CN109152788A - Sma的新型治疗 - Google Patents

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凯瑟琳·多萝西·麦卡锡
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弗兰齐斯卡·舍德里施塔克
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Abstract

本发明涉及在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西、其在治疗SMA中使用的药物组合物、其治疗方法。

Description

SMA的新型治疗
本发明涉及在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西(olesoxime)、其在治疗SMA中使用的药物组合物、其治疗方法。
脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA的特征在于α运动神经元自脊髓前角的变性，导致肌萎缩并且导致瘫痪。因此，此α运动神经元变性实质性地损害患者的生命预后。在健康受试者中，这些神经元将来自大脑的信息传递给肌肉，导致后者的收缩。在缺乏这样的刺激下，肌肉萎缩。随后，除了肌肉，并且更特别地躯干、上臂和大腿的全身无力和萎缩之外，这些病症可能伴随严重呼吸系统问题。
婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，所以随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程直接与运动神经元细胞恶化速度和所导致的虚弱严重度相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，但是他们可能需要广泛的医疗支撑，尤其是那些处于病症谱的更严重末期的患者。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。
1)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。
2)I型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))在0至6个月出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。
3)II型SMA(中度SMA)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。
4)III型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。
5)IV型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期后期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。
脊髓性肌萎缩的所有形式都伴随着在神经元自脊髓前角的变性之后的进行性肌无力和萎缩。SMA当前构成婴儿死亡率的最常见原因之一。其同样在世界的所有地区影响女孩或男孩，其患病率为1/6000至1/10000。
当前还不存在有效治疗以检查神经元变性。用于保护神经元免于死亡的治疗方式是提供神经营养蛋白。
奥利索西已在临床II期作为细胞保护剂被考察。推测的奥利索西的作用机制与保护SMN神经元缺乏的运动神经元免于神经变性有关。
对年龄在3至25岁的SMAII型和III型患者进行关于奥利索西的随机双盲、安慰剂对照的2期研究(NTC01302600)。试验显示，以10mg/kg/天的剂量的奥利索西100mg/ml口服液体混悬液制剂被良好耐受，并且证实保持运动功能的潜力。该研究的成果似乎表明，另外的考察可能对于奥利索西的开发是有益的。
在分析数据后令人惊讶地，鉴定了通过将剂量显著地增大至高于15mg/kg/天，特别地15mg/kg/天至40mg/kg/天将有可能改善运动功能。尤其是，预期在20mg/kg/天至30mg/kg/天的剂量下观察到最大效果。
将开始另外的研究以确认此令人惊讶的发现，在下文实施例部分中描述了研究方案。
附图简述：
图1：在第104周预测的暴露-效果关系(具有95％CI的总体平均预测(Populationmean prediction))
图1：以30mg/kg/天皮下(s.c)奥利索西改善NSE-Cre；SMNF7/F7小鼠的存活率。
本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用完整地结合。
除非另外指出，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
在本文中描述了本发明的多个特征和实施方案，然而，基于所提供的教导，本发明的其他特征、变形和等同变换对于相关领域的技术人员来说将是明显的。所述发明不限于所提供的实施例和实施方案，本领域技术人员将理解各种备选的等同变换。如本文使用的，除非上下文另有明确指明，单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指代。例如，"一个"个体也将包括"多个个体"。
除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
术语“个体”或“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，驯养动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物如猴)、兔和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，所述个体或受试者是人类。在本发明的一个特别实施方案中，受试者是患有脊髓性肌萎缩(SMA)的人。在另一个具体实施方案中，受试者是患有SMA的人，所述SMA由两个染色体上的SMN1基因中的失活突变或缺失(导致SMN1基因功能丧失)引起。
术语“脊髓性肌萎缩”(或SMA)是指由两个染色体上SMN1基因的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失引起的疾病。SMA的症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉中分泌物积累、用汗手紧握的拳头、舌头颤动/振动、常常倾向一侧的头部(即使在躺下时)、倾向于弱于臂部的腿部、经常呈“蛙腿”位置的腿部、摄食困难、对呼吸道感染敏感度提高、肠/膀胱无力、低于正常的体重、不能无支撑坐立、不能行走、不能爬行、和张力减退、反射消失、以及与前角细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。
术语“治疗脊髓性肌萎缩(SMA)”或“脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗”包括以下效果中的一个或多个：(i)减小或改善SMA的严重度；(ii)延迟SMA的发作；(iii)抑制SMA的进展；(iv)减少受试者入院；(v)减少受试者的入院时长；(vi)增大受试者的存活率；(vii)提高受试者的生活质量；(viii)减少SMA相关症状的数目；(ix)减小或改善与SMA相关的一种或多种症状的严重度；(x)缩短与SMA相关的症状的持续时间；(xi)防止与SMA相关的症状的复发；(xii)抑制SMA症状的发展或发作；和/或(xiii)抑制与SMA相关的症状的进展。更特别的，“治疗SMA”表示以下有益效果中的一种或多种：(i)减小肌力损失；(ii)增加肌力；(iii)减少肌萎缩；(iv)减少运动功能丧失；(v)增加运动神经元；(vii)减少运动神经元损失；(viii)使SMN不足的运动神经元免于退化；(ix)提高运动功能；(x)提高肺功能；和/或(xi)减小肺功能丧失。
详细地，“治疗SMA”导致人类婴儿或人类幼童无辅助坐立或人类婴儿、人类幼童、人类儿童或人类成人无辅助站立、无辅助行走、无辅助奔跑、无辅助呼吸、睡眠期间无辅助翻身或无辅助吞咽的功能性能力或有助于保持该功能性能力。
术语“mg/kg”是指以每千克要治疗的哺乳动物特别地人(即男性人类或女性人类)的体重所使用的奥利索西的毫克为单位的剂量。例如，20mg/kg意指每千克要治疗的哺乳动物特别地人(即男性人类或女性人类)的20毫克的奥利索西的剂量。
术语“mg/ml”是指每体积的油(毫升)的奥利索西的量(毫克)。
如本文使用的，术语“以大于15mg/kg”可以尤其是指“以大于15mg/kg的剂量(dose)”或“以大于15mg/kg的用量(dosage)”。
如本文使用的，术语“以15mg/kg至40mg/kg”可以尤其是指“以15mg/kg至40mg/kg的剂量”或“以15mg/kg至40mg/kg的用量”。
如本文使用的，术语“以15mg/kg至30mg/kg”可以尤其是指“以15mg/kg至30mg/kg的剂量”或“以15mg/kg至30mg/kg的用量”。
如本文使用的，术语“以20mg/kg至30mg/kg”可以尤其是指“以20mg/kg至30mg/kg的剂量”或“以20mg/kg至30mg/kg的用量”。
如本文使用的，术语“以20mg/kg”可以尤其是指“以20mg/kg的剂量”或“以20mg/kg的用量”。
术语"活性药物成分"(或"API")表示具有特定生物学活性的药物组合物中的化合物或分子。
术语"药物组合物"是指这样的制剂，其以允许其中含有的活性成分的生物学活性是有效的形式，并且其不含有对该组合物所施用的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。术语"药学上可接受的"表示可用于制备这样的药物组合物的物质的特性，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面所不期望的且对于兽类以及人类医药使用是可接受的。
根据本发明的奥利索西是指式(I)的化合物
式(I’)和式(I”)的化合物的混合物
也称为TRO19622，CAS号22033-87-0，胆甾-4-烯-3-酮肟，[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚-2-基]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-亚基]羟胺或(NZ)-N-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚-2-基]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-亚基]羟胺和(NE)-N-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚-2-基]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-亚基]羟胺的混合物。制备和利用该化合物的方法描述于EP1601363A1。
制备和利用所述药物组合物的方法描述于EP2124961A1。
在一个实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西。
在一个特别实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或/和III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA和III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
最特别地，以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗SMA，特别地II型SMA或/和III型SMA中使用的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
在一个特别实施方案中，本发明提供在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或/和III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA和III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供在治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的III型SMA中使用的奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。更特别地，以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗SMA，特别地II型SMA或/和III型SMA中使用的奥利索西。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，包括以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。特别地，本发明提供一种用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，包括以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg通过经口施用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个特别实施方案中，本发明提供一种用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。更特别地，本发明提供一种用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天通过经口施用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。最特别地本发明提供一种用于治疗SMA的方法，其中奥利索西每天一次地施用，特别地与食物一起施用。
在一个进一步特别的实施方案中，本发明提供一种用于治疗II型SMA或/和III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。更特别地，本发明提供一种用于治疗II型SMA或/和III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天通过经口使用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在另一个特别的实施方案中，本发明提供一种用于治疗II型SMA或III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。更特别地，本发明提供一种用于治疗II型SMA或III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天通过经口施用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在另一个特别的实施方案中，本发明提供一种用于治疗II型SMA和III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。更特别地，本发明提供一种用于治疗II型SMA和III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天通过经口施用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在另一个特别的实施方案中，本发明提供一种用于治疗II型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。更特别地，本发明提供一种用于治疗II型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天通过经口施用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类，如男性人类或女性人类，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在另一个特别的实施方案中，本发明提供一种用于治疗III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。更特别地，本发明提供一种用于治疗III型SMA的方法，包括以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天通过经口施用向哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)施用奥利索西，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括施用20mg/千克体重的奥利索西。特别地，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括施用20mg/千克体重/天的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括经口施用20mg/千克体重的奥利索西。特别地，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括经口施用20mg/千克体重/天的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括施用20mg/千克体重的剂量的奥利索西。特别地，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括施用20mg/千克体重/天的剂量的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括经口施用20mg/千克体重的剂量的奥利索西。特别地，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括经口施用20mg/千克体重/天的剂量的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括施用20mg/千克体重的用量的奥利索西。特别地，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括施用20mg/千克体重/天的剂量的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括经口施用20mg/千克体重的用量的奥利索西。特别地，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)，所述方法包括经口施用20mg/千克体重/天的剂量的奥利索西。
在一个另外的实施方案中，本发明提供一种治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，包括以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg向哺乳动物施用奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的大于15mg/千克体重的奥利索西，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重的奥利索西，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，最特别地20mg/千克体重的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的20mg/千克体重的奥利索西。
所述药物组合物可以用来治疗哺乳动物，尤其是人类(即，男性或女性人类)的脊髓性肌萎缩(SMA)，特别地II型SMA和III型SMA。
在又一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的大于15mg/千克体重的奥利索西，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重的奥利索西，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，最特别地20mg/千克体重的奥利索西，其中所述组合物包含奥利索西和选自以下的油：芝麻油，橄榄油，大豆油，棉籽油，或中链甘油三酯的混合物或这些油的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的大于15mg/千克体重的奥利索西，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重的奥利索西，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，最特别地20mg/千克体重的奥利索西，其中所述组合物包含奥利索西和选自以下的油：芝麻油，橄榄油，大豆油，或这些油的混合物。
在又一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的大于15mg/千克体重的奥利索西，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重的奥利索西，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，最特别地20mg/千克体重的奥利索西，其中所述组合物包含奥利索西和选自以下的油：芝麻油，橄榄油或大豆油。
在又一个实施方案中，本发明提供一种在治疗SMA(更特别地II型或/和III型SMA)中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的大于15mg/千克体重的奥利索西，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重的奥利索西，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，最特别地20mg/千克体重的奥利索西，其中所述组合物包含奥利索西和芝麻油。
根据本发明，所述化合物可以以在溶液中的范围为10至200mg/ml的奥利索西，特别地25至150mg/ml的量，或以在混悬液中的范围为30至500mg/ml的奥利索西，特别地50至400mg/ml，更特别地以100mg/mL的量在如本文所述的药物组合物中存在。
在另一个实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重的奥利索西，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重的奥利索西，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重的奥利索西，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于治疗SMA，特别地II型SMA或/和III型SMA的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重/天，特别地15mg/千克体重/天至40mg/千克体重/天，更特别地15mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，甚至更特别地以20mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，最特别地20mg/千克体重/天的奥利索西用于治疗SMA，特别地II型SMA或/和III型SMA的用途。
在一个特别实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的SMA的用途，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个特别实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重/天，特别地15mg/千克体重/天至40mg/千克体重/天，更特别地15mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，甚至更特别地以20mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，最特别地20mg/千克体重/天的奥利索西用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的SMA的用途，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或/和III型SMA的用途，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或III型SMA的用途，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA和III型SMA的用途，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重/天，特别地15mg/千克体重/天至40mg/千克体重/天，更特别地15mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，甚至更特别地以20mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，最特别地20mg/千克体重/天的奥利索西用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA和III型SMA的用途，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在另一个实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗SMA，特别地II型SMA或/和III型SMA。
在另一个实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重/天，特别地15mg/千克体重/天至40mg/千克体重/天，更特别地15mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，甚至更特别地以20mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，最特别地20mg/千克体重/天的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗SMA，特别地II型SMA或/和III型SMA。
在一个特别实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个特别实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重/天，特别地15mg/千克体重/天至40mg/千克体重/天，更特别地15mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，甚至更特别地以20mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，最特别地20mg/千克体重/天的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或/和III型SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA或III型SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重，特别地15mg/千克体重至40mg/千克体重，更特别地15mg/千克体重至30mg/千克体重，甚至更特别地以20mg/千克体重至30mg/千克体重，最特别地20mg/千克体重的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA和III型SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供大于15mg/千克体重/天，特别地15mg/千克体重/天至40mg/千克体重/天，更特别地15mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，甚至更特别地以20mg/千克体重/天至30mg/千克体重/天，最特别地20mg/千克体重/天的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(尤其是有需要的哺乳动物)的II型SMA和III型SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类(如男性人类或女性人类)。
根据本发明的哺乳动物特别地是人类，更特别地是男性或女性人类。所述人类可以是任何种族(例如，高加索人(Caucasian)或东方人(Oriental))。
在特别的实施方案中，根据本发明的方法、用途、药物组合物，奥利索西每天一次地施用，更特别地与食物一起，最特别地与晚餐一起施用。
以下实施例仅意图举例说明本发明的实现并且不是通过限制方式提供。
实施例1：
在比利时、法国、德国、意大利、荷兰、波兰和英国的22个二级护理中心进行随机双盲、安慰剂对照的2期研究(NCT01302600)。在患有2型或需卧床的(non-ambulatory)3型SMA的年龄为3-25岁的患者中评估奥利索西的安全性和功效(TRO19622/RG6083)，所述患者的SMA通过虚弱和张力减退、遗传诊断、运动功能测度(MFM)域1和2(D1+D2)相对评分(最大总和的百分比)≥15％和在基线≥3的Hammersmith功能运动量表(HFMS)评分(不能步行性≤38)确认。患者通过计算机生成序列集中地随机化以接收奥利索西10mg/kg口服液体混悬液或安慰剂(2:1比率)持续104周。在2010年11月至2011年9月之间募集了198位患者，并且165位被随机化以接收奥利索西(n＝108)或安慰剂(n＝57)。
MFM是一种确证的定量量表，其可以测量受神经肌肉疾病影响的个体的功能性运动能力，而与运动缺陷的诊断和程度无关(Vuillerot等Arch Phys Med Rehabil 2013；94(8):1555-61)。MFM含有运动功能的32种评估并且由受训的评分员，包括临床医师和理疗医师管理(Vuillerot等Arch Phys Med Rehabil 2013；94(8):1555-61)。要素分析确定了三个维度，即评估站立和转换(D1，13个项目)、轴向和近端功能(D2，12个项目)和远端运动功能(D3，7个项目)。每一个项目在4-分值(0-3)Likert型量表上进行评分，其中每个选项含有患者已完成功能任务的水平的明确指示并且较高的分数反映更好的功能性能力。该评分用4-分值Likert量表基于在没有帮助的情况下受试者的最大能力(Vuillerot等Arch PhysMed Rehabil 2013；94(8):1555-61)。该分值量表为如下：
-0，不能开始任务或者保持起始位置；
-1，部分地执行任务；
-2，不完全或不完美地执行任务(具有补偿/不受控的移动或缓慢)；
-3，充分且“正常”地执行任务。
除了所述三个维度之外，可以计算总评分，其中所有评分表示为项目评分的最大可能总和的百分比。这适用于所有形式的MFM。
·D1维度评估站立、离床活动和在位置之间的转换(例如，从仰卧至坐着)。
·D2维度评估从仰卧或坐着位置的任务，以及与轴向和近端功能相关的任务(例如，抬起他们的手臂并触摸他们的头部的能力)。
·D3维度评估远端功能，包括精细运动技能如捡起硬币的多种评估。
利用来自本文提及的临床试验的数据来确定关于MFM D1+D2评分的强大测量特性(有效性，可靠性以及检测变化的能力)的证据。
在分配至接收奥利索西的108位患者之中，五位患者由于缺少基线后评估而从FAS排除(Vuillerot C等,Arch Phys Med Rehabil 2013；94(8):1555)。在30位患者(奥利索西n＝19[18％]，安慰剂n＝11[19％])中发生重大违反协议行为，包括执行了不正确形式的MFM的17位患者。其他的重大违反协议行为包括偏离入选筛选标准(在招收的六个月内使用禁用药物、脊髓杆或脊柱侧凸固定术)、异常肝酶(ALT或AST>3x正常上限)、治疗依从性≤50％持续至少两次随访并推迟随访日期。全分析集(FAS)包括160位患者(奥利索西：n＝103；安慰剂：n＝57)(表1)。此处报告的所有功效分析基于全分析集(FAS)。
表1.患者人口统计(FAS)
使用来自本文提及的临床试验的药物动力学(PK)和功效数据来考察在奥利索西药物动力学暴露(即，平均槽浓度Caverage)和主要功效结果(即：MFM D1+D2评分)之间的关系。应用纵向动力学-药效学(KPD)方法[Jacqmin等,2007]。在安慰剂组中，疾病随时间的进展通过线性函数(斜率为-0.0201单位/周，其中相对标准误差为27％)最佳地描述。暴露-反应关系也通过线性函数(斜率为0.291单位/ng/mL，其中相对标准误差为36％)最佳地描述，其表明奥利索西(Olesozime)的作用在10mg的剂量没有达到平稳期，并且较高的剂量应导致功效增大(文件数据)。
通过利用此暴露-反应函数及其相关不确定度进行模拟。通过假定奥利索西(olexosime)剂量和PK暴露之间成比例，预测20mg/kg的剂量在主要端点MFM D1+D2提供相对于基线2年四分值的改善的临床反应(图1)，其相比于10mg/kg为两分值的改善。
实施例2：
smn基因的缺失在小鼠中是致死的(早期胚胎死亡)。具有限于神经元的smn外显子7缺失的突变小鼠(NSE-Cre；SMNF7/F7，此处称为SMA转基因小鼠)可存活并且表现出类似于在患有严重类型的脊髓性肌萎缩的人类患者中描述的表型(Frugier T.,Tiziano FD等HumMol Genet.2000,9,849-858)。
在严重型模型SMN F7/F7；NSE-Cre中，对SMA的转基因小鼠模型进行临床前研究，利用奥利索西测试治疗SMA患者的可能功效的迹象。实验组如表2中所示划分。
表2.小鼠根据基因型、性别和治疗的分布
端点评分包括存活率(每日观察结果)、体重(将动物3次/周地进行称重)。
治疗准备：
将奥利索西(粉末)与克列莫佛(Cremophore)EL(SIGMA C5135)、无水乙醇(CARLOERBA RPE 414571)和DMSO(ALLDRICH 27685-5)(5/5/10，终体积的相应％)混合。在完全溶解之后，加入PBS(磷酸盐缓冲盐水)(终体积的85％)。以足以用3天的体积制备溶液；在没有活性成分的情况下，媒介物安慰剂由赋形剂的相同混合物组成。每日治疗(皮下注射，10ml/kg)从P21开始至死亡。根据伦理考量或对于对照小鼠大约45天，受影响小鼠当它们变得不能进食时通过颈椎脱臼法处死。实验是在盲法下进行的。
方法和工具：
“对数秩(log Rank)”，也称为“Mantel-Haenszel”是被用来比较两个存活率曲线的统计学检验。其是在来自R.软件(http://lib.stat.cmu.edu/R/CRAN/)的文库“存活率”中已经可用的“Khi2”型检验。
所述检验同时应用到3组小鼠并且持续全部五个阶段。
从研究中去除在第26天之前死亡的所有小鼠。总计有8只。最终结果看起来没有受此影响。
结果：
在此模型中评价奥利索西活性。在21天龄开始直至其生命结束，通过皮下注射10或30mg/kg的奥利索西或者媒介物对转基因小鼠进行每日治疗。奥利索西在用30mg/kg治疗的小鼠中引起生命期显著增加(对数秩检验，p<0.05；图1。仅15％的媒介物治疗的动物存活超过40天，而当分别以10或30mg/kg进行每日治疗时，25％和45％的奥利索西治疗的动物在40天后仍然活着。在这些组中的任一个中在体重方面没有差别。
如图2所显示的，组的差异对于第5阶段是显著的(其中P值小于0.05)，其中在第26天之前死亡的小鼠已被去除。
表3.收集的小鼠数据：A组是安慰剂组；B组是10mg/Kg；C组是30mg/Kg
结论：
在128只小鼠中，此研究的主要结果显示，相比于用安慰剂治疗的小鼠，用30mg/kg皮下(s.c.)奥利索西从出生后第21天至死亡每天治疗的(SMNF7/F7；NSE-Cre)小鼠具有更长的生命期。仅15％的媒介物治疗的小鼠存活超过40天，而在分别用10和30mg/kg治疗的组中，26％和50％在40天仍然活着。如图2所显示的，对于存活率而言，组的差异是显著的(其中P值小于0.05)，其中在第26天之前死亡的小鼠已被去除。

Claims (25)

1.以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西。
2.根据权利要求1使用的奥利索西，其用于治疗哺乳动物的SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类。
3.根据权利要求1或2使用的奥利索西，其用于治疗SMA，其中SMA是II型SMA或III型SMA。
4.在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。
5.根据权利要求4使用的奥利索西，其用于治疗哺乳动物的SMA。
6.根据权利要求4或5在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以20mg/kg/天经口施用。
7.根据权利要求4至6中任一项在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以20mg/kg/天的剂量经口施用。
8.一种用于治疗SMA的方法，所述方法包括向哺乳动物以15mg/kg至20mg/kg，特别地以20mg/kg施用奥利索西。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括向哺乳动物经口施用大于15mg/kg，特别地15mg/kg至40mg/kg，更特别地15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地20mg/kg至30mg/kg，最特别地20mg/kg的奥利索西。
10.根据权利要求8或9所述的方法，所述方法包括向哺乳动物以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特别地以20mg/kg/天施用奥利索西。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中SMA是II型SMA或III型SMA。
12.一种用于治疗哺乳动物的SMA的方法，所述方法包括施用20mg/千克体重的奥利索西。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法包括每天施用20mg/千克体重的奥利索西。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述方法包括经口施用20mg/千克体重的奥利索西。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中SMA是II型SMA或III型SMA。
16.一种在治疗SMA中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的20mg/千克体重的奥利索西。
17.一种在治疗SMA中使用的药物组合物，所述药物组合物包含被施用的，特别地每天一次经口施用的20mg/千克体重的奥利索西，其中所述组合物包含：奥利索西和选自以下的油：芝麻油，橄榄油，大豆油，棉籽油或中链甘油三酯的混合物或这些油的混合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物包含：奥利索西和选自以下的油：芝麻油，橄榄油，大豆油，或这些油的混合物。
19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物包含奥利索西和芝麻油。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的药物组合物，其中奥利索西在溶液中的量为10至200mg/ml，或在混悬液中的量为30至500mg/ml。
21.20mg至30mg/千克体重、特别地20mg/千克体重的奥利索西用于治疗SMA的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中20mg/千克体重/天的奥利索西用于治疗SMA。
23.20mg至30mg/千克体重、特别地20mg/千克体重的奥利索西用于制备药物的用途，所述药物用于治疗SMA。
24.根据权利要求23所述的用途，其中20mg/千克体重/天的奥利索西用于制备用于治疗SMA的药物。
25.如上文所述的发明。
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