KR810000362B1 - 올리안도 마이신의 제조방법 - Google Patents

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올리안도 마이신의 제조방법

올리안도마이신(Oleandomycin)은 발효액 내에서 생산되며 항균제로서 사용된다는 것은 공지의 사실이다. 이 천연산 화합물의 구조는 하기와 같은 것으로 밝혀졌다.

상기 식 중 번호는 통상 쓰는 식으로 매겼으며, 위치에 따라 다르게 표시했다. 본 화합물, 특히 2', 4＂ 및 11-위치의 유리하이드록시기 중 1∼3개가 아세틸 에스테르로 에스테르화 된 화합물을 합성하는 몇몇 수정방법이 알려져 있다.

상술한 에스테르의 아세틸기를 다른 것, 바람직하게는 분지 안된 C₂∼C₆의 알카노일 또는 트리플로로아세틸 부분으로 치환시키는 또 다른 수정방법이 공지되어 있다.

상술한 하이드록실기의 수소 중 하나 또는 몇 개를 트리(저급 알킬)-실릴, 바람직하게는 트리메틸실릴기로 치환시킨 반-합성올리안도마이신도 또한 공지되어 있다.

본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 무독성 산부가염에 관한 것이다.

상기 식에서 X는

및

로 구성된 군으로부터 선택되며; R은 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₁은 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 수소, 트리플로로아세틸, 트리(저급알킬) 실릴 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며, 단 X가

일 때 R₂는 트리플로로 아세틸이어서는 안된다.

이들 화합물은 또한 하기 구조식(Ⅱ)의 반-합성 올리안도마이신 및 그의 무독성 산부가염으로 나타낼 수 있으며;

상기 식에서 R은 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₁은 수소 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 수소 C₂∼C₃의 알카노일, 트리프로로아세틸 및 트리(저급알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한 이들 화합물은 하기 구조식(Ⅲ)의 C₈-사이클로프로필 화합물 및 그의 무독성 산부가염으로 나타낼 수 있다.

상기 식에서, R 및 R₁은 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 수소, C₂∼C₃의 알카노일 및 트리(저급 알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택된다.

올리안도마이신이 발효액 내에서 생산되며 항균제로서 사용된다는 것은 미국특허 제2,757,123호에 기재된 공지의 사실이다.

이 천연산 화합물의 구조는 하기와 같다.

상기 식에서 번호는 통상 쓰이는 식으로 매겼으며, 위치에 따라 다르게 표시했다. 본 화합물, 특히 2', 4＂ 및 11-위치의 유리 하이드록실기 중 1∼3개가 아세틸 에스테르로 에스테르화 된 화합물을 합성하는 몇몇 수정 방법이 알려져 있다.

상술한 에스테르의 아세틸기를 다른 것, 바람직하게는 분지안된 C₂∼C₆의 알카노일 또는 트리플로로 아세틸 부분으로 치환시키는 또 다른 수정 방법이 공지되어 있다.

상술한 하이드록시기의 수소 중 하나 또는 몇 개를 트리(저급알킬)-실릴, 바람직하게는 트리메틸실릴기로 치환시킨 반-합성 올리안도마이신 또한 공지되어 있다.

올리안도마이신 및 트리아세틸올리안도마이신은 현재 박테리아감염 치료용 항생제로서 유용하다.

R이 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₁이 수소, C₂∼C₃의 알카노일 및 트리(저급 알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂가 수소, C₂∼C₃의 알카노일, 트리플로로 아세틸 및 트리(저급 알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택되는, 구조식(Ⅱ)의 올리안도마이신의 합성 유도체와 R이 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되며; R₁가 수소, C₂∼C₃의 알카노일 및 트리(저급 알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂가 수소, C₂∼C₃의 알카노일 및 트리(저급 알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택되는; 구조식(Ⅲ)의 올리안도마이신의 합성유도체가 박테리아 감염치료용 항생제로서 유용하다는 것이 이제금 알려지게 되었다.

여기서 저급 알킬이라 함은 분지된 그리고 분지안된 C₁∼C₆의 알킬기를 의미한다.

구조식(Ⅱ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물로부터 제조된다.

상기 식에서 R, R₁및 R₂는 수소 및 C₂∼C₃의 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된다.

반응-불활성이고 바람직하게는 물과 혼화성인 용매에 녹인 구조식(Ⅳ)의 화합물을, 바람직하게는 물에 용해시킨 Cr⁺², Ti⁺³또는 V⁺²같은 전이금속 이온과 접촉케 하여 에폭사이드 기를 엑소사이클릭메틸렌으로 환원시킨다. 아세톤, 저급알카놀 또는 테트라하이드로푸란은 반응-불활성 용매로 바람직하며, CrCl₂는 저원자가 전이금속 이온의 공급원으로 바람직하다.

CrCl₃의 염산 용액을 아연 분말 및 염화제이수은으로 처리하여 CrCl₂용액을 제조하고, 이것을 이산화탄소 기류하의 플라스크에 가하고, R, R₁, R₂가 바람직하게 수소 및/또는 아세틸인 구조식(Ⅳ)의 화합물의 아세톤 용액을 동시에 가한다. 첨가는 10∼20분간 동안 하고, 실온에서 20∼40분간 교반한 후 물과 에틸아세테이트를 가하고, 10∼20분간 더 교반한다. 에틸아세테이트상을 분리하여 물 및 pH 8.5의 중탄산나트륨으로 세척하고 건조한 후 진공 농축시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻는다.

11-위치에 트리플로로아세톡시기가 있는 구조식(Ⅱ)의 화합물은 R₂가 수소이고 R 및 R'가 C₂∼C₃의 알카노일인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 피리딘 존재하 5∼10℃에서 무수 트리플로로초산과 접촉시켜 제조할 수 있으며 반응은 실온에서 하룻밤 진행시킨다. 반응 혼합물은 농축시켜 오일로 하고 이것을 얼음과 에틸아세테이트의 혼합물에 붓는다. 중탄산나트륨으로 수상(水相)의 pH를 8.5로 맞춘 후 에틸 아세테이트 상을 분리하고 물로 세척하고 건조한 후 용매를 감압하에서 증발시킨다.

11-위치에 트리(저급 알킬)-실릴옥시기가 있는 구조식(Ⅱ)의 화합물은, R₂가 수소이고 R 및 R₁이 C₂∼C₃의 알카노일인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 이미다졸 및 디메틸포름아미드 존재하, 실온에서 트리(저급 알킬) 실릴 클로라이드와 접촉 시킴으로서 제조될 수 있다. 물과 에틸아세테이트를 가하고 pH를 10.5로 맞춘 후, 유기상을 분리, 세척, 건조하고 감압하에서 증발시킨다.

사이클로프로필 부분은, R과 R₁이 아세틸이고, R₂가 C₂∼C₃의 알카노일 및 트리(저급 알킬) 실릴로 구성된 군으로부터 선택된 구조식(Ⅱ)의 화합물을 질소 같은 불활성 기류하, 반응-불활성 용매 내에서 적어도 당량의 디메틸설폭소늄 메틸리드와 접촉시킴으로써 도입될 수 있다.

반응-불활성 용매로는 테트라하이드로푸란과 디메틸설폭사이드와의 무수 혼합물이 바람직하다. 몰링의 트리메틸설폭소늄요드와 수소화나트륨의 50％유(油) 중 분산액을 플라스크에 넣고 여기에 바람직하게는 얼음/수(水) 욕에서 냉각하면서 5∼10분에 걸쳐 디메틸설폭사이드를 가한다. 반응 혼합물은 수소발생이 끝날 때까지 실온으로 방치한다. 구조식(Ⅱ)의 화합물과 디메틸설폭사이드와의 용액을 적가하고 반응을 실온에서 약 1시간 동안 진행시킨다. 이 용액을 물/에틸아세테이트에 붓고 수상의 pH를 9.0으로 맞춘다.

유기상을 분리하여 물로 세척하고 건조한 후, 감압하에서 증발 건조시킨다.

본 발명의 반-합성 올리안도마이신의 제약상 허용되는 산 부가염은, 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 아세톤 같은 적당용매 중의 용액을 화학당량의 염산, 취산, 인산 또는 황산같은 광산; 아스파라긴산, 구연산, 주석산, 글루콘산, 호박산 및 스테아린산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산, 또는 라우릴황산같은 알킬 황산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.

중화반응이나 또는 필요하다면 반응 용액을 일부 증발시키면 염이 침전된다. 생성물은 여과, 원심분리 또는 동결 건조하여 회수할 수 있다.

본 발명의 화합물인 올리안도마이신은 미생물 특히 그람-양성 미생물의 성광을 억제하는데 유효하다.

이들 화합물은 그람-양성 미생물에 대해서 높은 활성을 가진데 반해 그람-음성균에 대해서는 낮은 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 시험관내 항균 스펙트럼은 하기 표와 같다. 검사는 엘릭슨(Ericsson) 및 쉐리스(Sherris)의 최저 발율 저지 농도(MIC)법에 따라 행하였다. [H. M. Ericsson and J. C. Sherris, Acta, Pathol, Microbiol, Scand, Suppl, 217B 64(1971)]

[표 1]

[반합성 올리안도마이신의 최소 발육 저지농도(MIC)치(mcg/ml)

본 발명의 화합물의 생체내 감염 저지능력은 황색포도상구균(Staph, aureus) 01A005으로 감염시킨 생쥐에 피하 또는 경구 투여하여 측정한다. 레츠마(Retsema)에 의한 검사법을 사용하여 측정한 결과[J. A. Retsema et al. Antimicr, Agents and Chemother.,

975(1976)], 특히 R, R₁및 R₂가 각기 수소인 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 천연 올리안도마이신에 필적하는 감염저지 능력을 가지는 것으로 나타났다.

예방 및 항-감염의 목적으로 생체내 효과적인 사용을 위해 본 발명의 화합물인 반-합성 올리안도마이신은 단독 또는 제약상 허용되는 담체와 섞어서, 경구와 비경구 경로로, 투여될 수 있다. 투여경로 및 용량의 최후 선택은 환자의 독자적인 조건에 기초를 두어, 주치의에 의해 결정된다.

그러나, 성인의 보통 투여 용량은 1일 약 500∼2000㎎이며 1∼4회로 분복하는 것이 바람직하다. 그러나 이 용량은 처치 대상의 무게에 따라 달라질 수 있으며 일반적으로 ㎏당 1일 약 10∼40㎎을 적용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 유당, 만니톨 및 전분 같은 불활성 약제 부형제와 섞어서 정제, 캡슐제와 같은 제형으로 제제화시켜 사용할 수 있다. 비경구투여를 위해 이들 화합물은 물, 식염수, 참기름, 프로필렌 글리콜 같은 불활성이며 비경구적으로 허용되는 부형제와 함께 제제화시킬 수 있다.

이들 여러 제형들은 제약기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제제화될 수 있다.

실시예 1

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸올리안도마이신

5ℓ짜리, 둥근 바닥 삼구 플라스크에 아연분말(200g)과 염화제 2 수은(20g)을 넣었다. 고체를 잘 섞은 후, 1

염산(500ml)을 가하고 혼합물을 15분간 맹렬히 교반했다. 수성 상등액 제거하고 새로운 1

염산(500ml)을 가한 후 플라스크를 이산화탄소 기류하에 두었다. 염화제2크롬의 여액(1

HCl 1300ml 내 1㎏)을 아연 아말감에 신속히 가했다. 혼합물을 이산화탄소 기류하에서 1시간 동안 교반하니 이때 염화제1크롬(CrCl₂)이 존재함을 나타내 주는 밝은 청색이 전개되었다. 1시간 후 교반을 중지시키고 아연 아말감을 플라스크 바닥에 침강케 했다.

2', 4＂-디아세틸올리안도마이신 하이드로클로라이드(500g)을 아세톤(3.5ℓ)과 물(1.75ℓ)에 녹인 용액을 상부에 기계교반기를 설치한 12ℓ짜리 둥근 바닥 삼구플라스크에 부착시킨 적하누두(dropping funnel) 속에 넣었다. 이산화탄소 기류하에서 교반하면서 이 플라스크에 2', 4＂-디아세틸올리안도마이신 하이드로클로라이드 용액과 앞서 제조한 염화 제1크롬용액을 가했다. 이 두 용액을 첨가가 동시에 끝날 수 있는 그런 속도로 동시에 가했다. 약 12분 동안 첨가했다. 실온에서 35분간 교반한 후, 물(2ℓ)과 에틸아세테이트(2ℓ)를 반응액에 가하고 교반을 15분간 더 계속했다. 에틸아세테이트 층을 분리하며 물(1600ml)로 세척했다. 에틸아세테이트를 분리시키고 수성 추출물을 모아 새로운 에틸아세테이트(2ℓ)로 세척했다. 에틸아세테이트층을 분리시켜 물(1.7ℓ)로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 수성 세척액을 모아 염화나트륨(1500g)으로 처리했다. 추가 분리된 에틸아세테이트를 사이펀 제거하고 딴 에틸아세테이트 추출물과 합했다. 에틸아세테이트 추출물을 합친 용액에 물을 가하고 중탄산나트륨으로 pH를 8.5로 맞췄다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 건조 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 흰색 고체를 얻고 이것을 에틸아세테이트/햅탄으로 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다(237g, 융점 184∼186℃)

원소 분석 C H N

이론치 61.96 8.67 1.85

실측치 61.78 8.54 1.87

분광자료

NMR(CDCl₃) : γ=5.61(1H)bS; 5.53(1H)bS; 3.36(3H)S; 2.26(6H)S; 2.10(3H)S; 2.06(3H)S

IR(CHCl₃) : 5.75, 5.90 및 6.15μ

UV(CH₃OH) : 225mμ; ε=5338ℓ/mole.

유사한 방법으로, 아실기에 C₂∼C₃를 가진 천연 에폭사이드 화합물의 상응하는 2', 4＂ 아실 에스테르로부터 8, 8a-메틸렌-올리안도마이신의 또 다른 2', 4＂ 아실 에스테르를 제조할 수 있다.

실시예 2

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신

2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신(500g)을 아세톤(3.25ℓ)과 물(1.75ℓ)에 녹인 용액을 실시예 1에서와 같이 이산화탄소기류에서 염화 제1크롬용액(염화 제2크롬(1000g), 아연분말(200g) 및 염화 제2수은(20g)으로부터 실시예 1의 방법으로 제조)으로 처리했다. 최종 에틸아세테이트 추출물(2500ml)을 농축시켜 800ml로 하고 3배 용적의 헵탄을 가하고 하룻밤 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다(426g, 융점 132∼134℃)

원소 분석 C H N

이론치 61.71 8.46 1.76

실측치 61.59 8.42 1.72

분광 자료

NMR(CDCl₃) : δ=5.86(1H)bS; 5.61(1H)bS; 3.33(3H)S; 2.26(6H)S; 2.06(6H)S; 2.01(3H)S

IR(CHCl₃) : 5.70, 5.90, 6.00 및 6.17μ

UV(CH₃OH) : 228mμ; ε=5972ℓ/mole

유사한 방법으로, 아실기에 C₂∼C₃를 가진 천연 에폭사이드 화합물의 상응하는 2', 4＂, 11 아실 에스테르로부터 11-위치에 트리플로로아세톡시 또는 트리(저급 알킬) 실릴옥시기를 가진 것을 제외한 8, 8a-메틸렌-올리안도마이신의 또 다른 2', 4＂, 11 아실에스테르를 제조한다.

실시예 3

8, 8a-데옥시-8, 8a=메틸렌-2'-아세틸올리안도마이신

아세톤(200ml)과 물(100ml)에 2'-아세틸올리안도마이신(29.2g)을 녹인 용액을 실시예 1에서와 같이 이산화탄소 기류하에서 염화 제1크롬 용액[염화 제2크롬(50g), 아연분말(10g) 및 염화 제2수은(1g)으로부터 실시예1의 방법으로 제조]과 혼합했다. 최종 에틸아세테이트 추출물을 감압하에서 농축건조시키고 잔사를 에테르/석유 에테르로부터 결정화한 후 에틸 아세테이트/석유 에테르로 재결정하여 표제 화합물(8.4g 융점 183.5∼185℃)을 얻었다.

원소 분석 C H N

이론치 62.16 9.02 1.95

실측치 61.97 8.91 2.01

분광 자료

NMR(CDCl₃) : δ=5.63(1H)bS; 5.58(1H)bS; 3.43(3H)S; 2.36(6H)S; 2.08(3H)S;

IR(CHCl₃) : 5.78, 5.90, 5.95 및 6.12μ

UV(CH₃OH) : 224mμ; ε=4468ℓ/mole

유사한 방법으로 아실기에 C₂∼C₃를 가진 천연 에폭사이드 화합물의 상응하는 2'-아실에스테르로부터 8, 8a-메틸렌-올리안도마이신의 또 다른 2'-아실에스테르를 제조한다.

실시예 4

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-올리안도마이신

1

HCl로 pH 3.5로 맞춘 올리안도마이신(5.0g)의 수(25ml) 용액을 이산화탄소 기류하에서 염화 제1크롬(염화 제2크롬(13g), 아연분말(8g) 및 염화 제2수은(700㎎)으로부터 실시예 1의 방법으로 제조)과 혼합했다. 혼합하면서 이 혼합물에 아세톤(20ml)을 가하고 첨가를 계속했다. 실온에서 45분간 교반한 후 메틸렌클로라이드(100ml)를 가하고 8

수산화나트륨으로 pH를 8.5로 맞췄다. 유기상을 분리시키고, 수층을 새로운 메틸렌클로라이드(100ml)로 추출했다. 메틸렌클로라이드 추출물을 모아서 물(100ml)로 세척하고 염화나트륨(200ml)으로 포화시킨 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 헵탄 대신 클로로포름으로 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다(2.28g, 융점 120∼123℃)

분광 자료

NMR(CDCl₃) : δ=5.63(1H)bS; 5.56(1H)bS; 3.41(3H)S; 2.30(6H)S UV(CH3OH) : 223mμ; ε=3900ℓ/mole

실시예 5

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸-11-트리플로로아세틸-올리안도마이신

자기 교반기, 적하누두 및 건조판을 장치한 화염 건조시킨 1ℓ짜리 둥근 바닥 삼구 플라스크에 5∼10℃에서 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸리덴-2', 4＂-디아세틸올리안도마이신(200g)과 무수트리플로로초산(400ml)을 가했다.

5분간 피리딘(42.6ml)을 가하고 반응을 실온에서 하룻밤 진행시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 오일로 하고 이것을 얼음과 에틸아세테이트상을 분리하고 물로 세척하고 염화나트륨으로 포화시키고 건조 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 결과 생성된 포말을 에틸아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물(136g 융점 169∼172℃)을 얻었다.

원소 분석 C H N

이론치 57.80 7.57 1.64

실측치 57.79 7.50 1.62

분광 자료

NMR(CDCl₃) : δ=6.08(1H)bS; 5.91(1H)S; 3.41(3H)S; 2.36(6H)S; 2.16(6H)S

IR(CHCl₃) : 5.75, 5.85, 5.90 및 6.10μ

유사한 방법으로 본 발명의 또 다른 2', 4＂-디아실올리안도마이신을 아실기에 C₂∼C₃가 있는 상응하는 2', 4＂-디아실-11-트리플로로아세틸올리안도마이신으로 전환시킬 수 있다.

실시예 6

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸-11-트리플로로아세틸-올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸올리안도마이신(1.0g)의 벤젠(50ml) 용액을 0.20ml의 무수트리플로로 초산 및 0.11ml의 피리딘으로 처리했다. 용액을 실온에서 90분간 교반하고 물에 부었다. 중탄산나트륨 용액을 가해 pH 8.5로 맞추고 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 염화나트륨으로 포화시킨 후 건조 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸리덴-2', 4＂-디아세틸-11-트리플로로아세틸 울리안도마이신을 얻었다. 이 물질은 분광분석 및 박층크로마토그라피 분석 결과 실시예 Ⅴ의 방법으로 제조된 물질과 동일했다.

실시예 7

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 11＂-디아세틸올리안도마이신

질소하 실온에서 교반시킨 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신의 이소프로필알콜(50ml) 용액에 소디움 이소프로폭사이드의 이소프로필알콜 용액(17.8ml, 0.176M)을 가했다. 3.5시간 후 새로운 소디움이소프로폭사이드용액(17.8ml, 0.176M)을 가하고 실온에서 한시간 동안 교반시켰다. 미황색용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리시키고 물 및 포화염화 나트륨으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 결과 생성된 포말을 에틸아세테이트; 헥산으로부터 결정화시켜 표제화합물을 얻었다(2.35g, 융점 117∼119℃)

분광 자료

NMR(CDCl₃) : δ=5.96(1H)bS; 5.73(1H)bS; 3.45(3H)S; 2.33(6H)S; 2.10(3H)S

유사한 방법으로 아실기에 C₂∼C₃를 가진 상응하는 2', 4＂, 11-트리아실올리안마이신으로부터 본 발명의 또 다른 2', 11-디아실올리안도마이신을 제조할 수 있다.

실시예 8

8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸-11-트리메틸실릴-올리안도마이신

자기 교반기 및 건조관을 장치한 화염건조시킨 100ml 짜리 둥근 바닥 삼구 플라스크 내에서 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸-올리안도마이신(20g)과 이미다졸(4.5g)의 무수 디메틸포름아마이드(32ml) 중의 현탁액을 이것을 트리메틸실릴 클로라이드(6.72ml)로 처리한 후 실온에서 90분간 교반했다. 미황색 용액을 물(300ml) 및 에틸아세테이트(300ml)에 붓고 4

수산화나트륨을 사용하여 pH 10.5로 맞춘다.

수상을 분리시키고 에틸아세테이트를 물(300ml), 포화염화나트륨(300ml)으로 세척한 후 건조 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 흰색 포말(22g)을 얻었다. 박층크로마토그라피(에틸아세테이트 : 아세톤 3 : 1 Rf 0.6; 사염화탄소 : 디에틸아민 9 : 1 Rf 0.7로 용출시킨 실리카겔 판)에 의해 균질한 것으로 나타났다.

분광 자료

NMR(CDCl) : δ=6.00(1H)bS; 5.73(1H)bS; 3.36(3H)S; 2.33(6H)S; 2.13(6H)S; 0.16(9H)S

유사한 방법으로, 표제 화합물의 트리(저급 알킬)-실릴 동족체를 제조할 수 있다. 또한 이 방법은 아실기에 C₂∼C₃를 갖는 본 발명의 또 다른 2', 4＂-아실올리안도마이신의 11-트리-저급알킬실릴 유도체를 제조하는 데 이용될 수 있다.

실시예 9

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-트리아세틸올리안도마이신

적하누두, 자기교반기 및 정압(正壓) 질소 도입구를 장치한 화염 건조시킨 1ℓ 짜리 둥근 바닥 삼구 플라스크에 트리메틸 설폭소늄요드 18.2g(83m몰)과 수소화나트륨의 50％유(油) 중 분산액 3.98g(83m몰)을 넣었다. 고체를 잘 혼합하고 여기에 디메틸설폭사이드(DMSO) 80ml를 얼음/수(水)욕에서 냉각시키면서 5∼7분에 걸쳐 적하누두를 통해 가했다. 반응 혼합물을 수소발생이 끝날 때까지 실온에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신을 테트라하이드로푸란(THF) 60ml과 DM 30ml에 녹인 용액을 5∼7분 동안 적가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시켰다. 용액을 물/에틸아세테이트의 혼합물에 붓고 수상의 pH를 9로 맞췄다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시킨 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 융점 119∼129℃의 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신 25.8g을 얻었다. 이 물질은 소량(약 5∼10％)의 (4＂-데아실 화합물 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 11-디아세토올리안도마이신을 함유하나 다음 화학반응에 사용하기에는 충분히 순수하다.

융점 119∼129℃인 물질 소량을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/이소프로필 알콜(9 : 1)을 용매로 사용하여 크로마토그라피하고 에틸아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 융점 142.5∼144.5℃인 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂, 11-트라아세틸올리안도마이신의 균질환 샘플을 얻었다. nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 3.35(3H)S; 2.26(6H)S; 2.10(6H)S; 2.03(3H)S; 0.60(4H)M

실시예 10

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-11-아세틸올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂, 11-트리아세틸오리안도마이신(12.0g, 14.8m몰)의 메탄올(300ml) 용액을 수산화리튬 1수화물 719㎎(17.1m몰)으로 처리하고 맑은 무색용액을 질소화 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용액을 감압하에서 증발 건조시키고 결과 생긴 흰색 포말을 불과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣고 pH 9로 맞췄다. 유기상을 분리시키고 물로 세척하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 건조 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 흰색 포말을 얻고 이것을 아세톤/헵탄으로부터 결정화시켜 융점 121. 5∼123.5℃인 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-11-아세틸올리안도마이신 8.8g을 얻었다.

피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 4.20(1H)D; 3.40(3H)S; 2.28(6H)S; 2.03(3H)S; 0.55(4H)M

실시예 11

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-11-디아세틸올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2, 11-디아세틸올리안도마이신(1.3g, 1.16m몰)의 메탄올 용액을 하룻밤 교반시키고 감압하에서 증발 건조시킨 후 잔사를 아세톤/헵탄으로부터 결정화시켜 융점 123∼125℃인 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-11-아세틸-올리안도마이신 800㎎을 얻었다.

박층 크로마토그라피와 nmr 검사 결과 수산화 리튬 방법에 의해 제조된 물질과 동일했다.

실시예 12

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-4＂, 11-디아세틸올리안도마이신]

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-11-트리아세틸올리안도마이신(1.5g, 1.85m몰)의 메탄올 용액을 하룻밤 교반시키고, 감압하에서 증발건조시킨 후 잔사를 에테르/헵탄으로부터 결정화시켜 융점 159∼161.5℃인 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-4＂, 11-디아세틸올리안도마이신 1.3g을 얻었다.

nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 3.35(3H)S; 2.30(6H)S; 2.09(3H)S; 2.04(3H)S; 0.58(4H)M

실시예 13

8, 8a-데옥시-9, 9a-사이클로프로필-2', 11-디아세틸올리안도마이신

적하누두, 자기교반기 및 정압(正壓) 질소도입구를 장치한 화염건조시킨 200ml 짜리 삼구플라스크에 트리메틸설폭소늄요드 16.4g(74.8m몰)각 수소화나트륨의 50％유(油) 중 분산액 3.4g(74.8m몰)을 넣었다. 이 고체를 잘 혼합하고 여기에 DMSO 43.2ml를 적하누두를 통해 가했다. 1시간 후 수소발생이 끝났을 때 현탁액을 5∼10℃로 냉각하고, 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 11-디아세틸올리안도마이신(22.6g, 30m몰)을 THF(32ml)와 DMSO(16ml)에 녹인 용액을 10분 동안 가했다. 현탁액을 실온에서 90분간 교반시키고 물 300ml에 붓고 에틸아세테이트 300ml씩으로 2회 추출했다. 유기추출물을 물로 세척하고 염화나트륨으로 포화시키고, 건조황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시 견고시켰다. 잔사를 에테르로부터 재결정하여 8, 9g의 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 11-디아세틸올리안도마이신을 얻었다.

박층크로마토그라피와 nmr 결과 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신에 소디움이소프로폭사이드 방법을 적용하여 제조한 물질과 동일했다.

실시예 14

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2, 11-디아세틸올리안도마이신

자기 교반기 및 정압(正壓) 질소 도입구를 장치한 화염건조시킨 12ℓ 짜리 둥근 바닥 삼구플라스크에서 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂, 11-트리아세틸올리안도마이신 306g(0.376m몰)을 이소프로필알콜 3ℓ에 용해시켰다. 이 용액에 0.3M 소디움 이소프로폭사이드의 이소프로필알콜용액 1230ml(0.376m몰)을 10분에 걸쳐 가했다. 약 30분 후, 물 3ℓ를 가하고 용액의 pH를 7.0으로 맞추고 감압하에서 용량의 반으로 농축시키고 에틸아세테이트에 붓고 pH 9.5로 재조정했다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 결과 생성된 포말을 벤젠 2ℓ에 용해시키고 무수초산 7.0ml로 처리했다. 실온에서 1시간 방치한 후, 용액을 새로운 무수초산 7.0ml로 처리하고 45분간 더 교반한 후 물 2ℓ에 붓고, 고체 소디움 트리카보네이트를 사용하여 pH 7.0으로 맞추고, 4N 수산화나트륨으로 pH를 9.5로 맞췄다. 유기층을 분리시키고 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발건조시켰다. 잔사를 에테르로부터 결정화시켜 융점 159∼162℃인 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 11-디아세틸올리안도마이신 159g을 얻었다.

nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₂) : γ= 3.43(3H)S; 2.28(6H)S; 2.10(3H)S; 2.03(3H)S; 0.56(4H)M

실시예 15

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-디아세틸올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-디아세틸-11-트리메틸실릴안도마이신(4.6g, 5.46m몰)의 30％ 수성테트라하이드로푸란(100ml) 용액을 산을 사용하여 pH 2.0으로 맞춘 후 실온에서 1시간 동안 교반시키고 pH를 6.9로 맞추고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증발시켰다. 결과 생성된 물질을 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 가하고 pH9로 맞췄다. 에틸아세테이트 상을 분리시키고, 물로 세척하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 건조 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 감압하에서 증발시켜 흰색포말(4.0g)을 얻었다. 이 물질 3.4g을 120g의 실리카겔 상에서 벤젠/아세톤(4 : 1)의 용매로 용출시키면서 크로마토그라피시켜 흰색포말상의 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-디아세틸올리안도마이신 2.5g을 얻었다. 이 물질은 에틸아세테이트/아세톤(3 : 1)과 사염화탄소/디에틸아민(9 : 1)과 사염화탄소/디에틸아민(9 : 1)를 용매로 하는 TLC 계에서(브링크만 실리카겔 판) 균질이었다.

nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 5.45(1H)M; 3.35(3H)S; 2.25(6H)S; 2.08(6H)S; 0.65(4H)M

실시예 16

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-디아세틸-11-트리메틸실릴올리안도마이신 19g(22.5m몰)의 메탄올(1ℓ)용액을 자기교반기와 질소도입구 장치를 한 2ℓ 짜리 둥근 바닥 단경 플라스크에 넣고 여기에 탄산칼륨 3.12g(22.5m몰)을 가한 후 용액을 실온에서 하룻밤 방치시켰다. 1

염산(약 50ml)를 사용하여 용액의 pH를 2.0으로 맞추고 dddor을 실온에서 40분간 교반했다. 이 용액을 pH 6.9로 맞추고 감압하에서 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트/물 사이에 분배시키고 pH를 9.0으로 맞춘 후 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 흰색포말(12g)을 얻었다. 이 물질을 300g의 실리카겔상에서 클로로포름/메탄올(19 : 1)을 용출제로 하여 크로마토그라피하여 흰색 포말인 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필올리안도마이신 5.6g을 얻었다.

이 물질은 에틸아세테이트/메탄올(1 : 1), 사염화탄소/디에틸아민(9 : 1) 및 클로로포름/메탄올(4 : 1)을 용매로 하는 TLC(Brinkman 실리카겔판) 시스템에서 균질이다.

nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 5.45(1H)M; 4,93(1H)M; 4.13(1H)D; 3.40(3H)S; 2.26(6H)S; 0.63(4H)M

실시예 17

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2'-아세틸올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필올리안도마이신(184㎎, 0.26m몰)을 벤젠(18ml)에 녹인 교반시킨 용액에 27.8μl(0.295m몰)의 무수초산을 가했다. 용액을 질소하 실온에서 2시간 방치하고 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 붓고 pH9로 맞췄다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 염화 나트륨으로 포화시킨 후 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켜 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2'-아세틸올리안도마이신 173㎎을 얻었다.

nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 5.45(1H)M; 3.38(3H)S; 2.25(6H)S; 2.05(3H)S; 0.65(4H)M

실시예 18

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-디아세틸-11-트리메틸실릴올리안도마이신

자기교반기, 정압 질소접속관, 스럼스토퍼(serum stopper)를 장치한 75ml 짜리 둥근 바닥 삼구 플라스크에서 트리메틸설폭소늄 요드 1.20g(5.4m몰)과 수소화나트륨의 50％유(油) 중 분산액 262㎎(5.46m몰)을 혼합했다. 혼합물을 빙/수(水) 욕에서 냉각시키고 디메틸설폭사이드 13ml를 주입기를 통해 1분 동안 가했다. 수소발생이 맹렬히 일어났다. 냉욕을 제거하고 45분간 교반을 계속하여 미황갈색 용액을 얻었다. 이 용액을 빙/수 욕에서 냉각시키고 디메틸설폭사이드 13ml를 주입기를 통해 1분 동안 가했다. 수소발생이 맹렬히 일어났다. 냉욕을 제거하고 45분간 교반을 계속하여 미황갈색 용액을 얻었다. 이 용액을 빙/수 욕에서 냉각시키고 8, 8a-데옥시-8, 8a-메틸렌-2', 4＂-디아세틸-11-트리메틸실릴올리안도마이신(3.62g, 4.37m몰)의 테트라하이드로푸란(22ml) 용액을 또 다른 무수 테트라하이드로푸란 8ml로 세척하면서 주입기를 통해 가했다. 냉욕을 제거한 후 1분만에 첨가를 끝내고 하얀 현탁액을 실온에서 1시간 40분간 교반시켰다. 혼합물을 물 100ml 및 에틸아세테이트 100ml에 붓고 수상을 분리시켰다. 유기상을 일정량의 물 및 포화염화나트륨으로 세턱하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고, 감압하에서 증발시켜 흰색포말 3.3g을 얻었다. 이 물질은 에틸아세테이트/아세톤(3 : 1) lc 사염화탄소/디에틸아민(9 : 1)을 용매로 하여 브링크만(Brinkman) 실리카겔판 상에서 크로마토그라피한 결과 균질한 것으로 나타냈다.

nmr 피크는 다음과 같다.

(CDCl₃) : γ= 3.40(3H)S; 2.33(6H)S; 2.15(3H)S; 2.13(3H)S; 0.58(4H)M; 0.15(9H)S

실시예 19

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-4＂-아세틸올리안도마이신

8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-2', 4＂-디아세틸올리안도마이신(1.0g, 1.3m몰)의 메탄올(100ml)용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다.

용매를 감압하에 증발시켜 흰색 포말상태의 8, 8a-데옥시-8, 8a-사이클로프로필-4＂-아세틸올리안도마이신 1.0g을 얻었다. 에틸아세테이트/아세톤(3 : 1) 및 사염화 탄소/디에틸아민(9 : 1)을 용매로 한 크로마토그라피(브링크만 실리카겔판)에서 이 물질은 균질했다.

nmr 피크는 하기와 같다.

(CDCl₃) : γ= 5.43(1H)M; 3.33(3H); 2.26(6H)S; 2.06(3H)S; 0.63(4H)M

Claims (1)

1. 구조식(Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매 내에서, 저 산화 상태의 4B, 5B 또는 6B 족 전이금속 이온과 접촉시키거나 구조식(Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매 내에서 냉각시키면서, 디메틸설폭소늄메틸리드와 접촉시키고 혼합물을 실온으로 되게 한 후 계속 접촉시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법.

   

   상기 식에서 X는

   

   또는

   

   이며 R 및 R₁은 수소 또는 C₂∼C₃의 알카노일이고; R₂는 수소, 트리(저급-알킬)실릴, 트리플로로아세틸 또는 C₂∼C₃의 알카노일이며, 단 X가 인

   

   경우 R₂는 트리플로로아세틸이어서는 안된다.