CN1559387A - 辅酶q10静脉输注注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了辅酶Q10静脉输注注射液及其制备方法，所述注射液由辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂组成，活性成分为辅酶Q10；其制备方法是用增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂把水不溶性的辅酶Q10制成澄清透明溶液，通过定容、除菌、封装制成符合注射剂要求的适于静脉输注的制剂；本发明方法解决了辅酶Q10的水不溶性及光不稳定性的技术难题，采用本发明制成的用于静脉输注的注射液，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，静脉输注时无需配制，避免了交叉感染，提高了辅酶Q10的临床应用水平及安全性，方便使用。
Description
技术领域
本发明涉及辅酶Q10的剂型及其制备方法，特别涉及辅酶Q10静脉输注注射液及其制备方法，属于生化药物领域。
背景技术
辅酶Q10是一种脂溶性醌类化合物，具有维生素常见特征，化学结构类似维生素K，它具有多种生物学功能，尤其是使用它具有剂量小、毒性低，能辅助治疗多种疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶Q10是一种良好的生化药品，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力，该药物临床主要用于心血管疾病、坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。
辅酶Q10具有极易溶于氯仿、苯，易溶于丙酮、乙醚，难溶于乙醇，不溶于水和甲醇的理化特性，且由于辅酶Q10的分子结构中存在醌基，见光、遇氧极易分解，使其难于加工成直接用于静脉输注的注射液。现有技术中，辅酶Q10的剂型通常为片剂、胶囊和用于肌注的注射液等，由于片剂和胶囊经口服后都要有首过效应，所以其生物利用度不高，为解决这一技术问题，中国专利CN1226823公开的“含辅酶Q10的药学组合物”提供一种含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物，促进口服后辅酶Q10的吸收；日本专利JP59148718公开的“辅酶Q10成分”为获得好的口服吸收性和效果，采用冻干法制成微粒用于肌肉或静脉注射，但现有用于肌肉或静脉注射的辅酶Q10注射液，静脉注射时需用葡萄糖注射液或其他注射用溶媒稀释后使用，由于静脉滴注前需按处方取液混合，在药液的配制过程中，容易受环境、器械的污染，导致使用者产生输液反应，轻者会出现恶心、发烧、发冷、心跳过缓或过快的现象，严重的还会危及生命，因此，可直接用于静脉输注的辅酶Q10注射液在临床应用上就显得极为重要，但现有技术还没有从剂型上突破解决其生物利用度和稳定性等问题，未见将辅酶Q10制成可直接用于静脉输注的辅酶Q10注射液及相关报道。
发明内容
针对上述现有剂型存在的不足，本发明的目的在于提供一种可直接用于静脉输注的辅酶Q10注射液，静脉输注时无需配制，避免了交叉感染，提高了辅酶Q10的临床应用水平及安全性，方便使用。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述辅酶Q10静脉输注注射液的方法，采用本发明方法制备辅酶Q10注射液解决了辅酶Q10的水不溶性及光不稳定性的技术难题，促进了辅酶Q10的临床应用。
为实现上述发明目的，辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于由辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂组成，活性成分为辅酶Q10。
每1000瓶所述注射液含有下述成分：
辅酶Q10 5-60g
增溶剂 1-200g
注射用溶剂 50-500L
渗透压调节剂 0.45％-50％
所述增溶剂选自吐温类、司盘类、普郎尼克类、卖泽类和聚氧乙烯二醇类中的一种或多种；所述吐温类选自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯40中的一种或多种；所述注射用溶剂选自水、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自糖类、氨基酸类和电解质类中的一种或多种；所述糖类选自葡萄糖、果糖、山梨醇(六碳糖)和木糖醇(五碳糖)中的一种或多种；所述氨基酸选自亮氨酸、赖氨酸、精氨酸和甘氨酸中的一种或多种；所述电解质选自氯化钠和碳酸氢钠中的一种或两种；每1000瓶所述注射液的优选组分为：
辅酶Q10 5-60g
聚山梨酯80 10-80g
氯化钠 0.45％-0.9％
注射用水 80-500L
辅酶Q10静脉输注注射液制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1)按上述配方称取各组分，将辅酶Q10、增溶剂混合熔溶，然后加入渗透压调节剂和50％注射用溶剂混匀得微黄色澄清透明溶液；
2)在所得溶液中加入0.01-0.5％的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热源滤器初滤脱炭，取样测含量，再用无菌无热源注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶，然后用0.22μm滤膜除菌过滤；
3)灌装，封口，灭菌，质量检查，包装。
采用本发明制成的辅酶Q10注射液，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，静脉输注时无需配制，避免了交叉感染，且光、热稳定性都显著提高，拓宽了该制剂的适用范围，具有很强的实用性。
具体实施方式
下面的具体实施例是对本发明的进一步说明，本发明并不因此被限制在所述的实施例范围之中。
在下面的实施例中，产品配方的制剂规格为5-60mg/每瓶，其中辅酶Q10为主药，根据不同规格要求按配方分别投药，溶液的pH值在4.0-7.0的范围内；注射用溶剂作为溶解原料的溶剂，根据主药的浓度及每支药的充填量，加入适量。
1、产品配方
| 编号 | 主药 | 增溶剂 | 注射用溶剂 | 渗透压调节剂 | 总量(瓶) |
| 1 | 辅酶Q105-60g | 聚山梨酯80：30g | 注射用水加至100L | 氯化钠0.6kg | 1000瓶 |
| 2 | 辅酶Q105-60g | 聚山梨酯80：25g | 注射用水加至250L | 氯化钠2kg | 1000瓶 |
| 3 | 辅酶Q105-60g | PEG400：40g聚山梨酯80：15g | 丙二醇：60g注射用水加至100L | 葡萄糖5kg | 1000瓶 |
| 4 | 辅酶Q105-60g | 普郎尼克F-6：80g | 注射用水加至200L | 葡萄糖20kg | 1000瓶 |
| 5 | 辅酶Q105-60g | 聚山梨酯40：20g | 注射用水加至500L | 山梨醇：50g氯化钠：4.5kg | 1000瓶 |
2、制备工艺：
1)在严密的无菌操作条件下，在无菌无热源的容器中按上述配方称取各组分，将辅酶Q10、增溶剂混合熔溶，然后加入渗透压调节剂和50％注射用溶剂混匀得微黄色澄清透明溶液；
2)在所得溶液中加入0.1％的注射用活性炭，搅拌均匀，水浴中保温30分钟，趁热过滤，先用无菌无热源滤器初滤脱炭，取样测含量，用无菌无热源注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶，再用0.22μm滤膜除菌过滤；
3)灌装，封口，灭菌，质量检查，包装。
由于辅酶Q10不溶于水，需先用增溶剂和辅酶Q10一起熔溶，再加入注射用溶剂，搅拌，使成澄明溶液，然后加入渗透压调节剂，搅拌使成澄明均一的溶液。分装，得注射液成品。
稳定性实验
本发明辅酶Q10注射液稳定性检测报告如下：
检验标准：国家药品监督管理局标准(试行)。
试验名称：辅酶Q10注射液稳定性实验
试验项目：强光照射试验、高温试验
检测样品：辅酶Q10注射液，
实验方法及结果：
1、强光照射试验
将本发明样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为4500lx±500lx的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点质量指标，从本试验结果可以得出如下结论：
在强光照射下，无外包装样品均随照射时间的延长，外观发生很大的变化，pH值和含量大幅度降低，有关物质增加显著；有外包装的样品主要质量指标均无明显变化，产品合格，说明本品见光极易分解，但只要避光良好，完全可使产品稳定储存。
表1.强光照射试验结果
| 放置方式 | 检测项目 | 0天 | 5天 | 10天 |
| 有外包装 | 外观 | 微黄色澄明液体 | 微黄色澄明液体 | 微黄色澄明液体 |
| pH值 | 5.96 | 5.90 | 5.82 | |
| 含量(％) | 95.50 | 95.40 | 95.43 | |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | |
| 有关物质(％) | 0.31 | 0.32 | 0.31 | |
| 无外包装 | 外观 | 微黄色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH值 | 5.94 | 5.80 | 5.58 | |
| 含量(％) | 95.50 | 58.45 | 30.50 | |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | |
| 有关物质(％) | 0.31 | 12.86 | 41.73 |
2.高温试验结果
在40℃条件下进行高温试验，分别对处理0天、5天和10天本发明样品的重点质量指标进行检测，并与现有辅酶Q10小水针注射液对比，其结果如表2和表3所示。根据含量和有关物质的变化情况可知，本品的高温稳定性比市售注射液的高温稳定性有很大改善，因此本品在遮光、密闭阴凉处的有效期更长。
表2.高温试验结果(辅酶Q10静脉输注注射液)
表3.高温试验结果(市售辅酶Q10注射液)
Claims (11)
1、辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于由辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和渗透压调节剂组成，活性成分为辅酶Q10。
2、根据权利要求1所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于每1000瓶所述注射液含有下述成分：
辅酶Q10 5-60g
增溶剂 1-200g
注射用溶剂 50-500L
渗透压调节剂 0.45％-50％
3、根据权利要求1或2所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于所述剂增溶剂选自吐温类、司盘类、普郎尼克类、卖泽类和聚氧乙烯二醇类中的一种或多种。
4、根据权利要求3所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于所述吐温类选自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯40中的一种或多种。
5、根据权利要求1或2所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于注射用溶剂选自水、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种。
6、根据权利要求1或2所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于所述渗透压调节剂选自糖类、氨基酸类和电解质类中的一种或多种。
7、根据权利要求6所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于所述糖类选自葡萄糖、果糖、山梨醇(六碳糖)和木糖醇(五碳糖)中的一种或多种。
8、根据权利要求6所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于所述氨基酸选自亮氨酸、赖氨酸、精氨酸和甘氨酸中的一种或多种。
9、根据权利要求6所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于所述电解质选自氯化钠和碳酸氢钠中的一种或两种。
10、根据权利要求1或2所述的辅酶Q10静脉输注注射液，其特征在于每1000瓶所述注射液的优选组分为：
辅酶Q10 5-60g
聚山梨酯80 10-80g
氯化钠 0.45％-0.9％
注射用水 80-500L
11、辅酶Q10静脉输注注射液制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1)按权利要求1或2所述配方称取各组分，将辅酶Q10、增溶剂混合熔溶，然后加入渗透压调节剂和50％注射用溶剂混匀得微黄色澄清透明溶液；
2)在所得溶液中加0.01-0.5％的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热源滤器初滤脱炭，取样测含量，再用无菌无热源注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶，然后用0.22μm滤膜除菌过滤；
3)灌装，封口，灭菌，质量检查，包装。
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| CN100525753C (zh) * | 2005-11-15 | 2009-08-12 | 董英杰 | 辅酶q10亚微乳注射液及制备方法 |
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| CN101066260B (zh) * | 2006-11-17 | 2012-11-07 | 姚瑶 | 一种辅酶q10乳剂及其冻干乳剂及制备方法 |
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