族複素環系の構成成分であって
もよく、そして酸素、窒素または硫黄原子は非環式鎖ま
たは複素環系の構成成分であってもよい）を含有するア
ルデヒドと反応させるか、または本来既知の方法で少な
くとも１個の酸素、窒素または硫黄原子またはＣ−Ｃ二
重結合またはＣ−Ｃ三重結合（その二重結合はまた芳香
族複素環系の構成成分であってもよく、そしてその酸素
、窒素または硫黄原子は非環式鎖または複素環系の構成
成分であってもよい）を含む有機ハロゲン化合物（ただ
し）１０ゲノアセトニトリルは除外するものとする）と
反応させて式■　〔ただし式中、Ｒ１−Ｒ６は上記の意
味を有し、そしてＲ７は少なくとも１個の酸素、窒素ま
たは硫黄原子またはＣ−Ｃ二重結合またはｃ−Ｃ三重結
合（その二重結合はまた芳香族複素環系の構成成分であ
ってもよく、そして酸素、窒素または硫黄原子は非環式
鎖または複素環系の構成成分であってもよい）を含む置
換基である〕の化合物を得ることからなる。

上記の出発化合物は本来既知の方法〔ヘルメンチン氏ら
「第４回ヨーロッパ炭水化物シンポジウムＪ（Ｈｅｒｍ
ｅｎｔｉｎ氏ら著ｒ４ｔｈ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ　ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＪ　）、ダル
ムシュタット、ＦＲＧ、　１９８７年７月１２〜１７日
の講演要旨Ａ−１４４頁、ヘルメンチン（Ｈｅｒｍｅｎ
ｔｉｎ）氏ら著、ヨーロッパ特許第０．２７０，９９２
　Ａ　２号明細書〕でロドサミニルアントラサイクリノ
ンから光分解によりメチル基を１個脱離することにより
製造される。本発明による式■の化合物を得るための反
応は、たとえばＲ７が水素である場合の弐■の適当な出
発化合物をＲ７の定義により予定されるアルデヒドまた
はハライドと反応させることにより行われる。この反応
条件はアルデヒドとの反応に対して知られている〔トン
グ氏ら著「ゼイメドケムＪ（Ｔｏｎｇ氏ら著ｒ　Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２２巻第９１２頁（１９７９
年）〕。ハライドとの反応は好ましくは無水の条件下好
ましくはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中
２０℃〜８０°Ｃの温度で塩基好ましくはトリエチルア
ミンまたは炭酸カリウムの存在下で行われる。

本発明の方法により得られた新規なアントラサイクリン
誘導体は細胞増殖抑制活性を特徴とし、従ってそれらは
通常の製剤化剤および／または希釈剤とともに製剤化し
て癌治療において使用するための薬剤を得ることができ
る。この点において投与法および使用法は既知物質であ
るアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラシノマイ
シン、４′−エピアドリアマイシン、４′メトキシアド
リアマイシン、または４′−デオキシアドリアマイシン
のそれと本質的に同じである。

この方法で製造された薬剤はさらにまた本発明による化
合物とともに、望ましくない副作用を示さない限り他の
活性物質を含有することもできる。

本発明による化合物の細胞増殖抑制活性はＬ　１２１０
マウム白血病細胞を使用して試験された。

この目的のために使用されたのは寒天プレート中Ｌ　１
２１０白血病細胞のコロニー生成である。この方法は細
胞の成長行動に関する試験物質の作用を１時間または数
世代にわたって調べるために使用される。この点に関し
て１０〜１２時間の細胞周期で約１４連続世代にわたっ
て、試験が続けられている７日間の間観察された。この
試験において本発明の細胞増殖抑制活性を有する物質は
、未処理の対照試料と比較してコロニー数の減少を引き
起こすことが観察された。

使用された試験方法の詳細は本明細書中以下のコロニー
形成測定法に関する記載から明らかである。

本発明による製造法を説明するために以下に実施例１〜
１８を記載し、そこにおいて本発明による好ましい化合
物が請求範囲に記載された方法により製造される。

式１の化合物の特性化 反応の進行および生成する化合物は薄層クロマトグラフ
ィーによるかまたは高速液体クロマトグラフィー（）Ｉ
ＰＬｃ）の技術を使用して調べられた。特に記載しない
限り薄層クロマトグラフィーは既製のシリカゲルプレー
ト（メルク社製）を用いて行われた。カラムクロマトグ
ラフィーは粒子サイズ０　、０４０−０　、０６３　ｍ
　ｍのシリカゲル６０（メルク社製）を用いて行われた
。収率は最高化されていない。

つぎの溶媒混合物は薄層およびカラムクロマトグラフィ
ーのために使用された（すべてのデータは容量パーセン
トで表示されている）。

溶媒混合物組成　　　ＡＢＣ クロロホルム（％）　　　７０　　８９　　７７メタノ
ール（％”）　　　　１８　　　７．４　１４酢酸（％
）　　　　　　　８．５３７ 水（％）　　　　　　　　３．５　　０．６　　２製造
された化合物のそれぞれのＲ，値は表４にまとめられて
いる。

製造された化合物の構造は’ＨＮＭＲおよびＭＳスペク
トルにより確認された。’ＨＮＭＲのデータは表５にま
とめられている。

実施例　出発化合物の製造 出発化合物すなわち ７−０−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−ロダマイシノンＡ 〔式■（ただし式中、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ
’−Ｒ５＝ＯＨ，Ｒ５＝Ｃ０ＯＣＨ３およびＲ’＝Ｈ）
の化合物〕 ７−０−（３”−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−インロドマイシノンＢ〔式Ｉ（ただし式中、Ｒ
’＝Ｒ”＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ５−ＯＨ。

Ｒ’　＝　ＣＨ２ＣＨ３およびＲ’＝Ｈ）の化合物〕７
−〇−（３′−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）
−ε−インロダマイシノンＣ〔式■（ただし式中、Ｒ’
＝Ｒ”＝Ｒ３＝Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ５＝Ｃ０ＯＣＨ３、Ｒ’
−ＣＨ２ＣＨ３およびＲ’＝Ｈ）１７）化合物〕７−〇
−（３”−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−ダ
ウノマイシノンＤ 〔式■　（ただし式中、Ｒ’　＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＯＣＨ
３、Ｒ３＝Ｒ’＝　０ＨＸＲ’＝　Ｈ、Ｒｒ′＝　Ｃ０
ＣＨｓオヨびＲ’＝Ｈ）ノ化合物〕 ’１−Ｃ）−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミ
ニル）−アドリアマイシノンＥ 〔式１（ただし式中、Ｒ’＝ＨＳＲ’＝ＯＣＨ，、Ｒ３
＝Ｒ’−ＯＨ，Ｒ’−ＨＳＲ’−ＣＯＣＨ２０Ｈおよび
Ｒ７−Ｈ）の化合物〕 ７−○−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−ダウノマイシノン−１３−オールＦ〔式■（ただし
式中、Ｒ’　−Ｈ、Ｒ”　＝　ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ’＝
　０Ｈ１Ｒ’＝　Ｈ、Ｒ’−ＣＨＯＨＣＨ３およびＲ’
＝Ｈ）の化合物〕 および ？−０−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−４−０−メチル−β−ロドマイジノンＧ 〔式１（ただし式中、Ｒ’＝　Ｈ、Ｒ”＝　ＯＣＨ３、
Ｒ３＝Ｒ’＝ＯＨＳＲ’＝ＯＨ，Ｒ’＝ＣＨ，ＣＨ３お
よびＲ’＝Ｈ）の化合物〕 は本来既知の方法〔ヘルメンチン氏ら著第４回ヨーロッ
パ炭水化物シンポジウム（Ｈｅｒｍｅｎｔｉｎ氏ら著ｒ
４ｔｈ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
　ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＪ）ダルムシュタット、ＦＲＧ、
　１９８７年７月１２〜１７日、講演要旨集第Ａ−１４
４頁、ヘルメンチン氏ら（Ｈｅｒｍｅｎｔｉｎ氏ら）著
ヨーロッパ特許第０．２７０，９９２　Ａ２号明細書〕
で対応する７−０−α−Ｌ−口ドサミニルアントラサイ
クリノンを光分解的に脱メチル化することにより製造さ
れた。

Ａはβ−ロドマイシンＩ　（７−０−α−りロドサミニ
ルーβ−ロドマイジノン）から製造された。

Ｂはβ−インロドマイシンＩ　（７−０−σＬ−ロドサ
ミニルーβ−イソロドマイシノン）から製造された。

Ｃは７−Ｏ−α−Ｌ−ロドサミニルーε−インロドマイ
シノンから製造された。

ＤはＮ、Ｎ−ジメチルダウノマイシン（７−０α−Ｌ−
ロドサミニルダウノマイシノン）から製造された。

ＥはＮ、Ｎ−ジメチルアドリアマイシン（７−○α−り
一ロドサミニルアドリアマイシノン）から製造された。

ＦはＮ、Ｎ−ジメチルダウノマイシン−１３−オル（７
−０−α−Ｌ−口ドサミニルダウノマイシノン−１３−
オール）から製造された。

Ｇは４−０−メチル−β−ロドマイシン■（４−０−メ
チル−７−０−α−り一ロドサミニルーβ−ロドマイジ
ノン）から製造された。

実施例　１ ７−０−（３′−Ｎ−アリル−３’−１’Ｊ−メチル−
σ−Ｌ−１’ウノサミニル）−β−ロドマイジノン（化
合物１） 乾燥ジメチルホルムアミド３０ｍＱ中７−〇（３’−Ｎ
−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）β−ロドマイジノ
ン（３０ｈ＋Ｑ＝　０．５ロアミリモル）およびトリエ
チルアミン（２４０ｕＱ＝　１７４＋１ｌｌＦ＝　１．
７２ミリモル＝３．０当量）の溶液にアリルプロミド７
Ｓｕｎ　（１０５＋＋＋ｇ＝　０．８ロアミリモル＝　
１．５３当量）を加え、そしてその混合物を室温でかつ
暗所で撹拌する。

１６時間後にさらにトリエチルアミン（８０ｕＱ＝　５
８ｍｇ＝　０．５７４ミリモルー１．０当量）およびア
リルプロミド（２５μＱ−３５ｍｙ＝　０．２８９ミリ
モルー０．５１当量）を加え、そしてその混合物をさら
に１６時間撹拌する。つぎに回転蒸発器を用いて高真空
下でそれを蒸発乾固し、そして溶媒混合物Ｃを用いてそ
の反応混合物を２回のシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（それぞれ３０ｇおよび２０ｇ）に付す（ＲＦ　０
−４９）。相を分離するために合したフラクションに水
を加え、１０％（ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム溶液を用い
てｐＨを７にし、つぎに飽和の水性炭酸水素ナトリウム
溶液を加えることによりｐｎを８に調節する。つぎに分
液漏斗で相を分離し、水相をクロロホルムで数回抽出し
、そして合した有機相を回転蒸発器で蒸発乾固する。

収量：　１５３ｍ１＋　（０，２７ミリモル）−４７％
実施例　２ ’ｌ−０−（３′−Ｎ−メチル−３′−Ｎ−プロパルギ
ル−σ−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン（
化合物２） トルエン（１１３ｍｇ＝　０．９５ミリモル＝９．５当
量）中の７−０−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノ
サミニル）−β−ロドマイジノン５３１１１ｇ（０，１
０ミリモル）および８０％プロパルギルプロミド１０６
μαトリ工チルアミン４０μｇ（２９ｍｇ＝　０．２８
７ミリモル＝２．８７当量）の存在下で実施例１と同様
にして３０分間反応させ、溶媒混合物Ｂを用いてシリカ
ゲルｌｏｇのクロマトグラフィーに付しくＲ，０，２９
）そして後処理する。

収量：　３１＋１１９　（０，０５５ミリモル）＝５５
％ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ＋　Ｈ”）　ｍ　／　ｅ　＝　５
６８実施例　３ ７−０−（３’−Ｎ−ヒドロキシエチル−３′−Ｎ−メ
チル−σ−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン
（化合物３） ７−０−（３’−Ｎ−メチル−σ−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−ロドマイジノン３０ｍｇ（０，０５７ミリモル
）およびブロモエタノール５０μＱＣ８８ｍｇ＝０．７
１ミリモルー１２．４当量）を実施例１と同様にしてト
リエチルアミン２４μＱ　（１７＋＋＋ｇ＝　０．１７
ミリモルー３．０当量）の存在下で４日間反応させ、そ
して後処理する。カラムで分離するためにシリカゲル１
５ｇをクロロホルム／エタノール混合物（２０／１）で
平衡状態にする。つぎに液体状生成混合物をカラムに加
え、それに含まれている過剰のブロモエタノールおよび
ジメチルホルムアミドをクロロホルム／メタノール（２
０／１）（約１５０ｍ１２）を用いて洗い出す。つぎに
負荷位置に残留している反応生成物を溶媒混合物Ａを用
いてクロマトグラフィーに付しくＲＦＯ，５８）、そし
て実施例１と同様にして後処理する。

収量：　１ｈ＋９（０，０２４ミリモル）＝４２％４２
％実施 ７−Ｃ）−（３′−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−（４−ピコ
リル）−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイシノ
ン（化合物４） 酢酸５０μ＜１（５３＋＋＋ｇ＝　０．８８ミリモルー
４．７当量）およびピリジン−４−アルデヒド８００ｍ
ｇ（７１３μＱ−７，４７ミリモル＝　３９．５当量）
をアセトニトリル／水（４／１）ｌｏ＋＋＋（２中７−
〇−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−
β−０１１４２７２１００ｍｇ（０，１８９ミリモル）
の溶液に加え、そしてその混合物を室温で且つ暗所で２
時間撹拌する。つぎに水素化シアノ硼素ナトリウム（２
４０ｍｇ＝　３．８２ミリモル＝２０当量）を加え、そ
してその反応物をさらに２時間撹拌する。つぎにこの反
応溶液を水性炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎそしてクロ
ロホルムで抽出する。合したクロロホルム相をｐＨ１３
の水（水酸化ナトリウム溶液を加える）で改めて抽出す
るとこの間に過剰のピリジル化合物はクロロホルム中に
残留し、そしてアントラサイクリン（ナトリウム塩とし
て、＝２７ 青色を呈す）は水中に残留する。水相をｐＨ８に調節し
、つぎにアントラサイクリンをクロロホルムで抽出し、
溶媒混合物Ｂを用いてシリカゲル１２ｇのクロマトグラ
フィーに付しくＲ，０，２３）、そして実施例１と同様
にして後処理する。

収量：　４２ｍｇ（０，０６８ミリモル）−３６％実施
例　５ ７−Ｃ）−（３’−Ｎ−メチル−３”Ｎ−（，２−ピコ
リル）−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイシノ
ン（化合物５） ７−〇−（３′−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノザミニル
）−β−ロドマイジノン２０ｍｇ（０，０３８ミリモル
）およびピリジン−２−アルデヒド１６０ｍｇＣ１４２
ｕＱ＝　１．４９　ミリモル−３ｇ当量）を実施例４と
同様にして反応させる。溶媒混合物Ｃを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行う（Ｒ，０，７９）。

収量：　１４ｍｇ（０，０２３ミリモル）−６０％実施
例　６ ’１０−　（３’−Ｎ−（２−フルフリル）−３′Ｎ−
メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイジノ
ン（化合物６） ７−０−（３”−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−ロドマイジノン２００ｍｇ（０，３８ミリモル
）およびフルフラール１．５ｍ４　（１，７３４ｍｇ−
１８，０ミリモル＝４７当量）を実施例４と同様にして
水素化シアノ硼素ナトリウムを加えた後４０時間撹拌を
続行しながら反応させる。つぎにその溶液を水に注ぎ、
炭酸水素ナトリウムでｐｕを８に調節し、その混合物を
クロロホルムで抽出し、そして回転蒸発器を用いて溶媒
を除去する。得られる生成混合物を高真空下で乾燥させ
て過剰の７ラニル化合物を除去し、つぎに溶媒混合物Ｃ
を用いてシリカゲル２０ｇのクロマトグラフィーに付し
くＲ，０，５７）、そして溶媒混合物Ｂを用いて再度ク
ロマトグラフィーに付す （ＲｐＯ，２２）。

収量＋　１２９ｍｇ（０，２１ミリモル）−５５％実施
例　７ ’ｌ−０−（３′−Ｎ−アセトアミド−３′−Ｎ−メチ
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン（
化合物７） ７−０−（３′−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−ロドマイシノン３０ｍｇ（０，０５７ミリモル
）およびヨードアセトアミド３０ｍ１＋（０，１６２ミ
リモルー２．８４当量）を実施例１と同様にして行うが
ただし溶媒としてアセトニトリル（６ｍα）を使用し、
トリエチルアミン２４μａ　（１７，４ｍｇ＝０．１７
ミリモルー３．０当量）の存在下で１６時間反応させる
。溶媒混合物Ｃを用いてその生成混合物をシリカゲル６
ｇのクロマトグラフィーに付しくＲ，０，３１）、そし
て実施例１と同様にして後処理する。

収量＋　１９ｍｇ（０，０３２ミリモル）−５６％実施
例　８ ７−０−（３’−Ｎ−グリシジル−３′−Ｎ−メチル−
α−Ｌ−１’ウノザミニル）−β−ロドマイジノン（化
合物８ｍ、８ａおよび８ｂ）乾燥アセトニトリル（２５
＋ｎ（２）中７−〇−（３′Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウ
ノサミニル）−βロドマイシノン（２００ｍｇ＝　０．
３７８ミリモル）、エビブロモヒドリン＜４００ｕＱ−
６４０ｍｇ＝　４．６７５ミリモルー１２．４当量）お
よび炭酸カリウム（４００ｍｇ）の混合物を暗所で且つ
６０°Ｃで３０時間撹拌する。つぎにそれを回転蒸発器
で濃縮し、残留物をクロロホルム／エタノール（２０／
　１　）に溶解し、その溶液を濾過し、そしてクロロホ
ルム／エタノール（２０／ｌ）を用いてシリカゲル２０
ｇのクロマトグラフィーに付す。これから’ＨＮＭＲに
よれば異性体の１＝１混合物（化合物８ｍ）が１０２ｍ
ｇ（０，１７ミリモル＝４５％）の収量で単離される。

クロロホルム／エタノール（２０／１）を用いて再度ク
ロマトグラフィーを行うと異性体混合物８ｍは一部純粋
な異性体８　ａ　（Ｒｐ　０−３５）および８　ｂ　（
Ｒ，０，３２）に分離される。

ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ＋　Ｈ”）　ｍ　／　ｅ　＝　５８
６実施例　９ ７−（＞（３’−Ｎ−アリル−３′−Ｎ−メチルα−Ｌ
−ダウノサミニル）−β−インロドマイシノン（化合物
９） 実施例１と同様にして７−０−（３’−Ｎ−メチル−α
−Ｌ−ダウノサミニル）−β−イソロドマイシノン３０
０ｍｇ（０，５５ミリモル）およびアリルプロミド１０
０μＱ　（１４０ｍｇ−１，１６ミリモルー２１当量）
をトリエチルアミン３３０μＱＣ２４０ｍｇ＝　２．４
ミリモルー４４当量）の存在下で反応させる。１６時間
後にさらにトリエチルアミン１６５μＱ（２，２当量）
およびアリルプロミド５０μＱ（１当量）を加え、そし
てその混合物を暗所で且つ室温でさらに６時間撹拌する
。つぎにそれを高真空下で蒸発乾固し、そして溶媒Ｃを
用いてその生成混合物をシリカゲル５２ｇのクロマトグ
ラフィーに付す（ＲＦＯ，５２）。集取したフラクショ
ンを実施例１と同様に後処理する。

収量：　１５１ｍｇ（０，２６ミリモル）−４８％実施
例　１０ ７＝Ｏ−（３’−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）＝
３”Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロド
マイジノン（化合物１０）７−０−（３’−Ｎ−メチル
−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイジノンｌｏ
Ｏ＋＋＋ｇ（０，１８９ミリモル）およびエチルブロモ
アセテート７５μａ（１１：３ｍｙ−０，６７７ミリモ
ルー３．５８当量）を実施例１と同様にしてトリエチル
アミン８０μｍ２（５８＋＋＋９−〇、５７４ミリモル
ー３．０当量）の存在下で２時間反応させる。この生成
混合物を蒸発させたのちただちに少量のクロロホルムに
溶解し、そしてエーテル中で調製されたシリカゲルのカ
ラム（シリカゲル１５ｇ）に加え、そしてエーテル約１
００＋＋＋（２で溶出して過剰のブロモアセテートを除
去する。

つぎにクロロホルム／エタノール（２０／　１　）ヲ用
いて化合物１０を溶出させる（Ｒ，０，３２）。

収量：　７０ｍｇ（０，１１４ミリモル）−６０％実施
例　１１ ７−〇−（３’−Ｎ−カルボキシメチル−３′−Ｎメチ
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイシノン（
化合物１１） ７−○−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−コロ１フ４９フフ２０リモル）およびブロモ酢
酸１５μ＋２　（　２’Ｊｍｇ＝　０．２１ミリモルー
５．５当量）を実施例１と同様にしてトリエチルアミン
１６μｏ．（１１．６ｍｇ＝Ｏ．１１５ミリモルー３、
０当量）の存在下で２時間反応させ、そしてそのＲ，値
を測定する。

実施例　１２ ７−０−（３’−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−（３−テニル
）−α−Ｌ−ダウノサミニル）−βーロドマイジノン（
化合物１２） ７−０−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−βーコロ１フ４９フフ２０リモル）およびチオフェ
ン−３−アルデヒド１５６μＱ　（　２００＋＋＋ｇ−
　０．１７８ミリモル＝４７当量）を実施例４と同様に
して反応させ、水素化シアノ硼素ナトリウム（　４８ｍ
ｇ＝　０．フロミリモル−２０当量）を加えたのちその
混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。最初にクロロ
ホルムを用いて（過剰のチオフェン化合物を除去するた
め）、そしてつぎに溶媒混合物Ｂを用いてカラムクロマ
トグラフィーを行う（Ｒ，　０．２２）。

収量：　９．２ｍｇ（０．０１５ミリモル）３９％実施
例　１３ ７−０−（３’−Ｎ−メチル−３′−Ｎ−（２−テニル
）−α−Ｌ−ダウノサミニル）−βーロドマイジノン（
化合物１３） ７−０−（３′−Ｎ−メチル−σ−Ｌ−ダウノサミニル
）−βーコロ１フ４９フフ２０リモル）およびチオフェ
ン−２−アルデヒド１６７μＱ　（　２００＋＋＋９＝
　０．１７８ミリモルー４７当量）を実施例４と同様に
して反応させ、水素化シアノ硼素ナトリウム（　４８ｍ
ｇ＝　０．フロミリモル−２０当量）を加えたのちこの
混合物を最初に室温で１６時間、つぎに５０°Ｃでさら
に８時間撹拌する。溶媒混合物Ｂを用いてシリカゲル４
ｇのカラムクロマトグラフィーを行う（Ｒ，　０．２５
）。つぎに溶媒混合物Ｃを用いてシリカゲル３ｇのクロ
マトグラフィーを再度行う（Ｒ．　０．６３）。

収量：　８．２ｍｇ（０．０１３ミリモル）＝３４％３
４％実施４ ’ｌ−０−（３’−Ｎ−グリシジル−３′−Ｎ−メチル
−σ−Ｌ−ダウノサミニル）−βーインロドマイシノン
（化合物１４ｍ） 乾燥ジメチルホルムアミド（　８　ｍ４）中’ｌ−０−
（３’−Ｎ−メチル−αーＬーダウノサミニルーβーイ
ンロドマイシノン（８５ｍｇ−　０．１５６ミリモル）
、エビブロモヒドリン（１２５μＱ＝　１８５＋＋＋ｇ
＝　１．、３５ミリモルー８．７当量）および炭酸カリ
ウム（１２５ｍｇ）の混合物を７０℃で且つ暗所で３時
間撹拌する。つぎに回転蒸発器で濃縮し、そして高真空
下で一夜乾燥する。残留物を水に溶解し、そして希塩酸
を用いてｐＨを７．０に調節する。クロロホルムととも
に振盪することにより生成物を抽出し、溶媒Ｂおよび溶
媒Ｃ　（１／１）の混合物を用いてシリカゲル１２ｇの
クロマトグラフィーに付し、そして集取したクラクショ
ンを実施例１と同様にして後処理する。

収量：　６８ｍｇ（０．１１ミリモル）＝７０％７０％
実施５ ７−０−（３’−Ｎ−アリル−３′−Ｎ−メチルσ−Ｌ
−ダウノサミニル）−ダウノマイシノン（化合物１５） ３′−Ｎ−メチルダウノマイシン３０ｍｇ（０，０５５
ミリモル）およびアリルプロミド１０μＱ　（１４ｍｇ
＝０．１１６ミリモル＝２．１当量）をトリエチルアミ
ン３３μ＋２（２４ｍｇ＝　０．２４ミリモルー４．４
当量）の存在下で２４時間反応させ、そして実施例１と
同様にして後処理を行い、溶媒Ｃを用いてシリカゲル５
ｇのクロマトグラフィーを行う（Ｒ，０，５３）。集取
したフラクションを実施例１と同様に後処理する。

収量＋　１７ｍｇ（０，０２９ミリモル）−５３％実施
例　１６ ’ｌ−０−（３′−Ｎ−アリル−３′−Ｎ−メチルα−
Ｌ−ダウノサミニル）−アドリアマイシノン（化合物１
６） ３′−Ｎ−メチルアドリアマイシン３２＋＋＋９（０，
０５７ミリモル）およびアリルプロミドｌＯμａ（１４
ｍｇ＝０．１１６ミリモル＝２．０当量）をトリエチル
アミン３３μ１２（２４＋＋＋ｇ＝　０．２４ミリモル
ー４．２当量）の存在下で２４時間反応させ、実施例１
と同様にして後処理を行い、そして溶媒Ｃを用いてシリ
カゲル５ｇのクロマトグラフィーに付す（ＲｐＯ−２２
）。集取したフラクションを実施例１と同様にして後処
理する。

収量：　１４ｍｇ（０，０２３ミリモル）＝４０％４０
％実施７ ７−０−（３’−Ｎ−アリル−３′−Ｎ−メチル−σ−
Ｌ−ダウノサミニル）−１−０−メチルβ−ロドマイジ
ノン（化合物１７） ７−０−（３′−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル
）−４−〇−メチルーβ−ロドマイジノン２９ｍｇ（０
，０５３ミリモル）およびアリルプロミド１０ｕＱ　（
１４ｍｇ＝　０．１１６ミリモルー２．２当量）をトリ
エチルアミン３３μＱＣ２４ｍｙ−０，２４ミリモルー
４．５当量）の存在下で２４時間反応させ、実施例１と
同様にして後処理し、そして溶媒Ｂおよび溶媒Ｃ（１／
ｌ）の混合物を用いてシリカゲル５ｇのクロマトグチフ
ィーを行う。集取したフラクションを実施例１と同様に
後処理する。

収量＝１８ｍｇ（０，０３１ミリモル）＝５８％５８％
実施８ ７−Ｏ−（３′−Ｎ−アセトニル−３′−Ｎ−メチル−
σ−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン（化合
物１８） ７−０−（３′−Ｎ−メチル−σ−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−ロドマイジノン５３＋＋＋ｇ（０，１０ミリモ
ル）およびクロロアセトン０．５ｍＱ　Ｃ５８０Ｃ５８
Ｏ，２７ミリモル）を炭酸カリウム１ｇの存在下ジメチ
ルホルムアミド１０＋＋ｌＱ中で且つ暗所で１６時間撹
拌する。つぎにこの溶液を濾過し、濃縮し、そしてクロ
ロホルム／水とともに中性の条件下で振盪することによ
り抽出する。溶媒Ｂを用いて有機相中の生成物をシリカ
ゲル１０９のクロマトグラフィーに付す（Ｒ，０，１６
）、集取したフラクションを実施例１と同様にして後処
理する。

収量：　２７ｍｙ　（０，０４６ミリモル）−４６％試
験管内でのＬ　１２１０マウス白血病細胞における式１
の化合物の細胞毒性 軟質寒天中Ｌ　１２１０白血病細胞のコロニー生成測定
法 プレートあたり５００個の白血病細胞を種々の濃度の試
験物質とともに３７℃で１時間培養した。

つぎに細胞をマツコイ（ＭｃＣｏｙ）　５　Ａ液で２回
洗浄し、そして最後に０．３％寒天を加えたのちベトリ
皿に注いだ。対照は新鮮な培地だけで培養した。ある場
合には１時間培養する代わりに、培養時間の間ずっと細
胞を連続的に試験物質にさらすために種々の試験物質を
種々の濃度で寒天の上層と混合した。寒天が固化したの
ちインキュベーター中３７°Ｃで７日間（ＣＯ２５％（
容量）、相対湿度９５％）それらのプレートを培養した
。

つぎに生成した直径６０μｍ以上のコロニーの数を計数
した。結果は処理された寒天プレート中のコロニーの数
を未処理の対照に対するパーセントとじて記録した。こ
のようにして得られた投与量−作用プロットからその物
質の活性の尺度としてＩｃｓ　ｏを決定した。本明細書
中に記載された化合物に対する結果はアドリアマイシン
と比較して表１にまとめられている。

表１ａＩ）、製造された式■の化合物 （参照化合物） ＯＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０１（ＣＨ２ＣＨ３ ０）Ｉ　　　　ＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０１（ＣＨ３ＣＮ。

ＯＨＣＨ２ＣＨ３ Ｃ）１２ＣＨＣＨ２ Ｈ２０ＣＨ ＣＨ２Ｃ１（２ｏＨ ４−ピコリル ２−ピコリル フルフリル ＣＨ２ＣＯＮＨ２ グリシジル グリシジル−ａ グリシジル−ｂ ＣＨ，ＣＨＣＨ２ ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ，Ｃ００Ｈ ３−テニル ２−テニル グリシジル 物質 （実施例Ｎｏ、）　　　Ｒ’ アドリアマイシン １５　　　　　　Ｈ １６Ｈ １，７Ｈ １８Ｈ Ｒ２Ｒ５Ｒ６ （参照化合物） ＣＸ：１Ｈ３ＨＣ０ＣＨ。

０ＣＨｓ　　　ＨＣＯＣＨ２０Ｈ ＯＣＨ３０ＨＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＯＨＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ２ＣＨＣＨ２ ＣＨ３ＣＯＣＨ３ ＣＨ３ＣＯＣＨ３ ＣＨ２ＣＨ３ 表１ａの脚注 １）上記の化合物Ｒ３＝Ｒ’＝ＯＨに対する２）ｍ：２
種の異性体ａおよびｂの混合物３）　　ａおよびｂ＝溝
構造確認されていない純粋な異性体表１ｂ：試験管内で
の製造された式１の化合物のＬ　１２１０の白血病細胞
に及ぼす細胞毒性物　　質 （実施例Ｎ０１） 連続培養 ＩＣ，。（μｇ／ｍ（１） １時間培養 ＩＣ５ｏ（μｇ／ｍ（１） ０．０２ ０．０１ ０．０８ ０．０２ ０．０２３ ０．０３８ ０．０３ ０．０８４ ０．００２ ０．００１ ０．００３ ｏ、ｏｏｓ Ｏｌｌ ０．０４ ０．０８ ０．３ ０．０４４ ０．１ ０．２４ ０．０３８ ０．２４ ０．００７２ ０．００３４ ０．０１ Ｃ１５ ０，０６ ０，０３２ ０，１７ ０，０３４ ０，３８ 物　　　質 連続培養 １時間培養 ０．００５ ０．００２４ ０．００８ １以上 ０．０３６ １以上 ０．０１８ ０．７３ １）ｍ：２種の異性体ａおよびｂの混合物２）　　ａお
よびｂ＝溝構造確認されていない純粋な異性体 アドリアマイシンと比較して試験管内での交差耐性の測
定増殖試験（ＭＴＴ減少） ９６個のくぼみを有するマイクロタイタープレトを用い
て対数増殖期のＬ　　１２１０、Ａ３４９またはＨＴ　
２９をＲＰＭＩ　　１６４０中細胞密度５ＸＩＯ３細胞
／ｍαで種々の濃度の試験物質とともに３７°ｃ、５％
ＣＯ２および相対湿度９５％で７２時間培養する。対照
実験は試験物質の代わりに単に成長培地だけで行う。各
試験物質および対照に対して４回くり返し測定を行う。

６５時間培養したのちＭＴＴ溶液５０μ（ｌｃ２．５ｍ
ｇ／　ｍＱ　；燐酸塩で緩衝化された食塩水中のＭＴＴ
＝　３−　（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）
−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド）を加え
る。ＮＴＴは生細胞の存在下で減少して暗赤色不溶性の
ホルマザン色素を生成する。

この反応は７時間後（Ｌ　１２１０細胞）または２４時
間後（Ａ５４９、ＨＴ　２９細胞）に完結し、そして上
澄み液を吸引により注意深く除去する。ＤＭＳＯ（ジメ
チルスルホキシド）１００μＱを加えることにより不溶
性の色素を溶解し、そしてつぎに７０つ（Ｆｌｏｗ）社
製マルチスキャン３４０ｃｃ光度計を用いて各くぼみに
対して得られる溶液の吸光度を４９２％ｍの波長で測定
する。

処理された細胞および未処理の細胞に対する吸光度の比
から投与量−作用プロットが得られ、それから細胞の５
０％がまさに死滅する濃度（ＩＣ５ｏ）を読み取ること
ができる。くり返し研究に対する変動率は１５％以下で
ある。

特定の試験化合物および標準化合物としてのドキソルビ
シンとの交差耐性は感受性を有するおよび耐性を有する
Ｌ　１２１０白血病細胞を用いてＭＴＴ試験（上記の方
法を参照）により決定される。

耐性細胞系は感受性を有する細胞系を段階的に増大され
た濃度の参照化合物とともに培養することにより確立さ
れた。

感受性を有する細胞系の１ｃ５ｏに対する耐性細胞系に
おける試験化合物の１ｃ５０から下記の式に従って試験
化合物に対する耐性の程度（ＤＲｔｒ））および参照化
合物に対する耐性の程度（ＤＲＬＲ，）が得られる。

（ＤＣＲ）はつぎの式により計算される。

感受性を有する細胞系に関して耐性細胞系における試験
化合物の作用の損失が参照化合物のそれより大きい場合
には、交差耐性の程度が１００％より大きいと言える。

表２にまとめられた結果は現在までに研究された物質１
．４および６はドキソルビシンに対して交差耐性を示さ
ないことを示している。

表２ 培養 物質Ｎｏ、　　試験系　時間 細胞の 耐性の程度 アドリアマイシン に対する交差耐性 １０．０ １．６ ２．０ ｉｏｏ、。

１９．０ ０．２ ２．０ さらに試験化合物に対する交差耐性の程度上記の製造さ
れた化合物の生体内データ表示毒性の測定 表示毒性を測定するために５％グルコース溶液０．５ｍ
Ｑに溶解した種々の投与量の試験物質を第０日に腹腔的
注射によりＮＭＲ＋マウスに投与する、対照群には５％
グルコース溶液０．！５ｍＩ２だけを投与する。各濃度
の試験物質に対して５匹のマウスを使用する。１４日目
に生存しているマウスの数を調べ、これからリッチフィ
ールドーウイルコキソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉ
ｌｃｏｘｏｎ）法によりＬＤ　５、ＬＤ　５０およびＬ
Ｄ　９５を決定する。本明細書中に記載された化合物の
毒性（ＬＤ　５０（ｍｇ／　ｋｇ））はアドリアマイシ
ンと比較して表３に要約されている。

マウスのＬ　１２１０の白血病における式■の化合物の
生体内活性 方　　法 ＤＢＡ　２系のマウス（雌、１８〜２０ｇ）に腫瘍細胞
を接種して７日後に滅菌条件下でそれらマウスから腹水
を取り出す。腹水をＰＢＳ（燐酸塩で緩衝化された食塩
水）で３回洗浄し、計数し、そしてＰＢＳ　０．２ｍＱ
中の細胞数が１０’になるように調節する。

つぎにＰＢＳ　　０．２ｍＱに懸濁した１０’個の細胞
をＤＢＦＩ系マウス（雌、１８〜２０ｇ）の腹腔内に注
射する。各物質の濃度に対して、そして対照に対して１
群あたり６匹の動物を使用する。

抗腫瘍活性の測定 ａ）動物に試験物質を注射したのち１日目および５日目
に体重を測定する。５日目における体重の損失が２０％
以上である場合には、その物質が毒性を示すものと考え
られる。

ｂ）実験の終点で（すべての動物が死亡した時点または
生存している動物がいる場合は６０日目）、実験の５日
目に少なくとも６５％の動物がまだ生存している限り特
定の群における動物の平均生存時間を測定する。平均生
存時間は実験の間に死亡した動物に対してのみ決定する
。長期生存者（ＬＴＳ）はこの計算に含めず、別に記録
する。

特定の物質の濃度に対する抗腫瘍活性（Ｔ／　Ｃ）は、
処理された群における平均生存時間（ＭＳＴ、）および
対照群における平均生存時間（ＭＳＴ、）からつぎの式
に従って未処理の対照群のパーセントとして決定される
。

Ｔ／Ｃ値およびそれぞれの場合に使用された処理法は表
示毒性とともに表３にまとめられている。１２５％より
大きいＴ／Ｃ値はその試験物質が顕著な抗腫瘍活性を示
すものと考えられる。

表３＝製造された化合物の生体内での作用表示毒性　　
　　　　生体内におけるＬ　１２］、０白血病１　　　
　　１−５　　　　　　　　　　　　２００／１．１９
　　　１４６／１．００２　　　　　　　　　　　　２
−５　　　　　　　　　　　　１４４／１．２０３　　
　　０．２−１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０８／１．１３４　　　　２．５−５ ６　　　　　１−５　　　　　　　　　　　　１４１／
２．８０　　　１２９／２．８０７　　　　　２−”５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４２／１１
．２８ｍ　　　０．７５（，５１１４１０，４７９６以
上 １０　　　　　ｔｏ−２５１３２／１２．７１４　　　
　　　　　　０．３−０．７５　　　　　　　　　１０
４１０．１３アドリアマイシン２．７　　　　　　　　
　　１５４”表３の脚注 １）　　３ｘｉｐ、　ｑ３ｄ：それぞれの間に３日間の
間隔をおいて３同腹腔内投与する ２）　　３ｘｉｖ、　ｑ３ｄ：それぞれの間に３日間の
間隔をおいて３回静脈内投与する ３）　　Ｔ／Ｃ：対照群の％として表わされた生存比４
）６匹の動物のうち２匹が回収された（長期生存者）物
質Ｎｏ。

（実施例） 表４：製造された化合物のＲＦ値 溶媒混合物　　　クロロホルム／エタノールＡ　　　　
Ｂ　　　　Ｃ（２０／ｌ） ０．７７　　０．１８　　０．４９　　　　　０．２７
０．８２　　０，２９　　０．５６　　　　　　帆４５
０．５８　　０．０５４　０．２８　　　　　０．０３
０．６３　　０．２３　　０，４７　　　　　０．２１
０．９０　　０．３８　　０．７９ ０．７６　　０．２２　　０．５７　　　　　　帆２６
０．５８　　０，１１　　０．３１　　　　　０．１３
０．７２　　０，１７　　０，４４　　　　　０．３５
０．７２　　０，１７　　０．４４　　　　　０．３２
０．７８　　０．１７　　０．５２　　　　　０．２４
０．８８　　０．４２　　０，７４　　　　　０．３２
０．５０　　０．０５　　０．３２　　　　　００．７
８　　０．２２　　０．５９　　　　　０．２５０．８
２　　０，２５　　０．６３　　　　　０．３５０．７
３　　０．１１　　０．４５　　　　　０．３２０．７
３　　０．１１　　０．４５　　　　　０．２８０．６
２　　０．１６　　０．５３　　　　　０．２４物質Ｎ
ｏ。

溶媒混合物 クロロホルム／エタノール １６　　　　０．３１　　０．０１２　　０．２２　　
　　　　０．０１４１７　　　０．６２　　０，１２　
　０．５３　　　　　０．１９１８　　　　０．６９　
　０，１６　　０．５８　　　　　　　０．２７表５式
Ｉを有する種々の化合物の３００　Ｍ　Ｈｚの’ＨＮＭ
Ｒデータ最初の行の物質Ｎｏ、は関連した実施例Ｎｏ、
に相当する。スペクトルは特に記載しない限り内部標準
物質としてテトラメチルシランを使用して重クロロホル
ム（ＣＤＣＱ３）中で記録された。

略号　　Ｓ＝−重線 ｄ−二重線 ｔ＝三重線 ｑ＝四重線 ｄｄ＝二重線の二重線 ｄｄｄ　＝二重線の二重線の二重線 ｄｔ−三重線の二重線 ｄｑ＝四重線の二重線 ｂｓ＝幅広い一重線 Ｈ−４′ Ｈ−５′ Ｈ３−６’ −ＣＨ３ Ｈ−４ Ｈ−６ Ｈ−１１ ３，７０ｂｓ ４．０８　ｑ １．４１　ｄ ２．１８　ｓ １２．１５　ｂｓ １２．８４　ｂｓ １３．６３　ｂｓ ３．６９　ｄ ４．０９　ｑ １．４１　ｄ ２．３１　ｓ ３．７６　ｂｓ ４．１２ｑ １．３８ａ ２゜２６ｓ ３．８０　ｂｓ ４．１４　ｑ １．４３　ｄ ２．１２ｓ １２．１４　ｂｓ １２．８６　ｂｓ １３．６３　ｂｓ ２．９７　ｄｄ。

３．１５　ｄｄ； Ｊａａ’−１４Ｈｚ Ｊａｂ＝Ｊａ’ｂ＝７Ｈｚ ５．６−５．８　ｍ ５．０５−５．１５　ｍ ３．３９　ｄｄ。

３．４１　ｄｄ； Ｊａａ’＝１８Ｈｚ Ｊａｂ＝Ｊａ’ｂ＝２Ｈｚ ２．１２　ｔ； Ｊａｂ＝Ｊａ’ｂ＝２Ｈｚ ２．５−２．７５　ｍ ３．６１　ｔ； Ｊ　＝　５Ｈｚ ３．４５　ｄ ３．６２　ａ； Ｊａａ’＝１４Ｈｚ ７．１７　ｄ； Ｊ５゜＝　６Ｈｚ ８．５１　ｄ。

Ｊｂｃ＝６Ｈｚ ３．３１ｄ。

３．３３ｄ； Ｊａａ’＝１９Ｈｚ ４．０９ｑ １．１６ｔ ３゜４６ｄ。

３．６６ｄ。

Ｊａａ’＝１４Ｈｚ ７．０２ｄｄ Ｊｂｃ＝ｌＨｚ。

Ｊｂｄ＝３Ｈｚ ６．９４ｄｄ Ｊｂｃ＝ｌＨ２＋ Ｊａｄ＝５Ｈｚ ７．２４ｄｄ Ｊｂｄ＝３Ｈｚ。

Ｊａｄ＝５Ｈｚ ３．７１ｄ。

３．８３ｄ。

Ｊａａ’＝１４Ｈｚ ６．８２ｄｄ Ｊｂｃ＝３　、５Ｈｚ　。

Ｊｂａ＝ＩＨｚ ６．８８ａｄ Ｊｂｃ＝３．５Ｈｚ。

Ｊｃａ＝５Ｈｚ ７．１７ｄｄ Ｊｂｄ＝ＩＨｚ。

Ｊｃａ＝５Ｈｚ ０Ｈ−４ ＯＨ−６ ＯＨ−１１ １３，３１ｂｓ １４．００　ｂｓ ３．０〜３．２５ｍ５） ５．７−５．９ｍ　（ＩＨ） ５．１３ｂｓおよび５．１７ｄ Ｊ＝３．５Ｈｚ ＣＤＣｆ２ａ／Ｄａ　　ＤＭＳＯ（５／ｌ）中で記録さ
れた１２．３４ｂｓ（２Ｈ）および１２．９９ｂｓ（２
Ｈ）におけるフェノール性ＯＨ４，１０ｓ（３Ｈ）にお
ける０ＣＨ３ １０α：　２．９８ｄ　；　１０β：　３．２３ｄ　；
　Ｊ　＝　１９ＨｚＨ−１０と重なる Ｈ−４′ Ｈ−５′ Ｈ３−６′ Ｎ−ＣＨ３ Ｈ−４ Ｈ−６ Ｈ−１１ ＣＨ３ ３，７２ｂ８ ４．０３　ｑ １．４１ ２．２２　ｓ １３．３４　ｂｓ １３．９８　ｂｓ ５．６８−５．８２　ｍ ５．１−５．２　ｍ ４．０９５ ３−７０　ｂｓ ４．０８　ｑ １．４１　ｄ ２．２０　ｓ １３．３６　ｂｓ １３．８１　ｂｓ ２．９７　ｄｄ。

３．１５　ａｄ； Ｊａａ’−１４Ｈｚ Ｊａｂ＝Ｊａ’ｂ＝７　Ｈｚ ５−６−５．８　ｍ ５．０５−５．１５　ｍ ４．０９　ｓ ３．８６　ｂｓ ４．２４　ｑ １．３２ｄ ２．２３　ｓ １２．１６　ｂｓ １２．８４　ｂｓ １３．６１　ｂｓ ２．３７　ｄ。

２．５７　ａ； Ｊａａ’−１１，５Ｈｚ １．４２　ｓ、　３Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）細胞増殖抑制活性を有する一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし式中、Ｒ＾１は水素またはヒドロキシル基であ
   り、 Ｒ＾２は水素、ヒドロキシルまたはメトキシ基であり、 Ｒ＾３は水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ＾４は水
   素またはヒドロキシル基であり、Ｒ＾５は水素、ヒドロ
   キシルまたはメトキシカルボニル基であり、 Ｒ＾６はＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＯＣＨ＿３、ＣＯＣＨ＿
   ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ＿３またはＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨ
   であり、そして Ｒ＾７は２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも
   １個の酸素または窒素または硫黄原子またはＣ−Ｃ二重
   結合またはＣ−Ｃ三重結合を含む有機置換基であるが、
   その二重結合は芳香族複素環系の構成成分であってもよ
   く、そして酸素、窒素または硫黄原子は非環式鎖または
   複素環系の構成成分であってもよい）の新規なアントラ
   サイクリン誘導体〔ただしＲ＾７がシアノメチル基また
   は一般式ＣＯＲ＾＊（ただし式中、Ｒ＾＊はＣＨ３、Ｃ
   Ｆ＿３またはＣＣｌ＿３である）の置換基である場合の
   化合物を除外するものとする〕および生理学的に許容し
   うる無機または有機酸との酸付加塩。 ２）Ｒ＾１＝Ｈ、Ｒ＾２＝Ｈ、ＯＨまたはＯＣＨ＿３、
   Ｒ＾３＝Ｒ＾４＝ＯＨ、Ｒ＾５＝Ｈ、およびＲ＾６＝Ｃ
   ＯＣＨ＿３、ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ＿３、ま
   たはＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨである、請求項１記載のアン
   トラサイクリン誘導体。 ３）Ｒ＾１＝ＨまたはＯＨ、Ｒ＾２＝Ｒ＾３＝Ｒ＾４＝
   Ｒ＾５＝ＯＨおよびＲ＾６＝ＣＨ＿２ＣＨ＿３である、
   請求項１記載のアントラサイクリン誘導体。 ４）Ｒ＾１＝Ｈ、Ｒ＾２＝ＯＣＨ＿３、Ｒ＾３＝Ｒ＾４
   ＝Ｒ＾５＝ＯＨおよびＲ＾６＝ＣＨ＿２ＣＨ＿３である
   請求項１記載のアントラサイクリン誘導体。 ５）Ｒ＾１＝Ｒ＾２＝Ｒ＾３＝Ｒ＾４＝ＯＨ、Ｒ＾５＝
   ＣＯＯＣＨ＿３およびＲ＾６−ＣＨ＿２ＣＨ＿３である
   請求項１記載のアントラサイクリン誘導体。 ６）Ｒ＾７が▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、Ｘは
   Ｏ、ＮまたはＳである）である（その複素環は場合によ
   り−ＣＨ＾３、−ＮＯ＿２、−ＣＨ＿２ＯＨ、−Ｃｌま
   たは−Ｂｒにより置換されていてもよいが、好ましくは
   置換されていない）請求項１記載のアントラサイクリン
   誘導体。 ７）Ｒ＾７が置換されているかまたは置換されていない
   ２−ピコリル、３−ピコリルまたは４−ピコリル基であ
   り、好ましくは２−ピコリルまたは４−ピコリル基であ
   る、請求項１記載のアントラサイクリン誘導体。 ８）Ｒ＾７がアリル、クロチルまたはプロパルギル基で
   あり、好ましくはアリル基である、請求項１記載のアン
   トラサイクリン誘導体。 ９）Ｒ＾７が２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシア
   ルキルであり、好ましくはヒドロキシエチルである、請
   求項１記載のアントラサイクリン誘導体。 １０）Ｒ＾７がグリシジル基である、請求項１記載のア
   ントラサイクリン誘導体。 １１）Ｒ＾７が−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾５（ただし式中、
   Ｒ＾５は水素または枝分かれしているかまたは枝分かれ
   しておらず、置換されているかまたは置換されていない
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであるが、好ましくはＲ＾８
   が水素、メチルまたはエチルである）である請求項１記
   載のアントラサイクリン誘導体。 １２）Ｒ＾７が−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾９＿２（ただし式
   中、Ｒ＾９は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであ
   るが、好ましくはＲ＾９は水素、メチルまたはエチルで
   ある）である請求項１記載のアントラサイクリン誘導体
   。 １３）式 I （ただし式中、Ｒ＾１＝ＨまたはＯＨ、Ｒ
   ＾２＝Ｈ、ＯＨまたはＯＣＨ＿３、Ｒ３＝ＨまたはＯＨ
   、Ｒ＾４＝ＨまたはＯＨ、Ｒ＾５＝Ｈ、ＯＨまたはＣＯ
   ＯＣＨ＿３、Ｒ＾６＝ＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＯＣＨ＿３
   、ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ＿３またはＣＨＯＨ
   ＣＨ＿２ＯＨおよびＲ＾７＝Ｈである）の化合物を本来
   既知の方法で水素化シアノ硼素ナトリウムの存在下で、
   ２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の酸素、窒
   素または硫黄原子またはＣ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ三
   重結合を有するアルデヒド（その場合その二重結合はま
   た芳香族複素環系の構成成分であってもよく、またその
   酸素、窒素または硫黄原子は非環式鎖または複素環系の
   構成成分であってもよい）と反応させるか、または本来
   既知の方法で無水の条件下塩基の存在下で、２〜６個の
   炭素原子を有し、少なくとも１個の酸素、窒素または硫
   黄原子またはＣ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ三重結合（そ
   の二重結合はまた芳香族複素環系の構成成分であっても
   よく、そしてその酸素、窒素または硫黄原子は非環式鎖
   または複素環系の構成成分であってもよい）を含む有機
   ハロゲン化合物（ただしハロゲノアセトニトリルを除外
   するものとする）と反応させて式 I 〔ただし式中、Ｒ
   ＾１〜Ｒ＾６は上記の意味を有し、そしてＲ＾７は２〜
   ６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の酸素、
   窒素または硫黄原子またはＣ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ
   三重結合（その二重結合はまた芳香族複素環系の構成成
   分であってもよく、そしてその酸素、窒素または硫黄原
   子は非環式鎖または複素環系の構成成分であってもよい
   ）を含む有機置換基である〕の化合物を得ることからな
   る、請求項１記載のアントラサイクリン誘導体の製造法
   。 １４）請求項１記載のアントラサイクリン誘導体の医薬
   における使用。