CN113881741A - 一种兽用泰拉霉素的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种兽用泰拉霉素的制备工艺，包括以下步骤：（1）将去甲基阿奇霉素、氯甲酸卞酯加入氯仿中，0～5℃反应1～2h后，加入二甲基亚砜，降温至‑70～‑80℃后，加入三氟乙酸酐反应10～30min，再加入三乙胺反应10～30min，反应结束用水淬灭并萃取有机相，有机相减压浓缩后，得到化合物一；（2）将三甲基溴化硫醚、叔丁醇钾加到THF中‑8～‑16℃反应1.5～2.5h得到硫叶德溶液（3）采用发酵液和生物酶结合的方式，得到酶催化剂；（4）将步骤(2)中的化合物二加水，调pH，加入酶催化剂，进行酶催化反应，反应完成料液减压浓缩后，后加丙酮溶解，滴加水析晶、养晶抽滤得泰拉霉素。本发明所述的制备工艺，催化效率高，产品收率和纯度都比较高。
Description
技术领域
本发明属于泰拉霉素技术领域，具体是涉及到一种兽用泰拉霉素的制备工艺。
背景技术
泰拉霉素是一个半合成的大环内酯类抗生素，大环内酯抗生素通过与细菌核糖体RNA选择性地结合来抑制必需蛋白质的生物合成。它们通过在易位过程中促进多肽-tRNA从核糖体解离而起作用。与其他许多大环内酯类抗生素不同的是，它的药物作用保持时间较长，部分原因是由于其结构中有3个氨基基团。泰拉霉素在体外可有效抑制牛溶血巴氏杆菌、多杀巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌和牛支原体以及猪胸膜肺炎放线杆菌、多杀巴氏杆菌和肺炎支原体。
国内外关于泰拉霉素的合成方法报道比较多
方法1：专利CN103073603A以阿奇霉素A为原料，经乙酸酐保护、重铬酸钠氧化，与氰化钠加成、还原和缩合等五步合成泰拉霉素
方法2：专利CN102260306A、CN102786569A和文献Boorg Med Chem Lett.12(2002),1771-2774以阿奇霉素A为原料，经乙酸酐/Boc2O保护，swern氧化、环氧化、碱性醇溶液或钯碳脱保护、胺化脱环合成泰拉霉素。
方法3：专利US6472371B1、US6420536B1等以阿奇霉素A为原料，经卞氧羰酰氯保护，swern氧化，硫叶立德环氧化钯碳催化脱保护、开环合成泰拉霉素。
方法4：专利CN102295672、EP1253153A1公开了一种制备方法，以去甲基阿奇霉素为原料，用CbzCl选择保护4位羟基，然后进行Swern氧化，在通过硫叶立德进行环氧化，之后用钯碳加氢进行保护基的脱除，最后进行氨化反应得到泰拉霉素。
综上所述，在合成泰拉霉素的反应过程中，要么用到剧毒的碱如氰化钠，要么得用到昂贵的钯碳做催化剂，进行脱除保护基，而且用钯碳的时候需高压加氢，非常危险。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种兽用泰拉霉素的制备工艺，通过发酵液和生物酶混合，进行酶法催化反应，脱除效率高，减少了环境污染，大大降低了生产成本
本发明通过以下技术方案得以实现。
一种兽用泰拉霉素的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将去甲基阿奇霉素、氯甲酸卞酯加入氯仿中，0～5℃反应1～2h后，加入二甲基亚砜，降温至-70～-80℃后，加入三氟乙酸酐反应10～30min，再加入三乙胺反应10～30min，反应结束用水淬灭并萃取有机相，有机相减压浓缩后，得到化合物一；
（2）将三甲基溴化硫醚、叔丁醇钾加到THF中-8～-16℃反应1.5～2.5h得到硫叶立德溶液，将步骤(1)中的化合物一溶于氯仿中，滴入硫叶立德溶液中反应1～3h，反应完毕把反应液倒入饱和氯化铵溶液中萃取分相，有机相减压浓缩后，得化合物二；
（3）采用发酵液和生物酶结合的方式，得到酶催化剂；
（4）将步骤(2)中的化合物二加水，并用1mol/L的稀盐酸调pH6.8～7.2溶解后加入步骤(3)所得的酶催化剂，调节pH5.5～6.0，控制反应温度10～20℃，反应60～120min，反应完成后用过滤；料液加适量氯仿用1mol/L氢氧化钠调节pH9.5～10.5萃取10～15min，有机相减压浓缩后，加正丙胺和异丙醇，55～70℃反应24h，反应完成料液减压浓缩后，后加丙酮溶解，滴加水析晶、养晶抽滤得泰拉霉素。
其中：
发酵培养：将链霉菌到发酵培养基中培养，发酵培养基的重量百分配比为葡萄糖2.0-5.0%、淀粉0.5-2.0%、玉米浆0.5-3.0%、酵母膏0.1～0.5%、黄豆饼粉0.5～2%、NaC10.5-1.0%、CaCO31～2%、NHCl0.5%、磷酸二氢钾0.2%、硫酸铵0.3%、水余量，温度控制在28-37℃，pH控制在6.0-9.0，转速180-220rpm，发酵5-9天，得到链霉菌发酵液；
生物酶为脂肪酶；
反应机理为：氯甲酸苄酯由于羰基上连着卤素和苯环两个吸电子集团，大大增加了脂肪酶脱去氯甲酸苄酯的难度，故加入了发酵液可以增加酯酶的疏水活性中心，其一是使其与载体固定化更加牢固，其二是增加脂肪酶的活性。
本发明的有益效果在于：
1、使用发酵液+生物酶代替钯碳和氢气脱保护安全无污染。
2、使用发酵液+生物酶，合成泰拉霉素副反应少，收率高，产品纯度高，可以得到较高含量的同分异构体A、较少含量的同分异构体B，方便进行下一步的试验研究使用。
附图说明
图1为本实施例所述同分异构体A、同分异构体B的化学结构式。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
以下对本发明做进一步描述：
实施例1
一种兽用泰拉霉素的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将去甲基阿奇霉素、氯甲酸卞酯加入氯仿中，0～5℃反应1～2h后，加入二甲基亚砜，降温至-70～-80℃后，加入三氟乙酸酐反应10～30min，再加入三乙胺反应10～30min，反应结束用水淬灭并萃取有机相，有机相减压浓缩后，得到化合物一；
（2）将三甲基溴化硫醚、叔丁醇钾加到THF中-8～-16℃反应1.5～2.5h得到硫叶立德溶液，将步骤(1)中的化合物一溶于氯仿中，滴入硫叶立德溶液中反应1～3h，反应完毕把反应液倒入饱和氯化铵溶液中萃取分相，有机相减压浓缩后，得化合物二；
（3）采用发酵液和生物酶结合的方式，得到酶催化剂；
（4）将步骤(2)中的化合物二加水，并用1mol/L的稀盐酸调pH6.8～7.2溶解后加入步骤(3)所得的酶催化剂，调节pH5.5～6.0，控制反应温度10～20℃，反应60～120min，反应完成后用过滤；料液加适量氯仿用1mol/L氢氧化钠调节pH9.5～10.5萃取10～15min，有机相减压浓缩后，加正丙胺和异丙醇，55～70℃反应24h，反应完成料液减压浓缩后，后加丙酮溶解，滴加水析晶、养晶抽滤得泰拉霉素。
其中：
发酵培养：将链霉菌到发酵培养基中培养，发酵培养基的重量百分配比为葡萄糖2.0-5.0%、淀粉0.5-2.0%、玉米浆0.5-3.0%、酵母膏0.1～0.5%、黄豆饼粉0.5～2%、NaC10.5-1.0%、CaCO31～2%、NHCl0.5%、磷酸二氢钾0.2%、硫酸铵0.3%、水余量，温度控制在28-37℃，pH控制在6.0-9.0，转速180-220rpm，发酵5-9天，得到链霉菌发酵液；
生物酶为脂肪酶；
实施例2
一种兽用泰拉霉素的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将去甲基阿奇霉素、氯甲酸卞酯加入氯仿中，0～5℃反应1～2h后，加入二甲基亚砜，降温至-70～-80℃后，加入三氟乙酸酐反应10～30min，再加入三乙胺反应10～30min，反应结束用水淬灭并萃取有机相，有机相减压浓缩后，得到化合物一；
（2）将三甲基溴化硫醚、叔丁醇钾加到THF中-8～-16℃反应1.5～2.5h得到硫叶立德溶液，将步骤(1)中的化合物一溶于氯仿中，滴入硫叶立德溶液中反应1～3h，反应完毕把反应液倒入饱和氯化铵溶液中萃取分相，有机相减压浓缩后，得化合物二；
（3）采用发酵液和生物酶结合的方式，得到酶催化剂；
（4）将步骤(2)中的化合物二加水，并用1mol/L的稀盐酸调pH6.8～7.2溶解后加入步骤(3)所得的酶催化剂，调节pH5.5～6.0，控制反应温度10～20℃，反应60～120min，反应完成后用过滤；料液加适量氯仿用1mol/L氢氧化钠调节pH9.5～10.5萃取10～15min，有机相减压浓缩后，加正丙胺和异丙醇，55～70℃反应24h，反应完成料液减压浓缩后，后加丙酮溶解，滴加水析晶、养晶抽滤得泰拉霉素。
其中：
发酵培养：将链霉菌到发酵培养基中培养，发酵培养基的重量百分配比为葡萄糖2.0-5.0%、淀粉0.5-2.0%、玉米浆0.5-3.0%、酵母膏0.1～0.5%、黄豆饼粉0.5～2%、NaC10.5-1.0%、CaCO31～2%、NHCl0.5%、磷酸二氢钾0.2%、硫酸铵0.3%、水余量，温度控制在28-37℃，pH控制在6.0-9.0，转速180-220rpm，发酵5-9天，得到链霉菌发酵液；
生物酶为脂肪酶；
实施例3
一种兽用泰拉霉素的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将去甲基阿奇霉素、氯甲酸卞酯加入氯仿中，0～5℃反应1～2h后，加入二甲基亚砜，降温至-70～-80℃后，加入三氟乙酸酐反应10～30min，再加入三乙胺反应10～30min，反应结束用水淬灭并萃取有机相，有机相减压浓缩后，得到化合物一；
（2）将三甲基溴化硫醚、叔丁醇钾加到THF中-8～-16℃反应1.5～2.5h得到硫叶立德溶液，将步骤(1)中的化合物一溶于氯仿中，滴入硫叶立德溶液中反应1～3h，反应完毕把反应液倒入饱和氯化铵溶液中萃取分相，有机相减压浓缩后，得化合物二；
（3）采用发酵液和生物酶结合的方式，得到酶催化剂；
（4）将步骤(2)中的化合物二加水，并用1mol/L的稀盐酸调pH6.8～7.2溶解后加入步骤(3)所得的酶催化剂，调节pH5.5～6.0，控制反应温度10～20℃，反应60～120min，反应完成后用过滤；料液加适量氯仿用1mol/L氢氧化钠调节pH9.5～10.5萃取10～15min，有机相减压浓缩后，加正丙胺和异丙醇，55～70℃反应24h，反应完成料液减压浓缩后，后加丙酮溶解，滴加水析晶、养晶抽滤得泰拉霉素。
其中：
发酵培养：将链霉菌到发酵培养基中培养，发酵培养基的重量百分配比为葡萄糖2.0-5.0%、淀粉0.5-2.0%、玉米浆0.5-3.0%、酵母膏0.1～0.5%、黄豆饼粉0.5～2%、NaC10.5-1.0%、CaCO31～2%、NHCl0.5%、磷酸二氢钾0.2%、硫酸铵0.3%、水余量，温度控制在28-37℃，pH控制在6.0-9.0，转速180-220rpm，发酵5-9天，得到链霉菌发酵液；
生物酶为脂肪酶；
对比例1
步骤3中的催化剂为钯碳和氢气
收率及检测结果统计
本领域技术人员将认识到，对以上描述做出众多变通是可能的，所以实施例仅是用来描述一个或多个特定实施方式。
尽管已经描述和叙述了被看作本发明的示范实施例，本领域技术人员将会明白，可以对其作出各种改变和替换，而不会脱离本发明的精神。另外，可以做出许多修改以将特定情况适配到本发明的教义，而不会脱离在此描述的本发明中心概念。所以，本发明不受限于在此披露的特定实施例，但本发明可能还包括属于本发明范围的所有实施例及其等同物。
Claims (5)
1.一种兽用泰拉霉素的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将去甲基阿奇霉素、氯甲酸卞酯加入氯仿中，0～5℃反应1～2h后，加入二甲基亚砜，降温至-70～-80℃后，加入三氟乙酸酐反应10～30min，再加入三乙胺反应10～30min，反应结束用水淬灭并萃取有机相，有机相减压浓缩后，得到化合物一；
（2）将三甲基溴化硫醚、叔丁醇钾加到THF中-8～-16℃反应1.5～2.5h得到硫叶立德溶液，将步骤(1)中的化合物一溶于氯仿中，滴入硫叶立德溶液中反应1～3h，反应完毕把反应液倒入饱和氯化铵溶液中萃取分相，有机相减压浓缩后，得化合物二；
（3）采用发酵液和生物酶结合的方式，得到酶催化剂；
（4）将步骤(2)中的化合物二加水，并用1mol/L的稀盐酸调pH6.8～7.2溶解后加入步骤(3)所得的酶催化剂，调节pH5.5～6.0，控制反应温度10～20℃，反应60～120min，反应完成后用过滤；料液加适量氯仿用1mol/L氢氧化钠调节pH9.5～10.5萃取10～15min，有机相减压浓缩后，加正丙胺和异丙醇，55～70℃反应24h，反应完成料液减压浓缩后，后加丙酮溶解，滴加水析晶、养晶抽滤得泰拉霉素。
2.根据权利要求1所述的一种兽用泰拉霉素的制备工艺，其特征在于，所述发酵液的制备过程为：将链霉菌到发酵培养基中培养，发酵培养基的重量百分配比为葡萄糖2.0-5.0%、淀粉0.5-2.0%、玉米浆0.5-3.0%、酵母膏0.1～0.5%、黄豆饼粉0.5～2%、NaC10.5-1.0%、CaCO31～2%、NHCl0.5%、磷酸二氢钾0.2%、硫酸铵0.3%、水余量，温度控制在28-37℃，pH控制在6.0-9.0，转速180-220rpm，发酵5-9天，得到链霉菌发酵液。
3.根据权利要求1所述的一种兽用泰拉霉素的制备工艺，其特征在于，所述生物酶为脂肪酶。
4.根据权利要求1所述的一种兽用泰拉霉素的制备工艺，其特征在于，所述生物酶的加入量为化合物二重量的0.1%。
5.根据权利要求1所述的一种兽用泰拉霉素的制备工艺，其特征在于，所述发酵液的加入量为化合物二重量的2%。
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| CN106434797A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-22 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种酶法合成泰拉霉素的工艺 |
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| Title |
|---|
| 郑敏;牛志强;: "兽用大环内酯类抗生素的应用概述", 中国动物保健, no. 12, 15 December 2009 (2009-12-15), pages 56 - 60 * |
| 郭强;马淑涛;: "大环内酯类抗生素糖基的结构修饰", 中国抗生素杂志, no. 01, 25 January 2013 (2013-01-25), pages 12 - 21 * |
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