JPH024236B2

JPH024236B2 -

Info

Publication number: JPH024236B2
Application number: JP57162292A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; Shinichi Kondo
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1982-09-20
Filing date: 1982-09-20
Publication date: 1990-01-26
Also published as: EP0104125A1; EP0104125B1; US4486419A; DE3368640D1; JPS5953498A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は半合成アミノ配糖体抗生物質として有
用な新規化合物である５，2′，3′，4′，4″，6″−
ヘキサデオキシカナマイシンおよびその１−Ｎ−
（ω−アミノ−α−ヒドロキシアルカノイル）−
５，2′，3′，4′，4″，6″−ヘキサデオキシカナマ
イシンに関する。本発明者らは、アミノ配糖体抗生物質の耐生機
構の研究にもづいて、カナマイシン群抗生物質の
耐性菌に有効な数多くのデオキシ誘導体を合成し
た。なかでも、ジベカシン（3′，4′−ジデオキシ
カナマインＢ：特公昭50−7595号、特許第794612
号、米国特許第3753973号）は各種の耐性菌に有
効な化学療法剤として、細菌感染症の治療に広く
用いられている。また、ハベカシン（１−Ｎ−
〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル〕
ジベカシン：特公昭52−33629号、米国特許第
4107424号）はジベカシン耐性菌にも有効な化学
療法剤として臨床研究が進められている。今回、
本発明者らは、2″位にたゞ一個の水酸基を残した
５，2′，3′，4′，6″−ヘキサデオキシカナマイシ
ン（以下ヘキサデオキシカナマイシンと称す）を
合成し、これがカナマイシンに匹敵する抗菌力を
有する新規化合物であること、また、これから更
に合成した１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル〕−５，2′，3′，4′，4″，6″−
ヘ
キサデオキシカナマイシン（以下ヘキサデオキシ
カナマイシンと称す）はカナマイシン耐性菌を含
めてアミカシンに匹敵する抗菌力を有する新規化
合物であることをそれぞれ確認して本発明を完成
した。本発明の要旨とするところは、新規化合物とし
て、次の一般式（）〔式中Ａは水素原子または４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル基を示す〕で表わされる５，
2′，3′，4′，4″，6″ヘキサデオキシカナマイシン
またはその１−Ｎ−アシル誘導体、およびそれら
の酸付加塩にある。本発明における一般式（）の新規化合物の例
には、次の化合物が含まれ、それらの理化学的生
物学的性状は次のとおりである。 (1) ヘキサデオキシカナマイシン〔一般式（）
においてＡが水素原子の場合〕は、−炭酸塩−
水和物の無色粉末として得られ、分解点191−
196℃、〔α〕²³ _D＋103゜（c1，水）を示した。元素
分析値はC48.95％，H8.41％，N11.71％を示
し、C₁₈H₃₆N₄O₅・H₂CO₃・H₂Oの理論値
（C48.70％，H8.60％，N11.96％）に合致し、
マススペクトルでｍ／z388（M⁺）を示した。シ
リカゲルの薄層クロマトグラフイーで、ブタノ
ール・エタノール・クロロホルム・17％アンモ
ニア水（４：５：２：５容）およびクロロホル
ム・メタノール・濃アンモニア水・水（１：
４：２：１容）の混液を展開溶媒として、それ
ぞれRf0.47および0.78に単一スポツト（ニンヒ
ドリン発色）を示した。抗菌スペクトルは第１
表に示した。 (2) ヘキサデオキシアミカシン〔一般式（）に
おいてＡが（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキ
シブチリル基−COCH（OH）CH₂CH₂NH₂の
場合〕は、一炭酸塩二水和物の無色粉末として
得られ、分解点157−162℃、〔α²⁵ _D＋61゜（c1，
水）を示した。元素分析値はC47.16％，H8.13
％，N11.61％を示し、C₂₂H₄₃N₅O₇・H₂CO₃・
2H₂Oの理論値（C47.01％，H8.40％，N11.92
％）に合致し、マススペクトルでM⁺を観測で
きなかつたが、NMRスペクトルで、その構造
が支持された。シリカゲルの薄層クロマトグラ
フイーで、ブタノール・エタノール・クロロホ
ルム・17％アンモニア水（４：５：２：５容）
およびクロロホルム・メタノール・濃アンモニ
ア水・水（１：４：２：１容）の混液を展開溶
媒として、それぞれRf0.31および0.46に単一ス
ポツトを示した。抗菌スペクトルは第１表に示
した。

【表】

【表】本発明で得られた新規化合物は通常遊離塩基ま
たは水和物または炭酸塩として得られるが、通常
の方法により薬学的に許容できる酸を加えて任意
の無毒性の酸付加塩とすることができる。付加す
べき酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸などの無機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの有機酸
が用いられる。本発明における新規化合物は、本発明者らによ
つて合成された3′，4′−ジデオキシカナマイン
（特願昭54−11402号；特開昭55−105699号明細書
参照）を出発原料として合成することができる。一般式（）〔式中、Ｒは水素原子を示す〕で表わされる
3′，4′−ジデオキシカナマイシンの４個のアミノ
基を、常法により、アミノ保護基で保護した化合
物〔一般式（）において、Ｒがウレタン型のア
ミノ保護基（BOC＝Ｏ）になつた場合、但しＢ
はアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を
示す〕とし、続いて無水溶液中水素化ナトリウム
などの塩基で公知方法で処理して2″，3″位に環状
カルバメートを形成させ、次の一般式（）〔式中、Ｒは前述と同じアミノ保護基であり、
R¹，R²は水酸基である〕で表わされる化合物と
し、次にこれを塩化トリフロロメタンスルホニル
と反応させて、2′，4″および6″位の水酸基（R′）
をスルホン酸エステル化し、続いてスルホン酸エ
ステル基をチオフエノール酸ナトリウムでチオフ
エニル化（−SC₆H₅基による置換）し、さらに加
水分解して、デオキシ化合物〔一般式（）にお
いて、Ｒは前述と同じアミノ保護基であり、R¹
は水素原子になり、R²は水酸基である場合〕を
得、次に二硫化炭素、水酸化ナトリウムおよびヨ
ウ化メチル反応によつて５位の水酸基をＳ−メチ
ルジチオカルボニル化し、すなわち５位の基を基
−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−CH₃に転化し、続いて加水
素分解して５−デオキシ化合物〔一般式（）に
おいて、Ｒは前述と同じアミノ保護基であり、
R¹，R²は水素原子になつた場合〕とし、終りに
ウレタン型及びカルバメート型の２種のアミノ保
護基を脱離して一般式（ａ）で表わされるヘキサデオキシカナマイシンを製造
することができる。本発明におけるヘキサデオキシアミカシン〔一
般式（）においてＡが（Ｓ）−４−アミノ−２
−ヒドロキシブチリル基（H₂NCH₂CH₂CH
（OH）CO）である場合〕を製造するに当つて
は、既知の種々の１−Ｎ−アシル化方法によつ
て、ヘキサデオキシカナマイシン〔一般式（）
においてＡが水素原子の場合〕の１位のアミノ基
を（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸又は
その反応性誘導体又はそのＮ−保護体でアシル化
することによつて達成されるが、本発明者らによ
る３，6′および3″のアミノ基の選択的保護法（特
願昭53−138402号、特願昭54−73064号、特願昭
56−58389号）によつてヘキサデオキシアミカシ
ンの１位以外のアミノ基を保護された保護誘導体
を作り、これから１−Ｎ−アシル誘導体を製造す
る方法が最も有用な方法である。次に実施例によつて、本発明の化合物の製造法
を説明する。実施例１ヘキサデオキシカナマイシンの合成： (イ) 3′，4′−ジデオキシカナマイシン1.20ｇ
（2.65ミリモル）に、水20ml、メタノール20ml、
トリエチルアミン17ml（12.2ミリモル）を加え
て溶解し、ベンジルＳ−４，６−ジメチルピリ
ミド−２−イルチオカルボネート5.03ｇ（18.4
ミリモル）を20mlのメタノールにとかした溶解
を加え、室温で24時間撹拌してアミノ保護反応
を行つた。反応液に17％アンモニア水0.5mlを
加え、濃縮乾固した。残渣を水30mlで２回、ｎ
−ヘキサン30mlで１回洗浄し、１，３，6′，
3″−テトラキス−Ｎ−ベンジルカルボニル−
3′，4′−ジデオキシカナマインの無色粉末2.30
ｇを得た（収率79％）。 (ロ) 前項(イ)で得られた１，３，6′，3″−テトラキ
ス−Ｎ−ベンジルカルボニル−3′，4′−ジデオ
キシカナマイシン2.20ｇ（2.01ミリモル）を無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlにとか
し、アルゴン気流下60％（油中）水素化ナトリ
ウム804mg（20.1ミリモル）を加え、室温で３
時間撹拌した（2″，3″−環状カルバメート体の
生成）。反応液に酢酸1.2ml（20.1ミリモル）を
加え、濃縮乾固した。残渣を200mlの水で洗浄
し、１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−3′，4′−ジデオキシカナマイシン
−2″，3″−カルバメートの無色粉末1.10ｇを得
た（収率62％）。分解点221−226℃、〔α〕²³ _D＋
67゜（c1，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。元
素分析値：C58.84％，H5.63％，N6.31％。
C₄₃H₅₂N₄O₁₆の理論値： C58.63％，H5.95％，N6.36％。 (ハ) 前項(ロ)で得られた１，３，6′−トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−3′，4′−ジデオキ
シカナマイシン−2″，3″−カルバメート1.05ｇ
を無水ピリジン80mlにとかし、４−ジメチルア
ミノピリジン436mg（3.57ミリモル）を加えた
溶液に、水冷下塩化トリフロロメタンスルホニ
ル1.14ml（10.2ミリモル）を滴加し、続いて室
温で２時間撹拌した（水酸基のスルホン酸エス
テル化）。反応液に水１mlを加えて濃縮し、残
渣を50mlの酢酸エチルの溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液50ml、水50mlで洗浄したの
ち、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水
して濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（和光純
薬：ワコーゲルＣ−200、100ｇ）のカラムクロ
マトグラフイー（クロロホルム−メタノール、
60：１で展開、20ml分画）で精製し、分画47−
61を合し、濃縮乾固して１，３，6′−トリス−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−2′，4″，6″−
トリスＯ−トリフロロメタンスルホニル−3′，
4′−ジデオキシカナマイシン−2″，3″−カルバ
メート623mgを得た（収率41％）。 (ニ) 前項(ハ)で得られた１，３，6′−トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−2′，4″，6″−トリ
ス−Ｏ−トリフロロメタンスルホニル−3′，
4′−ジデオキシカナマイシン−2″，3″，カルバ
メート620mg（0.485ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド70mlにとかし、チオフエ
ノールナトリウム385mg（2.91ミリモル）を加
え、室温で２時間撹拌した（チオフエニル化）。
反応液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル30mlに
とかし、水30mlで２回洗浄したのち、酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮乾固
した。残渣をシリカゲル（ワコーゲル、Ｃ−
200、70ｇ）のカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム−メタノール、60：１で展開、14ml
分画）で精製し、分画36−53を合し、濃縮乾固
して、１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−2′，4″，6″−トリスフエニルチ
オ−2′，3′，4′，4″，6″−ペンタデオキシカナ
マイシン−2″，3″−カルバメート415mgを得た
（収率74％）。 (ホ) 前項(ニ)で得られた１，３，6′−トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−2′，4″，6″，トリ
スフエニルチオ−2′，3′，4′，4″，6″−ペンタ
デオキシカナマイシン−2″，3″−カルバメート
411mg（0.355ミリモル）をエタノール50mlにと
かし、ラネーニツケル（日興理化学産業Ｒ−
200）を加えて、90℃で２時間還流して加水素
分解を行つた。触媒を除去し、濃縮乾固したの
ち、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200，50ｇ）
のカラムクロマトグラフイー（クロロホルム−
メタノール、50：１で展開、10ml分画）で精製
し、分画53−76を合して濃縮乾固し、１，３，
6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
2′，3′，4′，4″，6″−ペンタデオキシカナマイ
シン−2″，3″−カルバメート213mgを得た（収
率72％）。 (ヘ) 前項(ホ)で得られた１，３，6′−トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−2′，3′，4′，4″，
6″−ペンタジデオキシカナマイシン−2″，3″−
カルバメート209mg（0.251ミリモル）をジメチ
ルスルホキシド２mlにとかし、二硫化炭素0.15
ml（2.51ミリモル）を加え、氷冷下5N水酸化
ナトリウム0.25ml（1.25ミリモル）を滴加し、
続いて30分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル
0.16ml（2.51ミリモル）を加え、室温で２時間
撹拌した（Ｓ−メチルジチオカルボニル化）の
ち、水20mlを加え、酢酸エチル20mlで２回抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮乾固したのち、シリカゲル（ワコーゲルＣ
−200、20ｇ）のカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール、80：１で展開、
４ml分画）で精製し、分画47−62を合して濃縮
乾固し、１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−2′，3′，4′，4″，6″−ペンタ
デオキシ−５−Ｏ−（Ｓ−メチルジチオカルボ
ニル）カナマイシン−2″，3″−カルバメート
165mgを得た（収率71％）。 (ト) 前記(ヘ)で得られた１，３，６，トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−2′，3′，4′，4″，
6″−ペンタデオキシ−５−Ｏ−（Ｓ−メチル−
ジチオカルボニル）カナマイシン−2″，3″，カ
ルバメート162mg（0.176ミリモル）を無水トル
エン５mlにとかし、α，α′−アゾビスイソブチ
ロニトリル５mgとトリブチルスタナン１mlを加
え、アルゴン気流下、80℃に加熱して撹拌した
（加水素分解）。反応液を濃縮乾固したのち、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200，20ｇ）のカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム−メタノ
ール、50：１で展開、４ml分画）で精製し、分
画37−49を合して濃縮乾燥し、１，３，6′−ト
リス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５，
2′，3′，4′，4″，6″−ヘキサデオキシカナマイ
シン−2″，3″，−カルバメート112mgを得た（収
率78％）。 (チ) 前項(ト)で得られた１，３，6′−トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−５，2′，3′，4′，
4″，6″−ヘキサデオキシカナマイシン−2″，
3″，カルバメート108mg（0.132ミリモル）をジ
オキサン５mlにとかし、0.1N水酸化バリウム
６mlを加えて、60℃１時間加温撹拌した。反応
液を固型炭酸（ドライアイス）で中和し、沈澱
を去した。液に５％パラジウム−炭素10mg
を加え、水素気流中で６時間室温で撹拌した
（アミノ保護基の脱離）。触媒を除去し、液を
アンバーライトCG−50樹脂（NH₄ ⁺）10mlの
カラムにかけて、生成物を吸着せしめ、水30ml
および0.1Nアンモニア水で30mlで洗浄後、
0.3Nアンモニア水で溶出した（１ml分画）。分
画３−８を合して濃縮乾固し、ヘキサデオキシ
カナマイシンの無色粉末（−炭酸塩−水和物）
46mgを得た（収率74％）。実施例２ヘキサデオキシアミカシンの合成： (イ) 実施例１で得られたヘキサデオキシカナマイ
シン40mg（0.085ミリモル）を90％ジメチルス
ルホキシド水溶液５mlにとかし、酢酸亜鉛
〔Zn（OAc）₂・2H₂O〕109mg（0.494ミリモル）
を加え、室温で15時間撹拌したのち、ベンジル
Ｓ−４，６−ジメチルピリミド−２−イルチオ
カルボネート110mg（0.402ミリモル）を加え、
50℃に加温して７時間撹拌した（アミノ保護基
の導入反応）。反応液にエーテル50mlを加えて
生成物を沈澱させた。これをシリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−200，20ｇ）のカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水、20：10：１で展開、４ml分画）で精製
し、分画31−40を合して濃縮乾固し、３，６，
3″−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルヘ
キサデオキシカナマイシン41mgを得た（収率61
％）。 (ロ) 前項(イ)で得られた３，6′，3″，トリス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルヘキサデオキシカナ
マイシン35mg（0.044ミリモル）をジメチルス
ルホキシド５mlにとかし、トリエチルアミン
0.01ml（0.066ミリモル）と（Ｓ）−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪
酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル22
mg（0.066ミリモル）をテトラヒドロフラン１
mlにとかした溶液を加え、室温で４時間撹拌し
た（１−Ｎ−アシル化反応）。反応液に水30ml
を加え、酢酸エチル30mlで２回抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固し
たのち、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200、10
ｇ）のカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム−メタノール、10：１で展開、２ml分画）で
精製し、分画37−44を合して濃縮乾固し、３，
6′，3″，４−テトラキス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルヘキサデオキシアミカシン34mgを
得た（収率76％）。 (ハ) 前項(ロ)で得られた３，6′，3″，４−テトラ
キス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルヘキサデ
オキシアミカシン33mg（0.033ミリモル）を50
％メタノール水５mlと酢酸0.01mlの混液にとか
し、５％パラジウム炭素３mgを加え、水素気流
中室温で７時間撹拌した（脱保護反応）。触媒
を除去し、濃縮乾固したのち、残渣を５mlの水
にとかし、アンバーライトCG−50樹脂
（NH₄ ⁺）５mlのカラムに通して生成物を吸着
させた。水15mlおよび0.2Nアンモニア水で洗
浄後、0.5Nアンモニア水で溶出した（0.5ml分
画）。分画８−13を合して濃縮乾固し、ヘキサ
デオキシアミカシンの無色粉末（一炭酸塩二水
和物）13mgを得た（収率67％）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中Ａは水素原子、または（Ｓ）−４−アミ
ノ−２−ヒドロキシブチリル基を示す〕で表わさ
れる５，2′，3′，4′，4″，6″−ヘキサデオキシカ
ナマイシンまたはその１−Ｎ−アシル誘導体、お
よびそれらの酸付加塩。２５，2′，3′，4′，4″，6″−ヘキサデオキシカ
ナマイシン〔一般式（）においてＡが水素原子
である場合〕である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。３１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキ
シブチリル〕−５，2′，3′，4′，4″，6″−ヘキサ
デ
オキシカナマイシン〔一般式（）においてＡが
（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル基で
ある場合〕である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。