JP2016507531A - 経口および非経口送達用のクロピドグレル遊離塩基の安定な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本開示は、１００〜５００ｎｍの平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）を有し、油相として医薬的に許容される油（複数可）に分散させたクロピドグレル遊離塩基を含む、すぐに使える水中油型エマルジョン組成物を提供する。このエマルジョンは、出発物質としてクロピドグレル遊離塩基または油（複数可）に溶解させたクロピドグレル遊離塩基のプレミックスを使用し、および界面活性剤および／または補助界面活性剤、浸透物質、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、保存料、甘味料および／または懸濁剤他などの賦形剤を１または複数含んでもよい。エマルジョン製剤およびその製造の方法は、他の水性製剤（サイクロデキストリン系製剤および出発物質としてクロピドグレル塩を用いて生成されたエマルジョンなど）と比べてキラル分解、加水分解劣化および熱分解に関してクロピドグレルの安定性を著しく改善する。単回高投与量として３００ｍｇまでのクロピドグレル投与量を経口または非経口で投与することができる、すぐに使えるエマルジョン組成物は、調製することができ、室温で少なくとも１９週間、または冷蔵温度で少なくとも１年間貯蔵することができる。これらの組成物は、救急および集中治療下の患者、または錠剤剤形を嚥下することができない患者に抗血小板薬として迅速な治療処置を提供する。【選択図】なし

Description

（優先権）
本出願は２０１３年２月６日出願の米国特許仮出願第６１／７６１，２３４号および２０１４年２月６日出願の米国実用出願第１４／１７４，３５１号の優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に組み込む。

本発明は、キラル分解、加水分解劣化および熱分解に対するクロピドグレル遊離塩基の安定性を著しく改善する、油に分散したクロピドグレル遊離塩基を含む水中油型エマルジョン組成物ならびにその製造方法およびクロピドグレルを必要とする哺乳動物、特にヒト対象の治療においてそれを用いる方法に関する。

クロピドグレル、メチル(＋)-(Ｓ)-α-（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ)−アセテートは、血小板表面のアデニレートシクラーゼ結合ＡＤＰ受容体に選択的に結合することによって血小板凝集を阻害する抗凝固薬である。クロピドグレルは、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患、急性冠症候群および心血管死などのアテローム血栓性イベントの予防のために広く使われている。クロピドグレルのＳ−エナンチオマーの構造は、以下の構造（Ｉ）：

に示す。

クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）および他のジェネリック薬など）は現在、７５ｍｇ当量のクロピドグレル塩基を含有する錠剤の形態としてのみ入手可能であり、この薬物は重硫酸塩の形態で存在する。現在、市場では液体注射剤または液体経口剤形で販売されているものはない。血栓性イベントおよび急性冠症候群の患者を減らすために、ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）は、米国食品医薬品局の承認を得た抗血小板薬剤である。平均初期量（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）錠剤中、３００ｍｇクロピドグレル）のついては、所望の治療効果（例えば、血小板凝集の阻害）に達するまでの一般的な時間は、恐らく吸収の遅れ、システムアベイラビリティの遅れまたは最適以下のバイオアベイラビリティの理由で２〜５時間と異なる。処置を早急に必要とする場合（例えば２〜３時間以内に経皮的冠状動脈介入（ＰＣＩ）など）、早い作用発現を達成するために、クロピドグレルの平均より多い投与量が通常患者に投与される。これは、出血または長期出血などの致命的な副作用を引き起こす可能性がある。

したがって、投与量を上げることなく治療効果を迅速に達成するために、注射剤または経口液剤として投与することが可能な液体クロピドグレルの剤形が緊急に必要とされる。最小限の副作用と適当な薬物動態プロファイルを有する生体適合性溶媒にクロピドグレルを調剤することができることは、静脈注射剤または経口液剤としてクロピドグレルを使用するために重要である。その親油性と、生理的ｐＨで溶解性が極め低くおよびアルカリ性ｐＨで化学安定性が極めて極めて不安定なｐＨ依存性溶解度との理由で、これは特にクロピドグレルにとって難問である。

クロピドグレルは、４．５ｐＫａの弱塩基性である。クロビドグレルは特に、中性ｐＨで水に不溶性であるが、ｐＨ１では溶けやすい。また、クロピドグレルはメタノールには溶けやすく、塩化メチレンにほんのわずかに溶解し、およびエチルエーテルにほとんど溶解しない。クロピドグレルは約＋５６°の比旋光度を有する。クロピドグレル遊離塩基は、半固体、高粘度の油性形状である。このため貯蔵過程または取扱い過程で問題が生じる。さらに、クロピドグレル遊離塩基は医薬品剤形での使用に適していなく、湿度および温度上昇下で不安定であることが報告されている。キラル中心およびメチルエステル基において不安定なプロトンのため、クロピドグレル遊離塩基はメチルエステル基のラセミ化、酸化および加水分解に非常に影響されやすかった。抗酸化剤はこの分解を阻止せず、および高いｐＨが不安定性を促進すると報告されている。その結果として、クロピドグレルは、剤形に組み込まれる前に、酸形成塩でのみ安定化される必要があることが示された。

現在市販されている経口錠剤Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）で用いられているクロピドグレル重硫酸塩は、複数の経口剤形のうちの塩類の一例である。クロピドグレル重硫酸塩は、クロピドグレル塩基を７５ｍｇ当量含む錠剤の剤形で供給される。遊離塩基と同様に、クロピドグレル重硫酸も、メチルエステル基のラセミ化、酸化および加水分解に影響されやすいので、湿度と温度の上昇下およびアルカリ性ｐＨでは比較的不安定である。クロピドグレルはキラル分子であり、したがってＲまたはＳエナンチオマーとして存在することができる。Ｓ−エナンチオマーは生物学的に活性であるが、一方、Ｒ−エナンチオマー（不純物Ｃ）はいずれの抗凝集活性を示さず、耐溶性が不十分である。それは、動物への高投与量で痙攣を引き起こしうる。投与後の主な循環化合物は、不活性カルボン酸誘導体である。これはカルボキシエステラーゼによるエステル官能基の加水分解によって形成される。ｉｎ ｖｉｔｒｏで湿度、ｐＨおよび温度の上昇によって触媒される、またはｉｎ ｖｉｖｏで酵素カルボキシエステラーゼの作用の結果としてのいずれかでのエステル基の加水分解によって得ることができる、カルボン酸誘導体（Ｓ）−（＋）−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸（クロピドグレル酸、不純物Ａ）は、薬理活性がない主な分解生成物である。これは、Ｒ−エナンチオマーならびに不活性カルボン酸誘導体の含有量がクロピドグレルバルク物質および製剤中で慎重に制御される必要があることを意味する。米国薬局方３２および欧州薬局方に記載のそれらの不純物の構造は以下を示す。

特に静脈注射液または経口液剤が必要な場合、中性ｐＨで水に溶解するクロピドグレルの難溶解性のため、生物が利用可能であり、かつ物理的に安定な医薬品の開発を極めて難しくしている。だが一方ではその高いｐＨ依存性溶解度のために、体液と接触するときに沈殿しない、および投与する際の注射痛、静脈炎および塞栓症さえも引き起こさない、好適な水溶注射液の剤形を生成することを極めて難しくしている。さらに、湿気、熱およびアルカリ性ｐＨの存在下でのクロピドグレルの化学不安定性のために、製剤中で水性溶媒の使用が妨げられ、その製剤を有機溶媒系液体または凍結乾燥固体に限定し、およびその貯蔵状態を冷蔵または冷凍などの低温貯蔵に限定する。

ほんのわずかに水溶性である、または十分に水溶性でない塩基性薬物を含む静脈注射用組成物および経口液体組成物を調製するいくつかの方法が利用可能である。これらの方法としては、界面活性剤によるミセル性溶解化または薬物ナノ粒子懸濁；サイクロデキストリンとその誘導体（ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−サイクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ））による複合体の形成；種々の共溶媒系の使用；および強酸と低ｐＨ溶液による塩の生成が挙げられる。しかし、ミセル系についは、界面活性剤は、溶血反応とヒスタミン反応および重篤なアナフィラキシー反応などの有害作用が関連しており、およびポリマーおよび界面活性剤によって安定化したナノ粒径の純粋な薬物粒子のナノ懸濁液系については、水性媒体および周囲の界面活性剤に対して曝露面積が高いため原薬の触媒分解の可能性が報告されており；水性媒体中に利用できる遊離薬物の濃度が高いため、ミセラ／ナノ懸濁液系については、味覚マスキングおよび注射痛は別の問題であり；共溶媒系は沈殿、注射痛および静脈炎を引き起こすことが知られており；シクロデキストリンとその誘導体に起因する腎毒性および徐脈および血圧低下の可能性ならびに同時投与される脂溶性薬物と結合するサイクロデキストリンの潜在的な懸念が報告されており；クロピドグレル重硫酸塩などの強酸とともに生成された弱塩基性塩の低ｐＨ溶液は薬物剤形剤および生成物安定性問題を引き起こし、ならびに味覚問題（クロピドグレルは苦味がある）、中性ｐＨで血液と接触すると、遊離塩基としての薬物の沈殿の結果として、注射部位の刺激および疼痛を引き起こす。要約すると、上述のこれらの方法の各々は、その固有の限界があり、静脈剤または経口液剤のいずれかとして十分な安定性、最小限の副作用、適当な薬力学的プロファイルを有する生体適合のある溶媒に溶解したクロピドグレルを調剤するには不十分である。

国際公開第ＷＯ２００８／０６０９３４号は、界面活性剤によって安定化した純粋のテトラヒドロピリジン抗血小板剤の微粉化油滴を含有するエマルジョン組成物を開示する。該公開広報は、この薬剤がクロピドグレルでありうることを記述しているが、該公開広報は出発物質としてクロピドグレル重硫酸塩を用いるエマルジョン組成物を開示しているだけである。出発物質としてクロピドグレル遊離塩基を用いるエマルジョン組成物は該公開広報で開示されておらず、および薬物形態（遊離塩基または塩形態）の生成物安定性に対する、特にクロピドグレルの薬物関連不純物プロファイルに対する効果も、この組成物について開示されていなかった。

中国公開特許第１０２６９７７２４号は、出発物質としてクロピドグレル重硫酸塩またはアミノ酸塩で生成された水中油型エマルジョンを開示している。しかし、該公開広報は出発物質としてクロピドグレル遊離塩基を用いるエマルジョン組成物を開示しておらず、および達成されたエマルジョン組成物中のクロピドグレル遊離塩基の濃度は低い（≦０．１５重量体積％）。これは３００ｍｇの必要投与量を達成するには大量のエマルジョンが必要になりうる。
さらに、薬物形態（遊離塩基または塩形態）に対する生成物安定性、特にクロピドグレルの薬物関連不純物プロファイルに対する効果も、この組成物について開示されていなかった。

現在の当技術分野での上述の欠点および問題点に対処するために、当技術分野ではクロピドグレル液体剤形、特に注射用剤形が必要とされている。これは、安定していてすぐに使え、かつ迅速な治療処置用の最高３００ｍｇまでのクロピドグレル投与量を含有する単回静脈内注入を提供することができ、および室温または冷蔵温度で調製および貯蔵ができる。本開示は、そのような組成物を提供する。本組成物は、緊急下および集中治療下の患者または経口錠剤投与を行えない患者ために、医薬組成物の調製で用いるため適用できる概要、米国食品医薬品局および適正製造規範の条件を満たすためにそのような安定性および純度を有する抗血小板剤として提供することができる。

上述した問題を考慮すると、本開示は、すぐに使え、１００〜５００ｎｍの平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）のクロピドグレル遊離塩基を含有する水性系水中油型非経口または経口エマルジョン組成物で、その油相が界面活性剤および／または補助界面活性剤の許容される限度範囲内で油に分散したクロピドグレル遊離塩基を含む組成物が約９〜１０の高ｐＨまたは水もしくは蒸気による高圧滅菌への曝露時に、または長期間の貯蔵後に、予想外に極めて良好な生成物安定性および良好な不純物プロファイルを供与するという驚くべき成果をもたらす。

本発明は、活性成分としてクロピドグレルを有し、クロピドグレル錠剤についての米国薬局方３２不純物規格を満たす医薬組成物でのそのような不純物の量を制御する方法を説明する。エマルジョン製剤は、他の水性製剤（サイクロデキストリン系製剤など）またはクロピドグレル塩（重硫酸塩など）で作られたエマルジョンと比べてキラル分解、加水分解劣化および熱分解に関してクロピドグレルの安定性を著しく改善した。
１．本発明の一態様は、本発明の水性エマルジョンがメチルエステル基（不純物Ａ）の加水分解を著しく低減したことである。クロピドグレル自体はアルカリ性ｐＨで非常に不安定であるにしても、ｐＨを約９〜１０の高ｐＨに調整して調製されたエマルジョン製薬は、驚くべきことに有効期間にわたり最小限の加水分解量（＜１．２％）を示し、一方では製剤化されてないクロピドグレルは同じ条件下で、希釈ＮａＯＨ溶液中５分で完全に分解した。
２．本発明の別の態様は、本発明のエマルジョン調製が驚くべきことに、クロピドグレルの熱分解を防止したことである。文献からクロピドグレルがキラル中心で不安定なプロトンのために不安定であり、酸化に影響されやすく、および抗酸化剤さえこの分解を防止しなかったことは既知のことである。この文献とは反対に、本発明のエマルジョン製剤は、抗酸化剤を用いずにクロピドグレルの熱分解を阻害する。
３．本発明の別の態様は、本発明のエマルジョンが驚くべきことに、Ｓ−エナンチオマー（生物学的に活性な）からＲ−エナンチオマー（何の抗凝集活性も示さなく、十分に耐容性を示さない）（不純物Ｃ＜１．５％）へのクロピドグレルのキラル変換を阻止することである。これは、出発物質としてクロピドグレル塩（重硫酸塩など）を用い、相当量のＲ−エナンチオマーがプロセスおよび貯蔵中に形成されたサイクロデキストリン系溶液製剤またはエマルジョン製剤とは対照的である。
４．本発明の別の態様は、特定の薬物関連不純物のレベルが最小限に抑えられるまたは低減される本明細書に記述の製造プロセス方法を用いて、調製または貯蔵される医薬組成物を記述する。
ａ）特に、本発明は、活性成分としてクロピドグレルを有し、およびクロピドグレル錠剤についての米国薬局方３２不純物規格の要件を満たす不純物のレベルを低減した医薬組成物を記述する。
ｂ）より具体的には、本発明は、有効成分としてクロピドグレルを有する製薬組成物で、該組成物がクロピドグレル関連化合物Ａを１．２％以下含有する、クロピドグレル関連化合物Ｃを多くて１．５％含有する、いずれの他の単一薬物関連不純物（クロピドグレル関連化合物Ｂを除く）を多くて０．２％含有する、および総不純物（クロピドグレル関連化合物Ｂを除く）を多くて２．５％含有する製薬組成物を記述する。
５．本発明の別の態様は、それを必要とする対象において疾患または状態を治療または軽減し、有効成分としてクロピドグレル遊離塩基を有する医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む方法であり、不純物のレベルがクロピドグレル（クロピドグレル関連化合物Ｂを除く）に対して薬物関連総不純物の多くて２．５％まで低減または最小限にされる。本明細書で用いる場合、疾患または状態とは、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患、急性冠症候群および心血管死などのアテローム血栓性イベントの予防のための薬剤を含有するクロピドグレルを用いて治療することができるいずれの疾患または状態を指す。

本発明の一目的は、油相に分散したクロピドグレル遊離塩基と；界面活性剤および任意選択の補助界面活性剤と；実質的にクロピドグレルを含まない水相と；ｐＨ調整剤とを含む、非経口または経口投与用のナノ粒径の油滴を有する安定した医薬水中油型エマルジョン組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、非経口または経口投与用のナノ粒径の油滴を有する安定した医薬水中油型エマルジョン組成物を生成する方法を提供することであり、前記方法は
ａ）油担体にクロピドグレル遊離塩基を分散させることによってクロピドグレルを含む油相を調製するステップと；ｂ）水とｐＨ調整剤とを含む水相を調製するステップと；
ｃ）界面活性剤または任意選択の補助活性剤を油相または水相に取り入れるステップと；
ｄ）粗エマルジョンを形成するために水相に油相を分散させて、ｐＨを約９に調整するステップと；
ｅ）ステップｄ）のエマルジョンを超音波処理するまたは高圧均質化することによって最終エマルジョンを形成して、ｐＨを５．５と１０の間に調整するステップと；
ｆ）最終エマルジョンを濾過するステップと；
ｇ）無菌プロセスまたは最終滅菌によって生成物の生物汚染度または無菌性を制御するステップとを含む。

本発明のさらに別の目的は、単回高投与量のクロピドグレルを必要とする患者を治療する方法であり、前記方法は、ａ）油担体にクロピオグレル遊離塩基を分散させることによって調製した製薬水中油型エマルジョン組成物を液体形態で提供することと；水とｐＨ調整剤とを含む水相を調製することと；ナノ粒径油滴を形成するために超音波処理または均質化によって油相を水相に分散させることと；ｂ）該組成物を経口でまたは非経口で単回投与することとを含み、該単回投与量はクロピドグレル遊離塩基を３００ｍｇまで含有する。

オートクレーブ、凍結融解条件および冷蔵下（約５℃で）での１年間の貯蔵後のクロピドグレル遊離塩基（実施例１０）およびクロピドグレル重硫酸塩（実施例８）で調製したエマルジョンの平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）を示す。 冷蔵下（約５℃で）での１年間の貯蔵後（実施例１０）のクロピドグレル遊離塩基のエマルジョンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 本発明のクロピドグレルエマルジョン（実施例１０）対ｐＨ約８でのクロピドグレル−ＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤの複合体の間での、４０℃で貯蔵されたクロピドグレルのＳからＲへのキラル変換のパーセンテージ比較を示す。 本発明のクロピドグレルエマルジョン（実施例１０）対ｐＨ約８でのクロピドグレル−ＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤの複合体の間での、２５℃で貯蔵されたときのクロピドグレルのＳからＲへのキラル変換のパーセンテージ比較を示す。 クロピドグレル遊離塩基を用い調製したエマルジョン（実施例１０）対クロピドグレル重硫酸塩で調製したエマルジョン（実施例８）間での、４０℃で貯蔵されたときのクロピドグレルのＳからＲへのキラル変換のパーセンテージ比較を示す。 新たに調製されたエマルジョン試料、室温で１９週間貯蔵した後のエマルジョン試料および４０℃で１９週間貯蔵した後のエマルジョン試料についてエマルジョン（実施例６）の液滴径の分布のオーバーレイを示す。

「クロピドグレル原薬」または「クロピドグレル遊離塩基」という用語は以下のように定義される：［メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート］。

「クロピドグレル関連化合物Ａ」または「不純物Ａ」という用語は、以下のように定義される：［（＋）−（Ｓ）−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸］。

「クロピドグレル関連化合物Ｂ」または「不純物Ｂ」という用語は、以下のように定義される：［メチル（±）−（ｏ−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−アセテート］。

「クロピドグレル関連化合物Ｃ」または「不純物Ｃ」という用語は、以下のように定義される：［メチル（）−（Ｒ）−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート］。

本発明は、１００〜５００ｎｍの平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）を有し、油（複数可）中に分散したクロピドグレル遊離塩基と、界面活性剤および／または補助界面活性剤と、水性液体担体とを含む。本発明の組成物の組成：
ａ）クロピドグレル遊離塩基、
ｂ）油相、
ｃ）界面活性剤および／または補助界面活性剤、ならびに
ｄ）水およびｐＨ調整剤。

任意選択で、エマルジョン製剤は、キレート剤、抗酸化剤、浸透物質、保存料および緩衝剤を含んでもよい。

一部の実施形態において、該製剤は可溶化剤、香味料、甘味料、粘性誘導剤、電解質、別の治療薬またはその組み合わせをさらに含む。

本開示に記載のように、クロピドグレルと他の組成物の種々の上限および下限の組み合わせは、本発明の異なる実施形態を提供するのに用いられることができる。また本発明は、油相とその水相に溶解したクロピドグレル遊離塩基を含むすぐに使える液体投与製剤を投与することを含む、クロピドグレルを投与する方法を提供する。

本発明のエマルジョンは、サイクロデキストリン系製剤などの他の有機系または水性系剤形よりもはるかに良好な安定性および／または少ない副作用を提供する。水中油型エマルジョンも、投与の間、プラスチック輸液セット他への付着から親油性クロピドグレルを阻止する。また本発明は、室温または冷蔵温度で、薬学的に安定で、投与の前に希釈を必要としないクロピドグレルのエマルジョンを提供する。さらに、該エマルジョンは、従来の経口錠剤の剤形よりも治療効果が早いとともに迅速な放出をもたらす。

一部の実施形態において、この製剤は、対象への投与の前に希釈を必要としない。他の実施形態において、液体製剤はクロピドグレルの沈殿なしで希釈されうる。本発明の製剤は、単回投与または複数回投与製剤でありうる。

本発明の方法の一部の実施形態は、液体製剤が静注、経口または経腸経路によって投与される方法を含む。本発明は、血小板凝集に関連する疾患の発症またはクロピドグレル療法を必要とする疾患の発症を処置する、予防するまたは低減させる方法も提供し、該方法はそれを必要とする対象に本発明の製剤を投与することを含む。本発明は、治療開始までの時間またはクロピドグレルによってもたらされる標的治療効果に達するのに要する時間を縮小する方法も提供し、該方法は非経口、経腸または経口経路によってそれを必要とする対象に本発明による製剤を投与することを含む。本発明の製剤は、経口固形錠剤の剤形と比較して、治療開始までおよび／または標的治療効果までの時間の縮小をもたらしうる。また本発明の製剤は、同じ標的治療効果を達成するために参照固形錠剤の経口剤形の投与と比較すると、標的治療効果、例えば標的出血時間または血小板凝集の標的阻害を達成するため、低投与量のクロピドグレルの投与を可能にする。

本発明の一実施形態によれば、エマルジョンは、
ａ）０．０１〜１０重量％のクロピドグレル遊離塩基；
ｂ）１〜３０重量％の油相；
ｃ）０．５〜５．４重量％の界面活性剤；
ｄ）（任意選択で）０〜０．５％の補助界面活性剤；および
ｄ）６０〜９９重量％の水と、ｐＨを約５に調整するための水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤とを含む。

製剤のために用いられるクロピドグレル遊離塩基はキラル分子であり、したがってＳ−エナンチオマーとして存在することができる。Ｓ−エナンチオマーは生物学的に活性であるが、一方Ｒ−エナンチオマー（不純物Ｃ）は何の抗凝集活性も示さなく、十分に耐容性を示さない。

米国薬局方３２によれば、市販の錠剤製品で使用されている医薬品有効成分、すなわちクロピドグレル重硫酸塩は、主にＳ−エナンチオマー、すなわち、多くて０．２％のクロピドグレル関連化合物Ａ；多くて０．３％のクロピドグレル関連化合物Ｂの第１のエナンチオマー；多くて１．０％のクロピドグレル関連化合物Ｃ；多くて０．１％のいかなる他の見出だされる薬物関連不純物；および多くて１．５％の総薬物関連不純物である。

調製後および貯蔵期間中の最終製品に関しては、市販の錠剤製品は、米国薬局方３２によれば、多くて１．２％のクロピドグレル関連化合物Ａ、多くて１．５％のクロピドグレル関連化合物Ｃ、多くて０．２％のいずれの他の単一薬物関連不純物（クロピドグレル関連化合物Ｂを除く）、および多くて２．５％の総薬物関連不純物（クロピドグレル関連化合物Ｂを除く）を含有する。

一般的に、クロピドグレル遊離塩基は湿気および温度の上昇下でのその不安定性のために、医薬品剤形での使用に適していなく、およびそのメチルエステル基のラセミ化、酸化および加水分解に非常に影響されやすく、ならびに剤形に組み入れられる前に、クロピドグレルは塩形成酸でのみ安定化される必要があることが認識されている。本発明では、クロピドグレル遊離塩基の使用は、クロピドグレル塩より好ましい。医薬的に許容される油（複数可）中のクロピドグレル塩の溶解性が低いため、油相と水相の間のその分配は低い。その結果として、油相（油相中の薬物負荷）に溶解するクロピドグレルの効率的な薬物カプセル化は、クロピドグレル塩については低い。したがって、原薬としてクロピドグレル塩を用いる製剤は、極めて高レベルの界面活性剤または溶媒が用いられてなければ、適切な投与量（１００ｍＬ中３００ｍｇまたはそれ以下など）で単回投与としてクロピドグレル剤形の投与が望ましいとき、高薬物負担（＞０．１５％のクロピドグレル遊離塩基薬物負担）を含有するエマルジョンを生成するのに適していない。さもなければ、クロピドグレルは油相から押出て、水相に溶解するまたは沈殿することもありうる。これは製品均質性の問題（二つの形態が存在し、一つは油に溶解したクロピドグレルと、もう一つは水性媒体に懸濁した遊離クロピドグレル）、分解反応を触媒する水およびイオンに対して直接曝露されたクロピドグレルの結果として安定性の問題、および注入について注入部位の刺激／疼痛、および経口投与についての味覚マスキング問題、ならびに静注投与後の物理的不安定性（沈殿）を引き起こす。
本発明の一実施形態において、クロピドグレル遊離塩基は供給元から入手した現状通りで使用し；別の実施形態において、医薬的に許容される油（複数可）に溶解した遊離塩基を含有する組成物は、製剤の出発物質として用いられる。別の実施形態において、クロピドグレル遊離塩基は、製造する前に、クロピドゲレル塩を遊離塩基に変換すること、および遊離塩基から対イオンを分離することによって得られる。

製剤中のクロピドグレル遊離塩基の好ましい範囲は、０．１５〜１０％である。製剤中のクロピドグレル遊離塩基の最も好ましい範囲は、０．２〜３％である。

エマルジョン中の油相は、任意の医薬品グレード油であり、ダイズ油、サフラワー種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、魚油（ω−３脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）、ヒマシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油および中鎖脂肪酸（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２または８１０など）などのトリグリセリドが好ましいが、これらに限定されない。油相は、卵レシチン、ダイズレシチンおよび他のリン脂質、プロピレングリコールジエステル、オレイン酸またはモノグリセリド（アセチルアリルモノグリセリドなど）などの界面活性剤および／または補助界面活性剤を含んでもよい。油相は、前述の成分の混合物でもありうる。

好ましい脂質相は、ダイズ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、オリーブ油および魚油の単独もしくはその他との混合物である。

最も好ましい油相は、ダイズ油である。油担体の好ましい範囲は、５〜３０%である。油担体の最も好ましい範囲は、１０〜２０％である。

界面活性剤は、任意の医薬的に許容される界面活性剤、好ましくは卵黄またはダイズから抽出したリン脂質、合成ホスファチジルコリンもしくは植物由来の精製ホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリン水素添加（卵）およびホスファチジルコリン水素添加（ダイズ）などの水素添加誘導体も使用することができる。界面活性剤は、ポロキサマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８および４０７）、ポロキサミン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤であってもよい。コール酸およびデオキシコール酸または表面活性誘導体もしくはその塩などのイオン界面活性剤を用いてもよい。

最も好ましい界面活性剤は、卵レシチンである。界面活性剤の好ましい範囲は、０．６〜２．４％である。界面活性剤の最も好ましい範囲は、１．２〜１．８%である。

補助界面活性剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウムおよびその混合物からなる群から選択され、前述の補助界面活性剤は、組成物の０〜０．５重量体積％の範囲で、前述の発明に存在する。

緩衝水の好ましい範囲は、７０〜９０％である。

エマルジョンは補助界面活性剤または他の溶解度向上剤、キレート剤、保存剤、抗酸化剤、安定剤、ｐＨ調整剤またはグリセロールなどの張度改変剤、懸濁剤としてのポリマーおよび甘味料なども含んでもよい。

好ましいエマルジョンは、白色からオフホワイト色の１００〜１０００ナノメートルの強度−平均液滴径の安定系である。好ましい強度−平均液滴径は、１００〜５００ナノメートルであり；最も好ましい強度−平均液滴径は１００〜３００ナノメートルである。

製造後および貯蔵中のエマルジョンの好ましいｐＨ範囲は、５．５以上である。一実施形態において、エマルジョンのｐＨは、５．５〜７の範囲に制御され；別の実施形態において、エマルジョンのｐＨは、７〜１０に制御された。エマルジョンの好ましいｐＨ範囲は、６．５〜９である。ｐＨ調整剤は、緩衝剤もしくは水酸化ナトリウムもしくは他のｐＨ調整剤またはその組み合わせでありうる。

本発明のエマルジョンは、以下の方法で調製されることができる：水相について、医薬品グレードの水を容器に分配して、約４０〜８０℃まで加熱する。卵レシチンおよびグリセリンを加えてｐＨを９〜１０に調整する。油相について、ダイズ油を別の容器に分配して、約４０〜８０℃まで加熱する。次いでクロピドグレルおよび任意選択の補助界面活性剤をダイズ油に加えて、約４０〜約８０℃まで加熱する。任意選択で、卵レシチンを油相に加えることができる。次いで、水相および油相を一緒にして高せん断ミキサーで混合し、粗エマルジョンを形成する。次いで、エマルジョンを超音波処理するか、または約５０００〜１５０００ｐｓｉの圧力、約５〜約６０℃の温度範囲で高圧ホモジナイザーもしくはマイクロフルイダイザーで均質化して、所望の液滴径のエマルジョンを得る。ｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液などのｐＨ調整剤で約５．５〜１０のｐＨに調整する。一実施形態において、ｐＨは９〜１０に調整される。別の実施形態において、ｐＨは７〜１０に調整される。別の実施形態において、ｐＨは８〜１０に調整される。試料を濾過し、洗浄したボトルに分配し、多くの場合窒素ガスで覆ってからシリコン処理したゴム栓で蓋をして、アルミニムシールでクリンプ密封する。生成物は、無菌プロセスまたは最終滅菌によって製造することができる。好ましくは、計量装置をオートクレーブ処理して、無菌で安定したエマルジョンを得る。一実施形態において、エマルジョンは１２１℃で１５〜２０分間オートクレーブ処理した。別の実施形態において、エマルジョンはオートクレーブ処理せずに無菌環境下で無菌的に処理する。

ここで本発明を非限定的な例で説明する。本発明は、本明細書に詳述するように、発明の実施形態および態様の組み合わせで構成される。したがって、本発明は、本明細書に記述の発明の実施形態または態様の個別要素の組み合わせおよび部分的組み合わせも含む。本発明の他の特徴、利点および実施形態は、実施例を伴う以下の説明によって当業者にとって明らかになろう。本明細書の開示は、当業者に既知のそのような要素および方法へのそのような変更および修正のすべてに関する。さらに、本明細書に特定し、例示した実施形態は、例示目的だけのためであり、本発明のそれらの説明において排他的であるまたは限定することを意味しない。当業者は、種々の変更および修正が本発明の趣旨から逸脱することなくなされうると認識する。

実施例１．クロピドグレル重硫酸塩および遊離塩基について油相と水相の間の薬物分配の比較
油相および水相に分配しているクロピドグレルのパーセンテージを決定するために、クロピドゲレル重硫酸塩およびクロピドグレル遊離塩基を用いて分配調査を行った。薬物を６００ｍｇ量り分けて、ダイズ油と脱イオン水を同量（各々２０ｇ）含むビーカーに加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌する。調査の終了後、両相から試料を取り出して、実施例１４に記述するようにＨＰＬＣで試験した。水相のｐＨを測定した。

クロピドグレル重硫酸塩をこの調査で用いると、約５０％のクロピドグレルが水相中にとどまりうることを表１は示す。それとは反対に、遊離塩基を分配調査で用いると、水相中のクロピドグレルの量はごくわずかである。水相中の遊離クロピドグレルの量を最小限にしたい場合、遊離塩基がクロピドグレル重硫酸塩より好ましいことをこの調査は示唆している。さもなければ、製剤不均質性と安定性の問題が起こりうる。

実施例２．供給元から入手した現状通りのクロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

非経口投与用の無菌水性の水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．水相は、グリセロールおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で-約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
２．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
３．別に、０．２２ミクロンフィルタを通しておいたダイズ油、クロピドグレル遊離塩基および卵レシチンから油相を槽内で調製する。すべての成分が溶解するまで、この混合物を約６０℃の温度で撹拌する。
４．この混合物を水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３１００）を用いて１０，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。エマルジョンｐＨを９〜１０に調整する。
６．次いで、混合物を超音波処理装置（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｎｉｃ Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ、Ｍｏｄｅｌ ５００）で３０分間超音波処理する。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、必要に応じてｐＨを９〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを０．４５ミクロンフィルタで濾過し、窒素下で容器に充填して、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例３．供給元から入手した現状通りのクロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

非経口投与用の無菌水性の水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．水相は、グリセロール、レクチンおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で-約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
２．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
３．別に、０．２２ミクロンフィルタを通しておいたダイズ油およびクロピドグレル遊離塩基から油相を槽内で調製する。すべての成分が溶解するまで、この混合物を約６０℃の温度で撹拌する。
４．この混合物を水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３１００）を用いて１０，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。エマルジョンｐＨを９〜１０に調整する。
６．次いで、混合物を、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ ２０００）を用いて約１０，０００ｐｓｉで１０サイクル均質化する。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、必要に応じてｐＨを９〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを０．４５ミクロンフィルタで濾過し、窒素下で容器に充填して、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例４．供給元から入手した現状通りのクロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

非経口投与用の無菌水性水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．水相は、グリセロールおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で-約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
２．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
３．別に、０．２２ミクロンフィルタを通しておいたダイズ油、レシチンおよびクロピドグレル遊離塩基から油相を槽内で調製する。すべての成分が溶解するまで、この混合物を約６０℃の温度で撹拌する。
４．高せん断撹拌下でこの油混合物をゆっくりと水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３１００）を用いて１０，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。エマルジョンｐＨを９〜１０に調整する。
６．次いで、この混合物を、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ ２０００）を用いて約１０，０００ｐｓｉで１０サイクル均質化する。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、必要に応じてｐＨを９〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを０．４５ミクロンフィルタで濾過し、窒素下で容器に充填して、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例５．供給元から入手した現状通りのクロピドグレル遊離塩基を用いた無菌プロセスによるエマルジョンの調製

供給元から入手した現状通りのクロピドグレル遊離塩基を用いるエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

非経口投与用の無菌水性の水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．水相は、グリセロールおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で-約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
２．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
３．別に、０．２２ミクロンフィルタを通しておいたダイズ油、レシチンおよびクロピドグレル遊離塩基から油相を槽内で調製する。すべての成分が溶解するまで、この混合物を約６０℃の温度で撹拌する。
４．次いで、この油相を水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３１００）を用いて１０，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。エマルジョンｐＨを９〜１０に調整する。
６．次いで、混合物を、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ ２０００）を用いて約１０，０００ｐｓｉで１０サイクル均質化する。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、必要に応じてｐＨを８〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを０．４５ミクロンフィルタで濾過し、窒素下で容器に充填する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例６．供給元から入手した現状通りのクロピドグレル遊離塩基を用いた無菌プロセスによるエマルジョンの調製

供給元から入手した現状通りのクピドグレル遊離塩基を用いるエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

非経口投与用の無菌水性の水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．水相は、グリセロールおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で-約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
２．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
３．別に、０．２２ミクロンフィルタを通しておいたダイズ油、レシチンおよびクロピドグレル遊離塩基から油相を槽内で調製する。すべての成分が溶解するまで、この混合物を約６０℃の温度で撹拌する。
４．高せん断撹拌下でこの油混合物を水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３１００）を用いて６，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。エマルジョンｐＨを９〜１０に調整する。
６．次いで、混合物を、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ ２０００）を用いて１０，０００ｐｓｉで１０サイクル均質化する。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、必要に応じてｐＨを８〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを０．４５ミクロンフィルタで濾過し、窒素下で容器に充填する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例７．クロピドグレル遊離塩基と、界面活性剤としてレシチンと、補助界面活性剤としてオレイン酸を用いたエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

非経口投与用の無菌水性の水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．水相は、グリセロール、卵レシチンおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で-約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
２．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
３．別に、０．２２ミクロンフィルタを通しておいたダイズ油、オレイン酸およびクロピドグレル遊離塩基から油相を槽内で調製する。すべての成分が溶解するまで、この混合物を約６０℃の温度で撹拌する。
４．高せん断撹拌下でこの油混合物を水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ３１００）を用いて約１０，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。
６．次いで、混合物を超音波処理装置（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｎｉｃ Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ、Ｍｏｄｅｌ ５００）で３０分間超音波処理する。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、ｐＨを９〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを濾過し、窒素下で容器に充填し、次いで１２１℃で２０分間オートクレーブ処理する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例８．クロピドグレル重硫酸塩によるエマルジョンの調製（比較実施例）

オートクレーブを除く実施例２に記載の手順に従う。最終ｐＨは約７．４である。
実施例９．クロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの調製

実施例２に記載の手順に従う。最終ｐＨは約８である。
実施例１０．製造の前にクロピドグレル重硫酸塩の遊離塩基への変換およびクロピドグレル遊離塩基からの硫酸イオンの分離によって得たクロピドグレル遊離塩基をダイズ油でプレミックスして用いたエマルジョンの調製

すべてのプロセス段階は、窒素下で実施する。

ダイズ油でのクロピドグレル遊離塩基のプレミックス調製。
１．充分な水量にクロピドグレル重硫酸塩を溶解する。
連続撹拌下で、必要量のダイズ油を水溶液に分散させて、水相のｐＨが６．５を超えるまで、混合物に１Ｎ水酸化ナトリウムを液滴で加える。硫酸塩とナトリウムイオンを含有する水相から遊離塩基を含有する油相を分離させ、必要に応じて油相を水で洗浄する。

非経口投与用の無菌水中油型エマルジョンを以下の通りに調製する：
１．薬物−油のプレミックスを撹拌しながら約６０℃の温度まで加熱する。次いで、油相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
２．水相をグリセロール、卵レシチンおよび注射用水から調製する。水相のｐＨは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で約９〜１０に調整する。この混合物を撹拌して、約６０℃の温度まで加熱する。
３．水相を０．２２ミクロンフィルタに通して、撹拌槽に充填する。
４．高せん断撹拌下でこの油混合物を水相に加える。
５．次いで、この混合物を、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００）を用いて約１０，０００ｒｐｍで５分間混合して、粗エマルジョンを得る。
６．次いで、混合物を、高圧ホモジナイザーを通して１０，０００ｐｓｉで５サイクル循環させる。生成物温度を約４５℃で制御する。
７．得られた水中油型エマルジョンを冷却し、ｐＨを約９〜１０に調整し、次いで充填槽に移す。
８．次いで、エマルジョンを０．４５ミクロフィルタで濾過して、窒素下で容器に充填し、次いで１２１℃で２０分間オートクレーブ処理する。
９．最終ｐＨは約８である。
実施例１１．クロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの調製

実施例３に記載の手順に従う。最終ｐＨは約８である。
実施例１２．クロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの調製

実施例３に記載の手順に従う。最終ｐＨは約８である。
実施例１３．ＮａｎｏＺｅｔａサイザーによるエマルジョン液滴径分布の特徴づけ：クロピドグレル遊離塩基および重硫酸塩で生成したエマルジョンの比較

粒径分布について実施例８および１０から得たエマルジョンを試験した。エマルジョン液滴径分布を測定するのにＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ−ＺＳ ＺＥＮ３６００を用いた。図１は、クロピドグレル遊離塩基（実施例１０）およびクロピドグレル重硫酸塩（実施例８）で調製したエマルジョンの平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）を示す。遊離塩基を用いたエマルジョンは、オートクレーブ処理、凍結融解および冷蔵下での１年間の貯蔵後に安定であるが、一方、クロピドグレル重硫酸塩を用いたエマルジョンはオートクレーブ処理および凍結融解後、粒径に劇的変化を示した。
実施例１４．本発明のエマルジョンと、ＳＢ−Ｅ−ＣＤおよびＨＰ−Ｂ−ＣＤ複合体との間の化学安定性の比較
ＨＰＬＣ方法

不純物試験およびエナンチオマー特異的アッセイについてキラルＬＣ方法を用いた。固定相としてＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭカラム、５μｍ（内径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を用いた。移動相は、移動相Ａ：精製水１．０Ｌに溶解した第一リン酸ナトリウム（ＮａＨ２Ｐ０４．Ｈ２０）１．３６ｇ、移動相Ｂ：アセトニトリルからなった。１．０ｍＬ／分の一定流速よる二成分勾配を１８分間の総実行時間で行う。注入量５〜１０μＬでＵＶ検出を２２０ｎｍで行った。

本発明のクロピドグレルエマルジョンについての主な分解不純物は、不純物Ｃ（キラルＲ）であることが判明した。加水分解劣化の不純物Ａは、エマルジョン生成物に関しては微量の分解物（＜１．２％）であり、不純物Ａ中に著しい変化は観察されなかった。したがって、本発明のエマルジョン生成物の化学安定性は、不純物Ｃでモニターした（図２）。遊離塩基を用いたエマルジョンの安定性データ（図３および４）は、サイクロデキストリン系クロピドグレル溶液より良好な安定性を示した。

図３は、本発明のクロピドグレルエマルジョン（実施例１０）対およそ８のｐＨでのクロピドグレル−ＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤ複合体（米国特許出願第２０１００２９２２６８号からの文献値）間の、４０℃で貯蔵したクロピドグレルのＳからＲへのキラル変換の比較パーセンテージを示す。

図４は、本発明のクロピドグレルエマルジョン（実施例１０）対およそ８のｐＨでのクロピドグレル−ＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤ複合体（米国特許出願第２０１００２９２２６８号からの文献値）間の、２５℃で貯蔵したときのクロピドグレルのＳからＲへのキラル変換の比較パーセンテージを示す。
実施例１５．クロピドグレル遊離塩基（実施例１０）および重硫酸塩（実施例８）で生成したエマルジョン化学安定性の比較

実施例１４に記載のＨＰＬＣ方法に従った。

クロピドグレル遊離塩基を用いたエマルジョンの安定性データ（図５）は、クロピドグレル硫酸塩で調製したエマルジョンよりは良好な安定性を示した。

図５は、遊離塩基を用いて調製したエマルジョン（実施例１０）対クロピドグレル硫酸塩で調製したエマルジョン（実施例８）間の、４０℃で貯蔵したときのクロピドグレルのＳからＲへのキラル変換の比較パーセンテージを示す。
実施例１６．実施例１０のエマルジョンの安定性のまとめ

以下の表２の安定性データは、実施例１０のエマルジョンが冷蔵下で貯蔵したとき少なくとも５２週間安定であることを示す。

実施例１７．実施例６のエマルジョンの安定性のまとめ

以下の表３および４の安定性データは、実施例６のエマルジョンが冷蔵下（約５℃）または室温（約２５℃）で貯蔵したとき少なくとも１９週間安定であることを示す。

Claims (24)

1. 非経口または経口投与用のナノ粒径油滴を含む安定な医薬水中油型エマルジョン組成物であって、
   油相に分散したクロピドグレル遊離塩基と；
   界面活性剤および任意選択の補助界面活性剤と；
   クロピドグレルが実質的にない水相と；
   ｐＨ調整剤とを含む、組成物。
2. 前記組成物がキレート剤、抗酸化剤、浸透圧性薬剤、保存料、懸濁剤および緩衝剤からなる群から選択される１または複数の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）が１００〜５００ｎｍである、請求項１に記載の組成物。
4. 前記平均液滴径（強度−平均、ｎｍ）が１００〜３００ｎｍである、請求項３に記載の組成物。
5. 前記組成物が不純物Ａを多くて１．２％、不純物Ｃを多くて１．５％含み、および前記組成物のｐＨが５．５より高い、請求項１に記載の組成物。
6. 前記ｐＨが５．５と１０の間である、請求項５に記載の組成物。
7. 前記油相が前記組成物の約５〜３０重量体積％である、請求項１に記載の組成物。
8. 前記油相がダイズ油、サフラワー種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、魚油、ヒマシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油および中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはその混合物などのトリグリセリドからなる医薬品グレード油の群から選択される、請求項１に記載の組成物。
9. 前記油がダイズ油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オリーブ油およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
10. 前記油がダイズ油である、請求項９に記載の組成物。
11. 前記組成物がクロピドグレル遊離塩基を０．１〜１０重量体積％含む、請求項１に記載の組成物。
12. 前記組成物がクロピドグレル遊離塩基を０．１５〜３重量体積％含む、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記界面活性剤および任意選択の補助界面活性剤の総重量が前記組成物の０．５〜６重量体積％である、請求項１に記載の組成物。
14. ０．５〜５．５重量体積％の前記界面活性剤と、０〜０．５重量体積％の前記任意択の補助界面活性剤とを含み、
    前記界面活性剤が卵黄もしくはダイズから抽出したリン脂質、合成ホスファチジルコリンもしくは植物由来の精製ホスファチジルコリン、水素添加リン脂質誘導体、ポロキサマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８および４０７）、ポロキサミン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤、コール酸およびデオキシコール酸などのイオン界面活性剤、およびに表面活性誘導体またはその塩からなる医薬的に許容される界面活性剤の群から選択され；ならびに
    補助界面活性剤がオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウムおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
15. ０．６〜２．４重量体積％の界面活性剤と、０．０〜０．５重量体積％の任意選択の補助界面活性剤とを含み、
    前記界面活性剤が卵レシチンであり、前記補助界面活性剤がオレイン酸またはオレイン酸ナトリウムである、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記組成物が０．１５〜３重量体積％のクロピドグレル遊離塩基と；１０〜２０重量体積％のダイズ油と；１．２〜１．８重量体積％の卵レシチンと；２．２５重量体積％のグリセロール、水酸化ナトリウムおよび水とを含む、請求項１に記載の組成物。
17. 非経口または経口投与用のナノ粒径油滴を含む安定した医薬水中油型エマルジョン組成物を生成する方法であって、前記方法が
    ａ）油担体にクロピドグレル遊離塩基を分散させることによってクロピドグレルを含む油相を調製するステップと；
    ｂ）水とｐＨ調整剤とを含む水相を調製するステップと；
    ｃ）界面活性剤または任意選択の補助活性剤を油相または水相に取り入れるステップと；
    ｄ）粗エマルジョンを形成するために水相に油相を分散させて、ｐＨを約９に調整するステップと；
    ｅ）ステップｄ）のエマルジョンを超音波処理するまたは高圧均質化することによって最終エマルジョンを形成し、次いでｐＨを５．５と１０の間に調整するステップと；
    ｆ）最終エマルジョンを濾過するステップと；
    ｇ）無菌プロセスまたは最終滅菌によって生成物の生物汚染度または無菌性を制御するステップとを含む、方法。
18. クロピドグレル遊離塩基が、クロピドグレル塩を遊離塩基に変換し、次いで前記遊離塩基から対イオンを分離することによって得られる、請求項１７に記載の方法。
19. クロピドグレル遊離塩基が遊離塩基−油担体のプレミックスとして提供される、請求項１７に記載の方法。
20. 前記油担体がダイズ油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オリーブ油またはそれらの混合物であり、および前記界面活性剤が卵レシチンである、請求項１７に記載の方法。
21. ステップｅ）で前記ｐＨが７と１０の間で調整される、請求項１７に記載の方法。
22. 単回高投与量のクロピドグレルを必要とする患者を治療する方法であって、前記方法が
    ａ）油担体にクロピオグレル遊離塩基を分散させることによって調製した医薬水中油型エマルジョン組成物を液体形態で提供すことと；水とｐＨ調整剤とを含む水相を調製することと；ナノ粒径油滴を形成するために超音波処理または均質化によって水相に油相を分散させることと；
    ｂ）前記組成物を経口でまたは非経口で単回投与することとを含み、前記単回投与量がクロピドグレル遊離塩基を３００ｍｇまで含有する、方法。
23. 前記組成物の前記単回投与が不純物Ａを多くて１．２％、不純物Ｃを多くて１．５％含有する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ステップａ）において前記組成物のｐＨが７と１０の間で調整される、請求項２２に記載の方法。

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