FI93220C - Menetelmä uusien, sytostaattisesti vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, sytostaattisesti vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93220C FI93220C FI892685A FI892685A FI93220C FI 93220 C FI93220 C FI 93220C FI 892685 A FI892685 A FI 892685A FI 892685 A FI892685 A FI 892685A FI 93220 C FI93220 C FI 93220C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- bonding
- double
- mmol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 93220
Menetelmä uusien, sytostaattisesti vaikuttavien antrasyk-liinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, sytostaattisesti 5 vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1 R3 R5 li lh 2 lii 1i°ar6
10 I) I] 9p"OH I
O Jd 1
K R4 O
15 1r^ HO | VRV ch3 jossa 20 R1 on vety tai hydroksiryhmä, R2 on vety, hydroksi- tai metoksiryhmä, R3 on vety tai hydroksiryhmä, R4 on vety tai hydroksiryhmä, R5 on vety, hydroksi- tai metoksikarbonyyliryhmä, 25 R6 on CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3 tai CHOHCH2OH ja R7 on orgaaninen substituentti, jossa on 2-6 C-atomia ja joka sisältää yhden C=C-kaksoissidoksen tai yhden CsC-kolmoissidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla heteroaromaattisen systeemin osa, tai joka 30 sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomi, joka on heterosyklisen systeemin osa.
R7 on edullisesti 35 CH2-O tai CH2 ~Ö 2 93220 jossa X = 0, N tai S, jolloin heterosykli voi mahdollisesti olla substituoitu -CH3:lla, -N02:lla, -CH20H:lla, -Cl:llä tai -Br:llä, mutta edullisesti on kuitenkin substituoimaton.
5 R7 on edullisesti 2-pikolyyli-(2-metyleeni-pyridyy- li), 3-pikolyyli- tai 4-pikolyyli-ryhmä, substituoitu tai substituoimaton, erityisen edullisesti kuitenkin 2-pikolyyli- tai 4-pikolyyli-ryhmä, R7 on edullisesti allyyli-, krotyyli- tai propargyyli- 10 ryhmä, erityisen edullisesti allyyliryhmä, tai R7 on edullisesti glysidyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste voi mahdollisesti esiintyä myös fysiologisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen happoadditiosuolana.
15 Tiedetään, että lukuisilla antrasykliineillä on sytostaattinen eli solujen jakautumista ja kasvua estävä vaikutus, ja, että joitakin antrasykliinejä, kuten esimerkiksi adriamysiiniä, daunomysiiniä, aklasinomysiiniä, 4'-epi-adriamysiiniä, 4'-metoksiadriamysiiniä tai 4'-desok-20 siadriamysiiniä käytetään jo kasvainten hoidossa.
Käytettäessä näitä tunnettuja antrasykliinejä kasvainten hoidossa oleellisena ongelmana on kuitenkin, että niillä on toivotun sytostaattisen vaikutuksen ohella myös ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten esimerkiksi veriso-25 luihin tai sydämeen kohdistuvaa toksisuutta.
Tämän hetkisestä tekniikan tasosta lähtien esillä olevan keksinnön tehtävänä on kehittää uusia antrasyklii-nijohdannaisia, joilla ei mikäli mahdollista ole risti-resistenssiä adriamysiiniä kohtaan, ja, joilla on uuden-30 lainen vaikutusspektri ja adriamysiiniin verrattuna vähäisempi toksisuus, ja, joita voitaisiin täten käyttää hyvällä menestyksellä kasvainten hoidossa.
Tätä tarkoitusta varten on jo ehdotettu, että ro-dosaminyyli-antrasyklinonit monodemetyloidaan fotolyyttis-35 tä menetelmää käyttäen ja näin saadut 3’-N-metyyli-daunos- 3 93220 aminyyli-antrasyklinonit substituoidaan tai modifioidaan selektiivisesti niiden metyyliamino-funktiossa, minkä johdosta saadaan lukuisia uusia sytostaattisesti vaikuttavia antrasykliinejä.
5 Esimerkiksi on jo ehdotettu, että 3'-N-metyyli-dau- nosaminyyli-antrasyklinonit derivoidaan siten, että R7 on kaavassa I syanometyyli, COR* tai CH2R10, jolloin R* voi olla H, CH3, CF3 tai CC13 ja R10 on C^-Cg-alkyyli, substitu-oitu alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin 10 fenyylirengas voi olla orto-, meta- tai para-asemassa metyylillä, etyylillä, hydroksilla, nietoksilla, etoksilla, nitrolla, syanolla, fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu.
Nyt löydettiin kaavan I mukaiset antrasykliinijoh-15 dannaiset, joilla ei ole ristiresistenssiä in vitro tämänhetkisen tekniikan tason mukaisia antrasykliinejä kohtaan ja, joilla on vesiliukoisuutensa ja/tai reaktiokykynsä ja/tai toksisuutensa johdosta lukuisia etuja. Nämä yhdisteet on karakterisoitu kaavalla I.
20 Jo ehdotettujen bentsyylijohdannaisten (R7 = bent- syyli tai substituoitu bentsyyli) käytölle tärkeätä vesiliukoisuutta voidaan parantaa, jos bentsyyliryhmän fenyy-li-ydin sisältää typpiatomin, siis on korvattu pyridyyli-ryhmällä.
25 Jos R7 on furfuryyli tai tenyyli, se vaikutti yl lättäen edullisesti sekä kaavan I mukaisen yhdisteen vesiliukoisuuteen että myös sytostaattiseen aktiviteettiin 3'-N-bentsyyliyhdisteeseen verrattuna.
Täysin yllättäen todettiin, että jos R7 on glysi-30 dyyli, niin kaavan I mukaisen yhdisteen sytotoksisuus kohosi voimakkaasti, joten tämä yhdiste on huomattavan edullinen.
Jos R7 merkitsee etyylin tai propyylin sijasta hyd-roksietyyliä, niin tällöin johdannaisen vesiliukoisuus 35 paranee.
4 93220
Jos R7 on allyyli, niin tällöin antrasykliinijohdannaisella havaitaan erittäin hyvä sytostaattinen aktiviteetti .
Menetelmä uusien keksinnön mukaisten, sytostaatti-5 sesti vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 = H tai OH, R2 = H, OH tai OCH3, R3 = H tai OH, R4 = H tai OH, R5 - OH tai COOCH3, R6 = CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3 tai CHOHCH2OH ja R7 = H, annetaan reagoi-10 da joko sinänsä tunnetulla tavalla (Tong et ai., J. Med. Chem. (1979), 22, 912) natriumsyanoboorihydridin läsnä ollessa 2-6 hiiliatomia sisältävän aldehydin kanssa, joka sisältää yhden C=C-kaksoissidoksen tai yhden C=C-kolmoissidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla heteroaro-15 maattisen systeemin osa, tai joka sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin, joka on heterosyklisen systeemin osa, tai annetaan sen reagoida sinänsä tunnetulla tavalla vedettömissä olosuhteissa emäksen läsnä ollessa 2-6 hiiliatomia sisältävän organo-halogeeniyhdisteen kanssa, joka 20 sisältää yhden C=C-kaksoissidoksen tai yhden CsC-kolmois-sidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla heteroaromaattisen systeemin osa, tai joka sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin joka on heterosyklisen systeemin osa, jolloin halogeeni-asetonitriili ei kuitenkaan tule kysymykseen, 25 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 - R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja R7 on 2 - 6 hiiliatomia sisältävä orgaaninen substituentti, joka sisältää yhden C=C-kaksois-sidoksen tai yhden C=C-kolmoissidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla heteroaromaattisen systeemin osa, tai joka 30 sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin joka on heterosyklisen systeemin osa.
Lähtöyhdisteiden valmistus tapahtuu monodemetyloi-malla rodosaminyyli-antrasyklinonit fotolyyttisesti sinänsä tunnetulla tavalla (Hermentin et ai., 4th European Car-35 bohydrate Symposium Darmstadt, FRG, July 12-17, 1987, Abs- ti 5 93220 tracts of Papers, A-144; Hermentin et ai., EP 0 270992-A2). Reaktio keksinnön mukaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu esimerkiksi antamalla kulloistenkin, kaavan I mukaisten lähtöyhdisteiden, joissa R7 = H, reagoi-5 da aldehydien tai halogenidien kanssa, jolloin R7 :llä on edellämääritelty merkitys. Menetelmä-olosuhteet ovat tuttuja aldehydien kanssa tapahtuvasta reaktiosta [Tong et ai., J. Med. Chem. (1979, 22, 912)]. Reaktio halogenidien kanssa tapahtuu edullisesti vedettömissä olosuhteissa, 10 edullisesti dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä, 20 °C:een ja 80 °C:een välisessä lämpötilassa emäksen, edullisesti trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan saaduilla uu-15 silla antrasykliinijohdannaisilla on sytostaattinen aktiviteetti, ja ne voidaan tämän johdosta työstää yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten valmistus- ja/tai laimennus-aineiden kanssa lääkeaineiksi, joita voidaan käyttää syöpätautien hoidossa. Annostus- ja käyttötapa vastaavat täl-20 löin pääasiallisesti tunnettujen aineiden, adriamysiinin, daunomysiinin, aklasinomysiinin, 4'-epi-adriamysiinin, 4'-metoksiadriamysiinin tai 4'desoksiadriamysiinin annostus-ja käyttötapaa.
Tällä tavoin valmistetut lääkeaineet voivat lisäksi 25 sisältää vielä muita vaikuttavia aineita, mikäli nämä eivät aiheuta yhdessä keksinnönmukaisten yhdisteiden kanssa mitään ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sytostaattista eli solujen jakautumista ja kasvua estävää vaikutusta tutkit-30 tiin hiiren L 1210 leukemiasolujen avulla. Tätä varten käytettiin apuna L 1210 leukemiasolujen kasvupesäkkeiden muodostumista agarlevyille. Tätä menetelmää käytetään osoittamaan testiaineiden vaikutus solujen kasvuun 1 tunnin aikana tai useamman generaation eli sukupolven aikana. 35 Solun yhden jakautumiskierron eli syklin ollessa 10 - 12 6 93220 tuntia tarkkaillaan tällöin 7 päivän testiaikana suunnilleen 14 peräkkäistä sukupolvea. Keksinnön mukaiset, syto-staattisesti vaikuttavat aineet saavat tässä testissä aikaan tarkkailtavien kasvupesäkkeiden lukumäärän alenemisen 5 käsittelemättömään kontrollinäytteeseen verrattuna.
Käytetyn testimenetelmän yksityiskohdat käyvät ilmi seuraavasta, kasvupesäkkeiden muodostumisen määrittämiseksi käytettävästä menetelmätavasta.
Keksinnönmukaisen valmistusmenetelmän selventämi-10 seksi esitetään seuraavassa esimerkit 1-18, joissa on valmistettu esilläolevan menetelmän mukaisesti edullisena-pidettyjä keksinnönmukaisia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden karakterisointi
Reaktioiden kulku sekä tulokseksi saatavat yhdis-15 teet tutkitaan ohutkerroskromatografisesti tai HPLC-tek- niikkaa käyttäen. Ohutkerroskromatografia tapahtui - mikäli toisin ei ole mainittu - silikageelivalmislevyjä (Merck) käyttäen. Pylväskromatografia suoritettiin silika-geeli 60:llä (Merck) hiukkaskoon ollessa 0,040 - 0,063 mm. 20 Saantoja ei ole optimoitu.
Ohutkerros- ja pylväskromatografiässä käytettiin seuraavia eluointiaineseoksia ( arvot ilmoitettu kulloinkin tilavuusprosentteina):
Eluointiaineseokset AB C
25 Koostumus kloroformia (%) 70 89 77 metanolia (%) 18 7,4 14 etikkahappoa (%) 8,5 3 7 30 vettä (%) 3,5 0,6 2
Valmistettujen yhdisteiden kulloisetkin RF-arvot ovat yhteenkoottuina taulukossa 4.
Valmistettujen yhdisteiden rakenteet määritettiin 35 1H-NMR- sekä MS-spektroskopian avulla. ^-NMR-arvot ovat yhteenkoottuina taulukossa 5.
7 93220
Esimerkit Lähtöyhdisteiden valmistus Seuraavien lähtöyhdisteiden: 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-daunosaminyyli)-B-rodomy-5 sinoni A (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = H, R2 = OH, R3 = R4 - R5 = OH, R6 = CH2CH3 ja R7 = H), 7-0-(3' -N-metyyli-alf a-L-daunosaminyyli )-B-isorodo-mysinoni B (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = OH, R6 = CH2CH3 ja R7 = H), 10 7-0- (3' -N-metyyli-alf a-L-daunosaminyyli ) -epsilon- isorodomysinoni C (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = R2 = R3 = R4 = OH, R5 = C00CH3, R6 = CH2CH3 ja R7 *= H), 7-0-(3' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyyli )-daunomy-sinoni D (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 « H, R2 « 15 0CH3, R3 = R4 = OH, R5 = H, R6 = C0CH3 ja R7 = H), 7-0- (3 ’ -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyyli )-adriamysi-noni E (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = H, R2 = 0CH3, R3 = R* = OH, R5 = H, R6 =C0CH20H ja R7 = H) ja 7-0- (3' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyyli )-daunomysi-20 noni-13-oli F (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = H, R2 = 0CH3, R3 = R4 = OH, R5 = H, R6 =CH0HCH3 ja R7 = H) 7-0-(3 ' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyyli)-4-0-metyy-li-S-rodomysinoni G (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = H, R2 = 0CH3, R3 = R4 = OH, R5 =0H, R6 =CH2CH3 ja R7 = H) 25 valmistus tapahtui sinänsä tunnetulla tavalla (Hermentin et ai., 4th European Carbohydrate Symposium Darmstadt, FRG, July 12-17, 1987, Abstracts of Papers, A-144; Hermentin et ai., EP 0 270 992 A2) demetyloimalla fotolyytti-sesti vastaavat 7-0-älfa-L-rodosaminyyli-antrasyklinonit: 30 A:ta valmistettiin β-rodomysiini I:stä (7-0-alfa-L-rodosaminyyli-B-rodomysinoni); B:tä valmistettiin β-isorodomysiini I:stä (7-0-alfa-L-rodosaminyyli-B-isorodomysinoni); C:tä valmistettiin 35 7-0-alfa-L-rodosaminyyli-epsilon-isorodomysinonista; 8 93220 D:tä valmistettiin N,N-dimetyyli-daunomysiinistä (7-0-alfa-L-rodosaminyyli-daunomysinoni); E:tä valmistettiin N,N-dimetyyli-adriamysiinistä (7-O-alfa-L-rodosaminyyli-adriamysinoni); 5 F:ää valmistettiin N,N-dimetyyli-daunomysiini-13- olista (7-0-alfa-L-rodosaminyyli-daunomysinoni-13-oli); G:tä valmistettiin 4-0-metyyli-B-rodomysiini I:stä (4-0-metyyli-7-0-alfa-L-rodosaminyyli-fl-rodomysinoni).
10 Esimerkki 1 7-0-(3 ' -N-allyyli-3 1 -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyy-li )-B-rodomysinoni ( yhdiste 1 )
Liuokseen, jossa on 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-β-rodomysinonia (300 mg = 0,567 mmol) ja tri-15 etyyliamiinia (240 μΐ = 174 mg = 1,72 mmol = 3,0 ekviv.) 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisättiin 75 μΐ (105 mg = 0,867 mmol = 1,53 ekviv.) allyylibromidia ja sekoitettiin pimeässä huoneenlämpötilassa. 16 tunnin kuluttua lisättiin edelleen trietyyliamiinia (80 μΐ = 58 mg 20 = 0,574 mmol = 1,0 ekviv.) ja allyylibromidia (25 μΐ =
35 mg 0,289 mmol = 0,51 ekviv.) ja sekoitettiin edelleen 16 tunnin ajan. Sitten haihdutettiin kuiviin rotaa-tiohaihduttimessa korkeavakuumissa ja reaktioseos erotettiin suorittamalla pylväskromatografia kaksi kertaa sili-25 kageelillä (30 g tai 20 g) eluointiaineseoksessa C (RF
0,49). Yhdistettyihin fraktioihin lisättiin faasien erottamista varten vettä, pH saatettiin 10-prosenttisella (w/v) natronlipeällä arvoon 7 ja tämän jälkeen pH saatettiin arvoon 8 lisäämällä kyllästettyä vesipitoista natri-30 umvetykarbonaatti-liuosta. Sitten faasit erotettiin ero-tussuppilossa, vesipitoinen faasi uutettiin useita kertoja kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa.
Saanto: 153 mg (0,27 mmol) = 47 %.
Il 9 93220
Esimerkki 2 7-0-(3 ' -N-metyyli-3 ' -N-propargyyli-alfa-L-daunos-aminyyli)-B-rodomysinoni (yhdiste 2) 53 mg:n (0,10 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-5 nosaminyyli)-β-rodomysinonia ja 106 μ1:η 80 %:sta propar- gyylibromidia tolueenissa (113 mg = 0,95 mmol = 9,5 ek-viv. ) annettiin reagoida 40 μ1:η (29 mg = 0,287 mmol = 2,87 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa vastaavasti kuten esimerkissä 1. 30 minuutin ajan ja sitten erotettiin 10 kromatografroimalla 10 g:11a silikageeliä eluointiaine- seoksessa B (Rr 0,29) ja käsiteltiin edelleen.
Saanto: 31 mg (0,055 mmol) = 55 % MS-FAB (M+H+) m/e = 568 Esimerkki 3 15 7-0-(3 ’ -N-hydroksietyyli-3 1 -N-metyyli-alfa-L-dau- nosaminyyll)-B-rodomysinonl (yhdiste 3) 30 mg:n ( 0,057 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli )-B-rodomysinonia ja 50 μ1:η (88 mg = 0,71 mmol = 12,4 ekviv.) bromietanolia annettiin reagoida 24 μ1:η 20 (17 mg = 0,17 mmol =3,0 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa vastaavasti kuten esimerkissä 1. 4 päivän ajan ja sitten käsiteltiin edelleen. Pylväskromatografiseksi erottamiseksi vesi poistettiin 15 g:11a silikageeliä seoksen kanssa, joka koostuu kloroformi/metanolista (20/1). Sit-25 ten nestemäinen tuoteseos pantiin kolonniin ja siinä oleva ylimäärä bromietanolia ja dimetyyliformamidia pestiin kloroformi/metanolilla (20/1) (noin 150 ml). Täyttökohtaan jäänyt reaktiotuote erotettiin seuraavaksi eluointiaine-seoksessa A (RF 0,58) ja käsiteltiin edelleen vastaavasti 30 kuten esimerkissä 1.
Saanto: 14 mg (0,024 mmol) = 42 %.
10 93220
Esimerkki 4 7-0-(3' -N-metyyli-3' -N-(4-plkolyyli)-alfa-L-daunos-aminyyli)-β-rodomysinoni ( yhdiste 4)
Liuokseen, jossa on 100 mg (0,189 mmol) 7-0-(3'-N-5 metyyli-alfa-L-daunosaminyyli)-B-rodomysinonia 10 ml:ssa asetonitriili/vettä (4/1) lisättiin 50 μΐ (53 mg = 0,88 mmol = 4,7 ekviv.) etikkahappoa ja 800 mg (713 μΐ = 7,47 mmol = 39,5 ekviv.) pyridiini-4-aldehydia ja sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa pimeässä. Sitten lisättiin 10 natriumsyanoboorihydridiä (240 mg = 3,82 mmol = 20 ekviv.) ja reaktioliuosta sekoitettiin edelleen 2 tunnin ajan. Sitten reaktioliuos kaadettiin vesipitoiseen natriumvety-karbonaatti-liuokseen ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformifaasit uutettiin uudelleen vedellä, jonka 15 pH oli 13 (natronlipeän lisäys), jolloin ylimäärä pyridyy-liyhdistettä jäi kloroformiin ja antrasykliini (natrium-suolana; siniseksi värjäytyminen) jäi veteen. Sen jälkeen kun vesipitoisen faasin pH oli saatettu arvoon 8 antrasykliini uutettiin kloroformilla ja erotettiin kromatogra-20 fioimalla 12 g :11a silikageeliä eluointiaineseoksessa B
(RF 0,23) ja käsiteltiin edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Saanto: 42 mg ( 0,068 mmol) = 36 %.
Esimerkki 5 25 7-0-(3 1 -N-metyyli-3 1 -N-( 2-pikolyyli )-alfa-L-daunos- aminyyli)-β-rodomysinoni ( yhdiste 5) 20 mg:n (0,038 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-noasaminyyli)-B-rodomysinonia ja 160 mg:n (142 μΐ = 1,49 mmol = 39 ekviv.) pyridiini-2-aldehydia annettiin reagoida 30 vastaavasti kuten esimerkissä 4; pylväskromatografinen erotus tapahtui eluointiaineseoksessa C (RF 0,79).
Saanto: 14 mg ( 0,023 mmol) * 60 %.
il.
11 93220
Esimerkki 6 7-0-(3' -N-(2-furfuryyli)-3 * -N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-B-rodomysinoni ( yhdiste 6) 200 mg:n (0,38 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-5 nosaminyyli)-fi-rodomysinonia ja 1,5 ml:n (1734 mg « 18,0 mmol = 47 ekviv.) furfuraalia annettiin reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 4, jolloin natriumsyanoboorihydri-din lisäyksen jälkeen sekoitettiin edelleen 40 tunnin ajan. Sitten liuos kaadettiin veteen, pH saatettiin nat-10 riumvetykarbonaatilla arvoon 8, uutettiin kloroformilla ja liuotin poistettiin rotaatiohaihduttimessa. Saatu tuote-seos kuivattiin korkeavakuumissa ylimäärän furanyyliyh-distettä poistamiseksi ja tämän jälkeen erotettiin kroma-tografioimalla 20 g:11a silikageeliä eluointiaineseoksessa 15 C (Rp 0,57) ja lopuksi kromatografioitiin uudelleen eluointiaineseoksessa B (RF 0,22 ).
Saanto: 129 mg ( 0,21 mmol) = 55 %.
Esimerkki 7 7-0-(31-N-asetamido-3'-N-metyyli-alfa-L-daunosami-20 nyyli)-8-rodomyslnoni ( yhdiste 7 ) 30 mg:n (0,057 mmol) 7-0-(3'N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-8-rodomysinonia ja 30 mg:n (0,162 mmol = 2,84 ekviv.) jodiasetamidia annettiin reagoida 24 μ1:η (17,4 mg = 0,17 mmol = 3,0 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa 25 vastaavasti kuten esimerkissä 1. 16 tunnin ajan, jolloin liuottimena käytettiin kuitenkin asetonitriiliä (6 ml). Tuoteseos erotettiin kromatografioimalla 6 g :11a silikageeliä eluointiaineseoksessa C (RF 0,31) ja käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 1.
30 Saanto: 19 mg (0,032 mmol) * 56 %.
Esimerkki 8 7-0-(3 *-N-glysldyyli-3'-N-metyyli-alfa-L-daunosami-nyyli)-B-rodomysinoni (yhdisteet 8m, 8a ja 8b)
Seosta, jossa oli 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-daunos-35 aminyyli)-8-rodomysinonia (200 mg = 0,387 mmol), epibro- 12 93220 mihydriiniä (400 μΐ = 640 mg * 4,675 mmol = 12,4 ekviv.) ja kaliumkarbonaattia (400 mg) kuivassa asetonitriilissä sekoitettiin 30 tunnin ajan 60oC:ssa pimeässä. Sitten haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa, jäännös liuotettiin 5 kloroformi/etanoliin (20/1), suodatettiin ja erotettiin kromatografioimalla 20 g:11a silikageeliä kloroformi/eta-nolissa (20/1). Tällöin eristettiin 1H-NMR:n mukaan 1:1-isomeeriseos (yhdiste 8m) 102 mg:n suuruisena saantona (0,17 mmol = 45 % ).
10 Kromatografioimalla uudelleen kloroformi/etanolissa (20/1) isomeeriseos 8m pystyttiin osittain erottamaan puhtaiksi isomeereiksi 8a (RF 0,35) ja 8b (RF 0,32).
MS-FAB (M+H*) m/e = 586 Esimerkki 9 15 7-0- ( 31 -N-allyyli-3' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyy- 11)-B-isorodomysinoni (yhdiste 9 ) 300 mg:n (0,55 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-B-isorodomysinonia ja 100 μ1:η (140 mg = 1,16 mmol = 21 ekviv.) allyylibromidia annettiin reagoida 330 20 μ1:η (240 mg = 2,4 mmol = 44 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa vastaavasti kuten esimerkissä 1. 16 tunnin kuluttua lisättiin edelleen 165 μΐ (2,2 ekviv.) trietyyliamiinia ja 50 μΐ (1 ekviv.) allyylibromidia ja sekoitettiin edelleen 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa pimeässä.
25 Sitten haihdutettiin kuiviin korkeavakuumissa ja tuoteseos erotettiin kromatografioimalla 52 g :11a silikageeliä eluointlaineessa C (RF 0,52). Talteenotettuja fraktioita käsiteltiin edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 1. Saanto: 154 mg (0,26 mmol) = 48 %.
30 Esimerkki 10 7-0- (3 1 -N- (etokslkarbonyylimetyyli)-3'-N-metyyli-alfa-L-daunosaminyyli)-B-rodomysinoni (yhdiste 10 ) 100 mg:n (0,189 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-B-rodomysinonia ja 75 μ1:η (113 mg = 0,677 35 mmol = 3,58 ekviv.) bromietikkahappoetyyliesteriä annet- 13 93220 tiin reagoida 80 μ1:η (58 mg = 0,574 mmol = 3,0 ekviv. ) trietyyliamiinia läsnä ollessa vastaavasti kuten esimerkissä 1. 2 tunnin ajan. Tuoteseos liuotettiin haihduttamisen jälkeen viipymättä pieneen määrään kloroformia, pan-5 tiin silikageelikolonniin (15 g silikageeliä), johon oli lisätty eetteriä ja eluoitiin noin 100 ml:11a eetteriä ylimäärän bromietikkaesteriä poistamiseksi. Yhdiste 10 eluoitiin sen jälkeen kloroformi/etanolissa (20/1) (RF 0,32).
10 Saanto: 70 mg (0,114 mmol) = 60 %.
Esimerkki 11 7-0-(31-N-karboksimetyyli-3’-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-B-rodomysinoni (yhdiste 11 ) 20 mg:n (0,038 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-15 nosaminyyli)-8-rodomysinonia ja 15 yl:n (29 mg = 0,21 mmol =5,5 ekviv.) bromietikkahappoa annettiin reagoida 16 μ1:η (11,6 mg = 0,115 mmol = 3,0 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa vastaavasti kuten esimerkissä 1. 2 tunnin ajan ja määritettiin RF-arvo.
20 Esimerkki 12 7-0-(3'-N-metyyli-3f-N-(tenyyli)-alfa-L-daunosami-nyyli)-fi-rodomysinoni (yhdiste 12 ) 20 mg:n (0,038 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-8-rodomysinonia ja 156 μ1:η (200 mg = 25 0,178 mmol = 47 ekviv.) tiofeeni-3-aldehydia annettiin reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 4. ja sen jälkeen kun oli lisätty natriumsyanoboorihydridiä (48 mg = 0,76 mmol = 20 ekviv.) sekoitettiin edelleen 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Pylväskromatografinen erotus tapahtui 30 ensiksi kloroformissa (ylimäärän tiofeeniyhdistettä erottamiseksi) ja sitten eluointiaineseoksessa B (RF 0,22). Saanto: 9,2 mg (0,015 mmol) = 39 %.
14 93220
Esimerkki 13 7-0-(3 ' -N-metyyli-3 * -N-( 2-tenyyli ) -alf a-L-daunos-aminyyli)-S-rodomysinoni (yhdiste 13) 20 mg:n (0,038 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-5 nosaminyyli)-B-rodomysinonia ja 167 μ1:η (200 mg= 0,178 mmol = 47 ekviv.) tiofeeni-2-aldehydia annettiin reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 4. ja sen jälkeen kun oli lisätty natriumsyanoboorihydridiä (48 mg = 0,76 mmol = 20 ekviv.) sekoitettiin edelleen ensiksi 16 tunnin ajan huo-10 neenlämpötilassa ja sitten edelleen 8 tuntia 50 °C:ssa. Pylväskromatografinen erotus tapahtui 4 g:11a silikageeliä eluointiaineseoksessa B (RF 0,25); tämän jälkeen kromato-grafioitiin uudelleen 3 g:11a silikageeliä eluointiaineseoksessa C (Rp 0,63).
15 Saanto: 8,2 mg (0,013 mmol) = 34 %.
Esimerkki 14 7-0- (3' -N-glysidyyli-3 * -N-metyyli-alfa-L-daunosami-nyyli)-B-isorodomysinoni (yhdiste 14m)
Seosta, jossa on 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-daunos-20 aminyyli)-B-isorodomysinonia (85 mg = 0,156 mmol), epi-bromihydriiniä (125 μΐ 185 mg 1,35 mmol = 8,7 ekviv.) ja kaliumkarbonaattia (125 mg) kuivassa dimetyyliforma-midissa (8 ml) sekoitettiin 3 tunnin ajan 70 °C:ssa pimeässä. Sitten haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja kuivat-25 tiin korkeavakuumissa yön ajan. Jäännös liuotettiin veteen ja pH saatettiin laimennetulla suolahapolla arvoon 7,0. Tuotetta ravisteltiin kloroformin kanssa ja kromatogra-fioitiin 12 g:11a silikageeliä seoksessa, joka koostui eluointiaineesta B ja eluointiaineesta C (1/1) ja talteen-30 otettuja fraktioita käsiteltiin edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Saanto: 68 mg (0,11 mmol) = 70 %.
15 93220
Esimerkki 15 7-0-(3' -N-allyyli-3' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyy-li)-daunomysinoni (yhdiste 15 ) 30 mg:n (0,055 mmol) 3'-N-metyyli-daunomysiiniä ja 5 10 μ1:η (14 mg « 0,116 mmol 2,1 ekviv.) allyylibromidia annettiin reagoida 33 μ1:η (24 mg = 0,24 mmol = 4,4 ekviv. ) trietyyliamiinia läsnä ollessa 24 tunnin ajan vastaavasti kuten esimerkissä 1. ja käsiteltiin edelleen ja erotettiin kromatografioimalla 5 g:11a silikageeliä eluointiaineessa 10 C (Rp 0,53). Talteenkerättyjä fraktioita käsiteltiin edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Saanto: 17 mg (0,029 mmol) = 53 %.
Esimerkki 16 7-0-(3' -N-allyyli-3' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyy-15 li)-adriamysinonl (yhdiste 16 ) 32 mg: n (0,057 mmol) 3'-N-metyyli-adriamysinonia ja 10 μ1:η (14 mg = 0,116 mmol = 2,0 ekviv.) allyylibromidia annettiin reagoida 33 μ1:η (24 mg = 0,24 mmol =4,2 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa 24 tunnin ajan vas-20 taavasti kuten esimerkissä 1 ja sitten käsiteltiin edelleen ja erotettiin kromatografioimalla 5 g:11a silikageeliä eluointiaineessa C (Rp 0,22 ). Koottuja fraktioita käsiteltiin edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 1. Saanto: 14 mg (0,023 mmol) = 40 %.
25 Esimerkki 17 7-0- (3 * -N-allyyli-3' -N-metyyli-alfa-L-daunosaminyy-li)-4-0-metyyll-p-rodomysinoni (yhdiste 17 )
29 mg:n (0,053 mmol) 7-0-(31-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)-4-0-metyyli-p-rodomysinonia ja 10 μ1:η (14 30 mg 0,116 mmol = 2,2 ekviv.) allyylibromidia annettiin reagoida 33 μ1:η (24 mg 0,24 mmol = 4,5 ekviv.) trietyyliamiinia läsnä ollessa 24 tunnin ajan vastaavasti kuten esimerkissä 1. ja sitten käsiteltiin edelleen ja erotettiin kromatografioimalla 5 g:11a silikageeliä seoksessa, 35 joka koostuu eluointiaineesta B ja eluointiaineesta C
16 93220 (1/1). Talteenotettuja fraktioita käsiteltiin edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Saanto: 18 mg (0,031 mmol) = 58 %.
Esimerkki 18 5 7-0- (3 *-N-asetonyyll-31-N-metyyli-alfa-L-daunos- aminyyli)-8-rodomysinoni (yhdiste 18 ) 53 mg:aa (0,10 mmol) 7-0-(3'-N-metyyli-alfa-L-dau-nosaminyyli)^-rodomysinonia ja 0,5 ml:aa (580 mg * 6,27 mmol) klooriasetonia sekoitettiin 1 g:n kaliumkarbonaat-10 tia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia läsnä ollessa 16 tunnin ajan pimeässä. Sitten liuos suodatettiin erilleen ja haihdutettiin ja ravisteltiin kloroformi/veden kanssa neutraaleissa olosuhteissa. Orgaanisen faasin tuote erotettiin kromatografioimalla 10 g:11a silikageeliä eluointiaineessa 15 B (R 0,16). Talteenkerättyjä fraktioita käsiteltiin edel- Γ leen vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Saanto: 27 mg (0,046 mmol) =46 %.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sytotoksisuus hiiren L 1210 leukemiasoluja vastaan in vitro 20 Menetelmä L 1210 leukemiasolujen kasvupesäkkeiden muodostumisen määrittämiseksi pehmeä-agarilla 500 leukemiasolua/levy inkuboitiin 1 tunnin ajan 37 °C:ssa käyttäen testiaineen eri konsentraatioita. Lopuksi solut pestiin kaksi kertaa McCoy5A-väliaineella ja tä-25 män jälkeen kaadettiin petrimaljoihin, kun oli ensin lisätty 0,3 % agaria. Kontrollinäytteitä inkuboitiin käyttäen ainoastaan vasta valmistettua väliainetta. 1 tunnin kestävän inkuboinnin sijasta sekoitettiin monissa tapauksissa eri konsentraatioita ja testiaineita agarin pintakerrok-30 seen, jotta solut näin saatettaisiin koko inkuboinnin ajaksi alttiiksi testiaineiden vaikutukselle. Agarin jähmetyttyä levyjä inkuboitiin lämpökaapissa 7 päivän ajan 37 °C:ssa (5 til.-% CO^Jta, 95 %:n suhteellinen ilman kosteus). Lopuksi laskettiin niiden muodostuneiden kasvupe-35 säkkeiden lukumäärä, joiden läpimitta oli yli 60 pm. Tulok-
II
17 93220 set ilmoitettiin kasvupesäkkeiden lukumääränä käsitellyillä agar-levyillä prosentteina käsittelemättömästä kontrollista. Näin saadusta annosvaikutuskäyrästä määritettiin IC^q aineen vaikutuksen mittana. Tässä kuvattujen yhdisteiden 5 tulokset adriamysiiniin verrattuna ovat yhteenkoottuina taulukossa 1.
18 93220
Taulukko la^~ ^: Valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet
Aine R1 R2 R5 R6 R7 no.
5 (esimerkki)
Adriamysiini (vertailu) 1 H OH OH CH2CH3 CH2CHCH2
2 H OH OH CH2CH3 CH2CCH
10 3 H OH OH CH2CH3 CH2CH2OH
4 H OH OH CH2CH3 4-pikolyyli 5 H OH OH CH2CH3 2-pikolyyli 6 H OH OH CH2CH3 furfuryyli 7 H OH OH CH2CH3 CH2CONH2 15 8m2) H OH OH CH2CH3 glysidyyli 8a3 * H OH OH CH2CH3 glysidyyli-a 8b3 * H OH OH CH2CH3 glysidyyli-b 9 OH OH OH CH2CH3 CH2CHCH2 10 H OH OH CH2CH3 CH2COOCH2CH3
20 11 H OH OH CH2CH3 CH2COOH
12 H OH OH CH2CH3 3-tenyyli 13 H OH OH CH2CH3 2-tenyyli 14m2) OH OH OH c^2Cli3 glysidyyli 15 H OCHg H C0CH3 CH2CHCH2 25 16 H OCHg H COCH2OH CH2CHCH2 17 H OCHg OH CH2CH3 CH2CHCH2 18 H OH OH CH2CH3 CH2COCH3
mainittujen yhdisteiden kohdalla pätee R3 - R4 = OH
2) 30 m: molempien isomeerien a ja b seos 3) ’ a ja b: puhdas isomeeri ilman rakenteellista järjestäytymistä 19 93220
Taulukko Ib: Valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden sytotoksisuus L 1210 leukemiasoluja vastaan in vitro 5 Aine Kestoinkubointi 1 tunnin inkubointi no.
(esimerkki) IC5Q (pg/ml) IC5Q (pg/ml)
Adriamysiini 0,02 0,04 10 1 0,01 0,08 2 0,08 0,3 3 0,02 0,044 4 0,023 0,1 5 0,038 0,24 15 6 0,03 0,038 7 0,084 0,24 8m1* 0,002 0,0072 8a2 ^ 0,001 0,0034 8b2* 0,003 0,01 20 9 0,008 0,5 10 0,1 0,06 11 12 0,032 0,17 13 0,034 0,38 25 14m1^ 0,005 0,0024 15 0,008 suurempi kuin 1 16 17 0,036 suurempi kuin 1 18 0,018 0,073 30 ------------------------------------------------------— - ^ m: molempien isomeerien a ja b seos 2) a ja b: puhdas isomeeri ilman rakenteellista jär-j estäytymistä
Ristiresistenssien määritys in vitro adriamysiiniin 35 verrattuna 20 93220
Proliferaatiotesti eli uudiskasvutesti (MTT-pelkis- tys)
Eksponentiaalisessa kasvuvaiheessa olevia L 1210-, A 549- tai HT 29-soluja inkuboidaan 72 tunnin ajan o 3
5 37 °C:ssa solutiheyden ollessa 5 x 10° solua/ml RPMI
1640:ssä 96-reikä-mikrotitteri-levyllä testiaineen eri konsentraatioita käyttäen (5 % C02:ta ja 95 %:n suhteellinen ilman kosteus). Kontrollikokeissa käytetään testiaineen sijasta ainoastaan kasvuväliainetta. Jokaista testi-10 ainetta sekä kontrollia varten käytetään 4-kertaisia määrityksiä. 65 tuntia kestäneen inkuboinnin jälkeen lisätään 50 μΐ MTT-liuosta (2,5 mg/ml; MTT = 3-(4,5-dimetyylitiat-sol-2-yyli)-2,5-difenyyli-tetratsoliumbromidi) fosfaatilla puskuroidussa keittosuolaliuoksessa. Elävien solujen läsnä 15 ollessa MTT pelkistyy tummanpunaiseksi liukenemattomaksi formatsaani-väriaineeksi. Tämä reaktio on päättynyt 7 tunnin kuluttua (L 1210-solut) tai 24 tunnin kuluttua (A 549-, HT 29-solut), ja päällä oleva väliaine imusuodatetaan huolellisesti. Liukenematon väriaine liuotetaan lisäämällä 20 100 μΐ DMSO:ta (dimetyylisulfoksidia) ja näin muodostuneen liuoksen ekstinktio mitataan lopuksi jokaista reikää kohti Multiscan fotometri 340 CC:llä (firma Flow) aallonpituuden ollessa 492 nm.
Käsiteltyjen ja käsittelemättömien solujen ekstink-25 tioiden välisestä suhteesta saadaan tulokseksi annos-vai-kutuskäyrä, josta voidaan lukea se konsentraatio, joka tappaa juuri 50 % soluista (IC^q). Uusintatutkimuksissa vaihtelukerroin on alle 15 %.
Ristiresistenssin määritys kunkin testiyhdisteen 30 ja doksorubisiinin välillä, doksorubisiinin toimiessa standardiyhdisteenä, suoritetaan MTT-testin avulla (metodiikka, kts. edellä) käyttäen herkkiä tai resistenttejä L 1210-leukemiasoluja.
Resistentti solulinja saatiin aikaan inkuboimalla 35 herkkää alalinjaa käyttäen asteittain kohoavia konsentraatioita vertailuyhdistettä.
21 93220
Testiyhdisteen ICgg resistentissä alalinjassa verrattuna herkän alalinjan ICgg-arvoon antaa tulokseksi reslstenssiasteen sekä testiyhdisteelle (DR^Tj) että myös vertailuyhdisteelle (DR^Rj) seuraavan kaavan mukaisesti: 5 ICgg resistentti solulinja
DRT,R
IC5q herkkä solulinja 10 Lisäksi lasketaan ristiresistenssi-aste (OCR) tes tiyhdisteelle seuraavan kaavan mukaisesti: DR(T) -1 DCR % -------------- x 100 15 DR(R)
Siinä tapauksessa, että testiyhdisteen vaikutushä-vikki resistentissä linjassa herkkään linjaan verrattuna on suurempi kuin vertailuyhdisteen vastaava arvo, on yli 20 100 %:n ristiresistenssi-aste mahdollinen.
Taulukossa 2. esitetyt tulokset osoittavat, että tähänmennessä tutkituilla aineilla 1, 4 ja 6 ei ole risti-resistenssiä doksorubisiinia kohtaan.
Taulukko 2 25
Aine Testi- Inku- Solun re- Ristiresistens- no. järjes- boinnin sistenssi- si Adriamysii- telmä kesto aste niä kohtaan 30 Adriamysiini MTT 3d 60-80 100,0 1 MTT 3d 10,0 19,0 4 MTT 3d 1,6 0,2 6 MTT 3d 2,0 2,0 22 93220
Valmistettujen yhdisteiden in vivo-arvot
Orientoivan toksisuuden määritys
Orientoivan toksisuuden määrittämiseksi NMRI-hii-riin ruiskutetaan intraperitoneaalisesti 0 päivänä eri 5 annoksia testiainetta, liuotettuna 0,5 ml:aan 5 %:sta glu-koosia-liuosta. Kontrolliryhmät saavat ainoastaan 0,5 ml 5 %:sta glukoosi-liuosta. Kutakin testiainekonsentraatiota kohti käytetään kulloinkin 5 hiirtä. 14. päivänä määritetään eloonjääneiden hiirten lukumäärä ja siitä lasketaan 10 Lichtfield-Wilcoxon-menetelmän mukaan LD5, LD50 ja LD95. Tässä kuvattujen yhdisteiden toksisuus (LD50 (mg/kg)) ad-riamysiiniin verrattuna on esitetty taulukossa 3.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vivo-vaikutus hiiren L 1210 leukemiaa vastaan 15 Metodiikka: DBA2-naarashiiriltä (paino 18 - 20 g) otetaan 7 päivän kuluttua kasvainsolujen istutuksesta steriileissä olosuhteissa vatsaonteloon kertynyttä nestettä. Vatsaonteloon kertynyt neste (askites) pestään kolme kertaa PBS:llä 20 (Phosphate Buffered Saline), lasketaan ja solujen lukumäärä saatetaan arvoon 10^ 0,2 ml:ssa PBS:ää.
10^ solua, suspensoituna 0,2 ml:aan PBS:ää, ruiskutetaan lopuksi intraperitoneaalisesti DBFl-naarashiiriin (paino 80 - 20 g). 6 eläintä/ryhmä käytetään kulloinkin jo-25 kaista ainekonsentraatiota kohti tai kontrollina.
Kasvaimien kasvua estävän vaikutuksen määritys: a) Eläimet punnitaan 1. ja 5. päivänä testiaineen injektiosta. Painon alenemista yli 20 %:lla 5. päivänä pidetään toksisen ainevaikutuksen indikaattorina.
30 b) Kokeen päättyessä (kaikkien eläinten kuolema tai eloonjääneet eläimet 60. päivänä) määritetään eläinten keskimääräinen eloonjäämisaika kussakin ryhmässä, mikäli kokeen viidentenä päivänä vähintään 65 % eläimistä on vielä elossa. Keskimääräinen eloonjäämisaika määritetään 35 lopuksi kokeen aikana kuoleville eläimille. Pitkän ajan 23 93220 eläviä (LTS) ei tässä laskussa oteta huomioon vaan ne on esitetty erikseen.
Käsiteltyjen ryhmien keskimääräisestä eloonjäämis- ajasta (MSTT) sekä kontrolliryhmien keskimääräisestä eloon- 5 jäämisajasta (MST ) määritetään kasvaimien kasvua estävä o vaikutus (T/C) kullekin ainekonsentraatiolle prosentteina käsittelemättömästä kontrollista seuraavan kaavan mukaisesti:
MSTT
10 T/C % ------------------x 100
MST
c T/C-arvot ja kulloinkin käytetty käsittelykaavio on esitetty - yhdessä orientoivan toksisuuden kanssa - tau-15 lukossa 3. Yli 125 %:n suuruisia T/C-arvoja pidetään testiaineen merkitsevän kasvaimien kasvua estävän vaikutuksen indikaattorina.
Taulukko 3: Valmistettujen yhdisteiden vaikutus in vivo 24 93220
Aine orientoiva L 1210-leukemia in vivo 3) no. toksisuus T/C '/annos (mg/kg) 5 (esimerkki) LD_0 (mg/kg) 3xip,q3d ' 3xiv,q3d^ 3xip,q3d^ 3xiv,q3d^ 1 1-5 200/1,19 146/1,00 2 2-5 144/1,20 10 3 0,2-1 108/1,13 4 2,5-5 6 1-5 141/2,80 129/2,80 7 2-5 142/11,2 8m 0,75-1,5 114/0,47 15 9 suurempi kuin 6 10 10-25 132/12,7 12 2-5 14 0,3-0,75 104/0,13
Adriamysiini 2,7 154^ 20 --------------------------------------------------------- 1) 3xip,q3d: annostelu 3 kertaa intraperitoneaalisesti kulloinkin 3 päivän välein 2) 3xiv,q3d: annostelu kolme kertaa ruiskeena laski- 25 moon kulloinkin 3 päivän välein 3) T/C: eloonjäämisarvot, kulloinkin ilmaistuna prosentteina kontrollista 4) Kaksi kuudesta eläimestä on parantunut (long term survivors).
ti
Taulukko 4: Valmistettujen yhdisteiden Rp-arvot 25 93220
Aine Eluointiaineseos kloroformi/etanoli no.
5 (esimerkki) ABC (20/1) 1 0,77 0,18 0,49 0,27 2 0,82 0,29 0,56 0,45 3 0,58 0,054 0,28 0,03 10 4 0,63 0,23 0,47 0,21 5 0,90 0,38 0,79 6 0,76 0,22 0,57 0,26 7 0,58 0,11 0,31 0,13 8a 0,72 0,17 0,44 0,35 15 8b 0,72 0,17 0,44 0,32 9 0,78 0,17 0,52 0,24 10 0,88 0,42 0,74 0,32 11 0,50 0,05 0,32 0 12 0,78 0,22 0,59 0,25 20 13 0,82 0,25 0,63 0,35 14a 0,73 0,11 0,45 0,32 14b 0,73 0,11 0,45 0,28 15 0,62 0,16 0,53 0,24 16 0,31 0,012 0,22 0,014 25 17 0,62 0,12 0,53 0,19 18 0,69 0,16 0,58 0,27 26 93220
Taulukko 5: Kaavan I mukaisten eri yhdisteiden 300 MHz 1H-NMR-arvot
Ensimmäisen rivin ainenumerot vastaavat kulloinkin 5 esimerkkien numeroita. Spektrien mittaus tapahtui, mikäli toisin ei ole mainittu, CDCl^:ssa käyttäen tetrametyyli-silaania sisäisenä standardina.
Lyhenteet: s singletti 10 d = dubletti t = tripletti q = kvartetti dd = dubletin dubletti ddd = dubletin dubletin dubletti 15 dt = tripletin dubletti dq = kvartetin dubletti bs = leveä singletti 93220 27
Taulukko 5, osa 1;
Aine 1 2 3 4 no. abc ab ab abc 5 (Protoni)R7:CH2CHCH2 CH2CCH CH2CH2OH CH2 -<2> H-l 7,89 dd 7,88 d 7f88 dd 7,90 dd H-2 7,72 t 7,72 t 7,72 t 7,73 t H-3 7,33 dd 7,33 dd 7,33 dd 7,34 dd 10 H-7 5,15 m 5,15 m 5,15 m 5,17 m H-8alpha 2,12 dd 2,12 dd 2,12 dd 2,12 dd H-88 2,26 d 2,26 d 2,24 d 2,27 d H-10 4,91 s 4 r 91 s 4,91 s 4,93 s H2-13 1,7-1,9 m 1,7-1,9 m 1,7-1,9 m 1,7-1,9 m 15 H3-14 1,12 t 1,12 t 1,12 t 1,13 t H-l' 5,51 bs 5,52 d 5,52 bs 5,55 bs H2-2' 1,7-1.9 m 1,7-1,9 m 1,7-1,9 in 1,7-1,9 m H-3' 2,48 dt 2,64 ddd 2,5-2,7 m 2,62 dt H-4' 3,70 bs 3,69 d 3,76 bs 3,80 bs 20 H-5' 4,08 q 4,09 q 4,12 q 4,14 q H3-6' 1,41 d 1,41 d 1,38 d 1,43 d N-CH3 2,18 s 2,31 s 2,26 s 2,12 s OH-4 12,15 bs 12,14 bs OH-6 12,84 bs 12,86 bs 25 OH-11 13,63 bs 13,63 bs a 2,97dd, 3,39dd, 2,5-2f75m 3,45d 3,15dd; 3,41dd; 3,62d? J ,=14Hz J ,=18Hz J ,=14Hz aa aa aa' J , *=J , =7Hz J . =J =2Hz ab a'b ab a'b 30 b 5,6-5,8m 2,12t; 3,61t; 7,17d; J . =J =2Hz J=5Hz J. =6Hz ab ab bc c 5,05-5,15m 8,51d;
Jbc=6Hz 28 93220
Taulukko 5, osa 2:
Aine 5 6 .7^ no. a h_r a o ab 5 (Protoni )R7:CH2-^0\d CH2~\ )jd CHjCONHj H-l 7,89 d 7,89 d 7,86 d H-2 7,72 t 7,72 t 7,72 t H-3 7,33 d 7,33 d 7,31 d 10 H-7 5,17 in 5,16 m 5,12 bs H-8alpha 2,12 dd 2,12 dd H-86 2,28 d 2,26 d 2119 bs H-10 4,93 s 4,91 s 4,83 s H2-13 1,7-2,0 m 1,7-2,0 m 1,7-1,9 m 15 h3~14 1,13 t 1,12 t 1,10 t H-l' 5,55 bs 5,53 bs 5,49 bd H2-2' 1,7-2,0 m 1,7-1,95 m 1,97dt2);1,7-1,9m H-3' 2,62 dt 2,5-2,7 m 3) H-4' 3,83 bs 3,81 bs 3,72 bs 20 H-5' . 4,15 q 4,10 q 4,07 q H3-6' 1,43 d 1,42 d 1,34 d N-CH3 2,22 s 2,22 s 2,30 s OH-4 12,16 bs 12,15 bs OH-6 12,84 bs 12,85 bs 25 OH-11 13,61 bs 13,63 bs 30
Jatkuu seuraavalla sivulla
Jatkoa taulukkoon 5, osaan 2: 29 93220
Aine no. 5 6 71^ 5 (Protoni) a 3,59d, 3,81d; 3,59d, 3,72d; 3,02d, 3,09d;
Jaa'=14Hz Jaa'=15Hz Jaa'=8'5Hz 10 b 7,24d;Jbc=8Hz 6,12d;Jbc=3Hz 5,97bs(lH), 7,47bs(1H) c 7,63ddd; 6,24dd;
Jbc=Jcd=8Hz'Jce=2Hz Jbc=3Hz'Jcd=2Hz 15 d 7,15ddd; 7,27dd; J , = 8Hz, J . =5Hz, J, , = lHz J ,=2Hz, J, , = lHz cd de bd cd bd e 8,53dd; 20 J, =5Hz,J =lHz de ' ce 1) mitattu CDClg/Dg-DMSO:ssa (5/1) 2) Jl',2,=s3 Hz' J2'a,2’b= 12 Hz 3) ei yksiselitteisesti indentifioitu 30 93220
Taulukko 5, osa 3:
Aine 8a 8b ,9*^ no. a 0 a J? abc 5 (Protoni) R?:CH2-1<Q^ CH2 \ CH2CHCH2
H-i 7,90 dd 7 f 90 dd s, 2H
H-2 7,73 dd 7f73 dd H-3 7f34 dd 7,34 dd 10 H-7 5,16 m 5,16 m 5,0-5,2 m4) H-8alpha 2,12 dd 2,12 dd 2 2Q bg5) H-8B 2,25 d 2,25 d * H-10 4,92 s 4,91 s 4,81 s H2-13 1,7-1.9 m 1 r7~1,9 in 1.5-1.7 m 15 H3-14 1,12 t 1,12 t 1,10 t H-l' 5,52 t 5,52 t 5,48 m H2-2' 1,7-1,9 m 1,7-1,9 in 1,5-1,7 m H-3' 2) 2) 2,49 dt H-4' 3,69 bs 3,71 bs 3,70 bs 20 H-5' 4,09 q 4,09 q 4,08 q H3-6' 1,40 d 1,41 d 1,37 d N-CH3 2,31 s 2,35 s 2,19 s OH-4 12,16 bs 12,17 bs 6) OH-6 12,85 bs 12,85 bs 6) 25 OH-11 13,64 bs 13,63 bs 6) 3) 3) 7) 30
Jatkuu seuraavalla sivulla
Jatkoa taulukkoon 5, osaan 3; 31 93220 1) mitattu CDClg/Dg-DMSO:ssa (5/1) 2) ei selvästi identifioitu 5 3) protonit a-c alueella 2,3 -3,0 ppm eivät ole jär jestäytyneet yksiselitteisesti 4) Cl^m peittämä (c) 5) N-CH^m peittämä 6) fenolinen OH: 12,37 bs (2H) ja 13,04 bs (2H) 10 7) a: 2,99dd (1H), 3,14dd (1H); J ,=14Hz,
QQ
J . =J ,, 6Hz ab a'b= b: 5,6-5,8m (1H) c: 5,0-5,2m (H-7:n peittämämä) 32 93220
Taulukko 5, osa 4: 10 12 13
Aine no · abc a h a 5 (Protoni) R7 :CH2COCH2CH3 CH2^ H-l 7,90 dd 7,88 dd 7,88 dd H-2 7,73 t 7,72 dd 7,72 t H-3 7.33 dd 7,33 dd 7.33 dd !0 H-7 5,15 m 5,16 m 5,16 m H-8alpha 2,11 dd 2,13 dd 2,13 dd H-88 2,26 d 2,27 d 2,27 d H-l0 4,91 s 4,92 s 4,92 s H2-13 1,7-1,9 m 1,7-2,0 m 1,7-2,0 m H3-14 1,12 t 1,13 t 1,13 t H-l' 5,51 bd 5,53 bs 5,54 bs H2-2' 1,7-1,9 m 1,7-2,0 m 1,7-2,0 m H-3' 2,82 in 2,56 m 2,62 dt H-4' 3,65 bs 3,80 bs 3,79 bs 20 H-5' 4,09 q 4,12 q 4,11 q H3-6' 1,40 d 1,43 d 1,43 d N-CH3 2,38 s 2,12 s 2,19 s OH-4 12,16 bs 12,14 bs 12,15 bs OH-6 12,84 bs 12,84 bs 12,84 bs 25 OH-11 13,63 bs 13,61 bs 13,62 bs 30
Jatkuu seuraavalla sivulla
Jatkoa •taulukkoon 5, osaan 4: 33 93220 10 12 13 5 a 3,31d, 3,46d, 3,71d, 3,33d; 3,66d; 3,83d; J .=19Hz .=14Hz J ,=14Hz aa' aa' aa' b 4,09q 7,02dd 6,82dd 10 Jbc-1H2 J^-S.SHz,
Jbd'3Hz Jbd'1Hz c 1,16t 6,94dd 6,88dd
Jbo=1Hz' Jbo-3-5Hz' 15 J ,=5Hz J =5Hz cd cd d 7,24dd 7,17dd
Jbd=3Hz' Jbd=1Hz' J ,=5Hz J =5Hz cd cd 20
Taulukko 5, osa 5: 34 93220 ul) ,,3)
Aine ^ no.
5 (Protoni) a . O abc R: CH2^ I CH2CHCH2 H_1 7.30 s,2H 8i04 d H-2 _ 7,79 t 10 H-3 7 f 41 d H-7 5,13 m 5,30 m H-8alpha 2,10 dd H-8B 2,37 d H-10 4,83s 4) 15 H2-13 1,7-2,0 m H3-14 1,10 t 2,43 s H-l' 5,49 bs 5,57 bd h2-2' 1,7-2,0 m 1,84 m H-3 * 2,57 m 20 H-4' 3,70 bs 3,74 bs H-5' 4,09 q 4,03 q H3-6' 1,38 d 1,38 d N-CH3 2,20 s 2,23 s OH-4 2) 25 OH-6 2) 13,31 bs OH-11 2) 14,00 bs 30
Jatkuu seuraavalla sivulla
Jatkoa taulukkoon 5, osaan 5: 35 93220 15 5 a 3,0-3,25m5) b 5,7-9m(1H) c 5,13bs ja 10 5,17d J=3,5Hz 1) mitattu CDClo/D,-DMS0:ssa (5/1) o o 2) fenolinen OH: 12,34bs (2H) ja 12,99bs (2H) 15 3) OCH3: 4,10s (3H) 4) lOalfa: 2,98d; 10β: 3,23d; J=19Hz 5) H-10:n peittämä
Taulukko 5, osa 6: 36 93220
Aine no. 16 17 18 5 (Protoni) abc abc ab R7: CH2CHCH2 CH2CHCH2 CH2COCH3 H-l 8,04 d 7,89 dd 7,89 d H-2 7,79 t 7,72 t 7,72 t H-3 7,39 d 7,33 dd 7,33 d 10 H-7 5,32 m 5,15 m 5,14 m H-8alfa 2,12 dd Η-8β 2,26 d H-10 4,91 s 4,91 s H2-13 - 1,7-1,9 m 15 H3-14 - 1,12 t 1,11 t H-l' 5,57 bs 5,51 bs 5,57 bd H2-2' 1,7-1,9 m H-3' 2,48 dt 2,85 m H-4' 3,72 bs 3,70 bs 3,86 bs 20 H-5' 4,03 q 4,08 q 4,24 q H3-6' 1,41 1,41 d 1,32 d N-CH3 2,22 s 2,20 s 2,23 s OH-4 - - 12,16 bs OH-6 13,34 bs 13,36 bs 12,84 bs 25 OH-11 13,98 bs 3,81 bs 13,61 bs a 2,97 dd 2,37 d, 3,15 dd; 2,57 d; J '=14Hz J =11,5 Hz aa aa
Jab=Ja'b=7Hz
30 b 5,68-5,82m 5,6-5,8 m 1,42 s, 3H
c 5,1-5,2 m 5,05-5,15 m OCH3 4,09 s 4-0,9 s
Claims (7)
- 37 93220 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten uusien, sytostaatti-sesti vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistami-5 seksi R1 o R3 R5 Ji li2 lii JU ** I II 'll j 10 8 r2 O '4 · K R O
- 15 HO | R7 ch3 jotka voivat myös mahdollisesti esiintyä fysiologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen happoadditiosuoloina, jolloin 20 R1 on vety tai hydroksiryhmä, R2 on vety, hydroksi- tai metoksiryhmä, R3 on vety tai hydroksiryhmä, R4 on vety tai hydroksiryhmä, R5 on hydroksi- tai metoksikarbonyyliryhmä,
- 25 R6 on CH2CH3, COCH3, C0CH20H, CH0HCH3 tai CHOHCH2OH ja R7 on orgaaninen substituentti, jossa on 2-6 C-atomia ja joka sisältää yhden C=C-kaksoissidoksen tai yhden CnC-kolmoissidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla heteroaromaattisen systeemin osa, tai joka si-30 sältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin, joka on heterosyklisen systeemin osa, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 = H tai OH, R2 = H, OH tai 0CH3, R3 = H tai OH, R4 - H tai OH, R5 = OH tai COOCH3, R6 = CH2CH3, C0CH3,
- 35 C0CH20H, CHOHCH3 tai CH0HCH20H ja R7 = H, joko annetaan rea- 93220 38 goida sinänsä tunnetulla tavalla natriumsyaaniboorihyd-ridin läsnä ollessa 2-6 C-atomia sisältävän aldehydin kanssa, joka sisältää yhden C=C-kaksoissidoksen tai yhden CsC-kolmoissidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla hetero-5 aromaattisen systeemin osa, tai joka sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin, joka on heterosyklisen systeemin osa, tai sen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla vedettömissä olosuhteissa emäksen läsnä ollessa 2-6 C-10 atomia sisältävän organo-halogeeniyhdisteen kanssa, joka sisältää yhden C=C-kaksoissidoksen tai yhden CsC-kolmois-sidoksen, jolloin kaksoissidos voi olla heteroaromaattisen systeemin osa, tai joka sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin, joka on heterosyklisen systeemin osa, jolloin 15 halogeeni-asetonitriili ei kuitenkaan tule kysymykseen, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 - R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja R7 on orgaaninen substituent-ti, jossa on 2-6 C-atomia ja joka sisältää yhden C=C-kak-soissidoksen tai yhden C=C-kolmoissidoksen, jolloin kak-20 soissidos voi olla heteroaromaattisen systeemin osa, tai joka sisältää yhden happi-, typpi- tai rikkiatomin, joka on heterosyklisen systeemin osa, ja mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttävällä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoaddi- 25 tiosuolaksi. Il 39 93220 Förfarande för framställning av nya, cytostatiskt aktiva antracyklinderivat med formeln I 5 r! r3 j^5 JyVy?'6 I | ^ 9γ“««<οη j 3^S Js J4 |f5 γΐ τ7 10 r2 o '4 ' K O HO | Vr7
- 15 CH3 vilka eventuellt även kan föreligga som syraadditionssalt av fysiologiskt godtagbara oorganiska eller organ!ska sy-ror, varvid R1 är väte eller en hydroxigrupp,
- 20 R2 är väte, en hydroxi- eller metoxigrupp, R3 är väte eller en hydroxigrupp, R4 är väte eller en hydroxigrupp, R5 är en hydroxi- eller metoxikarbonylgrupp, R6 är CH2CH3, C0CH3, C0CH20H, CH0HCH3 eller CH0HCH20H och
- 25 R7 är en organisk substituent med 2-6 C-atomer, vilken innehäller en C=C-dubbelbindning eller en C^c-trip-pelbindning, varvid dubbelbindningen kan bilda en beständsdel av ett heteroaromatiskt system, eller vilken innehäller en syre-, kväve- eller svavel-30 atom, som är en beständsdel av ett heterocykliskt system, kännetecknat därav, att man omsätter en före-ning med formeln I, väri R1 = H eller OH, R2 = H, OH eller 0CH3, R3 = H eller OH, R4 = H eller OH, R5 = OH eller 35 C00CH3, R6 = CH2CH3, C0CH3, C0CH20H, CH0HCH3 eller CH0HCH20H och R7 = H, 40 93220 antingen pä i och sig känt sätt i närvaro av nat-riumcyanborhydrid med en aldehyd med 2-6 C-atomer, vilken innehäller en C=C-dubbelbindning eller en C=C-trippelbind-ning, varvid dubbelbindningen kan bilda en beständsdel av 5 ett heteroaromatiskt system, eller vilken innehäller en syre-, kväve- eller svavelatom, som är en beständsdel av ett heterocykliskt system, eller pä i och sig känt sätt under vattenfria för-hällanden i närvaro av en bas med en organohalogenförening 10 med 2-6 C-atomer, vilken innehäller en C=C-dubbelbindning eller en CsC-trippelbindning, varvid dubbelbindningen kan bilda en beständsdel av ett heteroaromatiskt system, eller vilken innehäller en syre-, kväve- eller svavelatom, som är en beständsdel av ett heterocykliskt system, varvid 15 halogenacetonitril kommer ändä inte i fräga, tili en förening med formeln I, väri R1 - R6 beteck-nar samma som ovan och R7 är en organisk substituent med 2-6 C-atomer, vilken innehäller en C=C-dubbelbindning eller en C^c-trippelbindning, varvid dubbelbindningen kan bilda 20 en beständsdel av ett heteroaromatiskt system, eller vilken innehäller en syre-, kväve- eller svavelatom, som är en beständsdel av ett heterocykliskt system, och eventuellt överför med en fysiologiskt godtagbar oorganisk eller organisk syra tili ett syraadditionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3819092A DE3819092A1 (de) | 1988-06-04 | 1988-06-04 | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
DE3819092 | 1988-06-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI892685A0 FI892685A0 (fi) | 1989-06-01 |
FI892685A FI892685A (fi) | 1989-12-05 |
FI93220B FI93220B (fi) | 1994-11-30 |
FI93220C true FI93220C (fi) | 1995-03-10 |
Family
ID=6355890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI892685A FI93220C (fi) | 1988-06-04 | 1989-06-01 | Menetelmä uusien, sytostaattisesti vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5260425A (fi) |
EP (1) | EP0345598B1 (fi) |
JP (1) | JP2838145B2 (fi) |
KR (1) | KR0132566B1 (fi) |
AT (1) | ATE169630T1 (fi) |
AU (1) | AU623892B2 (fi) |
CA (1) | CA1340021C (fi) |
DE (2) | DE3819092A1 (fi) |
DK (1) | DK270889A (fi) |
ES (1) | ES2120944T3 (fi) |
FI (1) | FI93220C (fi) |
PT (1) | PT90706B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3913743A1 (de) * | 1989-04-26 | 1990-10-31 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame rhodomycinderivate |
DE3913742A1 (de) * | 1989-04-26 | 1990-10-31 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame rhodomycinderivate |
DE4036155A1 (de) * | 1990-11-14 | 1992-05-21 | Behringwerke Ag | Semisynthetische diastereomerenreine n-glycidyl-anthracycline, verfahren zu ihrer stereoselektiven herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
KR100741280B1 (ko) * | 2003-04-30 | 2007-07-19 | 주식회사 만도 | 쇽 업소버의 높이 조절 가능한 상부캡 |
KR20190050433A (ko) | 2017-11-03 | 2019-05-13 | 신영훈 | 신호장치와 인식장치를 이용한 고속열차 위치 검출 시스템 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5287158A (en) * | 1976-01-14 | 1977-07-20 | Microbial Chem Res Found | Deoxypypromycin and antimalignant tumor agents containing it as active constituent |
JPS54141759A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivative |
CH648327A5 (de) * | 1980-10-16 | 1985-03-15 | Hoffmann La Roche | Anthracycline. |
JPS57176995A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Sanraku Inc | Novel anthracyclinone glycoside and its preparation |
DE3325957A1 (de) * | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
JPS61227588A (ja) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
JPS61236792A (ja) * | 1985-04-12 | 1986-10-22 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
JPS63227599A (ja) * | 1987-03-14 | 1988-09-21 | Kirin Brewery Co Ltd | アンスラサイクリン化合物およびその用途 |
DE3716308A1 (de) * | 1987-05-15 | 1988-11-24 | Paals Packpressen Fabrik Gmbh | Kanalballenpresse |
DE3722699A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthacyclin-konjugate |
-
1988
- 1988-06-04 DE DE3819092A patent/DE3819092A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-30 ES ES89109689T patent/ES2120944T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 DE DE58909836T patent/DE58909836D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-30 EP EP89109689A patent/EP0345598B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 AT AT89109689T patent/ATE169630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 PT PT90706A patent/PT90706B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 FI FI892685A patent/FI93220C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-01 AU AU35956/89A patent/AU623892B2/en not_active Ceased
- 1989-06-02 JP JP1139372A patent/JP2838145B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-02 CA CA000601592A patent/CA1340021C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-02 DK DK270889A patent/DK270889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-02 US US07/360,807 patent/US5260425A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-03 KR KR1019890007656A patent/KR0132566B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5260425A (en) | 1993-11-09 |
JPH0225497A (ja) | 1990-01-26 |
EP0345598A2 (de) | 1989-12-13 |
KR0132566B1 (ko) | 1998-04-14 |
EP0345598A3 (de) | 1990-07-18 |
AU623892B2 (en) | 1992-05-28 |
FI892685A (fi) | 1989-12-05 |
ATE169630T1 (de) | 1998-08-15 |
PT90706A (pt) | 1989-12-29 |
FI93220B (fi) | 1994-11-30 |
DK270889A (da) | 1989-12-05 |
PT90706B (pt) | 1993-12-31 |
KR910000777A (ko) | 1991-01-30 |
DE3819092A1 (de) | 1989-12-14 |
EP0345598B1 (de) | 1998-08-12 |
AU3595689A (en) | 1989-12-07 |
FI892685A0 (fi) | 1989-06-01 |
DK270889D0 (da) | 1989-06-02 |
ES2120944T3 (es) | 1998-11-16 |
JP2838145B2 (ja) | 1998-12-16 |
DE58909836D1 (de) | 1998-09-17 |
CA1340021C (en) | 1998-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5453520A (en) | Baccatine III derivatives | |
SANKAWA et al. | Antitumor activity of shikonin, alkannin and their derivatives. II. X-ray analysis of cyclo-alkannin leucoacetate, tautomerism of alkannin and cyclo-alkannin and antitumor activity of alkannin derivatives | |
FI75174B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av morfolinyl-daunorubicin och morfolinyl-doxorubicin. | |
PL205607B1 (pl) | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej | |
US6284789B1 (en) | Formation and composition of new optically active compounds | |
Zhang et al. | Nine sesquiterpenoid dimers with four unprecedented types of carbon skeleton from Chloranthus henryi var. hupehensis | |
JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
CZ297803B6 (cs) | Analogy illudinu a farmaceutický prostredek | |
US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
FI75833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. | |
FI89495B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cytostatiskt verkande antracyklinderivat | |
FI93220C (fi) | Menetelmä uusien, sytostaattisesti vaikuttavien antrasykliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US4888418A (en) | Derivatives of 13-deoxycarminomycin | |
DK160616B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
AU7406900A (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
NL8702436A (nl) | Anthracycline glycosiden met antitumorwerking, bereiding daarvan, tussenprodukten daarvoor, en preparaten alsmede gebruik daarvan. | |
US5719130A (en) | Anthracycline derivative having a trifluoromethylated sugar | |
US5578636A (en) | Polythiophene anti-tumor agents | |
CN114057824A (zh) | 雷公藤红素衍生物及其制备方法与用途 | |
CA2146548A1 (en) | Antineoplastic heteronaphthoquinones | |
KR100500229B1 (ko) | 신규의 페난트리디늄 유도체 | |
EP1464636B1 (en) | Novel substance having antitumor/anti-inflammatory activity | |
JPH0232260B2 (fi) | ||
WO1989010929A2 (fr) | Nouveaux analogues du l-fucose, leur procede de preparation, application de ces analogues a la preparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments | |
KR20010101773A (ko) | 항암 활성을 가지는5-글리코실옥시-6-하이드록시나프토[2,3-f]퀴놀린-7,12-디온 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT |