CN104415336A - 可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物，包括难容性药物、泊洛沙姆、多羟基化合物和水，其特征在于：组合物中难容性药物、泊洛沙姆和多羟基化合物在组合物中所占的重量比分别为：难容性药物0.0001%-10%、泊洛沙姆0.7%-30%、多羟基化合物10%-60%、余量为水。将此组合用于难溶性药物注射液的制备时，所得制剂可经受住115℃、30min及121℃、10min灭菌，而未见起昙现象，确保了整个制备过程的可控性，避免了制剂灭菌时因为起昙现象所带来的一切负面结果；本发明公开的组合物消除了泊洛沙姆的起昙现象，解决了泊洛沙姆应用于工业化大生产中所存在的严重问题。
Description
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用。
背景技术：
泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯(PEO)、聚氧丙烯PPO)组成的PEO-PPO-PEO非离子型三嵌段共聚物，商品名为pluronic、lutrol F(BASF，Germany)及poloxamer(ICI)，中文名为泊洛沙姆或普流罗尼克。泊洛沙姆系列包含30多种含不同PPO，PEO嵌段比例的聚合物，均具有表面活性，其中PEO链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，结构式如下：
泊洛沙姆有多种型号，随聚合度增加，物态从液体、半固体至蜡状固体，从难溶于水的液体到易溶于水的固体。按照亲水亲油平衡值(HLB)和PPO链长度的不同可将泊洛沙姆分为4类:(I)HLB20～29的亲水性泊洛沙姆，如:poloxamer188(Pluronic F68)、poloxamer338(PluronicF108)和poloxamer407(Pluronic F127)；(II)HLB<20、PPO链<30的泊洛沙姆，如:poloxamer105(Pluronic L35)、poloxamer124(Pluronic L44)和poloxamer184(PluronicL64)；(III)HLB<20、PPO链30～60的泊洛沙姆，如:poloxamer237(PluronicF87)、poloxamer335(Pluronic P105)和poloxamer181(Pluronic L61)；(IV)HLB<20、PPO链>60的泊洛沙姆，如:poloxamer403(Pluronic P123)和poloxamer401(Pluronic L121)。
由于泊洛沙姆无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、不溶血，化学性质稳定，不仅可以外用、口服，还能够用于静脉注射，故在药学界得到了普遍的重视，常被用作增溶剂、乳化剂、基质、固体分散体载体、吸收促进剂、稳定剂等，尤其是其中的泊洛沙姆188（poloxamer188(Pluronic F68)），常被用于难溶性药物溶液剂的增溶剂及其他剂型的乳化剂和分散剂，以增加难溶性药物的溶解度，提高药物的稳定性，控制药物的释放，提高药物的生物利用度等。
虽然泊洛沙姆有着上述种种优点，并在药学中的使用如此广泛，但是它也有不可忽视的缺点：由其本身的结构特点所决定的极为严重的问题—起昙现象。
对于某些含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂，存在溶解度开始随温度上升而加大，到某一温度后其溶解度急剧下降，使溶液变混浊，甚至产生分层的现象。这种由澄明变混浊的现象称为起昙，这个转变温度称为昙点。
在无水状态下，泊洛沙姆中的聚氧乙烯链呈锯齿形状态，溶于水化后醚键上的氧原子与水中的氢原子形成微弱的氢键，分子链呈曲折状，亲水性的氧原子位于链的外侧，而次乙基(—CH2CH2—)位于链的内侧，因而链周围恰似一个亲水的整体。
因为形成氢键的反应是放热的，而且这种氢键结合力较弱，所以聚氧乙烯型非离子表面活性剂水溶液在温度升高时，由于结合的氢键被破坏，使其亲水性减弱，因而由原来的透明溶液变成白色混浊的乳浊液。
如果是工业化大生产中，泊洛沙姆起昙现象可能导致的严重后果是：一批甚至连续几批以泊洛沙姆为增溶剂的难溶性药物的液体型制剂在进行灭菌时，由于起昙导致制剂的报废，特别是以泊洛沙姆为增溶剂的大剂量溶液剂，这不但造成企业人力、物力、财力等的多重不必要的损失，而且还导致泊洛沙姆相关灭菌制剂制备过程中工艺的不可控性及合格制剂的随机性。
另外，泊洛沙姆起昙现象还可能导致的严重后果是其应用前景大打折扣。
发明内容：
针对泊洛沙姆存在的上述严重问题---起昙现象，本发明的目的是筛选可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物并将此组合用于以泊洛沙姆为增溶剂的难溶性药物灭菌制剂的制备。
为实现本发明的目的，发明人提供如下技术方案：
一种可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物及其在以泊洛沙姆为增溶剂的难溶性药物灭菌制剂中的应用。
本发明所提供的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物，包括难溶性药物、泊洛沙姆、多羟基化合物和水，其中难溶性药物、泊洛沙姆和多羟基化合物在组合物中所占的重量比分别为：难溶性药物0.0001%-10%、泊洛沙姆0.7%-30%、多羟基化合物10%-60%、余量为水。
本发明所述的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物中的难溶性药物选自紫杉醇（烷）类（如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛）、喜树碱类（如羟基喜树碱、硝基喜树碱）、长春碱类（如长春新碱、长春瑞滨）、阿霉素类（如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、伊达霉素、吡柔比星）、替尼类（如来他替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥替尼啶、多韦替尼、苏尼替尼、坦度替尼、马赛替尼、吉非替尼、巴非替尼）、埃坡霉素类（如伊沙匹隆、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脱氧埃坡霉素）、维A酸类（如（全反式）维甲酸、阿维A酯、芳维甲酸）、二氢吡啶类（如尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、西尼地平）、人参皂甙类（如人参皂苷Re、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3、人参皂苷Rh5）、脂溶性维生素类（如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆骨化醇、钙三醇、VE烟酸酯）、他汀类（如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）、激素类（如地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、醋酸地塞米松、非那雄胺、2-甲氧基雌二醇、乙烯雌酚、醋酸甲羟孕酮、可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、前列地尔）、康唑类（如伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、氟康唑、益康唑）、泊苷类（如依托泊苷、替尼泊苷）、青霉素类（如青霉素G、阿莫西林、氨苄西林）、头孢类（如头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟）、大环内酯类（如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、雷帕霉素）、多烯/多肽类（如曲古霉素、两性霉素B、环孢菌素A、放线菌素D）、醌类化合物（如辅酶Q10、丹参酮IIA、丝裂霉素）、金属铂类化合物（如顺铂、卡铂、奈达铂、阿劳铂、奥沙利铂）、萜类化合物（如β-榄香烯、青蒿素、二氢青蒿素、冬凌草甲素、冬凌草乙素、细辛醚、细辛脑、葫芦素提取物、蒿本内酯、马蔺子素）、黄酮类（如葛根素、水飞蓟素、藤黄酸）、姜黄素类（如姜黄素、单去甲氧基双黄素、双曲甲氧基双黄素）、联苯酚类化合物（如厚朴酚、和厚朴酚）、吡唑酮类（如氨基比林、保泰松）、嘧啶类似物（如氟尿嘧啶、齐多夫定棕榈酸酯、齐多夫定肉豆蔻酸酯、齐多夫定硬脂酸酯、齐多夫定胆固醇酯）、嘌呤类似物（如恩替卡韦、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠）、呋喃类（如呋喃唑酮、呋喃妥英、呋喃丙胺）、非甾体抗炎药（如尼美舒利、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸（钠）、美洛昔康）、五环三萜类化合物（齐墩果酸、甘草酸、乌苏酸、桦木酸、23-羟基桦木酸）、非黄酮类多酚类化合物（如白藜芦醇）、生物碱类（如高三尖酯碱）、阿糖腺苷类似物（如阿德福韦酯）、沙坦类（如坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦苄酯、坎地沙坦、坎地沙坦乙酯、洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、阿齐沙坦）、有机碘化合物（如胺碘酮）、烷基酚类（如丙泊酚），其他（如马洛替酯、去甲斑蝥素、环扁桃酯）在内的水溶性差，可以用泊洛沙姆增溶的药物。
本发明所述的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物中的泊洛沙姆，包括以下四类：(I)HLB20～29的亲水性泊洛沙姆，如:poloxamer188(Pluronic F68)、poloxamer338(PluronicF108)和poloxamer407(Pluronic F127)；(II)HLB<20、PPO链<30的泊洛沙姆，如:poloxamer105(Pluronic L35)、poloxamer124(Pluronic L44)和poloxamer184(Pluronic L64)；(III)HLB<20、PPO链30～60的泊洛沙姆，如:poloxamer237(Pluronic F87)、poloxamer335(Pluronic P105)和poloxamer181(Pluronic L61)；(IV)HLB<20、PPO链>60的泊洛沙姆，如:poloxamer403(Pluronic P123)和poloxamer401(PluronicL121)。
本发明所述的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物中的多羟基化合物，包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000等中的一种或是几种的混合物；作为优选，所述组合物中的多羟基化合物定为丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600；作为更优选，所述组合物中的多羟基化合物定为丙二醇、PEG300、PEG400。
本发明所述的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物中的水可以是纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水等中的一种。作为优选方案，本发明所述的水定为灭菌纯化水或灭菌注射用水。
发明人研究发现，单独采用本发明所述组合中的泊洛沙姆制备的辅酶Q10、脂溶性维生素、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素注射液，当泊洛沙姆在制剂中所占的比例大于0.7%（重量百分比）时，所制备的注射液经121℃10min灭菌时，制剂中均会有胶状物析出，将此制剂于室温下放置后轻轻振摇，会发现制剂中出现“千丝万缕”状类似凝胶的物质，继续振摇，胶状物虽然恢复溶解状态，但是制剂均变浑浊，药物析出，这提示我们在用泊洛沙姆作为增溶剂制备液体型注射剂时，起昙现象的存在是不能忽视的，是一定要解决的。
发明人研究还发现，用泊洛沙姆作为增溶剂制备液体型制剂，当灭菌温度为100℃时，体系中泊洛沙姆所占的比例达到30%（重量百分比）时都未出现起昙现象；但当灭菌温度为110℃时，体系中泊洛沙姆所占的比例大于2%（重量百分比）就会出现起昙现象；当灭菌温度为115℃时，体系中泊洛沙姆所占的比例大于1%（重量百分比）就会出现起昙现象；并且起昙的严重程度与体系中泊洛沙姆所占的比例呈正相关。
让人惊喜的是，采用本发明所述的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物制备的包括辅酶Q10、脂溶性维生素、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等的液体型制剂，其中泊洛沙姆在制剂中所占的重量百分比在1%-30%不等，分别经100℃30min、110℃30min、115℃15min、121℃10min和121℃20min灭菌时，均未出现起昙现象。
发明人还发现，本发明所述的可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物中，只有当多羟基化合物在组合物中所占的重量比大于等于10%时，才能完全消除泊洛沙姆的起昙现象，才能确保以泊洛沙姆为增溶剂制备的灭菌制剂的质量。
本发明带来的益处：
本发明首次提出了消除泊洛沙姆起昙现象的方案，关注了泊洛沙姆在实际生产应用中易被大家忽视却存在极大风险的起昙现象，使得与泊洛沙姆相关的需要灭菌的药物制剂在工业化生产中，切实符合了每一步工艺的可控性及制剂的均一性和安全性，避免了因起昙现象可能引起的一批甚至几批制剂完全不可用、灭菌前后药物析出、制剂含量、粒径及粒径分布变化巨大等的各种负面结果的出现。
本发明还提供上述可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物在以泊洛沙姆为增溶剂的难溶性药物口服液中的应用。
本发明还提供上述可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物在以泊洛沙姆为乳化剂的难溶性药物注射用乳剂中的应用。
本发明还提供上述可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物在以泊洛沙姆为乳化剂的难溶性药物口服乳剂中的应用。
具体实施方式：
为了更清除的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明做进一步的详细说明。
以下是本发明人给出的实施例，本发明并不局限于这些实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
实施例1：单独以常见泊洛沙姆增溶的辅酶Q10注射液的制备
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | |||||
| F87 | 600mg | |||||
| F108 | 600mg | |||||
| F127 | 600mg | |||||
| P105 | 600mg | |||||
| P123 | 600mg | |||||
| 注射用水 | 28ml | 28ml | 28ml | 28ml | 28ml | 28ml |
工艺：称取处方量的辅酶Q10、F68/F87/F108/F127/P105/P123组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，将此制剂于室温下静置24h后轻轻振摇，会发现制剂中出现“千丝万缕”状类似凝胶的物质，继续振摇，胶状物虽然恢复溶解状态，但是制剂均变浑浊，药物析出，说明常见泊洛沙姆确实存在明显的起昙现象。
实施例2：单独以常见泊洛沙姆增溶的辅酶Q10注射液的制备
| 处方7 | 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| L35 | 600mg | ||||
| L44 | 600mg | ||||
| L61 | 600mg | ||||
| L64 | 600mg | ||||
| L121 | 600mg | ||||
| 注射用水 | 28ml | 28ml | 28ml | 28ml | 28ml |
工艺：称取处方量的辅酶Q10、L35/L44/L61/L64/L121组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，将此制剂于室温下静置24h后轻轻振摇，会发现制剂中出现“千丝万缕”状类似凝胶的物质，继续振摇，胶状物虽然恢复溶解状态，但是制剂均变浑浊，药物析出，说明常见泊洛沙姆确实存在明显的起昙现象。
实施例3：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方12 | 处方13 | 处方14 | 处方15 | 处方16 | 处方17 | 处方18 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 1500mg | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述七个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：
处方12下制剂，灭菌后瓶底出现酒红色胶状物析出，即出现了起昙现象，而处方13-18下制剂均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。处方12下制剂于室温下静置24h后轻轻振摇，会发现制剂中出现“千丝万缕”状类似凝胶的物质，继续振摇，胶状物虽然恢复溶解状态，但是制剂均变浑浊，药物析出。
以上实验说明多羟基化合物与泊洛沙姆的比例对消除泊洛沙姆的起昙现象至关重要，在药物含量不变的情况下，只有当多羟基化合物与泊洛沙姆的比例，才能起到完全消除泊洛沙姆起昙现象的作用。
实施例4：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的甘油）
处方：
| 处方19 | 处方20 | 处方21 | 处方22 | 处方23 | 处方24 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 甘油 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例5：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG300）
处方：
| 处方25 | 处方26 | 处方27 | 处方28 | 处方29 | 处方30 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG300 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的PEG300和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例6：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG400）
处方：
| 处方31 | 处方32 | 处方33 | 处方34 | 处方35 | 处方36 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG400 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例7：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG600）
处方：
| 处方37 | 处方38 | 处方39 | 处方40 | 处方41 | 处方42 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG600 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的PEG600和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例8：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的蔗糖）
处方：
| 处方43 | 处方44 | 处方45 | 处方46 | 处方47 | 处方48 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 蔗糖 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的蔗糖溶于注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例9：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的葡萄糖）
处方：
| 处方49 | 处方50 | 处方51 | 处方52 | 处方53 | 处方54 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 葡萄糖 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的葡萄糖溶于注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例10：以F68增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的木糖醇）
处方：
| 处方55 | 处方56 | 处方57 | 处方58 | 处方59 | 处方60 | |
| 辅酶Q10 | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 木糖醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的辅酶Q10和F68组成油相；量取处方量的木糖醇溶于注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例11：以F68增溶的无起昙现象的葫芦素B注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方61 | 处方62 | 处方63 | 处方64 | 处方65 | 处方66 | 处方67 | |
| 葫芦素B | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| F68 | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg |
| 丙二醇 | 5g | 15g | 20g | 25g | 30g | 35g | 40g |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
工艺：
称取处方量的葫芦素B和F68组成“油相”；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述七个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：
处方61下制剂，灭菌后瓶底出现胶状物，即出现了起昙现象，而处方62-67下制剂均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。处方61下制剂于室温下静置24h后轻轻振摇，会发现制剂中出现“千丝万缕”状类似凝胶的物质，继续振摇，胶状物虽然恢复溶解状态，但是制剂均变浑浊，药物析出。
实施例12：以F68增溶的无起昙现象的葫芦素B注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG400）
处方：
| 处方68 | 处方69 | 处方70 | 处方71 | 处方72 | 处方73 | |
| 葫芦素B | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| F68 | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg |
| PEG400 | 15g | 20g | 25g | 30g | 35g | 40g |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
工艺：
称取处方量的葫芦素B和F68组成“油相”；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例13：以F68增溶的无起昙现象的葫芦素B注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的甘油）
处方：
| 处方74 | 处方75 | 处方76 | 处方77 | 处方78 | 处方79 | |
| 葫芦素B | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| F68 | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg |
| 甘油 | 15g | 20g | 25g | 30g | 35g | 40g |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
工艺：
称取处方量的葫芦素B和F68组成“油相”；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例14：以F68增溶的无起昙现象的葫芦素B注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG300）
处方：
| 处方80 | 处方81 | 处方82 | 处方83 | 处方84 | 处方85 | |
| 葫芦素B | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| F68 | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg | 7500mg |
| PEG300 | 15g | 20g | 25g | 30g | 35g | 40g |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
工艺：
称取处方量的葫芦素B和F68组成“油相”；量取处方量的PEG300和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例15：以F87增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方86 | 处方87 | 处方88 | 处方89 | 处方90 | 处方91 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F87 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和F87组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例16：以F127增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的甘油）
处方：
| 处方92 | 处方93 | 处方94 | 处方95 | 处方96 | 处方97 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F127 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 甘油 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和F127组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例17：以F108增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG300）
处方：
| 处方98 | 处方99 | 处方100 | 处方101 | 处方102 | 处方103 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F108 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG300 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和F108组成油相；量取处方量的PEG300和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例18：以L35增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG400）
处方：
| 处方104 | 处方105 | 处方106 | 处方107 | 处方108 | 处方109 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| L35 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG400 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和L35组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例19：以L121增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG600）
处方：
| 处方110 | 处方111 | 处方112 | 处方113 | 处方114 | 处方115 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| L121 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG600 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和L121组成油相；量取处方量的PEG600和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例20：以P123增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方116 | 处方117 | 处方118 | 处方119 | 处方120 | 处方121 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| P123 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和P123组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例21：以F68增溶的无起昙现象的维生素K注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方122 | 处方123 | 处方124 | 处方125 | 处方126 | 处方127 | |
| 维生素K | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg | 30mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的维生素K和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例22：以F87增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方128 | 处方129 | 处方130 | 处方131 | 处方132 | 处方133 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| F87 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和F87组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例23：以F127增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的甘油）
处方：
| 处方134 | 处方135 | 处方136 | 处方137 | 处方138 | 处方139 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| F127 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 甘油 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和F127组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例24：以F108增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG300）
处方：
| 处方140 | 处方141 | 处方142 | 处方143 | 处方144 | 处方145 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| F108 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG300 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和F108组成油相；量取处方量的PEG300和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例25：以L35增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG400）
处方：
| 处方146 | 处方147 | 处方148 | 处方149 | 处方150 | 处方151 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| L35 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG400 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和L35组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例26：以L121增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG600）
处方：
| 处方152 | 处方153 | 处方154 | 处方155 | 处方156 | 处方157 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| L121 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG600 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和L121组成油相；量取处方量的PEG600和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例27：以P123增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方158 | 处方159 | 处方160 | 处方161 | 处方162 | 处方163 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| P123 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和P123组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例28：以F68增溶的无起昙现象的人参皂甙注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方164 | 处方165 | 处方166 | 处方167 | 处方168 | 处方169 | |
| 人参皂苷 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的人参皂甙和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例29：以F68增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方170 | 处方171 | 处方172 | 处方173 | 处方174 | 处方175 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例30：以F87增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方176 | 处方177 | 处方178 | 处方179 | 处方180 | 处方181 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| F87 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和F87组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例31：以F127增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的甘油）
处方：
| 处方182 | 处方183 | 处方184 | 处方185 | 处方186 | 处方187 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| F127 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 甘油 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和F127组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例32：以F108增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG300）
处方：
| 处方188 | 处方189 | 处方190 | 处方191 | 处方192 | 处方193 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| F108 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG300 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和F108组成油相；量取处方量的PEG300和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例33：以L35增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG400）
处方：
| 处方194 | 处方195 | 处方196 | 处方197 | 处方198 | 处方199 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| L35 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG400 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和L35组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例34：以L121增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的PEG600）
处方：
| 处方200 | 处方201 | 处方202 | 处方203 | 处方204 | 处方205 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| L121 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| PEG600 | 3000mg | 3300mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和L121组成油相；量取处方量的PEG600和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例35：以P123增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方206 | 处方207 | 处方208 | 处方209 | 处方210 | 处方211 | |
| 前列地尔 | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg | 6mg |
| P123 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的前列地尔和P123组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例36：以F68增溶的无起昙现象的阿德福韦酯注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方212 | 处方213 | 处方214 | 处方215 | 处方216 | 处方217 | |
| 阿德福韦酯 | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的阿德福韦酯和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例37：以F68增溶的无起昙现象的奥美沙坦注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方218 | 处方219 | 处方220 | 处方221 | 处方222 | 处方223 | |
| 奥美沙坦 | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的奥美沙坦和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例38：以F68增溶的无起昙现象的卡巴他赛注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方224 | 处方225 | 处方226 | 处方227 | 处方228 | 处方229 | |
| 卡巴他赛 | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的卡巴他赛和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例39：以F68增溶的无起昙现象的多西他赛注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方300 | 处方301 | 处方302 | 处方303 | 处方304 | 处方305 | |
| 多西他赛 | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的多西他赛和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例40：以F68增溶的无起昙现象的尼莫地平注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方306 | 处方307 | 处方308 | 处方309 | 处方310 | 处方311 | |
| 尼莫地平 | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的尼莫地平和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
实施例41：以F68增溶的无起昙现象的西尼地平注射剂的制备（多羟基化合物选择不同重量比的丙二醇）
处方：
| 处方312 | 处方313 | 处方314 | 处方315 | 处方316 | 处方317 | |
| 西尼地平 | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg | 60mg |
| F68 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg |
| 丙二醇 | 3000mg | 3200mg | 3600mg | 4800mg | 6000mg | 18000mg |
| 注射用水 | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml | 加至30ml |
工艺：
称取处方量的西尼地平和F68组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20min，注射用水稀释至30mL，过0.22μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以115℃、30min的条件灭菌，另一半以121℃、10min灭菌，即得。
灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。
灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。
Claims (7)
1.可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物，其特征在于：组合物包括难溶性药物、泊洛沙姆、多羟基化合物和水，组合物中难溶性药物、泊洛沙姆、多羟基化合物和水在组合物中所占的重量百分比分别为：难溶性药物0.0001%-10%、泊洛沙姆0.7%-30%、多羟基化合物10%-60%、余量为水。
2.如权利要求1所述组合物，其特征在于:所述的难溶性药物选自紫杉醇、紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、替尼类、埃坡霉素类、维A酸类、二氢吡啶类、人参皂甙类、脂溶性维生素类、他汀类、激素类、康唑类、泊苷类、青霉素类、头孢类、大环内酯类、多烯/多肽类、醌类化合物、金属铂类化合物、萜类化合物、黄酮类、姜黄素类、联苯酚类化合物、吡唑酮类、嘧啶类似物、嘌呤类似物、呋喃类、非甾体抗炎药、五环三萜类化合物、非黄酮类多酚类化合物、生物碱类、阿糖腺苷类似物、沙坦类、有机碘化合物、烷基酚类，马洛替酯或去甲斑蝥素环扁桃酯。
3.如权利要求1所述可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物，其特征在于: 组合物中的泊洛沙姆，包括以下四类：(I) HLB 20～29 的亲水性泊洛沙姆, 选自poloxamer 188、poloxamer 338或 poloxamer 407；(II) HLB<20、PPO 链 <30 的泊洛沙姆，选自：poloxamer 105、poloxamer 124或poloxamer 184；(III) HLB<20、PPO 链 30～60 的泊洛沙姆， 选自poloxamer 237、poloxamer 335或 poloxamer181；(IV) HLB <20、PPO 链 >60 的泊洛沙姆, 选自poloxamer 403或 poloxamer 401。
4.如权利要求1所述可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物，其特征在于: 组合物中的多羟基化合物，选自葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600、 PEG1000、 PEG2000、 PEG4000、PEG6000中的一种或是几种的混合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，组合物中的多羟基化合物为丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400或PEG600。
6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，组合物中的多羟基化合物为丙二醇、PEG300或PEG400。
7.如权利要求1所述可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物，其特征在于: 组合物中的水是纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水中的一种。
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- 2013-08-28 CN CN201310383095.5A patent/CN104415336B/zh not_active Expired - Fee Related
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